PT2503005E - 17alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato iv - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "17alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina I" É sabido que os derivados de cortexolona cujo grupo hidroxilo na posição C-17 está esterificado com ácidos aromáticos ou alifáticos de cadeia curta, bem como os derivados do correspondente derivado de 9,11-desidro, possuem um efeito antiandrogénico.
Em EP 1 421 099, o 17 -propionato de cortexolona e o 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona são descritos a respeito de uma elevada atividade biológica antiandrogénica demonstrada tanto "in vitro", como "in vivo" num animal.
Em US 3 530 038 divulga-se a preparação de uma forma cristalina de 17 -propionato de cortexolona com um ponto de fusão de 126-129°C e um espetro de IV com bandas a (cm-1) 3500, 1732, 1713, 1655 e 1617.
Em Gardi et ai. (Gazz. Chim. It. 63, 431, 1963) e na patente dos EUA 3 152 154 é descrito um método de obtenção dos derivados atrás referidos, em que a conversão de cortexolona ou de 9,11-desidrocortexolona no ortoéster intermediário utiliza ortoésteres disponíveis no mercado na forma de mistura com solventes apróticos como ciclo-hexano e DMF, na presença de um catalisador ácido (por exemplo, PTSA.H2O) . O ortoéster intermediário assim obtido pode ser utilizado como tal ou após purificação por suspensão num solvente capaz de solubilizar impurezas, de preferência um álcool. A hidrólise subsequente numa solução hidroalcoólica, tamponada a pH 4-5 de preferência com tampão de acetato, proporciona o monoéster desejado.
Esta síntese está ilustrada no diagrama 1 a seguir.
R=CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2 R' =CH, CH3CH2
No entanto, os monoésteres assim obtidos demonstraram ser instáveis em condições de reação e, consequentemente, difíceis de manipular e isolar (R. Gardi et al., Tetrahedron Letters, 448, 1961) . A instabilidade deve-se sobretudo à reação secundária de migração da posição 17 para a posição 21 do grupo acilo de esterificação. É por conseguinte sabido que para se obter os monoésteres atrás referidos com uma pureza química adequada à sua utilização em testes biológicos é necessário levar a cabo um processo de purificação no fim da síntese, o que é geralmente realizado através de cromatografia em coluna.
Além disso, em US 3 152 154 descreve-se a inconveniência de levar a cabo a hidrólise do diéster num ambiente básico devido à formação de uma mistura de 17 , Sdiol e de 17- e 21-monoésteres, juntamente com o produto inicial que não reagiu.
Agora, foi inesperadamente constatado que uma reação de alcoólise utilizando uma lipase de Candida como biocatalisador pode ser utilmente aplicada durante a preparação de 17 -monoésteres de cortexolona, ou dos seus derivados de 9,11-desidro.
De fato, constatou-se que esta alcoólise enzimática do 17,21-diéster de cortexolona, ou do seu derivado 9,11-desidro, ocorre seletivamente na posição 21, movendo-se para o correspondente monoéster na posição 17, conforme se mostra no diagrama 2 a seguir:
A quimiosseletividade desta reação enzimática especial em condições de alcoólise de acordo com a presente invenção abre novas perspetivas para a preparação de 17 -monoésteres, à escala industrial e com rendimentos mais elevados, relativamente aos métodos já indicados na literatura.
Os diésteres que servem como substrato na reação da invenção podem ser preparados de acordo com o estado da técnica, por exemplo, como descrito por B. Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953), em que é levada a cabo a esterificação de corticosteróides com um ácido carboxilico linear na presença do seu anidrido e de mono-hidrato de PTSA.
Um objeto da presente invenção é um processo para a preparação de 17 -propionato de cortexolona, na forma cristalina de hidrato IV, que compreende a cristalização de 17 -propionato de cortexolona a partir de uma mistura de propilenoglicol/água ou a partir de uma mistura de polietilenoglicol/água, para obter 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV.
De acordo com uma concretização, o 17 -propionato de cortexolona é preparado fazendo reagir um composto de Fórmula lia em que R é CH3CH2, com um composto de fórmula R' OH, em que R' é uma cadeia alifática linear com 1 a 10 átomos de carbono, de preferência um alquilo Ci-Cs, na presença de uma lipase de Candida. A lipase de Candida utilizada para catalisar o processo da presente invenção é de preferência escolhida entre a lipase de Candida cylindracea (CCL) e a lipase de Candida antartica do tipo B (CALB). A lipase de Candida e, em especial, da Candida cylindracea e da Candida antartica demonstraram ser capazes de hidrolisar seletivamente a função éster na posição 21, ao contrário da lipase pancreática porcina (PPL) e da lipase de Pseudomonas fluorescens (PFL), que provaram ser quase inativas. A quantidade da referida enzima, calculada em relação ao substrato inicial, pode variar consoante o tipo de enzima utilizada. Em particular, a referida enzima é de preferência utilizada numa quantidade na gama de 100 a 1 000 000 L/mmol; mais de preferência, na gama de 1000 a 1 000 000 L/mmol no caso da CCL e na gama de 100 a 100 000 L/mmol no caso da CALB. Ainda mais preferivelmente, a referida enzima está presente numa quantidade de cerca de 60 000 U/mmol no caso da CCL, e de cerca de 5000 L/mmol no caso da CALB.
Além disso, sob um ponto de vista económico/industrial, ficou provada a possibilidade de reutilizar estas enzimas em vários ciclos sem perda de atividade catalítica. A concentração dos diésteres iniciais de fórmula II está preferivelmente na gama de cerca de 0,01 a 0,15 molar, mais preferivelmente cerca de 0,025 molar. O processo da invenção ocorre preferivelmente na presença de um solvente orgânico, mais preferivelmente de um solvente orgânico aprótico. O referido solvente é preferivelmente selecionado entre tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e/ou clorofórmio. 0 álcool R' OH de acordo com a invenção é preferivelmente selecionado entre metanol, etanol, butanol e/ou de octanol. 0 referido álcool está preferivelmente presente numa quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 50 moles por mole de substrato inicial, mais preferivelmente de 5 moles por mole de substrato. O processo de acordo com a presente invenção ocorre preferencialmente sob agitação constante, até o diéster inicial de fórmula II estar dissolvido. Subsequentemente, a enzima utilizada é removida por filtração, preferivelmente filtração por Celite, e o monoéster de fórmula I é obtido por evaporação do solvente sob baixa pressão. O tempo de reação do processo situa-se geralmente na gama de 20 a 150 horas, de preferência na gama de 24 a 72 horas, e a temperatura de reação está preferivelmente na gama de cerca de 10 até 482C, mais preferivelmente na gama de 20 a 32°C. A Tabela 1 adiante resume as condições de reação e os resultados de alcoólises enzimáticas, incluindo aquela utilizada no processo da presente invenção.
*As percentagens de conversão foram determinadas a partir de espetros de 1H-RMN, das integrações dos sinais dos hidrogénios na posição 21 dos diésteres e monoésteres correspondentes. 0 método enzimático também provou ser útil não só para a conversão de 17 -21-diésteres de cortexolona ou de 9,11-desidrocortexolona; em particular, o 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona foi obtido a partir do correspondente dibutanoato utilizando de preferência a enzima de CCL e metanol como álcool aceitador do grupo acilo. A concentração dos derivados 9,11-desidro iniciais está preferivelmente na gama de 0,01 a 0,15 molar, mais preferivelmente é de 0,025 molar.
Neste caso, o tempo de reação está preferivelmente na gama de 45 a 55 horas, preferivelmente é de 53 horas.
Também neste caso, a temperatura de reação está preferivelmente na gama de 10 a 48°C, mais preferivelmente na gama de 20 a 32°C. A Tabela 2 a seguir mostra as condições de reação da alcoólise enzimática de 17 ,2dibutanoato de 9,11- desidrocortexolona e o rendimento final dos respetivos monoésteres. TABELA 2
Reação de alcoólise enzimática de 17 ,2-diésteres de 9,11- desidrocortexolona para produzir os correspondentes 17 - monoésteres.
*As percentagens de conversão foram determinadas a partir de espetros de 1H-RMN, das integrações dos sinais dos hidrogénios na posição 21 dos diésteres e monoésteres correspondentes.
Um outro objeto da presente invenção é a forma cristalina de hidrato IV de 17 -propionato de cortexolona, tal como definido nas reivindicações. A forma cristalina I do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização em éter terc-butilmetilico. A concentração de 17 -propionato no referido solvente situa-se na gama de 0,9 a 1,1 g em 9-11 ml de éter terc-butilmetílico, de preferência é de 1 g em 10 ml. A referida forma cristalina I é caracterizada por um ponto de fusão na gama de cerca de 133 a 135°C, e/ou um DRX como o da Fig. 1, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 2, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 3. A forma cristalina II do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização em éter diisopropílico. A concentração no referido solvente situa-se, de preferência, na gama de 0,9 a 1,1 g, em 54-66 ml de éter diisopropílico. A referida forma cristalina II é caraterizada por um ponto de fusão na gama de cerca de 114 a 116°C, e/ou um DRX como o da Fig. 4, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 5, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 6. A forma cristalina III do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização numa mistura de diclorometano/n-hexano, de preferência numa proporção de cerca de 1/30, numa mistura de acetona/n-hexano, de preferência numa proporção de cerca de 1/8, ou numa mistura de etanol/água, de preferência numa proporção de cerca de 1/2 . 0 ponto de fusão das referidas formas cristalinas III não pôde ser determinado. A forma cristalina III obtida a partir de diclorometano/n-hexano apresenta um DRX como mostrado na Fig. 7, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 8, e/ou um IV como mostrado na Fig. 9. A forma cristalina III obtida a partir de acetona/n-hexano apresenta um DRX como mostrado na Fig. 10, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 11, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 12. A forma cristalina III obtida a partir de etanol/água apresenta um DRX como se mostra na Fig. 13, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 14, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 15. A forma cristalina I de 9,ll-desidro-17 -cortexolona é de preferência obtida a partir de éter terc-butilmetílico, éter diisopropilico, uma mistura de diclorometano/n-hexano de preferência numa proporção de 1/15, ou uma mistura de acetona/n-hexano de preferência numa proporção de 1/5. A forma cristalina I obtida a partir de éter terc- but ilmet í lico apresenta um DRX como se mostra na Fig. 16, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 17, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 18. A forma cristalina I obtida a partir de éter diisopropilico apresenta um DRX como se mostra na Fig. 19, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 20, e/ou um IV como mostrado na Fig. 21. A forma cristalina I obtida a partir de diclorometano/n-hexano apresenta um DRX como se mostra na Fig. 22, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 23, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 24. A forma cristalina I obtida a partir de acetona/n-hexano apresenta um DRX como se mostra na Fig. 25, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 26, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 27.
As diferenças que se podem ver nos diagramas de DRX relativos à forma III do 17 -propionato e à forma I do derivado 9,11-desidro devem ser consideradas irrelevantes, pois são causadas por fenómenos de falta de orientação do cristal. Da mesma forma, as diferenças observadas no IV e no DSC devem ser considerados irrelevantes, uma vez que são devidas a variações na preparação da amostra e/ou durante a análise. A Tabela 3 apresenta alguns parâmetros de identificação das formas cristalinas atrás referidas, assim como condições para obtenção das mesmas.
Foi determinada a existência de uma forma cristalina pseudopolimorfa de 17 -propionato caracterizada pela presença de uma molécula de água de cristalização e definida como uma forma de solvato IV. A forma cristalina de solvato IV do 17 -propionato é obtida por cristalização a partir de uma mistura de propilenoglicol/água ou a partir de uma mistura de polietilenoglicol/água numa proporção geralmente na gama de 1/2 a 2/1, de preferência numa proporção de 1/1. A forma cristalina de solvato IV tem um DRX conforme apresentado na Fig. 28. A cristalização de 17 -propionato na forma de solvato pode ocorrer durante os processos de formulação da forma farmacêutica final, em que o processo de fabrico da forma farmacêutica proporciona a dissolução do principio ativo num solvente orgânico selecionado entre propilenoglicol ou polietilenoglicol, seguida pela adição de água numa proporção de 1/3 a 3/1 relativamente aos solventes orgânicos utilizados para a dissolução do principio ativo.
Além disso, um objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica que contém a forma cristalina de hidrato IV do 17 -propionato de cortexolona em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
As composições da presente invenção podem estar na forma sólida, semissólida ou pastosa e são preferivelmente selecionadas entre comprimidos, cápsulas, pós, peletes, suspensões, emulsões, soluções, cremes, gel, pomadas ou pastas, tanto prontas a utilizar como para serem reconstituídas antes da utilização.
Por fim, um objeto da presente invenção é a utilização, de preferência para seres humanos, de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV, na preparação de um medicamento para tratar patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou os apêndices cutâneos.
Em especial, um objeto da presente invenção é a utilização de uma formulação semilíquida para administração tópica, tal como, por exemplo, creme, gel, pomada, emulsão ou dispersão, contendo 17 -propionato de cortexolona na gama de 0,1 a 2% em peso, de preferência na gama de 0,2 a 1%, na forma cristalina de solvato IV, em estados de dispersão cristalina, podendo esta ser obtida também de uma maneira extemporânea por precipitação do princípio ativo cristalino após adição de água ou de uma solução aquosa a uma solução contendo o mesmo princípio ativo num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos, para a preparação um medicamento para o tratamento de patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou apêndices cutâneos.
As referidas patologias de acordo com a invenção são preferivelmente selecionadas entre acne, dermatite seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, formas de cancro da próstata, síndrome do ovário policístico, controlo de comportamentos sexuais agressivos ou aberrantes e síndrome da puberdade precoce. Os exemplos seguintes são incluídos para melhorar o entendimento da presente invenção, sem a limitar de forma alguma. EXEMPLOS Exemplo 1
Alcoólise com CCL de 17 ,21-dipropionato de cortexolona
Adicionar butanol (0,4 g, 5,45 mmol) e CCL (17,4 g, 3,86 U/mg, Fluka) a uma solução de 17 ,21-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmol) em tolueno (50 ml) . Manter mistura sob agitação, a 30°C, seguindo a progressão da reação por TLC (tolueno/acetato de etilo 6/4), até o material inicial estar dissolvido (24 horas). Retirar a enzima por filtração através de uma camada de Celite. Recuperar o 17 propionato de cortexolona (0,437, 99%) após evaporação sob baixa pressão. Por cristalização em éter diisopropílico, é obtido um produto com um grau de pureza > 99% em HPLC. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) , sinais relevantes em (ppm) 5,78 (s lg, 1 Η, H-4), 4,32 (dd, 1 Η, H-21), 4,25 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CH3-19), 1,17 (t, 3H, CH3) , 0,72 (s, 3H, CH3-
18) . P.F. 114 0 C
Exemplo 2 (comparativo)
Prepara-se 17 -butanoato de cortexolona de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1H-RMN, sinais relevantes em (ppm) 5,78 (s lg, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4,26 (dd, 1H, H-21), 1,23 (s, 3H, CH3-
19) , 0,97 (t, 3H, CH3) , 0,73 (s, 3H, CH3-I8). P.f. 134-136°C
Exemplo 3 (comparativo)
Prepara-se 17 -valerato de cortexolona, de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1H-RMN, sinais relevantes em (ppm) 5,77 (s lg, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4,26 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CH3-
19), 0,95 (t, 3H, CH3) , 0,72 (s, 3H, CH3-I8). P.f. 114°C (éter diisopropílico).
Exemplo 4 (comparativo)
Prepara-se 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona de acordo com o método descrito no exemplo. 1 1 H-RMN sinais relevantes em (ppm) 5,77 (s lg, 1H, H-4), 5,54 (m, 1H, H-9), 4,29 (dd, 1H, H-21), 4,24 (dd, 1H, H-21), 1.32 (s, 3H, CH3-19), 0, 94 (t, 3H, CH3) , 0,68 (s, 3H, CH3-I8) . P.f. 135-136°C (acetona/hexano).
Exemplo 5
Alcoólise com CALB de 17 ,21-dipropionato de cortexolona
Dissolver 17 ,2-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmol) em acetonitrilo (40 ml), adicionar CALB (2,3 g, 2,5 U/mg, Fluka) e octanol (0,875 ml). Deixar a mistura sob agitação, a 30°C, durante 76 horas. Remover a enzima por filtração com um filtro de papel. Após evaporação dos solventes, recuperar o sólido (0,4758) que, segundo análise por 1H-RMN, parecerá constituído por 17 -propionato de cortexolona a 91%.
Exemplo 6
Cristalização
Adicionar o solvente (éter t-butilmetílico ou éter diisopropílico) à amostra de acordo com as proporções indicadas na Tabela 3. Aquecer a mistura até à temperatura de ebulição do solvente, sob agitação, até a amostra se dissolver completamente. Arrefecer até à temperatura ambiente e deixar a esta temperatura, sob agitação, durante 6 horas. Filtrar através de um funil de Buchner e manter o sólido obtido sob baixa pressão, à temperatura ambiente, durante 15 horas e, em seguida, a 40°C, durante 5 horas.
Exemplo 7 (comparativo)
Precipitação
Dissolver a amostra no solvente adequado (diclorometano, acetona, acetato de etilo ou etanol) de acordo com as proporções indicadas na tabela 3 e, em seguida, adicionar o solvente, hexano ou água, de acordo com as proporções indicadas na tabela 3, mantendo a mistura sob agitação, à temperatura ambiente. Recuperar o precipitado por filtração através de um funil de Buchner e dessecar como no Exemplo 6.
Exemplo 8
Obtenção de uma forma farmacêutica contendo o medicamento numa forma cristalina definida.
Preparar um creme fluido contendo 2% de álcool cetílico, 16% de monoestearato de glicerilo, 10% de óleo de vaselina, 13% de propilenoglicol, 10% de polietilenoglicol de baixa polimerização, 1,5% de polissorbato 80 e 47,5% de água purificada. Adicionar 1 g de 17 -propionato de cortexolona da forma cristalina III a 100 g deste creme e submeter a mistura a homogeneização por meio de um agitador de turbina até completa homogeneidade. É obtido um creme com uma fração de principio ativo dissolvida no veículo de formulação e uma fração de princípio ativo não dissolvida, presente sob a 1 forma de cristal da forma cristalina III. Esta preparação é apropriada para utilização como veiculo de formulação em testes de penetração cutânea com células de Franz, registando um coeficiente de penetração na gama de 0,04-0,03 cm/h.
Exemplo 9
Obtenção da forma farmacêutica contendo o medicamento na forma de solvato IV para substituição do solvente durante o processo de formulação galénica.
Dissolver 100 g de 17 -propionato de cortexolona da forma cristalina III em 2500 g de propilenoglicol, sob agitação e à temperatura ambiente. Utilizando um turboemulsionador e aumentando temperatura até cerca de 70°C, preparar separadamente uma emulsão com 250 g de álcool cetilico, 1500 g de monoestearato de glicerilo, 1000 g de parafina liquida, 5 g de mistura de tocoferóis, 100 g de polissorbato 80 e 4650 g de água. Após arrefecimento da emulsão até cerca de 30°C, adicionar, sob agitação e pressão negativa, a solução de 17 -propionato de cortexolona em propilenoglicol. Manter o creme emulsionado sob agitação até à homogeneidade, assegurando que a temperatura permanece baixa por circulação de liquido de arrefecimento. O creme contém uma fração cristalina dispersa, constituída por um princípio ativo na forma cristalina de solvato IV, formada devido à precipitação do próprio princípio ativo a partir da solução glicólica que o continha quando foi adicionada à formulação predominantemente aquosa.
Os espetros de DRX da forma cristalina presente no creme estão apresentados na Fig. 28.
Lisboa, 2015-11-24

Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV, caracterizada por um espetro de DRX como representado na Figura 28, que compreende a cristalização do 17 -propionato de cortexolona a partir de uma mistura de propilenoglicol/água ou a partir de uma mistura de polietilenoglicol/água, para se obter 17 propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o hidrato é mono-hidrato.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a mistura de propilenoglicol/água ou de polietilenoglicol/água tem uma proporção de cerca de 1/2 a 2/1.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a mistura de propilenoglicol/água ou de polietilenoglicol/água tem uma proporção de cerca de 1/1.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a cristalização ocorre durante a formulação numa composição farmacêutica.
  6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o 17 -propionato de cortexolona é preparado por reação de um composto de Fórmula lia: em que R é CH3CH2,
    com um composto de Fórmula III R'OH (III) em que R' é uma cadeia alifática linear contendo 1-10 átomos de carbono, para se obter 17 -propionato de cortexolona, na presença de uma lipase de Candida.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que R' é uma cadeia alifática contendo 1-8 átomos de carbono.
  8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, em que o composto de Fórmula lia é feito reagir com o composto de fórmula III na presença de um solvente orgânico.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente orgânico é aprótico.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente orgânico é selecionado entre tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e/ou clorofórmio.
  11. 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, em que o composto de Fórmula lia está presente numa quantidade na gama de cerca de 0,01 a 0,15 molar.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o composto de Fórmula lia está presente numa quantidade de 0,025 molar.
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, em que o composto de Fórmula III é selecionado entre metanol, etanol, butanol e/ou octanol.
  14. 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, em que o composto de Fórmula ΙΙΙ está presente numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 50 moles por mole de composto de Fórmula lia.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o composto de Fórmula ΙΙΙ está presente numa quantidade de 5 moles por mole de composto de fórmula lia.
  16. 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 15, em que a lipase de Candida é de Candida cylindracea (CCL) ou de Candida antartica do tipo B (CALB).
  17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 16, em que a lipase de Candida está presente numa quantidade variando de cerca de 100 a 1 000 000 U/mmol.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que a referida lipase de Candida está presente numa quantidade variando de cerca de 1000 a 1 000 000 U/mmol para a Candida cylindracea (CCL) , e varia de cerca de 100 a 100 000 U/mmol para a Candida antartica do tipo B (CALB).
  19. 19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 18, em que a reação entre o composto de Fórmula lia e o composto de Fórmula III é realizada a uma temperatura na gama de 10 a 48°C.
  20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a temperatura da reação está na gama de 20 a 32°C.
  21. 21. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV caracterizado por um espetro de DRX tal como representado na Figura 28.
  22. 22. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV de acordo com a reivindicação 21, em que o hidrato é mono-hidrato.
  23. 23. Composição farmacêutica compreendendo 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 22 e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
  24. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, numa sólida, semissólida ou pastosa.
  25. 25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, na forma de um comprimido, cápsula, pó, pelete, suspensão, emulsão creme, gel, pomada ou pasta.
  26. 26. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 22, para utilização no tratamento de patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou apêndices cutâneos.
  27. 27. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato IV de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 22, para utilização no tratamento de acne, dermatite seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, formas de cancro da próstata, sindrome do ovário policistico, sindrome da puberdade precoce e controlo de comportamentos sexuais agressivos ou aberrantes.
  28. 28. Processo para o fabrico de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 25, que compreende a dissolução de 17 -propionato de cortexolona num solvente orgânico, seguida pela adição de água numa proporção de 1/3 a 3/1 relativamente ao solvente orgânico, em que o solvente orgânico é selecionado entre propilenoglicol ou polietilenoglicol. Lisboa, 2015-11-24
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