PT2503004E - 17alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina i - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "17alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina I" É sabido que os derivados de cortexolona cujo grupo hidroxilo na posição C-17 está esterificado com ácidos aromáticos ou alifáticos de cadeia curta, bem como os derivados do correspondente derivado de 9,11-desidro, possuem um efeito antiandrogénico.
Em EP 1 421 099, o 17 -propionato de cortexolona e o 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona são descritos a respeito de uma elevada atividade biológica antiandrogénica demonstrada tanto "in vitro", como "in vivo" num animal.
Em Gardi et ai. (Gazz. Chim. It. 63, 431, 1963) e na patente dos EUA 3 152 154 é descrito um método de obtenção dos derivados atrás referidos, em que a conversão de cortexolona ou de 9,11-desidrocortexolona no ortoéster intermediário utiliza ortoésteres disponíveis no mercado na forma de mistura com solventes apróticos como ciclo-hexano e DMF, na presença de um catalisador ácido (por exemplo, PTSA.H2O) . O ortoéster intermediário assim obtido pode ser utilizado como tal ou após purificação por suspensão num solvente capaz de solubilizar impurezas, de preferência um álcool. A hidrólise subsequente numa solução hidroalcoólica, tamponada a pH 4-5 de preferência com tampão de acetato, proporciona o monoéster desejado.
Esta síntese está ilustrada no diagrama 1 a seguir.
R=CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2 R' =CH, CH3CH2
No entanto, os monoésteres assim obtidos demonstraram ser instáveis em condições de reação e, consequentemente, difíceis de manipular e isolar (R. Gardi et al., Tetrahedron Letters, 448, 1961) . A instabilidade deve-se sobretudo à reação secundária de migração da posição 17 para a posição 21 do grupo acilo de esterificação. É por conseguinte sabido que para se obter os monoésteres atrás referidos com uma pureza química adequada à sua utilização em testes biológicos é necessário levar a cabo um processo de purificação no fim da síntese, o que é geralmente realizado através de cromatografia em coluna.
Além disso, em US 3 152 154 descreve-se a inconveniência de levar a cabo a hidrólise do diéster num ambiente básico devido à formação de uma mistura de 17 , 2diol e de 17- e 21-monoésteres, juntamente com o produto inicial que não reagiu.
Agora, foi inesperadamente constatado que uma reação de alcoólise utilizando uma lipase de Candida como biocatalisador pode ser utilmente aplicada durante a preparação de 17 -monoésteres de cortexolona, ou dos seus derivados de 9,11-desidro.
De fato, constatou-se que esta alcoólise enzimática do 17,21-diéster de cortexolona, ou do seu derivado 9,11-desidro, ocorre seletivamente na posição 21, movendo-se para o correspondente monoéster na posição 17, conforme se mostra no diagrama 2 a seguir:
A quimiosseletividade desta reação enzimática especial em condições de alcoólise de acordo com a presente invenção abre novas perspetivas para a preparação de 17 -monoésteres, à escala industrial e com rendimentos mais elevados, relativamente aos métodos já indicados na literatura.
Os diésteres que servem como substrato na reação da invenção podem ser preparados de acordo com o estado da técnica, por exemplo, como descrito por B. Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953), em que é levada a cabo a esterificação de corticosteróides com um ácido carboxílico linear na presença do seu anidrido e de mono-hidrato de PTSA.
Portanto, um objeto da presente invenção é um processo para a preparação de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina I, caracterizado pelo facto de um composto de fórmula II
em que R é CH3-CH2, ser feito reagir com um composto de fórmula R' OH, em que R' é uma cadeia alifática linear com 1 a 10 átomos de carbono, de preferência um alquilo Ci-Cs, na presença de uma lipase de Candida. A lipase de Candida utilizada para catalisar o processo da presente invenção é de preferência escolhida entre a lipase de Candida cylindracea (CCL) e a lipase de Candida antartica do tipo B (CALB). A lipase de Candida e, em especial, da Candida cylindracea e da Candida antartica demonstraram ser capazes de hidrolisar seletivamente a função éster na posição 21, ao contrário da lipase pancreática porcina (PPL) e da lipase de Pseudomonas fluorescens (PFL) , que provaram ser quase inativas. A quantidade da referida enzima, calculada em relação ao substrato inicial, pode variar consoante o tipo de enzima utilizada. Em particular, a referida enzima é de preferência utilizada numa quantidade na gama de 100 a 1 000 000 L/mmol; mais de preferência, na gama de 1000 a 1 000 000 L/mmol no caso da CCL e na gama de 100 a 100 000 L/mmol no caso da CALB. Ainda mais preferivelmente, a referida enzima está presente numa quantidade de cerca de 60 000 U/mmol no caso da CCL, e de cerca de 5000 L/mmol no caso da CALB.
Além disso, sob um ponto de vista económico/industrial, ficou provada a possibilidade de reutilizar estas enzimas em vários ciclos sem perda de atividade catalítica. A concentração dos diésteres iniciais de fórmula II está preferivelmente na gama de cerca de 0,01 a 0,15 molar, mais preferivelmente cerca de 0,025 molar. O processo da invenção ocorre preferivelmente na presença de um solvente orgânico, mais preferivelmente de um solvente orgânico aprótico. O referido solvente é preferivelmente selecionado entre tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e/ou clorofórmio. O álcool R' OH de acordo com a invenção é preferivelmente selecionado entre metanol, etanol, butanol e/ou de octanol. O referido álcool está preferivelmente presente numa quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 50 moles por mole de substrato inicial, mais preferivelmente de 5 moles por mole de substrato. O processo de acordo com a presente invenção ocorre preferencialmente sob agitação constante, até o diéster inicial de fórmula II estar dissolvido. Subsequentemente, a enzima utilizada é removida por filtração, preferivelmente filtração por Celite, e o monoéster de fórmula I é obtido por evaporação do solvente sob baixa pressão. O tempo de reação do processo situa-se geralmente na gama de 20 a 150 horas, de preferência na gama de 24 a 72 horas, e a temperatura de reação está preferivelmente na gama de cerca de 10 até 482C, mais preferivelmente na gama de 20 a 32°C. A Tabela 1 adiante resume as condições de reação e os resultados de alcoólises enzimáticas, incluindo aquela utilizada no processo da presente invenção.
*As percentagens de conversão foram determinadas a partir de espetros de 1H-RMN, das integrações dos sinais dos hidrogénios na posição 21 dos diésteres e monoésteres correspondentes. 0 método enzimático também provou ser útil não só para a conversão de 17 -21-diésteres de cortexolona ou de 9,11-desidrocortexolona; em particular, o 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona foi obtido a partir do correspondente dibutanoato utilizando de preferência a enzima de CCL e metanol como álcool aceitador do grupo acilo. A concentração dos derivados 9,11-desidro iniciais está preferivelmente na gama de 0,01 a 0,15 molar, mais preferivelmente é de 0,025 molar.
Neste caso, o tempo de reação está preferivelmente na gama de 45 a 55 horas, preferivelmente é de 53 horas.
Também neste caso, a temperatura de reação está preferivelmente na gama de 10 a 48°C, mais preferivelmente na gama de 20 a 32°C. A Tabela 2 a seguir mostra as condições de reação da alcoólise enzimática de 17 ,21-dibutanoato de 9,11- desidrocortexolona e o rendimento final dos respetivos monoésteres.
*As percentagens de conversão foram determinadas a partir de espetros de 1H-RMN, das integrações dos sinais dos hidrogénios na posição 21 dos diésteres e monoésteres correspondentes.
Além disso, o processo de acordo com a presente invenção compreende um passo de cristalização em éter terc- butilmetílico.
Assim, um outro objeto da presente invenção é a forma cristalina I de 17 -propionato de cortexolona, tal como definido nas reivindicações. A forma cristalina I do 17 -propionato é obtida por cristalização em éter terc-butilmetilico. A concentração de 17 -propionato no referido solvente situa-se na gama de 0,9 a 1,1 g em 9-11 ml de éter terc-butilmetilico, de preferência é de 1 g em 10 ml. A referida forma cristalina I é caracterizada por um ponto de fusão na gama de cerca de 133 a 135°C, e/ou um DRX como o da Fig. 1, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 2, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 3.
A forma cristalina II do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização em éter diisopropílico. A concentração no referido solvente situa-se, de preferência, na gama de 0,9 a 1,1 g, em 54-66 ml de éter diisopropílico. A referida forma cristalina II é caraterizada por um ponto de fusão na gama de cerca de 114 a 116°C, e/ou um DRX como o da Fig. 4, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 5, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 6. A forma cristalina III do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização numa mistura de diclorometano/n-hexano, de preferência numa proporção de cerca de 1/30, numa mistura de acetona/n-hexano, de preferência numa proporção de cerca de 1/8, ou numa mistura de etanol/água, de preferência numa proporção de cerca de 1/2 . O ponto de fusão das referidas formas cristalinas III não pôde ser determinado. A forma cristalina III obtida a partir de diclorometano/n-hexano apresenta um DRX como mostrado na Fig. 7, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 8, e/ou um IV como mostrado na Fig. 9. A forma cristalina III obtida a partir de acetona/n-hexano apresenta um DRX como mostrado na Fig. 10, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 11, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 12. A forma cristalina III obtida a partir de etanol/água apresenta um DRX como se mostra na Fig. 13, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 14, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 15. A forma cristalina I de 9,ll-desidro-17 -cortexolona é de preferência obtida a partir de éter terc-butilmetílico, éter diisopropílico, uma mistura de diclorometano/n-hexano de preferência numa proporção de 1/15, ou uma mistura de acetona/n-hexano de preferência numa proporção de 1/5. A forma cristalina I obtida a partir de éter terc-but ilmet í lico apresenta um DRX como se mostra na Fig. 16, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 17, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 18. A forma cristalina I obtida a partir de éter diisopropilico apresenta um DRX como se mostra na Fig. 19, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 20, e/ou um IV como mostrado na Fig. 21. A forma cristalina I obtida a partir de diclorometano/n-hexano apresenta um DRX como se mostra na Fig. 22, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 23, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 24. A forma cristalina I obtida a partir de acetona/n-hexano apresenta um DRX como se mostra na Fig. 25, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 26, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 27.
As diferenças que se podem ver nos diagramas de DRX relativos à forma III do 17 -propionato e à forma I do derivado 9,11-desidro devem ser consideradas irrelevantes, pois são causadas por fenómenos de falta de orientação do cristal. Da mesma forma, as diferenças observadas no IV e no DSC devem ser considerados irrelevantes, uma vez que são devidas a variações na preparação da amostra e/ou durante a análise. A Tabela 3 apresenta alguns parâmetros de identificação das formas cristalinas atrás referidas, assim como condições para obtenção das mesmas.
Foi determinada a existência de uma forma cristalina pseudopolimorfa de 17 -propionato caracterizada pela presença de uma molécula de água de cristalização e definida como uma forma de solvato IV. A forma cristalina de solvato IV do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização a partir de uma mistura de solvente orgânico/água, numa proporção geralmente na gama de 1/2 a 2/1, de preferência a partir de propilenoglicol/água numa proporção de 1/1, ou de polietilenoglicol/água numa proporção de 1/1. A cristalização de 17 -propionato na forma de solvato pode ocorrer durante os processos de formulação da forma farmacêutica final, em que o processo de fabrico da forma farmacêutica proporciona a dissolução do principio ativo num solvente orgânico, tal como, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol ou álcoois alifáticos de cadeia curta, seguida pela adição de água numa proporção de 1/3 a 3/1 relativamente aos solventes orgânicos utilizados para a dissolução do principio ativo.
Além disso, um objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica que contém a forma cristalina I do 17 -propionato de cortexolona em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
As composições da presente invenção podem estar na forma sólida, semissólida ou pastosa e são preferivelmente selecionadas entre comprimidos, cápsulas, pós, peletes, suspensões, emulsões, cremes, gel, pomadas ou pastas, tanto prontas a utilizar como para serem reconstituídas antes da utilização.
Por fim, um objeto da presente invenção é a utilização, de preferência para seres humanos, da forma cristalina I de 17 -propionato de cortexolona, na preparação de um medicamento para tratar patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou os apêndices cutâneos.
Em especial, um objeto da presente invenção é a utilização de uma formulação semilíquida para administração tópica, tal como, por exemplo, creme, gel, pomada, emulsão ou dispersão, contendo 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina I na gama de 0,1 a 2% em peso, de preferência na gama de 0,2 a 1%, em estados de dispersão cristalina, para a preparação um medicamento para o tratamento de patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou apêndices cutâneos.
As referidas patologias de acordo com a invenção são preferivelmente selecionadas entre acne, dermatite seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, formas de cancro da próstata, síndrome do ovário policístico, controlo de comportamentos sexuais agressivos ou aberrantes e síndrome da puberdade precoce. Os exemplos seguintes são incluídos para melhorar o entendimento da presente invenção, sem a limitar de forma alguma. EXEMPLOS Exemplo 1
Alcoólise com CCL de 17 ,21-dipropionato de cortexolona
Adicionar butanol (0,4 g, 5,45 mmol) e CCL (17,4 g, 3,86 U/mg, Fluka) a uma solução de 17 ,21-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmol) em tolueno (50 ml). Manter mistura sob agitação, a 30°C, seguindo a progressão da reação por TLC (tolueno/acetato de etilo 6/4), até o material inicial estar dissolvido (24 horas). Retirar a enzima por filtração através de uma camada de Celite. Recuperar o 17 propionato de cortexolona (0,437, 99%) após evaporação sob baixa pressão. Por cristalização em éter diisopropílico, é obtido um produto com um grau de pureza > 99% em HPLC. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) , sinais relevantes em (ppm) 5,78 (s lg, 1 Η, H-4), 4,32 (dd, 1 Η, H-21), 4,25 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CH3-19), 1,17 (t, 3H, CH3) , 0,72 (s, 3H, CH3-
18) . P.F. 114 0 C
Exemplo 2
Prepara-se 17 -butanoato de cortexolona de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1H-RMN, sinais relevantes em (ppm) 5,78 (s lg, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4,26 (dd, 1H, H-21), 1,23 (s, 3H, CH3-
19) , 0,97 (t, 3H, CH3) , 0,73 (s, 3H, CH3-I8). P.f. 134-136°C
Exemplo 3
Prepara-se 17 -valerato de cortexolona, de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1 1 H-RMN, sinais relevantes em (ppm) 5,77 (s lg, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4,26 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CH3-
19), 0,95 (t, 3H, CH3) , 0,72 (s, 3H, CH3-I8). P.f. 114°C (éter diisopropílico).
Exemplo 4
Prepara-se 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona de acordo com o método descrito no exemplo. 1H-RMN sinais relevantes em (ppm) 5,77 (s lg, 1H, H-4), 5,54 (m, 1H, H-9), 4,29 (dd, 1H, H-21), 4,24 (dd, 1H, H-21), 1,32 (s, 3H, CH3-19) , 0, 94 (t, 3H, CH3) , 0,68 (s, 3H, CH3-I8) . P.f. 135-136°C (acetona/hexano).
Exemplo 5
Alcoólise com CALB de 17 ,21-dipropionato de cortexolona
Dissolver 17 ,2-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmol) em acetonitrilo (40 ml), adicionar CALB (2,3 g, 2,5 U/mg, Fluka) e octanol (0,875 ml). Deixar a mistura sob agitação, a 30°C, durante 76 horas. Remover a enzima por filtração com um filtro de papel. Após evaporação dos solventes, recuperar o sólido (0,4758) que, segundo análise por 1H-RMN, parecerá constituído por 17 -propionato de cortexolona a 91%.
Exemplo 6
Cristalização
Adicionar o solvente (éter t-butilmetílico ou éter diisopropílico) à amostra de acordo com as proporções indicadas na Tabela 3. Aquecer a mistura até à temperatura de ebulição do solvente, sob agitação, até a amostra se dissolver completamente. Arrefecer até à temperatura ambiente e deixar a esta temperatura, sob agitação, durante 6 horas. Filtrar através de um funil de Buchner e manter o sólido obtido sob baixa pressão, à temperatura ambiente, durante 15 horas e, em seguida, a 40°C, durante 5 horas.
Exemplo 7
Precipitação
Dissolver a amostra no solvente adequado (diclorometano, acetona, acetato de etilo ou etanol) de acordo com as proporções indicadas na tabela 3 e, em seguida, adicionar o solvente, hexano ou água, de acordo com as proporções 1 indicadas na tabela 3, mantendo a mistura sob agitação, à temperatura ambiente. Recuperar o precipitado por filtração através de um funil de Buchner e dessecar como no Exemplo 6.
Exemplo 8
Obtenção de uma forma farmacêutica contendo o medicamento numa forma cristalina definida.
Preparar um creme fluido contendo 2% de álcool cetilico, 16% de monoestearato de glicerilo, 10% de óleo de vaselina, 13% de propilenoglicol, 10% de polietilenoglicol de baixa polimerização, 1,5% de polissorbato 80 e 47,5% de água purificada. Adicionar 1 g de 17 -propionato de cortexolona da forma cristalina III a 100 g deste creme e submeter a mistura a homogeneização por meio de um agitador de turbina até completa homogeneidade. É obtido um creme com uma fração de principio ativo dissolvida no veiculo de formulação e uma fração de principio ativo não dissolvida, presente sob a forma de cristal da forma cristalina III. Esta preparação é apropriada para utilização como veiculo de formulação em testes de penetração cutânea com células de Franz, registando um coeficiente de penetração na gama de 0,04-0,03 cm/h.
Exemplo 9
Obtenção da forma farmacêutica contendo o medicamento na forma de solvato IV para substituição do solvente durante o processo de formulação galénica.
Dissolver 100 g de 17 -propionato de cortexolona da forma cristalina III em 2500 g de propilenoglicol, sob agitação e à temperatura ambiente. Utilizando um turboemulsionador e aumentando temperatura até cerca de 70°C, preparar separadamente uma emulsão com 250 g de álcool cetilico, 1500 g de monoestearato de glicerilo, 1000 g de parafina liquida, 5 g de mistura de tocoferóis, 100 g de polissorbato 80 e 4650 g de água. Após arrefecimento da emulsão até cerca de 30°C, adicionar, sob agitação e pressão negativa, a solução de 17 -propionato de cortexolona em propilenoglicol. Manter o creme emulsionado sob agitação até à homogeneidade, assegurando que a temperatura permanece baixa por circulação de liquido de arrefecimento. 0 creme contém uma fração cristalina dispersa, constituída por um princípio ativo na forma cristalina de solvato IV, formada devido à precipitação do próprio princípio ativo a partir da solução glicólica que o continha quando foi adicionada à formulação predominantemente aquosa. Os espetros de DRX da forma cristalina presente no creme estão apresentados na Fig. 28.
Lisboa, 2015-11-24

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina I, em que a referida forma cristalina I é caracterizada por um espetro de DRX como representado na Figura 1, e por um espetro de DSC como representado na Figura 2, e por um espetro de IV como representado nas Figura 3, o referido processo compreendendo a reação de um composto de Fórmula II
    com um composto de Fórmula III R' OH (III) na presença de uma lipase de Candida, em que R é CH3-CH2 e R' é uma cadeia alifática linear contendo 1 a 10 átomos de carbono, para se obter 17 -propionato de cortexolona, e a cristalização do referido 17 -propionato de cortexolona em éter terc-butilmetílico, para se obter 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina I.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R' é uma cadeia alifática contendo 1-8 átomos de carbono.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula II é feito reagir na presença de um solvente orgânico.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o referido solvente orgânico é aprótico. 1 1 Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido solvente orgânico aprótico é selecionado entre tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e/ou clorofórmio .
  5. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido composto de Fórmula II está presente numa quantidade na gama de cerca de 0,01 a 0,15 molar.
  6. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o referido composto de Fórmula II está presente numa quantidade de 0,025 molar.
  7. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o referido composto de Fórmula III é selecionado entre metanol, etanol, butanol e/ou octanol.
  8. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido composto de Fórmula III está presente numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 50 moles por mole de composto de Fórmula II.
  9. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o referido composto de Fórmula III está presente numa quantidade de 5 moles por mole de composto de fórmula II.
  10. 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a referida lipase de Candida é de Candida cylindracea (CCL) ou de Candida antartica do tipo B (CALB).
  11. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a referida lipase de Candida está presente numa quantidade variando de cerca de 100 a 1 000 000 U/mmol.
  12. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a referida lipase de Candida está presente numa quantidade variando de cerca de 1000 a 1 000 000 U/mmol para a Candida cylindracea (CCL) , e varia de cerca de 100 a 100 000 U/mmol para a Candida antartica do tipo B (CALB).
  13. 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a reação de um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III é levada a cabo a uma temperatura na gama de 10 a 48°C.
  14. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a temperatura está na gama de 20 a 32°C.
  15. 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a forma cristalina I é adicionalmente caracterizada por um ponto de fusão na gama de 133-135°C. 17. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina I caracterizado por um espetro de DRX tal como representado na Figura 1 e por um espetro de DSC tal como representado na Figura 2, e por um espetro de IV como representado na Figura 3. 18. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina I de acordo com a reivindicação 17, que é adicionalmente caracterizado por um ponto de fusão na gama de 133-1352C.
  16. 19. Composição farmacêutica contendo 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina I de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
  17. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, em que a referida composição está na forma de um comprimido, cápsula, pó ou pelete
  18. 21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, em que a referida composição está na forma de um creme, gel, suspensão, pomada, pasta, dispersão ou emulsão. 22. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina I de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, para utilização no tratamento de patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou apêndices cutâneos. 23. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina I de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, para utilização no tratamento de acne, dermatite seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, formas de cancro da próstata, sindrome do ovário policistico, sindrome da puberdade precoce e controlo de comportamentos sexuais agressivos ou aberrantes. Lisboa, 2015-11-24
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