HUE026507T2 - Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására - Google Patents

Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására Download PDF

Info

Publication number
HUE026507T2
HUE026507T2 HUE12173228A HUE12173228A HUE026507T2 HU E026507 T2 HUE026507 T2 HU E026507T2 HU E12173228 A HUE12173228 A HU E12173228A HU E12173228 A HUE12173228 A HU E12173228A HU E026507 T2 HUE026507 T2 HU E026507T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hydrate
crystalline form
propionate
Prior art date
Application number
HUE12173228A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Ajani
Luigi Moro
Original Assignee
Cassiopea S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40278805&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE026507(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cassiopea S P A filed Critical Cassiopea S P A
Publication of HUE026507T2 publication Critical patent/HUE026507T2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

&nz:imsittkus eljárás koctexöiion-iysaíía-pmpiönát IV-es hidrát kristáíyförmában történő előállítására [Ö0ÖI3 A kortexolon származékokról, amelyekben a €-1¾ pozícióban íevő hídroxí-csoport rövid szénláncú alifás vagy aromás savakkal észterosífve van, és a megfeleld; 9*11-· dahídso szármázik származékairól ismert, hogy antísndrogén hatásuk van:, |0Í®2] Az EP1421099 számú szabadalmi ieírásban leírják, hogy a kortexolon-3 7a-pro-plpnátnak ás 9,11 - d e ο itiro-kortexoion-17-a-bu tanoátnak magas antjandrogén biológiai hatása van, amelyet mind em áílátokháh, „ár idvo:* damiOiistráitak, CO003J Az US3530038 számú Amerikai Egyesült Államok-béH szabadalmi leírásban Ismertetik a kortexoicm-l'í^-propionátnak egy olyan kristályos formájának előállítását., amelynek az olvadáspontja 126-129 cC, ás XR spektruma a kővetkező csúcsokat tartalmazza (cm*1)·: 3500., 1732.., 1713., 1655 és 16X7, 10004) Az előzőkben említett származékok előállítási eljárását Gardi és munkatársai írták le (Gazz, Chím, It. 63, 43 1,1963), valamint az US31S2154 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásban ismertetik, ahol információt adnak meg a kortexolon transzformálására, vagy á gíll-dehídrökortexabn transzformálására az ortoészter intermedierben:, a piacon aprotikus oídőszerek, azaz például cikíohexán és dímetilformamld keverékeképt beszerezhető ortoésztereket használva, savkatalízis (például PTSA.HjO) jelenlétében. Az így kapott ortoészter interrnedler használható változtatás nélkül, · vagy egy szuszpenzkSs tisztítás után, egy olyan oldószerben, amely képes oldatba vinni a szennyezéseket, előnyösen alkoholokban. Az ezt követő hidrolízis egy hidroalkohoios oldatban, pH 4-5 közé pufterelve, előnyösen acetét-pufferben, biztosítja a kívánt monoésztert.
[00033 Ezt a szintézist az alábbi, 1. diagramon mutatjuk be 1, Diagram
(00063 Azonban az így kapott monoészterek a reakció körülményei között instabilak,, és ennek következtében nehéz manipulálni és izolálni őket (R, Gardi és mtsaí: Tetrahedron
Lette rs, 448, 1961). Az instabilitás mindenek fölött 3¾ észterező a dicső port szekunder migráíási reakciójának köszönhető a í J-as pozíclöhéí a 21-os pozícióba, [800?1 Az tehet ismert., hogy ha meg akarjuk kapni az előzőkben említett monoesztereket olyan kémiai tisztaságban, hogy a biológiai tesztékben fel lehessen hászöélní őket, akkor a szintézis végén egy tisztítási eljárást keli alkalmazni, amit:" lltafiban ©sziopkromatográfíávaí hajtunk végre, [8008] Továbbá,: az U$31S2154 számú Amerikai Egyesült Államok-bét sza|pdajmi leírás ismerteti, hogy m áíészter hidrolízise bázikus körülmények között nem kényeimés,: mivé! 17«;,2l“öíol, vagy ti·* és 1:1 monoészterek keveréke keletkezik,: a reagál atí an: kiindulási anyaggal együtt,
10609:3 Meglep© módón felismertlk, hógy egy aikoholízis reakció a Cándrda-bőI származó lipáz, mint bíekatakzátpr használatával, jói használhat© a Imrtexöion 1?« monoészterelnék, vagy %li-dehídro származékainak előállítása során, [Oilf j Tény, hogy felismertük, hogy a kortexolon i?,M~díiszter, vagy 9,11-dehldra származéka Ilyen enzimes aikohoizise szelektíven fordul elő a. 21-es pozícióban, a megfelelő monoészterhez mozdulva a I7~es pozícióban, amint az az alábbi, 2, öfagmmon: látható:
föOllJ A találmány szerint a speciális enzimes reakció kamöszeíektivitása az aikobolízls körülményei: között új távlatokat nyit a i2c.-m©hóesztarek előállítására, ipaó szinten, magasabb hozammal, mint a szakirodalomban: már leírt eijárásokkai [OOláj A találmány szerinti reakcióhoz szubsztrátként szolgáié diésztereket a szakirodaiómban ismertetett: módszerrel lehet előállítani, például azzal, amelyet 8, Turnét írt !e {Journal öf American Chemical Soclety, 75, 3489, 1953), és amellyel a kortíkosztemidok észterazhetők egy lineáris karbonsavval enhldridje és PISA mono hli rátja jeleni étében, [0613] A találmány tárgya eljárás kortexüiöh-i?a-propi©oát előállítására IV-es hidrát krlstályforrnában, melynek során kortexolon-17o- propionátoi propiléngíikoi/víz oidószerelegyből vagy polletiléngiikoí/víz oidószereiegyböl kristályosítunk, kortexolon-!.?©-· propiobit l¥-es hidrát kristály forrnáben történő előállításira, [0014| így megvalósítás Során: keftaxoiömifö-pmpiönatot állítunk élő, úgy, hogy egy Ma általános
amelyben R jelentése CHjCHj-esöport, megásatunk egy R'öjd általános kipíető yegyiíuttai, amelyben R· jelentése agy :i~iö szénatomot IsÉ&ifnazo lineáris -álüs lánc, amely előnyösen égy (1 '8 szénatómos} a I k i: csőporí ct tartalmaz, egy CandicUhból származó lípáz jelenlétében, |0$S:S! A találmány szerinti eljárási Ratailzáíására HseznÉlf*. Cmdféfrbéí származó Ipáé lehet €&Midá ey#?eRBóee-béi (CCLj származó tpázy és a CamíMa mtamfám ty;pe S-bŐI (CAbB) származó lípáz. fÖ8i6] A €mő'íd&*b&í származó Üpáz, és főleg a Candim cyündracea-bél és a Canaiőa antarctica-tél származó Hpáz képesnek bizonyult arra, hogy szelektíven hidroíizálja a 2X~es pozícióban levő észter-funkciót, a sertés hasnyálmirigy íipázzai (PLL) és a Pseuőomonas flmmscemJml származó íipázzai (RFl) ellentétben, amelyek majdnem inaktívaknak bizonyultak, A szóban forgó enzim mennyisége, a kiindulási szubsztrátra számítva, változhat, a használt enzim típusától függően, Fontosabban, a szóban forgó enzimet előnyösen iOf-LÜfKbÖÖÖ lómmol mennyiségben;: előnyösebben 10D0~1.000.000 o/mmcl mennyiségben használjuk a CCL esetében, és 100-100.000 i/mmol mennyiségben ^használjuk a CALB esetében. Heg előnyösebben,, a szóban forgó enzim körülbelül 60,000 E/mrool mennyiségben van jelen a CCL esetében, és körűibe®! 1000 E/mmoí mennyiségben van jelen a CALB esetében. |Ö01?J Továbbá, gazdasági/i pari; szempontból igazoltuk ezeknek az enzimeknek az újra-hasznoslthatósáfat számes cikiusban, análkl! hogy elvesztenék a katalitikus aktivitásukat, [0018] A (II) általános képletű kiindulási dl észterek koncentrációja előnyösen a körülbelül 0,01-0,15 mól tartományban van, elinyösebben kprülbelöl 0,025 mól, [0019] A találmány szerinti eljirást előnyösen egy Szerves oldószer, még előnyösebben egy aprotlkus szerves oldószer jelenlétében végezzük, ][802Öj a szóban forgó oldószert előnyösen a kővetkező csoportból választhatjuk ki: tofuoi, acetonitríi, íetrahidrofurán, dikíórmetán és/vagy kloroform.
[iiilj Az R’OH alkoholt a találmány szerint a következő csoportból választhatjuk ki; metanol, etanol, butanol és/vagy oktanoi..
[002XJ A szóban forgó alkohoi előnyösen körülbelül 0,5 - körülbelül 50 mól mennyiségben van jelen, a kiindulási szubsztrát egy moljara: számítva, előnyösebben a mennyisége $ mól per mól szu bsztrát.
[0O23J A találmány szerint; eljárás előnyösen állandó kevertetés közben játszódik le, amíg a kiindulási {11} általános képlett! diészter feloldódik. Ezt követően a használt enzimet szűréssé! eítávgiítpk {előnyösen: ©eliten végzett szűréssel), majd az |; képfetű möoaapéert az oldószer csökkentett, nyomáson történő bepáríásávai kapjuk meg [002A1 A folyamat reakcióideje általiban a 20-150 óra tartományban van, előnyösen a 24-72 óra tartományban, és a reakció hőmérséklete előnyösen a körülbelül 10-48 °C tartományban van, előnyösebben a 20-32 e€ tartományban;, 10020:1 Az alábbi, 1. táblázatban összefoglaljuk a reá kelő- körű 1 mé nyékét, valamint az alkoholos hidrolízis eredményeit, beleértve a találmány szerint! eredményeket.
1,TÁBLÁZAT
[00201 Az enzfniatfkus; módszer nem csak; a kortexofán ITíx^lX^dlésztereinek vagy; i; O^l-debtdrp-kortexplonnak a konvertálásában használható:; pöntösabbsn a 0,ll-dehfdm~ kortexolon l?e-:butáneétjit a megfelelő butanoéthói kiindulva: kanjuk meg, előnyösen a C€| enzim éé métahál, mint az acllcsoport akeeptor alkobnljának használatával.
[0027] Α $záro»éfco# tónéentrációj·!: előnyösen a 0,01-0..15 mól tartománybanvari,:még előnyösebben: 0,025 moh [0020]: Ebben az esetben: a reafeeléldŐ előnyösen a 45-55 óra tartományban van, előnyösen 53 éra.
[0020] Szintén ebben az esetben a reakció hőmérséklete előnyösen a .10-40 cC tartományban van, előnyösebben a 20-32 C tartományban.
[00:3:01 Az alábbi 2, táblázatban a 9, iI-dehidro-kortexolon i7a,2X-dibutánöátlána:k enzi-metikos aikohoüzise reá keié-körű Imány élt, és a megfelelő monoészier végső hozamát adjuk meg. 2. Táblázat
[0031] A találmány további tárgya, a kortoyeÍon~17e~bröPiör5^t *V hidrát kristályformája, ahogyan azt az Igénypontok nzaghatározzák,: [0032] A l/'a-propionát I-es kristályformáját előnyösen terc-hutil-matiláterhŐÍ: történő kristályosítással kapjuk. A szóban forgó oldószerben a i?a~prcpíonáí koncentrációja a 0,9-1,1 g per 9-lQ :mj térc-butiernetiléter tartoniányban van, előnyösen 1 g 10 mi-ben. A szóban forgó ϊ-es kristáiyformlt a 133-135 °C*0S·0lvaÖái|3i0hb*:|#rtbrnány* és/vagy az 1, ábrán látható DRX, és/vagy a 2. ábrán látható DSC, és/vagy a 3, ábrán látnetóiRJellernzI, [0033] A .1 ?«-propionát !l-es kristáiyförmápt előnyösen díizopropiláterbői történő kristályosltáesal kanpk meg. A szobán forgó oldószerben a koneentrádó a 0,9-1,1 g 54-66 mi elizoproplléter tartományban ven, [0034] A szóban forgó íl-es kristályformát a 114-116 4C-os olvadáspont-tartomány, is/mgy a 4, ábrán látható 09Xf és/vagy az 5, ábrán: látható PISG, és/vagy a 6. ábrán látható ÍR jellemzi.
[0035] A ITo-propionét. Πϊ-as kristályformáját előnyösen körülbelül 1/30 arányú dlklór-metán/n-hexán elegy bői, előnyösen körülbelül 1/8 arányi acetát/n-hexán: eiegyből, vagy elönyősen: körülbelül 1/2 arányú etanol/vlz eléffböi kristályosítva lapjuk meg:, [0030] A szóban forgó Ill-as kristály forma olyadáspontja nem határozható meg.
[8Ö37J A dikiórmetán/n-hekán elegyből kapott íli-as kristályosa a 7. ábra szerbit; DRX-spk és/vagy a §* ábrán látható DSC-vel rendelkezik, és/vagy a 9, ábrán látható iR-r&i, Aa acetát/n-bexán: elegyfeöi kapott Ilí-as .knstályförma a 10, ábrán láthatd DRX-sxel,: és/yagy a II. ábrán: látható DSC~ve!; és/vagy a 12, ábrán látható !R»rál réndálkáalk, [ÖS:SS| Az etanol/víz elegyből kapott III~ss kristályferrna a 13, ábrán látható DRX-szaí, és/vagy a 14, ábrán látható DSC-vel, Is/vagy a IS,, ábrán látható IR-réí rendelkezik,; [OÖ&fl A 9,:!.l-dehidro-17a-kortexoloo I-es krisiályfórmápt előnyősén terc-bunl·· metilétsrhőí, óiOöpropnátérbók egy díkiórmetárt/n-hexán elegyből kapjuk, előnyösen 1/31S arányban:, vagy egy előnyösen 1/5 arányú aeetön/mbexán elegyből, [0Ö40J A tsre-butií-mstiiéterbő! kapott í-es kristályforma a IS. ábrán látható DRX-szel, és/vagy a 17. ábrán látható DSC-vel, és/vagy a IS, ábrán látható IR-rel rendelkezik. · £80413 A dilzopropiléterből kapott í-es kristályforma a 19. ábrán látható ÖRX-szei, és/vagy a 20. ábrán látható DSC-vel, és/vagy a 21. ábrán látható IR-rel rendelkezik. IOÖ4IZ3 A diklórmetán/n-hexán elegyből kapott I-es krlstályforma a 22. ábrán látható DRX-szel, és/vagy a 23. ábrán látható DSC-vel, és/vagy a 24. ábrán látható IR-rel rendelkezik. £80413 Az aceton/p-hexán elegyből kapott I-es fcristátylormá a 25. ábrán látható DRM-szeí, és/vagy a 2S, ábrán látható DSC-vel, és/vagy a 27, ábrán látható IR-rel rendelkezik. 100443 A l?n.-prop!onát ϊΠ-as kristályformájának és a 9,11-dehidro származék í-es krístályformájának a ORX diagramjaiban látható különbségeket Irrelevánsnak ítéljük, mivel a kristály dezpílentlpió jelenségihefc következményei, Hasonlóképpen, az IR-ben és a DSC-ben mégógyelhetö különbségeket irrelevánsnak tartjuk, mivel 8: minta készítése, és/vagy az elemzés végrehajtása különbségeinek tulajdonítható, £08403 A 0. táblázatban néhány azonosítás! paramétert mutatunk he, valamint az előzőkben említett kristály bírnák előállításának körülményeit,: 3. Táblásat
A i7a.'propíonát egy pszsudo polimorf ;N^í^feályi^örmájáiríalc::;tléts;3:íi#-sét határoztuk meg, amelyet egy kristályvíz molekula jelenléte jellemez, és IV~es szofvát formaként definiáltuk, |O047| A 17a-propionát IV-es szolvát kristáiyformáját előnyösen egy propiiéngíikol/víz keverékből vagy^ proplléngilkolfylz keverékből ánítjuk elő, általában az 1/2-2/1 tartományban, előnyösen i/1 arányban. mm A TV-es szóival knsí.áiyforroe a 28, ébrén bemutatott. DRX-szei rendelkezik. CÖ04$] A 17a-proptonát szolvát formában történő kristályosodása a végső gyógyszertórma kiszerelési eljárásaiban: játszódhat le, amikor a gyógyszerforma gyártási eljárása biztosítja a hatóanyag beoldódasát egy szerves oldószerben,, azaz például proplléngílkolban, pöíletíléngiíkoiban, ezt. követi víz hozzáadása 1/3 - 3/1 arányban (a hatóanyag beoidására: használt szerves oldószerre számítva),; CÖÖSÖJ A találmány tárgya továbbá egy gyógyászati készítmény, amely a kortexoion-l?a-propíonát VI-es hidrát kristályformáját tartalmazza,; legalább egy, fiziológiásán elfogadható segédanyaggal együtt, pesti A találmány szerinti készítmények lehetnek: szilárdak, télig szilárdak, paszta fotmájdak, és előnyösen a következők kezűi választhatjuk ki; tabletták, kapszulák, porok, pelieték, szuszpenziók, emulálok, krémek, gélek, kenőcsök, vagy felhasználásra kész vagy felhasználás előtt elkészítendő paáztók tórmájábah, PÖS22 Végezetül, a találmány tárgya a kortexolon-Í7a-proplonát IV-es hidrát kristáiyfermájának alkalmazása;, előnyösen emberekben, olyan gyógyszer előállítására, amellyel az orogenitális rendszer, az endokrin rendszer, a bőr és/vagy a borfüggeíékek patológiás állapotait lehet kezelni. P0S3J Pontosabban, a találmány tárgya egy félig folyékony kiszerelési tótrnh használata topikális beadáshoz, azaz például egy IV~es szolvát kristályformájl kattexoiontó/a-pröpenátot tartalmazó krém, gél, kenőcs, emulzió vagy diszperzió alkalmazása a 0,1 ~ 2 tömegszázalik tartományban, előnyösén a 0,2-1% tartományban, mely kristályos diszperzió állapotban van, melyet esetleg ideiglenesen is lehet előállítani úgy, hogy a kristályos festőanyagot víznek vagy vizes; oldatnak á hatóanyag: szerves oldószerben, vagy szerves oldószerek keverékében Készített oldatához való hozzáadásával kicsapjuk, egy olyan gyógyszer előállításához, amellyel az ürogenítális rendszer, az endokrin rendszer, a bőr és/vagy a bőrtóggelékek patológiás állapotait tehet kezelni, mmm Az említett patológiát a találmány szerint előnyösen az akns, seborrheás detmáiiJsz, androgén alopéda, hlrsutismus, jóindulaté prosztata megnagyobbodás,. prosztata rák forrnák, poiicisztás petefészek szindróma, agresszív vagy aberrált szexuális viselkedések, is Ikoraéfett pubertás szindróma közűi választjuk ki. Az alábbi példákat minden korlátozás nélkül a: találmány érthetőséginek: elősegítésére adjuk meg, PÉLÖÁM 1, példa I©«] 0,4 g (5,45 mmoi) butanoit és 17,4 g CCL-t (3,86 E/mg, FLUKA) adunk ö,5 g (1,09 mmol) kortexolon~17a,21-dipropionát 50 mi toluolban készített oldatához. Az eiegyet 30 eC-on kevertefjük, a reakció előrehaladtát TLC-ben követjük (toluDi/eíUacetát 6/4), amíg az összes kindulásl enyag felóldódik (24 óra). Az enzimet egy Celit réteggel szűrve eltávolítjuk, A körféXQlprvl/o-pröpionátot :(0:,437, 90%) csökkentett nyomáson történő bepáriás után kinyerjük, DiízöiropiléteribőS végzete kristályosítással kapjuk a termeket, tisztasága HPbC-vej > 99%, |OOSS] Hl-NMR ;(500MHz, CÖCU) releváns jelek 5 (pprn) S.78 (br % 1 Η, H-4), 4,32 (dd, χ
Hf H-21>; 4,25 (dd, IH< H-21), 1,22 (s; 3H, CH:rX9), 1.17 (t, 3H, CH3), 0.72. (s, 3H, CH;r18). P.f. 114 ÖC. 2, példa (osszehaseníltö): 108321 Az 1, példában ismertetett módon előállítjuk a kortexolbn” ^a-fedtanoátort [0058] 5H-NMR releváns jelek δ (ppm) 5.78 (br s, IH. H-4), 4.32 (dd, ÍH, H-21), 4,26
(dd, IH/ hh21), 1.23 (s, 3H, CHr 19), 0.97 (L 3H, CH3), 0.73 (s, 3H, CHr18). P.F. 134-136 »C 3, példá: psszahasontítő) [80581 H-hsíMR releváns jelek δ (ppm) 5,77 (br s, IH, H-4), 4.32 (dd,· IH, H-21), 4.26 (dd., XH, H-21).. 1.22 (s, 3H. CHrl9), 0.95 (f, 3H, CH3), 0.72 (S, 3H, CHr 18). P.f. 114 ©c {diizöpropliétsr). 4. példa (összehasoniító) |80#8]; %-NMR releváns jelek δ (ppm) 5,77 (br s., IH, H-4), 5.54 (m. IH, H-9), 4.2$ (dd,. IH,. H-21),- 4,24 (dd, 1H, R-2X), 1.32 (s, 3H,. CHrI9), 0.94(t, 3H, Oh), 0,68 (s, 3H, CH3-18), P.f, 135-136 °C (aceicn/hexán). 5. példa [0081 j 0,5 g (1,09 rnmof) kürtexo!crKi7a-2i~dipropiönátöt oldunk 40 ml acatonltrilben,. 2,3 § (2,5 p/mg FtÜKA) C4L8-t és 0>875 ml oktanoit adunk hozzá, A keveréket 76 óra hosszat 30 :'C-on kevertetjük. Az enziimat papírszűrovel szűrve eltávolítjuk. Az oldószer bspárlása után 0,4758; szilárd anyagot nyerünk ki, amely az elemzés szerint 91% kortexoíon-17s- propionátot tartalmaz. 6, példa [0082] Az oldószert (terc-botil-metllétet vagy diízöpmpiiiéter} a 3, táblázatban ismertetett arányban hozzáadjuk a mintához,. Az elegyet: az oldószer forráspontjáig: melégíiite kevertetés közben., amíg a minta teljesen feloldódik. Szobahőmérsékletre hütjük, majd ezen a hőmérsékleten kevertetjük 6 óra hosszat, Büchner tölcséren szűrjük,, majd a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten tartjuk; 15 óra hosszat, májé azután 40 aC-0h, 5 óra hosszat, 7. példa (összehasoniító)
Kiess pás C0083] A mintát a megfelelő oldószerben oldjuk (díklérmetán, acélon, etíiacetát vagy etanol), a 3, táblázatban; megadott arányok szerint, majd hozzáadjuk a hexánt vagy vizet, a 3, táblázatban megadötf arányok szerint, majd a keveréket kevertetés közben szobahőmérsékleten tartjuk, A csapadekot Büetmer töteéren végzett szűréssel kinyerjük, majd a 6* példában Ismertetett módon szántjuk. 8, példa ftrtMfr a Pvéavszait egy maafrafeárazott; kri^ályfokmábap IMilmMia:. £Ö$£4j Folyékony krémet: készítünk,, amely 2% cetilalkohoit, 16% glicerin-monösztearátot, 18% vázéin olajat;, 13%; propilénglikolt, 18% polleöléngllkoít (alacsony poÉmerizádós fokú)., 1,8% pe-SiszorPátot és 47,5% tisztított vizet tartalmaz. 1 g lll-as kristályformájú korte5toído-Í7a-propionétot; adunk 100 g fenti Összetételű krémhez, majd a keveréket egy turbina-keverővel homogenizaljük, amíg elérjük a homogenitást. Krémet kapunk, amely a hatóanyag egy részét a készítmény hordozójában feloldva tartalmazza., valamint a fel-nem-cidott hatóanyag egy másik részét flí-as formájú kristályokban tartalmazza. Ez a készítmény alkalmas íormuíaciés hordozónak a bőr penetrációs tesztekhez, Franz sejteken, ahol ezzel a készítménnyel a penetrációs koefficiens értéke a 0,04-0,03 cm/6 tartományban van. 9. példa során.
[008SJ 100 g Ilí-as kristályförmájú kortexolon-1 7a*propionátot oldunk 2S00 g propilén-gllkolban, szobahőmérsékleten; kevertetve. Külön készítve egy turbó-emuigeátorraS, a hőmérsékletet körülbelül 70 ;C~ra emelve előállítunk egy emulziót 250 g cetilalkohol, 1500 g g11ceriI-monpszfeatát, XOOö g folyékony paraffin, Sg tokolirol keverek, 100 g pollszofbat 80 és 4688 f víz felhasználáséval, Az emulzió körülbelül 30 *G-ra történi hűtése után - kevertetés és negatív nyomás alatt - hozzáadjuk a kortexojon*17a-pmplonát proplléngfkolban készült oldatát. Az amuígeáíf krémet kavertetjuk, amíg homogenitást kapunk, és egy hűtőközeg clrkyláltáfásáyai biztosijuk, hogy a hőmérséklet alacsony maradjon, :|8ö€i| A krém égy diszpefgüt kristályos frakciót tartalmaz, amely a hatóanyag iv-es szolvát krístáiyförmájáfeél áll, mivel: a hatóanyag kicsapódik a gükoios oldatból,, amelyben: volt, amikor az utóbbit hozzáadtuk a főleg vizes kiszerelési formához, A krémben levő kristllyforma DXR spektrumát a: 28·« ábrán adjuk meg,.

Claims (7)

  1. SfAiADAUNI; IGÉNYPONTOK 1, eljárás kortexolon·· 17a-·proplonát hidrát IV-es: kristáiyf orroá ban való előállításiéra, melyet a 28. ábra szerinti DRX spektrum jellemez., mely eljárás sorén kertexolon-iyo:» propionátot propilénglikol/víz oldőszereíegybö! vagy polletiléngíikoí/víz oldószereiegyböi kristályosítunk, így kortoxelomlYö'pröpfenát ίΡ-·«Ρ hidrát kristályformát állítunk elő.
  2. 2, Az 1, igénypont szeirntí eljárás, ahol a hidrát monohidrát.
  3. 3, Az 1, igénypont szerinti eljárás, ahol a propiiéngiíkol/viz oldószereiegy vagy políetiiéngllkol/viz oldószereiegy aránya körülbeiüi 1/2-2/1. 4, A 3, igénypont szerinti eljárás, ahol a propiiéngikpi/viz oldószereiegy vagy poiletiíéngiikoi/viz oldószereiegy aránya körüíbeiüi t/t.
    3, Az 1-5. igénypontok: bármelyike: szerint! eljárás, Ahol a kristályosítás a gyógyszerkészítmény eSőélítisa alatt megy végbe.
  4. 5. Az X-S, igénypontok; bármelyike szerinti: eljárás,: ehoi ksrtexoiOn“17a-propíonátot úgy állítjuk elő, hogy a Ha általános képletű vegyületet
    reágáltefpk egy szerves oldószerben a (XIX) általános képletű vegyuletteí r!oh m egy Candida-bél származó ilpáz jelenlétében, ahol &amp; jelentése €Hr:CHr£Söport? R' jelentése egy I-IS szénatomból álló: lineáris alifás lánc, így kapják a körtekóion*17á~p:rópíonátöt, Cánófoiá-bóI származó Ilpáz jelenlétében. 7, A €. Igénypont: szeríntí eljárás, azzal jellemezve., hogy R! jelentése agy i-8 szénatomot tartalmazó alifás lánc. 8, A &amp;, vagy 7, IgénypoMoik bármelyike szerinti eljárás, ahol a Ils általános képletei vegyületet a Ili általános képletű vegyűlettei szerves oldószer jelenlétében reagáltatpk 9, A 8. Igénypont szerinti: eljárás, ahol: a szóban forgó szerves oldószer áprotikus, 10, A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó szerves oldószert a következő csoportból választhatjuk ki: toíuol, acetonitril, tatrahidrofurán, diklórmetán és/vagy kloroform. 11, A 6-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a szóban forgó, Uá áltálánoS: képletű vegyűlet körülbelül 0,01-0,15 mo! mennyiségben van-jelen
  5. 12. Az 1:1, igénypont szenei eljárás, ahol a Pa ásta iá nos képietű vegyület 0,025 mól mennyiségben van jelen. 13. : A 3-12, Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a szóban forgó, III általános kópieti vegyülstet a következő csoportból választhatjuk ki; metanol, etahöl, bütanol és/vagy oktánoi, 14. A 6-13, igénypontok bármelyike szeriéti eljárás, ahol a szóban forgó II általádöS: képlete vegyilat; a 11a képietű vegyület 1 móljára számítva körülbelül 0,S és körülbelül SO mól között változó mennyiségben van jelen, 15. A 14, igénypont szerinti eljárás, ahol a szóban forgó 111 általános képietű vegyület a Ha általános képietű vegyület % móljára számítva körülbelül f mól mennyiségben van |elen. 16. A 6-15. igénypont; szerinti eljárás, ahol a Ca.oó/da-ból származó, szóban forgó lipáz Cmdida cyfindracm [P£b)vagy Ssndiéa mtarctkktym I |£ΑΜ3),
    12. Az előző igénypontök bármelyike szerinti eljárás ahöl a €m&amp;d$*%éí szármázó:, szóban; forgó lipáz körülbelül 100- 1.000,000 I/mrnol mennyiségben van jelem 18. A 17, igénypont szerinti eljárás, ahol a Canaida~hé\ származó, szóban forgó 1ipá2 a Cmáfda cyíindmcea esetében (CCL) körülbelül 1000 ~ 1,000.000 E/mmol mennyiségben van jelén, ásrCandída antéMicá type 8 esetében |CAL8) 10O-100,000 E/mmol mennyiségben; vén jelén. 19. A 6· IS, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy Ha általános képlete vegyütetnek egy IP általános képietű vegyületteí való reakcióját szobahőmérsékletén, 10-48: *€ között bájtjuk végre, 20. A 19;,:. igénypont szerinti eljárási azzal jellemezve, hogy a hőmérséklet 20-32 *£ között van.,
  6. 21. IV-as hidrát krístályformájú kortexolon-iya-propionét, izzel jellemezve, hogy a 28. ábra szerinti DRK spektrum jeliemzk 22. A 21, igénypont szerinti IV-es Hidrát, krístályformájú kortexolon-17a-propionát, ahol a hidrát egy monohldráf,
  7. 23. Gyógyászati készítmény, amely a 21-22, igénypontok bármelyike szerinti, :m~é$ hidrát kristályfbrmájü korteyöfon-17o-prsplon;átot tartalmaz, legalább egy bzlojőglásan elfogadható segédanyag gaI együtt, 24. : A 23. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény szilárd, félig szilárd vagy paszta formában:, 25. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a szóban forgó készítmény tabletta., kapszula, por, peiiet, szuszpenzió:, emulzió, krém, gél, kenőcs vagy paszta formájában van. 26. A 21-22. igénypontok bármelyike szerinti, IV-es hidrát krístályformájú ko;rtexoíöh*!7b”:proplonát, az urogenitális renöszest, az endokrin rendszert, a bőrt, és/vagy a bőrfüggeíékeket: érintő betegségek kezelésére történő alkalmazásra:. 2?. A 11-¾¾. igénypontok bármelyike szerint;.. IV-es hidrát kristáíyformájú kórtéxöloin-l^a-propionátí akne, sebörrhéás dimnaiite, androgén áíopMi, hírsütizmus, .jólndulató prosztata tdgerpjázláí a prosztatarák különböző tormási, poílciszfcás petefészek sziMfémá, koraérett pubertás, és agresszív vagy aberrált szexuális magatartás kezelésében történő alkalmazásra. 2.8, Eljárás a 23-25, Igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, mely eljárás: tartalmazza a kortoxelon-iyp-gropionát órását szerves oldószerben, vas adagolását a szerves oldószerre számítva; í/Sr.1/1 arányban, ahol a szerves oldószer a propllóngllkol vagy pölíetiléngliko! közöl van kiválasztva.
HUE12173228A 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására HUE026507T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001616A ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2007-08-03 Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE026507T2 true HUE026507T2 (hu) 2016-06-28

Family

ID=40278805

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12173152A HUE026206T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására
HUE15175112 HUE044237T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Kortexolon-17-alfa-propionátot tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók
HUE12173228A HUE026507T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12173152A HUE026206T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására
HUE15175112 HUE044237T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Kortexolon-17-alfa-propionátot tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók

Country Status (25)

Country Link
US (9) US8785427B2 (hu)
EP (5) EP2966175B1 (hu)
JP (3) JP5646992B2 (hu)
KR (1) KR101495192B1 (hu)
CN (3) CN101743316B (hu)
AR (3) AR072235A1 (hu)
AU (1) AU2008285784B2 (hu)
BR (1) BRPI0814163A2 (hu)
CA (3) CA2691445C (hu)
DK (4) DK2503005T3 (hu)
ES (4) ES2732326T3 (hu)
HR (4) HRP20140421T1 (hu)
HU (3) HUE026206T2 (hu)
IT (1) ITMI20071616A1 (hu)
LT (1) LT2966175T (hu)
MX (4) MX363238B (hu)
NZ (3) NZ600767A (hu)
PL (4) PL2503005T3 (hu)
PT (4) PT2503004E (hu)
RS (4) RS54354B1 (hu)
RU (2) RU2482190C2 (hu)
SI (4) SI2173891T1 (hu)
TR (1) TR201909129T4 (hu)
WO (1) WO2009019138A2 (hu)
ZA (2) ZA201000587B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
CN112028956A (zh) * 2020-09-10 2020-12-04 那路新 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法
FR3115284B1 (fr) 2020-10-19 2023-12-08 Ind Chimica Srl Procédé de préparation de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione
IT202100008429A1 (it) 2021-04-06 2022-10-06 Farmabios Spa Processo per la preparazione di cortexolone 17α-propionato e sua nuova forma cristallina idrata
CN114410727B (zh) * 2022-01-25 2023-09-19 山东诺明康药物研究院有限公司 一种克拉考特酮的制备方法
CN115073546A (zh) * 2022-06-01 2022-09-20 浙江神洲药业有限公司 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法
CN115466301A (zh) * 2022-08-29 2022-12-13 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB791771A (en) 1954-07-29 1958-03-12 Merck & Co Inc Steroid compounds
US2985650A (en) 1958-05-28 1961-05-23 Syntex Sa 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
CH429716A (de) 1961-06-24 1967-02-15 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden
NL6605515A (hu) 1966-04-25 1967-10-26
NL6605514A (hu) * 1966-04-25 1967-10-26
US3780177A (en) 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3733318A (en) 1972-03-23 1973-05-15 Syntex Corp 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same
JPS5910799B2 (ja) * 1975-07-15 1984-03-12 大正製薬株式会社 プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法
GB2109817B (en) 1981-11-18 1985-07-03 Ibm Electrodeposition of chromium
DE3243482A1 (de) 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3402330A1 (de) 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4920216A (en) 1987-05-28 1990-04-24 The Trustees Of Columbia In The City Of New York Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates
US5264428A (en) 1990-02-16 1993-11-23 Kanoldt Arzneimittel Gmbh Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases
JPH08135789A (ja) 1994-11-09 1996-05-31 Komatsu Ltd 車両の油圧式駆動装置の変速装置およびその変速制御方法
DE19653730C2 (de) * 1996-12-11 1999-06-24 Schering Ag Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern
CN1090180C (zh) 1997-06-25 2002-09-04 帝人株式会社 维生素d3衍生物及其用于炎性呼吸道疾病的治疗剂
JP2004530703A (ja) 2001-05-22 2004-10-07 ファイザー・プロダクツ・インク 結晶形アジスロマイシン
ITMI20011762A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 Cosmo Spa Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
AU2003221160A1 (en) 2002-03-27 2003-10-08 Shionogi And Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
ES2273061T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
EP1539183A4 (en) 2002-08-28 2007-04-25 Hollis Eden Pharmaceuticals THERAPEUTIC TREATMENT METHODS
AR043444A1 (es) 2003-03-05 2005-07-27 Merck Frosst Canada Inc Profarmacos de diaril-2- 5h -furanonas que liberan oxido nitrico como inhibidores de la ciclooxigenasa-2
US20050008704A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Ray Anup Kumar Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ITMI20051695A1 (it) * 2005-09-14 2007-03-15 Cosmo Spa Uso di 17a-esteri c3-c10 del 9,11-deidrocortexolone cme agenti anti-gonadotropinici
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
JP2014500275A (ja) 2010-12-06 2014-01-09 フォリカ，インコーポレイテッド 禿頭症を治療するため、および毛髪の成長を促進するための方法
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008285784B2 (en) 2014-06-26
CN103450304B (zh) 2016-05-25
MX363701B (es) 2019-03-29
EP2173891A2 (en) 2010-04-14
CN101743316A (zh) 2010-06-16
JP2013163683A (ja) 2013-08-22
CN104861023A (zh) 2015-08-26
HUE044237T2 (hu) 2019-10-28
HUE026206T2 (hu) 2016-05-30
US20110092472A1 (en) 2011-04-21
US9486458B2 (en) 2016-11-08
PT2966175T (pt) 2019-06-27
CN101743316B (zh) 2013-09-04
RU2482190C2 (ru) 2013-05-20
DK2173891T3 (da) 2014-04-28
DK2966175T3 (da) 2019-07-01
HRP20191143T1 (hr) 2019-09-20
AR111202A2 (es) 2019-06-12
JP6108944B2 (ja) 2017-04-05
NZ599437A (en) 2013-11-29
US20220280531A1 (en) 2022-09-08
EP3521298A1 (en) 2019-08-07
US10716796B2 (en) 2020-07-21
WO2009019138A2 (en) 2009-02-12
PL2503004T3 (pl) 2016-05-31
CA2871039C (en) 2017-11-28
MX363238B (es) 2019-03-15
CA2871025A1 (en) 2009-02-12
EP2966175B1 (en) 2019-05-08
US20160324873A1 (en) 2016-11-10
PL2503005T3 (pl) 2016-05-31
EP2503005A3 (en) 2012-10-03
PT2503005E (pt) 2015-12-09
HRP20140421T1 (hr) 2014-06-06
US20190083511A1 (en) 2019-03-21
ITMI20071616A1 (it) 2009-02-04
HRP20151174T1 (hr) 2015-12-04
ES2551910T3 (es) 2015-11-24
EP2503004B1 (en) 2015-09-02
WO2009019138A3 (en) 2009-10-15
US20160051566A1 (en) 2016-02-25
JP2010535173A (ja) 2010-11-18
US20230104965A1 (en) 2023-04-06
HRP20151298T1 (hr) 2016-01-01
KR20100044845A (ko) 2010-04-30
RS54354B1 (en) 2016-04-28
RS54361B1 (en) 2016-04-28
CN104861023B (zh) 2017-04-12
US10166245B2 (en) 2019-01-01
ES2462946T3 (es) 2014-05-26
KR101495192B1 (ko) 2015-02-25
EP2503005A2 (en) 2012-09-26
RU2012113839A (ru) 2013-10-20
AR072235A1 (es) 2010-08-18
US8785427B2 (en) 2014-07-22
US10159682B2 (en) 2018-12-25
RS58950B1 (sr) 2019-08-30
AR111351A2 (es) 2019-07-03
BRPI0814163A2 (pt) 2015-01-20
SI2503005T1 (sl) 2015-12-31
SI2173891T1 (sl) 2014-06-30
CA2691445C (en) 2017-11-28
ES2732326T3 (es) 2019-11-21
PT2503004E (pt) 2015-12-09
MX2019003639A (es) 2019-06-17
US9433628B2 (en) 2016-09-06
NZ600767A (en) 2013-11-29
CA2691445A1 (en) 2009-02-12
SI2966175T1 (sl) 2019-08-30
PL2173891T3 (pl) 2014-07-31
AU2008285784A1 (en) 2009-02-12
EP2503004A1 (en) 2012-09-26
TR201909129T4 (tr) 2019-07-22
NZ615953A (en) 2015-03-27
JP2016014045A (ja) 2016-01-28
PT2173891E (pt) 2014-05-19
JP5646992B2 (ja) 2014-12-24
RU2010107599A (ru) 2011-09-10
ES2554934T3 (es) 2015-12-28
LT2966175T (lt) 2019-08-26
EP2173891B1 (en) 2014-02-12
DK2503005T3 (en) 2015-11-16
DK2503004T3 (en) 2015-11-02
ZA201100133B (en) 2014-03-26
US11207332B2 (en) 2021-12-28
EP2966175A1 (en) 2016-01-13
RS53310B (en) 2014-10-31
JP6174645B2 (ja) 2017-08-02
RU2599452C2 (ru) 2016-10-10
PL2966175T3 (pl) 2019-11-29
SI2503004T1 (sl) 2015-12-31
CA2871025C (en) 2016-05-24
EP2503005B1 (en) 2015-09-02
MX2010001256A (es) 2010-05-17
US20140179654A1 (en) 2014-06-26
US11938141B2 (en) 2024-03-26
US20200155572A1 (en) 2020-05-21
CN103450304A (zh) 2013-12-18
US20160326210A1 (en) 2016-11-10
ZA201000587B (en) 2011-04-28
CA2871039A1 (en) 2009-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE026507T2 (hu) Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására
EP0072268A1 (fr) Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament
AU2014233572B2 (en) Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives