KR101495192B1 - 코텍솔론의 17-알파-모노에스테르 및/또는 이의 9,11-탈수소유도체를 얻기 위한 효소적 방법 - Google Patents

코텍솔론의 17-알파-모노에스테르 및/또는 이의 9,11-탈수소유도체를 얻기 위한 효소적 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소적 가알콜분해 반응을 포함하는, 시작물질을 상응하는 17α,21 디에스테르로 하여 코텍솔론의 17α-모노에스테르 및/또는 이의 9,11-디하이로 유도체를 얻는 새로운 효소적 방법에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 코텍솔론 17α 프로피오네이트 및 9,11 디하이드로 코텍솔론 17α 부타노에이트의 새로운 결정형에 대한 것이다.

Description

코텍솔론의 17-알파-모노에스테르 및/또는 이의 9,11-탈수소유도체를 얻기 위한 효소적 방법 {Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives}
C-17α 위치의 하이드록시 그룹이 단사슬 지방족 또는 방향족 산으로 에스테르화된 코텍솔론 유도체(Cortexolone derivatives) 및 상응하는 9,11-탈수소 유도체에는 항안드로젠 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
EP1421099는, 동물의 인비트로(in vitro) 및 인비보(in vivo)에 대해 모두 높은 항안드로젠의 생물학적 활성을 보이는 코텍솔론 17α-프로피오네이트 및 9,11-디하이드로-코텍솔론-17-α-부타노에이트를 개시하고 있다.
가디(Gardi) 등(Gazz. Chim. It. 63, 43 1,1963)은 상기 유도체를 얻는 방법에 대해 개시하고 있으며, 미국 특허 US3152154는, 산촉매(가령 PTSA.H2O)의 존재하에서, 사이클로헥산 및 DMF와 같은 비양성자성 용매의 혼합물로서 시판 오르쏘에스테르를 사용한 중간 오르쏘에스테르에서의 코텍솔론의 변형, 또는 9,11-디하이드로코텍솔론의 변형에 대해 제시하고 있다. 따라서, 상기 얻어진 중간 오르쏘에스테르는 그 자체로 사용되거나 또는 불순물을 녹일 수 있는 용매, 바람직하게는 알코올, 중 현탁으로 정제하여 사용될 수 있다. pH 4 내지 5로, 바람직하게는 아세테이트 버퍼로, 완충된 하이드로 알콜 용액에서의, 후속적인 가수분해는 바람직한 모노에스테르를 제공한다.
이러한 합성은 하기 식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112010009486293-pct00001
그러나 상기에서 얻어진 모노에스테르는, 상기 반응 조건에서는, 불안정하여 결과적으로, 조작하고 분리하기 어렵다(R. Gardi 등, Tetrahedron Letters, 448, 1961). 상기 불안정성은 에스테르화 아실 그룹(esterifying acyl group)이 17에서 21로 이동하는 2차 반응에서 기인한다.
화학적으로 순수한 상기 언급된 모노에스테르를 얻기 위한 생물학적인 실험을 진행하기 위해, 합성의 최종 단계에서, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)의 방법으로 일반적으로 수행되는 정제 방법을 사용할 필요가 있다고 알려져 있다.
또한, US3152154 는 염기 환경에서 디에스테르의 가수분해가 초기 미반응 산물과 17α, 21-디올(diol)의 혼합물이, 초기 미반응 산물과 17- 및 21 모노에스테르의 혼합물이 형성됨으로 인해 어떻게 용이하지 않은지를 개시하였다.
이제, 놀랍게도 코텍솔론의 17α 모노에스테르 또는 이의 9,11-디하이드로 유도체의 제조 중에, 생물학적 촉매로서 칸디다(Canida)에서 유래된 리파아제를 사용하는 가알콜분해 반응이 유용하게 적용될 수 있음이 발견되었다.
실제로, 코텍솔론의 17,21-디에스테르 또는 이의 9,11-디하이드로 유도체의 이러한 효소적 가알콜분해는, 하기 반응식 2에서 보여지는 바와 같이, 17 위치에서의 대응되는 모노에스테르로 이동하는 21 위치에서 선택적으로 일어난다는 것이 발견되었다.
[반응식 2]
Figure 112010009486293-pct00002
본 발명에 따라서, 가알콜분해 조건에서의 특정한 효소적 반응의 화학적 선택성은 문헌을 통해 이미 알려진 17α-모노에스테르의 준비에 대해 산업적 수준으로 생산량을 높일 수 있도록 새로운 관점을 전개한다.
상기 발명의 반응에 대한 기질로서 제공되는 상기 디에스테르는, 선행기술에 따라, 가령 B. 터너(B. Turner, Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953)가 개시한 바에 따라 준비될 수 있다. 이것은 카르복실산의 안하이드라이드 및 PTSA 모노하이드레이트의 존재하에서 선형 카르복실산을 가진 코티코 스테로이드의 에스테르화에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 코텍솔론의 17α 모노에스테르 및 이의 9,11-디하이드로 유도체의 제조 방법을 제공하는 것으로,
[화학식 I]
Figure 112010009486293-pct00003
여기에서 R은 탄소 원자 1 내지 10을 갖는 선형 또는 가지형 지방족 또는 방향족 사슬이다.
식 I의 혼합물의 제조는 하기 화학식 II,
[화학식 II]
Figure 112010009486293-pct00004

여기에서 R은 상기에서 언급한 것과 동일한 화합물을,
칸디다(Candida)에서 유래된 리파아제의 존재하에서, R'OH를 갖는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하며, 여기에서 R'은 탄소원자 1 내지 10을 갖는 선형 사슬로, 바람직하게는 C1-C8 알킬이다. 본 발명에 따라서, R은 바람직하게는 C1-C4인 알킬이며, 더욱 바람직하게는 CH3, CH3CH2, CH3(CH2)2 또는 CH3(CH2)3 중에서 선택된다.
상기 식 I 및 II 내부의 상기 9, 11 위치에서의 선 기호(dashed symbol)는 하기의 화학식들에서서 보여지는 것과 같이 그 위치에 이중결합이 존재하거나(9,11-디하이드로 유도체) 또는 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
[화학식 Ia]
Figure 112010009486293-pct00005

[화학식 Ib]
Figure 112010009486293-pct00006

[화학식 IIa]
Figure 112010009486293-pct00007
[화학식 IIb]
Figure 112010009486293-pct00008

본 발명의 상기 방법을 촉매하는데 사용되는 칸디다 유래 리파아제는 바람직하게는 칸디다 실린드라세아(Candida cylindracea ) (CCL)에서 유래된 리파아제 및 칸디다 안타르크티카(candida antarctica )의 B형(CALB)에서 유래된 리파아제 중에서 선택된다.
칸디다에서 유래된, 특히 칸디다 실린드라세아 및 칸디다 안타르크티카에서 유래된 리파아제는, 거의 불활성인 돼지췌장리파아제(porcine pancreatic lipase, PPL) 및 슈도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescens (PFL))와는 반대로, 21 위치에서의 에스테르기를 선택적으로 가수분해할 수 있게 하기 위해 제공된다.
초기 기질에 대해 계산된 상기 효소의 양은 사용된 효소의 타입에 따라 달라질 수 있다. 특히, 상기 효소는 100 내지 1,000,000 U/mmol의 범위의 양이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 CCL 인 경우 1,000 내지 1,000,000 U/mmol 이고, CALB인 경우에는 100 내지 100,000U/mmol인 것이다. 더욱 바람직하게는 상기 효소는 CCL의 경우에는 약 60,000 U/mmol의 양으로 존재하며, CALB의 경우에는 약 5,000 U/mmol인 것이다.
또한, 경제적/산업적 관점에 있어서, 이러한 효소를 촉매적인 활성을 잃지 않으면서 몇 순환 동안 재활용할 수 있는 가능성이 증명되었다.
상기 화학식 II의 초기 디에스테르의 농도는 바람직하게는 약 0.01 내지 0.15 몰랄농도의 범위이고, 더욱 바람직하게는 약 0.025 몰랄농도인 것이다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 유기 용매, 더욱 바람직하게는 비양성자성 유기 용매의 존재하에서 일어난다.
상기 용매는 바람직하게는 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 및/또는 클로로포름 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 상기 R'OH 알콜은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 부탄올 및/또는 옥탄올 중에서 선택된다.
상기 알콜은 바람직하게는 초기 기질 1몰당 약 0.5 내지 약 50몰 범위내에서의, 더욱 바람직하게는 기질 1몰당 5몰의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 화학식 II의 초기 디에스테르가 용해될때까지 지속적으로 교반하면서 이루어진다. 후속적으로 상기 사용된 효소는 여과, 바람직하게는 셀라이트(cellte)에 대한 여과를 통해 제거되며, 화학식 I의 모노에스테르는 저압력하에서 용매를 증발시켜 얻어진다.
상기 화학식 II의 화합물이 코텍솔론의 17α, 21-디에스테르일때, 상기 방법의 반응 시간은 보통 20 내지 150 시간의 범위 내, 바람직하게는 24 내지 72시간의 범위 내인 것이고, 반응 온도는 바람직하게는 10℃ 내지 48℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 32℃의 범위 내인 것이다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 상기 효소적 가알콜분해의 반응 조건 및 반응 결과를 요약한 것이다.
대응하는 17α-모노에스테르를 생산하기 위한 코텍솔론의 17α,21-디에스테르의 효소적 가알콜분해 반응
화학식 II 의 화합물( 디에스테르 ) 효소 알콜 용매 반응시간
(시) 		화학식 I*의
모노에스테르의 수득율
디아세테테이트 CCL 옥탄올 톨루엔 51 97%
CALB 에탄올 톨루엔 96 67%
CALB 옥탄올 아세토니트릴 51 88%
디프로피오네이트 CCL 에탄올 톨루엔 120 73%
CCL 부탄올 톨루엔 24 100%
CCL 옥탄올 톨루엔 28 100%
CCL 부탄올 아세토니트릴 96 91%
CCL 부탄올 테트라하이드로퓨란 96 86%
CCL 부탄올 클로로포름 96 10%
PPL 옥탄올 톨루엔 120 13%
PFL 메탄올 클로로포름 24 0%
CALB 옥탄올 아세토니트릴 76 91%
디부타노에이트 CCL 톨루엔 부탄올 74 98%
CCL 톨루엔 옥탄올 24 98%
디발레레이트 CCL 톨루엔 부탄올 74 81%
CCL 톨루엔 옥탄올 48 97%
* 상기 전환율(%)은 상기 상응하는 디에스테르와 모노에스테르의 21 위치에서의 수소에 의한 신호의 통합에 따른 1H-NMR 스펙트럼으로부터 구한 값이다.
본 발명에 따른 상기 효소적 방법은 코텍솔론의 17α, 21 -디에스테르 또는 9,11-디하이드로 코텍솔론의 전환에만 유용한 것은 아니다: 특히, 9,11-디하이드로코텍솔론의 17α-부타노에이트는 바람직하게는 CCL 효소 및 아실기의 수용 알콜로서 메탄올을 사용하여, 시작물질인 상응하는 디부타노에이트로부터 얻어진 것이다.
상기 초기 9,11-디하이드로 유도체의 농도는 바람직하게는 0.01 내지 0.15 몰랄농도의 범위 더욱 바람직하게는 0.025 몰랄 농도인 것이다.
이러한 경우에, 상기 반응 시간은 바람직하게는 45 내지 55 시간, 바람직하게는 53시간의 범위인 것이다.
또한, 이러한 경우에, 상기 반응 온도는 바람직하게는 10℃ 내지 48℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 32℃의 범위이다.
하기 표 2는 9,11-디하이드로코텍솔론의 17α,21-디부타노에이트의 효소적 가알콜분해의 반응 조건 및 각각의 모노에스테르의 관련된 최종 생산량을 나타낸 것이다.
상응하는 17α-모노에스테르를 생산하기 위한 9,11-디하이드로코텍솔론의 17α,21 -디 에스테르의 효소적 가알콜분해의 반응
화학식 II 의 화합물
( 디에스테르 ) 		효소 알콜 용매 반응시간
(시) 		화학식 I*의 화합물의 수득율
디부타노에이트 CCL 메탄올 톨루엔 53 79%
디부타노에이트 CCL 에탄올 톨루엔 53 28%
디부타노에이트 CCL 부탄올 톨루엔 53 100%
디부타노에이트 CCL 옥탄올 톨루엔 53 100%
* 상기 전환율(%)은 상기 상응하는 디에스테르와 모노에스테르의 21 위치에서의 수소에 의한 신호의 통합에 따른 1H-NMR 스펙트럼으로부터 구한 값이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 방법은 유기 용매, 물, 완충 수용액 및/또는 이들의 혼합물로부터의 최종 결정화 단계를 선택적으로 포함할 수 있다.
상기 결정화 단계의 유기 용매는 바람직하게는 디이소프로필에테르, 테트라부틸메틸에테르, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 헥산, 아세톤, 에탄올, 물 또는 적절한 비율의 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 코텍솔론의 17α-모노에스테르 및 상응하는 9,11-디하이드로 유도체의 결정형이다.
특히, 본 발명의 목적은 코텍솔론 17α-프로피오네이트 및 9,11-코텍솔론-17α-부타노에이트의 결정형이다.
상기 17α-프로피오네이트의 결정형 I은 바람직하게는 tert-부틸메틸에테르로부터의 결정화를 통해 얻어진다. 상기 용매 내 상기 17α-프로피오네이트의 농도는 tert-부틸메틸에테르 9 내지 11㎖ 당 0.9 내지 1.1g의 범위이며, 바람직하게는 10ml 당 1g이다. 상기 결정화형 I은 녹는 점이 약 133℃ 내지 135℃이며 및/또는 도 1에서와 같은 DRX 및/또는 도 2에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 3에서 보여진 것과 같은 IR을 특징으로 한다.
상기 17α-프로피오네이트의 결정형 II는 바람직하게는 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 얻어지는 것이다. 상기 용매의 농도는 바람직하게는 디이소프로필에테르 54㎖ 내지 66㎖ 중 0.9g 내지 1.1g의 범위인 것이다.
상기 결정형 II는 녹는 점이 약 114℃ 내지 116℃ 및/또는 도 4에서의 DRX 및/또는 도 5에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 6에서 보여진 것과 같은 IR을 특징으로 한다.
상기 17α-프로피오네이트의 결정형 III은, 디클로로메탄/n-헥산의 바람직하게는 약 1/30 비율의 혼합물, 아세톤/n-헥산의 바람직하게는 약 1/8 비율의 혼합물, 또는 에탄올/물의 바람직하게는 약 1/2 비율의 혼합물로부터의 결정화를 통해 얻어지는 것이 바람직하다.
상기 결정형 III의 녹는 점은 측정될 수 없었다.
상기 디클로로메탄/n-헥산에서 얻어진 결정형 III은 도 7에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 8에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 9에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
상기 아세톤/n-헥산에서 얻어진 결정형 III은 도 10에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 11에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 12에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
상기 에탄올/물에서 얻어진 결정형 III은 도 13에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 14에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 15에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
9,11-디하이드로-17α-코텍솔론의 상기 결정형 I은 tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 바람직하게는 1/15 비율의 디클로로메탄/n-헥산 혼합물, 또는 바람직하게는 1/5 비율의 아세톤/n-헥산 혼합물에서 얻어지는 것이 바람직하다.
상기 tert-부틸메틸에테르에서 얻어진 결정형 I은 도 16에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 17에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 18에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
상기 디이소프로필에테르에서 얻어진 결정형 I은 도 19에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 20에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 21에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
상기 디클로로메탄/n-헥산에서 얻어진 결정형 I은 도 22에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 23에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 24에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
상기 아세톤/n-헥산에서 얻어진 결정형 I은 도 25에서 보여진 것과 같은 DRX 및/또는 도 26에서 보여진 것과 같은 DSC 및/또는 도 27에서 보여진 것과 같은 IR을 갖는다.
상기 17α-프로피오네이트의 결정형 III 및 9,11-디하이드로 유도체의 결정형 I의 DRX 다이아그램에서 관찰되는 차이점은 이들이 결정성 방향성 상실(crystal disorientation)의 현상에 의한 것과는 무관한 것으로 간주된다.
마찬가지로, IR 및 DSC에서 관찰되는 차이점은 시료를 제조할 때 및/또는 상기 분석을 수행할 때의 변화로 인한 것과는 무관한 것으로 간주된다.
표 3은 상기 결정형 형태를 얻는데 필요한 식별 파라미터 및 조건을 나타낸다.
화학식 I 화합물 ( 모노에스테르 ) 고체 형태 용매 농도(g 화합물 / ml 용매) 녹는점 (℃) DRX DSC IR
코텍솔론17 α- 프로피오네이트 결정형 I tert - 부틸메틸에테르 1g/10 ml 133-135 도 1 134.90℃ (△H=40.68 J/g) 도 2 도3
결정형 II 디이소프로필에테르 1g/60ml 114-116 도 4 115.85℃ △DH=46.61 J/g) 도 5 도 6
결정형 III 디클로로메탄/n-헥산) 1g/15.5ml
(디클로로메탄/n-헥산1/30)		 n.d. 도 7 134.90℃ (△H=42.45 J/g)
도 8		 도 9
결정형 III 아세톤/n-헥산 1g/9ml
(아세톤/n-헥산 1/8)		 n.d. 도 10 134.18℃ △DH=43.83 J/g)
도 11		 도 12
결정형
III		 에탄올/물 1g/24ml
(에탄올/물1/2)		 n.d 도 13 134.29℃ △DH=43.34 J/g) 도 14 도 15
9,11 -디하이드로 17α-코텍솔론 결정형 I tert - 부틸메틸에테르 1g/24ml n.d. 도 16 137.45℃ (△H=62.63 J/g) 도 17 도 18
결정형I 디이소프로필에테르 1g/96 ml 136 도 19 136.76 ℃ (△H=60.48 J/g) 도 20 도 21
결정형I 디클로로메탄/n-헥산 1g/16ml
(디클로로메탄/n-헥산 1/15)		 n.d. 도 22 136.65℃ (△H=66.66 J/g)
도 23		 도 24
결정형I 아세톤/n-헥산 1g/21ml
(아세톤/n-헥산1/5)		 n.d. 도 25 136.49℃ (△H=67.64 J/g) 도 26 도 27
결정성 물분자(crystallization water molecule)의 존재를 특징으로 하며 용매화물 형태(solvate form) IV로 정의되는, 17α-프로피오네이트의 상기 유사 다형체(pseudo polymorph) 결정형의 존재가 결정되었다.
17α-프로피오네이트의 상기 용매화물 결정형 IV는 바람직하게는 일반적으로 1/2 내지 2/1의 범위에서인 유기/물 용매의 혼합물, 바람직하게는 1/1 비율의 폴리프로필렌 글리콜/물 또는 1/1 비율에서의 폴리에틸렌글리콜/물에서의 결정화를 통해 얻어진다.
삭제
용매화물 형태 중 17α-프로피오네이트의 결정화는 최종 의약 형태의 제형화 과정 중 일어날 수 있다. 상기 의약 형태의 제조 과정은 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 단사슬 지방족 알콜과 같은 유기 용매에 활성 성분을 용해시키고 상기 활성 성분의 용해에 사용된 상기 유기 용매에 대해 1/3 내지 3/1의 비율로 물을 첨가하는 것을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 적어도 하나의 상기에서 언급된 결정형을 함유하는 의약 조성물이다.
본 발명의 상기 조성물은 고형, 반고형, 패스티(pasty) 또는 액상일 수 있으며, 따라서 이들은 사용할 수 있도록 준비되어 있거나 또는 사용하기 전에 재구성되는 것인, 정제, 캡슐, 분말, 환, 현탁액, 에멀젼, 용액, 크림, 젤, 연고, 로션 또는 페이스트 중에서 선택되는 것이다.
마지막으로 본 발명은, 비뇨생식계, 내분비계, 피부 및/또는 피부부속기에 영향을 미치는 병상 치료용 약제(medication)의 제조를 위한, 상기 언급된 적어도 하나의 결정형 및/또는 용매화물의, 바람직하게는 인체용인, 용도이다.
특히, 본 발명의 목적은, 비뇨생식계, 내분비계, 피부 및/또는 피부부속기에 영향을 미치는 병상 치료용 약제의 제조를 위한, 국소적인 투여를 위한, 예를 들어, 크림, 젤, 연고, 에멀젼 또는 분산액과 같은 액상제형 또는 반액상제형의 용도로, 상기 액상제형 또는 반액상제형은 용매화물 형태 I, II, III 또는 IV 중에서 선택된 결정형인, 바람직하게는 용매화물 형태 IV인, 코텍솔론-17α-프로피오네이트 0.1 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 1 중량%의 범위로 용액 중 및 결정성 분산 상태 중 포함되고, 후자는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중 동일한 활성 성분을 함유하는 용액에 물 또는 수용액을 첨가함으로써 상기 결정성 활성 성분을 침전시키는 임시적인 방식에 의해 얻어질 수 있는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 비뇨생식계, 내분비계, 피부 및/또는 피부부속기에 영향을 미치는 병상 치료를 위한 구강 또는 전신 투여용 액상 또는 고형 제형에의 용도인 것으로 가령 정제, 캡슐, 과립 또는 분말이며, 이들은 상기 용매화물 I 또는 IV 중 선택된 결정형 중에서 상기 제형의 최종 중량이 200mg 인 경우 상기 제형의 총 중량 대비 4 내지 65 중량%의 범위, 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 범위 내의 1회분(dosage)인, 상기 제형의 최종 중량이 500mg인 경우에는 1 내지 25 중량%인, 바람직하게는 2 내지 20 중량%인 9,11-디하이드로 코텍솔론 17α 부타노에이트를 함유하는 것이다.
본 발명의 상기 병상은 바람직하게는 여드름, 지루성 피부염, 남성형 탈모증, 다모증, 양성 전립샘 비대증, 전립선 암 형성, 남성 피임(mail contraception), 다낭성 난소 증후군, 공격성 또는 비정상적 성적 행동 및 성조숙증후군 중에서 선택된다.
다음의 실시예는 본 발명에 대한 이해를 높이기 위해 포함되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1 : 코텍솔론 17α-21 디프로피오네이트의 CCL 가알콜분해
부탄올(0.4g, 5.45 mmoles) 및 CCL(17.4g 3.86 U/mg, FLUKA)을 톨루엔(50ml) 중 코텍솔론-17α,21-디프로피오네이트(0.5g, 1.09 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 교반하면서, 상기 초기 물질(initial material)이 용해될 때까지(24시간) TLC(톨루엔/에틸 아세테이트 6/4)에서 반응을 진행시켰다. 셀라이트 층을 이용한 여과 방법으로 상기 효소를 제거하였다. 저압에서 증발시킨 후 상기 코텍솔론 17α-프로피오네이트(0.437, 99%)를 회수하였다. 결정화를 통해 디이소프로필 에테르로부터 HPLC 순도 99% 보단 큰 제품을 얻었다.
1 H-NMR (500MHz, CDC13) 관련 신호 δ (ppm) 5.78 (br s, 1 H, H-4), 4.32 (dd, 1 H, H-21), 4.25 (dd, lH, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 1.17 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f. 114 ℃
실시예 2 : 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 코텍솔론 -17α- 부타노에이트를 제조함
1H-NMR 관련 신호 δ (ppm) 5.78 (br s, lH, H-4), 4.32 (dd, lH, H-21), 4.26 (dd, lH, H-21), 1.23 (s, 3H, CH3-19), 0.97 (t, 3H, CH3), 0.73 (s, 3H, CH3-18). P.F. 134-136 ℃
실시예 3 : 상기 실시예에서 기술된 방법에 따라 코텍솔론 -17α- 발레레이트를 준비함
1H-NMR 관련 신호 δ (ppm) 5.77 (br s, lH, H-4), 4.32 (dd, lH, H-21), 4.26 (dd, lH, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 0.95 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f. 114 ℃ (디이소프로필 에테르).
실시예 4: 상기 실시예에서 언급된 방법에 따라 9,11- 디하이드로 코텍솔론 - 17α- 부타노에이트를 준비함
1 H-NMR 관련 신호 δ (ppm) 5.77 (br s, lH, H-4), 5.54 (m, 1H, H-9), 4.29 (dd, lH, H-21), 4.24 (dd, lH, H-21), 1.32 (s, 3H, CH3-19), 0.94(t, 3H, CH3), 0.68 (s, 3H, CH3-18). P.f. 135-136℃ (아세톤/헥산).
실시예 5 : 코텍솔론 -17α, 21- 디프로피오네이트의 CALB 가알콜분해
코텍솔론-17α, 21-디프로피오네이트 (0.5g, 1.09 mmoles)를 아세토니트릴(40ml)에 용해시키고 CALB(2.3g, 2.5 U/mg Fluka) 및 옥탄올(0.875ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 76 시간 동안 계속 교반하였다. 종이 필터를 사용한 여과의 방법으로 상기 효소를 제거하였다. 용매가 증발된 후 고체(0.4758)를 회수하였으며, 1H-NMR 분석을 통해 코텍솔론-17α-프로피오네이트 91%로 구성되었음을 확인하였다.
실시예 6: 결정화
상기 용매(tert-부틸메틸에테르 또는 디이소프로필에테르)를 표 3에 표시된 비율에 따른 시료에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 용매의 끓는 점까지 가열하고, 상기 시료가 완전하게 용해될때까지 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 온도에서 방치하면서 6시간 동안 교반하였다. 뷰흐너 깔대기(buchner funnel)를 이용하여 여과하고, 얻어진 상기 고체를 저압, 실온에서 15시간 동안 유지하고, 다음으로 5 시간 동안 40℃에 두었다.
실시예 7: 침전
상기 시료를 표 3에 표시된 비율에 따라 적당한 용매(디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 에탄올)에 용해시키고, 다음으로 표 3에 표시된 비율에 따라 상기 용매, 헥산 또는 물을 첨가하고 이를 실온에서 교반하면서 혼합하였다. 뷰흐너 깔대기를 사용해 여과하여 침전물을 회수하고, 실시예 6에서와 같이 건조하였다.
실시예 8: 정의된 결정형 중 약제를 함유하는 의약 형태(pharmaceutical form)을 얻음
2% 세틸 알콜, 16% 글리세릴 모노스테아레이트, 10% 바셀린 오일, 13% 프로필렌 글리콜, 저중합 10% 폴리에틸렌글리콜, 1.5% 폴리소르베이트 80 및 47.5% 정제수를 포함하는 유체 크림을 준비한다. 결정형 III의 코텍솔론 17α 프로피오네이트 1g을 이 크림 100g에 첨가하고, 상기 혼합물을 터빈형 교반기로 균질화하여 균질한 상태의 혼합물을 얻었다. 상기, 결정형 III의 결정으로서, 제형화 비히클에 용해된 활성 성분의 분획 및 상기 활성 성분의 용해되지 않은 분획을 함유하는 크림을 얻었다. 이 제제는 프란츠세포에 대한 피부 투과 테스트용 제형화 비히클로의 용도에 적당하며, 상기 제제에서 0.04 내지 0.03 cm/h의 범위의 투과계수가 관찰된다.
실시예 9 : 갈레닉 제형화 방법에서 상기 용매의 치환용 용매화물 형태 IV 중 약제가 함유된 의약 형태를 얻음
실온에서 교반하면서 2500g의 프로필렌 글리콜에 코텍솔론 17α-프로피오네이트 100g을 용해하였다. 터보 유화기를 사용하고 온도를 약 70℃까지 증가시켜, 별도로 세틸알콜 250g, 글리세릴 모노스테아레이트 1500g, 액상 파라핀 1000g, 혼합토코페롤 5g, 폴리소르베이트 80 100g 및 물 4650g의 에멀젼을 제조하였다. 상기 에멀젼을 30℃로 식히고 음압하에서 교반하면서 프로필렌 글리콜 중 코텍솔론 17α-프로피오네이트 용액을 첨가한다. 냉각제를 순환시키는 방법으로 온도를 낮게 유지하며 유화된 크림을 교반하여 균질하게 한다.
상기 크림은 분산된 결정성 분획을 함유하는데, 상기 결정성 분획은 용매화물 결정형 IV 중 활성 성분으로 구성되고, 활성 성분이 주로 수성 제형(aqueous formulation)에 첨가된 경우 이를 함유하는 글리콜 용액에서 활성 성분 자체의 침전으로 인해 형성된 것이다.
상기 크림에 존재하는 상기 결정형의 DRX 스펙트럼은 도 28과 같다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I
    Figure 112010009486293-pct00009

    을 갖고, 상기 식 중 R이 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 가지형의 지방족 또는 방향족 사슬인 화합물을 제조하는 방법으로,
    하기 화학식 II

    Figure 112010009486293-pct00010

    를 갖고, 상기 식 중 R은 상기 정의와 동일한 화합물과
    하기 화학식 III
    R'OH
    III
    을 갖고, R'는 탄소수 1 내지 10인 선형 지방족 사슬인 화합물을
    칸디다에서 유래된 리파아제의 존재하에 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 C1 내지 C4인 알킬인 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 CH3, CH3CH2, CH3(CH2)2 또는 CH3(CH2)3 중에서 선택되는 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R'은 1개 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 지방족 사슬인 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    유기 용매의 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 것인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물은 0.01 내지 0.15 몰랄농도의 범위의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물은 0.025 몰랄 농도의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물은 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 옥탄올 중에서 선택되는 것인, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물은 초기 기질 1몰당 0.5 내지 50몰의 범위내의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물은 기질 1몰당 5몰의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 칸디다에서 유래된 리파아제는 CCL과 CALB에서 선택된 것인, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 칸디다에서 유래된 리파아제는 100 내지 1,000,000 U/mmol의 범위내의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 칸디다에서 유래된 리파아제가 CCL인 경우에는 1000 내지 1,000,000 U/mmol의 범위내의 양으로 존재하고, CALB인 경우에는 100 내지 100,000의 범위의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    유기용매로부터 결정화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 결정화 용매는 디이소프로필에테르, 테트라부틸메틸에테르, 디클로로메탄, 헥산, 아세톤, 에탄올, 에틸 아세테이트, 물 또는 이들의 혼합에서 선택되는 것인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 온도는 10℃ 내지 48℃의 범위 내의 범위 내인 것인, 방법.
  18. 아래 도 1에서 나타내어진 DRX, 아래 도 2에서 나타내어진 DSC 및 아래 도 3에서 나타내어진 IR 중 적어도 하나에 의해 특징되는 코텍솔론-17α- 프로피오네이트의 결정형 I:
    도 1
    Figure 112014102240075-pct00041

    도 2
    Figure 112014102240075-pct00042

    도 3
    Figure 112014102240075-pct00043
    .
  19. 아래 도 4에서 나타내어진 DRX, 아래 도 5에서 나타내어진 DSC 및 아래 도 6에서 나타내어진 IR 중 적어도 하나에 의해 특징되는 코텍솔론-17α-프로피오네이트의 결정형 II:
    도 4
    Figure 112014102240075-pct00044

    도 5
    Figure 112014102240075-pct00045

    도 6
    Figure 112014102240075-pct00046
    .
  20. '아래 도 7, 10 또는 13에서 나타내어진 DRX', '아래 도 8,11 또는 14에서 나타내어진 DSC' 및 '아래 도 9, 12 또는 15에서 나타내어진 IR' 중 적어도 하나에 의해 특징되는 코텍솔론-17α-프로피오네이트의 결정형 III:
    도 7
    Figure 112014102240075-pct00047

    도 8
    Figure 112014102240075-pct00048

    도 9
    Figure 112014102240075-pct00049

    도 10
    Figure 112014102240075-pct00050

    도 11
    Figure 112014102240075-pct00051

    도 12
    Figure 112014102240075-pct00052

    도 13
    Figure 112014102240075-pct00053

    도 14
    Figure 112014102240075-pct00054

    도 15
    Figure 112014102240075-pct00055
    .
  21. 아래 도 28에서 나타내어진 DRX에 의해 특징되는 코텍솔론-17α-프로피오네이트의 결정 용매화물 형태 IV:
    도 28
    Figure 112014102240075-pct00056
    .
  22. '아래 도 16, 19, 22 또는 25에서 나타내어진 DRX', '아래 도 17, 20, 23, 또는 26에서 나타내어진 DSC' 및 '아래 도 18, 21, 24 또는 27에서 나타내어진 IR' 중 적어도 하나에 의해 특징되는 9,11-디하이드로-코텍솔론-17α-부타노에이트의 결정형 I:
    도 16
    Figure 112014102240075-pct00057

    도 17
    Figure 112014102240075-pct00058

    도 18
    Figure 112014102240075-pct00059

    도 19
    Figure 112014102240075-pct00060

    도 20
    Figure 112014102240075-pct00061

    도 21
    Figure 112014102240075-pct00062

    도 22
    Figure 112014102240075-pct00063

    도 23
    Figure 112014102240075-pct00064

    도 24
    Figure 112014102240075-pct00065

    도 25
    Figure 112014102240075-pct00066

    도 26
    Figure 112014102240075-pct00067

    도 27
    Figure 112014102240075-pct00068

    .
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 결정형과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 여드름, 지루성 피부염, 남성형 탈모증, 다모증, 양성 전립성 비대증, 전립선 암 형성, 남성 피임(male contraception), 다낭성 난소 증후군, 성조숙증후군 또는, 공격성 또는 비정상적 성적 행동 조절 치료용인, 의약 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 고형, 반고형, 패스티(pasty) 또는 액상형인, 의약 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 환, 현탁액, 에멀젼, 용액, 크림, 젤, 연고, 로션 또는 페이스트의 형태인, 의약 조성물.
  26. 비뇨생식계, 내분비계, 피부 및 피부 부속기 중 적어도 하나에 영향을 미치는 병상을 치료하기 위한 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정형.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 결정형은 여드름, 지루성 피부염, 남성형 탈모증, 다모증, 양성 전립성 비대증, 전립선 암 형성, 남성 피임(male contraception), 다낭성 난소 증후군, 성조숙증후군 및 공격성 또는 비정상적 성적 행동 조절 중에서 선택되는 것을 치료하기 위한 것인, 결정형.
  28. 제1항에 있어서,
    비양성자성 유기 용매의 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 온도는 20℃ 내지 32℃의 범위 내인 것인, 방법.
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