CN114410727B - 一种克拉考特酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种克拉考特酮的制备方法，属于医药技术领域。本发明将17α‑羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α‑羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，将得到的中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水‑有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。本发明以17α‑羟基黄体酮作为制备原料，首先将17α‑羟基黄体酮的17位羟基进行丙酯化，然后通过细胞色素P450酶这种特异性的羟基化酶催化中间体的21位的羟基化反应。本发明提供的制备方法，副产物少，产物产率及选择性高，工艺简单，生产效率高，适宜工业化生产。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法得到的克拉考特酮总收率为74.7～78.3％，纯度在99.5％以上。

Description

一种克拉考特酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种克拉考特酮的制备方法。
背景技术
克拉考特酮(结构式如式I所示)作为一种雄激素受体拮抗剂，是40年来第一款具有全新作用机制的外用痤疮新药。2020年8月26日，美国食品药品监督管理局(简称FDA)批准了Cassiopea公司的Clascoterone乳膏(商品名：Winlevi)，用于12岁以上未成年人或成人的寻常痤疮治疗，使得克拉考特酮具有广阔的应用前景。
美国专利US3152154A公开了一种克拉考特酮的制备方法，以11-脱氧皮质醇为原料，在酸催化剂(PTSA.H2O)作用下得到环状的原酸酯中间体或者17,21-二酯化物，再使用pH值为4～5的水醇溶液进行水解，得到克拉考特酮和21-单酯化物的混合物。
中国专利CN103450304A，公开了以11-脱氧皮质醇为原料，在PTSA.H2O催化下制备出17,21-二丙酸酯化物，再使用假丝酵母脂肪酶醇解得到克拉考特酮、21-单酯化物和17,21-二羟基化物，反应式如下：
然而，上述制备方法在制备克拉考特酮的同时还得到21-单酯化物与17,21-二羟基化物或21-单酯化物副产物，导致克拉考特酮的产率低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种克拉考特酮的制备方法，本发明提供的制备方法，产物的产率和选择性高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种克拉考特酮的制备方法，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α-羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；
将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水-有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。
优选的，所述中间体的质量与细胞色素P450酶的酶活力之比为1g：1.25×105U。
优选的，所述17α-羟基黄体酮与丙酰氯的摩尔比为1：1.1～1.3。
优选的，所述缚酸剂包括二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种；
所述17α-羟基黄体酮与缚酸剂的摩尔比为1：1.2～1.5。
优选的，所述17α-羟基黄体酮良溶剂包括二氯甲烷和/或甲苯。
优选的，所述酯化反应的温度为-5～0℃，时间为2～4h。
优选的，所述辅酶包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；
所述辅酶的质量为中间体质量的0.01926％。
优选的，所述水-有机溶剂混合溶剂包括水、甲苯和异丙醇的混合溶剂。
优选的，所述酶促羟基化反应的温度为35～45℃，时间为24～30h。
优选的，所述酶促羟基化反应后还包括纯化，所述纯化包括：将所述酶促羟基化反应得到的酶促羟基化反应液进行第一固液分离，将得到的第一固体产物置于甲苯-异丙醇混合溶剂中加热回流，然后利用硅藻土进行热过滤，在所得滤液中加入水冷却析出固体后第二固液分离，将得到的第二固体产物进行干燥，得到克拉考特酮。
本发明提供了一种克拉考特酮的制备方法，包括以下步骤：将17α-羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α-羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水-有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。本发明以17α-羟基黄体酮作为制备原料，首先将17α-羟基黄体酮的17位羟基进行丙酯化，然后通过细胞色素P450酶这种特异性的羟基化酶催化中间体的21位的羟基化反应，得到克拉考特酮。本发明提供的制备方法，不产生17,21-二羟基化物以及21-单酯化物副产物，产物的产率以及选择性高；而且本发明提供的制备方法，工艺简单，生产效率高，生产成本低，适宜工业化生产。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法制备的克拉考特酮的总收率为74.7～78.3％，纯度在99.5％以上。
进一步的，本发明采用的纯化步骤简单，有效的缩短了克拉考特酮制备周期，提高克拉考特酮的生产效率、降低了其生产成本，而且得到的克拉考特酮的纯度高。
具体实施方式
本发明提供了一种克拉考特酮的制备方法，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α-羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；
将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水-有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述克拉考特酮的制备路线如下：
本发明将17α-羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α-羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体。
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮与丙酰氯的摩尔比优选为1：1.1～1.3，更优选为1：1.2。
在本发明中，所述缚酸剂优选包括二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种，更优选为二异丙基乙基胺、三乙胺或吡啶。在本发明中，所述17α-羟基黄体酮与缚酸剂的摩尔比优选为1：1.2～1.5，更1：1.3～1.4。
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮良溶剂优选包括二氯甲烷和/或甲苯，更优选包括二氯甲烷或甲苯。本发明对于所述17α-羟基黄体酮良溶剂的用量比没有特殊限定，能够保证酯化反应顺利进行即可，在本发明的具体实施例中，所述17α-羟基黄体酮的质量与所述17α-羟基黄体酮良溶剂的体积之比优选为1g：10mL。
本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可，具体如搅拌混合，本发明对于所述搅拌混合的速度和时间没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。在本发明的具体实施例中，所述混合优选为将17α-羟基黄体酮溶解于17α-羟基黄体酮良溶剂中，加入缚酸剂混合，然后再滴加丙酰氯。本发明中对于所述滴加的速度没有特殊限定，逐滴加入即可。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为-5～0℃，更优选为-4～-1℃，进一步优选为-3～-2℃，所述酯化反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h，进一步优选为3h。
完成所述酯化反应后，本发明将所述酯化反应得到的酯化反应液进行水萃取，将得到的有机相浓缩，在得到的浓缩液中加入醇溶剂进行回流打浆，冷却至室温，固液分离，将得到的固体产物干燥，得到中间体。在本发明中，所述水萃取用水与17α-羟基黄体酮的质量比优选为1:5。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压蒸馏，本发明对于减压蒸馏的条件没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的减压蒸馏条件减压蒸馏至无馏分流出即可。在本发明中，所述醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选包括甲醇、乙醇和或异丙醇，所述17α-羟基黄体酮的质量与醇溶剂的体积之比优选为1g：3mL。在本发明中，所述回流打浆的时间优选为0.5～1.5h，更优选为1h。本发明对于所述冷却的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可，具体如自然冷却。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如抽滤。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～60℃，更优选为55℃，本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
得到中间体后，本发明将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水-有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。
在本发明中，所述细胞色素P450酶的浓度优选为12.5U/mg。在本发明中，所述中间体的质量与细胞色素P450酶的酶活力之比优选为1g：1.25×105U。在本发明中，所述细胞色素P450酶优选为人源细胞色素P450酶(P45021A2)来源。
在本发明中，所述辅酶优选包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)，所述辅酶的质量优选为中间体质量的0.01926％。
在本发明中，所述碱性试剂优选包括磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种。本发明对于所述碱性试剂的用量没有特殊限定，能够将混合后的体系的pH值控制在6.5～7.5即可。
在本发明中，所述缓冲溶液包括磷酸钾缓冲溶液或磷酸钠缓冲溶液。在本发明中，所述缓冲溶液的pH值优选为6.5～7.5，更优选为7～7.2。
在本发明中，所述水-有机溶剂混合溶剂优选包括水、甲苯和异丙醇的混合溶剂，所述混合溶剂中水、甲苯和异丙醇的体积比优选为1：1：1～1.5，更优选为1：1：1～1.2。本发明对于所述水-有机溶剂混合溶剂的用量比没有特殊限定，能够保证酶促羟基化反应顺利进行即可，在本发明的具体实施例中，所述中间体的质量与水-有机溶剂混合溶剂的体积之比优选为1g：9mL。
本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可，具体如搅拌混合，本发明对于所述搅拌混合的速度和时间没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。在本发明的具体实施例中，所述混合优选为将中间体加入到第二有机溶剂中，然后加入缓冲溶液、辅酶和细胞色素P450酶混合。
在本发明中，所述酶促羟基化反应的温度优选为35～45℃，更优选为40～42℃，所述酶促反应的时间优选为24～30h，更优选为25～28h。
完成所述酶促羟基化反应后，本发明优选还包括纯化，所述纯化包括：将所述酶促羟基化反应得到的酶促羟基化反应液进行第一固液分离，将得到的第一固体产物置于甲苯-异丙醇混合溶剂中加热回流，利用硅藻土进行热过滤，在所得滤液中加入水冷却析出固体，第二固液分离，将得到的第二固体产物进行干燥，得到克拉考特酮。本发明对于所述第一固液分离和第二固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如抽滤。在本发明中，所述甲苯-异丙醇混合溶剂中甲苯和异丙醇的体积比优选为5：2～4，更优选为5:3。在本发明中，所述中间体的质量与第三有机溶剂的体积之比优选为1g：70～90mL，更优选为1g：80mL。在本发明中，所述加热回流的时间优选为20～40min，更优选为30min。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～60℃，更优选为55℃，本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。本发明采用的纯化步骤简单，有效的缩短了克拉考特酮制备周期，提高克拉考特酮的生产效率、降低了其生产成本，而且得到的克拉考特酮的纯度高。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)中间体的合成
将17α-羟基黄体酮(10g，30.26mmol)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌至完全溶解，加入二异丙基乙基胺(5.05g，39.11mmol)混合均匀，降温至-5℃，滴加丙酰氯(33.60g，36.31mmol)，滴加完毕后在搅拌条件下，保温酯化反应3h，加入水50mL进行萃取分液，将下层有机相减压蒸馏至无馏分，加入甲醇30mL进行回流打浆1h，冷却至室温，抽滤，在55℃条件下干燥至恒重，得到中间体(10.52g，收率为90％，纯度为98.5％)。中间体的结构参数：MS(ESI)：387.27(M+H+)。1H NMR(600MHz,DMSO):δ(ppm)5.85(s,1H),3.12(m,2H),2.57(m,4H),2.35(s,3H),1.49(s,3H),1.01(t,3H),0.92(s,3H)。
(2)克拉考特酮的合成
将10g中间体加入到甲苯30mL、异丙醇30mL和水30mL的混合溶剂中，加入NADP19.26mg、P45021A2酶液(10g，12.5U/mg)混合均匀，然后加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾调节pH值至7，升温至35℃后进行酶促羟基化反应30h，将反应液过滤，将所得固体产物加入到50mL甲苯与30mL异丙醇的混合溶剂中，加热回流0.5h，硅藻土热过滤，将所得滤液加入水冷却析出固体，抽滤，将得到的固体产物在55℃条件下干燥至恒重，得到克拉考特酮(8.85g，收率为85％，纯度为99.6％)。克拉考特酮的结构参数：MS(ESI)：403.28(M+H+)。1HNMR(600MHz,DMSO):δ(ppm)6.01(s,1H),4.36(m,2H),4.13(m,2H),3.15(m,2H),2.59(m,4H),1.44(s,3H),1.04(t,3H),0.96(s,3H)。
实施例2
按照实施例1的方法制备克拉考特酮，与实施例1的区别仅在于：
酶促羟基化反应的温度为40℃，时间为24h，得到克拉考特酮(9.06g，收率为87％，纯度为99.7％)。
实施例3
按照实施例1的方法制备克拉考特酮，与实施例1的区别仅在于：
酶促羟基化反应的温度为45℃，时间为24h，得到克拉考特酮(8.64g，收率为83％，纯度为99.5％)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种克拉考特酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α-羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；所述酯化反应的温度为-5～0℃，时间为2～4h；
将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水-有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮；所述酶促羟基化反应的温度为35～45℃，时间为24～30h，pH值为6.5～7.5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体的质量与细胞色素P450酶的酶活力之比为1g：1.25×105U。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述17α-羟基黄体酮与丙酰氯的摩尔比为1：1.1～1.3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种；
所述17α-羟基黄体酮与缚酸剂的摩尔比为1：1.2～1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述17α-羟基黄体酮良溶剂包括二氯甲烷和/或甲苯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述辅酶包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水-有机溶剂混合溶剂包括水、甲苯和异丙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酶促羟基化反应后还包括纯化，所述纯化包括：将所述酶促羟基化反应得到的酶促羟基化反应液进行第一固液分离，将得到的第一固体产物置于甲苯-异丙醇混合溶剂中加热回流，然后利用硅藻土进行热过滤，在所得滤液中加入水冷却析出固体后第二固液分离，将得到的第二固体产物进行干燥，得到克拉考特酮。
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