HUE026206T2 - Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására - Google Patents

Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására Download PDF

Info

Publication number
HUE026206T2
HUE026206T2 HUE12173152A HUE12173152A HUE026206T2 HU E026206 T2 HUE026206 T2 HU E026206T2 HU E12173152 A HUE12173152 A HU E12173152A HU E12173152 A HUE12173152 A HU E12173152A HU E026206 T2 HUE026206 T2 HU E026206T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
process according
propionate
present
Prior art date
Application number
HUE12173152A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Ajani
Luigi Moro
Original Assignee
Cassiopea S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40278805&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE026206(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cassiopea S P A filed Critical Cassiopea S P A
Publication of HUE026206T2 publication Critical patent/HUE026206T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Enzimstíkus eljárás kpfte^olofi-17-al^-piropiôeât es kristály formában történő előállítására |0®Ö1T A kortexolon származékokról, amelyekben a 0-17¾ pozícióban levő hldroxi-csoport rövid szénláneú alifás vagy aromás savakkal észteresítve van, és a megfelelő 9,11-dehidfö származék szármezékairól Ismert, hogy antsandrogén hatásuk van, |0002$ Az EP 1.421.093 számú szabadalmi leírásban leírják, hogy a kortexolon- 17s-pro~ plonatnak és 9,ii~dehidtO“koitekölod-i7-^bytaaöátnak magás antíandrogén biológiai hatása van, amelyet mind Jn mind állatokban, Jn vivo* demonstráltak, |;00é3J Az előzőkben említett származékok előállítási eljárását Gandl és munkatársai írták le fiazz. Chirm It, 63. 43 1,1963), valamint az US3.1.52.154 számú Amerikai Egyesült Állerook-béll szabadalmi leírásban írják le, ahol információt adnak meg a kortexolon transzformálására, vagy a 9,11 - d e h i d ro k o rt e x o l ο π transzformálására m ortoészter Intermedierben, a piacon a pro tikos oldószerek, azaz például cikíohexán és dlmetllformamid keverékeként beszerezhető ortoészterekat használva, savkataíízis (például PTSA,H20} jeienlitébeh. Az így kapott ortolszter Intermedier használható változtatás nélkül, vagy egy szeszpenzjós tisztítás után, egy olyan oldószerben, amely képes oldatba vinni a szennyezéseket, előnyösen alkoholokban, A* ezt követő hidrolízis egy hidnoalkohoíos oldatban, pH 4-S közé gofferelve, előnyösen acetát-pufíerben, biztosítja a kívánt monoésztert. pipi j Ezt a szintézist az alábbi, 1, diagramon mutatjuk be
R«CHS, CHsCHj, CH3CH2CH-;, CHsCH2CH2€H2 R^CHs, €H3CH2: jrüiij Azonban az így kapott monoészterek a reakció körülményei között instabilak, és ennek következtében nehéz manipulálni és izolálni őket (R. Gardi és mtsal: Tetrahedron betters^ 448, 1961), Az instabilités mlndenekfölött az észterező; acfeoport stekunder mígrálásl éeik|lő||nak köszönhető a 17-és pozícióból á ü-es pozícióba, [bOÖi] Az tehát ismert, hogy ha meg akarjuk kapni az előzőkben említett monoészteroket olyan kémiai tisztaságban, hogy a biológiai tesztekben fél lehessen használni •őket, akkor a szintézis végén agy tisztítási eljárási: kall alkalmazni, amit általában: oszlopkromatográflávai hajtőnk végre.
[0007] Továbbá, az US3152154 szárny Amerikai Egyesült Áílamok-béfi szabadalmi leírás ismerteti, hogy m élészter hidrollzlse bázikus körülmények között néni: kényelmes, mivel i7a,21~cHol; vagy 17- és 21 mono észterek keveréke keletkezik, a reagáiatlan kiindulási anyaggal együtt. §6ó0á$; Meglépő: mód on felismertük, h ogy egy alkohol izls reá keid a Cand/da - bál szármázd Slpáz, mint biokataiizátor használatává!, jól használható a kort.exolon 17a monoésztereldek, vagy 9,ll~dehldro származékainak előállítása során:, pööf] Tény, hogy felismertük, hogy a kortékoídn l?,2i-diészter, vagy 9,11-dehidro származéka: Ilyen enzimes alkohoiízise szelektíven fordul elő a 21-es pozícióban, a megfelelő monoészterhez mozdhiva a l?-es pozícióban, amint az az alábbi, 2. diagramon látható; 2, diagram
[00iü] A találmány szerint a speciális enzimes reakció kemoszelektivltása az alkoholízís körülményei között #j távlatokat nyit :á l?a~moncészterek előállítására, ipari szinten, mag asáhb hozammal, mint a szakirodalomban már leírt eljárásokkal, [Ö01XJ A találmány szerinti reakcióhoz szuhsztrátként szolgáló diésztereket a szakirodalomban ismertetett módszerrel lehet előállítani, például azzal, amelyet 8, Turner írt le (Journal of American Chemical Society, 7S, 3489. 1953), és amellyel a kortlkoszteroldok észterezhetŐk egy lineáris karbonsavval anhídrídje és PTSA. monohitírátja jelenlétében. |00t2J Tehát a találmány tárgya eljárás kortexolοn ~ t7a-propionát előállítására 1-es kristályfermábao, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képlefcű vagyülatet
amelyben R jelentése CH3-CHrcsoport, reagáifatjuk egy R!OH általános képleté vegyüiettei, amelyben R·' jelentése egy 1-1 © szénatomot tartalmazó lineáris alifás lánc,, amely előnyösen egy (1-8 szén atomos) aikilcsoportot tartalmai, egy Candida-bóí származó Hpáz jeíeniéfcéhem P©£3| A találmány szerinti eljarás katallzálására használt, eándkía-ból származó lipáz lehat a Candida ^mdmcaa-bót (CSt-} származó lipáz, és a Candida aatarxddm type B-boí (CALB) származó ipáz, [ÖU14J Λ Candida-bói származó lipáz, és főleg a Candida cyiindracaa-bói és a Candida antarctíca~bó\ származó iipáz képesnek bizonyult arra, hogy szelektíven oJdrolizáija a 2i~es pozícióban levő észter-funkciót, a sertés hasnyálmirigy lipázpí (PLL) és a Pseudomonas fiuorescens-ből származó iípázzal (PPL) ellentétben, amelyek majdnem inaktívaknak bizonyultak. A szobán forgó enzim mennyisége, a kiindulási szubsztrátra számítva, változhat, a használt enzim típusától függően. Pontosabban, a szóban forgó enzimet előnyösen 100·· 1.000,000 E/mmo! mennyiségben; előnyösebben lOOö-í.000,000 E/mmol mennyiségben használják a CCL esetében, és 100-100.000 E/mmel mennyiségben használjuk a CALB esetében. Még előnyösebben, a szóban forgó enzim körűi bel üí 60.000 E/mmol mennyiségben van jelen a CCL esetében, és körülbelül 8000 E/mmol mennyiségben van jelen a CALS esetében.
[OOlSj Továbbá, gazdasági/lparl szempontból igazolták ezeknek az enzimeknek az újrahasznosíthatóságát számos ciklusban, anélkül hogy elvesztenék a katalitikus aktivitásukat. (OülőJ A (II) általános képletű kiindulási diészterek koncentrációja előnyösen a körülbelül 0,01 -0,1 $ moi tartománybán van, előnyösebben köröiheiüí 0,025 moh [Ü0i?j A táléi many szerinti eljárást előnyösen egy szerves oldószer, előnyösebben egy aprotlkus szerves oldószer jelenlétében folytatjuk le, tOölSJ A szóban forgó oldószert előnyösen a következő csoportból választhatjuk ki: toluol, acetonltrii, tetrahidroftirán, diklőrmetáh és/va g y kloroform.
[ÖÖlf3 Az ROM alkoholt a találmány szerint a következő csoportból választhatjuk ki; metanol, etanol, butanol és/vagy dktanoi. tb02©j A szóban forgó alkohol előnyösen körülbelül 0,5 - körülbelül 50 mól mennyiségben van jelen, a kiindulási szubsztrát egy móljára számítva, előnyösebben a mennyisége 5 mol per mól szubsztrát jj©ö2&] A találmány szerinti eljárás előnyösen állandó kevertetés közben játszódik Ja, amíg a kiindulási (IX) általános képletei dl észter feloldódik. Ezt követően a használt enzimet szűréssel eltávolítjuk {előnyösen Cell fen végzett szűréssel},, majd az (I) képletű monoésztert az oldószer csökkentett nyomáson történő bapárlásávai kapjuk meg. A folyamat reakcióideje általában a 20-ISO óra tartományban van, előnyösen a 24-72 óra tartományban* 8 reakció hőmérséklete előnyösen a körülbelül 10-48 *0 tartományban vén, előnyösebben a 20-32 % ta-tományban. C©ú22| Az alábbi, 1, táblázatban összefoglaljuk a reá kd o- körű 1 m én veket, valamint az alkoholos hidrolízis eredményéit, beleértve a találmány szerinti eredményeket.
t, TÁBLÁZAT
C8823] M enzímatikus mods set nem csak a kortexofon i7ö~21~o!észtereinek vagy à S^Il-dehfdro-kortexoionnak: a konvertálásában használható: pontosabban a 94i-behfdro-kortexolon 17a-butanoátját a megfelelő botanoâtbol kiindulva kapjuk meg, előnyösen a CCL enzim és metánok mint az aeílcsopöft akeeptor aikobdlpnak használatával, [8δ24| Ä kiindulási 9,1 1 - dehiörb származékok koncentrációja: előnyösen a 0,öi-0,iS mól tartományban van, még előnyösebben 0,025 moh |Í0IS3 Sbben az esetben a makéiöidö előnyösen a 45-55 óra tartomány bán ván, előnyösen 53 éra. |Ö82Í| Szintén ebben az esetben a reakció hőmérséklete előnyösen: a ü;D~4S «C tartományban van, előnyösebben a 20-32. *€ tartományban. £80273 Az alábbi 2, táblázatban a 9,11 ~ds h Id ro~kortexoIon 17ö,21-dlbutanoátjának enzí-metlkus álkóböilzlse reakció-kőrölményeft, és a megfelelő monoiszter végső hozamát edpk meg. 2. Táblásat:
I'OOISJ Továbbá,, a találmány szerinti eljárás tartalmas egy végső knstályosításl lépést., tere·· buti l- metiléíerböl.
[ÖO20J így a találmány tárgya továbbá a kortexolon 17<x~propionat í-es krístályformája, as igénypontokban definiált módon. CO03OJ A ila-propíonát í-es kristályformáját te-m-butil-metlíélerhoi történő kristályosítással kapjuk. A szóban forgó oldószerben a 17«-propionát koncentrációja a 0,9-1.1 g per 9 -10 mi terc-butii-nvstiléter tartományban van, előnyösen l g 10 roí-ben. A szóban forgó i-es krlstáíyformát a 133~13S ^Gros olvadáspont-tartomány, és/vagy as 1, ábrán látható DRX, és/vagy a 2. ábrán látható DSC, és/vagy a 3, ábrán látható IR jellemzi, |O0313 A i7«.-propiönát Π-es kristályformáját előnyösen diisopropiléterböl történi kristályosítással kapjuk meg. A szóban forgó oldószerben a koncentráció a 0,9-1,1 g S4-66 ml dlisoproplíéter tartományban van.
[0032] A szóban forgó Π-es kristályformát a 114-116 ~C~os olvadáspont-tartomány, és/vagy a 4< ábrán látható DRX, és/vagy as S, ábrán látható DSC., és/vagy a 6, ábrán látható IR jellemzi, [0033] A Í?a-propionát Ill-as krlstályformáját: előnyösen körülbelül 1/30 arányú dikíór-metán/n-hexán elegy bő!, előnyösen körülbelül 1/8 arányú acetát/n-hexán elegy bői,, vagy előnyösen körülbelül 1/2 arányi etanoi/vis elegyből kristályosítva kapjuk rneg.
[0034] A szóban forgó Ill-as kristály forma olvadáspontja nem határozható meg.
[0035] A ríikíorm<stán/n'hexán elegybol kapott Ill-as kristály-forma a 7, ábrán látható DRX-ssel és/vagy a 8, ábrán látható DSC-vel rendelkezik, és/vagy a 9. ábrán látható IR-rel. As acetát/π-hexán elegybol kapott Hl-as kristályforma a 10. ábrán látható DRX~ssei, és/vagy a 11. ábrán Mtható DSC-vel, és/vagy a 12. ábrán látható IR-rel rendel késik, [O03€] As etanol/vís elegybol kapott m-as kristályforma a 13, ábrán látható ORX-szeí, és/vagy a 14. ábrán látható DSC-vel, és/vagy a IS. ábrán látható IR-rel rendeikesík.
[0037] A 9,11 -dehid ro-1 ?u~ kcrtexoion í-es knstáiyforrnáját előnyösen terc-butíl-metiiéterbôl, dílzopropiíéterbői, egy dikdórmetán/n-hexán elegybő! kapjuk,, előnyösen 1/15 aranyban* vagy egy előnyösen 1/5 aránya aceton/n··hexán eiegybői.
[0030] A te r c~ buti ! - metiléterbői kapott í-es kristály-forma a 16. ábrán látható DRX-szei, ès/vagy a 17, ábrán látható DSC-vei:, és/vagy * ábrán látható m-re! rendelkezik, [0030J A diizopropléterbői kapott í-es kristályforrna a 19- ábrán látható DRX-szei, és/vagy a 20. ábrán látható DSC-vei, és/vagy a 21, ábrán látható IR-rel rendelkezik. C0Ö40I A diklórmetán/n-hexáfi eiegybői kapott. í-es kristály-forma a 22, ábrán látható DRX-sze!, és/vagy a 23. ábrán látható DSC-vei;, és/vagy a 24. ábrán látható tft-rel rendelkezik, C004IJ Az aceton/n-hexán elegybő! kapott Ι-es kristály-forma a 25. ábrán látható DR.X-szel, és/vagy a 26, ábrán látható DSC-vei, és/vagy a 27. ábrán látható IR-rel rendelkezik, [0042] A 17a-propionát HI-as krisíályformájá na k és a 9,n-dehídro származék 1-ss krístályformájának a DAX diagramjaiban látható különbségeket irrelevánsnak ítéljük, mivel a kristály ciezoríentéció jelenségének következményei, Ha son jóképpen, az IR-ben és a DSC-ben megfigyelhető különbségeket irrelevánsnak tartjuk, mivel a minta készítése,, és/vagy az elemzés végrehajtása különbségeinek tdíajőón&amp;hetó, [0043] A 3. táblázatban néhány azonosítási paramétert mutatunk be, valamint az előzőkben említett kristály-formák előállításának körülményeit, 3ο Táblázat
£fKI4$l A i7a~prop|on# egy pszeudo ppllmorf kdstályíofmájánák létezését határoztuk meg, amelyet egy kristályvíz molekula jelenléte jellemez, és IV~as szoiváfc formaként definiáltuk, |ÖÖ45jj A lya-proplönát lV*m> szolgát kristálytormáját előnyösen egy szerves/yîz oldószer keverékből (előnyösen az 1/2-2/1 tartományban) állítjuk elő, előnyösen 1/1 arányú pröplléngllkoi/vit eiegybőf, Vagy 1/1 arányú poilatilengllkol/viz elegy bői, [0Ö46J A 17a~prop1onát szolvát formában történő kristályosodása a végső gyógyszerforrna kiszerelési eljárásaiban játszódhat le, amikor a gyógyszerforma gyártási eljárása biztosítja a hatóanyag beoidődását egy szerves oldószerben, azaz például propiíéngíikoihen, poiietiíéngíikolban vagy rövid széniáncú aiífás alkoholokban., ezt követi víz hozzáadása 1/3 - 3/1 arányban, a hatóanyag beoidására hasznait szerves oldószerre számítva, |.©047| A találmány tárgya továbbá egy gyógyászati készítmény, amely a korteköion·-17a-propionát i-es krlstályformáját tartalmazza, legalább egy, fiziológiásán elfogadható segédanyaggal együtt, C0O4SJ A találmány szerinti készítmények lehetnek szilárdak, félig szilárdak, paszta formájúak, és előnyösen a következők közül választhatjuk ki; tabletták, kapszulák, porok, peiletak, szuszpenziók, emulziók, krémek, gélek, kenőcsök, vagy félhászháiásm kész vagy felhasználás előtt elkészítendő paszták formájában, |0©4Í'3 Végezetül, a találmány tárgya a korfexolon--l?a~pröplünát i-es kristáiyfofmájáhak alkalmazása, előnyösen emberekben, olyan gyógyszer előállítisára, amellyel az urogenitálís rendszer, az endokrin rendszer, a bőr ás/vagy a bőrfüggelékek patológiás állapotait lehet kezelni. £0050] Pontosabban, a találmány tárgya egy folyékony, vagy félig folyékony kiszerelési forma használatá töpíkáils beadáshoz, azaz például egy koílexolon-17«~praplonátof tartalmazó krém, gél, kenőcs, emulzió vagy diszperzió aikaímaMsa a 0,1 - 2 tömegszézalék tertományban, előnyősén ä 0,2-1% tartományban, kristályos diszperzió állapotban az l*es kristáiyformában, egy olyan gyógyszer előállításához, amellyel az urogenlfális rendszer, az endokrin rendszer, a bőr és/vagy a bőrfüggeíékék patológiás állapotait lehet kezeiül. £005i] A találmány szerint az említett patológiás állapotokét előnyösen áz ákbe, sebotrheás dermatitlsz, androgén alopécie, blrsutismus, jóindulatú prosztata megnagyobbodás, prosztata rák formák, poiidsztás petefészek szindróma, agresszív vagy aberrált szexuális viselkedések és koraérett pubertás szindróma közül választjuk ki. Az alábbi példákat ~ minden korlát-ozás nélkül - azért adjuk meg, hogy a találmány jobban érthető legyen.
FÉtCSÂIC 1. példa A kortexoion-3.?a.21-d)oropíonát aikohofaise CCt-lei [00521 0,4 g (5,48 romoi) butan©ït és 17,4 g CCL-t (3,86 E/mg, FIÚRA) adunk 0,5 g (:lf09 immei) kortexolon-l^a^l-dipropionât 50 ml toluoiban készített oldatához. Az elegy®*' 3# *C~-on kûvert&amp;ÿük, a reakció előrehaladtát: TLOhen követjük (toluol/etilacetát $/4), 8#*ί§ BZ összes kiindulási anyag feloldódik (34 óra). Az enzimet: egy Celit réteggel szórva eltávolítjuk, A kortéxöíón-17a~pröplonátot (0,437,. 99%) csökkentett nyomáson történő bepárfás után kinyerjük. DSizopropiléterbél végzett kristályosítással kapjuk a terméket, tisztasága MPt-C-vet >99%, :H-NMA (500MHz, CDCfe) releváns jelek δ (ppm) 5,78 (br s, 1 H, H~4), 4.32 (dd, 1 H, 14-2¾ 4.25 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CHr19), 1.17 (t, 3H, CH3), 0-72, (is, 3H, CHá”Ö8}* ?if> 114 °C, 2. példa [ÚÖ53] Az l,..péidáö4íilsmertete.tt,m.ódsD..e.jöá|:itj,uk kortexoipn-lZznfoutanoátot
^H-NMR releváns jelek δ (ppm) 5,78 (br $, 1H, H-4), 4,32 (dd, iHf 81-21), 4,26 (dd, 1H, H--21), 1J8 (s, 3H, CHrlf), 0.97 (t. 3H> Cfú), 0.73 (s, 3H, CHrlB), P,F, 134-136 *C 3, példa [ÖÖ543 A példában ismertetett módon korteKolan-13'X-vajerátot állítunk elő di-NMR releváns jelek ő (ppm) 5,7? (br s, ÍH, B-4), 4,32 (dd, 1H, H-21), 9,26 (dd, m, H-21), 1,22 (S, 3H, CHrl9), 0.95 (¢, 3H, CH3), 9,72 (s, 3H, CHr18), P,f, 114 *£ ( df izsp ro pl I éter), 4, példa [00551 A,,oljdid.an...jsniertetett nidclon 9,lJ.rd.e.bj.dro--korte.xolon-17«-bütan-3átot állítunk elő k-í-NMR releváns jelek δ (ppm) 5,77 (br s, 1H, H--4), 5.54 (m, 1H, H-9), 4,29 (dd, 1B, H-21jf 4.24 (dd, 1H, H-21), 1.32 (s, 3H, CM3"19), 0.94¾ 3H, £HÄ), 0,68 (s, 3H, CBr 18), P.f. 135-136 °C (acelon/hexán). 5. példa A kortexoion-17.21 - dl pro η I ónét alkoholízise CALB-vel [88S®| 0,5 o (1,09 mmoí) kortexoíon-17a“21-dípropionátet oldunk 40 nd eceten Ildiben.. 2,3 g (2,5 5/mg FLUKAJ CALB-t és 0,375 od oktanoít adunk hozzá, A keveréket 76 Óra hosszat 30 «C-οη kevertetjuk. Az enzimet papimzűröve! szűrve eltávolítjuk, Az oldószer bepáBása után 0,4758 szilárd anyagot nyerünk ki, amely az elemzés szerint 91% kortexoiami?a- propionátot tartalmaz, 6, példa Kristályosítás (08371 Az oldószert (terc-butil-metiléter vagy dlizopropiléter) a 3, táblázatban ismertetett arányban hozzáadjuk a mintához. Az eiegyét az oldószer forráspontjáig melegítjük kevertetés közben, amíg a minta teljesen feloldódik. Szobahőmérsékletre hufcjők, majd ezen a '.himèrséklseten kgvertetjük ë éra hosszat, Büchner tölcséren szűrjük,, majd a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten tartjuk IS őrá hosszat, majd azután 40 °C-on, S óra hosszat 7. példa £0068] $ mintát a megfelelő oldószerben oldjuk (difcléfmetáh, acetön, etíiacetát vagy etanoi), a 3. táblázatban megadott arányok szerint, majd hozzáadjuk a hexánt vagy vizet, a 3, táblázatban megadott arányok szerint, majd a keveréket kevertstés közben szobahőmérsékleten tartjuk, A csapadékot Büchner tölcséren végzett szűréssel kinyerjük, majd a 6, példában Ismertetett módon szántjuk, I, példa [00S9J Gyógyszerformát állítunk elő, amely a gyógyszert egy meghatározott knstáiyformában tartalmázzá. £O060j Folyékony krémet készítünk, amely 2% cetiiai koholt, 16% glicerin- monosztearátot, 10% vazelin olajat, 13% propiiángiikoit, 10% ρ ο 11 éti lén g I ; költ (alacsony poHmenzációs fokú), 1,5% pöiiszorbáí 80-at és 47,5% tisztított vizet tartalmaz, 1 g .líl-is kristályformájú kortexolon-iya^prxjplonátot adunk 100 § fenti összetételi! krémhez, majd a keveréket egy turhina+kaverövel homogenizáljuk, amíg elérjük a homogenitást. Krémet kapunk, amely a hatóanyag égy részét a készítmény hordozójában feloldva tartalmazza, valamint a fehnem-oídöft hatóanyag egy másik részét Hl-as formájú kristályokban tartalmazza, "gz a készítmény alkalmas formulációs hordozónak a bőr penetrációs; tesztekhez, Franz, sejteken, ahol ezzel a készítménnyel a penetrációs koefficiens értéke a 0,04-0,03 cm/ő tartományban van. 9, példa [0061] ,4 gyógyszert a IV-es szolvát formában tartalmazó gyógyászati formula előállítása, az oldószer helyettesítésére a galenikus formulációs eljárás során, [0062] 100 g ΠΙ-as krístáiyformájú kortexoion-i/a-propionátot oldunk 2500 g propilén“ giikoíban, szobahőmérsékleten kevertetve. Külön készítve egy turbo-emuigeátarrai, a hőmérsékletet körülbelül 70 A>ra emelve előállítunk egy emulziót 250 g cetllalkohol, 1500 g gilceril-monosztearét, 1000 g folyékony paraffin, 5g főkeféről keverék, iöO g pöllszorbát Bö és 4650 g víz felhasználásával, Az emulzió körülbelül 30 *C-ra történő hűtése után - kevertetés és negatív nyomás alatt - hozzáadjuk a kortexolon-pu-propionát prppilénglíkoíban készült oldatát Az emujgealt krémet kevertétjük, amíg homogenitást kapunk, Is egy hűtőközeg clrkuíáítatásával biztosítjuk, hogy a hőmérséklet alacsony maradjon, |8863J A krém egy tílszpergált kristályos frakciót tartalmaz, amely a hatóanyag IV-es szölvát krlstályformájából áll, mivel a hatóanyag kicsapódik a gliköios oldatból* amelyben voit, amikor az utóbbit hozzáadtuk a főleg vizes kiszerelési formához, A krémben tevő krfstályforma ÖXR spektrumát a 28, ábrán adjuk meg.

Claims (9)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK JU eljárás a I-es krístályíormájü: kofMxolöA-'lYa'-propionát elállítására, amelyet az 1. ábrán Járható DRX: spektrum jellemez, valamint a 1, ábrán léthaté DSC spektrum jellemez, valamint a $. ábrán látható IR spektrum: jelemsz, azzal jellemezve, Hegy a szébsn forgó: eljárás abban áll, hogy a Π általános képlett! vegyüietet
    reagiltptjub egy szerves oldószerben a (líí) általános képietű vegyülettel ROH (1.0) egy Candlda-boi származó llpáz jelenÍéfében, ahol R jelentése CH^CHrCseport, R1 Jelentése egy :l>10 szénatómboí álló lineáris alifás lánc, így kapjuk a kortaYoíon-|7a~proplonátot, majd a szóban forgó kOítexplon-l'Za-propionátót lérc-butll-metllátérből kristályosítjuk, így kapjuk a I-es· ktistáiyíorfóáju kortejfolon-lYa-propíonátot,
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás,: ázzál jellemezve, hogy R! jelentése egy i-S szénatomot tartalmazó alifás lánc,
  3. 3. Az I, igény pont: szerinti eljárás, azzal jellemezve, bogy a II általános képietű vegyüietet egy szerves oldószer jelenlétében reagáltatok,
  4. 4. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó szerves oldószer a erotikus. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó aprotikus oldószert a következő csoportból választhatjuk hi: toluol, acetooftfíl, tetrahldrofurin, dlklőrmetán és/vagy kloroform, S, Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a szóban forgó, II általános képlete vegyüíef körülbelül 0,01-04® mól mennyiségben van jelenv 7. A 6, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 11 általános képietű vegyülsz 0,025 moi mennyiségben van jelen. S< Az 1* igénypont szerinti eljárás, ahol a szóban forgó, III általános képietű: vegyűietef a : kővetkező csopertból választhatjuk ki; metanol, etanol, butanol és/vagy oktanoi. ψ. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó IP általános képletű vagy ölet a II általános kigietű vegyilet ϊ móljára számítja körülbelül 0,5 és körülbelül Só mól között változó mennyiségben van jelen.
  5. 10, Az t, igénypontok bármelyike szerinti eljárás., azzal jellemezve, hogy a szóban forgó 111 általános képletű vegyűlet a Π általános képieti vegyül et X móljára számítva S moi mennyiségben van jelen. .1 !.. Az X -10. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve., hogy a Candidá-hdi $zérrmzét: szóban fórgo flpáz CmdM&amp; cyí/ndraeea (£€tj vagy Candida anbsmffea type 8 (C.ALB),
  6. 12, Az 1-11, Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jeílemezve, hogy a Candida-bői származó, szóban forgó llpáz körülbelül 100 ~ 1.000,000 E/mmo! mennyiségben vakjáén. 13, A 12, Igénypont szeri nil eprás, azzal jéllemezve, bogy á Cánbkfa-ből származó, szóban forgó iipáz a Candida cylindracea esetében (CCI) körülbelül 1000 ~ 1.000.000 E/mmo! mennyiségben van jelen, és Candida mtardtim type i esetében {CALB) :X#b-10Ó,ö00 c/mrnpí mennyiségben van jelen,
  7. 14, Az elózó igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaí jeílemezve, hogy egy Π általános képletű vegyületnek egy Π1 általános képletű vegyületteí való reakcióját szobahőmérsékleten, 10-48 *C között hajtjuk végre. 15, A 14. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérséklet 20-32 *C között van,
  8. 16, Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i'-es kristályforma olvadáspontja 133-135 *C. 17, I-es kristályformájö; kortexolon- 17e· propíonát, amelyet az 1, ábrán látható DRX spektrum, valamint a 2. ábrán bemutatott ÍR spektrum, vagy a 3, ábrán bemutatott ÍR spektrum jellemez. 18, A 17. igénypont szerinti ï-es kristályformájú kürtexedon-r/a-pröpíonát, amelyet a 133-135 °C olvadáspont jellemez, 19, %ágyaszati készítmény, amely a 17-18. igénypontok bármelyike szerinti, 1-es kristályformlju kortexolen-l7a~proplonátót tartalmaz, legalább egy fiziológiásán elfogadható segédanyaggal együtt. 20, A 19. igénypont; szerinti gyógyászati készítmény., ahol a szóban forgó készítmény tabletta, kapszula, por vagy peilet formájában van,
  9. 21, A Iá, igénypont szerbit! gyógyászati készítmény, ahol a szóban forgó készítmény egy krém, gél, szuszpenztó, kenőcs, paszta, diszperzió vagy emulzió. 22, A 17-18, igénypontok bármelyike szérlnb, í-es kristályförrhájö kortexPibn~17g.-propíooál, áz urogénítáüs rendszert, az endokrin rendszert, a bőrt, és/vigy a bőrföggeiékeket érinti betegségek kezelésére: történő ajka imazásra. 23, À 12-18, igénypontok bármelyike szerinti, I-es kristályformájú kortexoion-.1.7a-prgpemát akna, saborrb&amp;ás dermatlősz, aíöpédi* hlrsotizmus, jőlndoiafcú prosztata hlperplázla, a prosztatarák különböző formál, poSídsztás petefészek szindróma, koravén pubertás, és agresszív vagy aberrált .szexuális· magatartás kezelésében történő alkalmazásra.
HUE12173152A 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására HUE026206T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001616A ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2007-08-03 Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE026206T2 true HUE026206T2 (hu) 2016-05-30

Family

ID=40278805

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12173152A HUE026206T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására
HUE15175112 HUE044237T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Kortexolon-17-alfa-propionátot tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók
HUE12173228A HUE026507T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE15175112 HUE044237T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Kortexolon-17-alfa-propionátot tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók
HUE12173228A HUE026507T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására

Country Status (25)

Country Link
US (9) US8785427B2 (hu)
EP (5) EP2966175B1 (hu)
JP (3) JP5646992B2 (hu)
KR (1) KR101495192B1 (hu)
CN (3) CN101743316B (hu)
AR (3) AR072235A1 (hu)
AU (1) AU2008285784B2 (hu)
BR (1) BRPI0814163A2 (hu)
CA (3) CA2691445C (hu)
DK (4) DK2503005T3 (hu)
ES (4) ES2732326T3 (hu)
HR (4) HRP20140421T1 (hu)
HU (3) HUE026206T2 (hu)
IT (1) ITMI20071616A1 (hu)
LT (1) LT2966175T (hu)
MX (4) MX363238B (hu)
NZ (3) NZ600767A (hu)
PL (4) PL2503005T3 (hu)
PT (4) PT2503004E (hu)
RS (4) RS54354B1 (hu)
RU (2) RU2482190C2 (hu)
SI (4) SI2173891T1 (hu)
TR (1) TR201909129T4 (hu)
WO (1) WO2009019138A2 (hu)
ZA (2) ZA201000587B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
CN112028956A (zh) * 2020-09-10 2020-12-04 那路新 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法
FR3115284B1 (fr) 2020-10-19 2023-12-08 Ind Chimica Srl Procédé de préparation de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione
IT202100008429A1 (it) 2021-04-06 2022-10-06 Farmabios Spa Processo per la preparazione di cortexolone 17α-propionato e sua nuova forma cristallina idrata
CN114410727B (zh) * 2022-01-25 2023-09-19 山东诺明康药物研究院有限公司 一种克拉考特酮的制备方法
CN115073546A (zh) * 2022-06-01 2022-09-20 浙江神洲药业有限公司 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法
CN115466301A (zh) * 2022-08-29 2022-12-13 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB791771A (en) 1954-07-29 1958-03-12 Merck & Co Inc Steroid compounds
US2985650A (en) 1958-05-28 1961-05-23 Syntex Sa 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
CH429716A (de) 1961-06-24 1967-02-15 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden
NL6605515A (hu) 1966-04-25 1967-10-26
NL6605514A (hu) * 1966-04-25 1967-10-26
US3780177A (en) 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3733318A (en) 1972-03-23 1973-05-15 Syntex Corp 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same
JPS5910799B2 (ja) * 1975-07-15 1984-03-12 大正製薬株式会社 プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法
GB2109817B (en) 1981-11-18 1985-07-03 Ibm Electrodeposition of chromium
DE3243482A1 (de) 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3402330A1 (de) 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4920216A (en) 1987-05-28 1990-04-24 The Trustees Of Columbia In The City Of New York Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates
US5264428A (en) 1990-02-16 1993-11-23 Kanoldt Arzneimittel Gmbh Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases
JPH08135789A (ja) 1994-11-09 1996-05-31 Komatsu Ltd 車両の油圧式駆動装置の変速装置およびその変速制御方法
DE19653730C2 (de) * 1996-12-11 1999-06-24 Schering Ag Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern
CN1090180C (zh) 1997-06-25 2002-09-04 帝人株式会社 维生素d3衍生物及其用于炎性呼吸道疾病的治疗剂
JP2004530703A (ja) 2001-05-22 2004-10-07 ファイザー・プロダクツ・インク 結晶形アジスロマイシン
ITMI20011762A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 Cosmo Spa Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
AU2003221160A1 (en) 2002-03-27 2003-10-08 Shionogi And Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
ES2273061T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
EP1539183A4 (en) 2002-08-28 2007-04-25 Hollis Eden Pharmaceuticals THERAPEUTIC TREATMENT METHODS
AR043444A1 (es) 2003-03-05 2005-07-27 Merck Frosst Canada Inc Profarmacos de diaril-2- 5h -furanonas que liberan oxido nitrico como inhibidores de la ciclooxigenasa-2
US20050008704A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Ray Anup Kumar Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ITMI20051695A1 (it) * 2005-09-14 2007-03-15 Cosmo Spa Uso di 17a-esteri c3-c10 del 9,11-deidrocortexolone cme agenti anti-gonadotropinici
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
JP2014500275A (ja) 2010-12-06 2014-01-09 フォリカ，インコーポレイテッド 禿頭症を治療するため、および毛髪の成長を促進するための方法
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008285784B2 (en) 2014-06-26
CN103450304B (zh) 2016-05-25
MX363701B (es) 2019-03-29
EP2173891A2 (en) 2010-04-14
CN101743316A (zh) 2010-06-16
JP2013163683A (ja) 2013-08-22
CN104861023A (zh) 2015-08-26
HUE044237T2 (hu) 2019-10-28
US20110092472A1 (en) 2011-04-21
US9486458B2 (en) 2016-11-08
PT2966175T (pt) 2019-06-27
CN101743316B (zh) 2013-09-04
RU2482190C2 (ru) 2013-05-20
DK2173891T3 (da) 2014-04-28
DK2966175T3 (da) 2019-07-01
HRP20191143T1 (hr) 2019-09-20
AR111202A2 (es) 2019-06-12
JP6108944B2 (ja) 2017-04-05
NZ599437A (en) 2013-11-29
US20220280531A1 (en) 2022-09-08
EP3521298A1 (en) 2019-08-07
US10716796B2 (en) 2020-07-21
WO2009019138A2 (en) 2009-02-12
PL2503004T3 (pl) 2016-05-31
CA2871039C (en) 2017-11-28
MX363238B (es) 2019-03-15
CA2871025A1 (en) 2009-02-12
EP2966175B1 (en) 2019-05-08
US20160324873A1 (en) 2016-11-10
PL2503005T3 (pl) 2016-05-31
EP2503005A3 (en) 2012-10-03
PT2503005E (pt) 2015-12-09
HRP20140421T1 (hr) 2014-06-06
US20190083511A1 (en) 2019-03-21
ITMI20071616A1 (it) 2009-02-04
HRP20151174T1 (hr) 2015-12-04
ES2551910T3 (es) 2015-11-24
EP2503004B1 (en) 2015-09-02
WO2009019138A3 (en) 2009-10-15
US20160051566A1 (en) 2016-02-25
JP2010535173A (ja) 2010-11-18
US20230104965A1 (en) 2023-04-06
HRP20151298T1 (hr) 2016-01-01
KR20100044845A (ko) 2010-04-30
RS54354B1 (en) 2016-04-28
RS54361B1 (en) 2016-04-28
CN104861023B (zh) 2017-04-12
US10166245B2 (en) 2019-01-01
ES2462946T3 (es) 2014-05-26
KR101495192B1 (ko) 2015-02-25
EP2503005A2 (en) 2012-09-26
RU2012113839A (ru) 2013-10-20
AR072235A1 (es) 2010-08-18
US8785427B2 (en) 2014-07-22
US10159682B2 (en) 2018-12-25
RS58950B1 (sr) 2019-08-30
AR111351A2 (es) 2019-07-03
BRPI0814163A2 (pt) 2015-01-20
SI2503005T1 (sl) 2015-12-31
SI2173891T1 (sl) 2014-06-30
CA2691445C (en) 2017-11-28
ES2732326T3 (es) 2019-11-21
PT2503004E (pt) 2015-12-09
MX2019003639A (es) 2019-06-17
US9433628B2 (en) 2016-09-06
NZ600767A (en) 2013-11-29
HUE026507T2 (hu) 2016-06-28
CA2691445A1 (en) 2009-02-12
SI2966175T1 (sl) 2019-08-30
PL2173891T3 (pl) 2014-07-31
AU2008285784A1 (en) 2009-02-12
EP2503004A1 (en) 2012-09-26
TR201909129T4 (tr) 2019-07-22
NZ615953A (en) 2015-03-27
JP2016014045A (ja) 2016-01-28
PT2173891E (pt) 2014-05-19
JP5646992B2 (ja) 2014-12-24
RU2010107599A (ru) 2011-09-10
ES2554934T3 (es) 2015-12-28
LT2966175T (lt) 2019-08-26
EP2173891B1 (en) 2014-02-12
DK2503005T3 (en) 2015-11-16
DK2503004T3 (en) 2015-11-02
ZA201100133B (en) 2014-03-26
US11207332B2 (en) 2021-12-28
EP2966175A1 (en) 2016-01-13
RS53310B (en) 2014-10-31
JP6174645B2 (ja) 2017-08-02
RU2599452C2 (ru) 2016-10-10
PL2966175T3 (pl) 2019-11-29
SI2503004T1 (sl) 2015-12-31
CA2871025C (en) 2016-05-24
EP2503005B1 (en) 2015-09-02
MX2010001256A (es) 2010-05-17
US20140179654A1 (en) 2014-06-26
US11938141B2 (en) 2024-03-26
US20200155572A1 (en) 2020-05-21
CN103450304A (zh) 2013-12-18
US20160326210A1 (en) 2016-11-10
ZA201000587B (en) 2011-04-28
CA2871039A1 (en) 2009-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE026206T2 (hu) Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására
AU2014233572B2 (en) Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives