CN104861023B - 用于获得11‑脱氧皮醇的17α‑单酯和/或其9,11‑脱氢衍生物的酶法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于从相应的17α,21‑二酯起始获得11‑脱氧皮醇的17α‑单酯和/或其9,11‑脱氢衍生物的酶法,所述酶法包括酶的醇解反应。此外,本发明涉及11‑脱氧皮醇17α‑丙酸酯和9,11‑脱氢‑11‑脱氧皮醇17α‑丁酸酯的晶型。
Description
本申请是申请日为2008年7月24日,申请号为“200880024538.9”,发明名称为“用于获得11-脱氧皮醇的17α-单酯和/或其9,11-脱氢衍生物的酶法”的申请的分案申请(即申请号为“201310339201.X”的申请)的再次分案申请。
发明领域
本发明涉及用于获得11-脱氧皮醇的17α-单酯和/或其9,11-脱氢衍生物的酶法。
背景技术
已知其中C-17α位的羟基基团由短链脂肪酸或芳香酸酯化的11-脱氧皮醇衍生物以及相应的9,11-脱氢衍生物的衍生物具有抗雄激素作用。
EP 1421099描述了关于在动物的“体外”和“体内”中均显示出高抗雄激素生物活性的11-脱氧皮醇17α-丙酸酯和9,11-脱氢-11-脱氧皮醇-17-α-丁酸酯。
用于获得上述衍生物的方法由Gardi等人(Gazz.Chim.It.63,431,1963)和美国专利US3152154描述,其提供了在酸催化剂(例如PTSA.H2O)存在下,在使用作为诸如环己烷和DMF的非质子溶剂混合物的市场上可得的原酸酯的中间体原酸酯中,11-脱氧皮醇的转化或9,11-脱氢11-脱氧皮醇的转化。如此获得的中间体原酸酯可按原样使用,或者通过悬浮于能够溶解杂质的溶剂中(优选在醇中)纯化而使用。在优选乙酸盐缓冲液中缓冲至pH 4-5的水醇溶液中随后的水解提供了期望的单酯。
这样的合成在以下图解1中说明
图解1
R=CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2
R'=CH3、CH3CH2
然而如此获得的单酯在反应条件下是不稳定的并因此难于操作和分离(R.Gardi等人Tetrahedron Letters,448,1961)。不稳定性最主要地是由于酯化酰基基团从17位至21位的迁移的副反应。
因此,已知为了以这样的方式获得具有化学纯度的上述单酯以能进行生物试验,在合成结束时有必要使用通常通过柱色谱法的方式进行的纯化过程。
此外,US3152154描述了所述二酯在碱性环境下的水解是如何不方便,因为随着初始的未反应的产物形成了17-单酯和21-单酯的17α,21-二醇的混合物。
发明概述
目前,已令人惊奇地发现使用来自假丝酵母属(Candida)的脂肪酶作为生物催化剂的醇解反应可有效应用于制备11-脱氧皮醇的17α单酯或其9,11-脱氢衍生物期间。
事实上,已发现11-脱氧皮醇的17,21-二酯或其衍生物9,11-脱氢的这样的酶促醇解选择性地发生在21位,形成相应的17位的单酯,如以下图解2所示:
图解2
根据本发明,相对于已在文献中说明的方法,在醇解条件下的特定酶促反应的化学选择性为以工业水平高收率地制备17α-单酯打开新的前景。
可按照现有技术制备作为本发明的反应的底物的二酯,例如按照在B.Turner,(Journal of American Chemical Society,75,3489,1953)中描述的方法,其提供了在直链羧酸的酐和PTSA一水合物存在下用直链羧酸对皮质甾类的酯化。
因此,本发明的目的是用于制备下式I的11-脱氧皮醇的17α单酯及其9,11-脱氢衍生物的方法:
其中R是含有1至10个碳原子的直链或支链的脂族链或芳族链,
所述方法的特征在于下式II的化合物与具有式R’OH的化合物在来自假丝酵母属的脂肪酶存在下发生反应,
其中R具有与上述相同的含义,
所述式R’OH中的R’是含有1至10个碳原子的直链,优选C1-C8烷基。根据本发明,R优选C1-C4烷基,还更优选地,其选自CH3、CH3CH2、CH3(CH2)2或CH3(CH2)3。
在一些实施方案中,R’可以是含有1-8个碳原子的脂族链。
在上述式I和式II中的9,11位中的虚线符号是指在该位置处双键可以存在(9,11-脱氢衍生物)或不存在,如下文中表示的式中所示:
用于促成本发明方法的来自假丝酵母属的脂肪酶优选地选自来自柱状假丝酵母(Candida cylindracea)的脂肪酶(CCL)和来自B型南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶(CALB)。
与被证明基本上无活性的猪胰脂肪酶(PPL)和来自荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)的脂肪酶(PFL)相反,来自假丝酵母属的脂肪酶,特别是来自柱状假丝酵母的脂肪酶和来自南极假丝酵母的脂肪酶,被证明能够选择性地在21位水解酯官能。
相对于初始底物计算的所述酶的量可依赖于使用的酶的类型而变化。特别地,所述酶优选地以100U/mmol至1,000,000U/mmol范围的量使用;更优选地在CCL的情况下1,000U/mmol至1,000,000U/mmol的范围和在CALB的情况下100U/mmol至100,000U/mmol的范围的量使用。还更优选地,所述酶在CCL的情况下以约60,000U/mmol的量存在和在CALB的情况下以约5,000U/mmol的量存在。
此外,根据经济/工业的角度在一些循环中再利用这样的酶而不损失催化活性的可能性得到了证实。
初始的式II的二酯的浓度优选地在约0.01至0.15摩尔/升范围,更优选约0.025摩尔/升。
本发明方法优选地在有机溶剂,更优选在非质子有机溶剂存在下发生。
因此所述溶剂优选地选自甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和/或氯仿。
根据本发明的R’OH醇优选地选自甲醇、乙醇、丁醇和/或辛醇。
所述醇优选地以每摩尔初始底物约0.5至约50摩尔的范围的量存在,更优选每摩尔底物5摩尔。
根据本发明的方法优选地在持续搅拌直至初始的式II的二酯溶解的条件下发生。然后,移走使用的酶以过滤,优选地在硅藻土(Celite)上过滤,并且通过在低压下蒸发溶剂获得式I的单酯。
当式II化合物是11-脱氧皮醇的17α,21-二酯时,所述方法反应时间通常在20小时至150小时的范围,优选地在24小时至72小时的范围,并且反应温度优选地在约10℃至48℃的范围,更优选地在20℃至32℃的范围。
下表1概述了根据本发明的反应条件和酶促醇解的结果。
表1
11-脱氧皮醇的17α,21-二酯产生相应的17α-单酯的酶促醇解反应
*由相应的二酯和单酯的21位氢的信号积累的1H-NMR谱评价转化率百分比。
根据本发明的酶法还证明不仅可用于转化11-脱氧皮醇的17α-21-二酯或9,11-脱氢-11-脱氧皮醇的17α-21-二酯:特别地,起始于相应的二丁酸酯,优选地使用CCL酶和作为酰基基团的受体醇的甲醇,获得了9,11-脱氢11-脱氧皮醇的17α-丁酸酯。
初始的9,11-脱氢衍生物的浓度优选地在0.01至0.15摩尔/升范围,更优选0.025摩尔/升。
在这种情况下,反应时间优选地在45小时至55小时的范围,优选53小时。
还在这种情况下,反应温度优选地在10℃至48℃的范围,更优选在20℃至32℃的范围。
下表2显示9,11-脱氢11-脱氧皮醇的17α,21-二丁酸酯的酶促醇解的反应条件和相关的各个单酯的最终收率。
表2
9,11-脱氢-11-脱氧皮醇的17α,21-二酯产生相应的17α-单酯的酶促醇解反应
*由相应的二酯和单酯的21位氢的信号积累的1H-NMR谱评价转化率百分比。
此外,根据本发明的方法可以任选地包括从有机溶剂、水、缓冲水溶液和/或其混合物中结晶的最终步骤。
所述结晶步骤的有机溶剂优选地选自二异丙醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、丙酮、乙醇、水或其任何比例的混合物。
因此,本发明另外的目的是11-脱氧皮醇的17α-单酯及其相应的9,11-脱氢衍生物的晶型。
特别地,本发明的目的是11-脱氧皮醇17α-丙酸酯和9,11-脱氢-11-脱氧皮醇-17α-丁酸酯的晶型。
优选地通过从叔丁基甲基醚中结晶获得17α-丙酸酯的晶型I。17α-丙酸酯在所述溶剂中的浓度为在9-11ml叔丁基甲基醚中0.9g至1.1g的范围,优选为在10ml中1g。所述晶型I的特征为约133℃至135℃范围内的熔点和/或如图1中的DRX和/或如图2中所示的DSC和/或如图3中所示的IR。
优选地通过从二异丙醚中结晶获得17α-丙酸酯的晶型II。在所述溶剂中的浓度优选地在54-66ml二异丙醚中0.9g至1.1g的范围。
所述晶型II的特征为约114℃至116℃范围内的熔点和/或如图4中的DRX和/或如图5中所示的DSC和/或如图6中所示的IR。
优选地通过从优选地以约1/30的比例的二氯甲烷/正己烷的混合物中、优选地以约1/8的比例的丙酮/正己烷中或优选地以约1/2的比例的乙醇/水混合物中结晶获得17α-丙酸酯的晶型III。
所述晶型III的熔点不能被测定。
从二氯甲烷/正己烷中获得的晶型III具有如图7中所示的DRX和/或如图8中所示的DSC和/或如图9中所示的IR。
从丙酮/正己烷中获得的晶型III具有如图10中所示的DRX和/或如图11中所示的DSC和/或如图12中所示的IR。
从乙醇/水中获得的晶型III具有如图13中所示的DRX和/或如图14中所示的DSC和/或如图15中所示的IR。
优选地通过从叔丁基甲基醚、二异丙醚、优选地以约1/15的比例的二氯甲烷/正己烷的混合物或优选地以约1/5的比例的丙酮/正己烷混合物中获得9,11-脱氢-17α-11-脱氧皮醇的晶型I。
从叔丁基甲基醚中获得的晶型I具有如图16中所示的DRX和/或如图17中所示的DSC和/或如图18中所示的IR。
从二异丙醚中获得的晶型I具有如图19中所示的DRX和/或如图20中所示的DSC和/或如图21中所示的IR。
从二氯甲烷/正己烷中获得的晶型I具有如图22中所示的DRX和/或如图23中所示的DSC和/或如图24中所示的IR。
从丙酮/正己烷中获得的晶型I具有如图25中所示的DRX和/或如图26中所示的DSC和/或如图27中所示的IR。
在关于17α-丙酸酯的晶型III和关于9,11-脱氢衍生物的晶型I的DRX图中可观察到的差异应当视为不相关的,因为它们是由于结晶定向障碍的现象引起的。类似地,在IR和DSC中观察到的差异应当视为不相关的,因为它们是由于在制备样品时和/或在进行分析时的变化。
表3显示用于获得上述晶型的某些辨识参数和条件。
表3
检测到以结晶水分子存在为特征并且定义为溶剂合物晶型IV的17α-丙酸酯的假多晶型物的存在。
优选地通过从通常在1/2至2/1范围内的比例的有机物/水溶剂混合物中,优选地从以1/1的比例的丙二醇/水中或从以1/1的比例的聚乙二醇/水中,结晶获得17α-丙酸酯的溶剂合物晶型IV。
溶剂合物类型的17α-丙酸酯的结晶可在最终的药物形式的配制过程中发生,其中药物形式的制备过程提供了活性成分在诸如例如丙二醇、聚乙二醇或短链的脂族醇的有机溶剂中的溶解,随后是相对于用于溶解所述活性成分的有机溶剂以1/3至3/1比例的水的添加。
本发明的另一方面还提供了9,l l-脱氢-11-脱氧皮醇-17α-丁酸酯的晶型I,其特征在于如图16、图19、图22或图25所示的DRX和/或如图17、图20、图23或图26所示的DSC和/或如图18、图21、图24或图27所示的IR。
此外,本发明的目的是药物组合物,其包含至少一种上述晶型连同至少一种生理学上可接受的赋形剂。
本发明的组合物可以是固体、半固体、糊剂或液体形式,并且它们优选地选自片剂、胶囊、粉剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、溶液、乳膏、凝胶、软膏、洗剂或糊剂,均为立即可用的或在使用前被重新形成。
最后,本发明的目的是至少一种上述晶型和/或溶剂合物在制备用于治疗影响泌尿生殖系统、内分泌系统、皮肤和/或皮肤附件的病变的药物上的优选地用于人类的用途。
特别地,本发明的目的是用于以选自溶剂合物类型I、II、III或IV(优选地以溶剂合物类型IV)的晶型在溶液和晶体分散状态局部施用的液体制剂或半液体制剂在制备用于治疗影响泌尿生殖系统、内分泌系统、皮肤和/或皮肤附件的病变的药物上的用途,所述液体制剂或半液体制剂诸如例如包含按重量计0.1%至2%的范围内(优选在0.2%至1%范围内)的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯的乳膏、凝胶、软膏、乳剂或分散剂,通过将水或水溶液加入在有机溶剂或有机溶剂的混合物中含有相同活性成分的溶液中时晶体活性成分的沉淀以当场配制的方式还可能获得所述晶体分散状态。
此外,本发明的目的是用于以选自溶剂合物类型I或IV的晶型口服施用或系统施用的液体制剂或固体制剂在治疗影响泌尿生殖系统、内分泌系统、皮肤和/或或皮肤附件的病变上的用途,所述液体制剂或固体制剂诸如例如,包含一定剂量的9,11-脱氢-11-脱氧皮醇-17α-丁酸酯的片剂、胶囊、颗粒或粉剂,当全部制剂具有200mg的最后重量时,所述一定剂量为相对于所述全部制剂按重量计4%至65%的范围,优选5%至50%的范围,或当全部制剂具有500mg的最后重量时,所述一定剂量为按重量计1%至25%的范围,优选2%至20%范围。
根据本发明的所述病变优选地选自痤疮、脂溢性皮炎、雄激素性秃发、多毛症、良性前列腺增生、各种形式的前列腺癌、男性避孕、多囊性卵巢综合征、攻击性的行为或异常的性行为的控制和性早熟综合征。
包括以下实施例以增强对本发明的理解,无论如何不以任何方式限制本发明。
发明详述
实施例
实施例1
采用CCL的11-脱氧皮醇17α,21-二丙酸酯的醇解
将丁醇(0.4g,5.45毫摩尔)和CCL(17.4g,3.86U/mg,FLUKA)加入11-脱氧皮醇-17α,21-二丙酸酯(0.5g,1.09毫摩尔)的甲苯(50ml)溶液中。将混合物维持在30℃搅拌,然后进行在TLC(甲苯/乙酸乙酯6/4)中的反应直至初始物质溶解(24h)。通过使用硅藻土层的过滤方法除去所述酶。在低压下蒸发后回收11-脱氧皮醇17α-丙酸酯(0.437,99%)。通过从二异丙醚中结晶获得具有于HPLC中的纯度>99%的产物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)相关信号δ(ppm)5.78(br s,1H,H-4),4.32(dd,1H,H-21),4.25(dd,1H,H-21),1.22(s,3H,CH3-19),1.17(t,3H,CH3),0.72(s,3H,CH3-18).P.f.114℃
实施例2
根据实施例1中描述的方法制备11-脱氧皮醇17α-丁酸酯
1H-NMR相关信号δ(ppm)5.78(br s,1H,H-4),4.32(dd,1H,H-21),4.26(dd,1H,H-21),1.23(s,3H,CH3-19),0.97(t,3H,CH3),0.73(s,3H,CH3-18).P.F.134-136℃
实施例3
根据实施例中描述的方法制备11-脱氧皮醇-17α-戊酸酯
1H-NMR相关信号δ(ppm)5.77(br s,1H,H-4),4.32(dd,1H,H-21),4.26(dd,1H,H-21),1.22(s,3H,CH3-19),0.95(t,3H,CH3),0.72(s,3H,CH3-18).P.f.114℃(二异丙醚)。
实施例4
根据实施例中描述的方法制备9,11-脱氢-11-脱氧皮醇-17α-丁酸酯
1H-NMR相关信号δ(ppm)5.77(br s,1H,H-4),5.54(m,1H,H-9),4.29(dd,1H,H-21),4.24(dd,1H,H-21),1.32(s,3H,CH3-19),0.94(t,3H,CH3),0.68(s,3H,CH3-18).P.f.135-136℃(丙酮/己烷)。
实施例5
采用CALB的11-脱氧皮醇17α,21-二丙酸酯的醇解
将11-脱氧皮醇,17α,21-二丙酸酯(0.5g,1.09毫摩尔)溶解于乙腈(40ml)中,加入CALB(2.3g,2.5U/mg Fluka)和辛醇(0.875ml)。任由该混合物在30℃下搅拌76h。通过使用纸滤器的过滤方法除去所述酶。一旦溶剂蒸发,回收固体(0.4758),该固体在分析1H-NMR时将显示由91%的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯组成。
实施例6
结晶
将溶剂(叔丁基甲基醚或二异丙醚)加入根据表3中显示的比例的样品中。在搅拌下将该混合物加热至溶剂的沸腾温度直至样品完全溶解。冷至室温并任其在该温度下搅拌6小时。使用布氏漏斗过滤并在低压、室温下将获得的固体保持15小时并然后在40℃下保持5小时。
实施例7
沉淀
按照表3中显示的比例将样品溶解于合适的溶剂(二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醇)中并然后按照表3中显示的比例加入溶剂(己烷或水),该混合物维持在室温下搅拌。通过使用布氏漏斗的过滤回收沉淀并如实施例6干燥。
实施例8
获得包含所定义的晶型的药剂的药物形式
制备流体乳膏,其包含2%十六醇、16%甘油单硬脂酸酯、10%凡士林油、13%丙二醇、具有低聚合的10%聚乙二醇、1.5%聚山梨醇酯80和47.5%纯净水。将1g晶型III的11-脱氧皮醇17α-丙酸酯加入100g该乳膏中并通过涡轮式搅拌器使该混合物经受均化作用直至获得均一性。获得了包含溶解于制剂媒介物中的部分活性成分和以晶型III的晶体存在的非溶解部分的活性成分的乳膏。该制剂适合用作用于Franz细胞中的皮肤渗透试验的的制剂媒介物,其中在该制剂中观察到在0.04cm/h至0.03cm/h范围的渗透系数。
实施例9
获得用于替换盖伦制剂配制过程中的溶剂包含以溶剂合物类型IV的药剂的药物
形式
在室温搅拌下,将100g晶型III的11-脱氧皮醇17α-丙酸酯溶解于2500g丙二醇。通过使用涡轮乳化器升高温度高达约70℃而单独制备含有250g十六醇、1500g甘油单硬脂酸酯、1000g液体石蜡、5g混合的生育酚类、100g聚山梨醇酯80和4650g水的乳剂。将该乳剂冷却至约30℃后,在搅拌和负压下加入在丙二醇中的11-脱氧皮醇17α-丙酸酯溶液。将该乳化的乳膏维持在搅拌下直至获得均一性,通过冷却剂的循环确保温度保持较低。
该乳膏包含分散的晶体部分,所述分散的晶体部分由溶剂合物晶型IV的活性成分组成并由于活性成分自身从乙二醇溶液中的沉淀而形成,当所述分散的晶体部分加入主要含水的制剂时所述乳膏包含所述分散的晶体部分。在图28中显示了存在于所述乳膏中的晶型的DRX谱。
Claims (30)
1.一种用于制备晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯的方法,包括从叔丁基甲基醚中结晶11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯,所述晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯具有图1中所示的DRX、图2中所示的DSC和图3中所示的IR。
2.根据权利要求1所述的方法,其中11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯的结晶以9mL至11mL叔丁基甲基醚中0.9g至1.1g 11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯的浓度进行。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯通过使式IIa的化合物:
其中R是CH3CH2,
与式III的化合物:
R'OH (III)
在来自假丝酵母属(Candida)的脂肪酶的存在下发生反应来制备,其中R'是含有1至10个碳原子的直链脂族链。
4.根据权利要求3所述的方法,其中R'是含有1-8个碳原子的脂族链。
5.根据权利要求3或4所述的方法,其中所述式IIa的化合物与所述式III的化合物在有机溶剂存在下发生反应。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述有机溶剂是非质子的。
7.根据权利要求5所述的方法,其中所述有机溶剂选自由下列组成的组:甲苯、乙腈、四氢呋喃、氯仿及其组合。
8.根据权利要求3所述的方法,其中所述式IIa的化合物以0.01摩尔/升至0.15摩尔/升范围的量存在。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述式IIa的化合物以0.025摩尔/升的量存在。
10.根据权利要求3所述的方法,其中所述式III的化合物是甲醇、乙醇、辛醇、丁醇或其组合。
11.根据权利要求3所述的方法,其中所述式III的化合物以每摩尔所述式IIa的化合物0.5摩尔至50摩尔范围的量存在。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述式III的化合物以每摩尔所述式IIa的化合物5摩尔的量存在。
13.根据权利要求3所述的方法,其中所述来自假丝酵母属的脂肪酶来自柱状假丝酵母(Candida cylindracea)(CCL)或来自B型南极假丝酵母(Candida antarctica)(CALB)。
14.根据权利要求3所述的方法,其中所述来自假丝酵母属的脂肪酶以100U/mmol至1,000,000U/mmol范围的量存在。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述来自假丝酵母属的脂肪酶对于柱状假丝酵母(CCL)是以1,000U/mmol至1,000,000U/mmol范围的量存在,且对于B型南极假丝酵母(CALB)范围为100U/mmol至100,000U/mmol。
16.根据权利要求5所述的方法,其中所述式IIa的化合物与所述式III的化合物的反应在10℃至48℃范围内的温度下进行。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述温度在20℃至32℃的范 围内。
18.通过权利要求1所述的方法可获得的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯。
19.根据权利要求18所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯,其中所述晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯具有在133℃至135℃范围内的熔点。
20.晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯,所述晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯具有图1中所示的DRX、图2中所示的DSC和图3中所示的IR。
21.根据权利要求20所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯,其中所述晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯具有在133℃至135℃范围内的熔点。
22.根据权利要求18或20所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯在制备用于治疗影响泌尿生殖系统、内分泌系统、皮肤和/或皮肤附件的病变的药物中的用途。
23.根据权利要求18或20所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯在制备用于治疗痤疮、脂溢性皮炎、雄激素性秃发、多毛症、良性前列腺增生、各种形式的前列腺癌、男性避孕、多囊性卵巢综合征、性早熟综合征和攻击性的性行为或异常的性行为的控制的药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途,其中所述药物是用于治疗痤疮的药物。
25.根据权利要求23所述的用途,其中所述药物是用于治疗雄激素性秃发的药物。
26.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求18或20所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17α-丙酸酯和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物,所述药物组合物为固体、或半固体形式。
28.根据权利要求26所述的药物组合物,所述药物组合物为糊剂形式。
29.根据权利要求27或28所述的药物组合物,所述药物组合物为片剂、胶囊、粉剂、丸剂、悬浮剂、软膏、或洗剂的形式。
30.根据权利要求27或28所述的药物组合物,所述药物组合物为乳剂、乳膏、凝胶、或糊剂的形式。
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