KR20080056719A - 9,11-디하이드로코르텍솔론 Ｃ3-Ｃ10 17α-에스테르의항-성선 자극 호르몬제로서의 용도 - Google Patents

9,11-디하이드로코르텍솔론 Ｃ3-Ｃ10 17α-에스테르의항-성선 자극 호르몬제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 성선 자극 호르몬 분비 억제제로서의 9,11-디하이드로코르텍솔론 C3-C10 17α-에스테르의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 대응하는 약제학적 화합물과 함께, 성선 자극 호르몬 분비와 관련된 질환의 치료용 약제 제조를 위한 9,11-디하이드로코르텍솔론 C3-C10 17α-에스테르의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트의 용도에 관한 것이다.

Description

9,11-디하이드로코르텍솔론 Ｃ3-Ｃ10 17α-에스테르의 항-성선 자극 호르몬제로서의 용도{USE OF C3-C10 17ALPHA-ESTERS OF 9,11-DEHYDROCORTEXOLONE AS ANTI-GONADOTROPHIC AGENTS}
성선 자극 호르몬(LH 및 FSH)은 인간의 뇌하수체(뇌하수체 전엽)에서 생성되는 호르몬으로서, 이의 작용은 차례로 성선 자극 호르몬 분비 호르몬(GnRH)을 박동성으로 분비하는 시상하부에 의하여 조절된다.
이어서, 성선 자극 호르몬은 남성 생식선을 자극하여 안드로겐 호르몬, 특히 테스토스테론을 생성한다.
탈모, 다모, 지루와 같은 일부 피부 질환, 양성 전립선 비대증, 전립선암과 같은 전립선 질환, 다낭성 난소 증후군 및 사춘기 조숙과 같은 다른 질환이 안드로겐성 호르몬 및/또는 성선 자극 호르몬에 의하여 조절된다.
상기한 질환의 치료 전략은 i) 성선 자극 호르몬의 분비 억제 및 이에 따른 안드로겐성 호르몬 생성 억제, ii) 안드로겐의 생물학적 활성 대사체로의 전환 차단, iii) 조직에서 안드로겐의 직접적 작용 방해이다(Motta M., in : The Medical Management of Prostate Cancer , L. Denis ( ed .), pp 19-35. Springer - Verlag , Berlin -1988).
첫번째 목표는 성선 자극 호르몬 분비를 억제하고, 따라서 생식선으로부터 유래하는 호르몬 합성을 차단할 수 있는 스테로이드 호르몬, 또는 성선 자극 호르몬 분비 호르몬(GnRH)의 유사체 및/또는 길항제를 사용하여 일반적으로 달성된다.
두번째 목표는 테스토스테론(T)이 이의 주요 대사체, 즉 다이하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 방지하는 안드로겐 대사 저해제를 사용함으로써 달성된다. 세번째 목표는 안드로겐 수용체에서 경쟁자로서 작용하여 안드로겐의 생성 부위(고환, 난소, 부신 캡슐)와 관계없이 안드로겐의 작용을 차단하는, 항-안드로겐제로서 알려진 물질을 투여함으로써 달성된다.
특히, 성선 자극 호르몬의 뇌하수체 분비 억제는 전립선 종양, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증, 성선 자극 호르몬-의존성 사춘기 조숙, 남성 피임 및 비정상적 성적 행동과 같은 병인의 치료(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics . 9 th Edition 1999. pp . 1379-1380. Ehrmann D.A., Polycystic ovary syndrome . N Engl J Med 2005; 352:1223-1236), 및/또는 성선 자극 호르몬 분비의 조절을 요구하는 모든 의학적 실무, 예컨대, 여성에서의 홍조를 방지하기 위해 사용되는 수정 절차, 보조 불임 치료시 난소 자극(Ron - El A. et al ., Induction of ovulation after GnRH antagonists . Human Reproduction Update 2000; 6: 318-32)에서 극히 중요한 기전이다.
국제특허출원 제WO03/014141호는 코르텍솔론 (11-디옥시코르티손)과 구조적으로 관련된 스테로이드류에 속하는 화합물들이 높은 항-안드로겐 활성을 갖는다고 기재한다.
코르텍솔론 17α-프로피오네이트와 같은 이들 화합물은 안드로겐이 이의 생물학적 활성 대사체로 전환되는 것을 차단하거나, 및/또는 조직에서 안드로겐성 호르몬의 직접적 작용을 방해함으로써 작용하지만, 성선 자극 호르몬 분비에는 어떠한 억제 효과도 갖지 않는다.
미국특허 제3,780,177호는 합성 중간체로서 9,11-디옥시코르텍소놀 17α-부티레이트(도식 B)와 같은 몇몇 코르텍솔론 유도체들을 언급하면서, 신규 불소화 스테로이드의 제조방법을 기재한다.
코르텍솔론류와 구조적으로 관련된 신규 스테로이드를 평가하는 동안, 놀랍게도, 본 발명의 목적에 따라서, 화학식 (I)(여기서, R1은 수소이고, R2는 직쇄 또는 분지된 C3-C10 아실기이다)을 갖는 9,11-디하이드로코르텍솔론의 C3-C10 17α-에스테르가 상기 부류의 물질의 특징적인 항-안드로겐 활성에 더하여, 강력한 뇌하수체 활성을 나타낸다는 점을 발견하였다; 사실, 이들은 성선 자극 호르몬 분비를 유의적으로 억제함으로써 작용한다. 따라서, 본 발명은 9,11-디하이드로코르텍솔론의 C3-C10 17α-에스테르의 항-성선 자극 호르몬제로서의 신규 용도에 관한 것이다.
Figure 112008021828384-PCT00001
본 발명에 따른 9,11-디하이드로코르텍솔론의 C3-C10 17α-에스테르의 용도는 특히, 성선 자극 호르몬의 과도한 생성과 밀접하게 관련된 질환, 예컨대, 전립선 종양, 다낭성 난소 및 성선 자극 호르몬-의존적 사춘기 조숙의 치료, 비정상적 성적 행동의 조절, 남성 피임을 위하여 및/또는 성선 자극 호르몬 분비의 조절을 요구하는 모든 의학적 실무에서, 예컨대, 여성에서의 조기 홍조를 예방하기 위해 사용되는 수정 절차 및 보조 불임 치료시 난소 자극을 위한 화합물의 제조를 위해 의도된다.
본 발명은 특히 R1이 수소이고 R2가 직쇄 C4 아실인 화학식 (I)의 화합물에 대응하는, 화학식 (II)의 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트의 성선 자극 호르몬 분비를 억제할 수 있는 항-성선 자극 호르몬제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008021828384-PCT00002
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 선택적으로 상승 작용을 갖는 임의의 다른 활성 주성분과 함께, 9,11-디하이드로코르텍솔론의 C3-C10 17α-에스테르류에 속하는 화합물, 특히 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트를 활성 주성분으로서 포함하는 약제학적 화합물을 제안한다.
본 발명의 화합물은 단염기 또는 다상 용액 및/또는 용매중 분산액과 같은 주사가능한 액상 약제학적 화합물, 또는 정제, 캡슐, 펠렛과 같은 고형 약제학적 화합물, 또는 용액 또는 분산액, 좌제, 글로불리(globuli), 질 좌제, 크림, 연고, 로션 및/또는 겔, 경피 패치 및 피부 또는 비강 투여용 스프레이와 같은 액상 및/또는 반고형 경구 및/또는 국소 약제학적 화합물로서 제제화할 수 있다.
본 발명에 따르면, 9,11-디하이드로코르텍솔론의 C3-C10 17α-에스테르, 특히 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트는 단위 용량당 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는, 0.5 내지 500mg의 양으로 전신 투여할 수 있다. 본 발명에 따르면, 용어 "단위 용량"은 정제, 캡슐 및/또는 주사제와 같은 단일 투여 형태를 가리킨다.
본 발명에 따르면, 9,11-디하이드로코르텍솔론의 C3-C10 17α-에스테르, 특히 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트는 제제(크림, 연고, 로션, 겔, 경피 패치 및/또는 피부 스프레이) 총 중량의 0.01 내지 25%, 바람직하게는 0.01 내지 2%의 양으로 국소 투여할 수 있다.
항-성선 자극 호르몬 작용은 병체 결합 랫트(parabiotic rats)에서 거세로 유도되는 생식선의 과분비를 평가함으로써 동물 모델에서 평가되었다(Shipley E.G., in : Methods in Hormone Research , R.I. Dorfman ( ed .), vol .2, pp 179-274. Academic Press , New York and London , 1962). 생식선에서 9-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트의 억제 작용 결과를 이하 표 1에 나타낸다.
실험 부분
병체 결합 랫트에서 성선 자극 호르몬의 과분비에 미치는 9,11- 디하이드로코 르텍솔론의 영향
체중 50-60g의 암수 위스터 랫트를 사용하였다. 수컷은 거세하였고 그 다음날 완전한 암컷과 측부 체벽을 따라서 외과적으로 결합되었다(병체 결합). 이러한 실험과정에서, 수컷의 거세는 이들에서 성선 자극 호르몬의 즉각적인 과분비를 유도하고, 병체 결합을 통하여 암컷에 도달할 때, 난소의 성장을 자극한다. 병체 결합후의 날로부터 시작하여, 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트 및 이의 유사체, 코르텍솔론 17α-프로피오네이트를 매일 1 및 5mg의 용량으로 수컷에 피하주사하였다. 양성 대조군으로서 프로게스테론을 사용하여 동일한 과정으로 0.5 및 2mg의 용량으로 투여하였다.
완전한 수컷/완전한 암컷 및 거세된 수컷/완전한 암컷을 포함하는 쌍의 추가 그룹을 담체만으로 처리하여 대조군으로 사용하였다.
처리 기간의 끝에, 상기 쌍들을 도살하여 부검을 실시하였다.
각 암컷 랫트의 난소 및 자궁을 적출하여 중량을 측정하였다.
거세로 인한 성선 자극 호르몬의 과분비를 일으키는 억제 작용을 난소의 중량 증가를 억제하는 시험 화합물의 능력을 통하여 평가하였다.
병체 결합 랫트에서 성선 자극 호르몬의 과분비에 대한 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트의 영향
처리 일일 용량 (mg) 난소 중량 억제 (%)
9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트 1 59a
5 96a
코르텍솔론 17α-프로피오네이트 1 5
5 5
프로게스테론 0.5 38b
2 66a
a = P<0.01, b = P<0.05 (대조군 대비*)
* 각 시험에 대하여 분산 분석(ANOVA)을 수행하였고, P<0.05의 수치를 통계적 유의성 한계로서 선택하였다.
결과
상기 표 1은 9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트가 성선 자극 호르몬 분비에 대하여 강력하고 유의적으로 용량-상관적인 억제 효과를 가짐을 보여준다. 이러한 효과는 병체 결합에서 암컷 난소 중량의 감소 비율로부터 분명한데, 1mg의 시험 화합물이 투여되었을 때 59% 감소되고, 동일한 화합물을 5mg 투여하였을 때 96% 감소한다.
9,11-디하이드로코르텍솔론 17α-부티레이트의 항-성선 자극 호르몬 효과는 프로게스테론의 비교 용량에서 나타난 효과에 필적한다.
한편, 코르텍솔론 17α-프로피오네이트는 항-성선 자극 호르몬 작용을 전혀 갖지 않는다.

Claims (19)

  1. 항-성선 자극 호르몬 작용을 갖는 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 (I)의 9,11-디하이드로코르텍솔론 C3-C10 17α-에스테르의 용도.
    [화학식 I]
    Figure 112008021828384-PCT00003
    (상기 식에서, R1은 수소이고, R2는 C3-C10 아실기이다)
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 직쇄 또는 분지된 C4 아실인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 COCH2CH2CH3인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 성선 자극 호르몬 분비와 관련된 질환의 치료에 사용되는 것인 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 질환이 전립선 종양, 다낭성 난소 및 성선 자극 호 르몬-의존성 사춘기 조숙, 비정상적 성적 행동의 조절, 남성 피임, 여성에서의 홍조 및/또는 보조 불임 치료법에서의 난소 자극으로부터 선택되는 것인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 전신 투여될 수 있는 것인 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 전신 투여 방법이 주사가능한 용액 및/또는 분산액, 정제, 캡슐, 펠렛, 경구용 용액 및/또는 분산액, 글로불리(globuli), 비강 스프레이, 질 좌제 및 다른 좌제로부터 선택되는 것인 용도.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 약제가 단위 용량당 0.1 내지 1000mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  9. 제 항에 있어서, 상기 약제가 단위 용량당 0.5 내지 500 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 국소 투여될 수 있는 것인 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 국소 투여 방법이 크림, 연고, 로션, 겔, 피부 스 프레이 및/또는 경피 패치로부터 선택되는 용도.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 약제가 0.01 내지 25 중량%의 양으로 투여되는 것인 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 약제가 0.01 내지 2 중량%의 양으로 투여되는 것인 용도.
  14. 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 하기 화학식 (I)의 9,11-디하이드로코르텍솔론 C3-C10 17α-에스테르를 활성 주성분으로서 포함하는 약제학적 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112008021828384-PCT00004
    (상기 식에서, R1은 수소이고, R2는 C3-C10 아실기이다)
  15. 제 14 항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 직쇄 또는 분지된 C4 아실인 약제학적 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 COCH2CH2CH3인 약제학적 화합물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 성선 자극 호르몬 분비와 관련된 질환의 치료를 위한 약제학적 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 질환이 전립선 종양, 다낭성 난소, 성선 자극 호르몬-의존성 사춘기 조숙, 비정상적 성적 행동의 조절, 남성 피임, 여성에서의 홍조 및/또는 보조 불임 치료법에서의 난소 자극으로부터 선택되는 약제학적 화합물.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 용액 및/또는 분산액, 정제, 캡슐, 펠렛, 경구용 용액 및/또는 분산액, 경피 패치, 좌제, 글로불리(globuli), 질 좌제, 크림, 연고, 로션, 피부 및/또는 비강 스프레이 및/또는 겔의 형태인 약제학적 화합물.
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