JP4495456B2 - 新規の抗炎症性アンドロスタン誘導体 - Google Patents
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Description
R1はO、S、またはNHを示し;
R2は-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを示し;
R3は水素、メチル(αまたはβ立体配置のいずれでもよい)、またはメチレンを示し;
R4およびR5は同一または異なるものであり、それぞれ水素またはハロゲンを示し;そして
は単結合または二重結合を示す。]
とその塩および溶媒和物を提供する。
「ヘテロアリール」という用語で呼ばれるものには、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員の複素芳香環(例えばチオフェニル(例えばチオフェン-2-イルまたはチオフェン-3-イル)、フラニル(例えばフラン-2-イルまたはフラン-3-イル)、ピロリル(例えば1H-ピロール-2-イル)、チアジアゾリル(例えば1,2,3-チアジアゾール-5-イルまたは1,2,3-チアジアゾール-4-イル))がある。別の例には、チアゾリル(例えば1,3-チアゾリル-5-イルまたは1,3-チアゾリル-4-イル)、イソキサゾリル(例えばイソキサゾール-5-イル、イソキサゾール-4-イル、またはイソキサゾール-3-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イルまたはイソチアゾール-5-イル)、およびピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-5-イル)がある。
アリールおよびヘテロアリールの置換基の例には、C1-6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えば塩素または臭素)、またはC1-6アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)がある。
式(I)の化合物の塩の例には、塩基性化合物(ヘテロアリールが塩基性である場合など)と共に形成されてもよい、生理学上許容される塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩がある。
本発明は式(I)の化合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物をその範囲に包含することが理解されるであろう。
好ましくは、絶対立体化学は式(I)の化合物の表示に示されるものである。
R2は、-C(=O)-ヘテロアリールであるのが好ましい。好ましくは、ヘテロアリールはO、N、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員複素芳香環であり、場合により置換されてもよい。一態様では、好ましくはヘテロアリールはフラニル、ピロリル、またはチオフェニルであり、更に好ましくはフラニルまたはチオフェニル(例えば2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニル、または3-チオフェニル)であり、特にフラニル、特に2-フラニルが好ましい。
R3はメチル、特にα立体配置のメチルであるのが好ましい。R3がβ立体配置のメチルである化合物もまた特に重要である。
が単結合または二重結合である式(I)の化合物である。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルまたはその溶媒和物、特に、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルまたはその溶媒和物。
当業者に理解されるように、本明細書で治療に関して言及することは、予防並びに既に発症した(estublished)症状にも及ぶものである。
更に、これら成分を混合することを含むそのような医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明で使用する局所投与には、通気法および吸入法による投与がある。種々の型の局所投与用製剤の例には、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、泡沫剤、経皮吸収パッチによる送達のための製剤、粉末剤、スプレー剤、エアゾール剤、吸入もしくは通気または滴剤(例えば点眼剤または点鼻剤)で使用されるカプセルまたはカートリッジ、噴霧(nebulisation)のための溶液/懸濁剤、坐剤、膣坐剤、保持型浣腸剤(retention enemas)、および咀しゃく用または舐用の錠剤または小丸薬(例えばアフタ性潰瘍の治療に用いられる)、またはリポソームもしくはマイクロカプセル製剤がある。
肺への局所送達のためのドライパウダー組成物は、吸入器または通気装置に使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジで提供されてもよい。製剤は一般的に、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤を含有する。各カプセルまたはカートリッジは一般に20μg-10mgの式(I)の化合物を含有し得る。または、本発明の化合物は賦形剤を含有しなくてもよい。製剤の包装は単回投与または複数回投与の送達に適し得る。複数回投与の送達の場合、製剤はあらかじめ計量されているか(例えば、Diskus(英国特許第2242134号参照)またはDiskhaler(英国特許第2178965号、2129691号、および2169265号参照))または使用の際に計量され得る(例えば、Turbuhaler(欧州特許第69715号参照))。単回投与のための装置の例にはRotahaler(英国特許第2064336号参照)がある。Diskusの吸入装置は細長いストリップを含み、これはその長さに沿って一定の間隔を置いて並べられた多数のくぼみを持つ基部シート、および基部シートを密閉するが剥離可能にシールされている被覆シートから形成され、それにより、多数のコンテナが区切られている。各コンテナは式(I)の化合物を、好ましくはラクトースと混合して含む吸入可能な製剤を有する。好ましくは、ストリップは十分に柔軟であり、ロール状に巻くことができる。被覆シートおよび基部シートは好ましくはリーディング末端部分を有しており、それらはお互いに密封されておらず、そして少なくとも1つの該リーディング末端部分は巻き取り手段に結合するように構築されている。また、好ましくは、基部シートおよび被覆シート間の密封シールはそれらの幅全体にわたって広がっている。被覆シートは好ましくは、該基部シートの第一の末端から縦方向に基部シートから剥離され得る。
肺または鼻への投与のための水溶性製剤は、緩衝剤、張度調節剤(tonicity modifing agents)などのような慣例的な添加剤を伴ってもよい。水溶性製剤はまた、噴霧により鼻に投与してもよい。
軟膏剤、クリーム剤、およびゲル剤は例えば、好適な増粘剤および/もしくはゲル剤および/または溶剤を添加した水性あるいは油性基剤と共に調製してもよい。従って、そのような基剤は例えば水および/もしくは油(例えば液体パラフィンまたは植物油(例えば落花生油またはヒマシ油))、またはポリエチレングリコールのような溶媒であってもよい。基剤の性質に従って使用してもよい増粘剤およびゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリールアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および/またはモノステアリン酸グリセリンおよび/もしくは非イオン性乳化剤がある。
場合により、本発明の製剤を好適な緩衝剤の添加により緩衝され得る。
徐放性または腸溶性製剤が、特に炎症性腸障害の治療にとって有利であり得る。
好適な長期作用型型β2アドレナリン受容体アゴニストには国際公開WO 266422A号に記載されるものがある。
mは2から8の整数であり;
nは3から11、好ましくは3から7の整数であり;
但し、m+nは5から19、好ましくは5から12であり;
R11は-XSO2NR16R17であり、
式中、Xは-(CH2)P-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は独立して水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、
またはR16およびR17は、それらが結合している窒素と共に5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し、そして、R16およびR17はそれぞれ場合により、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換されたC1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5-、6-、もしくは7-員の複素環から選択される1つまたは2つの基で置換されてもよく;
R18およびR19は独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;そして
pは0から6、好ましくは0から4の整数であり;
R12およびR13は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;そして
R14およびR15は独立して水素およびC1-4アルキルから選択されるが、但し、R14およびR15中の炭素原子の総数は4以下である。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N’-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
cis4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート;および
(S)-(−)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート。
米国特許第5,552,438号(1996年9月3日発行)に記載の化合物;この特許およびそれが開示する化合物は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。米国特許第5,552,438号に開示されている特に重要な化合物は、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(cilomalastとしても知られている)およびその塩、エステル、プロドラッグ、または物理学的形態(physical forms)である;
AWD-12-281(Astra)(Hofgen, N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6-10日、Edinburgh)1998、Abst P.98);NCS-613と称される9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM);D-4418(Chiroscience and Schering-Plough);Cl-1018と同一であるベンゾジアゼピンPDE4阻害薬(PD-168787;Parke-Davis/Warner-Lambert);国際公開WO 9916766号に開示されるベンゾジオキソール誘導体(Kyowa Hakko);V-12294A(Napp)(Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月19-23日、Geneva) 1998] 1998、 12(Suppl. 28): Abst P2393);ロフラミラスト(CAS参照番号16240 1-32-3)およびプタラジノン(pthalazinone、国際公開WO 9947505号、Byk-Gulden);またはT-440と同一の化合物(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)。
アッセイ法1A
単離したヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒト組換えPDE4)は、主として低親和性型であると確認された。従って、低親和型のPDE4に対する試験化合物の活性は、基質として1μMの[3H]cAMPを使用するPDE4触媒活性の標準的なアッセイを用いて評価できる(Torphyら,J. of Biol. Chem., Vol. 267, No.3 pp1798-1804, 1992)。
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性は、販売者(Amersham Life Science)が記載しているように、[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを使用して分析した。反応は96穴プレートを用い、室温で、以下の物質(最終濃度)を含む0.1mlの反応バッファー中で行った:50mM Tris-HCl、pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000dpm/pmol)、酵素、および種々の濃度の阻害薬。アッセイは1時間行い、硫酸亜鉛存在下で50μlのSPAケイ酸イットリウムビーズを添加して終了させた。プレートを振とうし、室温で20分間放置した。放射標識された産物の生成をシンチレーション分析器で測定した。
[3H]R-ロリプラム結合アッセイは、Schneiderおよび共同研究者らによる方法(Nicholsonら, Trends Pharmacol. Sci., Vol.12, pp.19-27(1991)およびMcHaleら, Mol. Pharmacol., Vol.39,109-113(1991)参照)を変更して行った。R-ロリプラムは、PDE4の触媒部位に結合する(Torphyら,Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp376-384, (1991)参照)。従って、[3H]R-ロリプラム結合の競合により、標識されていない競合物質のPDE4阻害効力を非依存的に確認できる。アッセイは30℃で1時間、以下の物質(最終濃度)を含む0.5μlのバッファー中で行った:50mM Tris-HCl、pH7.5、5mM MgCl2、0.05%牛血清アルブミン、2nM[3H]R-ロリプラム(5.7x104dpm/pmol)、および種々の濃度の未標識阻害薬。2.5mlの氷冷反応バッファー([3H]R-ロリプラムを含まない)を添加して反応を停止し、0.3%のポリエチレンイミン中に浸漬しておいたWhatman GF/Bフィルターを通して急速吸引ろ過(Brandel Cell Harvester)を行った。フィルターを更なる7.5mlの冷バッファーで洗浄後、乾燥し、液体シンチレーション分析器で測定した。
既知の治療薬の適切な用量は、当業者により容易に理解される。
は、式(I)の化合物に関する上記定義と同様であり、XはOH、SH、またはトリアゾールもしくは混合無水物のようなそれらの活性誘導体である。]
を式(III)の化合物:
およびその塩で処理することにより調製してもよい。
は、上記定義と同様であり、XはOHもしくはSHまたはそれらの相当する塩である)を式(IV)または式(V)の化合物で処理する:
式(IV)の化合物を使用する上記の一般的工程(B)は、R1がラクトン基のアルファ、ベータ、またはガンマ炭素原子に結合している式(I)の化合物を調製する際に使用できる。
は、上記定義と同様である。]
から、例えばG. H. Phillippsら,(1994)Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729に記載される方法を用いて調製することができる。例えば段階は一般的に、穏やかな塩基(例えばトリエチルアミン)存在下、アリールまたはヘテロアリールカルボニルハライド(例えば2-フラノイルクロリド)のようなエステルへのエステル化を行うのに好適な試薬を添加することを含む。一般的に、アリールまたはヘテロアリールカルボニルハライドは、式(VI)の化合物に対し少なくとも2倍のモル量で使用される。アリールまたはヘテロアリールカルボニルハライドの第2のモルは、式(VI)の化合物のチオ酸部分と反応する傾向があり、ジエチルアミンのようなアミンとの反応により除去することが必要である。
1H-NMRスペクトルを400MHzで記録し、化学シフトをテトラメチルシランに対するppmで表した。以下の略語を使用してシグナルの多重性を記載する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、およびb(ブロード)。Biotageとは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュールで行う充填済みのKP-Sil含有シリカゲルカートリッジを言う。LCMSはSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cmx内径4.6mm)で行い、0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム/水(溶媒A)、および0.05%HCO2H 5%水/アセトニトリル(溶媒B)で、以下の溶出勾配を使用して溶出させた:0-0.7分 0%B、0.7-4.2分 100%B、4.2-5.3分 0%B、5.3-5.5分 0%B(流速3ml/分)。Fisons VGプラットホームスペクトロメーターで、ポジティブおよびネガティブモードの電子スプレー(ES+veおよびES-ve)を使用してマススペクトルを記録した。
中間体1:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(GB第2088877Bに記載される方法に従って調製)(18g、43.64mmol)を無水ジクロロメタン(200ml)およびトリエチルアミン(15.94ml、114mmol)に混合した溶液を<5℃で、2-フロイルクロライド(furoyl chloride)(11.24ml、114mmol)を無水ジクロロメタン(100ml)に混合した溶液で約40分間にわたって処理した。溶液を<5℃で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、3.5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1M塩酸、および水で順次洗浄し、60℃で真空乾燥してクリーム色の固体を得た。ジクロロメタン濾液を3.5%炭酸水素ナトリウム溶液、水、1M塩酸、水で順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)およびエバポレートしてクリーム色の固体を得、上で単離したものと合一した。合一した固体(26.9g)をアセトン(450ml)に懸濁し、撹拌した。ジエチルアミン(16.8ml、162mmol)を添加し、混合液を室温で4.5時間撹拌した。混合液を濃縮し、濾過して沈殿を回収し、少量のアセトンで洗浄した。洗浄液と濾液を合一し、濃縮してシリカゲルBiotageカラムにのせ、24:1 クロロホルム:メタノールで溶出した。最も極性の高い成分を含有する画分を合一し、エバポレートしてクリーム色の固体を得た。これを上で単離した固体と合一し、真空乾燥して薄いベージュ色の固体(19.7g)を得た。これを温水に溶解し、濃塩酸でpHを2に調整し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、エバポレートし、50℃で乾燥後、標記化合物のクリーム色の固体を得た(18.081g、82%):LCMS保持時間3.88分、m/z 507MH+、NMR δ (CDCl3) ;7.61 (1H, m), 7.18 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4, 2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.47 および 5.35 (1H, 2m), 4.47 (1H, bd, J 9Hz), 3.37 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1
.21 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)。
中間体2:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.75分、m/z 507 MH+。
LCMS保持時間3.93分、m/z 523 MH+。
LCMS保持時間3.95分、m/z 523 MH+。
LCMS保持時間4.02分、m/z 517 MH+。
中間体6を11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-16β-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17βカルボチオ酸(Phillipsら, (1994) J. Med. Chem. 37, 3717-3729に記載される方法に従って調製)から調製した。LCMS保持時間3.61分、m/z 489 MH+。
LCMS保持時間4.01分、m/z 537 MH+。
LCMS保持時間3.69分、m/z 508 MH+。
LCMS保持時間4.36分、m/z 557/559 MH+。
LCMS保持時間3.71分、m/z 536 MH+。
LCMS保持時間4.18分、m/z 587/589 MH+。
LCMS保持時間4.06分、m/z 539 MH+。
LCMS保持時間4.31分、m/z 601/603 MH+。
LCMS保持時間4.59分、m/z 591/593/595 MH+。
LCMS保持時間4.14分、m/z 585/587 MH+。
LCMS保持時間4.02分、m/z 535 MH+。
LCMS保持時間4.27分、m/z 557/559 MH+。
LCMS保持時間3.92分、m/z 521 MH+。
LCMS保持時間3.85分、m/z 521 MH+。
LCMS保持時間3.78分、m/z 520 MH+。
LCMS保持時間3.48分、m/z 524 MH+。
LCMS保持時間3.72分、m/z 522 MH+。
LCMS保持時間3.72分、m/z 535 MH+。
LCMS保持時間3.78分、m/z 508 MH+。
LCMS保持時間3.74分、m/z 553 MH+。
LCMS保持時間3.70分、m/z 526 MH+。
LCMS保持時間4.29分、m/z 524 MH+。
LCMS保持時間4.44分、m/z 524 MH+。
LCMS保持時間4.60分、m/z 524 MH+。
LCMS保持時間3.84分、m/z 522 MH+。
実施例1:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル
中間体1(500mg、0.987mmol)およびメタンスルホン酸2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3R-イルエステル(179mg、1.0mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に混合した懸濁液を無水ピリジン(0.162ml、2mmol)で処理した。溶液を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次いで2M塩酸(0.7ml)で処理し、60℃まで加熱し、更なる量(2.4ml)の2M塩酸で処理した。混合液を50-60℃で5分間撹拌した後、水(12ml)を滴加した。混合液を室温まで冷却させ、得られた固体を濾過によって回収し、50℃で真空乾燥した。固体をプロパン-2-オール/水から再結晶し、50℃で乾燥した後、標記化合物の白色結晶を得た(433mg、74%):mp. 238-9℃;LCMS保持時間3.5分、m/z 591MH+、NMR δ (CDCl3);7.60 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 7.12 (1H, d, J 4Hz), 6.51 (1H dd, J 4, 2 Hz), 6.45 (1H, s), 6.40 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5.47 および 5.35 (1H, 2m), 4.51 (1H, dt, J 9, 4Hz), 4.43 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.39 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.22 (3H,s), 1.08 (3H, d, J 7Hz)。
無水炭酸水素ナトリウム粉末(332mg、3.95mmol)を、中間体1(1g、1.97mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)に混合した撹拌溶液に添加した。混合液を撹拌し、α-ブロモ-γ-ブチロラクトン(0.365ml、3.95mmol)を添加し、混合液を室温で18時間撹拌した。混合液を2M塩酸(300ml)に添加し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィー(シリカゲル。溶出液として3:2 シクロヘキサン:酢酸エチルを使用)で精製し、より極性の低い標記化合物のS異性体の結晶(594mg、51%。mp. 238-9℃。これは実施例1で得た物質と同じである)およびより極性の高い標記化合物のR異性体の結晶(473mg、44%。mp. 299℃(分解))を得た。LCMS保持時間3.55分、m/z 591MH+、NMR δ(CDCl3 + 3滴のDMSO-d6) ; 7.64 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 7.13 (1H, dd, J 4, <2 Hz), 6.54 (1H, dd, J 4, 2 Hz), 6.38 - 6.31 (2H, m), 5.50 および 5.38 (1H, 2m), 5.08 (1H, m), 4.55 (1H, dt, J 9, 4 Hz), 4.42 - 4.34 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.38 (1H, m), 1.56 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, d J 7Hz)。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体2から実施例3を調製した。LCMS保持時間3.61分、m/z 591 MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体3から実施例4を調製した。LCMS保持時間3.52分、m/z 607 MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体4から実施例5を調製した。LCMS保持時間3.69分、m/z 607 MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体5から実施例6を調製した。LCMS保持時間3.74分、m/z 601 MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体6から実施例7を調製した。LCMS保持時間3.45分、m/z 573 MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体7から実施例8を調製した。LCMS保持時間3.65分、m/z 621 MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体8から実施例9を調製した。LCMS保持時間3.39分、m/z 592MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体9から実施例10を調製した。LCMS保持時間3.77分、m/z 641/643MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体10から実施例11を調製した。LCMS保持時間3.52分、m/z 620MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体11から実施例12を調製した。LCMS保持時間3.89分、m/z 671/673MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体12から実施例13を調製した。LCMS保持時間3.54分、m/z 623MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体13から実施例14を調製した。LCMS保持時間3.83分、m/z 685/687MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体14から実施例15を調製した。LCMS保持時間4.08分、m/z 675/677/679MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体15から実施例16を調製した。LCMS保持時間3.77分、m/z 669/671MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体16から実施例17を調製した。LCMS保持時間3.82分、m/z 619MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体17から実施例18を調製した。LCMS保持時間3.80分、m/z 641/643MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体18から実施例19を調製した。LCMS保持時間3.66分、m/z 605MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体19から実施例20を調製した。LCMS保持時間3.60分、m/z 605MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体20から実施例21を調製した。LCMS保持時間3.53分、m/z 604MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体21から実施例22を調製した。LCMS保持時間3.26分、m/z 608MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体22から実施例23を調製した。LCMS保持時間3.58分、m/z 606MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体23から実施例24を調製した。LCMS保持時間3.40分、m/z 619MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体24から実施例25を調製した。LCMS保持時間3.36分、m/z 592MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体25から実施例26を調製した。LCMS保持時間3.54分、m/z 637MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体26から実施例27を調製した。LCMS保持時間3.34分、m/z 609MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体27から実施例28を調製した。LCMS保持時間3.30分、m/z 608MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体28から実施例29を調製した。LCMS保持時間3.38分、m/z 608MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体29から実施例30を調製した。LCMS保持時間3.46分、m/z 608MH+。
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、中間体30から実施例31を調製した。LCMS保持時間3.42分、m/z 606MH+。
実施例X:3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
i)ジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカーボネート
2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985)(61.8g)およびジ-t-ブチルイミノジカルボキシレート(47.15g)をアセトニトリル(600ml)に混合した撹拌懸濁液に炭酸セシウム(70.4g)を窒素雰囲気下で添加した。21℃で24時間激しく撹拌した後、混合液を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)で抽出した。合一した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、約400mlまで濃縮した。白色結晶を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物を得た(24.4g)。δ (CDCl3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87(1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88(2H, s), 1.56(6H, s) および 1.48 (18H, s)。母液を更に濃縮して更なる産物を得た(13.8g)。母液をシリカゲルクロマトグラフィーに適用し、適切な溶出物をエバポレートし、ジエチルエーテルで粉砕して、第3の産物を得た(7.1g)。
トリフルオロ酢酸(92ml)を、ジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカーボネート(352.55g)をジクロロメタン(3.6リットル)に混合した撹拌溶液に21℃で添加し、反応液を1.5時間撹拌した。NaOH水溶液(1.75リットル)を添加し、10分後、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートしてオイルを得た。これを高減圧下で一晩保存した後、ヘキサン:エーテル(3:1)で粉砕して粗生成物を得た(226.61g)。ジエチルエーテルから再結晶してこれを精製し、標記化合物を得た(122.78g)。エバポレートおよびクロマトグラフィー(Biotage、15%酢酸エチル/ヘキサン)によって母液から更なる生成物(61.5g)を得た。LCMS保持時間=3.37分。
ボラン-ジメチルスルフィドをTHF(28ml)に溶解させた2M溶液を、(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(oxazaborole)をトルエン(56ml)に溶解させた1M溶液に、窒素雰囲気下、0℃で徐々に添加した。tert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)をTHF(1.3リットル)に溶解させた溶液を、5℃未満の温度に保持しながら徐々に添加し、次いでボラン-ジメチルスルフィドをTHF(252ml)に溶解させた2M溶液を50分間にわたって添加した。1時間後、2M HCl(170ml)を冷却しながら添加し、混合液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(800g)に適用し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1、次いで3:1)で連続的に溶出して精製し、標記化合物を得た(93.3g)。LCMS保持時間=3.31分。
DMF(600ml)に混合したtert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を、窒素雰囲気下で内部温度が0℃に保持されるように冷却しながら、水素化ナトリウム(60%オイル分散、11.9g)をDMF(160ml)に混合した撹拌懸濁液に滴加した。混合液を21℃で2時間撹拌した。混合液を0℃まで再冷却し、2M HCl(134ml)を添加した。混合液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートして標記化合物を得た(63.55g)。LCMS保持時間=2.66分。
3-ブチン-1-オール(42.4ml)を、1,6-ジブロモヘキサン(260ml)および重硫酸テトラブチルアンモニウム(2.4g)と共に50%水酸化ナトリウム水溶液(200ml)中で窒素雰囲気下で3日間、激しく撹拌した。水(約700ml)を添加し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(2x100ml)で2回抽出し、合一した有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。石油エーテル(沸点40-60℃)中の残渣をシリカゲルカラム(1.5kg)にのせ、カラムを石油エーテル(沸点40-60℃)、次いで10%ジエチルエーテル/石油エーテル(沸点40-60℃)で溶出し、標記化合物を得た(103.3g)。δ (CDCl3) 3.56(2H, t, J 7Hz), 3.47(2H, t, J 7Hz), 3.42(2H, t, J 7Hz), 2.45(2H, m), 1.99(1H, t, J 2Hz), 1.87(2H, m), 1.60(2H, m)および1.50から1.33 (4H, m)。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(10g)/DMF(100ml)を、DMF(50ml)に混合した水素化ナトリウム(60%オイル分散、2.33g)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で内部温度を0℃に保持し、撹拌しながら滴加した。0-5℃で1時間撹拌を継続した。混合液を0℃に再冷却し、6-ブロモヘキシルブト-3-イニルエーテル(14.7g)のDMF(50ml)溶液を1分間にわたって添加した。次いで混合液を20-30℃で2時間撹拌した。2M HCl(9ml)を添加し、混合液を水およびジエチルエーテル間で分配した。水相を更なるジエチルエーテルで抽出し、合一した有機相を食塩水で2回洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶液を濃縮し、ジエチルエーテル:石油エーテル(沸点40-60℃)(1:2)で調製したシリカゲルカラム(600g)にのせた。カラムをこの混合液、次いで(1:1)、そしてジエチルエーテルで順次溶出し、標記化合物を得た(13.88g)。LCMS保持時間=3.45分。
(5R)-3-[6-(ブト-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.79g)を、アセトニトリル:トリエチルアミン(1:1,42ml)中で3-ヨードベンゼンスルホンアミド(1.4g)と共に、窒素雰囲気下で10分間撹拌した。ヨウ化第一銅(0.083g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.192g)を添加し、混合液を窒素雰囲気下、21℃で17時間撹拌した。混合液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(250g)に適用し(30%酢酸エチル:石油エーテル(沸点40-60℃)、次いで50%、次いで75%、最後に酢酸エチル)、標記化合物を得た(2.35g)。LCMS保持時間=3.44分。
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブト-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド(2.35g)を酸化白金(0.3g)と共にTHF(30ml)中で水素雰囲気下で2時間撹拌した。濾過助剤(a filter aid)を使用して濾過を行い、触媒を除去し、フィルターケーキを酢酸エチルで浸出(leach)した。合一した濾液を酢酸エチル中のシリカゲル(200g)に通過させ、溶出物をエバポレートして標記化合物を得た(2.32g)。LCMS保持時間=3.49分。
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド(0.43g)をTHF(10ml)中で、激しい窒素気流でパージしながら5分間撹拌した。トリメチルシラン酸カリウム(Potassium trimethylsilanoate)(0.43g)を添加し、混合液を窒素雰囲気下、70℃で2.5時間撹拌した。混合液をジクロロメタンおよびpH6.4のリン酸バッファー間で分配し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲル(60g)で精製し(酢酸エチル:石油エーテル(沸点40-60℃)(1:1)、酢酸エチル、10%メタノール/酢酸エチル、20%メタノール/酢酸エチルで順次溶出)、標記化合物を得た(0.286g)。LCMS保持時間=2.56分。
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド(0.283g)を酢酸(8ml)および水(4ml)と共に70℃で35分間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣をトルエンと共に2回、再エバポレートし、標記化合物を得た(0.318g)。LCMS保持時間=2.34分。ES +ve 495 (MH)+。
in vitroにおける薬理活性
薬理活性は、一般にin vivoにおける抗炎症または抗アレルギー活性を予測する、グルココルチコイドアゴニスト活性のin vitro機能アッセイで評価した。
in vivoにおける薬理活性は、Cumberbatchら, Immunology (2002), 105, 466-477に記載されるものと同様にして、Balb/cマウスにおけるオキサゾロン誘導型接触過敏モデルを使用して評価した。
化合物をヒト血漿中、5μg/mlの濃度で、37℃でインキュベートした。時間0および次の10分間の30秒毎にアリコートを採取し、タンパク質沈殿によって抽出し、LC-MS/MSで分析した。実施例1の化合物は速やかに加水分解され、半減期は1.2分であった。
Claims (17)
- 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルまたはその溶媒和物である化合物。
- 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルまたはその溶媒和物である、請求項1記載の化合物。
- 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルである、請求項1記載の化合物。
- 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルである、請求項2記載の化合物。
- 家畜またはヒトの医薬に使用するための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるその溶媒和物。
- 炎症および/またはアレルギー症状を治療するための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるその溶媒和物の使用。
- 喘息を治療するための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるその溶媒和物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるその溶媒和物の使用。
- 湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経性皮膚炎、心因性痒み症または過敏性反応を治療するための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるその溶媒和物の使用。
- 請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるそれらの溶媒和物を、1以上の生理学上許容される希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
- 請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物または生理学上許容されるそれらの溶媒和物、および噴射剤としてフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを、界面活性剤および/または共溶媒と共に含有する医薬エアゾール製剤。
- 別の治療的に活性な薬剤を更に含む、請求項10記載の医薬組成物。
- 上記別の治療的に活性な薬剤が長期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項12記載の医薬組成物。
- 炎症および/またはアレルギー症状の治療のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物またはその生理学上許容される溶媒和物。
- 喘息の治療のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物またはその生理学上許容される溶媒和物。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物またはその生理学上許容される溶媒和物。
- 湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経性皮膚炎、心因性痒み症または過敏性反応の治療のための、請求項1から4のいずれか1項で規定される化合物またはその生理学上許容される溶媒和物。
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