ES2304457T3 - Nuevos antiinflamatorios esteroides derivados de adrostano 17-carboxi-lactona sustituidos con un ester aril-carboxilico en posicion 17-alfa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R1 representa O, S o NH; R2 representa -C(=O)-arilo o -C(=O)-heteroarilo; R3 representa hidrógeno, metilo (que puede estar en la configuración alfa o en la configuración beta ) o metileno; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno o halógeno; y (Ver imagen) representa un enlace sencillo o doble; y sus sales y solvatos.
Description
Nuevos antiinflamatorios esteroides derivados de
androstano 17-carboxi-lactona
sustituidos con un éster aril-carboxílico en
posición 17-\alpha.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos antiinflamatorios y antialérgicos de la serie del
androstano y a procedimientos para su preparación. La presente
invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que
contienen los compuestos y a usos terapéuticos de los mismos, en
particular para el tratamiento de afecciones inflamatorias y
alérgicas.
Se conocen los glucocorticoesteroides, que
tienen propiedades antiinflamatorias y son ampliamente usados para
el tratamiento de trastornos inflamatorios o enfermedades tales como
asma y rinitis. No obstante, los glucocorticoesteroides, en
general, pueden sufrir la desventaja de causar efectos sistémicos no
deseados tras su administración. Los efectos secundarios temidos
con los glucocorticoides incluyen supresión del eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal
(HHS), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la
densidad ósea en ancianos, complicaciones oculares (formación de
cataratas y glaucoma) y atrofia cutánea. Ciertos compuestos
glucocorticoides también tienen rutas complejas de metabolismo en
las que la producción de metabolitos activos puede dificultar la
comprensión de la farmacodinámica y la farmacocinética de tales
compuestos. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros
que los introducidos originalmente, sigue siendo un objeto de la
investigación producir moléculas nuevas que posean excelentes
propiedades antiinflamatorias, con propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas predecibles, con un atractivo perfil de efectos
secundarios y con un régimen de tratamiento cómodo.
Los documentos WO94/13690, WO94/14834,
WO92/13873, WO92/13872, WO 97/24365, WO97/24367 y WO 97/24368
describen glucocorticosteroides, que se cree que poseen actividad
antiinflamatoria acoplada a una potencia sistémica reducida.
Ciertos derivados nuevos del androstano se describen en los
documentos WO02/12265, WO02/12266 (Grupo Glaxo) y el documento
WO02/00679 (Novartis), habiéndose publicado estos tres documentos
después de la primera fecha de prioridad de esta solicitud de
patente.
La presente invención proporciona un grupo nuevo
de compuestos que poseen actividad antiinflamatoria útil y
duradera, al mismo tiempo que tiene poca o ninguna actividad
sistémica. Por tanto, los compuestos de la presente invención
representan una alternativa más segura a los glucocorticoides
conocidos que poseen malos perfiles de efectos secundarios.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa O, S o NH;
R_{2} representa -C(=O)-arilo
o -C(=O)-heteroarilo;
R_{3} representa hidrógeno, metilo (que puede
estar en la configuración \alpha o en la configuración \beta) o
metileno;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y
cada uno representa hidrógeno o halógeno; y
\overline{- - - -} representa un enlace
sencillo o doble;
y sus sales y solvatos.
Entre las referencias al término "arilo" se
incluyen referencias a fenilo, que puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes.
Entre las referencias al término
"heteroarilo" se incluyen referencias a anillos aromáticos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen 1-3
heteroátomos seleccionados de N, O y S (p. ej., tiofenilo (p. ej.,
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo), furanilo (p. ej.,
furan-2-ilo o
furan-3-ilo), pirrolilo (p. ej.,
1H-pirrol-2-ilo),
tiadiazolilo (p. ej.,
1,2,3-tiadiazol-5-ilo
o
1,2,3-tiadiazol-4-ilo).
Otros ejemplos incluyen tiazolilo (p. ej.,
1,3-tiazolil-5-ilo
o
1,3-tiazolil-4-ilio),
isoxazolilo (p. ej., isoxazol-4-ilo
o isoxazol-3-ilo), isotiazolilo (p.
ej., isotiazol-3-ilo o
isotiazol-5-ilo) y pirazolilo (p.
ej.,
1H-pirazol-5-ilo).
Todos los heterociclos citados anteriormente
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1 ó
2) sustituyentes.
Ejemplos de sustituyentes para arilo y
heteroarilo incluyen
alquilo-C_{1-6} (p. ej., metilo),
halógeno (p. ej., cloro o bromo) o
alcoxi-C_{1-6} (p. ej., metoxi o
etoxi).
Ejemplos de furanilo sustituido incluyen
3-Me-furan-2-ilo,
5-Br-furan-2-ilo,
2-Me-furan-3-ilo
y
2,5-diMe-furan-3-ilo.
Ejemplos de tiofenilo sustituido incluyen
5-Me-tiofen-2-ilo,
5-Cl-tiofen-2-ilo,
3-Cl-tiofen-2-ilo,
3-Br-tiofen-2-ilo,
4-metoxi-tiofen-3-ilo,
2,5-diCl-tiofen-3-ilo
y
4-metoxi-5-Cl-tiofen-3-ilo.
Ejemplos de pirrolilo sustituido incluyen
1-Me-1H-pirrol-2-ilo.
Ejemplos de tiadiazolilo sustituido incluyen
4-Me-1,2,3-tiadiazol-5-ilo.
Ejemplos de isoxazolilo sustituido incluyen
3-Me-isoxazol-5-ilo,
5-Me-isoxazol-3-ilo
y
3,5-diMe-isoxazol-4-ilo.
Ejemplos de pirazolilo sustituido incluyen
1,3-diMe-1H-pirazol-5-ilo.
Ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Ejemplos de sales de compuestos de fórmula (I)
incluyen sales fisiológicamente aceptables que se pueden formar con
compuestos básicos (tal como cuando heteroarilo es básico), por
ejemplo acetato, benzoato, citrato, succinato, lactato, tartrato,
fumarato y maleato.
En lo sucesivo, las referencias a un compuesto
según la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como
sales y solvatos de los mismos, en particular sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
En particular, los compuestos de fórmula (I)
contienen un centro asimétrico en el punto de unión de la fracción
lactona. Por tanto, la invención incluye dentro de su alcance tanto
diaestereoisómeros en este centro asimétrico como mezclas de los
mismos.
Los inventores prefieren que R_{1} represente
O o S, especialmente S.
R_{1} puede estar unido a los átomos de
carbono alfa, beta o gamma del grupo lactona.
Los inventores prefieren que R_{1} esté unido
al átomo alfa del grupo lactona.
Los inventores prefieren que R_{2} represente
-C(=O)-heteroarilo. Preferentemente, el heteroarilo
es un anillo aromático heterocíclico de 5 miembros que contiene de
1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que puede estar
opcionalmente sustituido. En un respecto, heteroarilo representa,
preferentemente, furanilo, pirrolilo o tiofenilo, más
preferentemente furanilo o tiofenilo, por ejemplo
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiofenilo o 3-tiofenilo,
especialmente furanilo, particularmente
2-furanilo.
De particular interés son los compuestos en los
que el heteroarilo es un anillo aromático heterocíclico de 5
miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. Por
tanto, otro grupo de compuestos preferidos es aquél en el que
R_{2} representa tiazolilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de
compuestos preferidos es aquél en el que R_{2} representa
isotiazolilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos
preferidos es aquél en el que R_{2} representa pirazolilo
opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos preferidos es
aquél en el que R_{2} representa isoxazolilo opcionalmente
sustituido.
De particular interés son los compuestos en los
que el heteroarilo es un anillo aromático heterocíclico de 5
miembros que contiene 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. Por
tanto, otro grupo de compuestos preferidos es aquél en el que
R_{2} representa tiadiazolilo opcionalmente sustituido.
También de particular interés son los compuestos
en los que R_{2} representa -C(=O)-arilo
(preferentemente, arilo representa fenilo).
Los inventores prefieren que R_{3} represente
metilo, especialmente metilo en la configuración \alpha. También
de particular interés son los compuestos en los que R_{3}
representa metilo en la configuración \beta.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I), en
los que cada R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes,
representa hidrógeno, flúor o cloro, particularmente hidrógeno o
flúor. Especialmente preferidos son los compuestos en los que tanto
R_{4} como R_{5} son flúor.
Preferentemente, \overline{- - - -}
representa un doble enlace. También de particular interés son los
compuestos en los que representa un enlace sencillo.
Un grupo de compuestos de la presente invención
particularmente preferido son los compuestos de fórmula (I) en la
que R_{1} es S; R_{2} es
-C(=O)-2-furanilo; R_{3} es
metilo; R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes,
cada uno representa hidrógeno o flúor, especialmente flúor, y
\overline{- - - -} representa un enlace sencillo o doble.
Debe entenderse que la presente invención cubre
todas las combinaciones de grupos particularmente y preferidos a
los que se ha hecho referencia anteriormente.
Entre los compuestos preferidos de fórmula (I)
se incluyen:
Éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotióico
o su solvato, particularmente el éster
S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-il)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotióico
o su solvato.
Debe apreciarse que cada uno de los compuestos
anteriores de fórmula (I) incluye los diaestereoisómeros R y S
individuales en el centro asimétrico en el punto de unión de la
fracción lactona, así como las mezclas de los mismos. Por tanto,
dentro del alcance de la presente invención se incluyen los
diaestereoisómeros R y S individuales aislados de modo que están
sustancialmente libres del otro diaestereoisómero, es decir puros,
y sus mezclas. Preferentemente, un diaestereoisómero R o S
individual aislado de modo que esté sustancialmente libre de los
otros diastereoisómeros, es decir puro, se aislará de modo que esté
presente menos del 10%, preferentemente menos del 1%, especialmente
menos del 0,1%, del otro diaestereoisómero.
Los compuestos de fórmula (I) poseen efectos
antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos,
particularmente tras la administración tópica, demostrados mediante,
por ejemplo, su capacidad para unirse al receptor de
glucocorticoides y de provocar una respuesta a través de dicho
receptor. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el
tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos. Además, los
compuestos de fórmula (I) poseen la ventaja de tener poca o ninguna
actividad sistémica. Por consiguiente, los compuestos de la
invención pueden representar una alternativa más segura a los
conocidos glucocorticoides antiinflamatorios, que tienen malos
perfiles de efectos secundarios.
Ejemplos de estados patológicos en los que los
compuestos de la invención tienen utilidad incluyen enfermedades
de la piel, tales como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica,
neurodermatitis, prurito y reacciones de hipersensibilidad;
afecciones inflamatorias de la nariz, la garganta o los pulmones,
tales como asma (incluidas las reacciones asmáticas inducidas por
alergenos), rinitis (incluida la fiebre del heno), pólipos nasales,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar
intersticial y fibrosis; afecciones intestinales inflamatorias,
tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades
autoinmunitarias tales como artritis reumatoide.
Los compuestos de la invención también pueden
tener utilidad en el tratamiento de la conjuntiva y la
conjuntivitis.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia al tratamiento en la presente memoria descriptiva se
extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de afecciones
establecidas.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula (I) son útiles en la medicina para seres
humanos y veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios
y antialérgicos.
Por tanto, se proporciona como otro aspecto de
la invención un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato
fisiológicamente aceptable para usar en medicina humana o
veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con
afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal o
solvato fisiológicamente aceptable para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar
para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección
inflamatoria y/o alérgica, en el que el procedimiento comprende
administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato fisiológicamente
aceptable. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I) o su sal o solvato fisiológicamente aceptable para el
tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o
alérgicas.
\newpage
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden formular para la administración en cualquier modo conveniente
y, por tanto, la invención también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) su sal o solvato fisiológicamente aceptable junto con, si se
desea, la mezcla con uno o más diluyentes o portadores
fisiológicamente aceptables.
Además, se proporciona un procedimiento para la
preparación de tales composiciones farmacéuticas, que comprende
mezclar los ingredientes.
Los compuestos según la invención pueden, por
ejemplo, formularse para administración oral, bucal, sublingual,
parenteral, local o rectal, especialmente para la administración
local.
La administración local como se usa en la
presente memoria descriptiva incluye pomadas, lociones, cremas,
geles, espumas, preparaciones para su liberación mediante parches
transdérmicos, polvos, nebulizadores, aerosoles, cápsulas o
cartuchos, para usar en un inhalador o insuflador, o gotas (p. ej.,
gotas oculares o nasales), soluciones/suspensiones para
nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y
comprimidos o pastillas masticables o para chupar (p. ej., para el
tratamiento de las úlceras aftosas) o liposomas o preparaciones en
microencapsulación.
Ventajosamente, las composiciones para la
administración tópica en el pulmón incluyen composiciones en polvo
seco y composiciones para nebulizar.
Las composiciones en polvo seco para
administración tópica en el pulmón pueden, por ejemplo, estar
presentadas en cápsulas y cartuchos para usar en un inhalador o
insuflador de, por ejemplo, gelatina. Generalmente, las
formulaciones contienen una mezcla en polvo para la inhalación del
compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como
lactosa o almidón. En general, cada cápsula o cartucho pueden
contener entre 20 \mug-100 mg del compuesto de
fórmula (I). Como alternativa, el compuesto de la invención puede
presentarse sin excipientes. El envase de la formulación puede ser
adecuado para la administración de dosis unitaria o de multidosis.
En caso de administración de multidosis, la formulación puede
medirse previamente (p. ej., en Diskus, véase el documento GB
2242134 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y
2169265) o medirse durante el uso (p. ej., como en el Turbuhaler,
véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo para
dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El
dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira elongada
formada por una lámina base que tiene una pluralidad de huecos
espaciados a lo largo de su longitud y una tapa herméticamente,
aunque pelable, sellada a la misma, que definen una pluralidad de
contenedores, en el que cada contenedor tiene en su interior una
formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I)
preferentemente combinado con lactosa. Preferentemente, la tira es
lo bastante flexible como para enrollarse en un rollo. La lámina de
tapa y la lámina base tendrán, preferentemente, porciones finales
destacadas que no están selladas entre sí y al menos una de dichas
porciones finales destacadas está construida para que esté unida a
un medio gaseoso. Asimismo, preferentemente el sello hermético entre
las láminas base y de tapa se extiende por toda su anchura. La
lámina de tapa puede, preferentemente, pelarse de la lámina de base
en dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina
de base.
Las composiciones para nebulización pueden
formularse, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones
acuosas o en forma de aerosoles que se liberan desde envases
presurizados, tal como un inhalador de dosis medida, con el uso de
un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol
adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución
y, en general, contienen el compuesto de fórmula (I) y un propelente
adecuado, tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene
hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente
hidrofluoroalcanos, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,12,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede
contener, opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien
conocidos en la técnica, tal como tensioactivos, por ejemplo ácido
oleico o lecitina, y codisolventes, por ejemplo etanol. Un ejemplo
de formulación está libre de excipientes y consiste, esencialmente,
en (p. ej., consta de) un compuesto de fórmula (I) opcionalmente
con otro ingrediente activo) y un propelente seleccionado de
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezclas de los mismos. Otro ejemplo de formulación comprende el
compuesto particulado de fórmula (I), un propelente seleccionado de
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezclas de los mismos, y un agente de suspensión que es soluble en
el propelente, por ejemplo un ácido oligoláctico o derivado del
mismo, tal y como se describe en el documento WO94/21229. El
propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Generalmente, las formulaciones presurizadas se conservarán en una
lata (p. ej., una lata de aluminio) cerrada, con una válvula (p.
ej., una válvula dosificadora) y equipado con un actuador provisto
de una boquilla.
Deseablemente, los medicamentos para la
administración mediante inhalación tienen un tamaño de partícula
controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el
sistema bronquial normalmente es de 1-10 \mum,
preferentemente de 2-5 \mum. Generalmente, las
partículas con un tamaño superior a 20 \mum son demasiado grandes,
cuando se inhalan, para alcanzar las vías aéreas pequeñas. Para
alcanzar estos tamaños de partícula, el tamaño las partículas del
compuesto de fórmula (I) según se ha producido puede reducirse por
medios convencionales, por ejemplo mediante micronización. La
fracción deseada puede separarse mediante clasificación o filtración
del aire. Preferentemente, las partículas serán cristalinas,
preparadas, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende
mezclar en una celda de flujo continuo en presencia de radiación
ultrasónica una solución fluyente del compuesto de fórmula (I),
como el medicamento en un disolvente líquido con un antidisolvente
líquido fluyente para dicho medicamento (p. ej., tal y como se
describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB99/04368) o
también mediante un procedimiento que comprende introducir una
corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y
una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia,
tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica que tiene un
puerto de salida axial de modo que dichas corrientes se mezclen
estrechamente mediante la formación de un vórtice y, de este modo,
se produce la precipitación de partículas cristalinas de la
sustancia (p. ej., como se describe en la solicitud de patente
internacional PCT/GB00/04327). Cuando se emplea un excipiente como
lactosa, generalmente el tamaño de partícula del excipiente será
mucho mayor que el del medicamento inhalado de la presente
invención. Cuando el excipiente es lactosa, normalmente estará
presente en forma de lactosa molida, en la que no más del 85% de las
partículas de lactosa tienen un DMM de 60-90 \mum
y no menos del 15% tienen un DMM inferior a 15 \mum.
Las formulaciones para la administración tópica
en la nariz incluyen formulaciones en aerosol presurizadas y
formulaciones acuosas administradas en la nariz mediante bomba
presurizada.
Las formulaciones para administración en los
pulmones o la nariz pueden proporcionarse con excipientes
convencionales tales como agentes tampón, agentes modificadores de
la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también se
pueden administrar en la nariz mediante nebulización.
Otras posibles presentaciones incluyen las
siguientes:
Ungüentos, cremas y geles pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
adecuados de espesamiento y/o gelificantes y/o disolventes. Por
tanto, tales bases incluyen, por ejemplo, agua y/o un aceite tal
como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de
cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como
polietilenglicol. Entre los agentes de espesamiento y los agentes
gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la
base se incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol
cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abejas,
carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de
glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Se pueden formular lociones con una base acuosa
u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión o agentes espesantes.
Se pueden formar polvos para aplicación externa
con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo
talco, lactosa o almidón. Se pueden formular gotas con una base
acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes de
dispersión, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o
conservantes.
Si es adecuado, las formulaciones de la
invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes tampón
adecuados.
La proporción del compuesto activo de fórmula
(I) en las composiciones locales según la invención depende del
tipo preciso de formulación a preparar pero, en general, estará
dentro del intervalo de 0,001 a 10% en peso. Generalmente, no
obstante, para la mayoría de los tipos de preparaciones, de un modo
ventajoso la proporción usada estará dentro del intervalo de 0,005
a 1% y, preferentemente, de 0,01 a 0,5%. No obstante, en los polvos
para inhalación o insuflación la proporción usada estará normalmente
dentro del intervalo de 0,1 a 5%.
Preferentemente, las formulaciones en aerosol se
disponen de modo que cada dosis medida o "puf" de aerosol
contiene 1 \mug-2000 \mug, por ejemplo 20
\mug-2000 \mug, preferentemente de alrededor de
20 \mug-500 \mug de un compuesto de fórmula
(I). La administración puede ser de una vez al día a varias veces al
día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3
dosis cada vez. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) se
administra una o dos veces al día. La dosis diaria global con un
aerosol normalmente estará dentro del intervalo de 10
\mug-10 mg, por ejemplo de 100
\mug-10 mg, preferentemente de 200
\mug-2000 \mug.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse
mediante una o más aplicaciones al día en la zona afectada; sobre
las zonas de la piel se pueden usar de forma ventajosa vendajes
oclusivos. La administración continua o prolongada se puede
conseguir mediante un sistema de reservorio adhesivo.
Para la administración interna, los compuestos
según la invención pueden, por ejemplo, formularse de un modo
convencional para la administración oral, parenteral o rectal. Las
formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elixires,
polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas, que normalmente contienen
excipientes convencionales tales como agentes de unión, cargas,
lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de
suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tampón,
agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes según sea
adecuado. No obstante, se prefieren las formas unitarias de
dosificación tal y como se describe a continuación.
Las formas preferidas de preparación para
administración interna son las formas unitarias de dosificación, es
decir comprimidos y cápsulas. Tales formas unitarias de dosificación
contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferentemente de 2,5 a 10 mg de los
compuestos de la invención.
Los compuestos según la invención pueden, en
general, administrarse mediante administración interna en los casos
en los que está indicada la terapia corticoadrenal.
En términos generales, las preparaciones para
administración interna pueden contener de 0,05 a 10% del ingrediente
activo, dependiendo del tipo de preparación implicada. La dosis
diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo
5-30 mg, dependiendo de la afección que se esté
tratando y de la duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones de liberación lenta o
recubiertas entéricas puede ser ventajosa, en particular para el
tratamiento de los trastornos intestinales inflamatorios.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención también pueden usarse en combinación con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo un agonista de
adrenoreceptores \beta_{2}, un antihistamínico o un
antialérgico. Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto,
una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal
o solvato fisiológicamente aceptable, con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo un agonista de
adrenoreceptores \beta_{2}, un antihistamínico o un
antialérgico.
Se prefieren las combinaciones con agonistas de
adrenoreceptores \beta_{2} de acción prolongada, especialmente
los capaces de proporcionar un agente terapéutico durante 24 horas.
Por ejemplo, se proporciona una composición farmacéutica adecuada
para la administración una vez al día, que comprende un compuesto de
fórmula (I) o su sal o solvato en combinación con un
adrenoreceptores \beta_{2} de acción prolongada.
Entre los ejemplos de agonistas de
adrenorreceptores \beta_{2} se incluyen salmeterol (p. ej., en
forma de racemato o un enantiómero simple tal como el enantiómero
R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y
sales de los mismos, por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol,
la sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal de fumarato
de formoterol. Se prefieren los agonistas de adrenoreceptores
\beta_{2} de acción prolongada, tal como salmeterol o de
formoterol. Se prefieren los agonistas de adrenoreceptores
\beta_{2} de acción prolongada, tal como salmeterol o
formoterol.
Entre los agonistas de adrenoreceptores
\beta_{2} de acción prolongada preferidas se incluyen los
descritos en el documento WO 266422A.
Agonistas de adrenoreceptores \beta_{2} de
acción prolongada especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula (X)
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferentemente
de 3 a 7;
con la condición de que m + n es de 5 a 19,
preferentemente de 5 a 12;
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17}
en la que X es -(CH_{2})_{p}- o
alquenileno-C_{2-6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo y
fenil(alquiloC_{1-4})- o
R^{16} y R^{17} junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros con
nitrógeno, y R^{16} y R^{17} están opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos seleccionados de halo, alquilo
C1-6, haloalquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}
sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18},
-SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de 6
ó 7 miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-6}, fenilo y
fenil(alquilo
C_{1-4})-; y p es un número entero de 0 a 6, preferentemente de 0 a 4;
C_{1-4})-; y p es un número entero de 0 a 6, preferentemente de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6}, halo, fenilo y haloalquilo
C_{1-6}; y
C_{1-6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno y alquiloC_{1-4}, con
la condición de que el número total de átomos de carbono y R^{14}
y R^{15} no es mayor de 4.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo
R^{11} está preferentemente unido en la posición meta respecto al
enlace de -O-(CH_{2})_{n}.
Preferentemente, R^{11} representa
-SO_{2}NR^{16}R^{17}, donde R^{16} y R^{17} se seleccionan
de forma independiente de hidrógeno y
alquiloC_{1-6}, más preferentemente R^{11} es
-SO_{2}NH_{2}.
R^{14} y R^{15} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno y metilo, más preferentemente R^{14} y
R^{15} son ambos hidrógeno.
m es, adecuadamente, 4, 5 ó 6, y n es,
adecuadamente, 3, 4, 5 ó 6. Preferentemente, m es 5 ó 6, y n es 3 ó
4, de modo que m + n es 8, 9 ó 10, preferentemente 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula (X) más especialmente
preferidos son los compuestos de fórmula (Xa)
o una sal o solvato del mismo, en
la
que
R^{11} es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (X).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de fórmula (X) más
especialmente preferidos son los compuestos de fórmula (Xb):
o una sal o solvato del mismo, en
la
que
R^{11} es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (X).
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb), el
grupo R^{11} está unido, preferentemente, a la posición meta
respecto al enlace -O-(CH_{2})_{4} o
-O(CH_{2})_{3}-, respectivamente.
En los compuestos de fórmulas (Xa) y (Xb),
R^{11} es, preferentemente, -SO_{2}NR^{16}R^{17}, en el que
R^{16} y R^{17} se seleccionan de forma independiente de
hidrógeno y alquiloC_{1-6}, más preferentemente
R^{11} es -SO_{2}NH_{2}.
En la definición de R^{11}, en la que R^{16}
y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo de 5. 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, el
término "anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno"
significa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que
incluye el átomo de nitrógeno de sulfonamida y, opcionalmente, 1 ó
2 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno,
azufre y oxígeno. Entre los ejemplos adecuados de tal anillo se
incluyen piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
En la definición de R^{11}, específicamente
los sustituyentes opcionales sobre R^{16} y R^{17}, el término
"anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros" significa un anillo
de 5, 6 ó 7 miembros completa o parcialmente saturado o insaturado,
que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de forma
independiente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos adecuados de
tal anillo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, piridinilo,
pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tetrazolilo,
tetrahidrofuranilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
En la definición de X, el término
"alquenileno" incluye las estructuras cis y
trans. Entre los ejemplos adecuados de grupos alquenileno se
incluyen -CH=CH.
Los compuestos de fórmulas (X), (Xa) y (Xb)
incluyen un centro asimétrico, a saber el átomo de carbono del
grupo. La presente invención incluye los enantiómeros (S) y (R),
bien en forma sustancialmente pura o mezclado en cualquier
proporción.
De igual forma, cuando R^{14} y R^{15} son
grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un
centro asimétrico y la presente invención incluye los enantiómeros
(S) y (R) en este centro, bien en forma sustancialmente pura o
mezclado en cualquier proporción.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (X), (Xa)
y (Xb) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros, así
como mezclas de los mismos en cualquier proporción.
El compuesto más preferido de fórmula (X) es
3-(4-([6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil]amino}-hexil)oxi]butil)bencenosulfonamida
o una sal o solvato del mismo.
Sales y solvatos de los compuestos de fórmulas
(X), (Xa) y (Xb), que son adecuados para usar en medicina son
aquéllos en los que el contraion o el disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales y solvatos que
poseen contraiones no farmacéuticamente aceptables o disolventes
asociados se encuentran dentro del alcance de la presente
invención, por ejemplo, para usar como productos intermedios en la
preparación de otros compuestos de fórmulas (X), (Xa) y (Xb) y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales adecuadas según la invención se
incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas.
Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se
incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico,
acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico,
succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico,
oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por
ejemplo, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico,
naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutámico,
glucónico, tricarbalílico, cinnámico, cinnámico sustituido (por
ejemplo, cinnámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo,
incluyendo ácido 4-metil- y
4-metoxi-cinnámico), ascórbico,
oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo ácido naftoico 1 ó
3-hidroxi sustituido), naftalenoacrílico (por
ejemplo, naftaleno-1-acrílico),
benzoico, 4-metoxibenzoico, 2 ó
4-hidroxibenzoico, 4-clorbenzoico,
4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo,
1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Entre las
sales de base farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de
amonio, sales de metal alcalino tales como las de sodio y potasio,
sales de metal alcalino térreo, como las de calcio y magnesio, y
sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Los compuestos de fórmula (X), (Xa) y (Xb) se
pueden preparan mediante referencia al Ejemplo X que se cita más
adelante, mediante procedimientos análogos, o mediante otros
procedimientos conocidos per se.
Dado que cabe esperar que los compuestos de
fórmula (I) sean de acción prolongada, preferentemente la
composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y los
agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores se
administrará una vez al día y la dosis de cada uno se seleccionará
de modo que la composición tenga un efecto terapéutico en el
tratamiento de los trastornos respiratorios (p. ej., en el
tratamiento del asma o de la EPOC, en particular del asma) durante
24 horas o más.
Ejemplos de antihistamínicos incluyen
metapirileno o loratadine.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, p. ej., AINE (p. ej.,
cromoglicato de sodio, nedocromilo de sodio, inhibidores de la PDE4,
antagonistas de leucotrienos, inhibidores iNOS, inhibidores de la
triptasa y la elastasa, antagonistas de la beta-2
integrina y agonistas de adenosina 2a)) o agentes antiinfecciosos
(p. ej., antibióticos, antibióticos, antivirales). También se pueden
combinar los compuestos de fórmula (I) con compuestos
anticolinérgicos, ejemplos de los cuales incluyen ipratropio (p.
ej., como bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio. Cualquiera de
las sustancias mencionadas antes se puede emplear en forma de sus
sales o solvatos alternativos.
De particular interés es el uso de los
compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la
fosfodiesterasa (PDE4). El inhibidor específico de la PDE4 útil en
este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se
conozca que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como
un inhibidor de la PDE4, y que sean sólo inhibidores de la PDE4, no
compuestos que inhiben otros miembros de la familia de las PDE así
como la PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de la PDE4
que posee una proporción de CI_{50} de alrededor de 0,1 o mayor
con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de la PDE4, que
se une a rolipram con una afinidad baja. Para los fines de esta
descripción, el sitio catalítico del AMPc al que se unen el rolipram
R y S con una afinidad baja se denomina el sitio de unión de
"baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio
catalítico al que se une el rolipram con una afinidad elevada se
denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este
término "HPDE4" no debe confundirse con el término
"hPDE4", que se usa para indicar PDE4.
Los experimentos iniciales se realizaron para
establecer y validar un ensayo de unión de
[^{3}H]-rolipram. Detalles de este trabajo se
proporcionan en los Ensayos de Unión que se describen con detalle
más adelante.
Los inhibidores de la PDER4 preferidos de uso en
esta invención serán los compuestos que tienen una proporción
terapéutica saludable, es decir, compuestos que inhiben
preferencialmente la actividad catalítica del AMPC, en los que la
enzima está en la forma que se une a rolipram con una afinidad baja,
de modo que se reducen los efectos secundarios que aparentemente se
unen para inhibir la forma que se une a rolipram con afinidad
elevada. Otro modo de afirmar esto es que los compuestos preferidos
tendrán una proporción de CI_{50} de alrededor de 0,1 o superior
con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de la PDE4 que
se une a rolipram con una afinidad elevada dividida por la
CI_{50} para la forma que se une a rolipram con una afinidad baja.
Otro perfeccionamiento de este estándar es el de uno en el que el
inhibidor de la PDE4 tiene una proporción de CI_{50} de alrededor
de 0,1 o superior; dicha proporción es la proporción del valor de
CI_{50} para competir con la unión de 1 nM de
[^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4 que
se une a rolipram con una afinidad elevada sobre el valor de
CI_{50} para inhibir la actividad catalítica e la PDE4 de una
forma que se une a rolipram con una afinidad baja usando 1 \muM
de [^{3}H]-AMPc como sustrato.
Ejemplos de inhibidores útiles de la PDE4
son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metilisotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
Ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico];
cis
-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
(R)-(+)-1etil-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato;
y
(S)-(-)etil-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato.
Más preferidos son los inhibidores de la PDE4
que tienen una proporción de CI_{50} superior a 0,5, y
particularmente los compuestos que tienen una proporción superior a
1,0. Los compuestos preferidos son ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al
sitio de unión de afinidad baja y que tienen una proporción de
CI_{50} de 0,1 o superior.
Otros compuestos de interés incluyen:
compuestos expuestos en la patente de EE.UU.
5.552.438 concedida el 3 de septiembre, 1996; esta patente y los
compuestos que describe se incorporan en su totalidad en la presente
memoria descriptiva por referencia. El compuestos de particular
interés, que se describe en la patente de EE.UU. 5.552.438, es ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
(también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres,
profármacos o formas físicas;
El documento
AWD-12-281 de Astra (Hofgen, N., y
col., 15 EFMC Int Symp Med Chem (sept 6-10,
Edimburgo) 1998, Abst. P. 98); un derivado de
9-benciladenina denominado NCS-613
(INSERM); D-4418 de Chiroscience y
Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidor de la
PDE4 identificado como Cl-1018
(PD-168787;
Parke-Davis/Warner-Lambert); un
derivado de benzodioxol Kyowa Hakko descrito en el documento WO
9916766; V-112954ª de Napp (Landells, L.J. y col.,
Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de sept.,
Ginebra) 1998] 1998, 12 (supl. 28): Abst. P2393); roflimilast (CAS
referencia n1 162401-32-3) y una
ftalazinona (documento WO 9947505) de Byk-Gulden; o
un compuesto identificado como T-440 (Tanabe
Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther, 1998,
284(1):
162).
162).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó que la PDE4 y la hrPDE aisladas de
monocitos humanos (PDE4 recombinante humana) existía principalmente
en la forma de baja afinidad. Por tanto, la actividad de los
compuestos de prueba contra la forma de baja afinidad de la PDE4 se
puede evaluar usando ensayos estándar para la actividad catalítica
de la PDE4 empleando como sustrato [^{3}H]AMPc 1 \muM
(Torphy y col., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nº 3 pág.
1798-1804, 1992).
Como fuente de proteínas se usaron sobrenadantes
de alta velocidad de cerebro de rata y se prepararon ambos
enantiómeros de [^{3}H]-rolipram a una actividad
específica de 25,6 Ci/mmol. Las condiciones del ensayo estándar se
modificaron con respecto al procedimiento publicado para que fueran
idénticas a las condiciones del ensayo con PDE, a excepción de lo
último del AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM,
5'-AMP 50 \muM y 1 nM de
[^{3}H]-rolipram (Torphy y col., J. of Biol. Chem.
Vol. 267, N1 3 pág. 1798-1804, 1992). El ensayo se
realizó durante 1 hora a 30ºC. Se detuvo la reacción y el ligando
unido se separó del ligando libre usando un cosechador celular
Brandle. La competición por el sitio de unión de alta afinidad se
evaluó en condiciones que eran idénticas a las usadas para medir la
actividad de PDE de baja afinidad, excepto porque no había presente
[^{3}H]-AMPc.
La actividad PDE se analizó usando
[^{3}H]-AMPc SPA o [^{3}H]-GMPc
SPA ensayo enzimático según describe el suministrador (Amersham
Life Sciences). Las reacciones se llevaron a cabo en placas de 96
pocillos a temperatura ambiente en 0,1 ml de tampón de reacción que
contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM,
pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM,
[^{3}H]-AMPc o [^{3}H]-GMPc
(aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas concentraciones
de los inhibidores. El ensayo se dejo proceder durante 1 hora y se
detuvo añadiendo 50 \mul de esferas de SPA silicato de itrio en
presencia de sulfato de cinc. Las placas se agitaron y se dejaron
reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La formación de
producto radiomarcado se evaluó mediante espectrometría de
centelleo.
El ensayo de unión de
[^{3}H]R-rolipram se realizó mediante
modificación del método de Schneider y colaboradores, véase
Nicholson y col., Trends Pharmacol. Sci. Vol. 12, pág.
19-27 (1991) y McHale y col., Mol. Pharmacol., Vol.
39, 109-113 (1991), R-rolipram se
une al sitio catalítico de la PDE4, véase Torphy y col., Mol.
Pharmacol., Vol. 39, pág. 376-384 (1991). En
consecuencia, la competición por la unión de
[^{3}H]R-rolipram proporciona una
confirmación independiente de las potencias del inhibidor de la PDE4
de los competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC
durante 1 h en 0,5 \mul de tampón que contiene (concentraciones
finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM,
seroalbúmina bovina 0,05%,
[^{3}H]R-rolipram 2 nM (5,7 x 104 dpm/pmol)
y varias concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La
reacción se detuvo mediante la adición de 2,5 ml de tampón de
reacción helado (sin [^{3}H]R-rolipram) y
filtración al vacío rápida (cosechador celular Brandel) a través de
filtros Whatman GF/B que se habían empapado en polietilenimina al
0,3%. Los filtros se lavaron con 7,5 ml adicionales de tampón frío,
se secaron y se contaron mediante espectrometría de centelleo
líquido.
Por tanto, la invención proporciona, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I)
o su sal o solvato fisiológicamente aceptable junto con un inhibidor
de la PDE4.
La combinación a la que se ha hecho referencia
anteriormente puede presentarse de modo conveniente para usar en la
forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se
ha definido antes junto con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable representan otro aspecto de la
invención.
Los compuestos individuales de tales
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Los expertos en la técnica apreciarán con
facilidad las dosis adecuadas de agentes terapéuticos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
solvatos pueden prepararse mediante la metodología descrita a
continuación en la presente memoria descriptiva, lo que constituye
otro aspecto de esta invención.
Por tanto, de acuerdo con un primer
procedimiento (A), se puede preparar un compuesto de fórmula (I)
mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (II)
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y \overline{- - - -} son como se ha definido en
lo que antecede en la presente memoria descriptiva para los
compuestos de fórmula (I), y X representa OH, SH o un derivado
activado de los mismos, tal como un triazol o un anhídrido mixto,
con un compuesto de fórmula
(III)
y sales del mismo, en la
que
Z representa OH, NH_{2} o SH.
Compuestos de fórmula (I) en los que R_{1}
representa O o S también se pueden preparar de acuerdo con un
segundo procedimiento (B) en el que un compuesto de fórmula (II), en
el que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y \overline{- - - -}
son como se ha definido en lo que antecede en la presente memoria
descriptiva y X representa OH o SH, o sus sales correspondientes se
trata con un compuesto de fórmula (IV) o de fórmula (V).
en la que Q representa un grupo
saliente adecuado (tal como Cl, Br, OSO_{2}A, en la que A es, por
ejemplo, CH_{3}, CF_{3},
p-CH_{3}C_{6}H_{4}), con procedimientos
estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento general (B) anterior que emplea
compuestos de fórmula (IV) se puede usar para preparar compuestos
de fórmula (I) en la que R_{1} está unido a los átomos de carbono
alfa, beta o gamma del grupo lactona.
Compuestos de fórmula (I) en la que R_{1}
representa O o S se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento
anterior (B) mediante alquilación de un compuesto de fórmula (II) en
el que X representa OH o SH, respectivamente, con un compuesto de
fórmula (IV), en la que Q representa un grupo saliente adecuado
usando procedimientos conocidos en la técnica, o una adaptación de
dichos procedimientos.
Por tanto, por ejemplo, un compuesto de fórmula
(I) en la que R1 representa O se puede preparar mediante alquilación
de un compuesto de fórmula (II), en la que X representa OH de forma
conveniente en forma de una sal adecuada (tal como una sal de metal
alcalino, por ejemplo sal de sodio o de amonio cuaternario) con un
compuesto de fórmula (IV) en la que Q representa un grupo saliente
adecuado, preferentemente cloro, bromo o mesilato. Preferentemente,
la reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de un
disolvente, adecuadamente un disolvente polar, en condiciones
inertes, por ejemplo nitrógeno o similares, convenientemente a una
temperatura de entre aproximadamente 0ºC a 100ºC. Entre los
disolventes polares adecuados se pueden incluir acetona,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano
o cloroformo.
De igual forma, los compuestos de fórmula (I) en
la que R_{1} representa S se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento anterior (B) mediante alquilación de un compuesto de
fórmula (II), en la que X representa SH con un compuesto de fórmula
(IV) en la que Q representa un grupo saliente adecuado mediante
adaptación de los procedimientos descritos por Phillips y col.,
Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3717-3729.
Por tanto, un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} representa
S se puede preparar mediante alquilación del compuesto
correspondiente de fórmula (II), en el que X representa SH
convenientemente en forma de una sal adecuada (tal como una sal de
metal alcalino, por ejemplo sal de sodio o de amonio cuaternario)
con un compuesto de fórmula (IV) en la que Z representa un grupo
saliente adecuado como se ha descrito en lo que antecede en la
presente memoria descriptiva para reacciones de alquilación
similares.
Como alternativa, compuestos de fórmula (I) en
la que R_{1} representa O o S se pueden preparar de acuerdo con
el procedimiento anterior (B) mediante alquilación de un compuesto
de fórmula (II) en la que X representa OH o SH con un compuesto de
fórmula (IV), en la que Q representa OH en condiciones de Mitsunobu
usando trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, o usando
metodología de vilsmeier como han descrito Barrett y Procopiou en
el Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1995,
1403-1404.
Un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1}
representa S y está unido al átomo de carbono beta del grupo
lactona también se puede preparar mediante la reacción del compuesto
correspondiente de fórmula (II), en la que x representa SH, con un
compuesto de fórmula (V). Por ejemplo, mediante la adición de
Michael del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula
(V) en presencia de una base tal como carbonato de potasio y en un
disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
También se pueden preparar compuestos de fórmula
(I) a partir de otros compuestos de fórmula (I) del mismo usando
procedimientos de interconversión convencionales tales como
epimerización o esterificación. Por tanto, un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula (I) mediante interconversión de
otro compuesto de fórmula (I) (procedimiento C) constituye otro
aspecto de la presente invención.
Compuestos de fórmula (I) que tienen 1,2 enlaces
sencillos se pueden preparar mediante reducción parcial del
correspondiente compuesto con 1,2 enlace doble mediante
procedimientos convencionales. Por tanto, por ejemplo, mediante
hidrogenación del compuesto de fórmula (I) correspondiente o de un
intermedio usado para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
usando un catalizador de paladio convenientemente en un disolvente
adecuado, por ejemplo acetato de etilo o, preferentemente, usando
cloruro de tris(trifenilfosfina) de rodio (I) (conocido como
catalizador de Wilkinson), convenientemente en un disolvente
adecuado tal como tolueno, acetato de etilo o etanol.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede
ser deseable usar derivados protegidos de productos intermedios
usados en la preparación de compuestos de fórmula (I). Por tanto,
los procedimientos anteriores pueden requerir desprotección como
etapa intermedia o final para dar el compuesto deseado. Por tanto,
de acuerdo con el otro procedimiento (D), un compuesto de fórmula
(I) puede prepararse sometiendo un derivado protegido de un
compuesto de fórmula (I) a la reacción para eliminar el grupo o
grupos protectores presentes, lo que constituye otro aspecto de la
presente invención.
La protección y desprotección de los grupos
funcionales puede efectuarse usando medios convencionales. Por
tanto, los grupos hidroxilo pueden protegerse usando cualquier grupo
protector de hidroxilo convencional, por ejemplo como se describe
en Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum
Press, 1973) o Protective Groups in Organic Synthesis de Theodora
W. Green (John Wiley and Sons, 1991).
Ejemplos de grupos adecuados protectores de
hidroxilo incluyen grupos seleccionados de alquilo (p. ej.,
t-butilo o metoximetilo), aralquilo (p. ej.,
bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos heterocíclicos
tales como tetrahidropiranilo, acilo (p. ej., acetilo o benzoílo) y
grupos sililo tales como trialquilsililo (p. ej.,
t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de
hidroxilo pueden eliminarse mediante técnicas convencionales. Por
tanto, por ejemplo los grupos alquilo, sililo, acilo y
heterocíclicos se pueden eliminar mediante solvolisis, por ejemplo
hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo tal
como trifenilmetilo pueden eliminarse de igual modo mediante
solvolisis, por ejemplo mediante hidrólisis en condiciones ácidas.
Los grupos aralquilo tales como bencilo pueden escindirse mediante
hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble, tal
como paladio sobre
carbón.
carbón.
Los compuestos de fórmulas (III), (IV) o (V) son
bien compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante
procedimientos análogos a los descritos en la técnica para preparar
los compuestos conocidos de fórmula (III), (IV) y (V), o se pueden
preparar mediante los procedimientos descritos en la presente
memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula (II) en la que X
representa SH se pueden preparar a partir del correspondiente
derivado 17-\alpha-hidroxilo de
fórmula (VI):
En la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
\overline{- - - -} son como se ha definido antes, usando, por
ejemplo, la metodología descrita por G.H. Phillipps y col. (1994),
Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por
ejemplo, la etapa comprende, normalmente la adición de un reactivo
adecuado para realizar la esterificación al éster, tal como un
haluro de arilo o heteroarilcarbonilo, por ejemplo cloruro de
2-furanoílo en presencia de una base suave, por
ejemplo trietilamina. Generalmente, el haluro de arilo o de
heteroarilcarbonilo se emplearía en una cantidad de al menos 2
veces molar en relación con el compuesto de fórmula (VI). El segundo
mol del haluro de arilo o de heterocarbonilo tiende a reaccionar
con la fracción de tioácido en el compuesto de fórmula (VI) y sería
necesario eliminarlo mediante reacción con una amina tal como
dietilamina.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento
GB 2088877B.
Los compuestos de fórmula (VI) también se pueden
preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas
siguientes:
La etapa (a) comprende la oxidación de una
solución que contiene el compuesto de fórmula (VII).
Preferentemente, la etapa (a) se llevará a cabo
en presencia de un disolvente que comprende metanol, agua,
tetrahidrofurano, dioxano o dietilenglicol dimetiléter. Por ejemplo,
para potenciar la producción y el rendimiento, los disolvente
preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y, más
preferentemente, son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y
tetrahidrofurano como disolvente. El dioxano y el dietilenglicol
dimetiléter también son disolventes preferidos que opcionalmente (y
preferentemente) pueden emplearse junto con agua. Preferentemente,
el disolvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 vol en
relación con la cantidad del material de partida (1 p), más
preferentemente entre 4 y 6 vol., especialmente 5 vol.
Preferentemente, el agente oxidante está presente en una cantidad
de 1-9 equivalentes molares en relación con la
cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una
solución acuosa al 50% de p/p de ácido periódico, el agente oxidante
puede estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 p. en
relación con la cantidad del material de partida (1p), más
preferentemente entre 1,1 y 3 p., especialmente 1,2 p.
Preferentemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un
agente oxidante químico. Más preferentemente, el agente oxidante
será ácido peryódico o ácido yódico, o una sal del mismo. Más
preferentemente, el agente oxidante será ácido periódico o peryodato
de sodio, especialmente ácido peryódico. Como alternativa (o además
de), también se apreciará que la etapa de oxidación puede
comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo una
que utilice aire y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación
utiliza aire y/u oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción
será, preferentemente, metanol. Preferentemente, la etapa (a)
implicará incubar los reactivos a temperatura ambiente o un poco más
caliente, digamos a alrededor de 25ºC, por ejemplo durante 2 horas.
El compuesto de fórmula (VIII) puede aislarse mediante
recristalización a partir e la mezcla de reacción mediante la
adición de un anti-disolvente. Un
anti-disolvente adecuado para el compuesto de
fórmula (VIII) es agua. Sorprendentemente, los autores han
descubierto que es muy deseable controlar las condiciones bajo las
cuales el compuesto de fórmula (VIII) precipita mediante la adición
de un anti-disolvente, por ejemplo agua. Cuando la
recristalización se realiza usando agua fresca (p. ej., mezcla de
agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC), aunque caben
esperar mejores propiedades anti-disolvente los
autores han descubierto que el producto cristalino producido es muy
voluminoso, se asemeja a un gel blando y es muy difícil de filtrar.
Sin quedar limitados por la teoría, los autores creen que este
producto de baja densidad contiene una gran cantidad de disolvente
solvatado dentro de la matriz de cristal. Por el contrario, cuando
se usan condiciones de alrededor de 10ºC o superiores (p. ej.,
alrededor de la temperatura ambiente) se produce un producto
granular de una consistencia similar a la arena, que es muy fácil de
filtrar. En estas condiciones, la cristalización normalmente
comienza después de alrededor de 1 hora y generalmente se completa
en unas horas (p. ej., 2 horas). Sin quedar limitado por la teoría,
los autores creen que este producto granular contiene poco o nada
de disolvente solvatado dentro de la matriz de cristal.
Normalmente, la etapa (b) comprende la adición
de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en
ácido carbotioico, por ejemplo usando gas de sulfuro de hidrógeno
junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo
carbonilldiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado,
por ejemplo dimetilformamida.
Los solvatos de compuestos de fórmula (I) que no
son fisiológicamente aceptables pueden ser útiles como productos
intermedios en la preparación de compuestos de formula (I) o sus
solvatos fisiológicamente aceptables.
Las ventajas de los compuestos de fórmula (I)
y/o sus sales y solvatos pueden incluir el hecho de que las
sustancias parecen demostrar excelentes propiedades
antiinflamatorias, con un comportamiento farmacocinético y
farmacodinámico predecible, con un atractivo perfil de efectos
secundarios (demostrado, por ejemplo, por la baja reducción de peso
del timo en ratas), larga duración de la acción, y son compatibles
con un régimen de tratamiento cómodo en pacientes humanos, Otras
ventajas pueden incluir el hecho de que las sustancias tienen
propiedades físicas y químicas deseables que permiten la fácil
fabricación y almacenamiento.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
la invención:
Se registraron los espectros
^{1}H-RMN a 400 MHz y los desplazamientos químicos
se expresan en ppm respecto a tetrametilsilano. Las siguientes
abreviaturas se usan para describir las multiplicidades de las
señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m
(multiplote), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y
a (ancho). Biotage se refiere a los cartuchos preenvasados de gel de
sílice que contienen KP-Sil en módulo de
cromatografía flash 12i. La LCMS se realizó en una columna
Supelcosil LCABZ + PLUS (3,3 cm x 4,6 mm ID), que eluye con 0,1% de
HCO_{2}H y acetato de amonio 0,01M en agua (disolvente A) y 0,05%
de HCO_{2}H 5% de agua en acetonitrilo (disolvente B), usando el
siguiente gradiente de elución 0-0,7 min 0%B,
0.7-4,2 min 100%B, 4,2-5,3 min 0%B,
5,3-5,5 min 0%B a un caudal de 3 ml/min. Los
espectros de masa se registraron en un espectrómetro Fisons VG
Platform usando el modo de electronebulización positivo y negativo
(ES+ve y ES-ve).
Producto intermedio 1: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
Una solución de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,
17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento
GB 2088877B) (18 g, 43,64 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) y
trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) se trató a <5ºC con una
solución de cloruro de 2-furoílo (11,24 ml, 114
mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) en aproximadamente 40 min.
La solución se agitó a <5ºC durante 30 min. El sólido resultante
se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con solución
de hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 3,5%, agua, ácido
clorhídrico 1 M y agua, y se secó al vacío a 60ºC para dar
un sólido de color crema. El filtrado de diclorometano se lavó
sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio al 3,5%,
agua, ácido clorhídrico 1M, agua, se seco (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para dar un sólido de color crema que se combinó con el
aislado anteriormente. Los sólidos combinados (26,9 g) se
suspendieron e acetona (450 ml) y se agitaron. Se añadió dietilamina
(16,8 ml, 162 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4,5 h. La mezcla se concentró y el precipitado se recogió
mediante filtración y se lavó con un poco de acetona. Los lavados y
el filtrado se combinaron, concentraron y cargaron en una columna
de gel de sílice Biotage, que eluyó con 24:1 de cloroformo; metanol.
Las fracciones que contenían el componente más polar se combinaron
y evaporaron para dar un sólido de color crema. Esto se combinó con
el sólido aislado antes y se secó al vacío para dar un sólido
de color beige claro (19,7 g). Esto se disolvió en agua caliente,
el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó para dar, tras secar a 50ºC, el compuesto del
título en forma de un sólido de color crema (18,801 g,
82%):
LCMS tiempo de retención 3,88 min, m/z 507 MH+,
RMN \delta (CDCL_{3}) incluye 7,61 (1H, m),
7,18-7,12 ((2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4, 2 Hz), 6,46
(1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,47 y 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H,
ad, j 9 Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d,
J 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes productos intermedios se
prepararon usando un procedimiento análogo al descrito para el
producto intermedio 1:
Producto intermedio 2: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha[(3-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,75 min, m/z
507 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 3: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha[(2-tiofenilcarbonil)oxi]-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCSM tiempo de retención 3,93 min, m/z
523 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 4: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha[(3-tiofenilcarbonil)oxi]-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCSM tiempo de retención 3,95 min, m/z
523 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 5: ácido
17\alpha-(benzoil)oxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCSM tiempo de retención 4,02 min, m/z
517 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 6: ácido
9\alpha-fluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oci]-11\beta-hidroxi-16\beta-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
El producto intermedio 6 se preparó a partir del
ácido
11\beta,17\alpha-dihidroxi-9\alpha-fluoro-16\beta-metil-3-oxo-adrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Phillips y
col., (1994) J. Med. Chem. 37, 3717-3729). LCMS
tiempo de retención 3,61 min, m/z 489 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 7: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(5-metiltiofen-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,01 min, m/z
537 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 8: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-17\alpha-[(isoxazol-5-carbonil)oxi]-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,69 min, m/z
508 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Producto intermedio 9: ácido ácido
17\alpha-[(5-clorotiofen-2-carbonil)oxi]-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,36 min, m/z
557/559 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 10: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,71 min, m/z
536 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 11: ácido
17\alpha-[(5-cloro-4-metoxi-tiofen-3-carbonil)oxi]-6\alpha,9\alpha
difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,18 min, m/z
587/589 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 12: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\beta-[(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonil)
oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,06 min, m/z
539 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 13: ácido
17\alpha-[(3-bromotiofen-2-carbonil)oxi]-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,31 min, m/z
601/603 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 14: ácido
17\alpha-[(2,5-diclorotiofen-3-carbonil)oxi]-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,59 min, m/z
591/593/595 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 15: ácido
17\alpha-[(5-bromofuran-2-carbonil)oxi]-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,14 min, m/z
585/587 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 16: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,02 min, m/z
535 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 17: ácido
17\alpha-[(3-clorotiofen-2-carbonil)oxi]-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,27 min, m/z
557/559 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 18: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha[(2-metilfuran-3-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,92 min, m/z
521 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 19: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha[(3-metilfuran-3-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,85 min, m/z
521 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 20: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha[(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,78 min, m/z
520 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 21: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha[(1,3-tiazol-4-carbonil)oxi]-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,48 min, m/z
524 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 22: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha[(5-metilisoxazol-3-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,72 min, m/z
522 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 23: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha[(1,3-dimetil-1H-piazol-5-carbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,72 min, m/z
535 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 24: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta--hidroxi-17\alpha-[(isoxazol-3-carbonil)oxi]-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,78 min, m/z
508 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 25: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta--hidroxi-17\alpha-[(4-metoxi-tiofen-3-carbonil)oxi]-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,74 min, m/z
553 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 26: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-[(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)oxi]-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,70 min, m/z
526 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 27: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-[(1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,29 min, m/z
524 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 28: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-17\alpha-[(isotiazol-3-carbonil)oxi]-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,44 min, m/z
524 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 29: ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-17\alpha-[(isotiazol-5-carbonil)oxi]-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 4,60 min, m/z
524 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 30:
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(3-metilisoxazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
LCMS tiempo de retención 3,84 min, m/z
522 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una suspensión del producto intermedio 1 (500
mg, 0,987 mmol) y éster
2-oxo-tetrahidro-furan-3R-ílico
del ácido metanosulfónico (179 mg, 1,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se trató con
piridina anhidra (0,162 ml, 2 mmol). La solución se agitó en
nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h y después se trató
con ácido clorhídrico 2M (0,7 ml), se calentó hasta 60ºC y se trató
con otra cantidad (2,4 ml) de ácido clorhídrico 2M. La mezcla se
agitó a 50-60ºC durante 5 min, y después se añadió
agua (12 ml) gota a gota. La mezcla se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió mediante
filtración y se secó al vacío a 50ºC. El sólido se
recristalizó en propan-2-ol/agua
para dar, después de secar a 50ºC, el compuesto del título
(433 mg, 74%) en forma de un sólido cristalino blanco: pf
238-9ºC; LCMS tiempo de retención 3,5 min,
m/z 591 MH+, RNM \delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1H, m),
7,16 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 7,12 (1 H, d, J 4 Hz),
6,51 (1H, dd, J4, 2Hz), 6,45 (1H, s), 6,40 (1H, dd,
J10, 2 Hz), 5,47 y 5,35 (1H, 2m), 4,51 (1H, dt, J9,
4Hz), 4,43 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,39 (1H, m), 1,54
(3H, s); 1,22 (3H, s), 1,08 (3H, d, J7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución agitada del producto intermedio 1
(1 g, 1,97 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió
hidrógeno carbonato de sodio anhidro en polvo (332 mg, 3,95 mmol).
La mezcla se agitó y se añadió
\alpha-bromo-y-butirolactona
(0,365 ml, 3,95 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. La mezcla se añadió a ácido clorhídrico 2M (300 ml) y
el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó
con agua y se secó al vacío a 50ºC. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía Biotage en gel de sílice usando una
proporción de 3:2 de ciclohexano:acetato de etilo como eluyente,
para dar el isómero S menos polar del compuesto del título
en forma de un sólido cristalino (594 mg, 51%) pf:
238-9ºC, que era idéntico al material obtenido en
el Ejemplo 1 y el isómero R más polar del compuesto del título en
forma de un sólido cristalino (473 mg, 44%): pf 299ºC (dec); LCMS
tiempo de retención 3,55 min, m/z 591 MH+, RMN \delta
(CDCL_{3} + 3 gotas de DMSO-d_{6}) incluye 7,64
(1H, m), 7,27 (1H, dd, J10, 2 Hz), 7,13 (1H, dd, J4,
<2 Hz), 6,54 (1H, dd, J4, 2 Hz),
6,38-6,31 (2H, m), 5,50 y 5,38 (1H, 2m), 5,08 (1H,
m), 4,55 (1H, dt, J9, 4 Hz), 4,42-4,34 (2H,
m), 4,10 (1H, m),
\hbox{3,38 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,19 (3H,
s), 1,04 (3H, d J 7 Hz).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El Ejemplo 3 se preparó a partir del producto
intermedio 2 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1. LCMS tiempo de retención 3,61 min, m/z 591 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El Ejemplo 4 se preparó a partir del producto
intermedio 3 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,52 min, m/z
607 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El Ejemplo 5 se preparó a partir del producto
intermedio 4 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,69 min, m/z
607 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El Ejemplo 6 se preparó a partir del producto
intermedio 5 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,74 min, m/z
601 MH+.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El Ejemplo 7 se preparó a partir del producto
intermedio 6 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,45 min, m/z
573 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El Ejemplo 8 se preparó a partir del producto
intermedio 7 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,65 min, m/z
621 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El Ejemplo 9 se preparó a partir del producto
intermedio 8 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,39 min, m/z
592 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El Ejemplo 10 se preparó a partir del producto
intermedio 9 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,77 min, m/z
641/643 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El Ejemplo 11 se preparó a partir del producto
intermedio 10 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,52 min, m/z
620 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El Ejemplo 12 se preparó a partir del producto
intermedio 11 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,89 min, m/z
671/673 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El Ejemplo 13 se preparó a partir del producto
intermedio 12 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,54 min, m/z
623 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El Ejemplo 14 se preparó a partir del producto
intermedio 13 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,83 min, m/z
685/687 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El Ejemplo 15 se preparó a partir del producto
intermedio 14 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 4,08 min, m/z
675/677/679 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El Ejemplo 16 se preparó a partir del producto
intermedio 15 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,77 min, m/z
669/671 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El Ejemplo 17 se preparó a partir del producto
intermedio 16 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,82 min, m/z
619 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El Ejemplo 18 se preparó a partir del producto
intermedio 17 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,80 min, m/z
641/643 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El Ejemplo 19 se preparó a partir del producto
intermedio 18 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,66 min, m/z
605 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
El Ejemplo 20 se preparó a partir del producto
intermedio 19 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,60 min, m/z
605 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
El Ejemplo 21 se preparó a partir del producto
intermedio 20 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,53 min, m/z
604 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El Ejemplo 22 se preparó a partir del producto
intermedio 21 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,26 min, m/z
608 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El Ejemplo 23 se preparó a partir del producto
intermedio 22 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,58 min, m/z
606 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El Ejemplo 24 se preparó a partir del producto
intermedio 23 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,40 min, m/z
619 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El Ejemplo 25 se preparó a partir del producto
intermedio 24 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,36 min, m/z
592 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
El Ejemplo 26 se preparó a partir del producto
intermedio 25 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,54 min, m/z
637 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El Ejemplo 27 se preparó a partir del producto
intermedio 26 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,34 min, m/z
609 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
El Ejemplo 28 se preparó a partir del producto
intermedio 27 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,30 min, m/z
608 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El Ejemplo 29 se preparó a partir del producto
intermedio 28 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,38 min, m/z
608 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El Ejemplo 30 se preparó a partir del producto
intermedio 29 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,46 min, m/z
608 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El Ejemplo 31 se preparó a partir del producto
intermedio 30 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 1.
LCMS tiempo de retención 3,42 min, m/z
606 MH+.
Ejemplo
X
A una suspensión agitada de
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona
(Glaxo, DE 3513885, 1985) (61,8 g) y
di-t-butil iminocarboxilato (47,15
g) en acetonitrilo (600 ml) se añadió carbonato de cesio (70,4 g)
bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitación enérgica a 21ºC durante
24 h, la mezcla se diluyó con agua (aprox. 800 ml) y el producto se
extrajo con éter dietílico (1 litro, después 200 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a aprox. 400 ml. Los cristales
blancos se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter
dietítico y se secaron, para dar el compuesto del título
(24,4 g) \delta (CDCl_{3}) 7,78 (1H, dd, J 8, 2Hz), 7,65
(1 H, as), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s),
1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). La posterior concentración de los
líquidos madre dio un producto adicional (13,8 g). Mediante
cromatografía en gel de sílice de los líquidos madre se obtuvo una
tercera cosecha (7,1 g), evaporando el eluato adecuado y triturando
con éter dietílico.
A una solución agitada de
di(terc-butil)
2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato
(352,55 g) en diclorometano (3,6 litros) se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a 21ºC y la reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió solución de NaOH acuoso (1,75 litros) y, tras 10 min, se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta obtener un aceite. Esto se almacenó al vacío durante la noche y, después, se trituró con hexano:éter (3:1) para dar le producto bruto (226,61 g). Esto se purificó mediante recristalización en éter dietílico para dar el compuesto del título (122, 78 g). De los licores madre se obtuvo más producto (61,5 g) mediante evaporación y cromatografía en un Biotage usando 15% de acetato de etilo en hexano. LCMS TA= 3,37 min.
(352,55 g) en diclorometano (3,6 litros) se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a 21ºC y la reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió solución de NaOH acuoso (1,75 litros) y, tras 10 min, se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta obtener un aceite. Esto se almacenó al vacío durante la noche y, después, se trituró con hexano:éter (3:1) para dar le producto bruto (226,61 g). Esto se purificó mediante recristalización en éter dietílico para dar el compuesto del título (122, 78 g). De los licores madre se obtuvo más producto (61,5 g) mediante evaporación y cromatografía en un Biotage usando 15% de acetato de etilo en hexano. LCMS TA= 3,37 min.
A una solución 1M de
®-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
en tolueno (56 ml) se añadió lentamente una solución 2M de sulfuro
de borano-dimetilo en THF (28 ml) a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno. Una solución de
terc-butil-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato,
(108,2 g) en THF (1,3 litros) se añadió lentamente manteniendo la
temperatura por debajo de 5ºC, seguida por una solución 2M de
sulfuro de borano-dimetilo en THF (252 ml) durante
50 min. Después de 1 h, se añadió HCl 2M (170 ml) con enfriamiento
y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La solución se concentró y el
producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice flash
(800 g), eluyendo sucesivamente con hexano:acetato de etilo (4:1,
después 3:1) para dar el compuesto del título (93,3 g), LCMS
TA= 3,31 min.
A una suspensión agitada de hidruro sódico
(dispersión en aceite al 60%, 11,9 ml) en DMF (160 ml) se añadió,
gota a gota, terc-butil
(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato
(86,37 g) en DMF (600 ml) con enfriamiento de modo que la
temperatura interna permaneciera a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agitó a 21ºC durante 2 h. La mezcla se volvió a enfriar
hasta 0ºC y se añadió HCl 2M (134 ml). La mezcla se diluyó con agua
y el producto se extrajo con acetato de etilo dos veces. La solución
se lavó con salmuera dos veces, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó,
para dar el compuesto del título (63,55 g) LCMS TA= 2,66 min.
3-butin-1-ol
(42,4 ml) se agitó enérgicamente con
1,6-dibromohexano (260 ml) y bisulfato de
tetrabutilamonio (2,4 g) en solución al 50% de hidróxido sódico
acuoso (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se añadió
agua (aprox. 700 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se
extrajo dos veces con diclorometano (2X 100 ml) y las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MGSO_{4}) y
se concentraron. El residuo en éter de petróleo (pb
40-60º) se cargó en una columna de gel de sílice
(1,5 kg) y la columna se eluyó con éter de petróleo (pb
40-60º), después con éter dietílico al 10% en
petróleo (pb 40-60º) para dar el compuesto del
título (103,3 g), \delta (CDCl_{3}) 3,56 (2H, t, J 7Hz),
3,47 (2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7Hz), 2,45 (1H, m), 1,99 (1H,
t, J 2 Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) y 1,50 a 1,33 (4H, m).
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(dispersión oleosa al 60%, 2,33 g) en DMF (50 ml) se añadió gota a
gota
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
(10 g) en DMF (100 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno y
manteniendo la temperatura interna a 0ºC. La agitación continuó a
0-5ºC durante 1 h. La mezcla se volvió a enfriar
hasta 0ºC y se añadió una solución de éter
6-bromohexil-but-3-inílico
(14,7 g) en DMF (50 ml) durante 1 min. A continuación, la mezcla se
agitó a 20-30ºC durante 2 h. Se añadió HCl 2M (9
ml) y la mezcla se repartió entre agua y éter dietílico. La capa
acuosa se extrajo con más éter dietílico y las capas combinadas se
lavaron dos veces con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la
solución se concentró y se cargó en una columna de gel de sílice
(600 g) en éter dietílico: éter de petróleo (pb
40-60º) (1:2). La columna se eluyó sucesivamente
con esta mezcla, después (1:1) y, después, éter dietílico, para dar
el compuesto del título (13,88 g) LCMS TA= 3,45 min.
(5R)-3-[6-(but-3-iniloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
(1,79 g) se agitó con 3-yodobeceno sulfonamida (1,4
g) en acetonitrilo:trietilamina (1:1, 42 ml) en atmósfera de
nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron yoduro cuproso (0,083 g)
y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,192 g) y la
mezcla se agitó durante 17 h en atmósfera de nitrógeno a 21ºC. La
mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió en
gel de sílice (250 g) en acetato de etilo:éter de petróleo (pb
40-60º) al 30%, después al 50%, después al 75% y,
por último, acetato de etilo para dar el compuesto del título
(2,35 g), LCMS TA= 3,44 min.
El compuesto
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)but-1-inil]bencenosulfonamida
(2,35) se agitó con óxido de platino (0,3 g) en THF (30 ml) en
hidrógeno durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante
filtración usando una ayuda de filtro y la torta del filtro se
filtró con acetato de etilo. Los filtrados combinados se pasaron a
través de gel de sílice (200 g) en acetato de etilo y el eluato se
evaporó para dar el compuesto del título (2,32 g), LCMS TA=
3,49 minutos.
El compuesto
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)butil]bencenosulfonamida
(0,43 g) se agitó en THF (10 ml) mientras se purgaba con una
corriente fuerte de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió
trimetilsilanoato de potasio (0,43 g) y la mezcla se agitó a 70ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h. La mezcla se repartió entre
diclorometano y tampón fosfato a pH 6,4 y la capa acuosa se extrajo
con más diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se
purificó en gel de sílice (60 g), eluyendo sucesivamente con acetato
de etilo:éter de petróleo (pb 40-60ºC) (1:1),
acetato de etilo, metanol al 10%, después al 20% en acetato de etilo
para dar el compuesto del título (0,286 g), LCMS TA= 2,56
minutos.
El compuesto
3-{4-[(6-{[(2R-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil)amino}hexil]oxilbutil)bencenosulfonamida
(0,283 g) se agitó con ácido acético (8 ml) y agua (4 ml) a 70ºC
durante 35 minutos antes de evaporar hasta sequedad. El residuo se
evaporó de nuevo dos veces con tolueno para dar el compuesto del
título (0,318 g) LCMS TA= 2,34 minutos, ES +ve 495 (MH)+.
La actividad farmacológica se evaluó en un
ensayo funcional in vitro de la actividad de agonista de
glucocorticoide, que, en general, es predictiva de la actividad
antiinflamatoria o antialérgica in vivo.
El ensayo funcional se basó en el descrito por
K.P. Ray y col., Biochem J. (1997), 328,
707-715. Células A549 transfeccionadas de forma
estable con un gen indicador que contiene los elementos de respuesta
de NF-\kappaB del promotor del gen ELAM acoplado
a la sPAP (fosfatasa alcalina secretada) se trataron con los
compuestos de prueba a las dosis adecuadas durante 1 hora a 37ºC. A
continuación, las células se estimularon con el factor de necrosis
tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, momento en el cual se mide
la cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo
colorimétrico estándar. Se construyeron las curvas de respuesta a la
dosis, a partir de las cuales se estimaron los valores de
CE_{50}.
En esta prueba, los compuestos de los Ejemplos 1
a 10, 13, 14 y 16-31 mostraron un valor de CE_{50}
de < 20 nM. En esta prueba, los compuestos de los Ejemplos 11,
12 y 15 mostraron valores de CR_{50} de 28, 40 y 16 nM
respectivamente. El compuesto del Ejemplo 1 fue significativamente
más potente (CR_{50} 0,95 nM) en este ensayo que el análogo del
éster de 17\alpha-propionato anteriormente
descrito (Ejemplo 2, documento WO 97/24365) (CE_{50} 2,7 nM).
La actividad farmacológica in vivo se
evaluó usando un modelo de hipersensibilidad por contacto inducida
por oxazolona en ratones Balb/c similar al descrito por Cumberbatch
y col., Immunology (2002), 105, 466-477).
Los ratones BAlb/c (18-20 g) se
sensibilizaron a la oxazolona mediante la adición de 50 \mul, en
el flanco derecho afeitado, de oxazolona al 2,5% en acetona:aceite
de oliva (4:1). A los ratones control (no sensibilizados) se les
administró dosis de acetona:aceite de oliva. Cinco días después
todos los ratones fueron expuestos mediante la adición de 25 \mul
de oxazolona al 0,25% en acetona:aceite de oliva (4:1) en la
superficie dorsal de ambas orejas con anestesia con isoflurano. En
la superficie dorsal de la oreja derecha se aplicaron 10 \mul de
solución del compuesto de prueba a la concentración adecuada o con
el vehículo adecuado (etanol absoluto) 1 hora antes y 3 horas
después de la exposición a oxazolona con anestesia de isoflurano. La
oreja izquierda permaneció sin tratar para permitir la evaluación
de la exposición sistémica. Las mediciones del grosor de la oreja
se realizaron usando un micrómetro de ingeniero antes de la adición
de esteroide y, de nuevo, 24 horas después de la exposición a
oxazolona. Los resultados se expresaron en forma del porcentaje de
inhibición de la inflamación de la oreja, de los que se calcularon
los valores de CE_{50}.
En este modelo, el compuesto del ejemplo 1
mostró una potencia similar (CE_{50} 0,3 \mug) al valerato de
metametasona y fue significativamente más potente que el
correspondiente éster de 17\alpha-propionato
(Ejemplo 2, documento WO97/24365) (CE_{50} 1 \mug).
Los efectos de los esteroides sistémicos se
evaluaron en un modelo de rata de involución del timo. En ratas CD
macho se administraron dosis diarias por vía intratraqueal durante 3
días con vehículo salino (20 \mul de Tween 80 en 100 ml de
solución salina) o con una suspensión del compuesto de prueba
(volumen de dosis de 200 \mul). El día 4 se sacrificó a los
animales y se extrajo el timo y se pesó.
En este modelo, el compuesto del Ejemplo 1 no
mostró ningún efecto sobre el peso del timo cuando se administró la
dosis de 1000 \mug/día, mientras que en el mismo estudio, una
dosis de 100 mg/día de budesonida tuvo como resultado una reducción
del 65% del peso del timo.
Los compuestos se incubaron a 37ºC en plasma
humano a una concentración de 5 \mug/ml. Se tomaron alícuotas en
el punto de tiempo 0 y cada 30 segundos durante los 10 minutos
siguientes, y se extrajeron mediante precipitación proteica, y se
analizaron mediante LC-MS/MS. El compuesto del
Ejemplo 1 se hidrolizó rápidamente y se mostró una semivida de 1,2
min.
Claims (28)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R_{1} representa O, S o NH;
R_{2} representa -C(=O)-arilo
o -C(=O)-heteroarilo;
R_{3} representa hidrógeno, metilo (que puede
estar en la configuración \alpha o en la configuración \beta) o
metileno;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y
cada uno representa hidrógeno o halógeno; y
\overline{- - - -} representa un enlace
sencillo o doble;
y sus sales y solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa O o S.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa S.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} está unido al átomo de
carbono alfa de la fracción de lactona.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{4} representa
-C(=O)-heteroarilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que heteroarilo representa un anillo aromático heterocíclico de 5
miembros, que contiene 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que
pueden estar opcionalmente sustituidos.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{2} representa -C(=O)-furanilo,
-C(=O)-tiofenilo o
-C(=O)-tiofenilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R_{2} representa C(=O)-furanilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R_{2} representa
C(=O)-2-furanilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{3} es metilo.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{4} y R_{5} son iguales o
diferentes, y cada uno representa hidrógeno, flúor o cloro.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{4} y R_{5} son iguales o
diferentes t cada uno representa hidrógeno o flúor.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que tanto R_{4} como R_{5} son
flúor.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R_{1} es S; R_{2} es \overline{- - - -}
-C(=O)-2-furanilo; R_{3} es
metilo; R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y cada uno
representa hidrógeno o flúor; y \overline{- - - -} representa un
enlace sencillo o un enlace doble.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R_{4} y R_{5} son cada uno flúor.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que \overline{- - - -} representa
un doble enlace.
17. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es el éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)
de
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
o su solvato.
18. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es el éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
de
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
o su
solvato.
solvato.
19. Un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en las reivindicaciones 1 a 18 o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo para usar en medicina
veterinaria o humana.
20. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal
o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias
y/o alérgicas.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable del mismo, en caso conveniente, en mezcla con uno o más
diluyentes o portadores fisiológicamente aceptables.
22. Una formulación farmacéutica en aerosol, que
comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo, y un fluorocarbono o
clorofluorocarbono con hidrógeno como propelente, opcionalmente en
combinación con un tensioactivo o un codisolvente.
23. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, que además comprende otro agente terapéuticamente
activo.
24. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que dicho otro agente terapéuticamente
activo es un agonista \beta_{2}-adrenorreceptor
de acción prolongada.
25. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 24, en la que dicho agonista
\beta_{2}-adrenorreceptor es un compuesto de
fórmula (X):
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11,
con la condición de que m + n es de 5 a 19
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17}, en la
que X es -(CH_{2})_{p}- o
alquenileno-C_{2-6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo y
fenil(C_{1-4}alquilo)- o
R^{16} y R^{17} junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros con
nitrógeno, y R^{16} y R^{17} están opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, haloalquiloC1-6,
alcoxiC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}
sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18},
-SO_{2}NR^{18}R^{19},
-CONR^{18}R^{19}-NR^{18}C(O)R^{19},
o un anillo heterocíclico de 6 ó 7 miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-6}, fenilo y
fenil(alquilo
C_{1-4})-; y
C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6, preferentemente
de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxiC_{1-6}, halo, fenilo y haloalquilo
C_{1-6}; y
C_{1-6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno y alquiloC_{1-4}, con
la condición de que el número total de átomos de carbono en
R^{14} y R^{15} no sea superior a 4.
26. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 25, en la que el compuesto de fórmula (X) es
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-.hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida
o una sal o solvato del mismo.
27. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 adecuada para la
administración de una vez al día.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
(A) tratar un compuesto de fórmula (II)
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y \overline{- - - -} son como se ha definido en
la reivindicación 1 y X representa OH, SH o un derivado activado de
los mismos, con un compuesto de fórmula
(III).
y sales del mismo, en la
que
Z representa OH, NH2 o SH; o
(B) tratar un compuesto de fórmula (II)
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y \overline{- - - -} son como se han definido en
la reivindicación 1 y X representa OH o SH o sus sales
correspondientes, con un compuesto de fórmula (IV) o fórmula
(V)
en la que Q representa un grupo
saliente adecuado;
o
(C) interconversión de otro compuesto de fórmula
(I); o
(D) someter un derivado protegido de un
compuesto de fórmula (I) a reacción para eliminar el grupo o grupos
protectores que presenten.
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