ES2598577T3 - Compuestos terapéuticos y métodos de uso relacionados - Google Patents

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Kazumi Kondo
Muneaki Kurimura
Krishna Reddy Valluru
Akira Takahashi
Takeshi Kuroda
Haruka Takahashi
Tae Fukushima
Shin Miyamura
Indranath Ghosh
Abhishek Dogra
Geraldine Harriman
Amy Elder
Satoshi Shimizu
Kevin J. Hodgetts
Jason S. Newcom
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal del mismo, en donde: A es CH o N; B es fenilo, dihidroindenilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxinilo, cromenilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinazolinilo, indolinilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, isoindolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo o piridilo; m es 1, 2, 3 ó 4; E es fenilo, tienilo o pirrolilo; cuando E es fenilo, n es 1 ó 2, y cuando E es tienilo o pirrolilo, n es 0 ó 1; L es NR5; uno de X y Z es N y el otro es CH; p es 0, 1 ó 2; R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo, -CN, oxo, -NO2, -C(Y)NRbRb', -NRcC(Y)Rc', - SO2NRbRb', -ORd o -S(O)qRf; R2 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, tiomorfolinilalquilo, pirrolidinilalquilo, morfolinilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sililoxialquilo, - CN, -NO2, -C(O)ORa, -C(Y)NRbRb', -NRbRb', -ORd, -C(Y)Re o -S(O)qRf; R3 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo -NRbRb' u -ORd; R5 es hidrógeno; Y es O o S; q es 1 ó 2 y cada uno de Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Re y Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, fenilo, dihidroindenilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, fenilalquilo, tienilalquilo, piridilalquilo, tetrahidropiranilalquilo, dihidroindenilalquilo, tetrahidrofurilalquilo, hidroxialquilo, morfolinilalquilo, pirrolidinilalquilo, dialquilaminoalquilo, piperidilalquilo, benzodioxolilalquilo, dihidrobenzodioxinilalquilo, cicloalquil C3-C8-alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticos y métodos de uso relacionados
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica prioridad de las solicitudes provisionales de EE.UU. Nºs de Serie 61/291.544, titulada
5 "Compuestos Terapéuticos y Métodos de Uso Relacionados", presentada el 31 de diciembre de 2009; 61/291.550, titulada "Compuestos Terapéuticos y Métodos de Uso Relacionados", presentada el 31 de diciembre de 2009; y 61/291.554, titulada "Compuestos Terapéuticos y Métodos de Uso Relacionados", presentada el 31 de diciembre de 2009, todas las cuales se incorporan en esta memoria como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
10 La fosforilación con tirosina de los receptores sinápticos y moléculas de señalización regula la actividad sináptica. Se han identificado un cierto número de proteínas tirosina fosfatasas expresadas específicamente en el cerebro, incluyendo STEP (siglas inglesas de tirosina fosfatasa estriatal enriquecida, también conocida como PTPN5). Una evidencia reciente sugiere que la STEP juega un papel importante en la plasticidad sináptica, para revisión véase (Braithwaite SP, et al., (2006), Trends Neurosci, 29 (8): 452; Baum ML, et al., (2010), Commun Integr Biol, 3 (5):
15 419). STEP se expresa específicamente dentro de las neuronas del sistema nervioso central. Como su nombre indica, el nivel de expresión más alto se encuentra dentro del cuerpo estriado. Sin embargo, un trabajo más reciente ha encontrado que se expresa a niveles más bajos en múltiples regiones del cerebro, incluyendo la corteza cerebral, la amígdala, el hipocampo y la médula espinal embrionaria.
Se han identificado cuatro grupos de proteínas que regula STEP: las proteínas quinasas activadas por mitógenos
20 (MAPKs), la tirosina quinasa Fyn, el complejo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (específicamente, la subunidad NR2B) y los receptores AMPA (específicamente GluR2, (Zhang Y, et al. 2008, J Neurosci, 28 (42): 10561)). También se han descubierto recientemente tres nuevos sustratos adicionales para STEP; tirosina quinasa 2 rica en prolina (Pyk2; Xu J, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings), la proteína de retraso mental X frágil (FMRP) (Goebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings) y el
25 mediador de la muerte celular Bak (Fox JL, et al., (2010), EMBO J., 29 (22): 3853). La fosforilación con tirosina de un miembro de la familia MAPK, la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), es necesaria para la expresión y el mantenimiento de la plasticidad sináptica en muchas regiones del cerebro, y la interrupción de la vía de ERK conduce a una interrupción del aprendizaje y la memoria. Una de las funciones de estas quinasas src y Pyk2 es fosforilar los receptores NMDA, modulando de esta manera sus propiedades de conductancia de canal y facilitar su
30 movimiento hacia la superficie de las membranas plasmáticas neuronales. Las tirosina quinasas Pyk2 y Fyn son activadas mediante fosforilación en residuos de tirosina. La fosforilación de NR2B en Tirosina 1452 inhibe la endocitosis del receptor. STEP actúa como freno directo o indirecto de la señalización mediada por NMDAR desfosforilando respectivamente NR2B o sus quinasas asociadas, Pyk2 y Fyn. Se requiere la activación de receptores AMPA, NMDA y las MAPKs para la inducción de varias formas de potenciación a largo plazo (LTP) y
35 depresión a largo plazo (LTD). La LTP del hipocampo se incrementa en el modelo de ratones transgénicos de Alzheimer carente de STEP (Zhang Y, et al., (2010), Proc Natl Acad Sci U.S.A., 107 (44): 19014). La expresión en superficie de los receptores NR2B y AMPA se incrementa en ratones STEP KO. La endocitosis del receptor AMPA en la LTD, mediada por el receptor I de glutamato metabotrópico del grupo I (mGluR), es mediada por una tirosina fosfatasa. La endocitosis del receptor AMPA inducida por la activación de mGluR del grupo I es bloqueada en
40 ratones STEP KO, sugiriendo que STEP también podría controlar la LTD mediada por mGluR.
Los compuestos que inhiben la actividad de STEP deberían imitar los efectos observados con la STEP KO y pueden ser útiles para el tratamiento de afecciones mediadas por el receptor NMDA anormal (NMDA-Rs) y/o la señalización de la vía de quinasa MAP. Ambos pueden mediar en la cognición, el aprendizaje y la memoria, la neurogénesis, y también pueden afectar a la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y la ansiedad, y la
45 regulación neuroendocrina.
Modulación de NMDA-R:
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STEP disminuye el nivel de fosforilación con tirosina de NMDA-R. NMDA-Rs menos fosforiladas tienen estados de conductancia más bajos y, por lo tanto, permitirán que pasen los iones menos corrientes y en menor número. Por lo tanto, los NMDA-R serán funcionalmente menos activos (Alvestad RM, et al, (2003), J Biol Chem, 278 (13): 11020), lo cual puede conducir a síntomas esquizofrénicos. La hipofunción de NMDA-Rs ha sido ligada a la esquizofrenia. 5 Por ejemplo, fenciclidina, cetamina y otros antagonistas no competitivos en receptores de glutamato de tipo NMDA pueden exacerbar los síntomas en pacientes (Lahti AC, et al., (1995), Neuropsychopharmacology, 13 (1): 9) y pueden producir una gama de síntomas psicóticos en voluntarios que son similares a los de los pacientes esquizofrénicos. La hipofunción de NMDA-R también está ligada a la psicosis y adicción a los fármacos (Javitt DC y Zukin SR, (1991), Am J Psychiatry, 148 (10): 1301). El tratamiento crónico del antipsicótico atípico clozapina y 10 risperidona en ratones resulta en un aumento significativo de la fosforilación de ERK, NR2B y Pyk2 en residuos tirosina reconocidos por STEP (Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings). El tratamiento de estos anti-psicóticos también mejora cAMP y la fosforilación STEP. Dado que se conoce que la fosforilación mediada por PKA de STEP inactiva la STEP, estos resultados sugieren que la inhibición de la STEP media en el efecto beneficioso de los fármacos antipsicóticos. Estudios recientes han relacionado la actividad 15 anormal de NMDA-R y la expresión de STEP con el deterioro cognitivo observado en la enfermedad de Alzheimer o ratones transgénicos que expresan APP mutante (ratones Tg2576) (Snyder EM, et al., (2005), Nat Neurosci, 8 (8): 1051; Hynd MR, et al., (2004), J Neurochem, 90 (4): 913; Kurup P, et al., (2010), Channels (Austin), 4 (5)). Más específicamente, ratones STEP KO son menos susceptibles a una hiperlocomoción inducida por PCP y a déficits cognitivos inducidos por PCP en las tareas de reconocimiento de objetos (Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the 20 Society for Neuroscience Meetings). En comparación con los ratones Tg2576 que expresan STEP, Tg2576 que carece del gen STEP mostró rescate en sus déficits en la LTP del hipocampo y en diferentes tareas cognitivas de comportamiento. En conjunto, estos resultados sugieren que los inhibidores de STEP podrían representar una nueva clase de fármacos que pueden tratar tanto síntomas positivos como el déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia.
Los medicamentos que modulan la neurotransmisión glutamatérgica a través de NMDA-Rs también pueden ser
25 eficaces en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad. La administración de antagonistas de NMDA-R tiene efectos ansiolíticos en modelos de ansiedad de roedores (Falls WA, et al., (1992), J Neurosci, 12 (3):. 854; Miserendino MJ, et al., (1990), Nature, 345 (6277): 716). Antagonistas de NMDA-Rs tales como la ketamina han demostrado ser eficaces en la depresión unipolar resistente a los fármacos (Machado-Vieira R, et al., (2009), Pharmacol Ther, 123 (2): 143).
30 Un equilibrio anormal entre la actividad de los receptores NMDA en sitios sinápticos (pro-supervivencia ligada a la activación de ERK) y extrasinápticos (proapoptóticos ligados a la activación de p38) ha sido propuesto en el modelo celular y de ratón de la enfermedad de Huntington (HD) (Milnerwood AJ, et al., Neuron, 65 (2): 178). El modelo de ratón YAC128 (que contiene un alto número de repeticiones de glutamina en huntingtina) de HD mostró un aumento de la actividad de los receptores NMDA extrasinápticos (subunidad NR2B) y requiere laq activación de la escisión de
35 p38 y caspasa-6. En ratones YAC128, la expresión sináptica de NR2B se asocia con la expresión y la actividad altas de STEP y una reducción en la expresión y la fosforilación de NR2B (Gladding CM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings). Los receptores NMDA extrasinápticos se acoplan preferentemente a la excitotoxicidad mediante la escisión, mediada por calpaína, de STEP y la activación de p38 (Xu J, et al., (2009), J Neurosci, 29 (29): 9330). Por lo tanto, la inhibición de la actividad de STEP podría desplazar el equilibrio hacia la vía
40 de señalización sináptica de pro-supervivencia del receptor NMDA/ERK.
Modulación de la vía de ERK:
La inhibición de la STEP puede traducirse en la activación de ERK1/2 quinasas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC). La activación de la vía de ERK en el SNC puede mediar en la vía neurotrófica implicada en la resiliencia celular. La señalización de ERK afecta directamente a la fosforilación de Bak a través de la inhibición de 45 la STEP para fomentar la supervivencia celular (Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853). BDNF y otras neurotrofinas pueden bloquear la apoptosis y aumentar la supervivencia celular de diferentes tipos de neuronas del SNC in vitro e in vivo a través de la estimulación de la vía de ERK. Los estabilizadores del estado de ánimo eficaces en el trastorno bipolar tales como valproato y litio pueden ser potentes activadores de la actividad de ERK. Se cree que este efecto sobre la activación de ERK es el responsable de los efectos neurotróficos de los estabilizadores del 50 estado de ánimo observados in vitro o en los cerebros de los pacientes tratados con trastorno bipolar, para revisión véase (Engel SR, et al., (2009), Mol Psychiatry, 14 (4): 448; Chen G y Manji HK, (2006), Curr Opin Psychiatry, 19 (3): 313; Machado-Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord, 11 Supl. 2 92). Se demostró que la interrupción in vivo de la actividad de STEP activaba la vía MAPK, conduciendo al rescate significativa de la muerte celular neuronal después de estado epiléptico inducido por pilocarpina (Choi YS, et al., (2007), J Neurosci, 27 (11): 2999). Por lo tanto, el 55 aumentar la resiliencia celular podría limitar o reducir la pérdida neuronal en varios trastornos neurológicos. Trabajos
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recientes han sugerido un papel positivo para la inhibición de la STEP en el síndrome X frágil (FXS). Este trastorno resulta de la mutación del gen fmr1 que codifica la proteína de retraso mental X frágil (FMRP). La STEP se une a FMRP y su expresión se disregula en FXS. El modelo de ratones FMR KO exhibía convulsiones audiogénicas. Los ratones FMR KO que carecen del gen STEP muestran una reducción significativa de estos ataques (Goebel-Goody
5 SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings), sugiriendo que los moduladores de STEP podrían ser el enfoque terapéutico del FXS.
Se describen en la técnica diversos compuestos heterocíclicos sustituidos. Por ejemplo, el documento WO 02/062767 describe derivados de quinazolina; el documento WO 03/000188 describe quinazolinas y usos de las mismas; el documento WO 2005/042501 describe inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina para el 10 tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; el documento WO2006/058201 describe compuestos heterocíclicos y bicíclicos, composiciones y métodos; el documento WO 2007/104560 describe derivados sustituidos de 4-amino-quinazolina como reguladores de receptores de glutamato metabotrópicos y su uso para la producción de fármacos; el documento WO 2007/133773 describe inhibidores de la vía CDKI; el documento WO 2008/009078 describe derivados de quinazolina 4,6-DL-y 2,4,6-trisustituidos, útiles para el tratamiento de infecciones virales; el
15 documento WO 2009/000085 describe derivados de quinolina y quinazolina útiles como moduladores de los canales iónicos cerrados; el documento US 2009/0143399 describe inhibidores de proteína quinasa; y la Publicación Japonesa Número 2007-084494A describe compuestos bicíclicos sustituidos.
Current Chemical Genomics 3, 2009, 42-49 se refiere a moduladores de moléculas pequeñas de fosfatasa ácida prostática (PAP), uno de los cuales es 4-fenilamino-2-(3-piridil)quinazolina.
20 Bioorg & Med. Chem. Lett. 19(8), 2009, 2277-2281, documentos WO 2005/099711 A1, WO 2004/065392 A1, WO 2004/054582 A1, WO 03/062209 A2, US 2002/025968 A1 se refieren a análogos de quinazolina-4-ilamina sustituidos que se dice que son útiles como inhibidores de ALK5, como moduladores del canal de ion potasio, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos caracterizados por una sobre-expresión de factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), para el tratamiento del dolor, como moduladores de receptores de capsaicina y para
25 inhibir células neoplásicas y afecciones relacionadas.
El documento WO 2005/042501 A1 se refiere a compuestos de la fórmula general (I), a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
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El documento WO 2005/055813 A2 se refiere a la identificación de STEP como implicada en las vías de señalización
30 relacionadas con enfermedades psicóticas, incluyendo esquizofrenia, y otros trastornos en los que está implicada la disfunción del receptor NMDA, así como a métodos para el rastreo de inhibidores de la STEP que modulan la señalización de NMDA-R.
Molecular Pharmacology Vol. 68, Nº 6, 1510-1523 caracteriza varios agonistas parciales en el receptor NR1/NR2B e investiga los mecanismos en los subyace su eficacia reducida, introduciendo mutaciones en el sitio de unión a
35 glutamato.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se describen en esta memoria compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de utilizar los compuestos para tratar un trastorno, p. ej., la esquizofrenia o déficit cognitivo, en un sujeto. Los compuestos descritos en esta memoria incluyen compuestos con contenido en quinolina y quinazolina que modulan
40 (p. ej., inhiben) la actividad de la STEP.
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La presente invención proporciona compuestos terapéuticos, una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, el uso de dichos compuestos y un método para tratar o prevenir un trastorno tal como se describe en los puntos 1 a 21 que figuran a continuación.
Punto 1. Un compuesto de fórmula (I):
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o una sal del mismo, en donde:
A es CH o N; B es fenilo, dihidroindenilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxinilo, cromenilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinazolinilo, indolinilo, dihidrobenzotiazolilo,
10 dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, isoindolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo o piridilo;
m es 1, 2, 3ó4; E es fenilo, tienilo o pirrolilo;
15 cuando E es fenilo, n es 1 ó 2, y cuando E es tienilo o pirrolilo, n es 0 ó 1; L es NR5; uno de X y Z es N y el otro es CH; p es 0, 1ó2; R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo, -CN, oxo, -NO2, -C(Y)NRbRb', -NRcC(Y)Rc',
20 SO2NRbRb', -ORd o -S(O)qRf; R2 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, tiomorfolinilalquilo, pirrolidinilalquilo, morfolinilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sililoxialquilo, -CN, -NO2, C(O)ORa, -C(Y)NRbRb', -NRbRb', -ORd, -C(Y)Re o -S(O)qRf; R3 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo -NRbRb' u -ORd;
25 R5 es hidrógeno;
Y es O o S; q es 1 ó 2 y
cada uno de Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Re y Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, fenilo, dihidroindenilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, 30 tiomorfolinilo, fenilalquilo, tienilalquilo, piridilalquilo, tetrahidropiranilalquilo, dihidroindenilalquilo, tetrahidrofurilalquilo,
hidroxialquilo, morfolinilalquilo, pirrolidinilalquilo, dialquilaminoalquilo, piperidilalquilo, dihidrobenzodioxinilalquilo, cicloalquil C3-C8-alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo.
Punto 2. El compuesto de acuerdo con el Punto 1 o una sal del mismo, en donde
A es N;
35 B es fenilo o pirrolilo; m es 1, 2ó 3; E es fenilo; n es 1ó 2; y
benzodioxolilalquilo,
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p es 0ó 1;
Punto 3. El compuesto de acuerdo con el Punto 2 o una sal del mismo, en donde
m es 1 ó 2; p es 0;
5 R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, NO2, -C(Y)NRbRb', -NRcC(Y)Rc', -SO2NRbRb', -ORd o -S(O)qRf; y R2 es -ORd.
Punto 4. El compuesto de acuerdo con el Punto 3, o una sal del mismo, en donde
10 R2 es -ORd, en donde Rd es alquilo C1-C8; y cada uno de Rb, Rb’, Rc, Rc', Rd y Rf es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, fenilo, dihidroindenilo, tetrahidropiranilo, fenilalquilo, tienilalquilo, tetrahidropiranilalquilo, dihidroindenilalquilo o haloalquilo.
Punto 5. El compuesto de acuerdo con el Punto 4, o una sal del mismo, en donde
15 R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -C(Y)NRbRb 'u -ORd; y cada uno de Rb, Rb', Rd y Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 o haloalquilo.
Punto 6. El compuesto de acuerdo con el Punto 1 o una sal del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
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y
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5 Punto 7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 o una sal del mismo como un ingrediente activo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Punto 8. La composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 7 para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
Punto 9. La composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 8 para uso en tratar o prevenir trastornos del sistema
10 nervioso central seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; perturbación emocional; trastorno psicótico; trastorno del estado de ánimo; trastorno bipolar de tipo I; trastorno bipolar de tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; depresión melancólica y refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés
15 agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno del deseo sexual; trastorno de la excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de adaptación; abuso de alcohol; intoxicación alcohólica; adicción a fármacos; intoxicación por estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia de una causa psíquica o mental; anhedonia asociada con la depresión; anhedonia
20 asociada con la esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo provocado por la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo provocado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; cinetosis; obesidad; migraña; dolor (molestia); retraso mental; trastorno de autismo (autismo);
25 trastorno de Tourette; trastorno de tics; deficit de atención/trastorno hiperactivo; trastorno en la conducta; y síndrome de Down.
Punto 10. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Punto 11. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 para uso como un 30 fármaco.
Punto 12. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o déficit cognitivo.
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Punto 13. Una combinación de un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 con un agente terapéutico adicional para uso en el tratamiento de un trastorno que se beneficiaría de la modulación de STEP.
Punto 14. La combinación para su uso de acuerdo con el Punto 13, en donde el agente terapéutico adicional es un 5 antipsicótico atípico.
Punto 15. La combinación para su uso de acuerdo con el Punto 13, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida.
Punto 16. La combinación para su uso de acuerdo con el Punto 13, en donde el agente terapéutico adicional es un 10 antipsicótico típico.
Punto 17. La combinación para su uso de acuerdo con el Punto 13, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol.
Punto 18. Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo 15 con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 y un soporte aceptable.
Punto 19. Un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, A es N. En algunas realizaciones, A es CH.
En algunas realizaciones, B es arilo (p. ej., fenilo).
20 En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, R1 está en la posición orto. En algunas realizaciones, R1 está en posición meta. En algunas realizaciones, R1 está en posición para.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo o terc.-butilo).
En algunas realizaciones, m es 1 y R1 es halo (p. ej., fluoro, cloro o bromo). En algunas realizaciones, m es 2 y cada 25 uno de los R1 es halo (p. ej., fluoro, cloro o bromo). En algunas realizaciones, m es 3 y cada uno de los R1 es halo
(p. ej., fluoro, cloro o bromo). En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo). En algunas realizaciones, R1 es haloalcoxi (p. ej., difluorometoxi o trifluorometoxi). En algunas realizaciones, R1 es -CN. En algunas realizaciones, R1 es -NO2. 30 En algunas realizaciones, R1 es -NRcC(Y)Rc'. En algunas realizaciones, uno de Rc y Rc ' es hidrógeno y el otro es
alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, R1 es -ORd. En algunas realizaciones, Rd es hidrógeno. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo o etilo).
En algunas realizaciones, R1 es -SO2NRbRb'. En algunas realizaciones, Rb y Rb’ son ambos hidrógeno. 35 En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, Y es S. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, Rb es hidrógeno. En algunas
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realizaciones, Rb es hidrógeno y Rb' es aralquilo. En algunas realizaciones, Rb es hidrógeno y Rb' es bencilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rb' es alquilo C1-C8, p. ej., metilo, etilo, alquilo C3 (p. ej., npropilo o isopropilo), alquilo C4 (p. ej., n-butilo, sec.-butilo o terc. butilo), alquilo C5 (p. ej., n-pentilo, isopentilo o pentan-3-ilo), alquilo C6 (p. ej., n-hexilo o 3,3-dimetilbutan-2-ilo) o alquilo C7 (p. ej., n-heptilo o 2-heptilo).
5 En algunas realizaciones, Rb' es biciclilo (p. ej., indanilo). En algunas realizaciones, Rb' es heterociclilo, p. ej., un heterociclilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, Rb' es un heterociclilo de 6 miembros que contiene oxígeno
(p. ej., tetrahidropiranilo). En algunas realizaciones, Rb' es un heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno (p. ej., piperidinilo).
En algunas realizaciones, Rb' es aralquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C8 (p. ej., alquilo C1,
10 C2, C3 o C4). En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo de cadena lineal. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo ramificado. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo. En algunas realizaciones, Rb' es bencilo En algunas realizaciones, Rb' es feniletilo.
En algunas realizaciones, Rb’ es heteroaralquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C8 (p. ej., alquilo C1, C2 o C3). En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo de cadena lineal. En algunas realizaciones, el
15 alquilo es un alquilo ramificado. En algunas realizaciones, el heteroarilo es piridilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es furanilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es tiazolilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es tienilo.
En algunas realizaciones, Rb' es cicloalquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C8 (p. ej., alquilo C1). En algunas realizaciones, el grupo ciclilo es ciclopropilo. En algunas realizaciones, el grupo ciclilo es
20 ciclopentilo. En algunas realizaciones, el grupo ciclilo es un grupo bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo bicíclico es indanilo. En algunas realizaciones, Rb' es heterociclilalquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C8 (p. ej., alquilo C1). En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, Rb' es haloalquilo (p. ej., fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo o trifluoropropilo).
En algunas realizaciones, Rb' es alcoxialquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C8 (p. ej., alquilo
25 C1, C2, C3 o C4). En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo de cadena lineal. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo ramificado. En algunas realizaciones, el alcoxi es metoxi.
En algunas realizaciones, Rb y Rb' son, cada uno independientemente, alquilo C1-C8 (p. ej., Rb y Rb' son ambos metilo, ambos etilo, o ambos son isopropilo).
En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R1 está en la posición 6, 7u 8.
30 En algunas realizaciones, cada uno de los R1 es independientemente alquilo C1-C8 (p. ej., cada uno de los R1 es metilo). En algunas formas de realización, cada uno de los R1 es independientemente halo (p. ej., cada uno de los R1 es fluoro o cada uno de los R1 es cloro). En algunas realizaciones, un R1 es fluoro y el otro es cloro. En algunas realizaciones, un R1 es cloro y el otro es bromo.
En algunas realizaciones, cada uno de los R1 es independientemente -ORd. En algunas realizaciones, cada uno de 35 los Rd es independientemente alquilo C1-C8 (p. ej., cada uno de los Rd es metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., cloro) y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., fluoro) y el otro es heterociclilalquilo (p. ej., -CH2-heterociclilo). En algunas realizaciones, el heterociclilo es morfolino. En algunas realizaciones, el heterociclilo es pirrolidinilo. En algunas realizaciones, el heterociclilo es piperazinilo. En algunas realizaciones, el piperazinilo está sustituido con 1 R6. En
40 algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., fluoro o cloro) y el otro es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo).
En algunas formas de realización, un R1 es halo (p. ej., cloro) y el otro es haloalcoxi (p. ej., difluorometoxi o trifluorometoxi).
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En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., cloro) y el otro es -C(O)ORa. En algunas realizaciones, Ra es hidrógeno.
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., flúor o cloro) y el otro es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, Y es
O. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., cloro) y el otro es -NRcC(Y)Rc'. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Rc es hidrógeno y Rc ' es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., flúor o cloro) y el otro es -ORd. En algunas realizaciones, Rd es hidrógeno. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., flúor o cloro) y el otro es-CN.
En algunas realizaciones, un R1 es halo (p. ej., cloro) y el otro es -NO2.
En algunas realizaciones, un R1 es -C(Y)NRbRb' y el otro es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo). En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones, un R1 es -C(Y)NRbRb' y el otro es haloalcoxi (p. ej., trifluorometoxi). En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones, un R1 es -C(Y)NRbRb' y el otro es -S(O)qRf. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, Rf es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es -C(Y)NRbRb' y el otro es -CN. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones, un R1 es -ORd y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es -ORd y el otro es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo). En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es -ORd y el otro es -C(O)ORa. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Ra es hidrógeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es -ORd y el otro es -NRcC(O)Rc'. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Rc es hidrógeno y Rc' es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R1 es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo) y el otro es -CN.
En algunas realizaciones, cada uno de los R1 es independientemente halo (p. ej., los tres R1 son fluoro o los tres R1 son cloro).
En algunas realizaciones, dos R1 son independientemente halo (p. ej., ambos son cloro) y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, dos R1 son independientemente halo (p. ej., ambos son cloro) y el otro es heteroarilo (p. ej., pirrolilo). En algunas realizaciones, dos R1 son independientemente halo (p. ej., ambos son fluoro) y el otro es -C(Y)NRbRb' (p. ej., -C(O)NH2). En algunas realizaciones, dos R1 son independientemente alquilo C1-C8
(p. ej., ambos son metilo) y el otro es halo (p. ej., cloro o bromo).
En algunas realizaciones, un R1 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo), y dos R1, junto con los átomos a los que están unidos, se toman juntos para formar un anillo heterociclilo.
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En algunas realizaciones, un R1 es -ORd, y dos R1, junto con los átomos a los que están unidos, se toman juntos para formar un anillo heterociclilo. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, B es piridilo. En algunas realizaciones, B es 3-piridilo. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, B es pirazolilo. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, B se selecciona de:
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En algunas realizaciones, B es un heteroarilo de 5 miembros (p. ej., pirazolilo). En algunas realizaciones, m es 1. 10 En algunas realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, B es tienilo. En algunas realizaciones, B se selecciona de:
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En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Rb y Rb'
15 son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, un R1 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo) y el otro es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, Y
es O. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, B es tiazolilo.
20 En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, B es: En algunas realizaciones, B es:
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En algunas realizaciones, E es arilo (p. ej., fenilo).
5 En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, R2 es heterociclilalquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C1. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C3. En algunas realizaciones, el heterociclilo es morfolino. En algunas realizaciones, el heterociclilo es tiomorfolino.
10 En algunas realizaciones, R2 es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo).
En algunas realizaciones, R2 es haloalcoxi (p. ej., trifluorometoxi).
En algunas realizaciones, R2 es -CN.
En algunas realizaciones, R2 es -NO2.
En algunas realizaciones, R2 es -C(O)ORa. En algunas realizaciones, Ra es hidrógeno. En algunas realizaciones, Ra 15 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, R2 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son cada uno independientemente alquilo C1-C8 (p. ej., Rb y Rb' son ambos metilo). En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo o etilo). En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es heterociclilalquilo (p. ej., -CH2CH2
20 morfolino). En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es haloalquilo (p. ej., trifluoroetilo).
En algunas realizaciones, R2 es -NRbRb'. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son, cada uno independientemente, alquilo C1-C8 (p. ej., Rb y Rb' son ambos metilo). En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es heterociclilo (p. ej., tetrahidropiranilo). En algunas 25 realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es heterociclilalquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C1. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C3. En algunas realizaciones, el heterociclilo es morfolino. En algunas realizaciones, el heterociclilo es pirrolidinilo. En algunas realizaciones, el heterociclilo es tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, el heterociclilo es tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es hidroxialquilo. En algunas 30 realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es alcoxialquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C3. En algunas realizaciones, el alcoxi es metoxi. En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es
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C(Y)Re. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Re es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Re es heterociclilo. En algunas realizaciones, Re es tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, R2 es -ORd.
En algunas realizaciones, Rd es hidrógeno. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, Rd es etilo. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C3 (p. ej., isopropilo o n-propilo). En algunas realizaciones, Rd es heteroaralquilo opcionalmente sustituido, En algunas realizaciones, Rd es piridinalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, Rd es n-propilo. En algunas realizaciones, Rd es ciclilo (p. ej., ciclopentilo).
En algunas realizaciones, Rd es heteroaralquilo (p. ej., -CH2-piridilo).
En algunas realizaciones, Rd es heterociclilalquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C1. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C3. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C4. En algunas realizaciones, el heterociclilo es morfolino. En algunas realizaciones, el heterociclilo es piperidilo. En algunas realizaciones, el heterociclilo es tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, Rd es cicloalquilo (p. ej., -CH2-ciclobutilo).
En algunas realizaciones, Rd es alcoxialquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C3. En algunas realizaciones, el alcoxi es metoxi.
En algunas realizaciones, Rd es dialquilaminoalquilo. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C2. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C3. En algunas realizaciones, el dialquilamino es dimetilamino.
En algunas realizaciones, R2 es -C(Y)Re. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Re es heterociclilo. En algunas realizaciones, Re es piperidilo. En algunas realizaciones, Re es pirrolidinilo En algunas realizaciones, Re es piperazinilo. En algunas realizaciones, Re es morfolino. En algunas realizaciones, Re es tiomorfolino.
En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, cada uno de los R2 es independientemente -ORd.
En algunas realizaciones, cada uno de los Rd es alquilo C1-C8.
En algunas realizaciones, cada uno de los R2 es metoxi. En algunas realizaciones, un R2 es metoxi y el otro es etoxi. En algunas realizaciones, un R2 es metoxi y el otro es propoxi. En algunas realizaciones, un R2 es metoxi y el otro es isopropoxi.
En algunas realizaciones, un R2 es metoxi y el otro es etoxi sustituido con 1 R6. En algunas realizaciones, R6 es -NRbRb'. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son, cada uno independientemente, alquilo C1-C8 (p. ej., Rb y Rb' son ambos metilo). En algunas realizaciones, R6 es -ORd. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R2 es metoxi y el otro es propoxi sustituido con 1 R6. En algunas realizaciones, R6 es -ORd. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R2 es -ORd y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo o etilo).
En algunas realizaciones, un R2 es -ORd y el otro es halo (p. ej., cloro). En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8
(p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, un R2 es -ORd y el otro es -CN. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej.,
metilo). En algunas realizaciones, un R2 es -ORd y el otro es -C(O)ORa. En algunas realizaciones, Rd y Ra son ambos hidrógeno.
5 En algunas realizaciones, un R2 es -ORd y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Rd es
alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, un R2 es -ORd y el otro es -C(Y)Re. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Re es heterociclilo (p. ej., morfolino).
En algunas realizaciones, un R2 es halo (p. ej., cloro o bromo) y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). 10 En algunas realizaciones, un R2 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo) y el otro es -CN. En algunas realizaciones, un R2 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo) y el otro es heteroarilo (p. ej., piridilo). En algunas
realizaciones, el piridilo está sustituido con 1 R6. En algunas realizaciones, R6 es -ORd. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, un R2 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo) y el otro es heterociclilalquilo (p. ej., -CH2-morfolino).
15 En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, R3 es halo (p. ej., cloro). En
algunas realizaciones, R3 es haloalquilo (p. ej., trifluorometilo). En algunas realizaciones, R3 es -ORd. En algunas realizaciones, Rd es hidrógeno. En algunas realizaciones, Rd es 20 alquilo C1-C8 (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, R3 es -NRbRb'. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, uno de Rb y Rb' es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, E es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, E es un anillo de tiofeno.
25 En algunas realizaciones, E es un anillo de pirrol.
En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C8 (p. ej., metilo). En algunas realizaciones, E es un anillo N-metilpirrol. En algunas realizaciones, L es NR5. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto es:
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En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb ', En algunas realizaciones, el compuesto es:
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En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
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10 En algunas realizaciones, L es NH, y
se selecciona de
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5y
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En algunas realizaciones, R6 es halo. En algunas realizaciones, el compuesto es:
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10 En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, m es 2 y dos R1 son 3,4-dicloro; 3,4-difluoro, 3,5-dicloro; 3,5-difluoro; 3-cloro, 4-fluoro; o 3-cloro, 5-fluoro. En algunas realizaciones, R2 es -C(O)NRbRb' y R3 es H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son independientemente alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 halo-sustituido. En algunas realizaciones, Rb es metilo y Rb' es trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4
15 halo-sustituido. En algunas realizaciones, n y p son cero.
En algunas realizaciones, el compuesto es: En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, m es 2 y dos R1 son 3,4-dicloro; 3,4-difluoro, 3,5-dicloro; 3,5-difluoro; 3-cloro, 4-fluoro; o 3-cloro, 5-fluoro. En algunas realizaciones, R2 es -C(O)NRbRb' y R3 es H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son independientemente alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 halo-sustituido. En algunas realizaciones, Rb es metilo y Rb' es trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 halo-sustituido. En algunas realizaciones, n y p son cero.
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En algunas realizaciones, el compuesto es:
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10 En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, m es 2 y dos R1 son 3,4-dicloro; 3,4-difluoro, 3,5-dicloro; 3,5-difluoro; 3-cloro, 4-fluoro; o 3-cloro, 5-fluoro. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son independientemente alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 halo-sustituido. En algunas realizaciones, Rb es metilo y Rb' es trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 halo-sustituido. En algunas realizaciones, n
15 y p son cero.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
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En algunas realizaciones, R1 es -C(Y)NRbRb'. En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, m es 2 y dos R1 son 3,4-dicloro; 3,4-difluoro, 3,5-dicloro; 3,5-difluoro; 3-cloro, 20 4-fluoro; o 3-cloro, 5-fluoro. En algunas realizaciones, R2 es -C(O)NRbRb' y R3 es H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son H. En algunas realizaciones, Rb y Rb' son independientemente alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 halo-sustituido. En
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algunas realizaciones, Rb es metilo y Rb' es trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 halo-sustituido. En algunas realizaciones, n y p son cero.
Aspectos y Realizaciones de Compuestos de Fórmula (I)
En un aspecto, la invención presenta una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte aceptable.
En un aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención presenta un kit que comprende una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte aceptable.
En un aspecto, la invención presenta un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención presenta una forma de dosificación que comprende una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte aceptable.
En un aspecto, la invención presenta una forma de dosificación que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención presenta un método de tratar un trastorno que se beneficiaría de la modulación de STEP
(p. ej., por la activación o inhibición de STEP) en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula (I). En un aspecto, la invención presenta un método de tratar un trastorno que se beneficiaría de la inhibición de STEP, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, trastorno maníaco-depresivo, psicosis, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, manía, adicción a fármacos o sustancias, trastornos cognitivos, trastornos del aprendizaje, trastornos del aprendizaje y la memoria, envejecimiento y trastornos neurológicos asociados con o ligados a deterioros cognitivos; deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos relacionados con el Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, síndrome CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), amnesia, síndrome de Wernicke-Korsakoff, síndrome de Korsakoff, traumatismo craneoencefálico leve (MBTI), lesión traumática de cabeza (TBI), síndrome X frágil, apoplejía, déficit de atención y trastorno de hiperactividad (ADHD), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de estrés postraumático (PTSD), pérdida de concentración, autismo, parálisis cerebral, encefalopatía y narcolepsia. En algunas realizaciones, el trastorno afecta al aprendizaje y la memoria, la neurogénesis, la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y ansiedad, o la regulación neuroendocrina. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de déficit cognitivo. En algunas realizaciones, el trastorno implica la percepción del dolor o la regulación neuroendocrina. En algunas realizaciones, el trastorno afecta al sistema nervioso central. En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; disturbio emocional; trastorno psicótico; trastorno del estado de ánimo; trastorno bipolar de tipo I; trastorno bipolar de tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; depresión melancólica y refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno del deseo sexual; trastorno de la excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de adaptación; abuso de alcohol; intoxicación alcohólica; adicción a fármacos; intoxicación por estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia de una causa psíquica o mental; anhedonia asociada con la depresión; anhedonia asociada con la esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo provocado por la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo provocado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; cinetosis; obesidad; migraña; dolor (molestia); retraso mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; deficit de atención/trastorno hiperactivo; trastorno en la conducta; y síndrome de Down.
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En un aspecto, la invención presenta un método de tratar una afección que se beneficiaría de la modulación de STEP (p. ej., por la activación o inhibición de STEP) en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la afección se selecciona de neurogénesis disminuido, resiliencia de las células o plasticidad neuronal debida al envejecimiento normal, 5 trastornos neurodegenerativos del SNC; la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome X frágil, esclerosis lateral amiotrófica/enfermedad de Lou Gehrig, apoplejía, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, atrofia de múltiples sistemas, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática, traumatismo craneal, leve traumática lesión en la cabeza (MBTI), traumatismo craneoencefálico (TBI), encefalopatía, intoxicación relacionada con etanol, alcoholismo, síndrome de alcoholismo
10 fetal, adicción a fármacos o el abuso de fármacos.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) se administra en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antipsicótico atípico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona,
15 perospirona, sertindol y sulpirida. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antipsicótico típico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
20 Un compuesto o composición descrito en esta memoria se puede utilizar, p. ej., en un método de tratar la esquizofrenia o el déficit cognitivo. Muchos de los compuestos descritos en esta memoria modulan la actividad de STEP y se pueden utilizar, p. ej., para reducir o inhibir la actividad de STEP, p. ej., en un sujeto.
Definiciones
El término "acilo" se refiere a un grupo alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o
25 sustituyente heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente (p. ej., con uno o más sustituyentes).
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono (a menos que se indique lo contrario) y que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del
30 doble enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquenilo.
El término "alquenileno" se refiere a un alquenilo divalente, p. ej., -CH=CH-, -CH2-CH=CH-y -CH=CH-CH2-.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono (a menos que se indique lo contrario) y se caracteriza por tener uno o más triples enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace
35 puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un alquinilo divalente, p. ej., -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, y -CH=CH-CH2-.
Los términos "alcoxi" o "alcoxi", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a un grupo alquilo, tal como se define más adelante, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc.-butoxi y similares. El término "alcoxialquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos
40 de hidrógeno están reemplazados por un grupo alcoxi.
Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada. En realizaciones preferidas, una alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 12 o menos átomos de carbono en su cadena principal (a menos que se indique de otra manera), p.
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ej., 1-12, 1-8, 1-6 ó 1-4. Restos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo o t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo o pentan-3-ilo), hexilo y heptilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, p. ej., -CH2-, -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-.
El término "alcoxileno" se refiere a un alquileno, en donde un CH2 está sustituido con un oxígeno. Por ejemplo, un
5 aril-alcoxileno se refiere a un grupo con un alquileno unido a un grupo arilo a través de un oxígeno, un heteroarilalcoxileno opcionalmente sustituido se refiere a un grupo con un alquileno unido a un grupo heteroarilo a través de un oxígeno.
El término "amino" se refiere a -NH2.
El término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por 10 un grupo amino.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a radicales -NH(alquilo) y N(alquilo)2, respectivamente.
El término "aralquilamino" o "arilalquilamino" se refiere a un radical-NH(aralquilo). El término "alquilaminoalquilo" se refiere a un radical (alquilo)NH-alquil-; el término "dialquilaminoalquilo" se refiere a un radical (alquilo)2N-alquil-.
El término "amido" se refiere a un sustituyente -NHC(O)-o C(O)NH2.
15 El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclicos de 10 carbonos o tricíclico de 14 carbonos, en donde 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada uno de los anillos puede estar sustituido con un sustituyente. Ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y similares. El término "arilalquilo"
o "aralquilo" se refiere a alquilo sustituido con un arilo. Aralquilos a modo de ejemplo incluyen pero no se limitan a los grupos bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo, fenetilo y tritilo. El término
20 "arilalquenilo" se refiere a un alquenilo sustituido con un arilo. El término "arilalquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido con un arilo. Términos tales como "aril-alquilo C2-C6" se deben leer como una limitación adicional en el tamaño del grupo alquilo. El término "arilalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con arilo. El término "arilenilo" se refiere a un arilo divalente (es decir, -Ar-).
Los términos "cicloalquilo" o "ciclilo", tal como se emplean en esta memoria, incluyen grupos hidrocarbonados
25 cíclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen 3 a 12 carbonos, preferiblemente 3 a 8 carbonos, y más preferiblemente 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Grupos ciclilo a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Restos ciclilo también incluyen tanto sistemas de anillos puenteados como condensados. Grupos ciclilo también incluyen los que están condensados con sistemas de anillos adicionales, que
30 pueden ser saturados o insaturados. Un grupo ciclilo puede ser, por tanto, un grupo bicíclico en el que un anillo está saturado o parcialmente insaturado y el otro está totalmente insaturado (p. ej., indanilo).
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ciclilo. Cicloalquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo ciclilo.
35 El término "cicloalquilalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que puede tener cualquier número de hidrógenos disponibles en el grupo reemplazado por un átomo de halógeno. Grupos haloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a: 40 CH2Cl, -CH2ClCF3, -CHBr2, -CF3, -CH2F, -CHF2 y -CH2CF3. El término "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que puede tener cualquier número de hidrógenos disponibles en el grupo reemplazado por un átomo de flúor. Grupos fluoroalquilo representativos incluyen pero no se limitan a: -CH2F, -CH2FCF3, -CHF2 y -CF3. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que puede tener cualquier número de átomos de hidrógeno disponibles en el
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grupo alquilo reemplazado por un átomo de halógeno. Grupos haloalcoxi representativos incluyen pero no se limitan
a: -OCH2Cl, -OCH2ClCF3, -OCHBr2, -OCHF2 u -OCF3. El término "fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que puede tener cualquier número de átomos de hidrógeno disponibles en el grupo reemplazado por un átomo de flúor. Grupos fluoroalcoxi representativos incluyen pero no se limitan a: -OCH2F, -OCH2FCF3, -OCHF2 u -OCF3.
El término "heteroátomo", tal como se utiliza en esta memoria, significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y silicio. Un heteroátomo puede estar presente en cualquier estado de oxidación (p. ej., cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo
o silicio) y cualquier estado de carga (por ejemplo, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico), e incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (tal como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (tal como en pirrolidinilo) o NR+ (tal como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, estando dichos heteroátomos seleccionados de O, N, o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 ó 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo y similares. El término "heteroarilalquilo" o el término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquenilo" se refiere a un alquenilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con heteroarilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que tiene 5 a 14 átomos del anillo, preferiblemente 5, 6, 9 ó 10 átomos del anillo; que tiene 6, 10 ó 14 electrones π compartidos en una disposición cíclica; y que tiene, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-o poli-cíclico, preferentemente mono-, bi-o tricíclico, más preferiblemente mono-o bi-cíclico. Cuando un heteroarilo está sustituido con un grupo hidroxi, también incluye su correspondiente tautómero. El término "heteroarilo", , tal como se utiliza en esta memoria, también incluye grupos en los que un anillo heteroaromático está condensado a uno o más anillos arilo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4Hquinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. El término "heteroarilo" puede utilizarse de forma indistinta con la expresión "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o el término "heteroaromático", cualquiera de los cuales términos y expresiones incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. Un átomo de nitrógeno del anillo de un heteroarilo puede estar oxidado para formar el compuesto de N-óxido correspondiente. Un ejemplo no limitante de un heteroarilo de este tipo que tiene un átomo de nitrógeno del anillo oxidado es N-oxopiridilo.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo. Heteroaralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "heterociclo", "heterociclilo" y la expresión "anillo heterocíclico" se utilizan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros o bicíclico de 7-10 miembros estable, que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos, tal como se define anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (tal como en 3,4-dihidro-2/y-pirrolilo), NH (tal como en pirrolidinilo) o NR+ (tal como en pirrolidinilo N-sustituido). Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri-o poli-cíclico, preferentemente mono-, bi-o tri-cíclico, más preferiblemente mono-o bi-cíclico. Adicionalmente, un anillo heterocíclico también incluye grupos en los que el anillo heterociclilo está condensado a uno o más anillos arilo, heteroarilo o ciclilo. Un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo heterocíclico también puede estar oxidado para formar el compuesto N-hidroxi correspondiente.
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El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo. Heterociclilalquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heterociclilo.
5 Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Grupos heteroaralquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a metilpiridilo o metilpirimidilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclilalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 5-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 10 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, estando dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 ó 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de los anillos puede estar sustituidos con un sustituyente. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, e incluyen tanto sistemas de anillos puenteados como condensados. El término "heterociclilalquilo"
15 se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo.
El término "heterociclilalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alifático saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, en donde uno o más de los átomos de carbono en la cadena están reemplazados
20 independientemente por un heteroátomo. Heteroátomos a modo de ejemplo incluyen O, S y N.
En el caso de los grupos aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, etc., descritos como opcionalmente sustituidos, se pretende que uno o ambos restos arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y alquilo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos o no sustituidos.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por 25 un grupo hidroxi.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno (=O), que forma un carbonilo cuando está fijado a carbono, un Nóxido cuando está fijado a nitrógeno y un sulfóxido o una sulfona cuando está fijado a azufre.
El término "tioalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -S(alquilo), en que el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "tiono" o "tioxo"
30 se refiere a un átomo de azufre (=S), que forma una tiocetona cuando están unidos a carbono.
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución resulta en un compuesto estable, p. ej., que no sufre de forma espontánea una transformación tal como 35 por reasociación, ciclación, eliminación, etc. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sustituido" se contempla que incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno
o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los
40 heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en esta memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
El término "sustituyente" se refiere a un grupo "sustituido" en un resto descrito en esta memoria. Cualquier átomo en cualquier sustituyente puede ser sustituido. Los sustituyentes pueden incluir cualquiera de los sustituyentes descritos en esta memoria. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, alquilo (p. ej., alquilo C1, C2, C3, C4, C5, 45 C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 de cadena lineal o ramificada), cicloalquilo, haloalquilo (p. ej., perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (p. ej., perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino , SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O-, en donde los oxígenos están unidos a átomos vecinales), etilendioxi, oxo, tioxo (p. ej., C=S), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)nalquilo (en que n es 02), S(O)narilo (en que n es 0-2), S(O)nheteroarilo (en que n es 0-2), S(O)nheterociclilo (en que n es 0-2), amina 5 (mono-, di-alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), éster de (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono-, di-alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, y combinaciones de los mismos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente cualquier uno solo, o cualquier subconjunto de los sustituyentes antes mencionados. En otro aspecto, un sustituyente puede estar
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10 sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes anteriores.
Tal como se utiliza en esta memoria, la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya esté precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que un radical hidrógeno del resto designado está reemplazado por el radical de un sustituyente especificado, con la condición de que la sustitución resulte en un compuesto estable o químicamente factible. El 15 término "sustituible", cuando se utiliza en referencia a un átomo designado, significa que, fijado al átomo, es un radical de hidrógeno, átomo de hidrógeno que puede estar reemplazado por el radical de un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o
20 diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un resto que incluye al menos un doble o triple enlace entre los átomos. La expresión "parcialmente insaturado" abarca anillos, p. ej., que
25 tienen uno o más sitios de insaturación, pero que no están insaturados completamente con el fin de ser arilo o heteroarilo.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del participante en la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en su participante en la imagen especular. Con respecto a la nomenclatura de un centro quiral, los términos configuración "R" y "S" son 30 como se definen por las Recomendaciones de la IUPAC. El término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina una "mezcla racémica" o un "racemato". El término "isómeros" o "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Por ejemplo, los isómeros incluyen isómeros cis y trans, isómeros E-y Z-,
35 enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos. El término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros con dos o más centros de disimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares uno de otro.
El término "administración" o "administrar" incluye vías de introducir los compuestos, o una composición de los mismos, de la invención a un sujeto para llevar a cabo su función pretendida. Ejemplos de vías de administración 40 que pueden utilizarse incluyen la inyección (subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), oral, por inhalación, rectal y transdérmica. Las composiciones farmacéuticas se pueden dar mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, estas composiciones se administran en forma de comprimidos o cápsulas, por inyección, inhalación, loción ocular, ungüento, supositorio, etc. administración por inyección, infusión o inhalación; tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral. La 45 inyección puede ser en bolo o puede ser por infusión continua. Dependiendo de la vía de administración, un compuesto descrito en esta memoria se puede revestir con o disponer en un material seleccionado para protegerlo de las condiciones naturales que pueden afectar perjudicialmente a su capacidad para realizar su función prevista. Un compuesto o composición descrito en esta memoria se pueden administrar solo, o en combinación con otro agente según se describe anteriormente o con un soporte farmacéuticamente aceptable, o ambos. Un compuesto o
50 una composición descrito en esta memoria se puede administrar antes de la administración del otro agente, simultáneamente con el agente o después de la administración del agente. Además, un compuesto descrito en esta memoria también se puede administrar en una forma de pro-fármaco que se convierte en su metabolito activo, o metabolito más activo in vivo.
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La expresión "actividades biológicas" de un compuesto descrito en esta memoria incluye todas las actividades producidas por un compuesto descrito en esta memoria en un sujeto o célula que responde. Incluye actividades genómicas y no genómicas provocadas por estos compuestos.
Los términos "inhibir" e "inhibidor", tal como se utilizan en esta memoria, significan un agente que disminuye sensiblemente o detiene la producción de tirosina fosfatasa estriatal enriquecida (STEP), o disminuye o inactiva la STEP, o interfiere con las vías biológicas mediadas por STEP. Inhibidores de STEP incluyen compuestos de la invención, p. ej., los compuestos de Fórmulas (I), (II) o (III). Un compuesto puede ser evaluado para determinar si es un inhibidor mediante la medición directa o indirecta de la actividad de STEP en presencia del compuesto sospechoso de inhibir la STEP. Métodos a modo de ejemplo de medir la inhibición de STEP se describen en los EJEMPLOS en esta memoria.
Una "cantidad eficaz" o "una eficaz cantidad" se refiere a una cantidad del compuesto o de la composición que es eficaz, tras la administración de dosis única o múltiples a un sujeto y durante periodos de tiempo necesarios, en el tratamiento de una célula, o curar, aliviar, atenuar o mejorar un síntoma de un trastorno, p. ej., un trastorno descrito en esta memoria. Una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad de un compuesto descrito en esta memoria para producir una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad eficaz es también una en la que cualesquiera efectos tóxicos o perjudiciales (p. ej., efectos secundarios) de un compuesto descrito en esta memoria son superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos. La expresión "cantidad eficaz" incluye una cantidad efectiva, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado deseado, p. ej., modular o regular la proteína tirosina fosfatasa, p. ej., STEP, en un sujeto y/o tratar un trastorno descrito en esta memoria tal como un trastorno relacionado con la proteína tirosina fosfatasa. Trastornos a modo de ejemplo incluyen los relacionados con la cognición, el aprendizaje y la memoria, la neurogénesis. Una cantidad eficaz puede afectar también a la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y la ansiedad, y la regulación neuroendocrina.
Una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad de un compuesto descrito en esta memoria de producir una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial (p. ej., efectos secundarios) de un compuesto descrito en esta memoria son superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en esta memoria (es decir, una dosificación eficaz) puede oscilar entre aproximadamente 0,001 y 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 40 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 35 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente de aproximadamente 1 a 30 mg/kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a 30 mg/kg. El experto en la materia apreciará que determinados factores pueden influir en la dosificación requerida para tratar efectivamente un sujeto, incluyendo pero no limitado a la gravedad de la enfermedad o del trastorno, tratamientos previos, la salud general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además de ello, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en esta memoria puede incluir un solo tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto es tratado con un compuesto descrito en esta memoria en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal, una vez por semana durante entre aproximadamente 1 y 10 semanas, preferiblemente entre 2 y 8 semanas, más preferiblemente entre aproximadamente 3 y 7 semanas, y aún más preferiblemente durante aproximadamente 4, 5 ó 6 semanas. También se apreciará que la dosificación eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, utilizado para el tratamiento, puede aumentar o disminuir en el transcurso de un tratamiento particular.
Tal como se utiliza en esta memoria, una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir un trastorno, o "una cantidad profilácticamente eficaz" del compuesto se refiere a una cantidad eficaz, tras la administración de una o de múltiples dosis al sujeto, para prevenir o retrasar la aparición del brote o la recurrencia de un trastorno o un síntoma del trastorno.
La expresión "propiedades biológicas mejoradas" se refiere a cualquier actividad inherente a un compuesto descrito en esta memoria que mejora su eficacia in vivo. En una realización preferida, este término se refiere a cualquier mejora cualitativa o cuantitativa de la propiedad terapéutica de un compuesto descrito en esta memoria tal como la reducción de los efectos fuera de diana.
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El término "modular" se refiere a un aumento o disminución, p. ej., en la actividad de una enzima en respuesta a la exposición a un compuesto o composición descrito en esta memoria, p. ej., la activación o inhibición de STEP, en al menos una sub-población de células en un sujeto de tal manera que se consigue un resultado final deseado (p. ej., un resultado terapéutico). En algunas realizaciones, un compuesto tal como se describe en esta memoria inhibe una
5 diana descrita en esta memoria, p. ej., STEP. En algunas realizaciones, un compuesto tal como se describe en esta memoria se activa un objetivo descrito en esta memoria, p. ej., STEP.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Sujetos humanos a modo de ejemplo incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, p. ej., un trastorno descrito en esta memoria, o un sujeto normal. La expresión "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, p. ej., no
10 mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos tales como primates no humanos, domesticados y/o animales útiles en agricultura, p. ej., ovejas, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicación o administración de un compuesto o composición, solo o en combinación con un segundo compuesto o composición, a un sujeto, p. ej., un paciente, o la aplicación o administración del compuesto o la composición a un tejido o célula aislado, p. ej.,
15 una línea celular, de un sujeto, p. ej., un paciente, que tiene un trastorno (p. ej., un trastorno tal como se describe en esta memoria), un síntoma de un trastorno o una predisposición a un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, mejorar, superar o afectar el trastorno, uno o más síntomas del trastorno o la predisposición hacia el trastorno (p. ej., para evitar al menos un síntoma del trastorno o para retrasar la aparición de al menos un síntoma del trastorno).
20 Las frases "administración parenteral" y "administrados parenteralmente", tal como se utiliza en esta memoria, significa modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, habitualmente por inyección, e incluye, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, inyección intraespinal y intraesternal e infusión.
25 El término "profármaco" o "pro-fármaco" incluye compuestos con restos que pueden ser metabolizados in vivo. En general, los profármacos son metabolizados in vivo mediante esterasas o mediante otros mecanismos a los fármacos activos. Ejemplos de profármacos y sus usos son bien conocidos en la técnica (véase, p.ej., Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en
30 su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente de esterificación adecuado. Los grupos hidroxilo se pueden convertir en ésteres mediante el tratamiento con un ácido carboxílico. Ejemplos de restos de profármaco incluyen restos éster alquílico inferior, sustituidos y no sustituidos, ramificados o no ramificados, (p. ej., ésteres del ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de di-alquil-inferior-amino-alquilo inferior (p. ej., éster dimetilaminoetílico), ésteres de acilamino-alquilo inferior (p. ej., éster acetiloximetílico), ésteres de aciloxi-alquilo
35 inferior (p. ej., éster pivaloiloximetílico), ésteres arílico (éster fenílico), ésteres de aril-alquilo inferior (p. ej., éster bencílico), ésteres de arilo y aril-alquilo inferior sustituidos (p. ej., con sustituyentes metilo, halo o metoxi), amidas, alquilo inferior amidas, di-alquilo inferior-amidas e hidroxi-amidas. Restos de profármacos preferidos son ésteres de ácidos propiónico y ésteres de acilo. También están incluidos profármacos que se convierten en formas activas a través de otros mecanismos in vivo.
40 La expresión "una cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto descrito en esta memoria, cualquier fórmula en esta memoria o de otra manera descrita en esta memoria que es eficaz, tras la administración de dosis únicas o múltiples para el paciente, en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección.
La expresión "reducción de los efectos fuera de diana" pretende incluir una reducción de cualquier efecto secundario
45 no deseado provocado por un compuesto descrito en esta memoria cuando se administran in vivo. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en esta memoria tiene poca o ninguna toxicidad cardiaca y/o pulmonar (p. ej., cuando se administra a un sujeto). En algunas realizaciones, un compuesto descrito en esta memoria tiene poca o ninguna actividad alucinógena (p. ej., cuando se administra a un sujeto).
El término "selectivo" significa una mayor actividad frente a una primera diana. En algunas realizaciones un
50 compuesto tiene una selectividad de al menos 1,25 veces, al menos 1.5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 10 veces o al menos 100 veces mayor hacia una primera diana con relación a una segunda diana. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en esta memoria,
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p. ej., un compuesto de Fórmula (I) es selectivo hacia STEP con relación a uno o más de otras proteínas tirosina fosfatasas.
El término "sujeto" incluye organismos que son capaces de padecer un trastorno relacionado con el receptor de
5 serotonina que de otra manera podrían beneficiarse de la administración de un compuesto descrito en esta memoria de la invención tales como animales humanos y no humanos. Seres humanos preferidos incluyen pacientes humanos que padecen o son propensos a padecer un trastorno relacionado con la serotonina o estado asociado, tal como se describe en esta memoria. La expresión "animales no humanos" de la invención incluyen todos los vertebrados, p. ej., mamíferos, p. ej., roedores, p. ej., ratones, y no mamíferos tales como primates no humanos, p.
10 ej., ovejas, perro, vaca, pollos, anfibios, reptiles, etc.
Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", tal como se utilizan en esta memoria, significan la administración de un compuesto descrito en esta memoria, fármaco u otro material, de manera que entra en el sistema del paciente y, por lo tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.
15 Compuestos
Los compuestos descritos en esta memoria se pueden utilizar para una diversidad de fines, p. ej., fines terapéuticos. Muchos de los compuestos modulan la actividad de STEP y se pueden utilizar, por ejemplo, para inhibir la STEP, p. ej., en un sujeto.
Compuestos a modo de ejemplo incluyen un compuesto de fórmula (I):
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en donde A, B, E, L, X, Z, R1, R2, R3, m, n y p son como se definen anteriormente en la sección relativa al compuesto de Fórmula (I). En realizaciones preferidas, L es NH, B es arilo (p. ej., fenilo) que puede estar opcionalmente sustituido, E es arilo (p. ej., fenilo), A es N, X es CH y Z es N.
La presente invención incluye compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
25 enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o el reemplazo de un átomo de flúor por un flúor enriquecido en 19F están dentro del alcance de esta invención. Este tipo de compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o como agentes bioactivos.
30 En los compuestos de la presente invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo, a menos que se establezca lo contrario (p. ej., hidrógeno, 2H o deuterio y 3H o tritio). Las fórmulas descritas en esta memoria pueden o no indicar si átomos en determinadas posiciones están enriquecidos isotópicamente. Cuando una fórmula estructural no se pronuncia con respecto a si una posición particular se enriquece isotópicamente, ha de entenderse que los isótopos
35 en esa posición particular están presentes en abundancia natural, o que la posición particular está enriquecida isotópicamente con uno o más isótopos estables que se producen de forma natural. Por ejemplo, la fórmula -CH2representa las siguientes estructuras posibles: -CH2-, -CHD-o -CD2-.
La variable "D" se define como deuterio.
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Los términos "compuesto" o "compuestos", cuando se refieren a un compuesto de esta invención o un compuesto descrito en esta memoria, se refieren a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede existir una variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas .Por lo tanto, resultará evidente para los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura química 5 particular que contiene átomos de hidrógeno indicadas, contendrá menores cantidades de isotopólogos que tienen átomos de deuterio en una o más de las posiciones de hidrógeno designadas en esa estructura. Alternativamente, un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados contendrá menores cantidades de isotopólogos con átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos en un compuesto de esta invención 10 dependerá de un cierto número de factores que incluyen la pureza isotópica de reactivos deuterados utilizados para hacer el compuesto y la eficiencia de incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis utilizadas para preparar el compuesto. La cantidad relativa de tales isotopólogos en total será menor que 55% del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de tales isotopólogos en total será menor que 50%, menor que 45%, menor que 40%, menor que 35%, menor que 35%, menor que 15%, menor que 10%, menor que 5%, menor que 1% o
15 menor que 0,5% del compuesto.
El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en la composición isotópica del mismo. Isotopólogos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la o las posiciones de enriquecimiento isotópico.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden
20 presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Compuestos descritos en esta memoria están enriquecidos en los enantiómeros (p. ej., un compuesto resuelto a un exceso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o mayor). Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden contener enlaces (p. ej., enlaces carbono-carbono) o sustituyentes que pueden
25 restringir la rotación del enlace, p. ej., la restricción que resulta de la presencia de un anillo o un doble enlace. En consecuencia, todos los isómeros cis/trans y E/Z se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden estar representados en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en esta memoria, a pesar de que sólo puede ser representada una única forma tautomérica (p. ej., la alquilación de un
30 sistema de anillo puede resultar en la alquilación en múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos estos productos de reacción). Todas estas formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en esta memoria se incluyen expresamente en la presente invención.
Isómeros que se producen de forma natural o sintéticos pueden separarse de varias maneras conocidas en la
35 técnica. Métodos para la separación de una mezcla racémica de dos enantiómeros incluyen cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (véase, p. ej., "Chiral Liquid Chromatography", W.J. Lough, Comp. Chapman y Hall, Nueva York (1989)). Los enantiómeros también pueden separarse por técnicas clásicas de resolución. Por ejemplo, puede utilizarse la formación de sales diastereoméricas y la cristalización fraccionada para separar enantiómeros. Para la separación de enantiómeros de ácidos carboxílicos, las sales diastereoméricas se pueden formar mediante
40 la adición de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina y similares. Alternativamente, los ésteres diastereoméricos se pueden formar con alcoholes quirales enantioméricamente puros tales como mentol, seguido de la separación de los ésteres diastereoméricos e hidrólisis para producir el ácido carboxílico libre, enriquecido en enantiómeros. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales tales como ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico
45 o ácido láctico puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas. Por ejemplo, un compuesto puede ser resuelto a un exceso enantiomérico (p. ej., 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o mayor) a través de la formación de sales diastereoméricas, p. ej., con una base quiral, p. ej., (+) o (-) α-metilbencilamina, o por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento utilizando una columna quiral. En algunas realizaciones el producto se purifica directamente en una columna quiral para proporcionar el compuesto enantioméricamente enriquecido.
50 Combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solamente las que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útil para los fines detallados en esta memoria (p. ej., administración terapéutica a un sujeto).
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Los compuestos de fórmulas (I) se describen en esta memoria, por ejemplo según se proporciona en el sumario anterior. Compuestos a modo de ejemplo se muestran en las Tablas 1-30 en la sección de Ejemplos.
Métodos sintéticos
Un compuesto descrito en esta memoria se puede preparar a través de una diversidad de métodos sintéticos. Síntesis representativas se muestran en la sección de Ejemplos.
Tal como puede apreciarse por el experto en la técnica, métodos adicionales de sintetizar los compuestos de las fórmulas en esta memoria resultarán evidentes para los expertos ordinarios en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas de síntesis se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Transformaciones de química sintéticas y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en esta memoria son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos tal como se describe en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, comp., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de las mismas.
Adicionalmente, los compuestos descritos en esta memoria se pueden preparar en un soporte sólido. La expresión "soporte sólido" se refiere un material al que se une un compuesto para facilitar la identificación, el aislamiento, la purificación o la selectividad de la reacción química del compuesto. Tales materiales son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, perlas, gránulos, discos, fibras, geles o partículas tales como perlas de celulosa, perlas de vidrio poroso, geles de sílice, perlas de poliestireno, opcionalmente reticulado con divinilbenceno y opcionalmente injertado con polietilenglicol, perlas de poli-acrilamida, perlas de látex, perlas de dimetilacrilamida opcionalmente reticuladas con N,N'-bis-acriloil-etilendiamina, partículas de vidrio revestidas con polímero hidrofóbico, y el material que tiene una superficie rígida o semi-rígida. Los soportes sólidos tienen opcionalmente grupos funcionales tales como grupos amino, hidroxi, carboxi o halo, (véase, Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)),
e incluyen las que son útiles en técnicas tales como técnicas de síntesis de “disociación y agrupación” o "paralelas", técnicas en fase sólida y en fase disolución y técnicas de codificación (véase, por ejemplo, Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1,60).
Un compuesto descrito en esta memoria puede modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (p. ej., cerebro, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
Incluidos en este documento se encuentran derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en esta memoria. Un “derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención (por ejemplo un éster imidato de una amida) farmacéuticamente aceptable que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto descrito en esta memoria. Derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (p. ej., permitiendo que un compuesto administrado por vía oral sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que potencian el suministro del compuesto parental a un compartimiento biológico (p. ej., el cerebro o el sistema linfático) con relación al compuesto parental. En una realización a modo de ejemplo, el profármaco es un derivado que incluye un grupo que potencia la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal que se adjunta a la estructura de las fórmulas descritas en esta memoria. En otra realización a modo de ejemplo, el profármaco es adecuado para el tratamiento o la prevención de enfermedades y afecciones que requieren que la molécula del fármaco atraviese la barrera hematoencefálica. En una realización preferida, el profármaco penetra en el cerebro, en donde se convierte en la forma activa de la molécula de fármaco.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, butirato, citrato, digluconato, dodecilsulfato, formiato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, malonato,
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metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (p. ej., sodio), metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), amonio y N-(alquilo)4+. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en esta memoria. Agua o productos solubles o dispersables en aceite pueden ser obtenidos por esta cuaternización.
Compuestos de Evaluación
Se puede utilizar una diversidad de métodos para evaluar un compuesto en cuanto a su capacidad de modular la actividad de STEP. Métodos de evaluación incluyen ensayos in vitro (p. ej., ensayos basados en enzimas), ensayos in vitro de señalización basados en células y métodos in vivo (p. ej., pruebas en modelos animales). Los métodos de evaluación pueden evaluar la actividad de unión, la actividad de fosfatasa o una actividad aguas abajo de STEP, tal como la actividad de ERK.
Por ejemplo, un compuesto descrito en esta memoria se puede evaluar utilizando un ensayo de fosfatasa basado en la fluorescencia. Un reactivo que contiene fosfato se puede utilizar en el ensayo que, después de la desfosforilación por una fosfatasa, genera un producto fluorescente que puede ser detectado utilizando un fluorómetro o lector de placas de fluorescencia. Los datos pueden expresarse como porcentaje (%) de inhibición de la actividad enzimática. Para compuestos que muestren activación enzimática, los datos pueden representarse como porcentaje de inhibición, pero con valores negativos.
Composición y vías de administración
La invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria (p. ej., un compuesto capaz de tratar o prevenir una afección tal como se describe en esta memoria, p. ej., un compuesto de cualquier fórmula en esta memoria o descrita de otra manera en esta memoria) y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones delineadas en esta memoria incluyen los compuestos delineados en esta memoria (p. ej., un compuesto descrito en esta memoria), así como agentes terapéuticos adicionales si están presentes, en cantidades eficaces para lograr una modulación de la enfermedad o síntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos en esta memoria.
La expresión "soporte o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Soportes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-α tocoferol-polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas del suero tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Ciclodextrinas tales como α-, β-y γ-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2-y 3hidroxipropil-β-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados pueden también utilizarse ventajosamente para potenciar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en esta memoria.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverización para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera soportes, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral, tal como se utiliza en esta memoria, incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, inyección intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
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5 Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma
10 de una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales
15 farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos utilizados comúnmente tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o
20 potenciadores de la biodisponibilidad similares que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptable también pueden utilizarse para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitadas a cápsulas, comprimidos, emulsiones y 25 suspensiones, dispersiones y disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los soportes que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de una cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo puede ser suspendido o disuelto en una fase oleosa combinado con agentes emulsionantes y/o agentes de
30 suspensión. Si se desea, se pueden añadir agentes determinados agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura del recto y, por
35 lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado implica zonas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debería formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos 40 suspendidos o disueltos en un soporte. Soportes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un soporte con agentes emulsionantes adecuados. Soportes adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral,
45 monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Parches tópicamente transdérmicos también se incluyen en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales
50 composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, fomentadores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros solubilizantes
o dispersantes conocidos en la técnica.
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Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en esta memoria y uno o más agentes terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 95% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, a partir de los compuestos de esta invención. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una composición única.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden, por ejemplo, ser administrados por inyección, por vía intravenosa, intraarterial, por vía subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosificación que oscila entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del fármaco particular. Los métodos en esta memoria contemplan la administración de una cantidad eficaz del compuesto o de la composición de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o, alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de soporte para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis menores o mayores que las mencionadas anteriormente. Los regímenes de dosificación y de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos , la gravedad y el curso de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el juicio del médico tratante.
Tras la mejora de una afección de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel en el que se retiene el estado mejorado cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Métodos de tratamiento
Los compuestos y composiciones descritos en esta memoria pueden administrarse a células en cultivo, p. ej. in vitro
o ex vivo, o a un sujeto, p. ej., in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una diversidad de trastornos, incluyendo los descritos en esta memoria a continuación.
Los compuestos y las composiciones descritos en esta memoria se pueden administrar a un sujeto, por ejemplo, utilizando un método descrito en esta memoria, que padece un trastorno descrito en esta memoria, p. ej., un trastorno que se beneficiaría de la modulación de la STEP (p. ej., activando o inhibiendo la STEP). Los compuestos y las composiciones descritos en esta memoria se pueden administrar a un sujeto, por ejemplo utilizando un método descrito en esta memoria, que está en riesgo de un trastorno descrito en esta memoria, p. ej., un trastorno que se beneficiaría de la modulación de STEP (p. ej., activando o inhibiendo la STEP).
Los inhibidores de STEP pueden aumentar la fosforilación de un NMDA-R. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto descrito en esta memoria, p. ej., un compuesto que inhibe STEP, puede ser útil para el tratamiento de un trastorno en el que sería beneficioso el aumento de la fosforilación de un NMDA-R.
Los inhibidores de STEP pueden activar una ERK1 o ERK2 quinasa, por ejemplo, en el SNC. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto descrito en esta memoria, p. ej., un compuesto que inhibe la STEP, puede ser útil para el tratamiento de un trastorno en el que sería beneficioso la activación de una ERK1 o ERK2 quinasa.
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Compuestos descritos en esta memoria pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo trastornos del SNC. Trastornos a modo de ejemplo incluyen esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión mayor, trastorno bipolar, déficit cognitivo, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer (AD), trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD), demencia, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias, síndrome de estrés post-traumático, anorexia nerviosa, adicción a los fármacos, apoplejía isquémica, trauma en la cabeza o una lesión cerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración espinocerebelosa, enfermedades de las neuronas motoras, epilepsia, dolor neuropático, dolor crónico, neuropatías, autismo y trastornos autistas.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden ser útiles para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; perturbación emocional; trastorno psicótico; trastorno del estado de ánimo; trastorno bipolar de tipo I; trastorno bipolar de tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; depresión melancólica y refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivocompulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno del deseo sexual; trastorno de la excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de adaptación; abuso de alcohol; intoxicación alcohólica; adicción a fármacos; intoxicación por estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia de una causa psíquica o mental; anhedonia asociada con la depresión; anhedonia asociada con la esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo provocado por la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo provocado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; cinetosis; obesidad; migraña; dolor (molestia); retraso mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; deficit de atención/trastorno hiperactivo; trastorno en la conducta; y síndrome de Down.
Compuestos descritos en esta memoria pueden ser útiles para tratar o prevenir trastornos seleccionados de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, trastorno maníaco-depresivo, psicosis, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, manía, adicción a fármacos o sustancias, trastornos cognitivos, trastornos del aprendizaje, trastornos del aprendizaje y la memoria, envejecimiento y trastornos neurológicos asociados con o ligados a deterioros cognitivos; deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos relacionados con el Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, síndrome CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), amnesia, síndrome de Wernicke-Korsakoff, síndrome de Korsakoff, traumatismo craneoencefálico leve (MBTI), lesión traumática de cabeza (TBI), síndrome X frágil, apoplejía, déficit de atención y trastorno de hiperactividad (ADHD), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de estrés post-traumático (PTSD), pérdida de concentración, autismo, parálisis cerebral, encefalopatía y narcolepsia. El trastorno puede afectar al aprendizaje y la memoria, la neurogénesis, la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y ansiedad, o la regulación neuroendocrina. El trastorno puede ser un trastorno de déficit cognitivo. El trastorno puede implicar la percepción del dolor o la regulación neuroendocrina.
Esquizofrenia
En algunas realizaciones, un compuesto o una composición descrito en esta memoria se puede utilizar en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia es un diagnóstico psiquiátrico que describe un trastorno mental que se caracteriza por anomalías en la percepción o la expresión de la realidad. Las distorsiones en la percepción pueden afectar a todos los cinco sentidos, incluidos vista, oído, gusto, olfato y tacto, pero más comúnmente se manifiesta como alucinaciones auditivas, delirios paranoides o extravagantes, o lenguaje desorganizado y el pensamiento con la disfunción social o laboral significativo. El inicio de los síntomas se produce típicamente en la edad adulta temprana, con aproximadamente 0,4-0,6% de la población afectada. El diagnóstico se basa en las experiencias de la percepción subjetiva del paciente y el comportamiento observado.
Se cree que el trastorno afecta principalmente la cognición, pero también, habitualmente, contribuye a problemas crónicos de comportamiento y emoción. Las personas con esquizofrenia pueden tener afecciones adicionales (comorbilidad), incluyendo depresión mayor y trastornos de ansiedad. Los problemas sociales, como el desempleo a largo plazo, la pobreza y la falta de vivienda, son comunes. Por otra parte, la esperanza media de vida de las personas con el trastorno es de 10 a 12 años menos que los que no tienen, debido a problemas de salud física y el aumento de la tasa de suicidios más alta.
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El Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM) contiene cinco sub-clasificaciones de la esquizofrenia. Estos incluyen el tipo Paranoide (en que están presentes los delirios y alucinaciones, pero están ausentes trastornos del pensamiento, comportamiento desorganizado y el aplanamiento afectivo); tipo desorganizado (también conocido como esquizofrenia hebefrénica, en que el trastorno del pensamiento y afecto plano están presentes juntos); tipo Catatónico (el sujeto puede ser casi inmóvil o puede exhibir un movimiento agitado, sin propósito, los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cérea); tipo Indiferenciado (están presentes síntomas psicóticos, pero no se han cumplido los criterios para los tipos paranoide, desorganizado o catatónico); y tipo Residual (en que los síntomas positivos están presentes sólo en una baja intensidad).
La Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud (10ª Revisión) define dos subtipos adicionales. Estos incluyen la depresión post-esquizofrénica (un episodio depresivo que surge a raíz de una enfermedad esquizofrénica, en donde algunos de los síntomas esquizofrénicos de bajo nivel pueden estar aún presentes); y la esquizofrenia simple (desarrollo insidioso y progresivo de los síntomas negativos prominentes sin antecedentes de episodios psicóticos).
Un agente para el tratamiento de la esquizofrenia puede mejorar los llamados síntomas positivos en el período agudo de la esquizofrenia tal como alucinaciones, delirios, excitaciones y similares. Un agente para el tratamiento de la esquizofrenia también puede mejorar los llamados síntomas negativos que se observan en el período crónico de la esquizofrenia tales como apatía, depresión emocional, hiposicosis y similares.
Trastorno Esquizoafectivo
El trastorno esquizoafectivo es un diagnóstico psiquiátrico que describe un trastorno mental que se caracteriza por episodios recurrentes de estado de ánimo elevado o deprimido, o estado de ánimo al mismo tiempo deprimido y elevado que se alternan o se producen junto con las distorsiones en la percepción. El componente de distorsión de la percepción del trastorno, denominado psicosis, puede afectar a todos los cinco sentidos, incluidos vista, oído, gusto, olfato y tacto, pero más comúnmente se manifiesta como alucinaciones auditivas, delirios paranoides o extravagantes, o lenguaje desorganizado y pensamiento con disfunciones sociales y ocupacionales significativas. Los componentes del episodio de estado de ánimo elevado, deprimido o simultáneamente elevado y deprimido del trastorno, denominado trastorno del estado de ánimo, son ampliamente reconocidos como tipos depresivos y bipolares de la enfermedad; la división se basa en si el individuo ha tenido alguna vez un episodio maníaco, hipomaníaco o mixto. El inicio de los síntomas comienza habitualmente en la edad adulta temprana y rara vez se diagnostica en la infancia (antes de los 13 años). La prevalencia de la duración de la enfermedad es incierta (debido a estudios que utilizan criterios de diagnóstico variables), aunque en general se aceptó que era de menos de 1 por ciento, y posiblemente estaba en el intervalo de 0,5 a 0,8 por ciento. El diagnóstico se basa en las experiencias de la percepción subjetiva del paciente y el comportamiento observado. En la actualidad no existe una prueba de laboratorio para el trastorno esquizoafectivo. Como grupo, las personas con trastorno esquizoafectivo tienen un pronóstico más favorable que las personas con esquizofrenia, pero un peor pronóstico que aquellos con trastornos del estado de ánimo.
Se cree que el trastorno afecta principalmente a la cognición y la emoción, pero habitualmente también contribuye a problemas continuos de comportamiento y motivación. Las personas con trastorno esquizoafectivo son propensas a tener afecciones adicionales (co-morbilidad), incluidos los trastornos de ansiedad y el abuso de sustancias. Los problemas sociales tales como el desempleo a largo plazo, la pobreza y la falta de vivienda son comunes. Además de ello, la esperanza media de vida de las personas con el trastorno es más corta que aquellos sin el trastorno, debido a problemas de salud física y a una tasa de suicidios más alta.
Déficit Cognitivo
El tratamiento utilizando un compuesto o una composición descrito en esta memoria puede mejorar un déficit cognitivo asociado con un trastorno relacionado con la cognición. El déficit cognitivo es una expresión inclusiva para describir cualquier característica que actúa como una barrera para el rendimiento cognitivo. La expresión puede describir los déficits en el rendimiento intelectual global tal como retraso mental, puede describir déficits específicos en las capacidades cognitivas (problemas de aprendizaje, dislexia), o puede describir el deterioro cognitivo/de memoria inducido por fármacos, tal como el que se observa con el alcohol y las benzodiazepinas. Los déficits cognitivos pueden ser congénitos o provocados por factores del entorno tales como lesiones cerebrales, trastornos neurológicos o enfermedades mentales.
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Trastornos relacionados con la cognición a modo de ejemplo (p. ej., la disfunción cognitiva) incluyen, sin limitación, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia, delirio, trastorno amnésico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trastornos de la memoria, incluyendo déficits de memoria asociados con la depresión, demencia senil, demencia de la enfermedad de Alzheimer; déficit cognitivo o disfunción cognitiva asociada con enfermedades neurológicas incluyendo, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos tales como paranoia y enfermedad maníaco-depresiva; disfunción cognitiva en la esquizofrenia; trastornos de la atención y el aprendizaje tales como trastornos de déficit de atención (p. ej., el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD)) y la dislexia; disfunción cognitiva asociada con trastornos del desarrollo tales como el síndrome de Down y el síndrome del cromosoma X frágil; pérdida de la función ejecutiva; pérdida de información aprendida; demencia vascular; esquizofrenia; deterioro cognitivo; un trastorno neurodegenerativo; y otras demencias, por ejemplo demencia debida a la enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a múltiples etiologías. Trastornos relacionados con la cognición también incluyen, sin limitación, la disfunción cognitiva asociada con MCI y demencias tales como cuerpos de Lewy, vascular, y demencias post-apoplejía. La disfunción cognitiva asociada con procedimientos quirúrgicos, lesión cerebral traumática o apoplejía también puede ser tratada de acuerdo con las realizaciones descritas en esta memoria.
Depresión Mayor
La depresión mayor (también conocida como depresión clínica, trastorno depresivo mayor, depresión unipolar o trastorno unipolar) es un trastorno mental que se caracteriza por un estado de ánimo generalizado bajo, una baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente placenteras. Tipos de trastorno depresivo mayor incluyen, por ejemplo, depresión atípica, depresión melancólica, depresión psicótica, depresión catatónica, depresión posparto y trastorno afectivo estacional.
Trastorno Bipolar
El trastorno bipolar, también conocido como trastorno maníaco depresivo, psicosis maníaca depresiva, depresión maníaca o trastorno afectivo bipolar, es un diagnóstico psiquiátrico que describe una categoría de trastornos del estado de ánimo definidos por la presencia de uno o más episodios de estado de ánimo anormalmente elevado, a los que se alude clínicamente como manía o, si son más leves, hipomanía. Los individuos que experimentan episodios maníacos experimentan también comúnmente episodios depresivos o síntomas o episodios mixtos en los que las características tanto de la manía como de la depresión están presentes al mismo tiempo. Estos episodios están habitualmente separados por períodos de estado de ánimo "normal", pero en algunos individuos la depresión y la manía pueden alternar rápidamente, lo que se conoce como ciclo rápido. Episodios maníacos extremos a veces pueden conducir a síntomas psicóticos tales como delirios y alucinaciones. El trastorno se ha subdividido en bipolar I, bipolar II, ciclotimia, y otros tipos, en base a la naturaleza y la gravedad de los episodios del estado de ánimo experimentado; el intervalo se describe a menudo como el espectro bipolar.
Trastornos de Ansiedad
El trastorno de ansiedad es una expresión general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormal y patológica. Criterios diagnósticos psiquiátricos actuales reconocen una amplia diversidad de trastornos de ansiedad. Estudios recientes han encontrado que hasta un 18% de los americanos puede verse afectado por uno o más de ellos.
El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad de larga duración que no se centró en objeto o situación alguno. Los que padecen ansiedad generalizada experimentan un miedo persistente inespecífico y la preocupación y el llegar a estar demasiado preocupado con los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más común que afecta a los adultos de mayor edad.
En el trastorno de pánico, una persona sufre ataques breves de intenso terror y aprehensión, a menudo marcada por temblores, agitación, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, que se definen por la APA como el miedo o incomodidad que surge bruscamente y tiene picos en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y pueden ser desencadenados por el estrés, el miedo o incluso el ejercicio; aunque la causa específica no es siempre evidente. Además de los ataques de pánico inesperados recurrentes, un diagnóstico de
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trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: o bien se preocupan sobre las implicaciones potenciales de los ataques, el miedo persistente de ataques futuros o cambios significativos en el comportamiento relacionados con los ataques. Por consiguiente, los que padecen el trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de los episodios de pánico específicos. A menudo, los cambios normales en los latidos del corazón son percibidos por una persona que sufre de pánico, lo que lleva a pensar que algo está mal con su corazón o que están a punto de tener otro ataque de pánico. En algunos casos, una conciencia elevada (hipervigilancia) del funcionamiento del cuerpo se produce durante los ataques de pánico, en donde cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad que amenaza la vida (es decir, hipocondría extrema).
El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad que se caracteriza principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes persistentes e intrusivos angustiantes) y compulsiones (insta a realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento OCD puede ser comparado con supersticiones en cuanto implica una creencia en una relación causal en donde, en realidad, no existe. A menudo, el proceso es totalmente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar en un cierto patrón se puede emplear para aliviar la obsesión de un daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es totalmente inexplicable, sólo tiene una necesidad de completar un ritual provocado por el nerviosismo. En una minoría de casos, los enfermos de OCD pueden sólo experimentar obsesiones, compulsiones sin manifiestos; un número mucho menor de los pacientes experimentan sólo compulsiones.
La categoría simple más grande de los trastornos de ansiedad es la de Fobia, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad son desencadenados por un estímulo o situación específico. Los pacientes anticipan típicamente consecuencias terribles de toparse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal a una ubicación en un fluido corporal.
El trastorno post-traumático de estrés o PTSD es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés post-traumático puede ser el resultado de una situación extrema tal como combate, violación, situaciones de rehenes, o incluso accidente grave. También puede ser el resultado de la exposición a largo plazo (crónica) a un factor de estrés grave, por ejemplo los soldados que sobreviven a las batallas individuales, pero que no pueden hacer frente a un combate continuo. Síntomas comunes incluyen escenas retrospectivas, comportamientos de evitación y la depresión.
Terapias de Combinación
En algunas realizaciones, el sujeto está siendo tratado con un agente terapéutico adicional. Tales agentes adicionales incluyen los antipsicóticos atípicos tales como aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida; y los antipsicóticos típicos tales como haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol.
Resultados clínicos
En algunas realizaciones, el tratamiento con un compuesto o una composición, descrito en esta memoria, por ejemplo utilizando un método descrito en esta memoria, puede mejorar uno o más resultados clínicos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el tratamiento con un compuesto o una composición descrito en esta memoria puede mejorar la función cognitiva. Elementos de la función cognitiva incluyen la memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis.
En algunas realizaciones, los resultados clínicos pueden ser evaluados utilizando métodos conocidos. Uno de estos métodos es la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS), un inventario de múltiples artículos de la psicopatología general, que se utiliza tradicionalmente para evaluar los efectos del tratamiento con fármacos en la esquizofrenia. El grupo de psicosis BPRS (desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, desconfianza, y el contenido del pensamiento inusual) se considera un subconjunto particularmente útil para la evaluación de pacientes esquizofrénicos activamente psicóticos.
En algunas realizaciones, los resultados clínicos pueden ser evaluados utilizando la escala de calificación Impresión Global Clínica de 7 puntos (CGI), una medida comúnmente utilizada de gravedad de los síntomas, respuesta al
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tratamiento y la eficacia de los tratamientos. La CGI refleja la impresión de un observador experto, totalmente familiarizado con las manifestaciones de la esquizofrenia, sobre el estado clínico general del paciente.
En algunas realizaciones, los resultados clínicos pueden ser evaluados utilizando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos de 30 puntos (PANSS). El nombre se refiere a los dos tipos de síntomas de la esquizofrenia, tal como se define por la Asociación Americana de Psiquiatría: síntomas positivos, que se refieren a un exceso o distorsión de las funciones normales (p. ej., alucinaciones y delirios) y síntomas negativos, que representan una disminución o pérdida de las funciones normales.
En algunas realizaciones, los resultados clínicos pueden ser evaluados utilizando la Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos (SANS). SANS evalúa cinco complejos de síntomas para obtener puntuaciones clínicas de los síntomas negativos en los pacientes con esquizofrenia. Estos son: embotamiento afectivo; alogia (pensamiento empobrecido); abulia/apatía; anhedonia/asocialidad; y trastornos de la atención. Las evaluaciones se llevaron a cabo en una escala de seis puntos.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que pretenden ilustrar, pero no limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS
Abreviaturas:
DCM: diclorometano EA, EtOAc o AcOEt: acetato de etilo PE: éter de petróleo DIPEA: diisopropiletilamina TEA: trietilamina t.a.: temperatura ambiente SOCl2: cloruro de tionilo POCl3: oxicloruro de fósforo THF: tetrahidrofurano NaOAc: acetato de sodio MeOH: metanol i-AmOH: alcohol isoamílico NaH: hidruro de sodio NaBH3CN: cianoborohidruro de sodio n-BuLi: n-butil litio LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio LDA: diisopropilamida de litio i-PrOH: alcohol isopropílico Na2SO4: sulfato de sodio Mg2SO4: sulfato de magnesio MeCN: acetonitrilo NaOH: hidróxido de sodio EtOH: etanol CuI: yoduro de cobre(I) Pd(PPh3)2Cl2: trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) MsCl: cloruro de metanosulfonilo BINAM: [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diamina Xphos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo Sphos: 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo DavePhos: 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo Cs2CO3: carbonato de cesio K2CO3: carbonato de potasio Mwave o µW o mW: microondas t-BuOH: terc-butanol K3PO4: fosfato de potasio Pd(Aphos)2Cl2: Bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro paladio(II) Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
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Pd(dppf)2Cl2: dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) PdOAc: acetato de paladio(II) Pd2dba3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd-118: dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio(II)
5 Xantphos: 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno BINAP: (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HOBt: hidroxibenzotriazol NH4OH: hidróxido de amonio
10 H2O: agua Pd/C: paladio sobre carbono DMF: N,N-dimetilformamida KOCN: cianato de potasio WSC-HCl o WSCDI: hidrocloruro de carbodiimida soluble en agua
15 HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Py-Brop: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio DBU: diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undeceno
20 DMSO: dimetilsulfóxido LCMS: espectrometría de masas de cromatografía líquida HPLC: cromatografía líquida de alta resolución DMA: N,N-dimetilacetamida
h: hora
25 TLC: cromatografía en capa fina TFA: ácido trifluoroacético Et3N: trietilamina DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
O.N: durante la noche
30 TBSO: terc-butildimetilsililoxi DME: dimetiléter NMP: 1-metil-2-pirrolidinona PS-BEMP: 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina soportada sobre poliestireno PBr3: tribromuro de fósforo
35 NaOtBu: terc-butóxido sódico KI: yoduro de potasio PPh3: trifenilfosfina NMM: N-metilmorfolina HCHO: formaldehído
40 PG: grupo protector ISCO: sistemas de purificación de Teledyne ISCO BINAM: 1,1'-binaftilo-2,2'-diamina.
Experimental General:
Todos los compuestos diana ejemplificadas están completamente analizados y caracterizados (TLC, LCMS, 1H
45 NMR) antes de su presentación para la evaluación biológica. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo en placas de sílice 254F nativas. La visualización se consiguió con luz ultravioleta o ácido fosfomolíbdico. Los espectros de 1H-NMR se registraron en múltiples espectrómetros de NMR, ya sea a 400 MHz en un Espectrómetro digital Avance III 400 Ultra-shield plus TM o a 300 MHz utilizando un Espectrómetro Varian Mercury 300Plus, designado por 400 MHz o 300 MHz, respectivamente. Los espectros de 1H-NMR también se registraron en un Espectrómetro
50 Bruker Spectrospin 300 MHz a 300,13 MHz en DMSO-d6 con TMS como patrón interno y se designarán como Bruker 300 Hz. Las asignaciones de NMR se basan en una combinación de los espectros 1H, 13C, 1HCOSY, HMBC y HMQC. Las constantes de acoplamiento se dan en hercios (Hz). Cloruro de metileno anhidro, tetrahidrofurano y dimetilformamida se obtuvieron por destilación, y otros materiales son de calidad reactiva.
Métodos LC-MS se enumeran aquí:
Método A: Fase móvil: A = TFA al 0,1%/H2O, B = TFA al 0,01%/MeCN; Gradiente: B = 5% -95% en 1,5 min; Caudal: 2,0 mL/min; Columna: sunfire C-18, 50 x 4,6 mm, 3,5 um;
Método B: Fase móvil: A = NH4HCO3 10 mM/H2O, B = MeCN; Gradiente: B = 5% -95% en 1,5 min; Caudal: 2,0 mL/min; Columna: Xbridge C-18, 50 x 4,6 mm, 3,5 um;
5 Método C: Fase móvil: A = formiato de amonio 10 mM de/H2O/MeCN al 4,9%, B = MeCN; Gradiente: B = 5% -100% en 2,0 min; Caudal: 2,5 mL/min; Columna: Atlantis T3 3um 4,6x30mm
Método D: Fase móvil: A = ácido fórmico al 0,1%/H2O/MeCN al 4,9%, B = MeCN; Gradiente: B = 5% -100% en 2,0 min; Caudal: 2,5 mL/min; Columna: Atlantis T3 3um 4,6x30mm
Método E: Fase móvil: A = TFA al 0,05%/H2O, B = TFA al 0,05%/MeCN; Gradiente: B = 5% -100% en 3,0 min; 10 Caudal: 0,8 mL/min; Columna: CAPCELL PAK C18 (Shiseido, UG120, 3 mM, 2,0 mm DI x 50 mm).
Condiciones Representativas de PREP-HPLC se enumeran aquí:
HPLC PREP Condición A (Fase Móvil Básica):
Instrumento: Gilson 281 Fase móvil: A = NH4HCO3 al 0,01%/H2O, B = MeCN 15 Caudal: 40,0 mL/min Columna: AGT Venusil XBP C18, 10,0 um, 30 mm x 100 mm
HPLC PREP Condición B (Fase Móvil Básica):
Instrumento: Gilson 281 Fase móvil: A = NH3-H2O, 10 mmol/L, B = MeCN 20 Caudal: 40,0 mL/min Columna: Waters X-Bridge, 5,0 um, 30 mm x 150 mm
HPLC PREP Condición C (Fase Móvil Básica):
Instrumento: Gilson 281 Fase móvil: A = NH4HCO3 al 0,01%/H2O, B = MeCN
25 Caudal: 30,0 mL/min Columna: Shimadzu PRC-ODS, 10,0 um, 20 mm x 250 mm Gradiente: B = xx% -yy%: 0,0 a 8,0 min yy% -95% 8,0-8,2 min 95% -95% 8,2-11,0 min
30 La siguiente tabla muestra la relación del valor representativo (xx% -yy%) de gradiente y tiempo de retención en LC-MS del compuesto correspondiente. 25% -30% 0,5-1,0 min 30% -50% 1,0-1,5 min 50% -70% 1,5-1,75 min
35 70% -90% 1,7-2,0 min
HPLC PREP Condición D:
Instrumento: bomba Waters 600. Waters 2996, Detector de la Matriz de Fotodiodos, Waters Micromass ZQ, Manipulador Líquido Gilson 215
Fase móvil: A = TFA al 0,05%/H2O, B = MeCN 40 Caudal: 36,0 mL/min Columna: Shiseido CAPCELL PAK C18, UG120, 5 uM, 20 mm DI x 50 mm
Gradiente: B = 5% -100%: 0,0 a 4,0 min
Esquema 1: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general II
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Esquema 2: Síntesis representativa de compuestos de fórmula II (véase el Esquema 1)
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Método A: 2-nitro-5-propoxi-benzamida (i-a) Una mezcla de ácido 2-nitro-5-propoxibenzoico (1,97 g, 8,75 mmol) y DMF (0,1 mL) en SOCl2 (20 mL) se agitó a 65°C durante 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se
10 enfrió a temperatura ambiente. se separó SOCl2 a vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 anhidro (10 mL), que se añadió gota a gota a NH3-H2O (28%). Después de 1 h, se recogió el precipitado y se secó a vacío para dar 1,68 g de i-a en forma de un sólido amarillo (85,2%). LCMS m/z = 208,1 (M-16), 225,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,88 min).
Método B: 2-amino-5-propoxi-benzamida (ii-a) A una mezcla de 2-nitro-5-propoxi-benzamida (1,20 g, 5,36 mmol)
15 en MeOH-H2O (v/v, 3:1, 60 mL) se añadió NH4Cl (2,84 g, 53,6 mmol) y Fe (2,99 g, 53,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el hierro se separó por filtración. El filtrado se concentró a 15 mL y el precipitado formado se recogió y se secó a vacío para dar 1,02 g de ii-a en forma de un sólido amarillo pálido (98%). LCMS m/z = 178,1 (M-16), 195,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,46 min).
20 Esquema 3: Síntesis representativas de compuestos de fórmula II por el Método I (véase el Esquema 1)
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Método I: 2-amino-4-clorobenzamida (ii-b) A una mezcla de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (3,42 g, 20 mmol) en DMF (45 mL) se añadió HOBt (2,70 g, 20 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió cloruro de hidrógeno EDC (3,82 g, 20 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 25 NH4OH (28%, 5 mL) a 0°C con agitación vigorosa. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota, con agitación, a agua (200 mL) y luego se formó un precipitado. El precipitado se recogió y se secó a vacío para dar 2,98 g de ii-b en forma de un sólido gris (rendimiento 87,6%). LCMS m / z = 171,0 (M + 1), 173,0 (M + 3) (Método B) (tiempo de retención = 1,39 min). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,505,82 (m, 4H).
Esquema 4: Ruta general para la síntesis de compuestos con fórmula general vi y vii
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5 Método F para Condiciones de Cloración
F1: POCl3/ N,N-dimetilbencenoamina F2: SOCl2/DMF/80°C F3: SOCl2 (4-8 equiv)/DMF/DCM/t.a.-40°C F4: Dicloruro fenilfosfínico/80-120°C
10 F5: POCl3/Δ F6: POCl3/tolueno/100°C F7: PBr3/CH2Cl2/DMF/60°C
Método G para Condiciones de Acoplamiento
G1: i-PrOH/85-100°C
15 G2: THF/reflujo G3: i-AmOH/100-130°C G4: MeOH/microondas/150°C G5: i-AmOH/microondas/150°C G6: THF/Et3N/reflujo
20 G7: THF-H2O/NaOAc/t.a.-60°C G8: NaH/THF G9: n-BuLi/THF G10: LHMDS/THF G11: LDA/THF
25 G12: K2CO3/DMF/60°C G13: Cs2CO3/DMA/80°C G14: NaOtBu/DMF/Microondas/100°C
Método J para Condiciones de Acoplamiento
J1: Pd(PPh3)4/t-BuOK/dioxano 30 J2: Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/dioxano
Esquema 5: Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi y vii (véase el Esquema 4)
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Método C: N-(2-carbamoil-4-propoxi-fenil) nicotinamida (iii-a) A una disolución de 2-amino-5-propoxi-benzamida (760 mg, 3,91 mmol) en THF (15 mL) y se Et3N (1 mL) se añadió gota a gota cloruro de nicotinoílo (607 mg, 4,30 mmol) en THF anhidro (15 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de
5 completarse la reacción, se separaron los componentes volátiles. El residuo se lavó con H2O (10 mL). El pH se ajustó a aproximadamente 5 mediante la adición de HCl diluido (2 N en agua). Se recogió el sólido resultante y se secó a vacío para dar 1,00 g de iii-a en forma de un sólido amarillo pálido (89,0%). LCMS m/z = 300,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,60 min).
Método D: 2-benzamido-5-metoxi-3-metilbenzamida (iii-b) Un matraz de 50 mL de fondo redondo se cargó con
10 ácido nicotínico (41 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq), 2-amino-5-metoxi-3 metilbenzamida (60 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.) y HBTU (190 mg, 0,50 mmol, 1,5 eq), que se suspendió en 4 mL de DMF. Se añadió DIPEA (86 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se añadió gota a gota con agitación a agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se evaporó y se obtuvieron 55 mg del sólido de color naranja (rendimiento 58,5%). LCMS m/z = 286,1 (M + 1) (Método
15 B) (tiempo de retención = 1,24 min).
Método E: 6-propoxi-2-piridin-3-il-1H-quinazolin-4-ona (iv-a) Una mezcla de N-(2-carbamoil-4-propoxifenil)nicotinamida (980 mg, 3,27 mmol) en EtOH (20 mL) se trató con NaOH (654 mg, 16,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de completarse la reacción, se separaron los componentes volátiles a vacío. El residuo se repartió entre H2O (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se
20 neutralizó a pH 7 por adición lenta de ácido cítrico ac., y después se formó un precipitado. El precipitado se recogió y se secó para dar 1,00 g de iv-A en forma de un de un sólido gris (rendimiento cuantitativo). LCMS m/z = 282,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,60 min).
Método F1: 4-cloro-6-propoxi-2-piridin-3-il-quinazolina (v-a) (Este método es representativo del método F1, F2, F3 y F4. Estos tres métodos se pueden implementar de una manera similar, excepto por la sustitución del reactivo de cloración apropiado, el disolvente y la temperatura) A una mezcla de 6-propoxi-2-piridin-3-il-1H-quinazolin-4-ona (1,00 g, 3,56 mmol) en POCl3 (10 mL) se añadió N,N-dimetilanilina (0,1 mL). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 2 h. Después de completarse la
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5 reacción, POCl3 se separó a vacío y el residuo se añadió a hielo-agua lentamente. El pH se ajustó a alrededor de 7 por adición lenta de NaHCO3 (sat.) a 0°C. Se recogió el sólido resultante y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (v/v = 4:1 a 1:1) para dar 580 mg de v-a en forma de un sólido amarillo pálido (54,7%).
Método F5: 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il) quinazolina (v-c) En un tubo sellado, oxicloruro de fósforo (11 ml, 120
10 mmol) se añadió a 6-metoxi-2-(piridin 3-il) quinazolin-4(3H)-ona (2,70 g, 10,66 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 120°C durante 12 h. Después de enfriar, el oxicloruro de fósforo restante se separó a vacío para dejar un sólido de color tostado. Este residuo se añadió a una mezcla de hielo-agua (100 mL) con enfriamiento y se dejó agitar. El pH de la suspensión se ajustó a aproximadamente pH 9 mediante la adición gota a gota de hidróxido de amonio al 28%, y la agitación se continuó durante 30 min. El sólido resultante se filtró para dar el producto deseado en forma de un
15 sólido de color tostado (2,55 g, 9,39 mmol, 88%). LC-MS m/z = 272,0 (M + 1) (tiempo de retención = 2,05) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 8,81-8,64 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).
Método F6: 6-bromo-4-cloro-8-fluoro-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-d) A una suspensión de 6-bromo-8-fluoro-2(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (6,16 g, 0,0192 mol) en tolueno (60 mL) se añadió oxicloruro de fósforo (5,30 ml, 0,0579
20 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y se añadió agua al residuo bajo condiciones de refrigeración. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (6,5 g, cuantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 7,67 ( dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H).
25 Método F7: 4-bromo-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-e) A un tubo sellado que contenía 6-metoxi-2-(piridin3-il)quinazolin-4(3H)-ona (1,30 g, 5,13 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió tribromuro de fósforo 1 M en diclorometano (10,3 mL, 10,3 mmol) y DMF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. Después de enfriar, el exceso de diclorometano se evaporó dejando un residuo de color tostado. Este sólido se añadió a una mezcla de hielo-agua (100 mL) con enfriamiento y se dejó agitar. El pH de la suspensión se ajustó a
30 aproximadamente pH 9 mediante la adición gota a gota de hidróxido de amonio al 28%, y la agitación se continuó durante 30 min. El sólido resultante se filtró para dar el producto deseado en forma de un sólido de color tostado (1,49 g, 4,71 mmol, 92%). LC-MS m/z = 318,3 (tiempo de retención = 2,19) (M + 2).
Método G1: 2-(6-propoxi-2-piridin-3-il-quinazolin-4-ilamino)-benzamida (vi-a)
(Este método es representativo de los métodos G1, G2 y G3. Estos tres métodos se pueden implementar de
35 una manera similar, excepto por la sustitución del disolvente y la temperatura apropiados) Una mezcla de 4cloro-6-propoxi-2-(piridin 3-il)quinazolina (90 mg, 0,3 mmol) y 2-aminobenzamida (52 mg, 0,4 mmol) en i-PrOH (5 mL) se agitó a 85°C durante 18 h. Se recogió el precipitado amarillo y se lavó con i-PrOH (10 mL). El sólido se suspendió en agua (10 mL) y se añadió NH3-H2O (1 mL). Después de la filtración, el sólido se secó a vacío para dar 31,0 mg de vi-a en forma de un sólido blanco (30,8%). LCMS m/z = 400,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención =
40 1,96 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,69-8,74 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz 1H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Método G8: 2-(6-etoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-iloxi)benzamida (vii-a)
(El método G8 es representativo del método G6, G7, G9, G10 y G11. Estos seis métodos se pueden
45 implementar de una manera similar, excepto por la sustitución de la base, disolvente y temperatura apropiados) A un vial de reacción de 2,5 dram se añadió primero hidruro de sodio al 60% (0,028 g, 0,700 mmol) y salicilamida (0,072 g, 0,525 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1
h. Después se añadió 4-cloro-6-etoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (0,100 g, 0,350 mmol) a la mezcla, y se dejó que la reacción prosiguiera a temperatura ambiente durante la noche. El análisis LC-MS de la mezcla bruta mostró
50 aproximadamente 85% de producto formado y 10% de material de partida remanente. Se añadió agua (30 mL) a la mezcla, y el producto se extrajo con cloroformo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), se
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filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante ISCO (gradiente de gel de sílice, 97,5:2,5 CH2Cl2/MeOH; 12 g de columna) para proporcionar 13,9 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco (10,3%) LCMS m/z = 387 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,05 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,47 (s, 2H), 9,39 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,56-8,47 (m, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,69-7,55 (m, 2H), 7,55-7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Método G13: 4-(4-clorofenil)-N-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)tiazol-2-amina (vi-c) (El método G13 también es representativo del método G12).
Este método puede ser implementado de una manera similar, excepto por la sustitución de la base, el disolvente y la temperatura apropiados). A una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (645,2 mg, 2,375 mmol) y 2-amino-4-(4-clorofenil)tiazol (1050 mg, 4,98 mmol) en DMA (40 mL) se añadió Cs2CO3 (2,430 mg, 7,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 9,5 h. Se añadió agua y se formó un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con H2O. La recristalización en acetona/DMF/metanol dio 383,6 mg del producto con un rendimiento del 36% en forma de un sólido amarillo, > 98% de pureza por 1H NMR). 1H NMR (400 MHz DMSOd6) δ 12,52 (s, 1H), 9,78 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,91-8,88 (m, 1H), 8,74 (dd, J = 4,74,1,60 Hz. 1H), 8,33 (s ancho, 1H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H ), 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H).
Método G14: 4-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-5-carboxamida, 2HCl (vi-d): (El método G14 también es representativo de los métodos G4 y G5. Este método puede ser implementado de una manera similar, excepto por la sustitución del disolvente y el ajuste de la temperatura apropiados)
A un vial de microondas que contiene 4-bromo-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (150,0 mg, 0,47 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 4-amino-1H-pirazol-5-carboxamida (66,0 mg, 0,52 mmol) y terc.-butóxido de sodio (50 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 15 minutos mediante irradiación de microondas. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL). El material bruto se purificó a través de ISCO (gradiente de sílice, 12 g de columna, 93% de CH2Cl -7% de MeOH -NH4OH al 0,1%), dando el producto en forma de un sólido amarillo. A continuación, la base libre se convirtió en la sal de HCl para proporcionar el producto final en forma de un sólido naranja (59,8 mg, 0,14 mmol, 22%). LC-MS m/z = 362,4 (M + 1) (tiempo de retención = 1,57) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,28 (s, 1H), 9,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03-7,94 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Método J1: 1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H) ona (vi-b) A un matraz de 50 mL de dos bocas de fondo redondo, equipado con un condensador de reflujo, se añadió una mezcla de 4-cloro-6metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (50 mg, 0,18 mmol, 1 eq.) y 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (27 mg, 0,21 mmol, 1,1 eq.) en 5 mL de 1,4-dioxano seco. Se añadieron Pd(PPh3)4 (10,6 mg, 0,009 mmol, 0,05 eq) y t-BuOK (41 mg, 0,36 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. Después de enfriar, se añadieron 20 mL de metanol. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a vacío y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo / éter de petróleo de 1:4 a 1:2) para dar el producto bruto, que se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa para proporcionar 4,8 mg de vi-e en forma de un sólido amarillo pálido (7%). MS m/z = 370,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,680 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,51 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
Método J2: Dihidrocloruro de 6-metoxi-N-(piridin-2-il)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-e) A una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (600 mg, 2,208 mmol) en dioxano (40 mL) bajo N2, se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (103,1 mg, 0,113 mmol), 4,5-bis( difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (132,2 mg, 0,228 mmol) y carbonato de cesio (1,1289 g, 3,46 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió 2-aminopiridina (229 mg, 2,43 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h 30 min. Se añadió agua y luego se formó un precipitado. El sólido se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en CH2Cl2. La purificación se llevó a cabo utilizando gel de NH-sílice para dar la base libre (649,3 mg). La base libre se convirtió en la sal HCl mediante la disolución del compuesto en CH2Cl2/MeOH y se añadieron 1,5 ml de HCl 4N en acetato de etilo y luego se formó un precipitado. El sólido se recogió y se secó a vacío (a 40 grados y a 60 grados durante aprox. 3 h) y luego se lavó con metanol. El sólido resultante se secó a vacío a 60 grados para dar 682 mg del producto deseado en forma de la sal de HCl con un rendimiento de 77% en forma de un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s ancho, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 7,96 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,72 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,32 Hz , 1H), 8,28
(s ancho, 1H), 8,09 (t ancho, J = 7,16 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 8,80, 2,48 Hz, 1H), 7,34 (t ancho, J = 6,52 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H). No se observó la 1H de 2HCl.
Método J3: Hidrocloruro de N-(bifenil-4-il)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-f) A una suspensión de N-(4-bromofenil)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (548,7 mg, 1,347 mmol) y ácido fenilborónico (270 5 mg, 2,21 mmol) en dioxano/H2O (2/1) (30 mL) bajo N2 se añadió Na2CO3 (485 mg, 4,58 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (78 mg, 0,067 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100°C durante 1
h. Se añadió agua y luego se formó un precipitado. El sólido se disolvió en metanol/acetona a 60°C. La disolución se filtró a través de Celite para separar cualquier paladio extra. El filtrado se concentró para dar 493,4 mg de un residuo sólido. El sólido se añadió a CH2Cl2 seguido de la adición de HCl 4 N en acetato de etilo (0,4 mL) a temperatura
10 ambiente para formar la sal de HCl. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y se secó a vacío para dar 435,2 mg y un rendimiento de 73% en forma de la sal de HCl. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,24 (ancho, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 9,08 , 2,44 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,01 (s, 3H) . No se observó la 1H de HCl.
15 Los compuestos en la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en los Esquemas 1 y 5 (preparados de acuerdo con el método de los procedimientos A – J tal como se designa).
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Esquema 6: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general xiv
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Esquema 7: Síntesis Representativa de piridina de fórmula xiv-a (véase el Esquema 6)
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Método K: Ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (viii-a) Ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (30,0 g, 152,2 mmol) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 300 mg) en THF (250 mL) a temperatura ambiente bajo un globo de H2. La mezcla se agitó durante 18 h. Después de completarse la reacción, el catalizador se separó por filtración a través de Celite y el
10 filtrado se concentró para proporcionar 25,0 g de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico en forma de un sólido pardo (98%). LCMS m/z = 168,1 (M + 1), 150,1 (M-17) (Método B) (tiempo de retención = 0,53 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H).
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Método H: 6-metoxiquinazolina-2,4 (1H, 3H)-diona (ix-a) Ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (13,0 g, 77,8 mmol, 1,0 eq) se suspendió en agua (200 mL) y ácido acético glacial (5,2 mL) a 35°C. Se añadió gota a gota una disolución recién preparada de cianato de potasio (8,21 g, 101,4 mmol, 1,3 eq.) en agua (86 ml) a la mezcla agitada. Después de 4 h se añadió en porciones NaOH (104,0 g, 2,600 ml, 33,4 eq.), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 40°C. Se obtuvo una disolución transparente momentáneamente antes de formarse un precipitado. Después de enfriar, el precipitado se separó por filtración y se disolvió en agua caliente, que se acidificó a pH 5. El precipitado se recogió y se lavó con agua, se secó por liofilización para proporcionar 9,63 g de 6-metoxiquinazolina-2,4(1H, 3H)-diona en forma de un sólido blanco (65%). LCMS m/z = 193,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,22 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,26 (s, 1H), 11,01 (s, 1H ), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,77 (s, 3H).
Método F1: 2,4-dicloro-6-metoxiquinazolina (x-a) A una mezcla de 6-metoxiquinazolina-2,4(1H, 3H-diona) (9,63 g, 50,2 mmol) en POCl3 (150 mL) se añadió N,N-dimetilanilina (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 2 h. Después de completarse la reacción, POCl3 se separó a vacío, y el residuo se añadió a hielo-agua lentamente. El pH se ajustó a ~ 7 por adición lenta de NaHCO3 (sat.) a 0°C y, a continuación, se formó un precipitado. Se recogió el sólido y se secó a vacío para dar 11,2 g de 2,4-dicloro-6-metoxiquinazolina con un rendimiento de 98% en forma de un sólido pardo. LCMS m/z = 229,1, 231,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,87 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Método M: 2-cloro-6-metoxiquinazolin-4-ol (xi-a) Una mezcla de 2,4-dicloro-6-metoxiquinazolina (4,20 g, 18,5 mmol, 1,0 eq.) en THF (60 mL) y H2O (60 mL) se trató con NaOH (4,00 g, 100 mmol, 5,4 eq.). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 2 h. El color de la reacción se volvió verde oscuro y luego se formó un precipitado. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta 60 mL. El pH se ajustó luego a 6 mediante la adición de HCl 2 N en agua. Se recogió el precipitado y se secó a vacío para dar 4,00 g de 2-cloro-6-metoxiquinazolin-4-ol en forma de un sólido de color gris (98%). LCMS m/z = 211,1, 213,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,11 min).
Método N: 6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (xii-a) A una mezcla de 2-cloro-6-metoxiquinazolin-4-ol (1,20 g, 5,7 mmol, 1,0 eq.), ácido piridin-3-ilborónico (1,27 g, 8,6 mmol, 1,5 eq.), K2CO3 (2,37 g, 17,1 mmol, 3,0 eq.) en dioxano (100 mL) y H2O (10 mL) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (230 mg, 0,29 mmol, 0,05 eq.) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 105°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre H2O (30 mL) y acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración y evaporación, se obtuvo el producto bruto, que se combinó con la torta de filtración y se secó a vacío para dar 1,35 g de 6-metoxi-2-(piridin-3il)quinazolin-4-ol en forma de un sólido gris. LCMS m/z = 254,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,39 min). El producto bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Método F1: 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (xiii-a) A una mezcla de 6-metoxi-2-(piridin-3il)quinazolin-4-ol (600 mg, 2,37 mmol) en POCl3 (5 mL) se añadió N,N-dimetilanilina (1 gota). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 30 min. Después de completarse la reacción, POCl3 se separó a vacío, y el residuo se añadió lentamente a hielo-agua. El pH se ajustó a ~ 7 por adición lenta de NaHCO3
Método G1: N-(2-fluorofenil)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xiv-a) Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi2-(piridin 3-il)quinazolina (80 mg, 0,293 mmol, 1,0 eq.) y 2-fluoroanilina (65 mg, 0,58 mmol, 2 eq.) en i-PrOH (5 mL) se agitó a 85°C durante 18 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con H2O (10 mL) y dietil-éter (10 ml). Después del secado, el producto bruto se purificó por PREP-HPLC (Condición
C: Gradiente: B = 5%-50%, Pico diana: a 7,2 min) para dar 16,5 mg de N-(2-fluorofenil)-6-metoxi-2-(piridin-3il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido amarillo, rendimiento del 16,4%. LCMS m/z = 347,0 (M + 1) (Método A) (tiempo de retención = 1,31 min).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,33 (s, 1H ), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 3,97 (s, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 6, sustituyendo con ácido nitrobenzoico, ácido borónico y anilina apropiados.
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Esquema 8: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general xix
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5 Método O1: CuI/Pd(PPh3)2Cl2/Et3N/DMF/t.a. O2: Bromuro de propargilo/CuI/Pd(PPh3)2Cl2/nucleófilo/DMF/t.a. O3: Pd(OAc)2/PPh3/TBAB/piperidina/THF-H2O/t.a.
10 (xv-a) Una suspensión de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-yodo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (sintetizada tal como sedescribe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo ácido 5-yodo-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxibenzoico y 3-cloro-4-fluoroanilina por 2-aminobenzamida) (1,00 g, 2,10 mmol), terc-butildimetil(2propiniloxi)silano (0,85 ml, 4,20 mmol), yoduro de cobre(I) (4.0 mg, 0,021 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (29 mg, 0,042 mmol) y trietilamina (1,17 ml, 8,39 mmol) en DMF (15 mL) se agitó durante la noche a
15 temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) se añadieron a la mezcla. El precipitado resultante se separó por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica reunida se lavó con agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación, se obtuvo el Productoo bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo 6:1 a 1:3) para dar 0,73 g de 6-(3-(terc.-butildimetilsililoxi)prop-1-inil)-N-(3cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido pardo claro (67%). LCMS m/z = 519 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 3,22 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,99 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8.62-8.44 (m, 3H), 8,11 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7,45-7,30 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 0,75 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
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Método P: 6-(3-(terc.-butildimetilsililoxi)propil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xvia) Una suspensión de 6-(3-(terc.-butildimetilsililoxi)prop-1-inil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (0,20 g, 0,39 mmol) y Pd al 5%-S-C (40 mg) en EtOAc (5 mL) y MeOH (5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo 6:1 a 2:3) para dar 0,15 g de 6-(3-(terc.-butildimetilsililoxi)propil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido amarillo (74%). LCMS m/z = 523 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 3,35 min). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,69 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,79-8,65 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76-7,61 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 2H) , 7,31-7,18 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,03-1,86 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Método Q: 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propan-1-ol (xvii-a) A una suspensión de 6-(3-(terc.-butildimetilsililoxi)propil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0,35 g, 0,67 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (7,2 µl, 0,067 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El metanol se separó al vacío. NaHCO3 acuoso sat. (10 mL) y CH2Cl2 (10 mL) se añadieron al residuo y se agitó durante un tiempo. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar 0,25 g de 3(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propan-1-ol en forma de sólido amarillo claro (91%). MS m/z = 409 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,71 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,01 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,66 (m , 2H), 8,37 (s, 1H), 8,29-8,20 (m, 1H), 7,94-7,67 (m, 3H), 7,63-7,43 (m, 2H), 4,60 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,56-3,35 (m, 2H), 2,94-2,69 (m, 2H), 2,15-1,56 (m, 2H).
Método R: Metanosulfonato de 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propilo (xviii-a) A una suspensión de 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propan-1-ol (0,25 g, 0,61 mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,22 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,057 ml, 0,73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla y se agitó durante un tiempo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con CH2Cl2 y se secó para dar 0,27 g de metanosulfonato de 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propilo en forma de un sólido amarillo pálido (91%), que se utilizó sin purificación adicional.
Método G4: Dihidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (xviv-a) (Este método es representativo de los métodos G4 y G5. Estos dos métodos se pueden implementar de una manera similar, excepto por la sustitución del diDisolventee apropiado y la temperatura)
Una disolución de metanosulfonato de 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)2-(piridin3-il)quinazolin-6-il)propilo (40 mg, 82 mmol) y Me2NH al 40% acuoso (1 mL) en metanol (2 mL) se dispuso en un vial de reacción de microondas. La mezcla se calentó bajo condiciones de irradiación de microondas a 150°C durante 30 minutos, después de lo cual se separó el diDisolvente a vacío. Se obtuvo el Productoo bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (se eluyó con acetato de etilo/metanol 1:0 → 5:1). La sal de HCl generada por HCl 4 M en dioxano se cristalizó en 2-propanol para dar 10 mg de dihidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propil)-2(piridin-3 il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo de color pardo pálido (24%). LCMS m/z = 436 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,68 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 10,59 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,98-8,76 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 8,05-7,74 (m, 4H), 7,54 (t, J = 9,1 Hz , 1H), 3,19-3,03 (m, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,16 (s, 2H).
Esquema 10: Método O2: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xx
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N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-morfolinoprop-1-inil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xx-a) A una disolución de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-yodo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo el ácido 5-yodo-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxi-benzoico y 35 cloro-4-fluoroanilina por 2-aminobenzamida) (2,19 g, 4,6 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (161 mg, 0,23 mmol, 0,05 eq.), CuI (87 mg, 0,46 mmol, 0,1 eq.) en morfolina (15 mL) se añadió 3-bromoprop-1-ino (814 mg, 6,9 mmol, 1,5 eq.) a 0oC bajo una atmósfera de Ar, siguiendo un procedimiento de Tetrahedron, 2007, 63, 10671-10683. La mezcla se agitó a 40oC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se añadió metanol (60 mL) al filtrado para formar un precipitado. Se recogió el precipitado y se recristalizó en acetato de etilo dos veces para proporcionar 1,60
10 g de xx-a en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento 74%). LCMS m/z = 474,1 (M +1), 476,1 (M + 3) (Método C) (tiempo de retención = 1,97 min).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 8, sustituyendo con nucleófilo apropiado.
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Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
566
imagen231 imagen232 519.085 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.99 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.62 8.44 (m, 3H), 8.11 (dd, J = 6.8,2.6 Hz, 1H), 7.76 -7.66 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). DMSO 519(M+1) 3.22 Método D 96 Método O1
567
imagen233 imagen234 523.117 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.69 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.79 -8.65 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 3H), 7.477.37 (m, 2H), 7.31 -7.18 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.01 -2.83 (m, 2H), 2.03-1. CDCl3 523(M+1) 3.35 Método D 100 Métodos O1, P
568
imagen235 imagen236 408.856 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.66(m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 7.94 -7.67 (m, 3H), 7.63 -7.43 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 -3.35 (m, 2H), 2.94 -2.69 (m, 2H), 2.15 -1.56 (m, 2H). DMSO 409(M+1) 1.71 Método D 100 Métodos O1, P, Q
569
imagen237 2HCl 508.846 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.59 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.98 -8.76 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, DMSO 436(M+1) 1.68 Método C 100 Método G4
imagen238
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen239
imagen240 imagen241 imagen242 1H), 8.05 -7.74 (m, 4H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.19 -3.03 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.78 (s,3H), 2.77 (s, 3H), 2. imagen243 imagen244 imagen245 imagen246 imagen247 imagen248
570
imagen249 imagen250 409.841 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 8.51 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 -7.13 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 3.11 -2.86 (m, 2H), 2.161.93 (m, 2H), 1.44 (t, J = 5 CDCl3 410(M+1) 1.95 Método D 100 Métodos O1, P, Q
571
imagen251 2HCl 550.882 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.83 -10.37 (m, 2H), 9.51 (s, 1H), 8.97 -8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.05-7.72 (m, 4H), 7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.7 Hz,2H), 3.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H),3.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.24 DMSO 478(M+1) 2.01 Método C 100 Método G4
572
imagen252 imagen253 422.882 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.99 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.75 8.60 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.26(dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.99 7.88 (m, 1H), 7.88-7.73 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H),2.92 -2.78 (m, 2H), 2.05 DMSO 423(M+1) 2.09 Método D 100 Método G4
211 212 213 214 215 216 217
imagen254
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
573
imagen255 HCl 548.909 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.69 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.02-8.80 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz,1H), 8.08 -7.78 (m, 4H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.2Hz, 2H), 3.17-3.00 (m, 2H), 2.992.75 (m, 4H), 2.3 DMSO 476 (M+1) 1.79 Método C 100 Método G4
574
imagen256 HCl 500.395 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.12 8.99 (m, 1H), 8.94 (d, J = 3.9 Hz,1H), 8.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H),8.17 (dd, J = 6.7,2.6 Hz, 1H),8.07 -7.82 (m, 5H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.43 -3.29 (m, 2H), 3.08-2.65 (m, 5H), 2.09- DMSO 464(M+1) 1.78 Método D 95 Método G4 followed byacylation conacetyl chloride/TEA/DCM, rt
575
imagen257 HCl 600.39 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ11.79 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s,1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H),8.10-7.79 (m, 4H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 -3.09 (m, 10H), 3.01-2.69 (m, 5H), 2.37 DMSO 491(M+1) 1.76 Método C 100 Método G4
576
imagen258 imagen259 473.93 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.17 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), DMSO 473.9(M+1) 2.2 Método C 100 Método O1
imagen260
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen261
imagen262 imagen263 imagen264 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (s,2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.61 -7.51 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 6H), 2.61-2.55 (m, 4H). imagen265 imagen266 imagen267 imagen268 imagen269 imagen270
577
imagen271 imagen272 435.92 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.06 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.778.63 (m, 2H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 7.51 (m, 3H), 3.00 (t, J = 8.2 Hz,2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H),2.72 (s, 6H), 2.14-1.99 ( DMSO 436.0(M+1) 1.68 Método C 100 Métodos O1, P
578
imagen273 imagen274 519.09 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.17 (s, 1++H), 9.67 -9.43 (m, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.55 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s,2H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.1Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 0.92 (s,9H), 0.18 (s, 6H). DMSO 518.8(M+1) 3.18 Método C 100 Método O1
579
imagen275 imagen276 404.82 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.19 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.65(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.54 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85(s, 2H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H),4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H). DMSO 404.9(M+1) 2.05 Método C 100 Métodos O1, Q
imagen277
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
580
imagen278 imagen279 477.96 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.99 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 8.61 (m, 2H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz,1H), 7.97 -7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 -7.47 (m, 3H), 3.63 3.51 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz,2H), 2.42 -2.25 (m, 6H), DMSO 477.9(M+1) 1.99 Método C 100 Métodos O1, P
581
imagen280 imagen281 523.12 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 8.66 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 6.5,2.7 Hz, 1H), 7.82 -7.74 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.9, 4.0, 2.7 Hz,1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 -7.37 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H),3.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 CDCl3 523.1(M+1) 3.35 Método C 100 Métodos O1, P
582
imagen282 imagen283 408.86 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ9.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J =4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.7, 2.6Hz, 1H), 7.83 -7.71 (m, 2H), 7.61 -7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz CD3OD 409.0(M+1) 1.99 Método C 100 Métodos O1, P, Q
583
imagen284 imagen285 494.03 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ9.50 -9.46 (m, 1H), 8.77 -8.70 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 4.9, 1.6 CD3OD 494.0(M+1) 2.29 Método C 91 Método G4
imagen286
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen287
imagen288 imagen289 imagen290 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.17 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H),7.75 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz,1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (ddd, J =8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d imagen291 imagen292 imagen293 imagen294 imagen295 imagen296
584
imagen297 imagen298 522 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.15 (s, 1H), 8.74 -8.61 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H),7.96 -7.80 (m, 4H), 7.59 -7.46 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.18 (s,4H), 3.06 (s, 4H). DMSO 522.0(M+1) 2.18 Método C 100 Método 02
585
imagen299 imagen300 526.06 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.99 (s, 1H), 9.52 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.72 -8.62 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz,1H), 7.96 -7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.61 -7.50 (m, 2H), 3.10 (s, J = 17.4 Hz, 6H), 2.95-2.80 (m, 8H), 2.58 - DMSO 526.1(M+1) 2.11 Método C 91 Métodos O2, P
586
imagen301 HCl 494.82 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.49 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.96 8.53 (m, 5H), 8.25 (dd, J = 6.9,2.5 Hz, 1H), 8.05 -7.73 (m, 4H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.02 2.78 (m, 4H), 2.64 -2.37 (m, 3H), 2.15 -1.99 (m, 2H). DMSO 422(M+1) 1.64 Método B(Ammonium formate) 100 Método 02
587
imagen302 HCl 480.79 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ DMSO 408 1.60 Método B 100 Método 02
imagen303
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS TiempoRetención(Min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen304
imagen305 imagen306 imagen307 10.61 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.00 8.78 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.25(dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.13 7.75 (m, 7H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz,1H), 3.02 -2.73 (m, 4H), 2.14 1.94 (m, 2H). imagen308 (M+1) imagen309 (Ammonium formate) imagen310 imagen311
588
imagen312 imagen313 431.89 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.18 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H),8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.0,3.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.68 -7.39 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 2.67 (s, 6H). DMSO 431.9(M+1) imagen314 Método C 99 Método O1
589
imagen315 imagen316 435.92 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.06 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 8.62 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz,1H), 7.92 (dd, J = 4.5,1.8 Hz,1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 -7.49 (m, 3H), 3.08 -2.95 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (s, J = 7.2Hz, 6H), 2.05 (dt, J =13.8, 7.1 Hz, 2H). DMSO 436.0(M+1) imagen317 Método C 99 Método O1, P
590
imagen318 imagen319 409.44 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ13.19 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = DMSO 410.5(M+1) imagen320 Método C 95 Método O1
imagen321
imagen322
imagen323
Esquema 11: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general xxi:
Método N1: Pd(Aphos)2Cl2/K3PO4 o Cs2CO3/ácido bórico o éster/Dioxano-H2O, calor Método N2: Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/ácido bórico o éster/DME-EtOH-H2O/microondas, 120oC Método N3: Pd(OAc)2/Xphos/Cs2CO3/THF-H2O, 80ºC Método N4: Pd(OAc)2/Sphos/K2CO3/MeCN-H2O, microondas, 120oC Método N5: Pd(PPh3)4/K3PO4/Dioxano-H2O, calor Método N6: Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/K3PO4/Dioxano-H2O, calor
imagen324
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxi-a) Se cargó un vial de reacción de 2,0 dram con 6-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo ácido 5-bromo-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxibenzoico y 3-cloro-4-fluoroanilina por 2-aminobenzamida) (100 mg, 0,233 mmol, 1,0 equiv), ácido 615 metoxipiridin-3-ilborónico (44,5 mg, 0,291 mmol, 1,25 equiv), Pd(Aphos)2Cl2 (6,6 mg, 0,0093 mmol, 4% en moles) y monohidrato de fosfato de potasio (69 mg, 0,70 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se suspendió en dioxano/agua (9:1, 4 mL), y la reacción se calentó a 90°C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración. El Productoo bruto se purificó mediante agitación en metanol durante 30 min a 60oC para dar el Productoo deseado en forma de un sólido amarillo pálido (58
20 mg, 54%) LCMS m/z = 458,1 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,56 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,12 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 16,9, 5,4 Hz, 3H) , 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 ( s, 3H).
Esquema 13: Método N2: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxi (véase el Esquema 11)
imagen325
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxi-b) Un vial de microondas se cargó con 7-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo el ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxi-benzoico 5 y 3-cloro-4-fluoroanilina por 2-aminobenzamida) (100 mg, 0,233 mmol), ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (44,5 mg, 0,291 mmol, 1,25 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (8,1 mg, 5% en moles) y carbonato de potasio (160,1 mg, 1,16 mmol, 5,0 equiv). La mezcla se suspendió en DME/agua/etanol (7:3:2, 4 mL), y la reacción se calentó bajo condiciones de irradiación de microondas a 120°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción bruta se diluyó con agua (10 mL) y después se filtró. El residuo sólido se disolvió en metanol/THF (1:1, 5 mL) con calentamiento y después se filtró a
10 través de Celite para separar el catalizador. El filtrado resultante se concentró para proporcionar el Productoo deseado en forma de un sólido de color canela (7,0 mg, 6,5%). LCMS m/z = 458,1 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,51 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,12 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,76 (d , J = 2,5 Hz, 1H), 8,72-8,65 (m, 2H), 8,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34-8,26 (m, 2H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
15 Esquema 14: Método N3: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxi (véase el Esquema 11). (Estemétodo es representativo del método N4, excepto por la sustitución del ligando apropiado, el diDisolventee y el uso de microondas en lugar de calentamiento)
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(piperidin-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxi-c) Un tubo sellado de 15 ml
20 seco se cargó con 7-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo el ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5propoxibenzoico y 3-cloro-4-fluoroanilina por 2-aminobenzamida) (100 mg, 0,233 mmol), potasio 1trifluoroboratometilpiperidina (52,5 mg, 0,256 mmol), carbonato de cesio (227,5 mg, 0,698 mmol), Pd(OAc)2 (1,6 mg, 3% en moles) y XPhos (6,7 mmol, 6% en moles) en THF/agua (10:1, 3,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C
25 durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el diDisolventee se separó a vacío. El Productoo bruto se purificó mediante ISCO (sílice, 12 g columna, 97% de diclorometano -3% de metanol -NH4OH al 0,1%) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (23,3 mg, 22%). LCMS m/z = 448,0 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,95 min). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,708,62 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,18-8,09 (m, 2H), 7,69 (ddd, J = 6,8, 4,1, 2,1 Hz, 2H), 7,54-7,45 (m,
30 2H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,64 (dd, J = 13,9, 8,9 Hz, 5H), 1,49 (d, J = 4,1 Hz, 2H).
Esquema 15: Método N5: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxi (véase el Esquema 11)
imagen326
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-clorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxi-d) Una mezcla de N-(3-cloro-4 fluorofenil)-6-yodo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (1,0 g, 2,10 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0,49 g, 3,13 mmol), Pd(PPh3)4 (0,24 g, 0,210 mmol), K3PO4 (1,34 g, 6,31 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (2,0 mL) se agitó a
5 reflujo durante 2 h. Se añadió acetato de etilo (20 mL) a la mezcla enfriada y se filtró. El sólido filtrado se recristalizó en DMF y agua para dar el compuesto del título (0,50 g, 51,6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,20 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74-8,65 (m, 2H), 8,31-8,23 (m, 2H), 8,04-7,85 (m, 4H), 7,64-7,49 (m, 4H).
10 2-(7-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (xxi-e) Una mezcla de 2-(7-bromo-2-(piridin-3il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (0,40 g, 0,952 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (0,20 g 1,43 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (77 mg, 0,094 mmol), K3PO4 (606 mg, 2,85 mmol) en dioxano (8 mL) y agua (2 mL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 h y se enfrió. Se añadió acetato de etilo (10 mL) a la mezcla y se formó un precipitado y se filtró. El sólido filtrado se recristalizó en DMF y agua para dar el compuesto del título como forma libre. El sólido
15 en forma libre se suspendió en acetato de etilo (10 mL) y se añadió HCl 4N en acetato de etilo (0,71 mL) a la suspensión. Se formó un precipitado y se sometió a tratamiento con ultrasonidos durante 20 min, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0,24 g, 49,6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,19 (s, 1H), 9,64 (s, 1H ), 9,21-9,08 (m, 1H), 9,07-8,89 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,38-8,26 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07-7,87 (m, 3H), 7,83-7,70 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 14,2, 7,7 Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 2H).
20 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 11 sustituyendo con ácido apropiado/éster borónico o sal boronato, catalizador y diDisolventee.
imagen327
imagen328
Tabla 4:
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen329
2HCl 536.401 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.17 -8.95 (m, 2H), 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.8Hz,1H), 8.08 -7.81 (m, 4H), 7.62 -6.98 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.05 -3.74 (m, 4H), 3.48 -3.07 (m, 4H). DMSO 464(M+1) 2.01 Método C 100 Método N3
imagen330
HCl 515.406 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H),9.51 (s, 1H), 9.00 -8.78 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.03 -7.75 (m, 4H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H),3.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.44 -3.18 (m, 4H), 1.98 -1.78 (m, 1H), 1.62 (d, J DMSO 479(M+1) 2.08 Método D 97 Método N3
imagen331
imagen332 448.920 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.75 -8.60 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.32 -8.19 (m, 1H), 7.97 -7.77 (m, 3H), 7.63 -7.44 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.16-3.97 (m, 1H), 1.88 -1.42 (m, 8H). DMSO 449(M+1) 2.62 Método D 92 Método N3
imagen333
imagen334 457.89 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H),9.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 16.9,5.4 Hz, 3H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 8.01 7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). DMSO 458.2(M+1) 2.56 Método C 100 Método N1
imagen335
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen336
imagen337 449.91 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.47(s, 1H), 8.34 -8.20 (m, 1H), 8.02 -7.84 (m, 3H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.64 (d. J = 17.6 Hz, 6H), 2.43 (s, 4H). DMSO 449.9(M+1) 2.13 Método C 100 Método N3
imagen338
imagen339 456.9 imagen340 DMSO 456.0(M+1) 2.64 Método C 100 Método N1
imagen341
imagen342 445.88 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 8.51 (s,1H), 8.22 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.03 7.83 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 2H),2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). DMSO 446(M+1) 2.35 Método C 100 Método N1
imagen343
imagen344 427.86 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.24 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.55 (dd, J =16.7, 9.9 Hz, 3H). DMSO 427.95(M+1) 2.25 Método C 100 Método N1
222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242
imagen345
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen346
imagen347 430.86 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1 H),9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 11.7,2.2 Hz, 3H), 8.38 -8.20 (m, 2H), 8.20 -8.02 (m, 2H), 8.02 -7.80 (m, 2H), 7.71 -7.42 (m, 2H), 3.93 (s, 3H). DMSO 430.9(M+1) 2.17 Método C 100 Método N1
imagen348
imagen349 449.91 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.77 -8.55 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.03 -7.77 (m, 3H), 7.65 -7.44 (m, 2H), 3.34 (s, 8H), 3.15-2.90 (m, 5H), 2.90 -2.64 (m, 5H). DMSO 449.9(M+1) 2.04 Método C 100 Método N1
imagen350
imagen351 445.85 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H),9.50 (s, 1H), 8.88 -8.74 (m, 2H), 8.66 (dd, J =14.1, 5.5 Hz, 2H), 8.56-8.42 (m, 1H), 8.23 (dd, J =10.0, 5.7 Hz, 2H), 7.98 -7.85 (m, 2H), 7.62 -7.46 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 1H). DMSO 445.9(M+1) 2.43 Método C 99 Método N1
imagen352
imagen353 512.97 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H),9.51 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 24.1, 7.0 Hz, 4H), 8.22 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H),3.74 (s, 4H), 3.55 (d, J = 4.7 DMSO 512.9(M+1) 2.5 Método C 100 Método N1
imagen354
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen355
imagen356 456.9 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 -8.60 (m, 2H), 8.30 -8.20 (m, 2H), 7.99 -7.89 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 3H), 7.10 -6.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H). DMSO 458.9(M+2) 2.65 Método C 100 Método N1
imagen357
imagen358 486.92 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H),9.54 (s, 1H), 8.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.71(s, 2H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.7, 3.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 11.7, 6.4Hz, 1H), 7.43 (d, J =15.2 Hz, 2H), 7.22 -7.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, DMSO 486.9(M+1) 2.48 Método C 100 Método N1
imagen359
imagen360 486.92 imagen361 DMSO 487.1(M+1) 2.58 Método C 100 Método N1
imagen362
imagen363 390.84 imagen364 DMSO 390.9(M+1) 2.48 Método C 100 Método N1
imagen365
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen366
imagen367 imagen368 imagen369 imagen370 imagen371 imagen372 imagen373 imagen374 imagen375
imagen376
imagen377 539.99 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 2H), 8.29 -8.19 (m, 2H), 7.92 (ddd, J = 8.9, 7.5, 4.6 Hz, 4H), 7.65 -7.48 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 3.35 (s, 2H). DMSO 539.9(M+1) 2.23 Método C 100 Método N1
imagen378
imagen379 526 imagen380 imagen381 526.16(M+1) 2.55 Método C 94 Método N1
imagen382
imagen383 471.91 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 -8.66 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.7, 6.6, 2.6 Hz,2H), 8.13 (s, 1H), 7.96 -7.90 (m, 1H), 7.62 7.52 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 CDCl3 471.9(M+1) 2.93 Método C 100 Método N1
imagen384
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen385
imagen386 imagen387 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). imagen388 imagen389 imagen390 imagen391 imagen392 imagen393
imagen394
imagen395 474.34 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H),9.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (dd, J =12.3,4.1 Hz, 3H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.27 -8.13 (m, 2H), 8.02 -7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7,4.6 Hz,1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3. DMSO 474.02(M+1) 2.72 Método C 100 Método N1
imagen396
imagen397 442.88 imagen398 DMSO 443.1(M+1) 2.37 Método C 100 Método N1
imagen399
imagen400 465.91 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.12 (s. 1H),9.54 (s, 1H), 8.75 -8.63 (m, 3H), 8.20 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55(d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H). DMSO 466.1(M+1) 2.78 Método C 100 Método N1
imagen401
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen402
imagen403 457.89 1 H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.18 (s, 1H),9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 12.7,5.8 Hz, 2H), 8.39 -8.16 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 2H), 7.65 -7.45 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). DMSO 458.1(M+1) 2.62 Método C 100 Método N1
imagen404
imagen405 514.93 1 H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.19 (s, 1H),9.52 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (dd, J =10.1,3.4 Hz, 2H), 8.28 (ddd, J = 9.4, 7.7,2.1 Hz, 2H), 8.06 -7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) DMSO 515.1(M+1) 2.54 Método C 100 Método N1
imagen406
imagen407 451.88 1 H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.16 (s, 1H),9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 2H), 8.35 -8.16 (m, 2H), 8.15 -7.82 (m, 6H), 7.55 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 2H). DMSO 452.0(M+1) 2.61 Método C 96 Método N1
imagen408
imagen409 436.47 imagen410 imagen411 437.2(M+1) 2.08 Método C 95 Método N1
imagen412
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen413
imagen414 imagen415 imagen416 imagen417 imagen418 imagen419 imagen420 imagen421 imagen422
imagen423
imagen424 421.45 imagen425 imagen426 422.2(M+1) 1.8 Método C 100 Método N1
imagen427
imagen428 449.91 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H),9.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 -8.64 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 J = 6.9, 2.6 Hz,1H), 7.96 -7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 3.9 Hz, 1H),7.52 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (s,4H), 2.44 (s, 4H). (dd, DMSO 449.9(M+1) 2.13 Método C 100 Método N3
imagen429
imagen430 457.89 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H),9.55 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 8.65 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 8.26 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 -7.88 (m, 1H), 7.617.49 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 DMSO 458.1(M+1) 2.51 Método C 100 Método N2
imagen431
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen432
imagen433 imagen434 (s, 3H). imagen435 imagen436 imagen437 imagen438 imagen439 imagen440
imagen441
imagen442 462.95 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 8.09 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.54 -7.45 (m, 2H), 7.24 (t. J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 -2.41 (m, 8H), 2.30 (s, 3H). CD3 OD 463.0(M+1) 1.71 Método C 100 Método N3
imagen443
imagen444 433.91 imagen445 imagen446 434.0 (M+1) 1.73 Método C 100 Método N3
imagen447
imagen448 435.92 imagen449 imagen450 436.0(M+1) 1.84 Método C 100 Método N3
imagen451
PRODUCTO
Tipodesal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS TiempoRetención(min) Protocolo LCMS PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen452
imagen453 430.865 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H),9.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 -8.60 (m, 2H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28(dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.607.45 (m, 2H), 3.91 (s, 3H). DMSO 431.0 (M+1) 2.12 Método C 100 Método N2
imagen454
imagen455 465.97 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.56-9.50 (m, 1 H), 8.79 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd,J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H),7.80 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H),3.75 (s, 2H), 2.84 -2.66 (m, 8H). CD3 OD 466.0(M+1) 2.46 Método C 94 Método N3
imagen456
imagen457 491.94 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.73 -8.63 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (dd. J = 6.8. 2.6 Hz, 1H), 7.92(ddd, J = 6.8, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H),7.60 -7.50 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 9H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H). DMSO 491.9(M+1) 2 Método C 93 Método N1
imagen458
imagen459 463.93 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.30 8.22 (m, 2H), 7.96 -7.87 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 -7.46 (m, 2H), 3.60 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 4H). DMSO 464.0(M+1) 2.52 Método C 100 Método N3
imagen460
imagen461
imagen462
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
629
imagen463 imagen464 imagen465 imagen466 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74-8.65 (m, 2H), 8.31 8.23 (m, 2H), 8.04 -7.85 (m, 4H), 7.64 -7.49 (m, 4H). DMSO >98 N5
630
imagen467 imagen468 imagen469 imagen470 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 -8.64 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 8.03 -7.89 (m, 4H), 7.70 -7.52 (m, 4H). DMSO >98 N5
631
imagen471 imagen472 imagen473 imagen474 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.54(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 -8.64 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 8.03 -7.89 (m, 4H), 7.70 -7.52 (m, 4H). DMSO >98 N5
632
imagen475 imagen476 imagen477 imagen478 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 -10.11 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.86 -8.77 (m, 1H), 8.74 8.65 (m, 2H), 8.30 -8.17 (m, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.74 -7.66 (m, 2H), 7.60 -7.51 (m, 2H), 7.51 -7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.45(s, 3H). DMSO >98 N5
imagen479
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
633
imagen480 imagen481 imagen482 imagen483 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.61 -9.53 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 -8.67 (m, 2H), 8.43 -8.24 (m, 3H), 8.14 -7.89 (m, 3H), 7.84 7.76 (m, 1H), 7.66 -7.53 (m, 2H). DMSO >98 N5
634
imagen484 imagen485 imagen486 imagen487 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.55(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 -8.67 (m, 2H), 8.35 -8.22 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.96 -7.90 (m, 1H), 7.84 -7.75 (m, 2H), 7.66 -7.52 (m, 3H), 7.34 -7.27 (m, 1H). DMSO >98 N5
635
imagen488 imagen489 imagen490 imagen491 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.54(d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.77 -8.66 (m, 3H), 8.40 -8.21 (m, 4H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 -7.50 (m, 2H). DMSO >98 N5
636
imagen492 imagen493 imagen494 imagen495 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.77 -8.68 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.04 -7.97 (m, 2H), 7.96 -7.88 (m, 1H), 7.70 -7.43 (m, 6H). DMSO >98 N5
637
imagen496 imagen497 imagen498 imagen499 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.56 DMSO >98 N5
imagen500
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen501
imagen502 imagen503 imagen504 imagen505 (s, 1H), 8.76 -8.68 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 8.00 -7.90 (m, 2H), 7.70 -7.43 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). imagen506 imagen507 imagen508
638
imagen509 imagen510 imagen511 imagen512 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 -8.64 (m, 2H), 8.30 8.17 (m, 2H), 8.01 -7.87 (m, 4H), 7.61 -7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H). DMSO >98 N5
639
imagen513 imagen514 imagen515 imagen516 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 -8.69 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J =8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.10 -8.02 (m, 2H), 7.97 7.88 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 -7.52 (m, 2H). DMSO >98 N5
640
imagen517 imagen518 imagen519 imagen520 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.77 -8.66 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H),7.99 -7.80 (m, 4H), 7.80 -7.71 (m, 2H), 7.61 7.49 (m, 2H). DMSO >98 N5
641
imagen521 imagen522 imagen523 imagen524 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 8.858.55 (m, 3H), 8.20-7.95 (m, 3H), 7.85-7.20 (m, 7H) DMSO >98 N5
imagen525
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen526
imagen527 imagen528 imagen529 imagen530 imagen531 imagen532 imagen533 imagen534
642
imagen535 imagen536 imagen537 imagen538 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.55(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 -8.66 (m, 2H), 8.32 -8.23 (m, 2H), 8.02 -7.89 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.62(t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H). DMSO >98 N5
643
imagen539 imagen540 imagen541 imagen542 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74-8.65 (m, 2H), 8.31 -8.20 (m, 2H), 8.04 -7.88 (m, 2H), 7.65 -7.53 (m, 2H), 7.42 -7.34 (m, 1H), 7.23 -7.09 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz,1H), 3.02 (s, 6H). DMSO >98 N5
644
imagen543 imagen544 imagen545 imagen546 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H),9.55 (s, 1H), 8.77 -8.68 (m, 2H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 8.6,1.7 Hz, 1H), 8.01 -7.90 (m, 2H), 7.60 7.51 (m, 2H), 7.29 -7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3,1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6,1.6 Hz, 1H),3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). DMSO >98 N5
645
imagen547 imagen548 imagen549 imagen550 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H),9.56 (s, 1H), 8.74 -8.67 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, DMSO >98 N5
imagen551
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen552
imagen553 imagen554 imagen555 imagen556 1.7 Hz, 1H), 7.98 -7.89 (m, 2H), 7.62 -7.51 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.1 Hz,1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). imagen557 imagen558 imagen559
646
imagen560 imagen561 imagen562 imagen563 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 9.56(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 7.1,1.6 Hz, 2H),8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 6.9, 2.6Hz, 1H), 8.00 -7.87 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.63 -7.47 (m, 2H), 7.41 (t, 3 = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 -3.66 (m, 6H). DMSO >98 N5
647
imagen564 imagen565 imagen566 imagen567 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 -9.96 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.75 -8.62 (m, 3H), 8.40 8.33 (m, 1H), 8.28 -8.22 (m, 1H), 8.22 -8.14 (m, 1H), 7.97 -7.85 (m, 3H), 7.64 -7.49 (m, 2H), 7.16 (s, 1H). DMSO >98 N5
648
imagen568 imagen569 imagen570 imagen571 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 -8.65 (m, 2H), 8.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.86 -7.76 (m, 2H), 7.64 -7.54 (m, 2H). DMSO >98 N5
649
imagen572 imagen573 imagen574 imagen575 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 -8.64 (m, 2H), 8.26 -8.19 (m, 2H), 7.95 -7.90 (m, 2H), 7.77 7.69 (m, 2H), 7.60 -7.53 (m, 2H), 7.26 (t, J = 3.7 DMSO >98 N5
imagen576
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen577
imagen578 imagen579 imagen580 imagen581 Hz, 1H). imagen582 imagen583 imagen584
650
imagen585 imagen586 imagen587 imagen588 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.55(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 -8.67 (m, 3H), 8.33 8.23 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.63 -7.51 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). DMSO >98 N5
651
imagen589 imagen590 imagen591 imagen592 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H),8.73 -8.64 (m, 2H), 8.38 -8.30 (m, 1H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 -7.97 (m, 1H), 7.97 -7.88 (m, 3H), 7.63 -7.51 (m, 2H). DMSO >98 N5
652
imagen593 imagen594 imagen595 imagen596 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H),9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 8.90 (s,1H), 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 -7.86 (m, 1H), 7.61 -7.48 (m, 2H). DMSO >98 N5
653
imagen597 imagen598 imagen599 imagen600 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.55(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.77 -8.67 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.01 -7.89 (m, 3H), 7.62 -7.51 DMSO >98 N5
imagen601
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen602
imagen603 imagen604 imagen605 imagen606 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). imagen607 imagen608 imagen609
654
imagen610 imagen611 imagen612 imagen613 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.77 -8.68 (m, 2H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J =8.7,1.7 Hz, 1H), 7.99 -7.88 (m, 2H), 7.61 -7.50 (m, 2H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.21 -7.08 (m, 2H), 2.53 (s, 6H). DMSO >98 N5
655
imagen614 imagen615 imagen616 imagen617 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.74 -8.66 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.97 -7.88 (m, 3H), 7.62 -7.51 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s,3H). DMSO >98 N5
656
imagen618 imagen619 imagen620 imagen621 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.54(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.76 -8.65 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8,2.6 Hz, 1H), 8.15 -7.89 (m, 7H), 7.61 -7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H). DMSO >98 N5
657
imagen622 imagen623 imagen624 imagen625 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.54(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.76 -8.65 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8,2.6 Hz, 1H), 8.15 -7.89 (m, 7H), 7.61 -7.52 (m, DMSO >98 N5
imagen626
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen627
imagen628 imagen629 imagen630 imagen631 2H), 7.46 (s, 1H). imagen632 imagen633 imagen634
658
imagen635 imagen636 imagen637 imagen638 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 -8.61 (m, 2H), 8.34 8.22 (m, 2H), 8.05 -7.84 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 -7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H). DMSO >98 N5
659
imagen639 imagen640 imagen641 imagen642 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H),9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.75 -8.66 (m, 3H), 8.28 -8.21 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz,1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 -7.90 (m, 2H), 7.58 -7.54 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 6H). DMSO >98 N5
660
imagen643 imagen644 imagen645 imagen646 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 -8.66 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 -8.30 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.03 -7.97 (m, 1H), 7.97 -7.90 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz,1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H). DMSO >98 N5
661
imagen647 imagen648 imagen649 imagen650 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 19.6 Hz, 1H),8.73 -8.61 (m, 3H), 8.29 -8.16 (m, 3H), 7.99 7.87 (m, 2H), 7.61 -7.51 (m, 2H), 6.98 (d, J = DMSO >98 N5
imagen651
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen652
imagen653 imagen654 imagen655 imagen656 8.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). imagen657 imagen658 imagen659
662
imagen660 imagen661 imagen662 imagen663 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.53 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 -8.64 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.97 7.89 (m, 2H), 7.61 -7.50 (m, 3H), 7.41 (dd, J =8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H). DMSO >98 N5
663
imagen664 imagen665 imagen666 imagen667 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 -8.66 (m, 2H), 8.33 8.22 (m, 2H), 8.00 -7.89 (m, 2H), 7.62 -7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.91 (s, 3H). DMSO >98 N5
664
imagen668 imagen669 imagen670 imagen671 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.52 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.89 -8.81 (m, 1H), 8.73 8.64 (m, 2H), 8.37 -8.28 (m, 1H), 8.28 -8.21 (m, 1H), 8.01 -7.86 (m, 2H), 7.81 -7.69 (m, 2H), 7.60 -7.51 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). DMSO >98 N5
665
imagen672 imagen673 imagen674 imagen675 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H),9.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73 -8.61 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 -8.18 (m, DMSO >98 N5
imagen676
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen677
imagen678 imagen679 imagen680 imagen681 2H), 8.09 -7.86 (m, 5H), 7.62 -7.49 (m, 2H), 2.88 -2.80 (m, 4H). imagen682 imagen683 imagen684
666
imagen685 imagen686 imagen687 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.52(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.08 -9.02 (m, 1H), 9.02 -8.96 (m, 1H), 8.89 (dd, J = 5.2, 1.5Hz, 1H), 8.39 -8.30 (m, 1H), 8.25 -8.18 (m, 1H), 8.07 -7.87 (m, 3H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H). DMSO >98 N5
667
imagen688 imagen689 imagen690 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.16 -9.02 (m, 2H), 8.99 -8.88 (m, 1H), 8.66 -8.55 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H),8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 27.3, 13.6Hz, 7H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 3.8 Hz, 3H). DMSO >98 N5
668
imagen691 imagen692 imagen693 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 9.53(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.99 -8.83 (m, 3H), 8.34 8.25 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 -7.91 (m, 1H), 7.86 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 7.78 -7.70 (m, 2H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 6H). DMSO >98 N5
669
imagen694 imagen695 imagen696 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.55(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.81 -8.70 (m, 3H), 8.25 (dd,J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.13 -8.05 (m, 1H), 7.99 (d, DMSO >98 N5
imagen697
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen698
imagen699 imagen700 imagen701 imagen702 J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 -7.89 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.37 -7.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). imagen703 imagen704 imagen705
670
imagen706 imagen707 imagen708 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.09-8.95 (m, 2H), 8.90 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.41 -8.29 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 -7.88 (m, 2H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H),7.50 -7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). DMSO >98 N5
671
imagen709 imagen710 imagen711 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 9.52(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.09 -8.95 (m, 2H), 8.90 (dd,J = .2, 1.5 Hz, 1H), 8.41 -8.29 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 -7.88 (m, 2H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 -7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). DMSO >98 N5
672
imagen712 imagen713 imagen714 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.47(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04 -8.94 (m, 2H), 8.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz,1H), 8.18 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.09 -8.00 (m, 1H), 8.00 -7.87 (m, 3H), 7.86 -7.77 (m, 1H), 7.68 -7..57 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H). DMSO >98 N5
673
imagen715 imagen716 imagen717 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.17 -9.04 (m, 1H), 9.04 -8.93 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.8, DMSO >98 N5
imagen718
imagen719
imagen720
imagen721
imagen722
imagen723
imagen724
imagen725
imagen726
imagen727
247 248
imagen728
imagen729
imagen730
imagen731
imagen732
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen733
imagen734 imagen735 imagen736 HCl (s, 1H), 9.13 -8.99 (m, 2H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz,1H), 8.05 -7.84 (m, 5H), 7.81 -7.67 (m, 1H), 7.46 -7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz,1H). imagen737 imagen738 imagen739
702
imagen740 imagen741 imagen742 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 9.66(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.04-8.89 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 -7.86 (m, 4H), 7.86 7.68 (m, 2H), 7.65 -7.52 (m, 1H), 7.52 -7.39 (m, 2H), 7.39 -7.23 (m, 1H). DMSO >98 N6
703
imagen743 imagen744 imagen745 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 9.62(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.03-8.91 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.34 -8.20 (m, 2H), 8.16 -7.86 (m, 5H), 7.84 -7.68 (m, 2H), 7.68 7.54 (m, 1H), 7.35 -7.19 (m, 1H). DMSO >98 N6
704
imagen746 imagen747 imagen748 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 9.61(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.32 -9.22 (m, 1H), 9.02 (dd,J= 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.16 -8.07 (m, 2H), 8.01 -7.88 (m, 3H), 7.85 -7.76 (m, 1H), 7.76 -7.65 (m, 1H), 7.54 7.42 (m, 1H), 7.37 -7.19 (m, 2H). DMSO >98 N6
250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272
imagen749
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
705
imagen750 imagen751 imagen752 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.20 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H),8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 -8.06 (m, 2H), 8.06 -7.87 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H), 7.49 -7.35 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H). DMSO >98 N6
706
imagen753 imagen754 imagen755 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.05 -8.89 (m, 2H), 8.67 -8.45 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H),8.04 -7.88 (m, 3H), 7.79 -7.62 (m, 2H), 7.56 7.35 (m, 2H), 7.35 -7.23 (m, 1H). DMSO >98 N6
707
imagen756 imagen757 imagen758 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 9.62(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.08-8.88 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.37 -8.23 (m, 2H), 8.19 -8.09 (m, 1H), 8.09 -7.88 (m, 3H), 7.83 7.63 (m, 3H), 7.43 -7.32 (m, 1H), 7.32 -7.21 (m, 1H). DMSO >98 N6
708
imagen759 imagen760 imagen761 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 9.56(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 -8.08 (m, 2H), 8.08 7.98 (m, 3H), 7.98 -7.88 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 -7.15 (m, DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen762
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen763
imagen764 imagen765 imagen766 imagen767 1H). imagen768 imagen769 imagen770
709
imagen771 imagen772 imagen773 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H),8.37 -8.27 (m, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.08 -7.94 (m, 3H), 7.79 -7.65 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
710
imagen774 imagen775 imagen776 imagen777 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.81(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.11-7.71 (m, 9H), 7.91 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.53-8.64 (m, 2H), 8.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.37 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.83(s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
711
imagen778 imagen779 imagen780 imagen781 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.04 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.48-7.57 (m, 5H), 7.98 (dd, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz), 8.26-8.29 (m, 3H), 8.27 (dd, 1H, J = 7.1, 8.7 Hz), 8.78-9.53 (m, 3H), 9.54 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
712
imagen782 imagen783 imagen784 imagen785 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz), 8.25-8.29 (m, 3H), 8.37 (dd, 1H, J = 7.1, 8.7 Hz), 8.78-9.53 (m, 3H), 9.54 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen786
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen787
imagen788 imagen789 imagen790 imagen791 imagen792 imagen793 imagen794 imagen795
713
imagen796 imagen797 imagen798 imagen799 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.88 (s, 3H), 7.057.51 (m, 9H), 7.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.26 (d,1H, J = 8.7 Hz), 8.54-8.88 (m, 3H), 9.38 (s, 1H), 10.19 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
714
imagen800 imagen801 imagen802 imagen803 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.047.06 (m, 2H), 7.46-7.76 (m, 8H), 7.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.69-8.87 (m, 3H), 9.56 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
715
imagen804 imagen805 imagen806 imagen807 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.81-7.56 (m, 2H), 7.40-7.70 (m, 7H), 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 1.5 Hz),8.69-8.89 (m, 3H), 9.58 (s, 1H), 10.06 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
716
imagen808 imagen809 imagen810 imagen811 1H NMR (DMSO)6) ppm 3.88 (s, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.50-8.39 (m, 10H), 8.86-8.98 (m, 3H), DMSO >98 N6/F5 seguido de G1
imagen812
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen813
imagen814 imagen815 imagen816 imagen817 9.58 (s, 1H), 10.06 (s, 1H) imagen818 imagen819 imagen820
717
imagen821 imagen822 imagen823 imagen824 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.027.07 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.81-8.26 (m, 4H), 8.26-8.90 (m, 3H), 9.57 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
718
imagen825 imagen826 imagen827 imagen828 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 7.037.50 (m, 8H), 7.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.30 (d,1H, J = 8.7 Hz), 8.48-8.91 (m, 3H), 9.30 (s, 1H), 10.19 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
719
imagen829 imagen830 imagen831 imagen832 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.88 (s, 3H), 7.037.54 (m, 8H), 7.97 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.56-8.86 (m, 3H), 9.40 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
720
imagen833 imagen834 imagen835 imagen836 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.88 (s, 3H), 7.037.52 (m, 8H), 7.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.26 (d,1H, J = 8.7 Hz), 8.52-8.85 (m, 3H), 9.38 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen837
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen838
imagen839 imagen840 imagen841 imagen842 imagen843 imagen844 imagen845 imagen846
721
imagen847 imagen848 imagen849 imagen850 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 7.057.54 (m, 8H), 8.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.27 (d,1H, J = 8.7 Hz), 8.55-8.87 (m, 3H), 9.38 (s, 1H), 10.34 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
722
imagen851 imagen852 imagen853 imagen854 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.057.53 (m, 7H), 7.93 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 8.7Hz), 8.16 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.748.89 (m, 3H), 9.55 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
723
imagen855 imagen856 imagen857 imagen858 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.88 (s, 3H), 7.037.54 (m, 7H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.7Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.56-8.85 (m, 3H), 9.40 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
724
imagen859 imagen860 imagen861 imagen862 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.88 (s, 3H), 7.037.74 (m, 8H), 7.98 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.52-8.87 (m, 3H), 9.32 (s, 1H), DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen863
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen864
imagen865 imagen866 imagen867 imagen868 10.22 (s, 1H) imagen869 imagen870 imagen871
725
imagen872 imagen873 imagen874 imagen875 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.057.71 (m, 8H), 7.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.30 (d,1H, J = 8.7 Hz), 8.67-8.92 (m, 3H), 9.37 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
726
imagen876 imagen877 imagen878 imagen879 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.89 (s, 3H), 7.037.71 (m, 9H), 7.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.29 (d,1H, J = 8.7 Hz), 8.67-8.92 (m, 3H), 9.37 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
727
imagen880 imagen881 imagen882 imagen883 1H NMR (DMSO-d6 at 70 °C) ppm 3.89 (s, 3H), 7.02-7.52 (m, 8H), 7.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.22 (s, 1H),8.74-8.91 (m, 3H), 9.52 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
728
imagen884 imagen885 imagen886 imagen887 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.50 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.49-7.85 (m, 9H), 8.01-8.96 (m, 4H), 9.58 (s, 1H), 10.50 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen888
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen889
imagen890 imagen891 imagen892 imagen893 imagen894 imagen895 imagen896 imagen897
729
imagen898 imagen899 imagen900 imagen901 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.89 (s, 3H), 7.04 (brs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49-8.30 (m, 9H), 8.778.91 (m, 3H), 9.55 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
730
imagen902 imagen903 imagen904 imagen905 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.89 (s, 3H), 7.04 (s,1H), 7.49-8.32 (m, 9H), 8.91-9.04 (m, 3H), 9.54 (s, 1H), 10.63 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
731
imagen906 imagen907 imagen908 imagen909 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.44-8.25 (m, 9H), 8.71-8.84 (m, 3H), 9.52 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
732
imagen910 imagen911 imagen912 imagen913 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H),10.53 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.02 -8.72 (m, 3H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 32.2,5.3 Hz, 2H), 7.81 -7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 3H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 - DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen914
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen915
imagen916 imagen917 imagen918 imagen919 6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). imagen920 imagen921 imagen922
733
imagen923 imagen924 imagen925 imagen926 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 21.1, 5.9 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H),8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 -7.45 (m, 4H), 7.42 -7.30 (m, 3H), 7.09 -6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
734
imagen927 imagen928 imagen929 imagen930 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.56 -7.43 (m, 2H), 7.09 -7.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
735
imagen931 imagen932 imagen933 imagen934 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H),10.11 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71-8.58 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 23.9, 5.2 Hz, 2H), 7.60 -7.34 (m, 5H), 7.06 -6.98 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
736
imagen935 imagen936 imagen937 imagen938 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H),10.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 -8.66 (m, DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen939
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
imagen940
imagen941 imagen942 imagen943 imagen944 2H), 8.24 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=4.7, 3.1 Hz, 3H),7.41 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 -6.99 (m, 3H), 3.88 (s, 3H). imagen945 imagen946 imagen947
737
imagen948 imagen949 imagen950 HCl 1 H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 28.9, 5.8 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H),7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.61 -7.45 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz,1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 -6.98 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
738
imagen951 imagen952 imagen953 imagen954 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.6,1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz,1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 4H), 7.10 -6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
739
imagen955 imagen956 imagen957 imagen958 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H),8.24 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99 -7.83 (m, 2H), 7.60 -7.40 (m, 4H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.1,4.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen959
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
740
imagen960 imagen961 imagen962 imagen963 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J =12.8, 6.3 Hz, 2H), 8.24 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H),7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.61 -7.45 (m, 5H), 7.44 -7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
741
imagen964 imagen965 imagen966 imagen967 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 8.24 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H),7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.59 -7.45 (m, 4H), 7.44 -7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.07 -6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.19 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
742
imagen968 imagen969 imagen970 imagen971 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 7.42 (m, 5H), 7.05 -6.98 (m, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
743
imagen972 imagen973 imagen974 imagen975 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 -7.77 (m, 2H), 7.65 -7.56 (m, 1H), 7.52 -7.44 (m, 4H), 7.09 -6.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen976
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método de Acoplamiento
744
imagen977 imagen978 imagen979 imagen980 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.87 (d, J = 26.7 Hz, 3H), 8.31 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 -7.39 (m, 3H), 7.11 -6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
745
imagen981 imagen982 imagen983 imagen984 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.27 (s, 1H), 9.79 (s,1H), 9.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.34 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.29 -8.19 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
746
imagen985 imagen986 imagen987 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.36 (s,1H), 9.11 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 23.2, 6.7 Hz, 2H), 8.41(d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd,J= 7.9, 5.5 Hz, 1H), 7.80 -7.65 (m, 2H), 7.59 -7.44 (m, 3H), 7.41 -7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). DMSO imagen988 N6/F5 seguido deG1
747
imagen989 imagen990 imagen991 imagen992 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (d, J = 17.9 Hz,1H), 9.64 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.84 (m, 3H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). DMSO >98 N6/F5 seguido deG1
imagen993
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
748
imagen994 imagen995 imagen996 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.45 (s, 2H),9.29 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.13 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H),8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 -8.08 (m, 2H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 19.3, 9.0 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen997 imagen998
749
imagen999 imagen1000 imagen1001 imagen1002 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12(s, 1H), 9.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74-8.66 (m, 3H), 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 -8.08 (m, 2H), 7.98 -7.91 (m, 2H), 7.73 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1003 imagen1004
750
imagen1005 imagen1006 imagen1007 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92(s, 1H), 9.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.33(s, 1H), 9.10 -8.99 (m, 2H), 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H),8.33 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 13.0, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.01 -7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J =19.7, 9.1 Hz,1H), 4.03 (s, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1008 imagen1009
imagen1010
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
751
imagen1011 imagen1012 imagen1013 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57(s, 1H), 9.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.00 (dd, J= 14.9, 4.8 Hz, 2H), 8.90 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.31 (dt, J=8.7, 2.2 Hz, 2H),8.11 (ddd, J=12.9, 7.5, 2.5 Hz, 1H),8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 6.0, 2.9Hz, 1H), 7.63 -7.51 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz,3H). DMSO >98 Método N6 imagen1014 imagen1015
752
imagen1016 imagen1017 imagen1018 imagen1019 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05(s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.14 (d, J = 5.6Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.68 (dd,J=14.0, 6.4 Hz, 2H), 8.28 (dd, J= 8.7,1.7 Hz, 1H), 8.17 -8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.62 -7.50 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1020 imagen1021
753
imagen1022 imagen1023 imagen1024 imagen1025 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17(s, 1H), 9.54 (d, J =1.5 Hz, 1H), 9.16(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.74 -8.60 (m, 3H), 8.35 8.26 (m, 2H), 8.19 -8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 -7.69 (m, 1H), 7.64 -7.51 (m, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1026 imagen1027
754
imagen1028 imagen1029 imagen1030 imagen1031 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12(s, 1H), 9.53 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.79 DMSO >98 Método N6 imagen1032 imagen1033
imagen1034
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1035
imagen1036 imagen1037 imagen1038 imagen1039 -8.62 (m. 3H), 8.24 -8.06 (m, 2H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 6.2. 2.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 15.3, 10.1, 4.8 Hz, 3H), 7.41 (dd, J = 8.1,1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H),6.13 (s, 2H). imagen1040 imagen1041 imagen1042 imagen1043 imagen1044
755
imagen1045 imagen1046 imagen1047 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36(s, 1H), 9.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.52(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.13 -9.02 (m, 3H), 8.96 (dd, J =5.4, 1.4 Hz, 1 H),8.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.56 (dd, J =8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 13.0,7.5, 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H),7.90 (dt, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.62 7.50 (m, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1048 imagen1049
756
imagen1050 imagen1051 imagen1052 imagen1053 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19(s, 1H), 9.55 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.86(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8,2.9 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz,1H), 8.18 -8.07 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7.78 -7.68 (m, 1H), 7.62 -7.53 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1054 imagen1055
757
imagen1056 imagen1057 imagen1058 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.19 -9.05 (m, 2H), 8.95 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.53 (s,1H), 8.41 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H),8.28 (s, 1H), 8.16 -8.07 (m, 3H), DMSO >98 Método N6 imagen1059 imagen1060
imagen1061
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1062
imagen1063 imagen1064 imagen1065 imagen1066 8.05 -7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 -7.46 (m, 3H). imagen1067 imagen1068 imagen1069 imagen1070 imagen1071
758
imagen1072 imagen1073 imagen1074 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78(s, 1H), 9.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.12(d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.96 (dd, J = 5.4,1.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz,1H), 8.16 -7.96 (m, 8H), 7.79 -7.71 (m, 1H), 7.64 -7.53 (m, 1H), 7.47 (s, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1075 imagen1076
759
imagen1077 imagen1078 imagen1079 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.98 -8.77 (m, 3H), 8.23 -8.02 (m, 4H), 7.99 -7.65 (m, 5H), 7.56 (dd, J= 19.1, 9.4 Hz,1H). DMSO >98 Método N6 imagen1080 imagen1081
760
imagen1082 imagen1083 imagen1084 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51(s, 1H), 9.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.95 -8.84 (m, 2H), 8.21-8.02 (m, 3H), 7.93 (dt, J =10.6, 5.3 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.63 -7.51 (m, 3H), 7.49 -7.38 (m, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1085 imagen1086
761
imagen1087 imagen1088 imagen1089 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51(s, 1H), 9.55 (d, J =1.5 Hz, 1H), 9.03 DMSO >98 Método N6 imagen1090 imagen1091
imagen1092
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1093
imagen1094 imagen1095 imagen1096 imagen1097 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 5.3,1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 -8.00 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.87 -7.78 (m, 1H), 7.75 -7.66 (m, 1H), 7.61 -7.44 (m, 2H), 7.39 7.28 (m, 1H). imagen1098 imagen1099 imagen1100 imagen1101 imagen1102
762
imagen1103 imagen1104 imagen1105 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75(s, 1H), 9.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.07(dd, J = 23.2, 4.9 Hz, 2H), 8.95 (dd, J= 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 -7.96 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.64 -7.50 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 12.9, 1.6 Hz,2H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1106 imagen1107
763
imagen1108 imagen1109 imagen1110 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H),8.84 (s, 1H), 8.17 -8.02 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =19.8, 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 3.89 (s, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1111 imagen1112
764
imagen1113 imagen1114 imagen1115 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68(s, 1H), 9.51 (d, J =1.3 Hz, 1H), 9.04(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 -8.87 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.32 -8.22 (m, 2H), 8.16 -8.05 (m, 2H), 8.00 -7.90 (m, 2H), 7.80 -7.73 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 -7.47 (m, 2H). DMSO >98 Método N6 imagen1116 imagen1117
imagen1118
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
765
imagen1119 imagen1120 imagen1121 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43(s, 1H), 9.46 (d, J =1.3 Hz, 1H), 9.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.63(s, 1H), 8.13 -7.91 (m, 3H), 7.73 7.66 (m, 1H), 7.59 -7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). DMSO >98 Método N6 imagen1122 imagen1123
766
imagen1124 imagen1125 imagen1126 imagen1127 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.83 (s, 1H),8.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.13 -8.03 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3,5.7 Hz, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.95 (s,3H). DMSO >98 Método N6 imagen1128 imagen1129
767
imagen1130 imagen1131 imagen1132 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71(s, 1H), 9.52 -9.41 (m, 3H), 9.26 (s, 1H), 9.11 -9.02 (m, 2H), 8.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 11.6 Hz,1H), 8.14 -7.99 (m, 2H), 7.80 -7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1133 imagen1134
768
imagen1135 imagen1136 imagen1137 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53(s, 1H), 9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07-9.00 (m, 1H), 8.91 (dd, J = 5.3, 1.5Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20 (dd, J =11.9, 1.6 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 8.00 -7.91 (m, 3H), 7.76 -7.68 (m, 1H), 7.62 -7.44 (m, 4H). DMSO >98 Método N6 imagen1138 imagen1139
imagen1140
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
769
imagen1141 imagen1142 imagen1143 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13(s, 1H), 9.64 (d, J = 1.7 Hz, 1 H),9.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.38 (s,1H), 9.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 9.01 8.94 (m, 1H), 8.91 -8.83 (m, 1 H), 8.39 (dd, J = 11.6,1.3 Hz, 1H), 8.22 8.13 (m, 1 H), 8.11 -7.98 (m, 2H), 7.93 -7.84 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 19.7, 9.2 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1144 imagen1145
770
imagen1146 imagen1147 imagen1148 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69(s, 1H), 9.55 (d, J =1.7 Hz, 1H), 9.12(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.30 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.15 -7.99 (m, 3H), 7.96 -7.88 (m, 2H), 7.81 7.72 (m, 1H), 7.63 -7.47 (m, 4H). DMSO >98 Método N6 imagen1149 imagen1150
771
imagen1151 imagen1152 imagen1153 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89(s, 1H), 9.54 -9.45 (m, 2H), 9.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 9.10-8.93 (m, 4H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 -8.06 (m, 4H), 7.89 -7.79 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 19.6, 9.2 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1154 imagen1155
772
imagen1156 imagen1157 imagen1158 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.40(s, 2H), 9.31 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H),8.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),8.22 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.17 - DMSO >98 Método N6 imagen1159 imagen1160
imagen1161
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1162
imagen1163 imagen1164 imagen1165 imagen1166 8.06 (m, 2H), 7.82 -7.74 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 19.7, 9.2 Hz, 1H). imagen1167 imagen1168 imagen1169 imagen1170 imagen1171
773
imagen1172 imagen1173 imagen1174 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81(s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 17.5, 6.7 Hz,2H), 8.42 (d, J=11.9 Hz, 2H), 8.28 (s,1H), 8.22 -7.94 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 -7.46 (m, 3H). DMSO >98 Método N6 imagen1175 imagen1176
774
imagen1177 imagen1178 imagen1179 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.95 -8.78 (m, 2H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.7, 1H),7.85 -7.69 (m, 2H), 7.62 -7.37 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.13 (s,2H). DMSO >98 Método N6 imagen1180 imagen1181
775
imagen1182 imagen1183 imagen1184 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59(s, 1H), 9.56 (d, J =1.7 Hz, 1H), 9.11(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.01 -8.88 (m, 1H), 8.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 8.06 (m, 2H), 8.05 -7.91 (m, 2H), 7.82 -7.72 (m, 2H), 7.61 -7.52 (m, 2H), 7.48 -7.37 (m, 2H). DMSO >98 Método N6 imagen1185 imagen1186
776
imagen1187 imagen1188 imagen1189 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46(s, 1H), 9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04(dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (dd, J =5.2, 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.15 - DMSO >98 Método N6 imagen1190 imagen1191
imagen1192
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1193
imagen1194 imagen1195 imagen1196 imagen1197 8.04 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.0, 5.3Hz, 1H), 7.84 -7.70 (m, 2H), 7.65 7.48 (m, 2H), 7.39 -7.25 (m, 1H). imagen1198 imagen1199 imagen1200 imagen1201 imagen1202
777
imagen1203 imagen1204 imagen1205 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62(s, 1H), 9.55 (d, J =1.7 Hz, 1H), 9.12(d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.3,1.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.25 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.16 -7.91 (m, 6H), 7.81 -7.69 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 19.7, 9.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J =8.8 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1206 imagen1207
778
imagen1208 imagen1209 imagen1210 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65(s, 1H), 9.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.14(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.20 -8.00 (m, 3H), 7.96 -7.71 (m, 3H), 7.63-7.42 (m, 2H), 7.38 -7.25 (m, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1211 imagen1212
779
imagen1213 imagen1214 imagen1215 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.40(s, 1H), 9.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 5.2,1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.23 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.17 -8.01 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz,1H), 7.84 -7.71 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 2H). DMSO >98 Método N6 imagen1216 imagen1217
780
imagen1218 imagen1219 imagen1220 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78(s, 1H), 9.54 (d, J =1.6 Hz, 1H), 9.19 DMSO >98 Método N6 imagen1221 imagen1222
imagen1223
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1224
imagen1225 imagen1226 imagen1227 imagen1228 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.06-8.96 (m, 1H), 8.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 8.04 (m, 3H), 7.93 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H),7.64 -7.49 (m, 3H), 7.47 -7.35 (m, 1H). imagen1229 imagen1230 imagen1231 imagen1232 imagen1233
781
imagen1234 imagen1235 imagen1236 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47(s, 1H), 9.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.17 -7.95 (m, 3H), 7.80 -7.65 (m, 3H), 7.61 7.48 (m, 1H), 7.42 -7.30 (m, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1237 imagen1238
782
imagen1239 imagen1240 imagen1241 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.20(s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.56 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.13 -7.92 (m, 4H), 7.90 -7.83 (m, 2H), 7.77 7.70 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.4, 4.8Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.34 7.25 (m, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1242 imagen1243
783
imagen1244 imagen1245 imagen1246 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.22(s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.19 (d, J = 8.1Hz, 1H), 9.00 -8.91 (m, 2H), 8.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.18-7.89 (m, 5H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.56 -7.45 (m, 1H), 7.38 -7.23 (m, 2H). DMSO >98 Método N6 imagen1247 imagen1248
imagen1249
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1250
imagen1251 imagen1252 imagen1253 imagen1254 imagen1255 imagen1256 imagen1257 imagen1258 imagen1259 imagen1260
784
imagen1261 imagen1262 imagen1263 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.15 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.38 -9.27 (m, 3H), 9.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.92(dd, J = 25.3, 6.7 Hz, 2H), 8.68 (s,1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.12 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 8.04 -7.92 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H). DMSO >98 Método N6 imagen1264 imagen1265
785
imagen1266 imagen1267 imagen1268 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10(s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz,1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 21.1 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.7,1.8 Hz, 1H), 8.09-7.89 (m, 4H), 7.74 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). DMSO >98 Método N6 imagen1269 imagen1270
786
imagen1271 imagen1272 imagen1273 2 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.79 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 9.26 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 9.00-8.90 (brm, 2H), 8.18 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.64 Hz,1H), 8.01 (brt, J = 6.28 Hz, 1H), 7.86- DMSO >98 N6 using Na2 CO3 instead of K3 PO4 imagen1274 imagen1275
imagen1276
imagen1277
imagen1278
imagen1279
274 275 276 277 278 279
imagen1280
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1281
imagen1282 imagen1283 imagen1284 imagen1285 8.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H),1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H). imagen1286 imagen1287 imagen1288 imagen1289 imagen1290
794
imagen1291 imagen1292 imagen1293 2HCl imagen1294 DMSO 95 Método N1 382.5(M+1) Método C
795
imagen1295 imagen1296 imagen1297 3HCl 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.10 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J =15.2 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.58 8.36 (m, 3H), 8.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.73 (s,1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s,3H). DMSO 95 Método N1 449.4(M+1) Método C
796
imagen1298 imagen1299 imagen1300 3HCl 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.79 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.18(d, J= 8.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 6.7Hz, 2H), 9.05 -8.96 (m, 2H), 8.63 8.46 (m, 4H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 11.6, 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H). DMSO 95 Método N1 419.1(M+1) Método C
797
imagen1301 imagen1302 imagen1303 3HCl 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.81 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.45 (s, 1H),9.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.08 -8.93 DMSO 95 Método N1 419.1(M+1) Método C
imagen1304
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente PorcentajePureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen1305
imagen1306 imagen1307 imagen1308 imagen1309 (m, 3H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.47 -8.34 (m, 2H), 8.14 (ddd, J = 12.9, 8.1, 4.9 Hz,3H), 7.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H). imagen1310 imagen1311 imagen1312 imagen1313 imagen1314
798
imagen1315 imagen1316 imagen1317 2HCl 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.20 (s. 1H), 9.62 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 3.5 Hz, 2H),8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.96 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.55 -7.40 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). DMSO 95 Método N1 448.1(M+1) Métodos C
799
imagen1318 imagen1319 imagen1320 imagen1321 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.13 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 9.7,6.4 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 8.28 (s, 1H): 8.14 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.08 -7.88 (m, 4H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (s,3H). DMSO 95 Método N1 422.2(M+1) Método C
800
imagen1322 imagen1323 imagen1324 imagen1325 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08(s, 1H), 9.59 -9.49 (m, 1 H), 8.79 8.63 (m, 3H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H),8.18 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.02 7.90 (m, 3H), 7.63 -7.51 (m, 2H), DMSO >98 N5 imagen1326 imagen1327
imagen1328
imagen1329
imagen1330
Número
PRODUCTO Tipodesal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
802
imagen1331 imagen1332 494.87 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ10.18 (s, 1H), 9.21 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 -8.60 (m, 2H), 8.34 -8.24 (m, 2H), 7.96 -7.90 (m, 2H), 7.85 -7.68 (m, 4H), 7.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 -7.44 (m, 2H). DMSO 495.0,497.0(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método N1
803
imagen1333 imagen1334 458.89 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ10.14 (s, 1H), 9.44 (s,1H), 8.73-8.63 (m, 1H), 8.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.27(d, J = 4.6 Hz,1H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.76 -7.64 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H),2.37 (s, 3H). DMSO 459.0,461.0(M+1) Método B (NH4HCO4) 95 Método N1
804
imagen1335 imagen1336 427.86 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.19 (s, 1H), 9.42(d, J = .5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.69 -8.63 (m, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.96 -7.91 (m, 1H), 7.80 (dd, J =14.6, 6.8 Hz, 3H), 7.59-7.52 (m, 2H). DMSO 428.0,430.0(M+1)214.6(M/2+1) Método A (TFA) 95 Método N1
805
imagen1337 imagen1338 426.87 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.13 (s, 1H), 9.43 DMSO 427.1, Método A 95 Método N1
imagen1339
Número
PRODUCTO Tipodesal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1340
imagen1341 imagen1342 imagen1343 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.598.56 (m, 1H), 8.52 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 6.84, 2.60Hz, 1H), 7.99 -7.92 (m, 2H), 7.82 -7.73 (m, 3H), 7.58 -7.51 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H). imagen1344 429.1(M+1) (TFA) imagen1345 imagen1346
806
imagen1347 imagen1348 456.9 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.62 -8.49 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.03 -7.88 (m, 2H), 7.81 -7.68 (m, 1H), 7.62 -7.49 (m, 2H), 7.48 -7.30 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1 H), 3.87 -3.81 (m, 3H). DMSO 457.1,459.1(M+1) Método A (TFA) 95 Método N1
807
imagen1349 imagen1350 456.9 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.10 (s, 1H), 9.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.61 8.52 (m, 1H), 8.41 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.97 -7.92 (m, 1H), 7.83 (dd, J =7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.78 -7.66 (m, 1H), 7.62 -7.40 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H). DMSO 457.1,459.1(M+2) Método B (NH4HCO3) 95 Método N1
imagen1351
imagen1352
Esquema 21: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxii (véase el Esquema 20)
imagen1353
5 Método S: N4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-N6-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4,6-diamina (xxii-a) Un vial de reacción de 2,0 dram fue cargado con 6-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il) quinazolin-4-amina (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo ácido 5-bromo-2-nitrobenzoico por ácido 2nitro-5-propoxi-benzoico y 3-cloro-4-fluoroanilina por 2-aminobenzamida) (100 mg, 0,233 mmol, 1,0 equiv), 3(pirrolidin-1-il)propan-1-amina (40 mg, 0,345 mmol, 1,5 equiv), yoduro de cobre(I) (4.4 mg, 0,023 mmol, 0,1 equiv), L
10 prolina (5,3 mg, 0,046 mmol, 0,2 equiv) y carbonato de potasio (96 mg, 0,69 mmol, 3,0 equiv) en DMF (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se recogió por filtración. El Productoo bruto se purificó mediante TLC-prep. (sílice, placa de 2000 micras, diclorometano al 95% -metanol al 5% -NH4OH al 0,1%) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido pardo (17,2 mg, 15%). LCMS m/z = 477,4 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención =
15 1,68 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,68 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 11,0, 7,1 Hz, 2H), 7,36-7,19 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,69 (m, 6H), 2,02 -1,82 (m, 2H), 1,75 (s ancho, 4H).
Esquema 22: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxii (véase el Esquema 20)
imagen1354
20 Método T: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-morfolinoetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxii-b) Un vial de reacción de 2,5 dram se cargó con N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-yodo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0,250 g, 0,524 mmol), 2-morfolinoetanol (1 mL, 8,17 mmol) como diDisolventee, yoduro de cobre(I) (0,020 g, 0,105 mmol), 2,2'diamino-1,1'-binaftilo racémico (0,030 g, 0,105 mmol) y carbonato de cesio (0,513 g, 1,573 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción, y el
25 precipitado resultante se recogió por filtración. El residuo sólido se purificó vía ISCO (gradiente de sílice, 12 g de columna, diclorometano al 95% -metanol al 5% -NH4OH al 0,1%) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido pardo. El sólido se lavó adicionalmente con una mezcla de agua y disolución saturada de NaHCO3 y se secó.
imagen1355
El Productoo se purificó adicionalmente en columna por TLC prep. (gel de sílice, 1000 micras, diclorometano al 95% -metanol al 5% -NH4OH al 0,1%) para proporcionar el Productoo deseado en forma de un sólido pardo claro (21,2 mg, 8%). LCMS m/z = 480,0 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,09 min).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,81 (s, 1H), 9,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H ), 8,66-8,57 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,9, 4,3, 2,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 3H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,64-3,55 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,55-2,49 (m, 4H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 20 sustituyendo con la amina o el alcohol apropiado.
imagen1356
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención(min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
808
imagen1357 imagen1358 476.98 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.68 (s,1H), 9.46 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.4 Hz,2H), 8.25 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H),7.93 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.69 7.59 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 11.0, 7.1Hz, 2H), 7.36 -7.19 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.69 (m, DMSO 477.4(M+1) 1.68 Método C 95 Método S
809
imagen1359 imagen1360 492.98 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63 (s,1H), 9.46 (s, 1H), 8.60 (td, J = 4.2, 2.4Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H),7.90 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.6 Hz, 1H),7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 -7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H),7.20 (s, 1H), 6.38 (s DMSO 493(M+1) 1.97 Método C 100 Método S
810
imagen1361 imagen1362 423.87 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.60 (s,1H), 9.46 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 9.1,3.1 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz,1H), 7.89 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz,1H), 7.25 (s, 1H), 6.40 (t DMSO 423.9(M+1) 2.16 Método C 100 Método S
811
imagen1363 imagen1364 463.93 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.62 (s,1H), 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.708.59 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz,1H), 8.19 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H),7.91 -7.82 (m, 1H), 7.57 -7.43 (m, DMSO 464.0(M+1) 2.19 Método C 100 Método S
imagen1365
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención(min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1366
imagen1367 imagen1368 imagen1369 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H),6.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.72 imagen1370 imagen1371 imagen1372 imagen1373 imagen1374 imagen1375
812
imagen1376 imagen1377 449.91 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.698.59 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz,1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87(ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.567.43 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz,1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, DMSO 449.9(M+1) 2.12 Método C 100 Método S
813
imagen1378 imagen1379 409.84 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.66 -8.55 (m, 2H), 8.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 -7.87 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.96 (s,1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 DMSO 409.9(M+1) 1.86 Método C 100 Método S
814
imagen1380 imagen1381 463.93 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.59 (s,1H), 9.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 7.4, 5.7 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 2.5Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H),7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (s,1H), 6.38 (s DMSO 464.0(M+1) 2.19 Método C 95 Método S
283 284 285
imagen1382
Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención(min) ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
815
imagen1383 imagen1384 479.93 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.81 (s,1H), 9.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.668.57 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz,1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87(ddd, J = 8.9, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 -7.47 (m, 3H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), DMSO 480.0(M+1) 2.09 Método C 91 Método T
816
imagen1385 imagen1386 423.87 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.60 (s,1H), 9.47 (s, 1H), 8.67 -8.55 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.90(ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 -7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 5.6 Hz,1H), 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 5H). DMSO 423.9(M+1) imagen1387 Método C 99 Método S
817
imagen1388 imagen1389 437.9 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63 (s,1H), 9.47 (s, 1H), 8.66 -8.55 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.90(ddd, J = 8.8, 4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 -7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s,1H), 6.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 -3.20 (m, 5H), 1.92(p, J = 6.5 Hz, 2H). DMSO 438.1(M+1) imagen1390 Método C 99 Método S
818
imagen1391 imagen1392 449.91 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.61 (s,1H), 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65- DMSO 449.9(M+1) imagen1393 Método C 94 Método S
imagen1394
imagen1395
imagen1396
imagen1397
Esquema 24: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxv (véase el Esquema 23)
imagen1398
5 Método U: 2-(6-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (xxiii-a) A una suspensión de 2-(6-metoxi2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxi-benzoico) (371 mg, 1,0 mmol) en CH2Cl2 (4,5 mL) se añadió lentamente tribromuro de boro, disolución 1M en diclorometano (4,5 mL, 4,5 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se vertió
10 cuidadosamente en una mezcla agitada vigorosamente de hielo y disolución acuosa saturada de NaHCO3. El sólido resultante se recogió por filtración, se secó y después se agitó en una disolución acuosa saturada de NH4Cl durante 1 h, después de lo cual la suspensión se filtró para dar el Productoo deseado en forma de un sólido amarillento tostado (262 mg, 73%). LCMS m/z = 357,9 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,68 min).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,80 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 9,57 (s , 1H), 9,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H),
15 8,08-7,79 (m, 3H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
Método V: 2-(6-(2-cloroetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (xxiv-a) La suspensión de 2-(6hidroxi-2-(piridin 3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (50 mg, 0,14 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (0,015 mL, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (23 mg, 0,17 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente.
20 Se añadió agua (10 mL) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con agua (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y evaporación, se obtuvo el Productoo bruto, que se lavó con hexano y se secó para dar 48 mg de 2-(6-(2-cloroetoxi)-2-(piridin-3il)quinazolin-4-ilamino)benzamida en forma de un sólido pardo claro (79%).
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5
10
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Método G4: 2-(6-(2-morfolinoetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (xxv-a) 2-(6-(2morfolinoetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida se preparó a partir de 2-(6-(3-cloroetoxi)-2-(piridin-3il)quinazolin-4-ilamino)benzamida y morfolina de una manera análoga a la descrita para dihidrocloruro de N-(3-cloro4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en el Esquema 9 utilizando el Método G4 para dar 50 mg de 2-(6-(2-morfolinoetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida en forma de un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 485 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,71 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,57 (s, 1H), 9,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 8,78-8,63 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,02-7,93 (m, 2H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,63-7,49 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29-4,16 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 4H), 3,44-3,21 (m, 2H), 2,45-2,31 (m, 4H), 2,06-1,91 (m, 211).
Esquema 25: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxv-b (véase el Esquema 23)
imagen1400
Método W: 2-(6-(2-(metilamino)-2-oxoetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida La suspensión de 2(6-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (sintetizada como se describe en el Esquema 24) (0,20 g, 0,56 mmol), 2-cloro-N-metilacetamida (90 mg, 0,80 mmol), carbonato de cesio (0,37 g, 1,12 mmol) y yoduro de potasio (0,19 g. 1,12 mmol) en DMF (10 mL) se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla. El sólido resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con disolución de CH2Cl2-THF (1:1) y se secó para dar 0,11 g de 2-(6-(2-(metilamino)-2-oxoetoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida en forma de un sólido pardo pálido (46%).LCMS m/z = 429 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,65 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,58 (s, 1H), 9,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 8,82-8,64 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,32-8,17 (m, 1H), 8,10-7,87 (m, 3H), 7,81-7,49 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,71 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
Esquema 26: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxv-c (véase el Esquema 23)
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Método X: 2-(6-(2-(dimetilamino)etoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida Una suspensión de 2-(6hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (sintetizada como se describe en el Esquema 24) (25 mg, 0,07 mmol), hidrocloruro de 2-cloro-N N-dimetiletilamina (20 mg, 0,14 mmol) y carbonato de cesio (68,4 mg, 0,21 mmol ) en DMF (1 mL) se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con diclorometano (3 X 5 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vacío. El Productoo bruto se purificó por TLC-prep. (sílice, placa de 2000 micras, diclorometano al 95% -metanol al 5%-NH4OH al 0,1%) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido pardo (12,6 mg , 40%). LCMS m/z = 428,9 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,41 min).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,99 (s, 1H), 9,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,81-8,66 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,06-7,88 (m, 3H), 7,80-7,53 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,69 (s, 6H).
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Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 23 mediante sustitución con nucleófilo apropiado.
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290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307
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Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1426
imagen1427 imagen1428 imagen1429 imagen1430 5.60 (s, 2H), 4.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 7.7 Hz, 2H). imagen1431 imagen1432 imagen1433
853
imagen1434 imagen1435 imagen1436 3HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.56 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.00 (dd, J= 5.5, 1.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H),8.29 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 -8.05 (m, 2H), 8.00 -7.66 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s,2H), 4.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.6Hz, 2H). DMSO >98 W
854
imagen1437 imagen1438 imagen1439 2HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.30 -9.18 (m, 1H), 9.00 (dd, J = 5.5,1.3 Hz, 1H), 8.18 -8.02 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz,1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J =8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H),5.05 (s, 2H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). DMSO >98 W
855
imagen1440 imagen1441 imagen1442 2HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.55 (d, J = 1.7Hz, 1H), 9.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 -8.90 (m, 1H), 8.10 -7.98 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.9,4.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.51 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.7Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.23 -4.14 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H). DMSO >98 W
imagen1443
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
856
imagen1444 imagen1445 imagen1446 2HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.54 (d, J = 1.7Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J =4.3 Hz, 1H), 8.15 -8.02 (m, 2H), 7.90 -7.72 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 -7.41 (m, 1H), 7.40 -7.05 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz,2H). DMSO >98 W
857
imagen1447 imagen1448 imagen1449 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H),9.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dd,J= 24.6, 3.5 Hz, 2H), 8.12 -7.95 (m, 3H), 7.71 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 19.7, 9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.72 (d, J= 5.0 Hz, 3H). DMSO >98 Método W
858
imagen1450 imagen1451 imagen1452 imagen1453 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (br s, J = 81.7 Hz, 1H), 9.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.71 8.57 (m, 2H), 8.22 -8.07 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.81 7.39 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.90(s, 3H). DMSO >98 Método W
859
imagen1454 imagen1455 imagen1456 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H),9.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J= 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.20 -8.09 (m, 1H), 7.95 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 7.83 -7.74 (m, 1H), 7.67 DMSO >98 Método W
imagen1457
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1458
imagen1459 imagen1460 imagen1461 imagen1462 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 19.7,9.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.29 -3.00 (m, 8H). imagen1463 imagen1464 imagen1465
860
imagen1466 imagen1467 imagen1468 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 19.3, 6.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 10.6, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H),7.69 -7.51 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (br s, 4H), 3.70 (br s, 4H). DMSO >98 Método W
861
imagen1469 imagen1470 imagen1471 3HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H),9.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H),8.21 -8.10 (m, 1H), 8.03 -7.90 (m, 2H), 7.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz,1H), 7.55 (dd, J = 19.6, 9.3 Hz, 1H), 4.67 (s,2H), 3.23 -3.05 (m, 6H), 2.10 -1.78 (m, 4H). DMSO >98 Método W
862
imagen1472 imagen1473 imagen1474 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H),9.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.99 -8.91 (m, 1H), 8.23 (d, J= 2.1 Hz,1H), 8.12 -7.99 (m, 3H), 7.78 -7.71 (m, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 4.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H),2.24 -2.00 (m, 1H), 1.07 (d, J= 6.7 Hz, 6H). DMSO >98 Método W
imagen1475
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
863
imagen1476 imagen1477 imagen1478 2HCl 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ10.71 (s, 1H),9.80 (s, 1H), 9.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.0, 5.6 Hz,1H), 7.86 -7.76 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s,1H), 5.08 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H),3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 -2.01 (m, 2H), 1.98 -1.85 (m, 2H). DMSO >98 Método W
864
imagen1479 imagen1480 imagen1481 2HCl 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 7.97 (m, 3H), 7.75 (ddd, J = 11.9, 7.4, 3.3 Hz,2H), 7.56 (dt, J = 10.6, 9.1 Hz, 1H), 4.74 (s,2H), 4.07 -3.93 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).. DMSO >98 Método W
865
imagen1482 imagen1483 imagen1484 3HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H),9.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.82 -8.74 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 -8.19 (m, 1H), 8.16 -8.01 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 -7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 7.0,5.8 Hz, 1H), 7.61 -7.49 (m, 1H), 5.63 (s, 2H). DMSO >98 Método W
866
imagen1485 imagen1486 imagen1487 4HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H),9.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 8.1 Hz, DMSO >98 Método W
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Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1489
imagen1490 imagen1491 imagen1492 imagen1493 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H),8.08 -7.96 (m, 4H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H),7.80 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H). imagen1494 imagen1495 imagen1496
867
imagen1497 imagen1498 imagen1499 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.58 (s, 1H),9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H),8.05 -7.85 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6 Hz, 1H). DMSO 94 Método X(K2C03, DMF -THF (1 :1), t.a)
868
imagen1500 imagen1501 imagen1502 2HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 9.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 8.1 Hz,1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4.1Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 -7.92 (m, 4H), 7.80 -7.64 (m, 3H), 7.26 (td, J = 7.8,1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J =7.9,1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.19 (s, 2H). DMSO 99 Método W
869
imagen1503 imagen1504 imagen1505 3HCl 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 -7.92 (m, 2H), 7.79 -7.71 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H). DMSO 98 Método X
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Esquema 27: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general xiv
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5 Método Y: 2-amino-N-ciclohexil-benzamida (ii-b) A un vial de reacción seco se añadió ciclohexilamina (40 μmol, 1,0 eq) y resina de PS-carbodiimida (72 mmol, 1,8 eq). Se añadió la disolución de ácido 2-amino-benzoico (44 µmol, 1,1 eq), diisopropiletilamina (10 µL 1) y HOBt (44 µmol, 1,1 eq) en THF (500 µL) al vial anterior. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 6 h en un agitador. La resina se separó por filtración y se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2. El diDisolventee se separó a vacío y el residuo se aplicó a un cartucho de extracción en fase sólida
10 (sílice básica, 200 mg) y se eluyó con EtOAc al 50%/CH2Cl2. Después de la separación de los diDisolventees, se obtuvo la 2-amino-N-ciclohexil-benzamida y se utilizó para la siguiente reacción.
Método Z: N-ciclohexil-2-(6-metoxi-2-piridin-3-il-quinazolin-4-ilamino)-benzamida (xiv-f) A la amida bruta se añadió la disolución de 4-cloro-6-metoxi-2-piridin-3-il-quinazolina (20 µmol) en 2-propanol (200 µL). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en TFA al 5%/MeOH-DMF (1:1) y se
15 purificó por HPLC-PREP Condición D. La fracción diana se liofilizó para proporcionar el compuesto del título, cuya estructura fue finalmente confirmada por LCMS utilizando el Método E LCMS.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 27, sustituyendo ciclohexilamina con la amina apropiada.
imagen1515
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
877
imagen1516 489 490 Métodos Y, Z 884 imagen1517 467 468 Métodos Y, Z
878
imagen1518 453 454 Métodos Y, Z 885 imagen1519 441 442 Métodos Y, Z
879
imagen1520 495 496 Métodos Y, Z 886 imagen1521 529 530 Métodos Y, Z
880
imagen1522 495 496 Métodos Y, Z 887 imagen1523 543 544 Métodos Y, Z
imagen1524
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1525
imagen1526 imagen1527 imagen1528 imagen1529 imagen1530 imagen1531 imagen1532 imagen1533 imagen1534
881
imagen1535 491 492 Métodos Y, Z 888 imagen1536 543 544 Métodos Y, Z
882
imagen1537 491 492 Métodos Y, Z 889 imagen1538 543 544 Métodos Y, Z
883
imagen1539 493 494 Métodos Y, Z 890 imagen1540 487 488 Métodos Y, Z
891
imagen1541 493 494 Métodos 898 imagen1542 487 488 Métodos
310 311 312 313
imagen1543
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
892
imagen1544 467 468 Métodos Y, Z 899 imagen1545 467 468 Métodos Y, Z
893
imagen1546 441 442 Métodos Y, Z 900 imagen1547 501 502 Métodos Y, Z
894
imagen1548 529 530 Métodos Y, Z 901 imagen1549 465 466 Métodos Y, Z
895
imagen1550 543 544 Métodos Y, Z 902 imagen1551 435 436 Métodos Y, Z
896
imagen1552 543 544 Métodos Y, Z 903 imagen1553 519 520 Métodos Y, Z
imagen1554
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1555
imagen1556 imagen1557 imagen1558 imagen1559 imagen1560 imagen1561 imagen1562 imagen1563 imagen1564
897
imagen1565 543 544 Métodos Y, Z 904 imagen1566 487 488 Métodos Y, Z
905
imagen1567 487 488 Métodos Y, Z 909 imagen1568 435 436 Métodos Y, Z
906
imagen1569 467 468 Métodos Y, Z 910 imagen1570 519 520 Métodos Y, Z
907
imagen1571 501 502 Métodos Y, Z imagen1572 imagen1573 imagen1574 imagen1575 imagen1576
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imagen1580
5 Método Z: Síntesis de N-(4-clorofenil)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-k) A 4-cloroanilina (24 µmol) se añadió la disolución de 4-cloro-6-metoxi-2-piridin-3-il-quinazolina (20 µmol) en 2-propanol (200 µL). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en TFA al 5%/MeOH-DMF (1:1) y se purificó por HPLC PREP Condición D. La fracción diana se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de TFA, cuya estructura fue finalmente confirmado por LCMS utilizando el Método E LCMS.
10 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 29, sustituyendo 4-cloroanilina con la anilina apropiada.
imagen1581
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
911
imagen1582 362 363 Método Z 918 imagen1583 342 343 Método Z
912
imagen1584 358 359 Método Z 919 imagen1585 353 354 Método Z
913
imagen1586 396 397 Método Z 920 imagen1587 416 417 Método Z
914
imagen1588 392 393 Método Z 921 imagen1589 396 397 Método Z
915
imagen1590 388 389 Método Z 922 imagen1591 396 397 Método Z
imagen1592
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1593
imagen1594 imagen1595 imagen1596 imagen1597 imagen1598 imagen1599 imagen1600 imagen1601 imagen1602
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imagen1603 372 373 Método Z 923 imagen1604 356 357 Método Z
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imagen1605 388 389 Método Z 924 imagen1606 364 365 Método Z
925
imagen1607 372 373 Método Z 932 imagen1608 392 393 Método Z
926
imagen1609 392 393 Método Z 933 imagen1610 380 381 Método Z
316 317 318 319 320 321
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1612
imagen1613 imagen1614 imagen1615 imagen1616 imagen1617 imagen1618 imagen1619 imagen1620 imagen1621
927
imagen1622 376 377 Método Z 934 imagen1623 380 381 Método Z
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imagen1624 426 427 Método Z 935 imagen1625 380 381 Método Z
929
imagen1626 407 408 Método Z 936 imagen1627 434 435 Método Z
930
imagen1628 430 431 Método Z 937 imagen1629 421 422 Método Z
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
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imagen1632 imagen1633 imagen1634 imagen1635 imagen1636 imagen1637 imagen1638 imagen1639 imagen1640
931
imagen1641 440 441 Método Z 938 imagen1642 378 379 Método Z
939
imagen1643 376 377 Método Z 946 imagen1644 428 429 Método Z
940
imagen1645 387 388 Método Z 947 imagen1646 391 392 Método Z
941
imagen1647 414 415 Método Z 948 imagen1648 356 357 Método Z
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1650
imagen1651 imagen1652 imagen1653 imagen1654 imagen1655 imagen1656 imagen1657 imagen1658 imagen1659
942
imagen1660 392 393 Método Z 949 imagen1661 377 378 Método Z
943
imagen1662 380 381 Método Z 950 imagen1663 392 393 Método Z
944
imagen1664 390 391 Método Z 951 imagen1665 368 369 Método Z
945
imagen1666 428 429 Método Z 952 imagen1667 397 398 Método Z
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1669
imagen1670 imagen1671 imagen1672 imagen1673 imagen1674 imagen1675 imagen1676 imagen1677 imagen1678
953
imagen1679 441 442 Método Z 960 imagen1680 411 412 Método Z
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imagen1681 379 380 Método Z 961 imagen1682 379 380 Método Z
955
imagen1683 401 402 Método Z 962 imagen1684 370 371 Método Z
956
imagen1685 383 384 Método Z 963 imagen1686 385 386 Método Z
imagen1687
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+3) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
957
imagen1688 382 383 Método Z 964 imagen1689 427 428 Método Z
958
imagen1690 379 380 Método Z 965 imagen1691 395 396 Método Z
959
imagen1692 393 394 Método Z 966 imagen1693 379 380 Método Z
967
imagen1694 402 403 Método Z 968 imagen1695 384 385 Método Z
imagen1696
imagen1697
Esquema 32: Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi (véase el Esquema 31)
5 Método Z: Síntesis de 6-cloro-N-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-c): A 4-cloroanilina (24 µmol) se añadió la disolución de 4,6-dicloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (20 µmol) en 2-propanol (200 µL). La mezcla se sometió a reflujo durante 8 h. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en TFA al 5%/MeOH-DMF (1:1) y se purificó por HPLC PREP Condición D. La fracción diana se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de la sal de TFA, cuya estructura fue finalmente confirmado por LCMS usando el Método E LCMS.
10 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 31, reemplazando 4-cloroanilina por la anilina apropiada.
imagen1698
Tabla 9:
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
969
imagen1699 366 367 Método Z 975 imagen1700 419 420 Método Z
970
imagen1701 362 363 Método Z 976 imagen1702 392 393 Método Z
971
imagen1703 366 367 Método Z 977 imagen1704 346 347 Método Z
972
imagen1705 346 347 Método Z 978 imagen1706 350 351 Método Z
imagen1707
Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
973
imagen1708 392 393 Método Z 979 imagen1709 350 351 Método Z
974
imagen1710 392 393 Método Z 980 imagen1711 350 351 Método Z
981
imagen1712 376 377 Método Z 988 imagen1713 368 369 Método Z
982
imagen1714 420 421 Método Z 989 imagen1715 380 381 Método Z
983
imagen1716 360 361 Método Z 990 imagen1717 376 377 Método Z
324 325 326 327 328
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1719
imagen1720 imagen1721 imagen1722 imagen1723 imagen1724 imagen1725 imagen1726 imagen1727 imagen1728
984
imagen1729 360 361 Método Z 991 imagen1730 396 397 Método Z
985
imagen1731 360 361 Método Z 992 imagen1732 380 381 Método Z
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imagen1733 360 361 Método Z 993 imagen1734 430 431 Método Z
987
imagen1735 368 369 Método Z 994 imagen1736 392 393 Método Z
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1738
imagen1739 imagen1740 imagen1741 imagen1742 imagen1743 imagen1744 imagen1745 imagen1746 imagen1747
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imagen1748 396 397 Método Z 1002 imagen1749 425 426 Método Z
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imagen1750 380 381 Método Z 1003 imagen1751 380 381 Método Z
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imagen1752 382 383 Método Z 1004 imagen1753 434 435 Método Z
998
imagen1754 384 385 Método Z 1005 imagen1755 396 397 Método Z
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Número
Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento Número Producto Masa Exacta LCMS (M+1) Método de Acoplamiento
imagen1757
imagen1758 imagen1759 imagen1760 imagen1761 imagen1762 imagen1763 imagen1764 imagen1765 imagen1766
999
imagen1767 465 466 Método Z 1006 imagen1768 384 385 Método Z
1000
imagen1769 357 358 Método Z 1007 imagen1770 446 447 Método Z
1001
imagen1771 396 397 Método Z 1008 imagen1772 415 416 Método Z
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imagen1773 381 382 Método Z 1011 imagen1774 396 397 Método Z
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Esquema 33: Síntesis representativa de análogos de tiofeno de fórmula vi (véase el Esquema 4)
imagen1778
N-(3-carbamoiltiofen-2-il)nicotinamida (iii-b) A una disolución de 2-aminotiofeno-3-carboxamida (800 mg, 5,63 mmol, 1,0 eq.) en THF (15 mL) y Et3N (626 mg, 6,19 mmol, 1,1 eq.) se añadió gota a gota cloruro de nicotinoílo (795 mg, 5,63 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (15 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completada la reacción, se evaporaron los componentes volátiles. El residuo se lavó con CH2Cl2 (20 mL). Se recogió el sólido resultante y se secó a vacío para dar 1,50 g de N-(3-carbamoioltiofen-2-il)nicotinamida en forma de un sólido pardo (rendimiento cuantitativo). LCMS m/z = 248,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,34 min).
2-(piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (iv-b) Una mezcla de N-(3-carbamoiltiofen-2-il)nicotinamida (1,50 g de sal, 6,07 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (300 mL) se añadió NaOH (1,50 g, 37,5 mmol, 6,18 eq.). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 7 días. Después de completada la reacción, los componentes volátiles se separaron en vacío. Se añadió agua (20 mL) al residuo y el pH se ajustó a alrededor de 2 por adición de HCl diluido (2N en agua). La disolución se concentró en vacío para dar 11,0 g de la sal HCl en forma de un sólido beige. LCMS m/z = 230,0 (M
+ 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,21 min). El Productoo bruto que contiene sales se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
4-cloro-2-(piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidina (v-c) La suspensión de 2-(piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona (6,0 g, contiene sales) en POCl3 (30 mL) se agitó a 120ºC durante 10 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se añadió lentamente a agua con hielo. El pH se ajustó a ~ 7 por adición lenta de NH3.H2O a 0oC y, a continuación, se formó un precipitado. El sólido se recogió y se obtuvieron 540 mg de 4-cloro-2-(piridin-3-il)tieno[2,3d]pirimidina en forma de un sólido pardo. LCMS m/z = 247,9, 250,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,85 min).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (vi-1) Una mezcla de 4-cloro-2-(piridin-3il)tieno[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) y 3-cloro-4-fluorobencenoamina (93 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.) en i-AmOH (8 mL) se agitó a 130ºC durante la noche. Se formó un precipitado amarillo y se recogió y se lavó con MeOH (10 mL). El sólido se suspendió en H2O (10 mL) y se añadió NH3-H2O (1 mL). Después de la filtración y del secado en vacío, se obtuvieron 23,0 mg del Productoo en forma de un sólido amarillo (20,0%). LCMS m/z = 357,0, 359,0 (M
+ 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,96 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 9,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 7,76-7,93 (m, 3H), 7,54-7,57 (m, 2H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 33, sustituyendo 4-fluoro-3-cloroanilina con la anilina apropiada.
imagen1779
Número
PRODUCTO Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS LCMS Producto Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1012
imagen1780 imagen1781 347.39 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 9.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60 -8.78 (m, 2H), 7.82 -8.00 (m, 3H), 7.42 -7.79 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H). DMSO 348.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G3
1013
imagen1782 imagen1783 370.38 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 -8.77 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.71 -7.86 (m, 2H), 7.56 7.50 (m, 1H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H). DMSO 371.0(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G3
1014
imagen1784 imagen1785 388.37 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 9.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 -8.75 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.77 -8.00 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.08 -7.18 (m, 1H) DMSO 389.0(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G3
1015
imagen1786 imagen1787 356.8 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 -8.67 (m, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 6.8, 2.6Hz, 1H), 7.76 -7.93 (m, 3H), 7.54 -7.57 (m, 2H). DMSO 357.0,359.0(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G3
330
imagen1788
imagen1789
Esquema 35: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xiv-g (véase el Esquema 34)
imagen1790
5 Método AA: 2-amino-N-(ciclopropilmetil)benzamida (ii-c) Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con ácido antranílico (500 mg, 3,65 mmol), se añadió DMF (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó. A continuación, se añadió N-metilmorfolina (1 mL, 9,12 mmol), aminometilciclopropano (311 mg, 4,38 mmol), N-etil-N'dimetilaminopropilcarbodiimida (EDCI) (840 mg, 4,38 mmol) y HOBt (670 mg, 4,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua y se extrajo
10 con dietiléter (50 mL x 2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto amorfo incoloro, 2-amino-N(ciclopropilmetil)benzamida (500 mg, 72% de rendimiento), que se verificó por RMN y se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.1H-NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d6) δ 0,20-1,01 (m, 4H), 1,01-1,04 (m, 1H), 3,063,11 (m, 2H), 6,37-8,21 ( m, 7H).
15 Método Z: 2-(6-cloro-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N-(ciclopropilmetil)benzamida (xiv-g): Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 4,6-dicloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (sintetizada tal como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxi-benzoico) (150 mg, 0,54 mmol) y 2-amino-N(ciclopropilmetil)benzamida) (310 mg, 1,63 mmol) y se añadió i-PrOH (20 mL) y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió Et3N (3 eq). El
20 diDisolventee se separó en vacío. Al Productoo bruto se añadió una mezcla de agua-metanol (5:1, 50 mL), y luego se trató mediante ultrasonidos durante 5 min. El compuesto solidificado se recogió por filtración y el sólido se recristalizó en metanol caliente y se lavó con agua. El Productoo se secó a 50°C para dar 2-(6-cloro-2-(piridin-3il)quinazolin-4-ilamino)-N-(ciclopropilmetil)benzamida en forma de un algodón incoloro (220 mg, 94%). La estructura se verificó por RMN y análisis elemental.1H NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d6) ppm 0,20-0,98 (m, 5H), 3,07-3,21 (m,
25 2H), 7,24-8,26 (m, 7H), 8,68-9,55 (m, 5H), 12,22 (s, 1H). CHN Calc.. C: 67,05; H: 4,69; C: 16,29 Encontrado: N: 67,15; H: 4,89; N: 16,25
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 34, sustituyendo aminometilciclopropano con la amina apropiada.
imagen1791
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1016
imagen1792 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.46 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 3.90 (s, 3H), 5.17-5.22 (m, 1H), 7.197.98 (m, 12H), 8.67-8.71 (m, 2H), 8.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 9.55 (s, 1H), 12.18 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1017
imagen1793 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.49-1.62 (m, 8H), 3.99 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 1H), 7.24-7.71 (m, 7H), 8.65-9.55 (m, 5H), 12.19 (s, 1 H). DMSO >98 Método Z
1018
imagen1794 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.88-1.99 (m, 7H), 3.14-3.16 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 7.57-7.91 (m, 7H), 8.68-9.55 (m, 5H), 12.19 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1019
imagen1795 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.07-1.12 (m, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.24-786 (m, 8H), 8.68-9.55 (m, 5H), 12.19 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1796
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1020
imagen1797 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.87-0.92 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H, ), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.21-7.89 (m, 7H), 8.67-9.55 (m, 5H), 12.38 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1021
imagen1798 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.83-1.51 (m, 7H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.24-7.90 (m, 7H), 8.67-9.55 (m, 5H), 12.38 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1022
imagen1799 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.79-1.52 (m, 9H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.21-7.88 (m, 7H), 8.68-9.55 (m, 5H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1023
imagen1800 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.80-1.49 (m, 11H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.24-7.90 (m, 7H), 8.67-9.56 (m, 5H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1024
imagen1801 1H NMR (DM80-d6) ppm 3.99-4.10 (m, 5H), 5.07-5.33 (m, 2H), 5.89-5.91 (m, 1H), 7.247.90 (m, 7H), 8.68-9.55 (m, 5H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346
imagen1802
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1803
imagen1804 imagen1805 imagen1806 imagen1807 imagen1808
1025
imagen1809 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.13 (s, 1H), 3.99-4.12 (m, 5H), 7.21-7.89 (m, 7H), 8.67-9.54 (m, 5H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1026
imagen1810 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.68-2.22 (m, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 1H), 7.22-7.92 (m, 7H), 8.66-9.55 (m, 5H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1027
imagen1811 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.41-1.86 (m, 12H), 3.90 (br s, 4H), 7.23-7.89 (m, 7H), 8.639.55 (m, 5H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1028
imagen1812 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.85-1.60 (m, 9H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.21-7.91 (m, 7H), 8.68-9.55 (m, 5H), 12.19 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1813
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1814
imagen1815 imagen1816 imagen1817 imagen1818 imagen1819
1029
imagen1820 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.03-1.34 (m, 6H), 3.17-3.31 (m, 4H), 7.40-7.88 (m, 7H), 8.5510.03 (m, 5H), 12.32 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1030
imagen1821 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.83-1.52 (m, 5H), 3.20-3.29 (m, 2H), 7.27-8.21 (m, 7H), 8.679.53 (m, 5H), 12.33 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1031
imagen1822 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.02-1.07 (m, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 7.27-8.22 (m, 7H), 8.679.53 (m, 5H), 12.34 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1032
imagen1823 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.75-1.37 (m, 7H), 3.18-3.20 (m, 2H), 7.21-8.19 (m, 7H), 8.649.48 (m, 5H), 12.15 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1824
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1825
imagen1826 imagen1827 imagen1828 imagen1829 imagen1830
1033
imagen1831 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.90-3.92 (m, 2H), 5.02-5.17 (m, 2H), 5.81-5.86 (m, 1H), 7.278.23 (m, 7H), 8.68-9.55 (m, 5H), 12.25 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1034
imagen1832 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.78-1.42 (m, 11 H), 3.20-3.29 (m, 2H), 7.25-7.91 (m, 7H), 8.23-9.53 (m, 5H), 12.17 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1035
imagen1833 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.06 (s, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 7.28-8.22 (m, 7H), 8.65-9.51 (m, 5H), 12.12 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1036
imagen1834 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.88-1.92 (m, 7H), 3.05-3.16 (m, 2H), 7.23-7.94 (m, 7H), 8.229.54 (m, 5H), 12.21 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1835
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1836
imagen1837 imagen1838 imagen1839 imagen1840 imagen1841
1037
imagen1842 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.37-1.79 (m, 12H), 3.90-3.96 (m, 1H), 7.25-8.24 (m, 7H), 8.559.52 (m, 5H), 12.07 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1038
imagen1843 1H NMR (DMSO-d6) ppm 1.49-1.85 (m, 8H), 4.24-4.26 (m, 1H), 7.23-7.69 (m, 6H), 7.859.53 (m, 6H), 12.06 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1039
imagen1844 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.12-1.14 (m, 6H), 4.11-4.18 (m, 1H), 7.23-7.94 (m, 8H), 8.339.53 (m, 4H), 12.30 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1040
imagen1845 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.84-1.16 (m, 9H), 3.28-3.34 (m, 2H), 7.23-7.91 (m, 6H), 8.259.53 (m, 6H), 12.16 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1846
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1847
imagen1848 imagen1849 imagen1850 imagen1851 imagen1852
1041
imagen1853 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.79-1.52 (m, 9H), 3.25-3.32 (m, 2H), 7.24-7.91 (m, 6H), 8.239.53 (m, 6H), 12.18 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1042
imagen1854 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.04-1.81 (m, 10H), 3.77-3.82 (m, 1H), 7.21-8.05 (m, 8H), 8.659.52 (m, 4H), 11.96 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1043
imagen1855 1H NMR (DMSO-d6) ppm 0.47-0.67 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 1H), 7.26-8.26 (m, 7H), 8.669.52 (m, 5H), 12.26 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1044
imagen1856 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.14 (s, 9H), 7.30-7.93 (m, 7H), 8.21-9.50 (m, 5H), 12.22 (s, DMSO >98 Método Z
imagen1857
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1858
imagen1859 1H). imagen1860 imagen1861 imagen1862
1045
imagen1863 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.98 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.21-7.91 (m, 9H), 8.689.56 (m, 5H), 12.22 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1046
imagen1864 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.30 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.28-8.24 (m, 9H), 8.70-9.53 (m, 5H),12.22 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1047
imagen1865 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.69-2.55 (m, 6H), 4.41-4.44 (m, 1H), 7.23-8.24 (m, 7H), 8.659.54 (m, 5H), 12.06 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1048
imagen1866 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.55 (s, 2H), 7.17-8.21 (m, 12H), 8.65-9.54 (m, 5H), 12.06 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1867
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1868
imagen1869 imagen1870 imagen1871 imagen1872 imagen1873
1049
imagen1874 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 7.02-8.67 (m, 15H), 9.47 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1050
imagen1875 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.75-2.80 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 7.08-8.20 (m, 12H), 8.699.56 (m, 5H), 12.16 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1051
imagen1876 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.01-4.10 (m, 2H), 7.28-8.27 (m, 7H), 8.59-9.51 (m, 5H), 11.45 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1052
imagen1877 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.38-4.57 (m, 4H), 7.27-8.24 (m, 7H), 8.69-9.56 (m, 5H), 12.10 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1878
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1879
imagen1880 imagen1881 imagen1882 imagen1883 imagen1884
1053
imagen1885 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.85-2.92 (br s, 3H), 7.20-8.22 (m, 7H), 8.67-9.56 (m, 5H), 12.61 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1054
imagen1886 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.04-1.81 (m, 10H), 3.77-3.82 (m, 1H), 7.24-8.05 (m, 8H), 8.659.52 (m, 4H), 12.27 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1055
imagen1887 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.49-2.51 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 7.21-8.16 (m, 12H), 8.699.56 (m, 5H), 12.16 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1056
imagen1888 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 0.79-1.44 (m, 11H), 3.26-3.30 (m, 2H), 7.24-7.92 (m, 7H), 8.67- DMSO >98 Método Z
imagen1889
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1890
imagen1891 9.52 (m, 5H), 12.45 (s, 1H). imagen1892 imagen1893 imagen1894
1057
imagen1895 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.04-1.16 (m, 3H), 3.33-3.38 (m, 2H), 7.20-8.22 (m, 7H), 8.609.53 (m, 5H), 12.34 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1058
imagen1896 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 7.09-8.68 (m, 15H), 9.51 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1059
imagen1897 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.78 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.77-8.23 (m, 11H), 8.68-9.54 (m, 5H), 12.06 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1060
imagen1898 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.69 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.89-8.15 (m, 11H), 8.68-9.54 (m, 5H), 12.44 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1899
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1900
imagen1901 imagen1902 imagen1903 imagen1904 imagen1905
1061
imagen1906 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.24 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.03-8.13 (m, 11H), 8.67-9.54 (m, 5H), 12.21 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1062
imagen1907 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.51 (s, 2H), 7.11-8.14 (m, 11H), 8.67-9.54 (m, 5H), 12.34 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1063
imagen1908 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.47 (s, 2H), 7.05-8.14 (m, 11H), 8.67-9.54 (m, 5H), 12.37 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
1064
imagen1909 1H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 7.05-8.14 (m, 11H), 8.67-9.54 (m, 5H), 12.32 (s, 1H). DMSO >98 Método Z
imagen1910
Número
Producto 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen1911
imagen1912 imagen1913 imagen1914 imagen1915 imagen1916
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tipo sal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1065
imagen1917 imagen1918 imagen1919 imagen1920 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.52 (d, 2H, J =5.8 Hz), 7.21-7.30 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 3H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.65-8.70 (m, 3H), 8.99 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.88 (s, 1H) DMSO >98 Método Y, Z
1066
imagen1921 imagen1922 imagen1923 imagen1924 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.49 (d,2H, J = 5.6 Hz), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.67-8.73 (m, 3H), 9.19 (s, 1H), 9.53 (s, 1 H), 11.98 (s, 1H) DMSO >98 Método Y, Z
imagen1925
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1067
imagen1926 imagen1927 imagen1928 imagen1929 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.58 (d, 2H, J =5.7 Hz), 7.16-7.36 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.65-8.69 (m, 3H), 8.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1 H), 11.87 (s, 1H) DMSO >98 Método Y, Z
1068
imagen1930 imagen1931 imagen1932 imagen1933 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.47 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.30 (br s, 5H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.68-8.81 (m, 3H), 8.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 12.29 (s, 1H) DMSO >98 Método Y, Z
1069
imagen1934 imagen1935 imagen1936 imagen1937 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.57 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 3H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz,1H), 8.68-8.84 (m, 3H), 9.24 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 12.23 (s, 1H) DMSO >98 Método Y, Z
1070
imagen1938 imagen1939 imagen1940 imagen1941 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 4.50 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.25-7.53 (m, 5H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.94-8.15 (m, 3H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz,1H), 8.68-8.82 (m, 3H), 9.24 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 12.21 (s, 1H) DMSO >98 Método Y, Z
1071
imagen1942 imagen1943 imagen1944 imagen1945 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.90 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.22-7.44 (m, 7H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), DMSO >98 Método Y, Z
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imagen1947
imagen1948
imagen1949
Esquema 37: Síntesis representativa de los compuestos de fórmula xxxi-a: (véase el Esquema 36)
imagen1950
Método AB: Acrilato de 3-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)metilo (xxvi-a) A una disolución de 6-yodo-2(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (sintetizada como se describe en los Esquemas 1 y 4, sustituyendo el ácido 5-yodo-2
imagen1951
nitrobenzoico por ácido 2-nitro-5-propoxibenzoico) (3,00 g, 8,6 mmol, 1,0 eq.), Pd(OAc)2 (48 mg, 0,21 mmol, 0,025 eq.) y PPh3 (113 mg, 0,43 mmol, 0,05 eq.) en DMF (8 mL) se añadió acrilato de metilo (3,22 g, 25,8 mmol, 3,0 eq.) y DIPEA (1,22 g, 9,46 mmol, 1,1 eq.) bajo atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a 110°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo tres veces para proporcionar 1,30 g de xxxvi-a en forma de un sólido de color verde (rendimiento 49%). LCMS m/z = 308,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,41 min).
3-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propanoato de metilo (xxvii-a) 3-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-6il)propanoato de metilo, se preparó de una manera análoga a la descrita para el ácido 2-amino-5-metoxibenzoico en el Método K, reemplazando el ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico por 3-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)acrilato de metilo para proporcionar 1,40 g de xxvii-a en rendimiento cuantitativo en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z = 310,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,42 min).
Éster metílico del ácido 3-(4-cloro-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il)-propiónico (xxviii-a) Éster metílico del ácido 3(4-cloro-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il)propiónico (preparado de una manera análoga a la descrita para la 4-cloro-6propoxi-2-piridin-3-il-quinazolina utilizando el Método F, sustituyendo 6-propoxi-2-piridin-3-il-1H-quinazolin4-ona con 3-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il) propanoato de metilo), se obtuvo con un rendimiento cuantitativo para dar 1,50 g de xxvii en forma de un sólido rojo. LCMS m/z = 328,1, 330,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,86 min).
3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]propionato de metilo (xxviv-a) 3-[4-(3-cloro-4fluoro-fenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]propionato de metilo (preparado de una manera análoga a la descrita para 2-(6-propoxi-2-piridin-3-il-quinazolin-4-ilamino)-benzamida en el Método G1, sustituyendo 4,7dicloro-2-(4-clorofenil)quinazolina y 2-aminobenzamida con 3-(4-cloro-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il)propionato de metilo y 3-cloro-4-fluoro-fenilamina) se obtuvo con un rendimiento del 43% para dar 1,04 g de xxviv-a en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z = 437,1, 439,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,62 min).
Método AC: Ácido 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propanoico (xxx-a) A una disolución de éster metílico del ácido 3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]propiónico (1,04 g, 2,39 mmol, 1,0 eq.) en DMF (20 mL) se añadió una disolución de NaOH (0,57 g, 14,3 mmol, 6,0 eq.) en H2O (8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 50 mL de agua a la mezcla. Después de la filtración, la torta de filtración resultante se lavó con agua y se secó en vacío para dar 933 mg de xxx-a en forma de un sólido amarillo (rendimiento 93%). LCMS m/z = 423,1, 425,1 (M + 1) (Método A) (tiempo de retención = 1,51 min).
3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-N,N-dimetilpropanamida (xxxi-a) 3-(4-(3-cloro-4fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-N,N-dimetilpropanamida (preparada de una manera análoga a la descrita para 2-benzamido-5-metoxi-3-metilbenzamida en el Método D, reemplazando el ácido nicotínico y 2amino-5-metoxi-3-metilbenzamida por ácido 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6il)propanoico e hidrocloruro de dimetilamina) se obtuvo con un rendimiento del 90% para dar 891 mg de xxxi-a en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z = 450,0, 452,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,834 min).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,51 (d , J = 1,6 Hz, 1H), 8,69-8,63 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,77 (t, J = 8,0 Hz, 2H ).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 36, sustituyendo dimetilamina con la amina apropiada y 4-fluoro, 3-cloroanilina con la anilina apropiada.
imagen1952
Número
PRODUCTO Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1073
imagen1953 imagen1954 421.85 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 610.01 (s, 1H),9.52 (s, 1H), 8.65 -8.69 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 -7.93 (m, 1H), 7.82 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 -7.57 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 -2.54 (m, 2H). DMSO 422.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C
1074
imagen1955 imagen1956 435.43 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.01 (s, 1H),9.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 -8.70 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.97 -7.99 (m, 1H), 7.79 -7.86 (m, 3H), 7.50 -7.55 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H). DMSO 436.2(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C
1075
imagen1957 imagen1958 435.88 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.00 (s, 1H),9.52 (s, 1H), 8.65 -8.69 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.27 -8.29 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1H), 7.76 -7.85 (m, 3H), 7.52 -7.57 (m, 2H), 3.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 4.4 Hz, 3H),2.52 -2.54 (m, 2H). DMSO 436.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método D
1076
imagen1959 imagen1960 449.91 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.95 (s, 1H),9.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.63 -8.69 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.90 7.94 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.51 -7.55 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H). DMSO 450.0(M+1) Método B (NH4HC03) 95 Método D
imagen1961
imagen1962
350
imagen1963
imagen1964
Esquema 39: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxxv-a: (véase el Esquema 38)
imagen1965
imagen1966
(E)-4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]but-3-enenitrilo (xxxii-a) (E)-4-[4-(3-cloro-4fluoro-fenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]but-3-enenitrilo (preparado de una manera análoga a la descrita para (E)-3-(4-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)acrilato de metilo utilizando el Método AB, reemplazando 6yodo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol y acrilato de metilo por N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-yodo-2-(piridin-3il)quinazolin-4-amina y but-3-enenitrilo) se obtuvo con un rendimiento del 48% para dar 400 mg del xxxii-a en forma de un sólido gris. LCMS m/z = 416,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,99 min).
4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]butironitrilo (xxxiii-a) 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]butironitrilo (preparado de una manera análoga a la descrita para el ácido2-amino-5-metoxibenzoico en el Método K, sustituyendo ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico con (E)-4-(4-(3cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)but-3-enenitrilo) se obtuvo con un rendimiento del 95% para dar 190 mg de xxxiii-a en forma de un sólido pardo. LCMS m/z = 418,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,95 min).
Método AD: Ácido 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)butanoico (xxxiv-a) 4-[4-(3cloro-4-fluorofenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]butironitrilo (190 mg, 046 mmol, 1,0 eq.) se trató con HCl concentrado (8 mL). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 días. Los componentes volátiles se eliminaron en vacío, y el residuo se lavó con agua para proporcionar 70 mg de xxxiv-a con un rendimiento de 35% en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z = 437,1, 439,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,46 min).
4-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-1-morfolinobutan-1-ona (xxxv-a) 4-(4-(3-cloro-4fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-1-morfoinobutan-1-ona se preparó de una manera análoga a la descrita para 2-benzamido-5-metoxi-3-metilbenzamida en el Método D, reemplazando el ácido nicotínico y 2-amino5-metoxi-3-metilbenzamida por ácido 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6 il)butanoico y morfolina para dar 32 mg de xxxv-a con un rendimiento de 40% en forma de un sólido beige. LCMS m/z = 506,2, 508,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,85 min).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,04 (s, 1H), 9,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,69-8,65 (m, 2H), 8,39-8,38 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 4H), 3,46-3,41 (m, 4H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Esquema 40: Síntesis representativa de compuestos de fórmula i-a
imagen1967
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 38 en la síntesis de 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-morfolinobutan-1-ona, reemplazando (E)-4[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il]but-3-enetrilo por 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3il)quinazolin-6-carbonitrilo.
imagen1968
Número
PRODUCTO Tiposal Molecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1078
imagen1969 imagen1970 411.46 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59(brs, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H),6.69 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). DMSO 412.2(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G
1079
imagen1971 imagen1972 506.96 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.42 (s, 1H),9.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H),8.73 -8.65 (m, 3H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz,1H), 7.97 -7.93 (m, 2H), 7.60 -7.53 (m, 2H), 3.60 -3.58 (m, 4H), 3.51 -3.46 (m, 2H), 2.55 2.53 (m, 2H), 2.41 -2.48 (m, 4H). DMSO 508.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G, C
imagen1973
254.1
imagen1974
254.9(M/2+1)
1080
imagen1975 imagen1976 461.92 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.21 (s, 1H),9.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.72 -8.67 (m, 2H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H),7.95 -7.86 (m, 3H), 7.60 -7.53 (m, 2H), 3.68 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.37 -3.34 (m, 2H), 1.65 -1.51 (m, 6H). DMSO 462.0 Método A (TFA) 95 Método C, G, C
imagen1977
464.0(M+1)
imagen1978
232.3(M/2+1)
1081
imagen1979 imagen1980 479.96 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.20 (s, 1H), DMSO 480.0 Método A 95 Método C, G, C
imagen1981
Número PRODUCTO
Tiposal Molecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente 9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 -8.67 (m, 2H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H),7.97 -7.90 (m, 3H), 7.60 -7.54 (m, 2H), 3.97 3.94 (m, 2H), 3.66 -3.60 (m, 2H), 2.77 -2.67 (m, 4H). LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento (TFA)
imagen1982
482.0(M+1)
imagen1983
240.6(M/2+1)
1082
imagen1984 imagen1985 421.85 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.20 (s, 1H),9.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.79 -8.64 (m, 3H), 8.29 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.01 -7.87 (m, 3H), 7.53 -7.60 (m, 2H), 3.15 -3.05 (m, 3H), 3.02 (s, 3H). DMSO 422.1,424.1(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G, D
1083
imagen1986 imagen1987 463.89 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.22 (s, 1H), 9.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 -8.65 (m, 3H), 8.02 -7.87 (m, 3H), 7.60 -7.54 (m, 2H), 3.56 -3.39 (m, 2H), 3.82 -3.55 (m, 6H). DMSO 464.1,466.1(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G, D
1084
imagen1988 imagen1989 407.83 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.41 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H),8.76 -8.63 (m, 3H), 8.32 -8.20 (m, 2H), 7.96 7.93 (m, 2H), 7.63 -7.50 (m, 2H), 2.88 (d, J = 4.5 Hz, 3H). DMSO 408.0,410.0(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G, D
355 356 357 358 359
imagen1990
Número
PRODUCTO Tiposal Molecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1085
imagen1991 imagen1992 447.89 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 610.23 (s, 1H),9.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.68 -8.77 (m, 3H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.6Hz, 1H), 7.99 -7.90 (m, 2H), 7.53 -7.58 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H),1.85 -1.95 (m, 4H). DMSO 448.1,420.1(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G, D
1086
imagen1993 imagen1994 476.93 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.22 (s, 1H),9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 -8.63 (m, 3H), 8.29 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.01 -7.84 (m, 3H), 7.60 -7.53 (m, 2H), 3.72 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.48 -2.40 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). DMSO 477.1,479.1(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G, D
imagen1995
239.1,239.9(M/2+1)
1087
imagen1996 imagen1997 511.96 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.19 (s, 1H),9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 -8.82 (m, 3H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.81 -8.14 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 3.83 -4.10 (m, 4H), 3.33 -3.35 (m, 4H). DMSO 512.1,514.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G, D
1088
imagen1998 imagen1999 481.91 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.47 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H),8.72 -8.74 (m, 3H), 8.22 -8.42 (m, 2H), 7.85 8.12 (m, 2H), 7.55 -7.59 (m, 2H), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H). DMSO 482.1,484.2(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G, D
imagen2000
Número
PRODUCTO Tiposal Molecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1089
imagen2001 imagen2002 421.85 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.23 (s, 1H),9.59 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.72 -8.77 (m, 2H), 8.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H),7.96 -8.00 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 -7.74 (m, 1H), 7.58 -7.65 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). DMSO 422.0(M+1) Método A (TFA) 95 Método C, G, D
1090
imagen2003 imagen2004 394.79 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.25 (s, 1H),9.54 (s, 1H), 8.68 -8.70 (m, 2H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz,1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 -7.97 (m, 1H), 7.51 -7.58 (m, 2H). DMSO 395.0(M+1) Método A (TFA) 95 Método C, G, D
1091
imagen2005 imagen2006 476.93 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.19 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.62 -8.72 (m, 3H), 8.29 (dd, J =6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 -7.94 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J DMSO 477.2(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método C, G, D
imagen2007
= 8.8 Hz, 1H), 7.53 -7.59 (m, 2H), 3.69 -3.71 (s, 2H), 3.36 -3.38 (s, 2H), 2.42 -2.44 (s, 2H), 2.30 2.32 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). 239.1(1/2M+1)
1092
imagen2008 imagen2009 463.89 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 610.18 (s, 1H),9.52 (s, 1H), 8.62 -8.71 (m, 3H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 -7.96 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.52 -7.58 (m, 2H), 3.61 -3.71 (m, 6H), 3.40 (m, 2H). DMSO 464.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método G, D
imagen2010
Número
PRODUCTO Tiposal Molecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1093
imagen2011 imagen2012 393.8 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ 10.20 (s, 1H),9.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.62 -8.72 (m, 3H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H),7.91 -7.95 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 -7.60 (m, 2H). DMSO 394.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método G, D
1094
imagen2013 imagen2014 407.83 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.19 (s, 1H),9.53 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60 -8.72 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz,1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 -7.93 (m, 1H), 7.52 -7.59 (m, 2H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H). DMSO 408.1(M+1) Método B (NH4HC03) 95 Método G, D
1095
imagen2015 HCl 506.96 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 610.20 (s, 1H),9.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H),8.61 -8.72 (m, 3H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98(dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz,1H), 7.91 -7.95 (m, 1H), 7.52 -7.59 (m, 2H), 3.60 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.46 -3.48 (q, J = 6.4 Hz,2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 4H). DMSO 507.1(M+1)254.1(M/2+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método G, C
1096
imagen2016 imagen2017 511.96 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 610.22 (s, 1H),9.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.61 -8.79 (m, 3H), 8.31 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.88 -8.11 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.51 -7.66 (m,2H), 4.12 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.30 -3.33 (m, 4H). DMSO 512.1,514.1(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método G, D
1097
imagen2018 imagen2019 474 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.64 (brs, 1H), DMSO 475.7, Método B 95 Método C, G, D
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imagen2022
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Esquema 42: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxxvi-a: (véase el Esquema 41)
imagen2024
5 Método AE: 2-(7-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (xxxvi-a): Una mezcla de 2-(7amino-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (160 mg, 0,449 mmol, 1,0 eq.) y HCHO (40%, 37 mg, 0,494 mmol, 1,1 eq.), ácido acético (2 gotas) se agitaron a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió NaBH3CN (34 mg, 0,449 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar el Productoo bruto, que se purificó por cromatografía de fase inversa (MeOH/H2O =
10 3:7) para dar 28 mg de xxxvi-a en forma de un sólido blanco (17%). LCMS m/z = 371,1 (M + 1), 372,1 (M + 2) (Método B) (tiempo de retención = 1,60 min).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H ), 9,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,14-9,12 (m, 1H), 8,74-8,69 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,82-6,81 (m, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
15 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 41, reemplazando formaldehído por el aldehído apropiado y 2-aminobenzamida por la anilina apropiada.
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361
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Esquema 44: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xli-a: (véase el Esquema 43)
imagen2029
5 Método AG: 1-(benciloxi)-3-cloro-7-metoxiisoquinolina (xxxvii-a) 1,3-dicloro-7-metoxiisoquinolina (2,00 g, 8,8 mmol, 1,0 eq) se disolvió en 30 mL de tolueno anhidro y se añadió bencilóxido de sodio (2,30 g, 17,6 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se calentó a 80°C durante 18 h. La TLC indicó que la reacción era completa.
La mezcla se concentró para dar el Productoo bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo) para dar 2,20 g de xxxvii-a en forma de un sólido blanco (84,6%). LCMS m/z = 300,1, 302,0 (M
10 + 1) (Método B) (tiempo de retención = 2,23 min).
1-(benciloxi)-7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolina (xxxviii-a) 1-(benciloxi)-7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolina se preparó utilizando el método N2. 1-(benciloxi)-3-cloro-7-metoxiisoquinolina (93 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.), carbonato de potasio (357 mg, 2,5 mmol, 5,0 eq.) y Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0,026 mmol, 0,05 eq.) se disolvió en el diDisolventee mixto de 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 30 min bajo condiciones
15 de microondas. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:10) para dar 100 mg de xxxviii-a en forma de un sólido amarillo (84,7%).
imagen2030
7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-ol (xxxviv-a): 7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-ol (preparado de una manera análoga a la que se describe para el ácido 2-amino-5-metoxibenzoico en el Método K, reemplazando ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico por 1-(benciloxi)-7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolina) se obtuvo en un 63,6% de rendimiento para dar 280 mg de xxxviv-a en forma de un sólido amarillo. Esto se llevó a cabo sin purificación
5 adicional.
1-cloro-7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolina (xl-a) 1-cloro-7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolina (preparada de una manera análoga a la descrita para 4-cloro-6-propoxi-2-piridin-3-il-quinazolina en el Método F1, reemplazando 6-propoxi-2-piridin-3-il-1H-quinazolin-4-ona por 3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-ol) se obtuvo con un rendimiento de 73,0% para proporcionar 60 mg de xl-a en forma de un sólido pardo. MS m/z = 241,1 (M + 1) (Método A) (tiempo de
10 retención = 1,34 min).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-amina (xli-a) N-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-amina se preparó utilizando el Método J. Una mezcla de 1-cloro-7-metoxi-3-(piridin-3il)isoquinolina (40 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq.), 3-cloro-4-fluoroanilina (30 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq.), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol, 0,06 eq.), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,15 eq.), carbonato de cesio (167 mg, 0,52 mmol, 3,0 eq.) se 15 suspendió en la mezcla de diDisolventee de 1,4 dioxano (4 mL) y agua (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 30 min en condiciones de microondas. Después de enfriar, la mezcla resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por HPLC-prep para proporcionar 3 mg de xli-a en forma de un sólido amarillo (rendimiento 5,2%): LCMS m/z: 380,1 (M + 1) (Método B). 1H NMR (400 MHz,
20 DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 7,94-7,87 (m, 4H), 7,34-7,49 (m, 3H), 3,99 (s, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 43, reemplazando por la isoquinolina y la anilina apropiadas.
imagen2031
Número
PRODUCTO Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Protocolo LCMS Porcentajede paridad Método deacoplamiento
1100
imagen2032 imagen2033 379.81 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.35 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (td, J = 8.0, 1.8 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.94 -7.87 (m, 4H), 7.43 7.49 (m, 3H), 3.99 (s, 3H). DMSO 380.1,382.0(M+1) Método B(NH4HCO3) 95 Método J
1101
imagen2034 imagen2035 411.38 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.46 (s, 1H), 9.31 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 -7.94 (m, 2H), 7.91 -7.86 (m, 2H), 7.54 -7.44 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). DMSO 412.1(M+1) Método B(NH4HCO3) 95 Método J
1102
imagen2036 imagen2037 388.39 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.35 (s, 1H), 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.48 Hz,1H), 8.49 -8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.97 -7.92 (m, 1H), 7.61 (td, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 7.56 -7.48 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). DMSO 389.1(M+1) Método B(NH4HCO3) 95 Método J
1103
imagen2038 imagen2039 370.4 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.63 -8.59 (m, 1H), 8.42 -8.37 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.60 -7.62 (m, 4H), 7.44 -7.33 (m, 3H), 7.05 -7.00 (m, 1H), 4.06 (s, 3H). CDCl3 371.1(M+1) Método B(NH4HCO3) 95 Método J
imagen2040
Número
PRODUCTO Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Protocolo LCMS Porcentajede paridad Método deacoplamiento
1104
imagen2041 imagen2042 407.37 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 -7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 7.09 -7.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). CDCl3 408.1(M+1) Método B(NH4HCO3) 95 Método J
1105
imagen2043 imagen2044 454.4 1 H-NMR (400 MHz, DM80-d6 ): δ 13.00 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H),8.48 -8.44 (m, 1H), 8.03 -8.09 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 -7.50 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 1.93 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). DMSO 455.1(M+1) Método B(NH4HCO3) 95 Método J
1106
imagen2045 imagen2046 455.91 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.65 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.54 -8.43 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.91 -7.95 (m, 1H), 7.46 -7.55 (m, 5H), 7.11 -7.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). DMSO 456.1,458.1(M+1) Método B(NH4 HCO3 ) 95 Método. J
1107
imagen2047 imagen2048 imagen2049 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.63 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8,1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.53 -8.44 (m, 1H), 8.35 -8.32 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 -8.01 (m, 2H), 7.92 (ddd, J = 9.1. 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H). DMSO 426.7 Método B(NH4HCO3) 95 Método J
imagen2050
imagen2051 428.7(M+I)
365
imagen2052
imagen2053
Esquema 46: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxxv-a: (véase el Esquema 45)
imagen2054
5 Método AI: 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato de etilo (xlii-a) 2-bromo-1,1-dietoxietano (4 g, 20 mmol, 1,0 eq) se añadió a una mezcla de 2-cianoacetato de etilo (11,4 g, 101 mmol, 5,0 eq.), K2CO3 (2,8 g, 20 mmol, 1,0 eq.) y NaI (200 mg, 1,3 mmol, 0,06 eq.), tal como se describe en J..Chem. Soc, 1960, 131-138. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas a 145°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (80:1 → 40:1 → 10:1) para dar 3,57 g de xlii-a en
10 forma de un aceite incoloro (78%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78-3,64 (m, 3H), 3,62-3,45 (m, 2H), 2,35-2,14 (m, 2H), 1,34 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,16 (m, 6H).
Método AJ: 2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (xliii) A una disolución de nicotinimidamida (5,03 g, 41,6 mmol, 1,2 eq.) en EtOH (100 mL) se añadió NaOMe (4,8 g, 88,8 mmol, 2,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió a 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato de etilo (8,00 g, 34,9 mmol, 1 15 eq.). Esta mezcla se agitó a 105°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidificó con HCl conc. y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se formó un precipitado y se recogió y se lavó con H2O (20 mL X 2). Después de la liofilización, se obtuvieron 3,10 g de Productoo en forma de un sólido amarillo grisáceo (rendimiento 41,8%). LCMS m/z = 213,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,07 min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,26 (s, 1H), 12,04 (s, 1H) , 9,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H),
20 7,55 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
4-cloro-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (xlv-a) 4-cloro-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de una manera análoga a la descrita para 4-cloro-6-propoxi-2-piridin-3-il-quinazolina en el Método F1, reemplazando 6-propoxi-2-piridin-3-il-1H-quinazolin-4-ona por 2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ol) para dar 450 mg de xliv-a con un rendimiento de 69,0% en forma de un sólido pardo . LCMS m/z = 231,0, 233,0
25 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,60 min).
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N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (xlv-a) N-(3-cloro-fluorofenil-2-(piridin3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (preparada de una manera análoga a la descrita para N-(3-cloro-4fluorofenil)-6-(3-dimetilamino)propil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina utilizando el Método G6, reemplazando metanosulfonato de 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)propilo por 4-cloro-2
5 (piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina) para dar un rendimiento del 11,3%, 10 mg de xlv-a en forma de un sólido pardo. LCMS m/z = 340,1, 342,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,814 min). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,60-8,56 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,8, 4,0, 2,8 Hz , 1H), 7,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,41 (s ancho, 2H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
10 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 45, reemplazando por la anilina apropiada.
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Esquema 48: Síntesis representativa de los compuestos de fórmula xxxxvii-a: (véase el Esquema 47)
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5 Método AK: 4-cloro-7-metil-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (xliv-a) A una disolución de 4-cloro-2(piridin 3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.) en DMF seca (20 mL) se añadió Cs2CO3 (221 mg, 0,68 mmol, 2,0 eq.) y yodometano (54,3 mg, 0,38 mmol, 1,1 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 .Después de la filtración y
10 concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 8:1) para dar 65 mg de xlvi-a en forma de un sólido pardo (56,7%).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (xlvii-a) N-(3-cloro-4fluorofenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (preparada de una manera análoga a la descrita para N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina utilizando el 15 Método G6, reemplazando el metanosulfonato de 3-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6il)propilo con 4-cloro-7-metil-2-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina) para dar un rendimiento del 70,0%, 30 mg de xlvii-a en forma de un sólido pardo. LCMS m/z = 354,1, 356,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,94 min).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,97 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 6,95 (d, J = 3,2
20 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 46, reemplazando por la anilina apropiada.
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Esquema 49: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general xlviii
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5 Método AL: 4-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-(piridin-3-il)quinazolina-6-carboxamida (xlviii-a) A una suspensión de 4-oxo-2-(piridin-3-il)-1,4-dihidroquinazolina-6-carboxamida (preparada como se describe en el esquema 4) (100 mg, 0,376 mmol, 1,0 eq.) en DMF seca (20 mL) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (216 mg, 0,488 mmol, 1,3 eq.) y diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undeceno (114,5 mg, 0,752 mmol, 2,0 eq.) siguiendo un procedimiento esbozado en J. Org. Chem., 2007, 72, 10194-10210. Se añadió después
10 a la disolución transparente 5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol (165,2 mg, 1,13 mmol, 3,0 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con diclorometano, agua y éter. El Productoo se secó en vacío para dar 26,3 mg del Productoo deseado (xlviii-a) en forma de un sólido blanquecino (6,7%). LCMS m/z = 395,1 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,68 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,82 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
15 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
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Esquema 52: Síntesis representativa de compuestos de fórmula xlviv (véase el Esquema 51)
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Método AM: Síntesis de 2-(6-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (xlviv-a) A 1-(2-cloroetil)piperidina (45 mmol) se añadió la disolución de 2-(6-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4ilamino)benzamida (30 µmol) en NMP (200 μL). Se añadió PS-BEMP (90 μmol) a los viales de un dispensador de resina. Después, la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 12 h, el residuo se diluyó con metanol y se purificó por HPLC-PREP Condición D desencadenada en masa. La fracción diana se liofilizó para dar el compuesto del título, cuya estructura fue finalmente confirmada por LCMS usando Método LCMS E.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 51, reemplazando la 1-(2-cloroetil)piperidina por el haluro de alquilo apropiado.
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Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1116
imagen2074 imagen2075 imagen2076 imagen2077 468 469 98
1117
imagen2078 imagen2079 imagen2080 imagen2081 454 455 98
1118
imagen2082 imagen2083 imagen2084 imagen2085 456 457 98
1119
imagen2086 imagen2087 imagen2088 imagen2089 468 469 98
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Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
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imagen2092 imagen2093 imagen2094 imagen2095 imagen2096 imagen2097 imagen2098
1120
imagen2099 imagen2100 imagen2101 imagen2102 482 483 98
1121
imagen2103 imagen2104 imagen2105 TFA 496 497 98
1122
imagen2106 imagen2107 imagen2108 imagen2109 465 466 98
1123
imagen2110 imagen2111 imagen2112 imagen2113 505 506 98
376 377
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Esquema 53: Síntesis de dihidrocloruro de 2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N-metil-4feniltiazol-5-carboxamida (Compuesto 1124)
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A una suspensión de 2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-4-feniltiazol-5-carboxilato de etilo (1,3956 g,
5 2,89 mmol) en dioxano (40 mL) se añadió NaOH 1N (20 mL, 20,00 mmol) a temperatura ambiente para dar una disolución transparente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 50°C durante la noche, sin embargo el material de partida permanecía. Se añadieron 20 mL adicionales de NaOH 1 N y se continuó el calentamiento a 50°C durante 1 h y a 70°C durante 5 h 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase de agua se separó y se ajustó a un pH ácido
10 con HCl 1 N (40 mL). Se formó un precipitado y se recogió y se lavó con agua. El Productoo se secó en vacío para dar 1,20 g de un sólido pardo con un rendimiento del 91%.1H NMR (DMSO-d6) ppm 12,88 (ancho, 2H), 9,77 (dd, J = 2,12, 0,6 Hz, 1H), 8,92-8,89 (m, 1H), 8,78 (dd, J = 4,8, 1,68 Hz, 1H), 8,32 (ancho, 1H), 7,96 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 9,12, 2,68 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).
Método AN: 2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N-metil-4-feniltiazol-5-carboxamida A una
15 suspensión de ácido 2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-4-5-feniltiazol-carboxílico (291,8 mg, 0,641 mmol) en DMF (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (189 mg, 0,986 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (147 mg, 0,961 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min para dar una disolución transparente y se añadió metilamina en una disolución de metanol (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de
20 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 15 min. Se añadió metilamina adicional en una disolución de metanol (4 mL) a temperatura ambiente y después se calentó a 50°C durante 1 h y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Se recogió la fase de agua y un sólido precipitó de la fase de agua. El sólido se filtró y se secó en una estufa de secado a 60°C para dar 107,9 mg (0,23 mmol) del compuesto parental. El compuesto parental se suspendió en metanol y se añadió HCl 4N en
25 acetato de etilo (aprox. 2 mL) para dar una disolución transparente que precipitó a lo largo del tiempo. El sólido se recogió por filtración y se secó en la estufa de secado a 60°C durante 2 días para dar 82,4 mg de la sal de HCl en forma de un sólido amarillo con un 24% de rendimiento.1H NMR (DMSO-d6) δ 12,77 (s ancho, 1H) , 9,76 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,35 (s ancho, 1H), 8,27 (d ancho, J = 4,56 Hz, 1H), 7,99-7,965 (m, 2H), 7,79 (d ancho, J = 7,16 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 9,12, 2,56 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 3H), 4,00 (s, 3H),
30 2,76 (d, J = 4,56 Hz, 3H). No se observó el 1H del 2HCl.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 53, reemplazando N-metilamina por la amina de alquilo apropiada.
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Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1124
imagen2119 imagen2120 imagen2121 2HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 12.77 (brs, 1H), 9.76 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.92 (d J = 5.04 Hz, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.27 (brd, J = 4.56 Hz,1H), 7.99-7.965 (m, 2H), 7.79 (brd, J = 7.16 Hz, 2H), 7.65 (dd, J =9.12, 2.56 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.76 (d, J =4.56 Hz, 3H). The 1H of2HCl was not observed. DMSO >98 Método AN
1125
NH3 imagen2122 imagen2123 2HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 12.75 (brs, 1H), 9.77 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.88 (brd, J = 5.08Hz, 1H), 8.34 (d, J =2.04 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.12HZ, 1H), 7.90 (brm, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.667.53 (brm, 3H), 7.51-7.42 (m, 3H), 4.00 (s, 3H). The 1H of 2HCl was not observed. DMSO >98 Método AN
1126
imagen2124 imagen2125 imagen2126 imagen2127 1H NMR (DMSO-d6) ppm 12.66 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.76 HZ, 1H), 8.75 (d, J = 3.68 Hz,1H), 8.40-8.20 (br, 2H), 7.94 (br, 1H), 7.80 (d, J =7.16 Hz, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.24Hz, 3H) DMSO >98 Método AN
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Esquema 55: Síntesis representativa de compuestos de fórmula Ia: (véase el Esquema 54)
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5 Método AO: N-terc.-butil-2-(4-(3,4-difluorofenil-amino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-iloxi) acetamida A una disolución del derivado del ácido carboxílico (500 mg, 1,2 mmol) en DMF se añadió 2-aminoisobutano (134 mg, 1,8 mmol), NMM (0,4 mL, 3,6 mmol), WSCDI (282 mg, 1,4 mmol) y HOBT (225 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se vertió en agua helada y se formó el precipitado y se separó por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó para dar 350 mg (rendimiento del 62%)
10 del Productoo deseado.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,86 (s, 1H), 9,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,71-8,57 (m, 2H), 8,11 (ddd, J = 13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 11,7, 7,1, 2,1 Hz , 2H), 7,59-7,47 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 1,35 (s, 9H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 54, reemplazando 2-aminoisobutano por la amina de alquilo apropiada.
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Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1127
imagen2132 imagen2133 imagen2134 3HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 9.48 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 9.14 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.96(dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H),8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 -7.97 (m, 3H), 7.74 (ddd, J = 11.8, 7.4, 3.3 Hz, 2H), 7.55 (dt, J = 10.5, 9.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H),1.86 -1.59 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H). DMSO >98 Método AO
1128
imagen2135 imagen2136 imagen2137 3HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.50 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.5,1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.18 -7.95 (m, 3H), 7.83 -7.67 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 10.5, 9.1 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H),2.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H). DMSO >98 Método AO
1129
imagen2138 imagen2139 imagen2140 2HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.50 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.5,1.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 7.96 (m, 4H), 7.85 -7.66 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 10.5,9.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.80 -3.43 (m, 1H), 1.651.21 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H). DMSO >98 Método AO
381
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Esquema 56: Síntesis de dihidrocloruro de N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (Compuesto 1130)
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2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N,N-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxamida (334,1 mg, 0,760
5 mmol) se disolvió en HCl concentrado (0,063 mL, 0,760 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego a 50°C durante 3 h 30 min, seguido de a 100°C durante 3 h. Se recogió el sólido y se secó en vacío para dar 116,2 mg de un sólido amarillo con un rendimiento del 35%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,22 (ancho, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,96, 1,36 Hz, 1H), 8,88 (ancho, 1H), 8,01 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,92 (ancho, 1H), 7,83 (ancho, 1H), 7,67 (dd, J = 9,12, 2,80 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H). El 1H de 2HCl y NH -no se
10 observaron.
Esquema 57: Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-6-metoxi-2-(piridin-3il)quinazolin-4-amina (Compuesto 1131)
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4-(4-clorofenil)-2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-carboxamida y HCl(ac)
15 concentrado (10 mL) se añadieron a un matraz de fondo redondo, y tras el reflujo de la mezcla durante 3 h apareció un precipitado. El sólido se recogió (373,4 mg) y se trituró con CH2Cl2/metanol durante la noche. El Productoo se filtró y se secó para dar 261,7 mg de un sólido. Una suspensión del Productoo en metanol se añadió a una disolución de NaOH(ac.) 1N (5 mL) seguido de CH2Cl2 y H2O. El sólido se recogió y se lavó con metanol para dar 255,7 mg (0,596 mmol) del Productoo parental. El Productoo parental libre se suspendió en CH2Cl2/metanol y se
20 convirtió en la sal de HCl por adición de una disolución de 0,3 mL de HCl 4 N en acetato de etilo. Se recogió la sal de HCl y se secó en vacío para dar 248,4 mg en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 26%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,61 (ancho, 1H), 12,81 (ancho, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 8,70 (ancho, 1H), 7,917,87 (m, 5H), 7,75 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 3H), 3,95 (s, 3H). No se observó el 1H de 2HCl.
Esquema 58: Síntesis de 4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol (Compuesto 1132)
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A una mezcla de N-(6-(benciloxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-4-(4-clorofenil)tiazol-2-amina y catecol dimetiléter (0,16 g, 1,15 mmol) se añadió ácido metanosulfónico (4,0 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se vertió en agua. Se añadió lentamente a la suspensión con agitación disolución sat. de NaHCO3 (ac) y se dejó agitar
5 durante 30 min. El precipitado se filtró para dar un sólido pardo que se lavó con metanol para dar 4-(4-(4clorofenil)tiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol (0,23 g, 91,0%).
Esquema 59: Síntesis de 4-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol (Compuesto 1133) La síntesis de 4-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol se llevó a cabo de una manera similar a la descrita para 4(4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol, sustituyendo 4-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3
10 il)quinazolin-6-ol por N-(6-(benciloxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-4-(4-clorofenil)tiazol-2-amina, dando 4-(4feniltiazol-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,06-9,22 (m, 2H), 8,95 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,457,32 (m, 3H), 7,30-7,09 (m, 2H).
Esquema 60: Síntesis de ácido 2-(5-fluoro-2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)fenil)-1,3-dioxolano15 2-carboxílico (Compuesto 1134 )
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A una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (0,50 g, 1,84 mmol) y 5'-fluoroespiro[[1,3]dioxolano-2,3'indolin]-2’-ona (0,42 g, 2,02 mmol) en DMSO seco (4 mL) se añadió polvo de KOH (0,11 g, 2,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se vertió en agua. La
20 capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL) y la capa acuosa resultante se acidificó con HCl 5 N para dar un precipitado. El sólido se filtró para dar ácido 2-(5-fluoro-2-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)fenil)-1,3dioxolano-2-carboxílico en forma de un polvo amarillo claro (0,27 g, 0,58 mmol, 32%). LCMS m/z = 432 (M + 1) (Método C) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,50-9,38 (m, 2H), 8,69-8,59 (m, 2H), 8,42 (dd, J = 9,7, 5,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,61-7,41 (m, 4H), 4,25-4,11 (m, 4H), 3,98 (s, 3H).
25 Esquema 61: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (compuesto 1135)
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En un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió 2,4-dicloro-6-yodoquinazolina (0,52 g, 1,6 mmol), 3-cloro-4fluoroanilina (0,30 g, 2,1 mmol) y acetato de sodio (0,20 g, 2,4 mmol) en THF (6 mL) y agua (2 mL) para dar una suspensión de color pardo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 días, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El Productoo resultante se lavó con CH2Cl2 y se secó para dar 0,51 g de 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-yodoquinazolin-4-amina en forma de un sólido pardo claro con un rendimiento del 73%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,7, 6,6 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H).
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-yodoquinazolin-4-amina (200 mg, 0,46 mmol), N,N-dimetilpropargilamina (99 mL, 0,92 mmol), NEt3 (0,26 mL, 1,84 mmol), CuI (0,88 mg, 4,6 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (6,5 mg, 9,2 mmol) en DMF (3 mL) para dar una suspensión amarilla clara. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) y después se formó un precipitado. El precipitado resultante se separó por filtración a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con agua (1 x 15 mL) y salmuera (1 x 15 mL) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con CH2Cl2/MeOH 1:0 a 9:1). El Productoo deseado se lavó con CH2Cl2 para dar 61 mg de 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)quinazolin-4-amina en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 34%.LCMS m/z = 389 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,24 min).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,30 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (dd , J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2H), 2,28 (s, 6H).
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)prop-1inil)quinazolin-4-amina (61 mg, 0,16 mmol), ácido 3-piridinborónico (25 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (0,11 mg, 0,78 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (5,5 mg, 7,8 mM) en dioxano (2 mL) para dar una suspensión amarilla. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h bajo argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) a la mezcla para formar un precipitado. El precipitado resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (1 x 15 mL) y salmuera (1 x 15 mL) y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con AcOEt/MeOH 1:0 a 9:1). El Productoo deseado se lavó con CH2Cl2 para dar 25 mg de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido pardo claro con un rendimiento del 37%. LCMS m/z = 432 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,86 min).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,13 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,77-8,56 (m, 3H), 8,26 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 8,027,78 (m, 3H), 7,64-7,47 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).
Esquema 62: Síntesis de bencilcarbamato de 4-(2-carbamoilfenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ilo (compuesto 1756)
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Una mezcla de 2-(6-hidroxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (200 mg, 0,283 mmol), (isocianatometil)benceno (5 mL) y Et3N (57 mg, 0,283 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla anterior y la mezcla se concentró en
5 vacío. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (6 mL x 2) para dar 72 mg del Productoo deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 26,0%. LCMS: t.r. = 1,829 min, [MH]+ = 491,1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,07 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 4H), 7,82-7,68 (m, 3H), 7,46-7,22 (m, 6H), 4,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
10 Esquema 63: Síntesis de etilcarbamato de 4-(2-carbamoilfenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ilo (compuesto 1136)
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Etilcarbamato de 4-(2-carbamoilfenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ilo se sintetizó de una manera similar a la descrita para bencilcarbamato de 4-(2-carbamoilfenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ilo sustituyendo 15 isocianatoetano por (isocianatometil)benceno. El Productoo resultante se analizó mediante LCMS: t.r. = 1,11 min, [M
+ 1]+ = 429,0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,87-8,80 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,06-7,94 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,79-7,63 (m, 3H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,22-3,11 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Esquema 64: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-N-metil-2-(piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-620 carboxamida (compuesto 1137) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-((metil (2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-2-(piridin3-il)quinazolin-4-amina (compuesto 1138)
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Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-carbonitrilo (1,5 g, 4,0 mmol) en HCl (conc, 25 mL) se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Después de enfriamiento y filtración, el sólido se lavó con agua (10 mL) dos veces para dar 1,4 g del Productoo deseado, ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3il)quinazolin-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 89,0%. LCMS: t.r. = 1,271 min, [MH]+ = 394,9.
Una mezcla de ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-carboxílico (900 mg, 2,4 mmol), DIPEA (620 mg, 4,8 mmol) y HATU (1,4 g, 3,6 mmol) en DMF (10 mL) se pre-agitó durante 20 min, y se añadió en una porción 2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina (360 mg, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (80 mL) y se formó un precipitado que se recogió y se purificó mediante HPLCprep. para proporcionar 490 mg del Productoo deseado 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-N-metil-2-(piridin-3-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)quinazolin-6-carboxamida en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 42,0%. LCMS: t.r. = 1,970 min, [MH]+ = 490,0 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,79 (s ancho, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22-8,00 (m, 5H), 7,62 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,55-4,52 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
A una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-N-metil-2-(piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-6-carboxamida (60 mg, 0,12 mmol) en THF (1 mL) se añadió BH3-THF (2 mol/L, 1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió metanol (0,2 mL) para enfriar bruscamente la mezcla de reacción. La mezcla se purificó por HPLC-prep para dar el Productoo deseado N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-2(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (GL001H-3309) en forma de un sólido blanco, 15 mg, con un rendimiento del 26,0%. LCMS: t.r. = 2,154 min, [MH]+ = 476,1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,09 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,70-8,66 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,93-7,91 (m, 3H), 7,57-7,55 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-6-carboxamida (compuesto 1139) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-6-carboxamida se sintetizó de una manera similar a la descrita para 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-N-metil-2-(piridin-3-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)quinazolin-6-carboxamida, sustituyendo 2,2,2-trifluoroetilamina por 2,2,2-trifluoro-N-metiletilamina. Se analizó el Productoo resultante. LCMS: t.r. = 1,934 min, [M + 1]+= 476,0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 4,27-4,14 (m, 2H).
Esquema 65: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general vi Método E para la ciclación
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E1: metóxido de sodio/tolueno E2: NaOH/EtOH
5 Método G para Condiciones de Acoplamiento
G1: i-PrOH/85-100°C G2: THF/reflujo G3: i-AmOH/1/100-130°C G4: MeOH/microondas/150°C
10 G5: i-AmOH/microondas/150°C G6: THF/Et3N/reflujo
Esquema 66: Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi-a con una piridazina (véase el Esquema 65)
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15 Método D: N-(2-carbamoilfenil)piridazin-4-carboxamida (iii-c) Una mezcla de ácido piridazin-4-carboxílico (500 mg, 4,0 mmol, 1,0 eq.), 2-aminobenzamida (603 mg, 4,4 mmol, 1,1 eq.) y HBTU (3,0 g, 8,0 mmol, 2,0 eq.) se suspendió en 15 mL de DMF. Se añadió DIPEA (2,0 mL, 1,56 g, 12,0 mmol, 3,0 eq.) gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de enfriar bruscamente con agua, se recogió el precipitado resultante y se lavó con una pequeña cantidad de DCM. Se obtuvo un sólido blanco (388 mg), LCMS m/z = 243,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 0,99 min) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Método E1: 2-(piridazin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (iv-f) Un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con una trampa Dean-Stark, se cargó con una mezcla de N-(2-carbamoilfenil)piridazin-4-carboxamida (300 mg, 1,0 eq.), metóxido de sodio (401 mg, 7,4 mmol, 6,0 eq.) y 10 mL de tolueno anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 110°C y se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se enfrió bruscamente con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 mL). El pH de la mezcla se ajustó a 3 con HCl al 10% en agua. La disolución se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación, se obtuvieron 88 mg de un sólido amarillo, LCMS m/z = 225,1 (M + 1) (Método A) (tiempo de retención = 1,10 min) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Método F5: 4-cloro-2-(piridazin-4-il)quinazolina (v-f) Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2(piridazin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (30 mg) que se suspendió en 3 mL de POCl3. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se volvió una disolución parda clara. Después de enfriar, se añadieron cuidadosamente 50 mL de hielo/agua. Se añadió gota a gota una disolución acuosa de amoniaco (al 25% en peso en agua) a la mezcla con agitación hasta que el pH de la mezcla se ajustó a 7~8. Una temperatura interna de 0°C se mantuvo mediante la adición de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación, se obtuvieron 32 mg en forma de un sólido pardo claro. LCMS m/z = 242,9 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,65 min). El sólido se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Método G1: N-(3,4-difluorofenil)-2-(piridazin-4-il)quinazolin-4-amina (vi-r)
(Este método es representativo de los métodos G1, G2 y G3. Estos tres métodos se pueden implementar deuna manera similar, excepto por la sustitución del diDisolventee apropiado y la temperatura) La mezcla de 4cloro-2-(piridazin-4-il)quinazolina (10 mg, 0,041 mmol, 1 eq.) y 3,4-difluorobencenoamina (11 mg, 0,082 mmol, 2 eq.) se suspendió en i-PrOH. La mezcla se calentó a 85°C durante la noche. Después de enfriar, el precipitado resultante se filtró y se purificó por HPLC (Condición C). Se obtienen 7,3 mg de N-(3,4-difluorofenil)-2-(piridazin-4-il)quinazolin4-amina (rendimiento del 53%). LCMS m/z = 336,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,731 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 10,00 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 9,44 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 1H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en los Esquemas 1 y 64 (preparados según el método de procedimiento A-G como se ha designado).
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390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420
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Número
Producto Tiposal MasaMolecular 1 H NMR 1 H NMRDisolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentaje pureza Método deAcoplamiento
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imagen2205 imagen2206 imagen2207 7.89 -7.93 (m, 3H), 7.68 -7.72 (m, 1H), 7.55(t, J = 8.6 Hz, 1H). imagen2208 imagen2209 imagen2210 imagen2211 imagen2212
1217
imagen2213 imagen2214 324.34 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.99 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 9.44 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.38 -8.40 (m, 2H), 8.28 -8.31 (m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 -7.80 (m, 3H). DMSO 325.0(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método D, G1
1218
imagen2215 imagen2216 368.22 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 9.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.97 (t, J =1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). DMSO 367.9,369.9,371.8(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método D, G6
1219
imagen2217 imagen2218 351.76 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.60 -8.83 (m,3H), 8.32 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 8.00 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 9.2 Hz, 1H). DMSO 352.0, 354.0(M+1) Método B (NH4HCO3) 95 Método D, G6
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Esquema 67: Síntesis representativa de compuestos de la fórmula con una pirazina liii-a (véase el Esquema 65)
Método C: Ácido 5-nitro-2-(pirazin-2-carboxamido)benzoico (li-a) A una disolución de ácido pirazina-2
5 carboxílico (1,36 g, 10,9 mmol, 1 eq) en SOCl2 (20 mL) se añadió DMF (2 gotas). La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 min. Los componentes volátiles se separaron en vacío para dar cloruro de pirazina-2-carbonilo bruto, que se utilizó en la siguiente etapa directamente. A una suspensión de ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (2,00 g, 10,9 mmol, 1,0 eq.) en THF (50 mL) se añadió Et3N (1,09 g) y cloruro de pirazina-2-carbonilo en THF anhidro (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de completarse la reacción, se separaron
10 los componentes volátiles. El residuo se suspendió en H2O (10 mL) y el pH se ajustó a 5 por adición lenta de HCl 2 N en agua. Se recogió el sólido resultante y se secó en vacío para dar 3,12 g de ácido 5-nitro-2-(pirazin-2carboxamido)benzoico en forma de un sólido pardo (99%). LCMS m/z = 289,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,24 min).
Método A: N-(2-carbamoil-4-nitrofenil)pirazina-2-carboxamida (iii-d) Una mezcla de ácido 5-nitro-2-(pirazin-2
15 carboxamido)benzoico (3,12 g, 10,8 mmol) en SOCl2 (20 mL) se agitó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar, los componentes volátiles se separaron y el residuo se suspendió en DCM (150 mL) y una disolución de NH3.H2O (al 25% en peso en agua, 40 mL) se añadió y se agitó durante 4 h. Se recogió el precipitado resultante y se secó en vacío para dar 2,42 g de N-(2-carbamoil-4-nitrofenil)pirazina-2-carboxamida en forma de un sólido rojo oscuro (74,6%). LCMS m/z = 288,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,11 min).
20 Método E2: 6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4(1H)-ona (iv-g) A una mezcla de N-(2-carbamoil-4-nitrofenil) pirazina-2-carboxamida (2,42 g, 8,43 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (60 mL) se añadió NaOH (1,98 g, 49,5 mmol, 5,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de completarse la reacción, se separaron los componentes volátiles en vacío. El residuo se repartió entre H2O (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa acuosa se neutralizó a pH 5 por adición lenta de ácido cítrico acuoso. Se recogió el precipitado resultante y se
25 secó para dar 2,00 g de 6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4(3H) ona en forma de un sólido amarillo (88%). LCMS m/z = 270,1 (M + 1) (Método A) (tiempo de retención = 1,36 min).
Método F2: 4-cloro-6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolina (v-g) A una mezcla de 6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolin4(3H)-ona (1,00 g, 3,7 mmol) en POCl3 (10 mL) se añadió N,N-dimetilbencenoamina (0,1 mL). La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 2 h. Después de que completarse la reacción, POCl3 se separó en vacío, y el residuo se
30 co-evaporó con tolueno dos veces para dar un Productoo bruto oscuro, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Método G6: N-(3-(difluorometoxi)fenil)-6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina (vi-s) Una mezcla de 4-cloro-6nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolina (1,00 g, bruta, 3,7 mmol, 1,0 eq.), 3-(difluorometoxi)bencenoamina (600 mg, 3,7 mmol, 1,0 eq.) y Et3N (1,00 g, 10 mmol, 3,0 eq) en THF (80 mL) se agitó a 75ºC durante 18 h. Después de enfriar, 35 los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se lavó con H2O (100 mL x 2). El sólido se secó en
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vacío para dar 1,40 g de N-(3-(difluorometoxi)fenil)-6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido negro (90,2% de dos etapas). LCMS m/z = 411,0 (M + 1) (Método A) (tiempo de retención = 1,61 min).
Método B: N4-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(pirazin-2-il)quinazolina-4,6-diamina (lii-a) A una mezcla de N-(3(difluorometoxi)fenil)-6-nitro-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina (1,40 g, 3,4 mmol, 1,0 eq.) en MeOH-H2O (v/v, 3:1, 110 ml) se añadió NH4Cl (1,80 g, 34 mmol, 10,0 eq.) y Fe (1,91 g, 34 mmol, 10,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 h. Después de que completarse la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el hierro se separó por filtración. El filtrado se concentró a 15 ml y se formó un precipitado y se recogió y se secó en vacío para dar 1,13 g de N4-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(pirazin-2-il)quinazolina-4,6-diamina en forma de un sólido amarillo pálido (87,5%). LCMS m/z = 381,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,60 min). 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,69 (s, 1H), 9,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H).
Método C: N-(4-(3-(difluorometoxi)fenilamino)-2-(pirazin-2-il)quinazolin-6-il)-6-metoxinicotinamida (liii-a) A una disolución de ácido 6-metoxinicotínico (100 mg, 0,65 mmol) en SOCl2 (2 mL) se añadió DMF (1 gota). La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 min. Los componentes volátiles se separaron en vacío para dar cloruro de 6metoxinicotinoílo, que se utilizó para la siguiente etapa directamente. A una suspensión de N4-(3(difluorometoxi)fenil)-2-(pirazin-2-il)quinazolina-4,6-diamina (130 mg, 0,34 mmol, 0,5 eq) en THF (5 mL) y Et3N (101 mg, 1 mmol, 3,0 eq) se añadió gota a gota cloruro de 6-metoxinicotinoílo en THF anhidro (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los componentes volátiles se separaron en vacío. El residuo se lavó con MeOH y se re-cristalizó en THF/MeOH dos veces, y se purificó mediante cromatografía HPLC-PREP de fase inversa (A = NH4HCO3-H2O, 10 mmol/L, B = MeOH) para dar 33 mg de N-(4-(3(difluorometoxi)fenilamino)-2-(pirazin-2-il)quinazolin-6-il)-6-metoxinicotinamida en forma de un sólido amarillo pálido (18,8%). LCMS m/z = 516,1 (M + 1), 258,6 (M/2 + 1) (Método A) (tiempo de retención = 1,57 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,71 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (t , J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7,32 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 67 (preparados de acuerdo con el procedimiento de los métodos A-G tal como se designa).
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Esquema 68: Síntesis de 6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina (Compuesto 1247)
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5 Método BF: 6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina (compuesto 1247) En un vial de 10 mL de microondas se añadió 2-cloro-6-(3-metoxifenil)-N-metilquinazolin-4-amina (0,080 g, 0,267 mmol), ácido pirimidin-5-borónico (0,099 g, 0,801 mmol), dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (9,37 mg, 0,013 mmol) y carbonato de potasio (0,111 g, 0,801 mmol) en DME (3 mL), EtOH (1,286 mL) y agua (0,857 mL) para dar una suspensión amarilla. El vial se irradió a 120°C durante 15 min bajo argón. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla y se
10 extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mL) y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se lavó con MeOH-CH2Cl2 y se secó para dar 35 mg de 6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido blanco (38 %). LCMS m/z = 344 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,78 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,79-9,59 (m, 2H), 9,30 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53-7,28
15 (m, 3H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,18 (d, J = 3,9 Hz, 3H).
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En un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadió 6-yodo-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,500 g, 1,428 mmol), BOP (0,821 g, 1,857 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.426 mL, 2,86 mmol) en DMF (10 mL) 20 para dar una disolución incolora. Se añadió metilamina, 2 M en THF (2,142 mL, 4,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y después se formó un precipitado. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar 0,515 g de 6-yodo-N-metil-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4amina en forma de un sólido pardo pálido con un rendimiento del 99%. LCMS m/z = 364 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,25 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,60 (s, 1H), 8,89-8,65 (m, 3H), 8,65-8,48 (m, 1H), 8,06 (d, J
25 = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 4,2 Hz, 3H).
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió 6-yodo-N-metil-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina (0,100 g, 0,275 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (0,063 g, 0,413 mmol), bis(di-terc.-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio(II) (0,016 g, 0,022 mmol) y fosfato de potasio monohidrato tribásico (0,190 g, 0,826 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (0,5 mL) para dar una suspensión de color pardo. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la 30 noche bajo argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y después se formó un precipitado. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y se secó para dar 25 mg de 6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 26%. LCMS m/z = 344 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,43 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,64 (s, 1H), 8,85-8,78 (m, 1H), 8,77-8,71 (m, 1H), 8,70-8,63 (m, 1H), 8,63-8,55 (m, 1H), 8,18 (d, J =
35 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53-7,31 (m, 3H), 7,09-6,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,17 (d, J = 3,6 Hz, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 69 (preparados según el método descrito para 6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina).
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Número
PRODUCTO Tiposal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1235
imagen2241 imagen2242 343.38 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H),8.85 -8.78 (m, 1H), 8.77 -8.71 (m, 1H), 8.70 -8.63 (m, 1H), 8.63 -8.55 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 7.31 (m, 3H), 7.09 -6.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 3H). DMSO 344(M+1) Método D 100 Método AP/AQ
1236
imagen2243 imagen2244 338.37 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H),8.87 -8.61 (m, 4H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 -7.98 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 3H). DMSO 339(M+1) Método D 100 Método C,G1
1237
imagen2245 2HCl imagen2246 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.17 (s, 1H), 9.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H),8.63 (s, 2H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43 -7.38 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 3H). DMSO 350.1,351.1,(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G1
1238
imagen2247 2HCl imagen2248 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.14 (s,1H), 9.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H),8.60 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H),8.04 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 15.4,9.0 Hz, 1H), 7.51 -7.45 (m, 1H), 7.32 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 350.0,351.0,(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G1
1239
imagen2249 imagen2250 imagen2251 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.73 (s, 1H),9.32 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, DMSO 350.1(M+1) Método B (NH4 HCO3) 95 Método C, G1
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Esquema 71: Síntesis representativa de compuestos de fórmula ii (véase el Esquema 70)
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5 Método B2: Ácido 2-amino-3-metilbenzoico (iv-a) Catalizador de Pd/C (150 mg) se suspendió en una disolución de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (1,50 g, 8,28 mmol 1,0 eq.) en THF (60 mL) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante la noche. El Pd/C se retiró por filtración sobre Celite y el THF se separó en vacío para dar 1,23 g de lv-a en forma de un sólido blanco (rendimiento del 98%). LCMS m/z = 152,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 0,73 min).El Productoo se utilizó sin purificación adicional.
10 Método AZ: Ácido 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoico: (Ivi-a) A una disolución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (1,23 g, 8,14 mmol, 1,0 eq) en 15 mL de DMSO se añadió HBr al 40% (6,00 mL, 44,7 mmol, 5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con disolución acuosa saturada de NaHCO3, dando como resultado un sólido blanco que se filtró y se secó en vacío para producir 950 mg en un rendimiento del 51% de
15 Ivi-a en forma de un sólido blanco. LCMS m/z = 229,9 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,20 min).
Método C: 2-amino-5-bromo-3-metilbenzamida (ii-c) Una mezcla de ácido 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoico (950 mg, 4,15 mmol) y SOCl2 (20 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El SOCl2 se separó en vacío y el residuo se disolvió en THF anhidro (10 mL). Se añadió entonces gota a gota disolución de THF a una disolución al 28% en peso de NH3-H2O (10 mL). Después de 1
20 h, se recogió el precipitado resultante y se secó en vacío para dar 820 mg de ii-c en forma de un sólido amarillo (87%). LCMS m/z = 288.9, 230.9 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,49 min).
Esquema 72: Ruta general para la síntesis de compuestos con la fórmula general lvii y lvii
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Método G para Condiciones de Acoplamiento
G1: i-PrOH/85-100°C G2: THF/calor
5 G3: i-AmOH/100-130°C G4: MeOH/microondas/150°C G5: i-AmOH/microondas/150°C G6: THF/Et3N/reflujo G7: THF-H2O/NaOAc/t.a.-60°C
10 G8: NaH/THF G9: n-BuLi/THF G10: LHMDS/THF G11: LDA/THF G12: K2CO3/DMF/60°C
15 G13: Cs2CO3/DMA/80°C G14: NaOtBu/DMF/microondas 100°C
Método AQ para Condiciones de Acoplamiento
AQ1: Pd(PPh3)2Cl2/ K2CO3/ dioxano-H2O AQ2: Pd2(Aphos)2Cl2/ K3PO4/ dioxano-H2O
20 AQ3: Pd(PPh3)4/ K3PO4/ dioxano-H2O AQ4: Pd(dppf) Cl2CH2Cl2/ K3PO4/ dioxano-H2O AQ5: Pd(OAc)2Cl2/ S-Fos / K3PO4/ dioxano-H2O AQ6: Pd(dppf)Cl2CH2Cl2/ Na2CO3/ dioxano-H 2 O Método C: N-(4-bromo-2-carbamoil-6-metilfenil)nicotinamida (iii-e) A una disolución de 2-amino-5-bromo-3metilbenzamida (820 mg, 3,55 mmol, 1,0 eq.) en THF (15 mL) y Et3N (0,7 mL) se añadió gota a gota cloruro de nicotinoílo (551 mg, 3,91 mmol, 1,1 eq.) en THF anhidro (15 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción, el precipitado resultante se filtró y secó en vacío para dar 1,74 g de iii-e bruto en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z = 333,8, 335,8 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,42 min).
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Método E: 6-bromo-8-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-h) Una mezcla de N-(4-bromo-2-carbamoil-6metilfenil)nicotinamida (1,74 g de sal, 5,22 mmol, 1,0 eq) en EtOH (50 mL) se trató con NaOH (1,04 g, 26,1 mmol, 5,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción, se separaron los componentes volátiles en vacío. Se añadió agua (30 mL) al residuo y la mezcla se ajustó a pH~1 ó 2 mediante adición lenta de HCl acuoso. Se recogió el precipitado resultante y se secó para dar 870 mg de iv-h en forma de un sólido amarillo (rendimiento 77% después de dos etapas). LCMS m/z = 315,7, 317,7 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,74 min).
Método F5: 6-bromo-4-cloro-8-metil-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-h) 6-bromo-8-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (870 mg, 2,76 mmol) se añadió a POCl3 (10 mL). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se vertió cuidadosamente en agua helada. El pH se ajustó a 7 por adición lenta de NH4OH a 0°C. Se recogió el sólido resultante para dar 1,00 g de v-h en forma de un sólido beige (rendimiento cuantitativo). LCMS m/z = 333,9, 335,9 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 2,23 min).
Método G6: 6-bromo-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-t) Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-8-metil2-(piridin-3-il)quinazolina (200 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq.), metilamina (81 mg, 1,20 mmol, 2,0 eq.) y Et3N (0,2 mL) en i-PrOH (10 mL) se agitó a 85°C durante la noche. El precipitado amarillo resultante se recogió para dar 125 mg de vi-t en forma de un sólido beige (63,4%). LCMS m/z = 328,8, 330,8 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,95 min).
Método G2: 7-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-u) A una suspensión de 7-bromo-4-cloro-2(piridin-3-il)quinazolina (5,0 g, 0,0156 mol) en THF (100 mL) se añadió gota a gota una disolución de metilamina (40% en peso en H2O) (24 mL, 0,272 mmol) con refrigeración. La suspensión se agitó a 60°C durante 3h, se enfrió, se filtró y se secó para dar el compuesto del título. (3,62 g, 73,5%)
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Método AQ1: 6-(3-metoxifenil)-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (lviii-a) (Este método es representativo del método AQ2 y puede ser implementado de una forma similar, excepto por la sustitución del catalizador y base apropiados) A una mezcla de 6-bromo-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (130 mg, 0,396 mmol, 1,0 eq), ácido 3-metoxifenilborónico (60 mg, 0,396 mmol, 1,0 eq), K2CO3 (295 mg, 2,14 mmol, 5,4 eq.) en dioxano (8 mL) y H2O (4 mL) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0,021 mmol, 0,054 eq) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 120°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó por columna de HPLC de fase inversa para proporcionar 11 mg de lviii-a en forma de un sólido blanco (rendimiento del 7,8%). LCMS m/z = 357,2, (M + 1) (Método B (tiempo de retención = 2,11 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,44-7,29 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (d, J = 4,4 Hz , 3H), 2,68 (s, 3H).
Método AQ3: Dihidrocloruro de 6-(4-fluorofenil)-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (lviii-b) 6-bromoN,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (340 mg, 1,03 mmol), ácido 3-fluorobencenoborónico (217 mg, 1,55 mmol), K3PO4 (658 mg, 3,10 mmol) y Pd(PPh3)4 (59,7 mg, 0,052 mmol) se disolvieron en el diDisolventee mixto de 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la mezcla y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (eluyendo con THF) para dar un polvo amarillo. El sólido se suspendió en etanol y se añadió HCl 5 N (1 mL) a la mezcla. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 10 min y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar 304 mg de dihidrocloruro de 6-(3-fluorofenil)-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il) quinazolin-4-amina en forma de un polvo amarillo con un rendimiento del 71%
Método AQ4: 6-(2,4-difluorofenil)-N,5-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (lviii-c) 6-bromo-N,5-dimetil-2(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (350 mg, 1,06 mmol), ácido 2,4-difluorofenilborónico (252 mg, 1,595 mmol), K3PO4 (677 mg, 3,19 mmol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (87 mg, 0,106 mmol) se disolvieron en la mezcla de diDisolventee de 1,4dioxano (10 mL) y agua (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 2,5 horas bajo N2. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación, el Productoo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (eluido con acetato de etilo al 33% isocrático/hexano al 67%) para dar un polvo blanco. El sólido se suspendió en etanol y se añadió HCl 5 N (1,0 mL) a la mezcla. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 10 min y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar 139 mg de dihidrocloruro de 6-(2,4-difluorofenil)-N,5-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 30%.
Método AQ5: Dihidrocloruro de 7-(3-fluorofenil)-N,6-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (lviii-d) Una mezcla de 7-cloro-N,6-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (400 mg, 1,40 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (294 g, 2,10 mmol), Pd(OAc)2 (15,8 mg, 0,070 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (86,7 mg, 0,211 mmol), K3PO4 (900 mg, 4,23 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (2 mL) se agitó a reflujo durante 2,5 h. Se añadió acetato de etilo (20 mL) a la mezcla enfriada y se formó un precipitado y se filtró. El sólido se recristalizó en DMF y agua para dar el compuesto del título en forma libre. El sólido se suspendió en acetato de etilo (10 mL) y se añadió HCl 4 N en acetato de etilo (1,0 mL). El sólido resultante se sometió a tratamiento con ultrasonidos durante 20 min, se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de la sal bis-HCl (0,10 g, 18,7%).
Método AQ6: Dihidrocloruro de 7-(3,4-difluorofenil)-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (lviii-e) A una suspensión de ácido 3,4-difluorofenilborónico (389 mg, 2,46 mmol) y 7-bromo-N,8-dimetil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (395,4 mg, 1,201 mmol) en dioxano/H2O (2/1) ( 30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió Na2CO3 (633,2mg, 5,97 mmol) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (98 mg, 0,120 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100°C durante 1,5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y después se formó un precipitado. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó. El sólido secado se calentó a continuación en una mezcla de metanol/dioxano para dar una disolución clara y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el Productoo bruto. El Productoo bruto se sometió a ultrasonidos en metanol/CH2Cl2 durante aprox. 15 min y se filtró para dar 305,2 mg de un sólido pardo pálido tal como el compuesto parental. A una suspensión del compuesto parental en metanol se añadió HCl 4N en acetato de etilo (aprox. 4 mL) para dar una disolución transparente. La disolución se concentró y se recristalizó en etanol para dar la sal de HCl. Se recogió la sal y se secó en estufa de secado a 60°C para dar 231,3 mg con un rendimiento del 44% en forma de un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 9,37 (d ancho, J = 8,08 Hz, 1H), 8,97 (d ancho, J = 5,24 Hz, 1H), 8,77 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m ancho, 1H), 7,63-7,55 (m ancho, 2H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,32 (m ancho, 1H), 3,20 (d, J = 4,20 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H). No se observó el 1H del 2HCl.
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Esquema 75: Síntesis representativa de compuestos de la fórmula lviii (véase el Esquema 74)
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5 Método AP: 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-u) A una disolución de 6-bromo-2-(piridin-3il)quinazolin-4(3H)-ona (5,00 g, 16,6 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (9,52 g, 21,5 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (4,94 mL, 33,1 mmol) en DMF (50 mL) se añadió metilamina, 2 M en THF (16,6 mL, 33,1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla y se agitó. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar
10 5,15 g de 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido amarillo pálido (99%). LCMS m/z = 315 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,34 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,60 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,79-8,70 (m, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
Método AQ2: 6-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (lviii-f) A un vial de reacción de 1
15 dram se añadió 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (35 mg, 0,111 mmol), ácido 6-metoxipiridin-3ilborónico (20,4 mg, 0,133 mmol), Pd(Aphos)2Cl2 ( 3,2 mg, 0.004 mmol) y fosfato de potasio monohidrato (77 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de dioxano-agua (9:1, 2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 14 h, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó en metanol para dar 6-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4
20 amina en forma de un sólido amarillo pálido (19,1 mg, 51%). LCMS m/z = 344 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,01 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,84-8,74 (m, 1H), 8,68 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,16 (ddd, J = 14,4, 8,7, 2,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,18 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 72 ó 74,
25 reemplazando la metilamina por la amina apropiada y el ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico por el ácido borónico apropiado.
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Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1248
imagen2265 HCl 342.4 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ9.66 (s, 1H), 8.50 -8.89 (m, 3H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.30 -7.61 (m, 4H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32(brs, 1H), 3.19 (s, 3H). DMSO 343.1(M+1) imagen2266 Método B (NH4HCO3) 95 Método AQ1
1249
imagen2267 imagen2268 372.4 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ9.63 (s, 1H), 8.77 (d. J = 7.9 Hz. 1H),8.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.56 -7.53 (m, 2H), 7.48 -7.40 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.17(d, J = 4.0 Hz, 3H). DMSO 372.9(M+1) imagen2269 Método B (NH4HCO3) 95 Método AQ1
1250
imagen2270 imagen2271 356.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.79 -8.74 (m, 1H), 8.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.57 -7.51 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m,1H), 7.02 6.92 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H). DMSO 357.1(M+1) imagen2272 Método B (NH4HCO3) 95 Método AQ1
1251
imagen2273 imagen2274 356.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1HH), 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H); 7.49 (dd, J = 7.8,4.8 Hz, 1H), 7.44 -7.29 (m, 3H), 6.93 DMSO 357.2(M+1) imagen2275 Método B (NH4HCO3) 95 Método AQ1
imagen2276
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen2277
imagen2278 imagen2279 imagen2280 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s,3H), 3.12 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.68 (s,3H). imagen2281 imagen2282 imagen2283 imagen2284 imagen2285 imagen2286
1252
imagen2287 imagen2288 329.3 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.31(s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 -7.23 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H),3.85 (s, 3H). DMSO 330(M+1) 1.76 Método D 100 imagen2289
1253
imagen2290 HCl 342.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.07 -8.86 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.92 7.77 (m, 1H), 7.54 -7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 -7.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, J = 3.9 Hz, 3H). DMSO 343(M+1) 1.47 Método D 100 Método AQ2
1254
imagen2291 imagen2292 330.3 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.59(s, 1H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 -8.22 (m, 1H), 8.18 -8.05 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 -7.43 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.14 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.69 (d, J = 4.6 Hz, 3H). DMSO 331(M+1) 1.52 Método D 100 Método AQ2
434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555
imagen2293
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1255
imagen2294 imagen2295 312.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64(s, 1H), 8.88 -8.47 (m, 4H), 8.25 8.05 (m, 1H), 7.97 -7.72 (m, 3H), 7.67 -7.35 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 313(M+1) 1.48 Método D 100 Método AQ2
1256
imagen2296 HCl 337.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.93(s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.95 -8.82 (m, 2H), 8.46 8.32 (m, 2H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 -7.70 (m, 2H), 3.29 (d, J = 4.2 Hz, 3H). DMSO 338(M+1) 1.50 Método D 100 Método AQ2
1257
imagen2297 imagen2298 337.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64(s. 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73-8.59 (m, 3H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 -7.94 (m, 4 H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz,1H), 3.18 (d, J = 4.0 Hz, 3H). DMSO 338(M+1) 1.50 Método D 100 Método AQ2
1258
imagen2299 imagen2300 346.8 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64(s, 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72 -8.52 (m, 3H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 -7.74 (m, 3H), 7.68 -7.45 (m, 3H), 3.18 (d, J = 4.0 Hz, 3H). DMSO 347(M+1) 1.60 1.60 MétodoD 100 Método AQ2
1259
imagen2301 imagen2302 346.8 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64(s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.72 DMSO 347(M+1) 1.66 Método D 100 Método AQ2
imagen2303
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen2304
imagen2305 imagen2306 imagen2307 -8.54 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 -7.78 (m, 2H), 7.61 -7.42 (m, 3H), 3.19 (d, J = 4.4 Hz, 3H). imagen2308 imagen2309 imagen2310 imagen2311 imagen2312 imagen2313
1260
imagen2314 imagen2315 372.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63(s, 1H), 8.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz,1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H),7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.77 -6.60 (m, 2H), 3.80 (ss, 6H), 3.14 (d, J =4.3 Hz, 3H). DMSO 373(M+1) 1.49 Método D 100 Método AQ2 AT2
1261
imagen2316 imagen2317 348.3 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63(s, 1H), 8.77 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz,1H), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.59 (s,2H), 8.21 -8.09 (m, 1H), 8.02 -7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H);7.71 (s, 1H), 7.67 -7.58 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.18(d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 349(M+1) 1.61 Método D 100 Método AQ2
1262
imagen2318 imagen2319 313.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65(s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73 -8.55 (m, 4H), 8.30 8.14 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.63 -7.47 (m, 2H), 3.19 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO 314(M+1) 1.70 Método C 96 Método AQ2
imagen2320
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1263
imagen2321 imagen2322 343.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64(d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.84 -8.74 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 6.2,1.7 Hz, 2H),8.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.16 (ddd, J=14.4, 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz,1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s,3H), 3.18 (d, J 4.3 Hz, 3H). DMSO 344.1(M+1) 1.94 Método C 95 Método AQ2
1264
imagen2323 imagen2324 356.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.76(s, 1H), 9.75 (d, J =1.6 Hz, 1H), 9.23(d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.05 -8.86 (m, 2H), 8.41 -8.24 (m, 2H), 8.24 -8.05 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz,1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.81 (s,2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (d, J = 4.3 Hz,3H). DMSO 357.1(M+1) 2.13 Método C 100 Método AQ2
1265
imagen2325 imagen2326 342.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.64 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz,1H), 8.67 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H),8.58 (s, 1H), 8.17 -8.06 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 -7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H),5.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 343.1(M+1) 1.78 Método C 99 Método AQ2
1266
imagen2327 imagen2328 344.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 -8.59 (m, 3H), 8.59 -8.47 (m, 1H), 8.40 -8.11 DMSO 345.1(M+1) 2.32 Método C 100 Método AQ2
imagen2329
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen2330
imagen2331 imagen2332 imagen2333 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.93(s, 3H). imagen2334 imagen2335 imagen2336 imagen2337 imagen2338 imagen2339
1267
imagen2340 imagen2341 329.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.77(s, 1H), 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77(dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.60 -8.46 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J =8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 -7.53 (m, 1H), 7.52 -7.29 (m, 3H), 7.04 (ddd, J = 7.7, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H). DMSO 330(M+1) 1.78 Método C 100 Método AQ2
1268
imagen2342 imagen2343 342.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65(dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.84 -8.74 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz,1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H),7.54 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.47 -7.34 (m, 3H), 7.08 -6.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz,3H). DMSO 343.3(M+1) 2.09 Método C imagen2344 Método AQ2
1269
imagen2345 imagen2346 342.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.53(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.9,3.5 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H),8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 -7.25 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.33 (s,3H), 3.17 (d, J = 4.2 Hz, 3H). DMSO 343.3(M+1) 2.16 Método C 100 Método AQ2
imagen2347
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen2348
imagen2349 imagen2350 imagen2351 imagen2352 imagen2353 imagen2354 imagen2355 imagen2356 imagen2357 imagen2358
1270
imagen2359 2HCl 374.5 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.6 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.98 -7.86 (m, 1 H), 7.77 (s, 2H), 3.31 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.90 (s,3H). DMSO 375.1(M+1) 1.67 Método C 95 Método AQ2
1271
imagen2360 imagen2361 374.5 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.70 9.57 (m, 1H), 8.84 -8.72 (m, 1H), 8.73 -8.62 (m, 3H), 8.19 (dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.86 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 3H),7.60 -7.49 (m, 1H), 3.19 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H). DMSO 375.1(M+1) 1.64 Método C 95 Método AQ2
1272
imagen2362 2HCl 425.5 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.54(s, 1H), 9.70 (d, J =1.7 Hz, 1H), 9.12(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.5,4.0 Hz, 2H), 8.37 (dd, J = 26.8,7.9Hz, 2H), 8.09 -7.84 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (bs, 8H), 3.31 (d, J = 4.3 DMSO 426.2(M+1) 1.72 Método C 95 Método AQ2
imagen2363
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen2364
imagen2365 imagen2366 imagen2367 Hz, 3H). imagen2368 imagen2369 imagen2370 imagen2371 imagen2372 imagen2373
1273
imagen2374 HCl 342.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64(s, 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s,1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 -7.77 (m, 3H), 7.59 -7.49 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J =0.9 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H). DMSO 343.1(M+1) 2.06 Método C 100 Método AQ2
1274
imagen2375 imagen2376 329.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.34(d, J =1.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8,1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). DMSO 330.0(M+1) 1.75 Método C 100 Método AQ2
1275
imagen2377 imagen2378 343.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.84 -8.65 (m, 4H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H). 7.87 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.59 -7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.20(d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 344.1(M+1) 1.95 Método C 95 Método AQ2
1276
imagen2379 imagen2380 331.3 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63(d, J =1.4 Hz, 1H), 8.81 -8.74 (m, 1H), 8.73 (d, J 2.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 4.7.1.7 Hz, 1H), 8.66 -8.56 (m, 2H), 8.44 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), DMSO 332.1(M+1) 1.89 Método C 100 Método AQ2
imagen2381
Número
Producto Sal MasaMolecular 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen2382
imagen2383 imagen2384 imagen2385 8.18 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9,4.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz,1H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 3H). imagen2386 imagen2387 imagen2388 imagen2389 imagen2390 imagen2391
1277
imagen2392 imagen2393 425.5 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.70 -8.59 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),7.62 -7.48 (m, 3H), 3.62 (s, J = 54.7 Hz, 8H), 3.17 (d, J = 4.2 Hz, 3H). DMSO 426.2(M+1) 1.69 Método C 100 Método AQ2
1278
imagen2394 imagen2395 343.4 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 -8.77 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H),8.37 -8.25 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.1 Hz,1H), 7.50 -7.30 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.87(s, 3H). DMSO 344.2(M+1) 2.47 Método C 100 Método AQ2
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1279
imagen2396 imagen2397 imagen2398 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.4 - DMSO >98 AQ3 imagen2399 imagen2400
imagen2401
imagen2402
imagen2403
imagen2404
imagen2405
imagen2406
imagen2407
imagen2408
imagen2409
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2410
imagen2411 imagen2412 imagen2413 imagen2414 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.89(dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.45 7.26 (m, 4H), 3.29 (d, J = 4.2Hz, 3H), 2.32 (s, 3H). imagen2415 imagen2416 imagen2417 imagen2418 imagen2419
1293
imagen2420 imagen2421 imagen2422 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H),9.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.98(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (s,1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91(dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.45(m, 2H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H),3.82 (s, 3H), 3.29 (d, J = 4.1 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2423 imagen2424
1294
imagen2425 imagen2426 imagen2427 imagen2428 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.80 (d, J= 7.9Hz, 1H), 8.74 -8.67 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (s, 1H),8.00 (dd, J= 18.5, 10.4 Hz,2H), 7.96 -7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.2 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2429 imagen2430
1295
imagen2431 imagen2432 imagen2433 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ9.88 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),9.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.90 DMSO >98 G2/AQ3 imagen2434 imagen2435
imagen2436
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2437
imagen2438 imagen2439 imagen2440 imagen2441 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.70 (s,1H), 8.27 -8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J= 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.72(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 -7.48 (m, 1H), 7.48 -7.27 (m, 2H), 3.27 (d, J= 4.3 Hz, 3H). imagen2442 imagen2443 imagen2444 imagen2445 imagen2446
1296
imagen2447 imagen2448 imagen2449 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.63 (m, 2H), 8.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 4.1 Hz,1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 5.5Hz, 2H), 7.82 -7.73 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.28(d, J= 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2450 imagen2451
1297
imagen2452 imagen2453 imagen2454 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.82 (s, 1H), 9.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.00 (d, J= 8.0 Hz,1H), 8.95 -8.86 (m, 2H), 8.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 -8.34 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.93 -7.76 (m, 2H), 3.30 (d, J= 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2455 imagen2456
1298
imagen2457 imagen2458 imagen2459 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.30 (s, 1H), 9.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 8.2 Hz,1H), 9.04 -8.83 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, DMSO >98 G2/AQ3 imagen2460 imagen2461
imagen2462
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2463
imagen2464 imagen2465 imagen2466 imagen2467 1H), 8.01 -7.80 (m, 3H), 7.78 -7.64 (m, 1H), 7.60 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H). imagen2468 imagen2469 imagen2470 imagen2471 imagen2472
1299
imagen2473 imagen2474 imagen2475 imagen2476 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.50 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13-8.00 (m, 4H), 7.88 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2477 imagen2478
1300
imagen2479 imagen2480 imagen2481 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.49 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),9.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15-7.94 (m, 4H), 7.88 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2482 imagen2483
1301
imagen2484 imagen2485 imagen2486 3 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.97 (s, 1H), 9.71 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.98 (dd, J =5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.49 -8.38 DMSO >98 G2/AQ3 imagen2487 imagen2488
imagen2489
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2490
imagen2491 imagen2492 imagen2493 imagen2494 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 7.69 -7.52 (m, 2H), 3.31 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.23 (s,6H). imagen2495 imagen2496 imagen2497 imagen2498 imagen2499
1302
imagen2500 imagen2501 imagen2502 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.33 (s. 1H), 9.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H),8.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.01 -7.93 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd,J= 15.4, 7.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 18.2 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2503 imagen2504
1303
imagen2505 imagen2506 imagen2507 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.46 (s, 1H), 9.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz,1H), 8.58 (d, J= 1.3 Hz, 1H),8.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.08 7.86 (m, 2H), 7.36 -7.09 (m, 3H), 3.29 (d, J= 4.3 Hz, 3H),2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2508 imagen2509
1304
imagen2510 imagen2511 imagen2512 imagen2513 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.79(dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.69(dd, J= 4.7,1.6 Hz, 1H), 8.46 DMSO >98 G2/AQ3 imagen2514 imagen2515
imagen2516
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2517
imagen2518 imagen2519 imagen2520 imagen2521 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.9, 4.8Hz, 1H), 7.28 -7.02 (m, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.15 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.51 (dt, J= 3.6, 1.7Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s,3H). imagen2522 imagen2523 imagen2524 imagen2525 imagen2526
1305
imagen2527 imagen2528 imagen2529 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.48 (s, 1H), 9.70 (s, 1H),9.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.90 (s,1H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.98 7.80 (m, 1H), 7.74 (s, 1H),7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 10.0Hz, 3H), 2.29 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2530 imagen2531
1306
imagen2532 imagen2533 imagen2534 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.45 -10.35 (m, 1H), 9.69 (s,1H), 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H),8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),7.11 (s, 1H), 3.34 (d, J= 4.3Hz, 3H), 2.40 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2535 imagen2536
1307
imagen2537 imagen2538 imagen2539 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ DMSO >98 G2/AQ3 imagen2540 imagen2541
imagen2542
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2543
imagen2544 imagen2545 imagen2546 imagen2547 10.28 (s, 1H), 9.84 -9.66 (m, 1H), 9.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.99 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.36 (d, J= 8.6 Hz,1H), 7.98 -7.80 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.29(d, J= 4.2 Hz, 3H). imagen2548 imagen2549 imagen2550 imagen2551 imagen2552
1308
imagen2553 imagen2554 imagen2555 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.64 (s, 1H), 8.96 -8.91 (m, 1H), 8.89 -8.83 (m, 2H), 8.41 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 8.38 -8.32 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.81 -7.73 (m, 1H), 3.27 (d, J= 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2556 imagen2557
1309
imagen2558 imagen2559 imagen2560 imagen2561 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78(ddd, J = 14.6,8.2, 6.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz,1H), 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H),8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06(dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.81(d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 -7.00 (m, 2H), 3.16 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2562 imagen2563
1310
imagen2564 imagen2565 imagen2566 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.63 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), DMSO >98 G2/AQ3 imagen2567 imagen2568
imagen2569
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2570
imagen2571 imagen2572 imagen2573 imagen2574 9.16 (s, 1H), 9.10 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 5.0 Hz,1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz,1H), 8.01 -7.84 (m, 2H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.31 (d, J= 4.3 Hz, 3H). imagen2575 imagen2576 imagen2577 imagen2578 imagen2579
1311
imagen2580 imagen2581 imagen2582 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.20 (s, 1H), 9.65 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 2H),8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26-8.14 (m, 1H), 8.04 (dd, J =18.8, 8.1 Hz, 4H), 7.88 (s,1H), 7.47 (s, 1H), 3.32 (s, 3H),3.17 (d, J = 1.8 Hz, 9H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2583 imagen2584
1312
imagen2585 imagen2586 imagen2587 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.79 (s, 1H), 9.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.1 Hz,1H), 8.96 -8.86 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz,1H), 7.79 -7.72 (m, 1H), 7.64 -7.45 (m, 2H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2588 imagen2589
1313
imagen2590 imagen2591 imagen2592 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.65 (s, 1H),9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 DMSO >98 G2/AQ3 imagen2593 imagen2594
imagen2595
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2596
imagen2597 imagen2598 imagen2599 imagen2600 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.66 -7.52 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.3 Hz, 3H),3.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H). imagen2601 imagen2602 imagen2603 imagen2604 imagen2605
1314
imagen2606 imagen2607 imagen2608 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.10 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.98(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.62 (s,1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.83 (m, 1H), 7.77 -7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H),3.29 (d, J = 3.9 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2609 imagen2610
1315
imagen2611 imagen2612 imagen2613 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.62 (s, 1H), 9.02 -8.93 (m, 1H), 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H),8.80 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 -7.75 (m, 2H), 3.29 (d, J= 4.2 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2614 imagen2615
1316
imagen2616 imagen2617 imagen2618 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 9.67 (s, 1H),9.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01-8.82 (m, 2H), 8.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.97 (s, 2H), 7.90 (dd, J= DMSO >98 G2/AQ3 imagen2619 imagen2620
imagen2621
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2622
imagen2623 imagen2624 imagen2625 imagen2626 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),3.31 (d, J = 4.3 Hz, 3H). imagen2627 imagen2628 imagen2629 imagen2630 imagen2631
1317
imagen2632 imagen2633 imagen2634 imagen2635 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89-8.75 (m, 1H), 8.74 -8.67 (m, 1H), 8.67 -8.56 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 -7.94 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 7.51 (m, 2H), 7.46 (td, J = 9.6,4.7 Hz, 1H), 7.39 -7.21 (m, 1H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2636 imagen2637
1318
imagen2638 imagen2639 imagen2640 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.57 (s, 1H), 9.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J= 8.0 Hz,1H), 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.0, 5.2 Hz,1H), 7.77 -7.63 (m, 2H), 7.37 -7.18 (m, 1H), 3.29 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2641 imagen2642
1319
imagen2643 imagen2644 imagen2645 imagen2646 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 8.60 (m, 2H), 8.35 (d, J= 1.7Hz, 1H), 8.11 -7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, DMSO >98 G2/AQ3 imagen2647 imagen2648
imagen2649
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2650
imagen2651 imagen2652 imagen2653 imagen2654 1H), 3.81 (s, 3H). imagen2655 imagen2656 imagen2657 imagen2658 imagen2659
1320
imagen2660 imagen2661 imagen2662 imagen2663 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82-8.72 (m, 1H), 8.72 -8.66 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9,4.8 Hz, 1H), 7.50 -7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H),7.09 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.46 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2664 imagen2665
1321
imagen2666 imagen2667 imagen2668 imagen2669 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.76 8.66 (m, 2H), 8.50 (s, 2H),8.06 (brs, 1H), 7.99 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.75 -7.63 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz,1H), 7.52 -7.44 (m, 1H), 7.44 -7.32 (m, 2H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2670 imagen2671
1322
imagen2672 imagen2673 imagen2674 imagen2675 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.79 8.62 (m, 3H), 8.21 (dd, J =8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (brs,2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.80 -7.69 (m, 2H), 7.68 7.49 (m, 2H), 7.32 -7.20 (m, 1H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2676 imagen2677
imagen2678
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1323
imagen2679 imagen2680 imagen2681 imagen2682 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 8.64 (m, 2H), 8.62 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 8.07 (brs, 2H), 7.98 7.87 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.8 Hz, 2H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2683 imagen2684
1324
imagen2685 imagen2686 imagen2687 imagen2688 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ9.65 -9.57 (m, 1H), 8.82 8.70 (m, 1H), 8.70 -8.63 (m, 1H), 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H),8.11 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H),7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.72 7.60 (m, 2H), 7.60 -7.47 (m, 2H), 7.32 -7.18 (m, 1H), 3.49 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2689 imagen2690
1325
imagen2691 imagen2692 imagen2693 imagen2694 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.64 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.78(dt, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.69(dd, J= 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.61-8.46 (m, 2H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz,1H), 3.99 (d, J= 8.9 Hz, 6H),3.17 (d, J= 4.6 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2695 imagen2696
imagen2697
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1326
imagen2698 imagen2699 imagen2700 imagen2701 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.64 -9.55 (m, 1H), 8.81 8.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H),8.23 (dd, J= 8.8, 1.4 Hz, 1H),8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2702 imagen2703
1327
imagen2704 imagen2705 imagen2706 imagen2707 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.76 8.65 (m, 3H), 8.24 (dd, J= 8.7,1.8 Hz, 1H), 8.19 -7.93 (m, 6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.54 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H),2.65 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2708 imagen2709
1328
imagen2710 imagen2711 imagen2712 imagen2713 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.60 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.73(dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.69(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.92 7.81 (m, 2H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H), 7.52 -7.43 (m, 2H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2714 imagen2715
1329
imagen2716 imagen2717 imagen2718 imagen2719 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77-8.65 (m, 3H), 8.19 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (brs, DMSO >98 G2/AQ3 imagen2720 imagen2721
imagen2722
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2723
imagen2724 imagen2725 imagen2726 imagen2727 2H), 7.99 -7.94 (m, 1H), 7.90 -7.79 (m, 2H), 7.63 -7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H). imagen2728 imagen2729 imagen2730 imagen2731 imagen2732
1330
imagen2733 imagen2734 imagen2735 imagen2736 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.65 (s, 1H), 8.87 -8.75 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 -7.76 (m, 3H), 7.62 7.44 (m, 1H), 7.18 (s, 1H),3.93 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2737 imagen2738
1331
imagen2739 imagen2740 imagen2741 imagen2742 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.61 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s,1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H),8.07 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.01 7.87 (m, 3H), 7.55 (s, 1H),3.51 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2743 imagen2744
1332
imagen2745 imagen2746 imagen2747 imagen2748 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.63 (s, 1H), 8.83 -8.72 (m, 1H), 8.70 (d, J= 3.8 Hz, 1H),8.21 (s, 1H), 7.89 (q, J = 8.6Hz, 2H), 7.74 -7.41 (m, 5H), 3.47 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2749 imagen2750
1333
imagen2751 imagen2752 imagen2753 imagen2754 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76(dt, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.70 DMSO >98 G2/AQ3 imagen2755 imagen2756
imagen2757
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2758
imagen2759 imagen2760 imagen2761 imagen2762 (dd, J = 4.8,1.6 Hz, 1H), 8.38(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd,J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.98 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.66 -7.41 (m, 3H), 3.51 (s, 6H). imagen2763 imagen2764 imagen2765 imagen2766 imagen2767
1334
imagen2768 imagen2769 imagen2770 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.81 -9.63 (m, 1H), 9.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.07 -8.89 (m, 1H), 8.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H),8.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.22 8.07 (m, 1H), 8.02 (dd, J =8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.98 -7.91 (m, 1H), 7.91 -7.83 (m, 1H), 7.80 -7.68 (m, 2H), 3.65 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2771 imagen2772
1335
imagen2773 imagen2774 imagen2775 imagen2776 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.65 -9.62 (m, 1H), 8.82 8.75 (m, 1H), 8.73 -8.68 (m, 1H), 8.61 -8.56 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 8.20 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.3, 5.2 Hz,1H), 3.54 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2777 imagen2778
1336
imagen2779 imagen2780 imagen2781 imagen2782 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.61 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.80 8.72 (m, 1H), 8.72 -8.67 (m, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), DMSO >98 G2/AQ3 imagen2783 imagen2784
imagen2785
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2786
imagen2787 imagen2788 imagen2789 imagen2790 8.39 -8.29 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.14 8.07 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.9, 4.8Hz, 1H), 3.52 (s, 6H). imagen2791 imagen2792 imagen2793 imagen2794 imagen2795
1337
imagen2796 imagen2797 imagen2798 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.67 -9.61 (m, 1H), 8.82 8.73 (m, 1H), 8.73 -8.65 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 -7.96 (m, 3H), 7.90 -7.72 (m, 2H), 7.72 -7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (s,6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2799 imagen2800
1338
imagen2801 imagen2802 imagen2803 imagen2804 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78(dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.71-8.59 (m, 3H), 8.19 (dd, J =8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.07 -7.95 (m, 2H), 7.93 -7.81 (m, 2H), 7.54 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H),7.47 -7.34 (m, 2H), 3.23 3.20 (m, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2805 imagen2806
1339
imagen2807 imagen2808 imagen2809 imagen2810 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 -9.64 (m, 1H), 8.83 8.75 (m, 1H), 8.69 (d, J = 4.7Hz, 1H), 8.56 -8.45 (m, 2H), 8.17 -8.05 (m, 1H), 8.05 7.87 (m, 4H), 7.58 -7.40 (m, 3H), 3.18 (d, J= 4.1 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2811 imagen2812
imagen2813
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1340
imagen2814 imagen2815 imagen2816 imagen2817 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.67 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.80(dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.69(dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.57-8.41 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.62 -7.44 (m, 4H), 3.17 (d, J= 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2818 imagen2819
1341
imagen2820 imagen2821 imagen2822 imagen2823 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79(dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.68(dd, J = 4.8,1.7 Hz, 1H), 8.65(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.92 -7.80 (m, 3H), 7.59 -7.48 (m, 2H), 3.21 (d, J= 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2824 imagen2825
1342
imagen2826 imagen2827 imagen2828 imagen2829 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79(dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.73-8.61 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H),8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 7.82 (m, 3H), 7.60 -7.50 (m, 2H), 3.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2830 imagen2831
imagen2832
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1343
imagen2833 imagen2834 imagen2835 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.41 (brs, 1H), 9.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.24 -9.19 (m, 1H), 9.01 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz,1H), 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39(dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.06-7.91 (m, 2H), 7.86 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.66 -7.52 (m, 3H), 3.29 (d, J= 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2836 imagen2837
1344
imagen2838 imagen2839 imagen2840 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.33 (brs, 1H), 9.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 5.0 Hz,1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J= 8.1, 5.2 Hz,1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 -7.50 (m, 4H), 3.27 (d, J=4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2841 imagen2842
1345
imagen2843 imagen2844 imagen2845 imagen2846 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.85-8.77 (m, 1H), 8.77 -8.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.14 -7.95 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.63 -7.50 (m, 3H), 3.22 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2847 imagen2848
imagen2849
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1346
imagen2850 imagen2851 imagen2852 imagen2853 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80(dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.69(dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.67-8.55 (m, 2H), 8.25 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.13 -8.09 (m, 1H), 7.92 -7.77 (m, 4H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 7.47 (m, 4H), 7.47 -7.37 (m, 1H), 3.20 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2854 imagen2855
1347
imagen2856 imagen2857 imagen2858 imagen2859 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 -9.65 (m, 1H), 8.79 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.68 -8.60 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 7.99 -7.95 (m, 2H), 7.92 -7.81 (m, 3H), 7.80 7.73 (m, 2H), 7.61 -7.46 (m, 3H), 7.46 -7.36 (m, 1H), 3.20 (d, J= 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2860 imagen2861
1348
imagen2862 imagen2863 imagen2864 imagen2865 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80(dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.70(dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.55(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.8Hz, 1H), 7.92 -7.84 (m, 3H), 7.60 -7.50 (m, 3H), 7.50 7.42 (m, 1H), 3.18 (d, J= 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2866 imagen2867
imagen2868
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1349
imagen2869 imagen2870 imagen2871 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.23 (brs, 1H), 9.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 7.7Hz, 1H), 8.98 -8.91 (m, 1H), 8.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.91 -7.76 (m, 3H), 7.22 -7.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2872 imagen2873
1350
imagen2874 imagen2875 imagen2876 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.48 (brs, 1H), 9.74 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.19 (d, J= 8.3Hz, 1H), 9.07 -8.97 (m, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 -8.06 (m, 2H), 7.95 (dd, J= 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H),2.71 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2877 imagen2878
1351
imagen2879 imagen2880 imagen2881 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.47 (brs, 1H), 9.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.19 (d, J= 8.3Hz, 1H), 9.03 -8.94 (m, 1H), 8.69 -8.62 (m, 2H), 8.15 8.07 (m, 3H), 8.02 -7.77 (m, 3H), 3.29 (d, J= 4.3 Hz, 3H),2.65 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2882 imagen2883
imagen2884
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1352
imagen2885 imagen2886 imagen2887 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.44 (brs, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.99(d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.72 -7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 3.32(d, J= 4.0 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2888 imagen2889
1353
imagen2890 imagen2891 imagen2892 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.48 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H),9.29 -9.23 (m, 1H), 9.05 8.97 (m, 1H), 8.74 -8.59 (m, 2H), 8.20 -8.08 (m, 1H), 8.02 -7.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 -7.79 (m, 1H), 7.68 7.57 (m, 2H), 3.35 -3.29 (m, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2893 imagen2894
1354
imagen2895 imagen2896 imagen2897 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.35 (brs, 1H), 9.72 (d, J =2.0 Hz, 1H), 9.21 -9.11 (m, 1H), 8.98 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz,1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.59 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8,1.7 Hz, 1H), 7.95 -7.82 (m, 3H), 7.70 -7.60 (m, 2H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2898 imagen2899
1355
imagen2900 imagen2901 imagen2902 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ DMSO >98 G2/AQ3 imagen2903 imagen2904
imagen2905
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2906
imagen2907 imagen2908 imagen2909 imagen2910 10.51 (brs, 1H), 9.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 9.01 (dd, J= 5.1, 1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J =8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.30 -7.15 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 7.3, 1.9Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s,3H), 3.30 (d, J= 4.5 Hz, 3H). imagen2911 imagen2912 imagen2913 imagen2914 imagen2915
1356
imagen2916 imagen2917 imagen2918 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.42 (s, 1H), 9.71 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz,1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 7.9,5.1 Hz, 1H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 8.9, 3.1 Hz,1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H),3.30 (d, J= 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2919 imagen2920
1357
imagen2921 imagen2922 imagen2923 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.21 (brs, 1H), 9.63 (s, 1H),8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.87 (s,1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H),8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.1Hz, 2H), 6.66 -6.58 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.31 (d, J = 4.2 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2924 imagen2925
imagen2926
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1358
imagen2927 imagen2928 imagen2929 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.43 (brs, 1H), 9.73 (d, J =1.8 Hz, 1H), 9.17 (d, J= 8.2Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 -7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz,1H), 7.64 -7.50 (m, 1H), 7.50 -7.33 (m, 2H), 3.32 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2930 imagen2931
1359
imagen2932 imagen2933 imagen2934 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.29 (s, 1H), 9.70 (d, J = 1.7Hz, 1H), 9.14 (d, J= 8.3 Hz,1H), 8.97 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz,1H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.58 (s, 1H), 8.15 -8.04 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz,1H), 7.75 -7.57 (m, 3H), 7.43 -7.30 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2935 imagen2936
1360
imagen2937 imagen2938 imagen2939 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.41 (brs, 1H), 9.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 -8.02 (m, 1H), 8.00 -7.84 (m, 3H), 7.49 -7.33 (m, 2H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2940 imagen2941
imagen2942
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1361
imagen2943 imagen2944 imagen2945 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 9.71 (d, J= 1.8Hz, 1H), 9.17 -9.08 (m, 1H), 8.97 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.07 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 5.2Hz, 1H), 7.70 -7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2946 imagen2947
1362
imagen2948 imagen2949 imagen2950 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.37 (brs, 1H), 9.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.7 Hz,1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 4.4 Hz,3H), 2.40 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2951 imagen2952
1363
imagen2953 imagen2954 imagen2955 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.82 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.14 -9.02 (m, 1H), 9.02 8.90 (m, 1H), 8.64 -8.51 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.00 -7.85 (m, 3H), 7.85 -7.66 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2956 imagen2957
imagen2958
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1364
imagen2959 imagen2960 imagen2961 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.83 (brs, 1H), 9.68-9.63 (m, 1H), 9.12 -9.02 (m, 1H), 9.01 -8.91 (m, 1H), 8.56 (d, J= 9.2Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H),8.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 7.84 (m, 1H), 7.79 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2962 imagen2963
1365
imagen2964 imagen2965 imagen2966 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.27 (brs, 1H), 9.72 (s, 1H),9.23 -9.10 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 -8.55 (m, 2H), 8.18 -7.86 (m, 6H), 3.34 -3.27 (m, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2967 imagen2968
1366
imagen2969 imagen2970 imagen2971 imagen2972 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79(dt, J = 7.9,1.9 Hz, 1H), 8.69(dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.65-8.53 (m, 2H), 8.22 -8.12 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz,1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.20 (d, J= 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2973 imagen2974
imagen2975
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1367
imagen2976 imagen2977 imagen2978 imagen2979 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ11.10 (s, 1H), 9.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.7 Hz,1H), 8.81 -8.70 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.15-8.02 (m, 5H), 7.60 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H),2.61 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2980 imagen2981
1368
imagen2982 imagen2983 imagen2984 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.27-9.21 (m, 1H), 8.97 (dd, J =5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.15 -8.09 (m, 2H), 8.09 -7.98 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2985 imagen2986
1369
imagen2987 imagen2988 imagen2989 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ11.16 (s, 1H), 9.67 (s, 1H),9.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.97(d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.75 (s,1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.66 -7.47 (m, 2H), 7.47 -7.34 (m, 1H), 2.56 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen2990 imagen2991
1370
imagen2992 imagen2993 imagen2994 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.17 (brs, 1H), 9.68 (d, J= DMSO >98 G2/AQ3 imagen2995 imagen2996
imagen2997
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen2998
imagen2999 imagen3000 imagen3001 imagen3002 2.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (dd, J= 5.0, 1.4Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s,2H), 8.16 (d, J= 2.1 Hz, 1H),7.87 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H),7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 4.4 Hz, 3H). imagen3003 imagen3004 imagen3005 imagen3006 imagen3007
1371
imagen3008 imagen3009 imagen3010 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.28 (brs, 1H), 9.71 (s, 1H),9.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.98(d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H),8.01 -7.83 (m, 2H), 7.68 7.50 (m, 2H), 7.50 -7.35 (m, 1H), 3.31 (d, J = 4.1 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3011 imagen3012
1372
imagen3013 imagen3014 imagen3015 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.72 -9.45 (m, 2H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 -7.75 (m, 3H), 7.53 -7.43 (m, 1H), 7.36 -7.25 (m, 1H), 3.27 (d, J= 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3016 imagen3017
1373
imagen3018 imagen3019 imagen3020 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.04 (brs, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.22 -9.07 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), DMSO >98 G2/AQ3 imagen3021 imagen3022
imagen3023
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3024
imagen3025 imagen3026 imagen3027 imagen3028 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.9Hz, 1H), 7.99 -7.79 (m, 2H), 7.79 -7.55 (m, 2H), 3.33 3.27 (m, 3H). imagen3029 imagen3030 imagen3031 imagen3032 imagen3033
1374
imagen3034 imagen3035 imagen3036 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.64 (s, 1H), 9.34 (brs, 1H), 9.06 -8.92 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 -8.37 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 -7.95 (m, 1H), 7.85 -7.74 (m, 1H), 7.74 7.57 (m, 2H), 7.43 -7.29 (m, 1H), 3.28 -3.21 (m, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3037 imagen3038
1375
imagen3039 imagen3040 imagen3041 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.38(brs, 1H), 9.01 -8.91 (m, 1H), 8.84 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H),8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 2H),7.76 (dd, J= 7.9, 5.1 Hz, 1H),7.64 -7.38 (m, 2H), 3.26 (d, J= 3.7 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3042 imagen3043
1376
imagen3044 imagen3045 imagen3046 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.88 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H),9.18 -8.99 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 -8.03 (m, 2H), 7.94 -7.77 (m, 2H), 7.77 -7.57 (m, 1H), 3.28 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3047 imagen3048
imagen3049
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1377
imagen3050 imagen3051 imagen3052 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.33 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.92 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H),8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.03 7.76 (m, 3H), 3.31 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3053 imagen3054
1378
imagen3055 imagen3056 imagen3057 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.56-9.34 (m, 1H), 9.26 -9.10 (m, 1H), 9.05 (d, J= 4.7 Hz, 1H),8.44 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 11.5Hz, 1H), 7.63 -7.45 (m, 2H), 7.45 -7.26 (m, 1H), 3.19 (d, J= 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3058 imagen3059
1379
imagen3060 imagen3061 imagen3062 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.67 -9.59 (m, 1H), 9.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.22 -9.10 (m, 1H), 9.03 (d, J= 4.9 Hz, 1H),8.37 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.9, 6.6Hz, 1H), 7.54 -7.36 (m, 1H), 7.30 (td, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3063 imagen3064
1380
imagen3065 imagen3066 imagen3067 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.25 - DMSO >98 G2/AQ3 imagen3068 imagen3069
imagen3070
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3071
imagen3072 imagen3073 imagen3074 imagen3075 9.14 (m, 1H), 8.99 (dd, J =5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H),8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26-8.11 (m, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.65 -7.49 (m, 2H), 7.49 -7.29 (m, 1H), 3.69 (s, 6H). imagen3076 imagen3077 imagen3078 imagen3079 imagen3080
1381
imagen3081 imagen3082 imagen3083 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.71 (s, 1H), 9.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.1 Hz,1H), 8.49 -8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99 -7.86 (m, 1H), 7.86 -7.72 (m, 1H), 7.46 (t, J =10.2 Hz, 1H), 7.29(t J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (s,6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3084 imagen3085
1382
imagen3086 imagen3087 imagen3088 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.25 (brs, 1H), 9.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 5.0, 1.6Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J =8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.65 -7.55 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3089 imagen3090
1383
imagen3091 imagen3092 imagen3093 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.18 (brs, 1H), 9.68 (d, J = DMSO >98 G2/AQ3 imagen3094 imagen3095
imagen3096
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3097
imagen3098 imagen3099 imagen3100 imagen3101 1.8 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.2, 1.4Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0,5.3 Hz, 1H), 7.64 -7.49 (m, 2H), 7.49 -7.34 (m, 1H), 4.06 -3.92 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H). imagen3102 imagen3103 imagen3104 imagen3105 imagen3106
1384
imagen3107 imagen3108 imagen3109 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.18 (brs, 1H), 9.67 (d, J =1.6 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.99 (dd, J= 5.2, 1.5Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.9,6.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J =11.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.33(td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.73 (t, J = 5.5Hz, 3H), 3.32 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3110 imagen3111
1385
imagen3112 imagen3113 imagen3114 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.33 (brs, 1H), 9.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.2, 1.5Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9,6.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = DMSO >98 G2/AQ3 imagen3115 imagen3116
imagen3117
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3118
imagen3119 imagen3120 imagen3121 imagen3122 11.5, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.32(td, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.14 1.93 (m, 2H). imagen3123 imagen3124 imagen3125 imagen3126 imagen3127
1386
imagen3128 imagen3129 imagen3130 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.73 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02-7.90 (m, 1H), 7.87 -7.78 (m, 1H), 7.57 -7.38 (m, 1H), 7.38 -7.24 (m, 1H), 4.31 -4.18 (m, 4H), 2.08 (s, 4H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3131 imagen3132
1387
imagen3133 imagen3134 imagen3135 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 9.17(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 -8.12 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz,1H), 7.81 (td, J = 8.9, 6.6 Hz,1H), 7.49 (ddd, J = 11.6, 9.3,2.5 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (brs, 4H),1.80 (brs, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3136 imagen3137
1388
imagen3138 imagen3139 imagen3140 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.26(d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.37 -8.19 DMSO >98 G2/AQ3 imagen3141 imagen3142
imagen3143
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3144
imagen3145 imagen3146 imagen3147 imagen3148 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz,1H), 7.81 (td, J = 8.9, 6.5 Hz,1H), 7.48 (ddd, J = 11.6,9.3,2.6 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 8.4,2.3 Hz, 1H), 4.23 -4.12 (m, 4H), 3.90 -3.80 (m, 4H). imagen3149 imagen3150 imagen3151 imagen3152 imagen3153
1389
imagen3154 imagen3155 imagen3156 2HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd,J= 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 -8.13 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz,1H), 7.67 -7.48 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 14.7, 9.9, 4.9 Hz,1H), 4.16 (brs, 4H), 1.80 (brs,6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3157 imagen3158
1390
imagen3159 imagen3160 imagen3161 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.26(d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.01 (dd, J= 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.36 -8.23 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz,1H), 7.64 -7.46 (m, 2H), 7.46 -7.29 (m, 1H), 4.23 -4.16 (m, 4H), 3.85 (d, J = 4.7 Hz, 4H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3162 imagen3163
1391
imagen3164 imagen3165 imagen3166 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.18(d, J= 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J DMSO >98 G2/AQ3 imagen3167 imagen3168
imagen3169
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3170
imagen3171 imagen3172 imagen3173 imagen3174 = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s,1H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.64 -7.47 (m, 2H), 7.46 -7.27 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H),3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.33 (s, 3H) imagen3175 imagen3176 imagen3177 imagen3178 imagen3179
1392
imagen3180 imagen3181 imagen3182 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.15(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H),8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.86 -7.70 (m, 1H), 7.55 -7.40 (m, 1H), 7.30 (td, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H),4.36 -4.18 (m, 2H), 3.88 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H),3.33 (s, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3183 imagen3184
1393
imagen3185 imagen3186 imagen3187 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.24 9.06 (m, 1H), 8.99 (dd, J =5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H),8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.30 8.14 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 8.0,5.2 Hz, 1H), 7.63 -7.46 (m, 2H), 7.46 -7.25 (m, 1H), 4.22 -4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 -1.92 (m, 2H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3188 imagen3189
imagen3190
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1394
imagen3191 imagen3192 imagen3193 2 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.97 (dd,J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s,1H), 8.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H),8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90(dd, J= 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.80(td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.47(ddd, J = 11.6, 9.3, 2.6 Hz,1H), 7.29 (td, J = 8.4, 2.1 Hz,1H), 4.22 -4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (t, J= 5.9 Hz,2H), 2.10 -1.94 (m, 2H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3194 imagen3195
1395
imagen3196 imagen3197 imagen3198 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.97 -9.66 (m, 2H), 9.66 9.58 (m, 1H), 9.17 -9.05 (m, 1H), 8.99 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz,1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.50 (s, 1H), 8.01 -7.88 (m, 2H), 7.62 (ddd, J = 9.1, 6.1,3.1 Hz, 1H), 7.58 -7.36 (m, 2H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3199 imagen3200
1396
imagen3201 imagen3202 imagen3203 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.70 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.16(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.98 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.58 -8.42 (m, 2H), 8.00 -7.82 (m, 2H), 7.69 -7.38 (m, 3H), 3.69 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen3204 imagen3205
imagen3206
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1397
imagen3207 imagen3208 imagen3209 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz,1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.34 (t, J= 17.1 Hz, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3210 imagen3211
1398
imagen3212 imagen3213 imagen3214 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.15 (s, 1H), 9.65 (d, J= 1.7Hz, 1H), 9.06 (d, J= 7.9 Hz,1H), 8.99 -8.90 (m, 2H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 8.17 (m, 3H), 7.94 -7.76 (m, 3H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3215 imagen3216
1399
imagen3217 imagen3218 imagen3219 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.05 (s, 1H), 9.65 (d, J= 2.1Hz, 1H), 9.10 -9.00 (m, 1H), 8.96 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.65 (s, 1H), 8.26 -8.17 (m, 1H), 8.16 -8.07 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.68 -7.55 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3220 imagen3221
1400
imagen3222 imagen3223 imagen3224 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.77 (s, 1H), 9.63 (d, J= 1.7Hz, 1H), 9.04 -8.85 (m, 2H), DMSO >98 AQ4 imagen3225 imagen3226
imagen3227
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3228
imagen3229 imagen3230 imagen3231 imagen3232 8.63 (s, 1H), 8.12 (q, J= 8.7 Hz, 2H), 7.83 (dd, J= 7.8, 4.9Hz, 1H), 7.38 -7.25 (m, 2H), 7.25 -7.17 (m, 1H), 3.92 (s, 3H). imagen3233 imagen3234 imagen3235 imagen3236 imagen3237
1401
imagen3238 imagen3239 imagen3240 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.05 (s, 1H), 9.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.6 Hz,1H), 8.99 -8.92 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz,1H), 8.33 -8.20 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.94 -7.84 (m, 1H), 7.81 -7.68 (m, 1H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3241 imagen3242
1402
imagen3243 imagen3244 imagen3245 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.30 (s, 1H), 9.68 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.15 -9.05 (m, 1H), 8.97 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H),8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),7.96 -7.82 (m, 1H), 7.67 7.55 (m, 1H), 7.42 -7.26 (m, 3H), 3.31 (d, J = 4.5 Hz, 3H),2.40 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3246 imagen3247
1403
imagen3248 imagen3249 imagen3250 2 HQ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.87 (s, 1H), 9.59 (d, J= 1.5Hz, 1H), 9.00 -8.89 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.93 -7.80 (m, 2H), 7.62 -7.54 (m, 1H), 7.49 -7.36 (m, 3H), 3.30 (d, J= 4.6 DMSO >98 AQ5 imagen3251 imagen3252
imagen3253
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3254
imagen3255 imagen3256 imagen3257 imagen3258 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H). imagen3259 imagen3260 imagen3261 imagen3262 imagen3263
1404
imagen3264 imagen3265 imagen3266 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.19 (s, 1H), 9.68 -9.61 (m, 1H), 9.05 -8.98 (m, 1H), 8.94 (dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 -7.82 (m, 1H), 7.59 -7.50 (m, 2H), 7.43 -7.36 (m, 2H), 3.31 (d, J= 4.6 Hz, 3H),2.40 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3267 imagen3268
1405
imagen3269 imagen3270 imagen3271 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.11 (s, 1H), 9.69 -9.61 (m, 1H), 9.11 -9.02 (m, 1H), 8.95 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd,J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.68 7.56 (m, 1H), 7.48 -7.38 (m, 1H), 7.33 -7.25 (m, 1H), 3.31 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.33 (s,3H). DMSO >98 AQ5 imagen3272 imagen3273
1406
imagen3274 imagen3275 imagen3276 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.03 (s, 1H), 9.63 (dd, J =2.2, 0.7 Hz, 1H), 9.09 -9.00 (m, 1H), 8.95 (dd, J= 5.1, 1.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (s,1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz,1H), 7.54 -7.35 (m, 3H), 3.30 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.33 (s,3H). DMSO >98 AQ5 imagen3277 imagen3278
imagen3279
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1407
imagen3280 imagen3281 imagen3282 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.08 -8.98 (m, 1H), 8.95 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),7.87 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H),7.64 (ddt, J = 16.8, 14.3, 5.3Hz, 2H), 7.40 -7.30 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3283 imagen3284
1408
imagen3285 imagen3286 imagen3287 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.92 (s, 1H), 9.61 (d, J= 1.6Hz, 1H), 9.03 -8.97 (m, 1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),7.87 (dd, J= 8.1, 5.0 Hz, 1H),7.44 -7.36 (m, 1H), 7.33 7.23 (m, 2H), 3.29 (d, J = 4.6Hz, 3H), 2.41 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3288 imagen3289
1409
imagen3290 imagen3291 imagen3292 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.11 (s, 1H), 9.64 (d, J = 2.2Hz, 1H), 9.10 -9.03 (m, 1H), 8.96 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.49 (s, 1H), 8.05 -7.94 (m, 3H), 7.94 -7.88 (m, 1H), 7.88 -7.82 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 4.5 Hz,3H), 2.40 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3293 imagen3294
imagen3295
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1410
imagen3296 imagen3297 imagen3298 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.22 (s, 1H), 9.67 (d, J= 1.6Hz, 1H), 9.14 -9.07 (m, 1H), 8.97 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.52 (s, 1H), 8.10 -8.00 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz,1H), 7.75 -7.67 (m, 2H), 3.31 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.39 (s,3H). DMSO >98 AQ5 imagen3299 imagen3300
1411
imagen3301 imagen3302 imagen3303 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.20 -9.85 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.94 -8.85 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.88 -7.76 (m, 2H), 7.54 -7.44 (m, 1H), 7.24 7.16 (m, 2H), 7.12 (td, J =7.4,0.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),3.31 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.24(s, 3H). DMSO >98% AQ5 imagen3304 imagen3305
1412
imagen3306 imagen3307 imagen3308 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.20 (s, 1H), 9.69 -9.61 (m, 1H), 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.93 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H),8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.83 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H),7.51-7.41 (m, 1H), 7.13 -7.05 (m, 1H), 7.05 -6.95 (m, 2H), 3.81 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.31(d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.41 (s,3H). DMSO >98% AQ5 imagen3309 imagen3310
imagen3311
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1413
imagen3312 imagen3313 imagen3314 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.09 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),9.00 -8.88 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.48 -7.39 (m, 2H), 7.16 -7.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (d, J= 4.6 Hz, 3H),2.43 (s, 3H). DMSO >98% AQ5 imagen3315 imagen3316
1414
imagen3317 imagen3318 imagen3319 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.02 (s, 1H), 9.63 (s, 1H),9.05 -8.91 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.10 -7.99 (m, 1H), 7.91 -7.80 (m, 1H), 7.59 -7.50 (m, 2H), 7.44 -7.32 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.45 (s,3H). DMSO >98 AQ5 imagen3320 imagen3321
1415
imagen3322 imagen3323 imagen3324 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.10 -8.99 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H),8.09 (s, 1H), 7.97 -7.83 (m, 1H), 7.61 -7.41 (m, 2H), 7.31 (td, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.26(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.35 (s,3H). DMSO >98 AQ5 imagen3325 imagen3326
1416
imagen3327 imagen3328 imagen3329 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.01 -9.69 (m, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (m, J = 5.0 Hz, 2H), DMSO >98 AQ5 imagen3330 imagen3331
imagen3332
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3333
imagen3334 imagen3335 imagen3336 imagen3337 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),7.92 -7.81 (m, 1H), 7.71 7.57 (m, 2H), 7.41 -7.31 (m, 1H), 3.26 (d, J= 4.5 Hz, 3H),2.47 (s, 3H). imagen3338 imagen3339 imagen3340 imagen3341 imagen3342
1417
imagen3343 imagen3344 imagen3345 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.90 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.08 -8.89 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.92 -7.81 (m, 1H), 7.44 7.25 (m, 3H), 3.27 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3346 imagen3347
1418
imagen3348 imagen3349 imagen3350 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.99 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.27(s, 1H), 8.11 -7.99 (m, 1H), 7.89 -7.80 (m, 1H), 7.53 7.45 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 3.26 (d, J = 4.6 Hz,3H), 2.28 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3351 imagen3352
1419
imagen3353 imagen3354 imagen3355 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.30 (s, 1H), 9.72 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.20 -9.10 (m, 1H), 8.98 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H),7.91 (dd, J= 8.0, 5.1 Hz, 1H), DMSO >98 AQ5 imagen3356 imagen3357
imagen3358
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3359
imagen3360 imagen3361 imagen3362 imagen3363 7.48 -7.40 (m, 1H), 7.08 7.01 (m, 3H), 3.84 (s, 3H),3.26 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H). imagen3364 imagen3365 imagen3366 imagen3367 imagen3368
1420
imagen3369 imagen3370 imagen3371 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.08 -9.71 (m, 1H), 9.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.96 -8.83 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 7.87 -7.79 (m, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.27 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 imagen3372 imagen3373
1421
imagen3374 imagen3375 imagen3376 2 HCl 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.69 -9.63 (m, 1H), 9.10 8.93 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.90 -7.82 (m, 2H), 7.68 -7.58 (m, 1H), 7.56 7.48 (m, 1H), 7.30 -7.22 (m, 1H), 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3377 imagen3378
1422
imagen3379 imagen3380 imagen3381 2 HCl 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.62 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0Hz, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (t,J = 9.9 Hz, 2H), 7.44 -7.34 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 4.5 Hz,3H), 2.73 (s, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3382 imagen3383
1423
imagen3384 imagen3385 imagen3386 2 HCl 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ DMSO >98 AQ4 imagen3387 imagen3388
imagen3389
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3390
imagen3391 imagen3392 imagen3393 imagen3394 9.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.00 8.75 (m, 3H), 8.08 -7.99 (m, 1H), 7.99 -7.93 (m, 1H), 7.93 -7.79 (m, 3H), 7.79 -7.73 (m, 2H), 3.34 (d, J = 4.5 Hz, 3H),2.70 (s, 3H). imagen3395 imagen3396 imagen3397 imagen3398 imagen3399
1424
imagen3400 imagen3401 imagen3402 2 HCl 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.61 (s, 1H), 8.99 -8.63 (m, 3H), 8.07 -7.98 (m, 3H), 7.89 -7.78 (m, 2H), 7.65 -7.59 (m, 2H), 3.33 (d, J = 4.5 Hz, 3H),2.70 (s, 3H). DMSO >98 AQ4 imagen3403 imagen3404
1425
imagen3405 imagen3406 imagen3407 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.49 (s, 1H), 9.56 (s, 1H),9.19 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H),8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H),7.78 -7.68 (m, 1H), 7.61 7.51 (m, 1H), 7.48 -7.36 (m, 2H), 5.36 (s, 2H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3408 imagen3409
1426
imagen3410 imagen3411 imagen3412 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.53 (s, 1H), 9.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.32 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), DMSO >98 Método AQ3 imagen3413 imagen3414
imagen3415
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3416
imagen3417 imagen3418 imagen3419 imagen3420 8.24 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.03(dd, J= 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.92(dd, J= 13.5, 4.8 Hz, 2H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.53 -7.43 (m, 1H), 7.36 -7.25 (m, 1H), 5.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (s,3H). imagen3421 imagen3422 imagen3423 imagen3424 imagen3425
1427
imagen3426 imagen3427 imagen3428 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.64 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz,1H), 8.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H),8.30 (d, J= 18.0 Hz, 2H), 8.04-7.84 (m, 3H), 7.74 (dd, J=7.8, 6.0 Hz, 2H), 7.62 -7.33 (m, 3H), 5.38 (d, J = 5.5 Hz,2H), 2.84 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3429 imagen3430
1428
imagen3431 imagen3432 imagen3433 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.40 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz,1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.41-8.22 (m, 2H), 8.09 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.01 -7.84 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 (s,3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3434 imagen3435
1429
imagen3436 imagen3437 imagen3438 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ DMSO >98 Método AQ3 imagen3439 imagen3440
imagen3441
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3442
imagen3443 imagen3444 imagen3445 imagen3446 10.21 (s, 1H), 9.62 (s, 1H),9.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.93(d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 28.0,20.1 Hz, 2H), 8.04 -7.80 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.64 -7.50 (m, 2H), 7.46 7.33 (m, 1H), 5.33 (d, J = 5.3Hz, 2H), 2.81 (s, 3H). imagen3447 imagen3448 imagen3449 imagen3450 imagen3451
1430
imagen3452 imagen3453 imagen3454 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J= 5.4, 1.4 Hz,1H), 8.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H),8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 11.7, 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz,1H), 7.70 -7.60 (m, 1H), 7.54 -7.35 (m, 2H), 5.38 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3455 imagen3456
1431
imagen3457 imagen3458 imagen3459 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.15 (s, 1H), 9.61 (s, 1H),9.22 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 8.98 8.90 (m, 1H), 8.65 (dd, J =8.6, 3.0 Hz, 1H), 8.36 -8.26 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 1H), 8.05 -7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.76 7.64 (m, 3H), 7.43 -7.33 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.82 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3460 imagen3461
imagen3462
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1432
imagen3463 imagen3464 imagen3465 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.26 (s, 1H), 9.62 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 5.4, 1.5 Hz,1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (t, J =7.9 Hz, 1H), 8.20 -8.15 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.00 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H),7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.59 -7.50 (m, 1H), 7.47 -7.35 (m, 2H), 5.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.82 (s,3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3466 imagen3467
1433
imagen3468 imagen3469 imagen3470 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.39 (s, 1H), 9.61 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.93 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H),8.38 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H),8.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd,J= 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.92 7.80 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.66 -7.57 (m, 1H), 7.35 -7.26 (m, 1H), 5.36 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3471 imagen3472
1434
imagen3473 imagen3474 imagen3475 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.45 (s, 1H), 9.60 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 -8.89 (m, 2H), 8.36 DMSO >98 Método AQ3 imagen3476 imagen3477
imagen3478
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3479
imagen3480 imagen3481 imagen3482 imagen3483 -8.25 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.05 -7.94 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz,1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.46 -7.35 (m, 2H), 5.36 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H). imagen3484 imagen3485 imagen3486 imagen3487 imagen3488
1435
imagen3489 imagen3490 imagen3491 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.28 (s, 1H), 9.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 8.2 Hz,1H), 8.95 (d, 1H), 8.83 (s,1H), 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H),8.19 (dd, J = 8.7,1.8 Hz, 1H),8.11 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.00(dd, J= 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 -7.51 (m, 2H), 7.46 -7.37 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.82 (s,3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3492 imagen3493
1436
imagen3494 imagen3495 imagen3496 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.02 (s, 1H), 9.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz,1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 -8.13 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz,1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.70 -7.60 (m, 2H), 7.53 7.44 (m, 1H), 7.38 (ddd, J=12.2, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3497 imagen3498
imagen3499
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1437
imagen3500 imagen3501 imagen3502 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.20 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz,1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.17 -8.05 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz,1H), 7.83 (ddd, J = 15.5, 8.4,6.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.54 -7.44 (m, 1H), 7.38 -7.28 (m, 1H), 5.33 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3503 imagen3504
1438
imagen3505 imagen3506 imagen3507 4 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.45 (s, 1H), 9.62 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H),8.39 -8.26 (m, 2H), 8.15 8.04 (m, 2H), 8.00 -7.81 (m, 3H), 7.76 -7.59 (m, 2H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.82 (s,3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3508 imagen3509
1439
imagen3510 imagen3511 imagen3512 3 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.29 (s, 1H), 9.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93 (dd, J= 5.3, 1.4 Hz,1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 2H),8.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13(q, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 7.89 (m, 2H), 7.87 -7.68 (m, DMSO >98 Método AQ3 imagen3513 imagen3514
imagen3515
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3516
imagen3517 imagen3518 imagen3519 imagen3520 2H), 7.50 (ddd, J = 11.6, 9.3,2.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H). imagen3521 imagen3522 imagen3523 imagen3524 imagen3525
1440
imagen3526 imagen3527 imagen3528 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.41 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz,1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 2H),7.97 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H),7.73 -7.56 (m, 2H), 7.54 7.28 (m, 4H), 5.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3529 imagen3530
1441
imagen3531 imagen3532 imagen3533 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07-8.94 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 -8.13 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz,1H), 7.66 (ddd, J = 9.2, 6.1,3.2 Hz, 1H), 7.53 -7.32 (m, 2H), 1.69 (s, 9H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3534 imagen3535
1442
imagen3536 imagen3537 imagen3538 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.93 (s, 1H), 9.62 (d, J= 1.6Hz, 1H), 9.06 -8.87 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.06 -7.98 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz,1H), 7.77 -7.67 (m, 2H), 3.26 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3539 imagen3540
imagen3541
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1443
imagen3542 imagen3543 imagen3544 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.98 (s, 1H), 9.64 (s, 1H),8.99 (dd, J = 27.3, 6.4 Hz,2H), 8.41 (s, 1H), 8.10 -7.93 (m, 3H), 7.88 (dd, J= 7.7,6.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H). DMSO >98 Método AQ3 imagen3545 imagen3546
1444
imagen3547 imagen3548 imagen3549 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.76 -9.69 (m, 1H), 9.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J=11.7, 7.5 Hz, 1H), 8.81 (dt, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.35 -8.27 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz,1H), 8.01 -7.90 (m, 2H), 7.77 -7.71 (m, 1H), 7.50 -7.37 (m, 3H), 7.06 -7.01 (m, 1H), 5.19 (t, J = 17.9 Hz, 2H), 3.88 (s,3H). DMSO >98 Método AQ3, F, G2( reflujo) imagen3550 imagen3551
1445
imagen3552 imagen3553 imagen3554 2 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.73 (s, 1H), 9.37 (brd, J = 8.08 Hz, 1H), 8.97 (brd, J =5.24 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H),8.20 (d, J = 8.48 Hz, 1H),8.10-8.07 (brm, 1H), 7.637.55 (brm, 2H), 7.47 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.32 (brm,1H), 3.20 (d, J = 4.20 Hz, 3H), DMSO >98 AQ6 imagen3555 imagen3556
imagen3557
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3558
imagen3559 imagen3560 imagen3561 imagen3562 2.65 (s, 3H). The 1H of 2HClwas not observed. imagen3563 imagen3564 imagen3565 imagen3566 imagen3567
1446
imagen3568 imagen3569 imagen3570 3 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.73 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.39(brd, J = 8.16 Hz, 1H), 8.98(dd, J = 5.44, 1.20 Hz, 1H),8.80 'brs, 1H), 8.22 (d, J =8.48 Hz, 1H), 8.12-8.08 (brm, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.467.35 (m, 4H), 3.21 (d, J = 4.32 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H). The 1Hof 3HCl was not observed. DMSO >98 AQ6 imagen3571 imagen3572
1447
imagen3573 imagen3574 imagen3575 3 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.72 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 9.26(brd, J = 8.48 Hz, 1H), 8.91(dd, J = 5.28, 1.40 Hz, 1H),8.69 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 8.00-7.96 (brm, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.56 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 3.20 (d, J = 4.40 Hz,3H), 2.63 (s, 3H). The 1H of3HCl was not observed. DMSO >98 AQ6 imagen3576 imagen3577
1448
imagen3578 imagen3579 imagen3580 2 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.73 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 9.36(brd, J = 7.88 Hz, 1H), 8.96(d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.77(brs, 1H), 8.21 (d, J = 8.56Hz, 1H), 8.07 (brm, 1H), 7.48 DMSO >98 AQ6 imagen3581 imagen3582
imagen3583
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3584
imagen3585 imagen3586 imagen3587 imagen3588 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.387.32 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 3.20 (d, J = 4.4 Hz, 3H),2.65 (s, 3H). The 1H of 2HClwas not observed. imagen3589 imagen3590 imagen3591 imagen3592 imagen3593
1449
imagen3594 imagen3595 imagen3596 3 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.73 (d, J = 1.72 Hz, 1H),9.32(brd, J =7.56 Hz, 1H),8.94 (brd, J = 5.48 Hz, 1H),8.74 (brs, 1H), 8.20 (d, J =8.56 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.35-7.27 (m, 3H),3.20 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.65 (s,3H). The 1H of 3HCl was notobserved. DMSO >98 AQ6 imagen3597 imagen3598
1450
imagen3599 imagen3600 imagen3601 2 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.74 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.37(brd, J = 8.16 Hz, 1H), 8.97(brdd, J = 5.44, 1.24 Hz, 1H),8.79 (brs, 1H), 8.22 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.10-8.06 (brm, 1H), 7.48-7.35 (m, 4H), 3.21 (d, J = 4.36 Hz, 3H), 2.56(brs, 3H). The 1H of 2HCl wasnot observed. DMSO >98 AQ6 imagen3602 imagen3603
1451
imagen3604 imagen3605 imagen3606 3 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.74 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.37(d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.97 (dd, DMSO >98 AQ6 imagen3607 imagen3608
imagen3609
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3610
imagen3611 imagen3612 imagen3613 imagen3614 J = 5.54, 1.16 Hz, 1H), 8.80(brs, 1H), 8.23 (d, J = 8.52Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.48 (d, J =8.52 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30-7.26 (m,1H), 3.21 (d, J = 4.36 Hz, 3H), 2,56 (s,3H) . The 1H of 3HCl was notobserved. imagen3615 imagen3616 imagen3617 imagen3618 imagen3619
1452
imagen3620 imagen3621 imagen3622 3 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.73 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 9.26(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.91(brdd, J = 5.28, 1.36 Hz, 1H),8.71 (brs, 1H), 8.21 (d, J =8.52 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.69 (d, 8.4 Hz, 2H),7.46 (d, J = 8.52Hz, 1H), 3.20 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.63 (s, 3H). The 1Hof 3HCl was not observed. DMSO >98 AQ6 imagen3623 imagen3624
1453
imagen3625 imagen3626 imagen3627 2 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9.73 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.33(brd, J = 7.64 Hz, 1H), 8.95(brd, J = 5.28 Hz, 1H), 8.76(brs, 1H), 8.22 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.05 (brm, J = 7.64,5.28 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2 H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.84, 7.76 Hz, 1H),7.49 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 3.21(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63 (s, DMSO >98 AQ6 imagen3628 imagen3629
imagen3630
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3631
imagen3632 imagen3633 imagen3634 imagen3635 3H). The 1H of 2HCl was notobserved. imagen3636 imagen3637 imagen3638 imagen3639 imagen3640
1454
imagen3641 imagen3642 imagen3643 2 HCl 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 9.72(d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.42(brd, J = 8.00 Hz, 1H), 9.00(d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.83(bsr, 1H), 8.22 (d, J = 8.56Hz, 1H), 8.13 (brm, 1H), 7.557.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 4H), 3.21 (brd, J = 4.16 Hz,3H), 2.64 (s, 3H). The 1H of 2HCl was not observed. DMSO >98 AQ6 imagen3644 imagen3645
1455
imagen3646 imagen3647 imagen3648 2 HCl 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 9.72(s, 1H), 9.33 (d, J = 8.24 Hz,1H), 8.96 (d, J = 5.40 Hz, 1H),8.75 (brs, 1H), 8.17 (d, J =8.60 Hz, 1H), 8.06 (brm, 1H),7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.64 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H),3.20 (d, J = 4.20 Hz, 3H), 2.66(s, 3H).The 1H of 2HCl wasnot observed. DMSO >98 AQ6 imagen3649 imagen3650
1456
imagen3651 imagen3652 imagen3653 2 HCl 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 9.72(d, J =1.64 Hz, 1H), 9.38 (d, J= 8.04 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.48, 1.24 Hz, 1H), 8.79 (brs,1H), 8.20 (d, J = 8.52 Hz, 1H),8.12-8.09 (m, 1H), 7.48-7.42 DMSO >98 AQ6 imagen3654 imagen3655
imagen3656
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3657
imagen3658 imagen3659 imagen3660 imagen3661 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 3H),3.82 (s, 3H), 3.21 (d, J =4.28 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H).The 1H of 2HCl was notobserved. imagen3662 imagen3663 imagen3664 imagen3665 imagen3666
1457
imagen3667 imagen3668 imagen3669 2 HCl 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 9.71(d, J = 1.32 Hz, 1H), 9.40 (d, J=7.64 Hz, 1H), 8.99 (dd, J =5.52, 1.16 Hz, 1H), 8.82 (brs,1H), 8.17 (d, J = 8.48 Hz, 1H),8.13 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 1H),7.22-7.16 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (d, J = 4.12 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H).The 1H of 2HCl was notobserved. DMSO >98 AQ6 imagen3670 imagen3671
1458
imagen3672 imagen3673 imagen3674 2 HCl 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 9.57(d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.93 (dd,J = 4.88, 1.56 Hz, 1H), 8.87(brd, J = 6.52 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H),7.34 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.72 Hz, 2H), 3.84 (s,3H), 3.34 (d, J = 4.56 Hz, 3H),2.72 (s, 3H). The 1H of 2HCland NH-were not observed. DMSO >98 AQ6 imagen3675 imagen3676
1459
imagen3677 imagen3678 imagen3679 2 HCl 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 9.59 DMSO >98 AQ6 imagen3680 imagen3681
imagen3682
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3683
imagen3684 imagen3685 imagen3686 imagen3687 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.92, 1.48 Hz, 1H), 8.89 (br, 1H),7.98 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.82 (m,1H), 7.46 (t, J = 7.96 Hz, 1H),7.06-7.03 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (d,J = 4.56 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H).The 1H of 2HCl and NH-were not observed. imagen3688 imagen3689 imagen3690 imagen3691 imagen3692
1460
imagen3693 imagen3694 imagen3695 imagen3696 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.84 -8.57 (m, 3H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H),8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12-7.93 (m, 4H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 -7.46 (m, 1H), 4.85 -4.58 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H). DMSO 100 AQ1 366(M+1) Método A(Añadir Fórmico)
1461
imagen3697 imagen3698 imagen3699 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.81 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),8.95 (s, 3H), 8.39 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 7.73 (m, 3H), 7.68 -7.55 (m, 1H), 7.39 -7.25 (m, 1H), 4.99 -4.81 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5Hz, 6H). DMSO 100 AQ1 359(M+1) Método A (Añadir Fórmico)
1462
imagen3700 imagen3701 imagen3702 imagen3703 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.43 (s, 1H), 8.75 -8.47 (m, 3H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), DMSO 100 AQ1 349(M+1) Método A (Añadir Fórmico)
imagen3704
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3705
imagen3706 imagen3707 imagen3708 imagen3709 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.72-7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.44 -7.32 (m, 1H), 7.30 -7.12 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (d, J = 4.3Hz, 3H). imagen3710 imagen3711 imagen3712 imagen3713 imagen3714
1463
imagen3715 imagen3716 imagen3717 imagen3718 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.68 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H),8.86 -8.78 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.34 8.25 (m, 2H), 8.09 -8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H),7.60 (ddd, J = 8.0, 4.8,0.8 Hz,1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H),4.31 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). DMSO 99 Método AQ2 344.0(M+1) Método C
1464
imagen3719 imagen3720 imagen3721 imagen3722 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8,2.2 Hz, 1H), 8.15 -7.94 (m, 5H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 4.8,0.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H). DMSO 99 Método AQ2 338.9(M+1) Método C
1465
imagen3723 imagen3724 imagen3725 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (dd, J= 5.2,1.4 Hz, 1H), 8.58 (s, J =1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 DMSO 99 Método AQ2 359.0(M+1) Método C
imagen3726
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3727
imagen3728 imagen3729 imagen3730 imagen3731 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.2Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8, 0.9Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H),4.34 (s, 3H). imagen3732 imagen3733 imagen3734 imagen3735 imagen3736
1466
imagen3737 imagen3738 imagen3739 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.12(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.89(dd, J = 5.2,1.5 Hz, 1H), 8.49(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J =9.0 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.2,2.4 Hz, 3H), 7.88 (dd, J = 7.8,5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H). DMSO 99 Método AQ2 359.0(M+1) Método C
1467
imagen3740 imagen3741 imagen3742 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.36 (s, 1H), 9.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 4.5 Hz,2H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 2H),7.75 (dd, J = 15.6, 8.9 Hz,1H), 7.47 (ddd, J = 11.7, 9.4,2.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.4,2.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.2Hz, 3H). DMSO 99 Método AQ2 349.6(M+1) Método C
1468
imagen3743 imagen3744 imagen3745 3 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.97 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.0 Hz,1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, DMSO 99 Método AQ2 332.4(M+1) Método C
imagen3746
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3747
imagen3748 imagen3749 imagen3750 imagen3751 1H), 8.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H),8.41 -8.05 (m, 4H), 7.89 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 7.59(ddd, J = 7.1, 4.9, 1.8 Hz, 1H),3.27 (d, J = 4.3 Hz, 3H). imagen3752 imagen3753 imagen3754 imagen3755 imagen3756
1469
imagen3757 imagen3758 imagen3759 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.04 (s, 1H), 9.65 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.3 Hz,1H), 8.95 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz,1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 2H),7.89 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H),7.76 -7.61 (m, 2H), 7.42 (td, J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J =4.4 Hz, 3H). DMSO 95 Método AQ2 365.3(M+1) Método C
1470
imagen3760 imagen3761 imagen3762 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.03 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz,1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 2H),7.88 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H),7.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H),7.51 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H),3.27 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 94 Método AQ2 365.3(M+1) Método C
1471
imagen3763 imagen3764 imagen3765 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.64 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz,1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), DMSO 96 Método AQ2 356.4(M+1) Método C
imagen3766
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3767
imagen3768 imagen3769 imagen3770 imagen3771 8.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.92(d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.27 (d, J= 4.4 Hz, 3H). imagen3772 imagen3773 imagen3774 imagen3775 imagen3776
1472
imagen3777 imagen3778 imagen3779 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz,1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz,1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 -8.12 (m, 3H), 7.93 -7.76 (m, 4H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.28(d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 95 Método AQ2 374.4(M+1) Método C
1473
imagen3780 imagen3781 imagen3782 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.97 (s, 1H), 9.61 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.98 (d, J = 4.6 Hz,1H), 8.93 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz,1H), 8.68 -8.60 (m, 1H), 8.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J= 7.7, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 -7.23 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 3H),2.56 (s, J = 5.2 Hz, 3H). DMSO 95 Método AQ2 377.5(M+1) Método C
1474
imagen3783 imagen3784 imagen3785 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.98 (s, 1H), 9.64 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 -8.11 (m, 2H), 8.04 -7.85 (m, 5H), DMSO 96 Método AQ2 409.5(M+1) Método C
imagen3786
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3787
imagen3788 imagen3789 imagen3790 imagen3791 3.35 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.1Hz, 3H). imagen3792 imagen3793 imagen3794 imagen3795 imagen3796
1475
imagen3797 imagen3798 imagen3799 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.25 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.0,1.5 Hz,1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5,4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.9Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz,1H), 6.10 (s, 2H), 3.29 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO 99 Método AQ2 357.5(M+1) Método C
1476
imagen3800 imagen3801 imagen3802 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.26 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.01 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.93 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz,1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.8, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9,5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.30 (s, 4H), 3.29 (d, J =4.4 Hz, 3H). DMSO 99 Método AQ2 371.5(M+1) Método C
1477
imagen3803 imagen3804 imagen3805 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.19 (s, 1H), 9.61 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.8 Hz, DMSO 99 Método AQ2 357.5(M+1) Método C
imagen3806
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3807
imagen3808 imagen3809 imagen3810 imagen3811 1H), 8.93 (dd, J = 5.0,1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1,5.2 Hz, 1H), 7.76 -7.66 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.69(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H). imagen3812 imagen3813 imagen3814 imagen3815 imagen3816
1478
imagen3817 imagen3818 imagen3819 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.11 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 10.3,5.4 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 0.6Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 0.5Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.88 -7.75 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz,2H). DMSO 99 Método AQ2 357.5(M+1) Método C
1479
imagen3820 imagen3821 imagen3822 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.27 (s, 1H), 9.62 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.96 8.88 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5Hz, 2H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz,3H), 1.74 (s, 6H). DMSO 99 Método AQ2 380.5(M+1) Método C
imagen3823
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1480
imagen3824 imagen3825 imagen3826 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.23 (s, 1H), 9.62 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.0,1.5 Hz,1H), 8.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H),8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =7.4, 5.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.3Hz, 3H). DMSO 99 Método AQ2 393.4(M+1) Método C
1481
imagen3827 imagen3828 imagen3829 imagen3830 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.81-8.73 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J =4.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.77 -7.61 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.9,4.8 Hz,1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 4.3 Hz, 3H). DMSO 99 Método AQ2,follow ed by hydrolysiscon 30% H2O2 andNaOH in ethanol 374.5(M+1) Método C
1482
imagen3831 imagen3832 imagen3833 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.60 (s, 1H), 10.29 (s, 1H),9.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.00(d, J = 7.1 Hz 1H), 8.92 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s,1H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H),8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 7.8,4.8 Hz, 1H), 7.79 DMSO 94 Método AQ1, except that dioxane water was replacedcon DME/water /EtOH in themicrowave at120°C for 10 min 368.5(M+1) Método C
imagen3834
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3835
imagen3836 imagen3837 imagen3838 imagen3839 -7.68 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (d,J = 4.3 Hz, 3H). imagen3840 imagen3841 imagen3842 imagen3843 imagen3844
1483
imagen3845 imagen3846 imagen3847 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.67 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.99 -8.88 (m, 2H), 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =6.9, 4.3 Hz, 1H), 7.40 (q, J =8.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.29 (d, J = 4.1 Hz, 3H). DMSO 99 Método AQ1, except that dioxanewater was replacedcon DME/water /EtOH in the microwave at120°C for 10 min 368.5(M+1) Método C
1484
imagen3848 imagen3849 imagen3850 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.12 (s, 1H), 9.61 (d, J = 1.9Hz, 1H), 9.04 -8.89 (m, 2H), 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 8.7,1.3 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 7.78 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.39 3.23 (m, 6H). DMSO 99 Método AQ1, except that dioxanewater was replacedcon DME/water /EtOH in the microwave at120°C for 10 min 357.5(M+1) Método C
1485
imagen3851 imagen3852 imagen3853 imagen3854 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.63 (s, 1H), 8.76 (td, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J= 4.8,1.6 Hz, 1H), 8.37 (s,1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 DMSO 95 Método G1,AQ1 377.0379.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3855
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3856
imagen3857 imagen3858 imagen3859 imagen3860 Hz, 1H), 7.06 -6.98 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), imagen3861 imagen3862 imagen3863 imagen3864 imagen3865
1486
imagen3866 imagen3867 imagen3868 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.81 (s, 1H), 9.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.41 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz,1H), 8.29 -8.26 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 7.41 (m, 3H), 7.11 -7.08 (m, 1H), 4.80 -4.76 (m, 1H), 3.66 -3.57 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.4Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 401.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1487
imagen3869 imagen3870 imagen3871 2HCl 1H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 9.55 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.89 (dt, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0,5.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H),3.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). MeOD 95 Método G1,AQ1 415.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1488
imagen3872 imagen3873 imagen3874 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.34 (s, 1H), 9.65 (s,1H), 9.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H),8.99 -8.87 (m, 2H), 8.39 (d, J DMSO 95 Método G1,AQ1 400.9(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3875
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3876
imagen3877 imagen3878 imagen3879 imagen3880 = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 7.43 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.26 -4.22 (m, 2H), 3.77 -3.73 (m, 2H), 3.56 3.50 (m, 2H), 3.32 (d, J = 4.3Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz,3H). imagen3881 imagen3882 imagen3883 imagen3884 imagen3885
1489
imagen3886 imagen3887 imagen3888 imagen3889 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.68 (s, 1H), 8.81 -8.78 (m, 2H), 8.71 (d, J = 3.6 Hz,1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6,4.8 Hz, 1H), 7.46 -7.42 (m, 3H), 7.04 -7.01 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (d, J = 4.0 Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 377.1,379.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1490
imagen3890 imagen3891 imagen3892 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.50 (brs, 1H), 9.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.2,1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.40(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 -7.43 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz,1H), 4.06 -4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 3.66 (m, 1H), 3.42 -3.39 (m, 1H), 3.32 (d, J = 4.4 Hz, 3H),1.86 -1.83 (m, 1H), 1.69 (d, J DMSO 95 Método G1,AQ1 427.2(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3893
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3894
imagen3895 imagen3896 imagen3897 imagen3898 = 12.4 Hz, 1H), 1.52 -1.51 (m, 3H), 1.38 -1.35 (m, 1H). imagen3899 imagen3900 imagen3901 imagen3902 imagen3903
1492
imagen3904 imagen3905 imagen3906 3HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.80 (s, 1H), 9.70 (s,1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H),9.07 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.90 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.50 (s, 2H), 3.30 (d, J = 2.4Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 488.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1493
imagen3907 imagen3908 imagen3909 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.58 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H),8.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.2Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.47 -7.43 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz,3H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H),2.00 -1.93 (m, 2H), 1.73 1.63 (m, 4H), 1.55 -1.51 (m, 1H), 1.28 -1.02 (m, 5H). DMSO 95 Método G1,AQ1 496.2(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3910
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1494
imagen3911 imagen3912 imagen3913 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.07 (s, 1H), 9.60 (s,1H), 8.92 (d, J = 4.4 Hz, 2H),8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.85 -7.83 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 4.0Hz, 3H), 2.58 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H),2.00 -1.93 (m, 2H). DMSO 95 Método G1,AQ1 428.1,429.1,(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1495
imagen3914 imagen3915 imagen3916 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.63 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H),8.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H),8.34 (s, 2H), 7.93 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz,2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H),4.08 -4.06 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H),2.47 -2.46 (m, 2H), 1.98 1.94 (m, 2H). DMSO 95 Método G1,AQ1 442.1,443.1,(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1496
imagen3917 imagen3918 imagen3919 2HCl 1H -NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.26 (s, 1H), 9.64 (s,1H), 9.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H),8.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s,1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 3H),7.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.21 DMSO 95 Método G1,AQ1 413.1,414.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3920
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3921
imagen3922 imagen3923 imagen3924 imagen3925 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 10.1, 5.2 Hz, 2H),3.82 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz,1H), 3.71 (dd, J = 14.1, 7.4Hz, 1H), 3.31 (d, J = 4.2 Hz,3H), 2.08 -2.00 (m, 1H), 1.98 -1.79 (m, 2H), 1.72 -1.68 (m, 1H). imagen3926 imagen3927 imagen3928 imagen3929 imagen3930
1497
imagen3931 imagen3932 imagen3933 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.53 (s, 1H), 9.68 (s,1H), 9.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H),8.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.39(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 -7.79 (m, 1H), 7.48 -7.45 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 4.18 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.31 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.56-1.54 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). DMSO-d6 95 Método G1,AQ1 415.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1498
imagen3934 imagen3935 imagen3936 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.07 (s, 1H), 9.67 (s,1H), 9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (d, = 4.5 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.41 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =7.8, 5.1Hz, 2H), 7.02 (dd, J =8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H),3.84 (s, 3H), DMSO 95 Método G1,AQ1 373.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3937
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1499
imagen3938 imagen3939 imagen3940 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.06 (s, 1H), 9.66 (s,1H), 9.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H),8.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 7.0, 5.4 Hz, 1H), 7.52 -7.43 (m, 3H), 7.09 -7.01 (m, 1H), 4.17 -4.15 (m, 2H), 3.32 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 3H),1.98 -1.82 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 415.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1500
imagen3941 imagen3942 imagen3943 2HCl 1H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 9.80 (s, 1H), 9.37 (d, J = 8.2Hz, 1H), 9.13 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd,J =7.9,5.6Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54(d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J= 7.5,3.6Hz, 1H), 4.70 -4.62 (m, 2H), 4.42 (q, J = 9.0 Hz,2H), 3.93 -3.86 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). CD3 OD 95 Método G1,AQ1 468.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1501
imagen3944 imagen3945 imagen3946 2HCl 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.45 (brs, 1H), 9.72 (s,1H), 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H),8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), DMSO 95 Método G1,AQ1 428.1(M+1) Método B (NH4HCO3)
imagen3947
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3948
imagen3949 imagen3950 imagen3951 imagen3952 7.90 -7.87 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz,1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H),3.30 (d, J = 4.4Hz, 3H),2.54(d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.19(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.93 -1.86 (m, 2H). imagen3953 imagen3954 imagen3955 imagen3956 imagen3957
1502
imagen3958 imagen3959 imagen3960 imagen3961 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8 Hz, 1H),8.73 (s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.19(d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.61 -7.58 (m, 1H), 7.47 -7.44 (m, 3H), 7.06 -7.04 (m, 1H), 4.56 -4.54 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.2, 2.0Hz, 1H), 3.68 -3.64 (m, 1H), 3.56 -3.53 (m, 2H), 3.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.09 -2.05 (m, 1H), 1.83 -1.72 (m, 2H), 1.61 -1.55 (m, 1H). DMSO 95 Método G1,AQ1 413.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1503
imagen3962 imagen3963 imagen3964 2HCl 1H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 9.77 (s, 1H), 9.43 (d, J = 8.1Hz, 1H), 9.08 (d, J = 5.6 Hz,1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 -8.25 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = CD3 OD 95 Método G1,AQ1 496.2(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3965
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3966
imagen3967 imagen3968 imagen3969 imagen3970 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz,2H), 3.44 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.93 --1.89 (m, 2H), 1.70 -1.53 (m, 4H), 1.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.22 -1.12 (m, 2H), 1.08 -1.02 (m, 3H). imagen3971 imagen3972 imagen3973 imagen3974 imagen3975
1504
imagen3976 imagen3977 imagen3978 imagen3979 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.63 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 4.0 Hz,1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 -7.53 (m, 2H), 7.46 -7.42 (m, 3H), 7.03 -7.01 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (d, J= 4.0 Hz, 1H). DMSO 95 Método G1,AQ1 372.9(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1505
imagen3980 imagen3981 imagen3982 imagen3983 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.28 (s, 1H), 8.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 4.2 Hz,1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73 -7.71 (m, 1H), 7.46 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 -7.27 (m, 2H), 3.16 (d, J= 4.4 Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 367.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1506
imagen3984 imagen3985 imagen3986 imagen3987 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.77 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 - DMSO 95 Método G1,AQ1 366.9(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen3988
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen3989
imagen3990 imagen3991 imagen3992 imagen3993 8.31 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.42 7.37 (m, 1H), 3.12 (d, J= 3.0 Hz, 3H). imagen3994 imagen3995 imagen3996 imagen3997 imagen3998
1507
imagen3999 imagen4000 imagen4001 imagen4002 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.95 (dt, J= 8.4,2.4 Hz, 1H),8.65 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 7.94 -7.93 (m, 2H), 7.60 -7.26 (m, 4H), 3.16 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 367.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1508
imagen4003 imagen4004 imagen4005 2HCl 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ): δ 10.46 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.65 (t, J = 8.5 Hz, 1H),8.55 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 15.8, 7.8Hz, 1H), 7.71 -7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.34(t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 3.3 Hz, 3H). DMSO 95 Método G1,AQ1 367.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1509
imagen4006 imagen4007 imagen4008 2HCl 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ): δ 9.98 (s, 1H), 9.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16(dd, J = 18.0, 8.4 Hz, 2H),7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78(td, J= 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.55 - DMSO 95 Método G1,AQ1 363.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
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imagen4068
imagen4069
imagen4070
imagen4071
imagen4072
imagen4073
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen4074
imagen4075 imagen4076 imagen4077 imagen4078 (s, 1H), 7.99 -7.84 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 9.2, 6.1, 3.1Hz, 1H), 7.58 -7.31 (m, 2H), 3.28 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.39(s, 3H). imagen4079 imagen4080 imagen4081 imagen4082 imagen4083
1602
imagen4084 imagen4085 imagen4086 imagen4087 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.33(s, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.79 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 -8.64 (m, 2H), 8.30 (dd, J= 8.7, 1.5Hz, 1H), 8.12 (brs, 2H), 7.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd,J= 7.9, 4.8 Hz, 1H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4088 imagen4089
1603
imagen4090 imagen4091 imagen4092 imagen4093 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.64 -9.53 (m, 1H), 8.77 8.58 (m, 2H), 8.53 (s, 1H),8.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.11 7.90 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.9, 4.8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s,3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4094 imagen4095
1604
imagen4096 imagen4097 imagen4098 imagen4099 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83-8.66 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.27 -7.99 (m, 4H), 7.99 7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz,1H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4100 imagen4101
imagen4102
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1605
imagen4103 imagen4104 imagen4105 imagen4106 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80-8.64 (m, 2H), 8.25 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.9,4.8 Hz,1H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4107 imagen4108
1606
imagen4109 imagen4110 imagen4111 2HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.95 -9.43 (m, 3H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H),8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd,J = 11.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H),7.33 (td, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4112 imagen4113
1607
imagen4114 imagen4115 imagen4116 3HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ11.88 (s, 1H), 9.77 (d, J= 1.7Hz, 1H), 9.56 -9.28 (m, 1H), 9.19 -9.01 (m, 1H), 8.31 8.11 (m, 4H), 7.75 -7.47 (m, 2H), 7.47 -7.23 (m, 1H), 4.83 -4.67 (m, 2H), 3.96 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9Hz, 2H), 3.46 -3.19 (m, 2H), 2.83 (d, J = 3.1 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4117 imagen4118
imagen4119
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1608
imagen4120 imagen4121 imagen4122 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ14.45 (s, 1H), 10.36 (s, 1H),9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.73 (ddd, J = 8.8, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.56 -7.36 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s,3H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (d, J =3.9 Hz, 3H). DMSO 100 Método AQ2/BF imagen4123 imagen4124
1609
imagen4125 imagen4126 imagen4127 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.56 -9.35 (m, 2H), 9.04 -8.81 (m, 2H), 8.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 -8.45 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.10 -7.96 (m, 1H), 7.77 -7.58 (m, 1H), 3.25 (d, J = 4.1Hz, 3H). DMSO 100 Método AQ2/BF imagen4128 imagen4129
1610
imagen4130 imagen4131 imagen4132 2MsOH 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.93 (brs, 1H), 9.61 (d, J= 1.8Hz, 1H), 9.10 -8.96 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.7Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.0, 5.3 Hz,1H), 7.69 -7.47 (m, 2H), 7.47 -7.34 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.5Hz, 3H), 2.42 (s, 6H). DMSO >98 G2/AQ3 Method 3 imagen4133
imagen4134
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1611
imagen4135 imagen4136 imagen4137 2HCl 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 10.42 (brs, 1H), 9.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.1, 1.3Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1,5.2 Hz, 1H), 7.79 (td, J= 8.9,6.7 Hz, 1H), 7.55 -7.37 (m, 1H), 7.31 (td, J= 8.4, 2.2 Hz,1H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4138 imagen4139
1612
imagen4140 imagen4141 imagen4142 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.95 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H),9.18 -9.02 (m, 1H), 8.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 7.70 (m, 4H), 3.29 (d, J= 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4143 imagen4144
1613
imagen4145 imagen4146 imagen4147 imagen4148 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77(dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.69(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.61 -8.48 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz,1H), 8.00 -7.83 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.17(d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 imagen4149 imagen4150
1614
imagen4151 imagen4152 imagen4153 imagen4154 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ DMSO >98 G2/AQ3 Metho imagen4155
imagen4156
Número
Material dePartida 1 Material dePartida 2 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
imagen4157
imagen4158 imagen4159 imagen4160 imagen4161 9.65 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H),8.78 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H),8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H),8.65 -8.50 (m, 1H), 8.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.04 -7.85 (m, 1H), 7.69 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz,1H), 7.65 -7.37 (m, 3H), 3.18 (d, J = 4.5 Hz, 3H). imagen4162 imagen4163 imagen4164 d 3 imagen4165
1615
imagen4166 imagen4167 imagen4168 imagen4169 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.84 8.74 (m, 1H), 8.69 (dd, J =4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.65 -8.52 (m, 1H), 8.34 (d, J= 8.6 Hz,1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.69 -7.43 (m, 3H), 3.18 (d, J= 4.3 Hz, 3H). DMSO >98 G2/AQ3 Method 3 imagen4170
1760
imagen4171 imagen4172 imagen4173 2 HCl 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.04 (s, 1H), 9.65 (s, 1H),9.11 -8.99 (m, 1H), 8.96 (dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (s,1H), 8.13 -8.05 (m, 1H), 7.92 -7.82 (m, 1H), 7.64 -7.55 (m, 1H), 7.44 -7.26 (m, 3H), 3.27 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H). DMSO >98 AQ5 ND 4
imagen4174
imagen4175
Esquema 77: Síntesis representativa de compuestos de la fórmula lviii (véase el Esquema 76)
imagen4176
6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (lix-a) 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol se preparó a partir de 6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (sintetizado siguiendo el Esquema 70 sustituyendo 2-amino-5bromobenzamida por 2-amino-5-bromo-3-metilbenzamida) y ácido 3-metoxilfenilborónico tal como se describe en el Esquema 72 utilizando el método AQ2. El Productoo resultante, 6-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-2-(piridin-3
10 il)quinazolin-4-amina, era un sólido amarillo pálido (19,1 mg, 51%). LCMS m/z = 344 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,01 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,84-8,74 (m, 1H), 8,68 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,16 (ddd, J = 14,4, 8,7, 2,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,18 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
Método AP: 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinazolina (lviii-g) 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)
15 4-(pirrolidin-1-il)quinazolina se preparó a partir de 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol y pirrolidina de una manera análoga a la descrita para 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina utilizando el Método AP en el Esquema 72. 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinazolina era un sólido amarillo pálido (43 mg, 31%).
imagen4177
LCMS m/z = 383 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,49 min). 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,62 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 19,8, 8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,30 (m, 3H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,08 (s, 4H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 76, reemplazando pirrolidina por la amina apropiada y ácido 3-metoxifenilborónico por el ácido borónico apropiado.
imagen4178
Número
Producto Sal 1 H-NMR 1 H NMRDisolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1616
imagen4179 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.82(s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.08 -8.81 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 -7.77 (m, 1H), 7.58 -7.37 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.01 -4.79 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H). DMSO 371(M+1) 2.36 Método C 100 Método AP
1617
imagen4180 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.38(s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.43 (s, 1H),9.28 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H),9.00 -8.76 (m, 3H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.08 -7.95 (m, 1H), 7.94 -7.81 (m, 1H), 3.97 -3.74 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). DMSO 328(M+1) 1.82 Método C 100 Método AP
1818
imagen4181 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.11(s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.03 -8.79 (m, 3H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 8.09 (m, 1H), 7.90 -7.75 (m, 1H), 7.58 -7.36 (m, 3H), 7.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.29 -2.09 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H). DMSO 385(M+1) 1.76 Método D 100 Método AP
1619
imagen4182 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.83 9.52 (m, 2H), 9.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.87 (s,1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 - DMSO 411(M+1) 1.99 Método D 100 Método AP
imagen4183
Número
Producto Sal 1 H-NMR 1 H NMRDisolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4184
imagen4185 imagen4186 7.92 (m, 2H), 7.59 -7.33 (m, 3H), 7.04 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.86 -4.57 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). imagen4187 imagen4188 imagen4189 imagen4190 imagen4191 imagen4192
1620
imagen4193 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.12-8.85 (m, 3H), 8.46 -8.33 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.57 -7.37 (m, 3H), 7.11 -6.94 (m, 1H), 4.00 -3.76 (m, 5H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). DMSO MS notwork 1.56 Método D 100 Método AP
1621
imagen4194 imagen4195 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.57(s, 1H), 8.78 -8.50 (m, 3H), 8.337.89 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H),7.47 -7.32 (m, 3H), 7.04 -6.91 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H). DMSO 329(M+1) 1.47 Método D 100 Método AP
1622
imagen4196 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.14 -8.87 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.94 -7.77 (m, 1H), 7.52 -7.25 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s,6H). DMSO 357(M+1) 1.55 Método D 100 Método AP
1623
imagen4197 imagen4198 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.60(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.81 -8.55 (m, 3H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11(ddd, J =18.8, 8.7, 2.2 Hz. 2H), 7.86 DMSO 384.1(M+1) 2.33 Método C 100 Método AP
559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572
imagen4199
Número
Producto Sal 1 H-NMR 1 H NMRDisolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4200
imagen4201 imagen4202 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9,4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H),4.27 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.08 (s, 4H). imagen4203 imagen4204 imagen4205 imagen4206 imagen4207 imagen4208
1624
imagen4209 2HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.56(s, 1H), 8.32 (dd, J =19.9, 8.5 Hz,2H), 7.83 (s, 1H), 7.56 -7.30 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (s,4H), 3.86 (s, 3H), 2.08 (s, 4H). DMSO 383.2(M+1) 2.47 Método C 95 Método AP
1625
imagen4210 imagen4211 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.70(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.80 -8.72 (m, 2H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 14.9,5.9 Hz, 3H), 7.63 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 7.52 -7.33 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). DMSO 380.1(M+1) 2.01 Método C 100 Método AP
1626
imagen4212 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.61(s, 1H), 8.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.68(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.54 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.49(s, 7H). DMSO 358.0(M+1) 2.25 Método C 100 Método AP
1627
imagen4213 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.62(s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 DMSO 399.2(M+1) 2.19 Método C 100 Método AP
imagen4214
Número
Producto Sal 1 H-NMR 1 H NMRDisolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4215
imagen4216 imagen4217 -8.66 (m, 1H), 8.19 -8.09 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 -7.73 (m, 2H), 7.61 -7.52 (m, 1H), 7.147.05 (m, 2H), 3.94 (s, 5H), 3.89 3.80 (m, 9H). imagen4218 imagen4219 imagen4220 imagen4221 imagen4222 imagen4223
1628
imagen4224 imagen4225 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.55 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.76 -8.62 (m, 3H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.24 -8.10 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 -7.46 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H),3.91 (s, 3H). DMSO 330.1(M+1) 1.72 Método C 100 Método AP
1629
imagen4226 imagen4227 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz,1H), 8.36 -8.25 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 4.4Hz, 1H), 7.48 -7.40 (m, 1H), 7.41 7.29 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H),3.85 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0Hz, 3H). DMSO 358(M+1) imagen4228 Método C 99 Método AP
1630
imagen4229 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.68(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.96 (d, J = 3.5 Hz, 1 H),8.90 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H),8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 -7.83 (m, 1H), 7.57 -7.39 (m, 3H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, DMSO 440.6(M+1) imagen4230 Método C 99 Método AP
imagen4231
Número
Producto Sal 1 H-NMR 1 H NMRDisolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4232
imagen4233 imagen4234 1H), 6.72 (s, 1H), 5.18 -5.04 (m, 1H), 3.88 (s, J = 2.7 Hz, 3H), 3.23(dd, J =13.7, 6.1 Hz, 1 H), 2.31 2.17 (m, 1 H), 2.17 -1.88 (m, 4H), 1.74 -1.55 (m, 1 H). imagen4235 imagen4236 imagen4237 imagen4238 imagen4239 imagen4240
1631
imagen4241 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.70(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz,1H), 8.34 (dd, J = 15.7, 6.1 Hz, 3H),8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.51 -7.33 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H),4.67 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.87 (s, J = 3.6 Hz, 3H), 3.50 (s, 2H). DMSO 412.4(M+1) imagen4242 Método C 99 Método AP
1632
imagen4243 2 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.00(d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 6.5Hz, 2H), 8.46 -8.32 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 -7.30 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (s, J =2.4 Hz, 3H), 3.86 (s, J = 2.5 Hz, 3H). DMSO 344.4(M+1) imagen4244 Método C 99 Método AP
1633
imagen4245 imagen4246 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.55(dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.76 -8.62 (m, 3H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.24-8.10 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 -7.46 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s,3H). DMSO 330.1(M+1) imagen4247 Método C 99 Método AP
imagen4248
Número
Material de PartidaR1 Material dePartida R3 Producto Tipo sal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1634
imagen4249 imagen4250 imagen4251 imagen4252 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87(s, 3H), 4.78 (d, 2H, J = 5.4Hz), 6.58 (d, 1H, J = 1.1 Hz),7.00-7.75 (m, 8H), 7.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.64-8.97 (m, 4H), 9.64 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3, F5, G2(reflujo)
1635
imagen4253 imagen4254 imagen4255 imagen4256 1 H NMR (DMSQ-d6 ) ppm 3.843.95 (m, 11H), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H, J = 6.1, 8.1 Hz),7.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.168.76 (m, 4H), 9.61 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3, F5, G2(reflujo)
1636
imagen4257 imagen4258 imagen4259 imagen4260 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.23(m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (brs, 4H), 6.98 (dd, 1H, J = 2.1,8.0 Hz), 7.31-7.55 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.128.74 (m, 4H), 9.59 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3, F5, G2(reflujo)
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1637
imagen4261 imagen4262 imagen4263 imagen4264 1H NMR (DMSO-d6) ppm 1.77 (br s, 6H), 3.86-3.89 (br m, 7H), 6.99 (dd, 1H, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.31-7.57 (m, 4H), 7.93 (d, 1 H, J = 1.4, 8.6 Hz), 8.11-8.16 (m, DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4265
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4266
imagen4267 imagen4268 imagen4269 imagen4270 2H), 8.69-8.76 (m, 2H), 9.61 (s, 1H) imagen4271 imagen4272 imagen4273
1638
imagen4274 imagen4275 imagen4276 imagen4277 1H NMR (DMSO-d6) ppm 2.18-2.22 (m, 1H), 3.003.09 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.29-6.31 (m, 1H), 7.17-8.82 (m, 14H), 9.63 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1639
imagen4278 imagen4279 imagen4280 imagen4281 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 4.10-4.13 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 6.92-7.46 (m, 10H), 7.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.668.75 (m, 4H), 9.61 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1640
imagen4282 imagen4283 imagen4284 imagen4285 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.07 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 2H), 7.00-7.58 (m, 10H), 7.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz),8.59-8.78 (m, 4H), 9.64 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1641
imagen4286 imagen4287 imagen4288 imagen4289 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 4.95 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.01-7.51 (m, 10H), 7.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.65-8.73 (m, 4H), 9.56 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4290
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1642
imagen4291 imagen4292 imagen4293 imagen4294 1H NMR (DMSO-d6) ppm 1.66-1.781 (m, 6H), 2.162.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.78 (br s, 1H), 7.00-7.55 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.29 (s, 1H), 8.67-8.77 (m, 3H), 9.62 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1643
imagen4295 imagen4296 imagen4297 HCl 1H NMR (DMSO-d6) ppm 0.81 (t, 3H, J =7.4 Hz), 1.47-1.54 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.86-3.91 (m, 5H), 7.03-7.80 (m, 5H), 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.86-8.96 (m, 3H), 9.61 (s, 1 H), 10.03 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1644
imagen4298 imagen4299 imagen4300 imagen4301 1H NMR (DMSO-d6) ppm 0.38-0.54 (m, 4H), 1.301.32 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.007.54 (m, 5H), 7.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.64-8.76 (m, 4H), 9.62 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1645
imagen4302 imagen4303 imagen4304 imagen4305 1H NMR (DMSO-d6) ppm 1.83-1.88 (m, 2H), 2.212.27 (m, 2H), 2.49 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.88-4.91 (m, 1H), 7.03-7.57 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.62-8.77 (m, 4H), 9.63 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1646
imagen4306 imagen4307 imagen4308 imagen4309 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (dd, 2H, J = 2.2, 5.2 Hz), 7.01-7.58 (m, 5H), 7.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz),8.64-9.01 (m, 4H), 9.66 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4310
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1647
imagen4311 imagen4312 imagen4313 imagen4314 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 4.37 (br s, 2H), 5.19 (dd, 1H, J = 1.5, 10.2 Hz), 5.31 (dd, 1H, J=1.5, 17.2 Hz), 6.01-6.22 (m, 1H), 7.00-7.56 (m, 5H), 7.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.67-8.82 (m, 4H), 9.61 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1648
imagen4315 imagen4316 imagen4317 imagen4318 1H NMR (DMSO-d6) ppm 0.94-0.99 (t, 6H, J = 7.4 Hz), 1.68-1.80 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.49-4.52 (m, 1H), 7.01-7.47 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.67-8.75 (m, 3H), 9.63 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1649
imagen4319 imagen4320 imagen4321 imagen4322 1H NMR (DMSO-d6) ppm 1.68 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 7.01-7.70 (m, 6H), 7.82 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.67-8.74 (m, 3H), 9.60 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1650
imagen4323 imagen4324 imagen4325 imagen4326 1H NMR (DMSO-d6) ppm 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz),1.44-1.48 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.00-7.56 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.59-8.76 (m, 4H), 9.62 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1651
imagen4327 imagen4328 imagen4329 imagen4330 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 4.98 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.02-7.46 (m, 7H), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.51 (dd, 1H, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.50-8.71 (m, 5H), 9.26 (s, 1H), 9.48 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4331
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1652
imagen4332 imagen4333 imagen4334 imagen4335 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.87 (s, 3H), 4.98 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.00-7.46 (m, 6H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 1.7 Hz),8.66-8.76 (m, 4H), 9.22 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1653
imagen4336 imagen4337 imagen4338 imagen4339 1H NMR (DMSO-d6) ppm 3.22-3.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H), 7.02-7.46 (m, 8H), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.678.78 (m, 5H), 9.64 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1654
imagen4340 imagen4341 imagen4342 imagen4343 1H NMR (DMSO-d6) ppm 1.76-1.88 (m, 4H), 2.66 (br s, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 2H), 6.95-7.57 (m, 7H), 7.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.69-8.76 (m, 2H), 9.61 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1655
imagen4344 imagen4345 imagen4346 imagen4347 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.97 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.00-7.50 (m, 8H), 7.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.66-8.77 (m, 3H), 9.11 (s, 1H), 9.61 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1656
imagen4348 imagen4349 imagen4350 imagen4351 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.28 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),4.91 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.00-7.52 (m, 9H), 7.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.669.16 (m, 3H), 9.18-9.16 (m, 1H), 9.57 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4352
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4353
imagen4354 imagen4355 imagen4356 imagen4357 imagen4358 imagen4359 imagen4360 imagen4361
1657
imagen4362 imagen4363 imagen4364 imagen4365 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),4.91 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.82-7.52 (m, 9H), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.669.15 (m, 3H), 9.17-9.19 (m, 1 H), 9.57 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1658
imagen4366 imagen4367 imagen4368 imagen4369 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.25 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),4.91 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.00-7.53 (m, 9H), 7.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.669.15 (m, 3H), 9.17-9.19 (m, 1H), 9.57 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1659
imagen4370 imagen4371 imagen4372 imagen4373 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 2.44 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),4.95 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.01-7.53 (m, 9H), 7.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.659.02 (m, 3H), 9.50-9.52 (m, 1H), 9.54 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1660
imagen4374 imagen4375 imagen4376 imagen4377 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.44-7.94 (m, 10H), 8.07-8.70 (m, 4H), 9.41 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4378
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4379
imagen4380 imagen4381 imagen4382 imagen4383 imagen4384 imagen4385 imagen4386 imagen4387
1661
imagen4388 imagen4389 imagen4390 imagen4391 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.91 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.04-7.55 (m, 7H), 7.87 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.66-9.18 (m, 3H), 9.18-9.21 (m, 1H), 9.55 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1662
imagen4392 imagen4393 imagen4394 imagen4395 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.99 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.15-7.56 (m, 6H), 7.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.64-9.18 (m, 3H), 9.19-9.21 (m, 1H), 9.50 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1663
imagen4396 imagen4397 imagen4398 imagen4399 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.49 (s, 3H), 3.74 (s, 3H),5.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-7.29 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 7H), 7.93 (d, 1H, J = 8.6 Hz),8.15 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.688.75 (m, 2H), 9.59 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1664
imagen4400 imagen4401 imagen4402 imagen4403 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.94 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.35-7.57 (m, 7H), 7.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8Hz), 8.66-9.22 (m, 3H), 9.19-9.21 (m, 1H), 9.50 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4404
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1665
imagen4405 imagen4406 imagen4407 imagen4408 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.96 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 7H), 7.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8Hz), 8.65-9.20 (m, 3H), 9.19-9.21 (m, 1H), 9.54 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1666
imagen4409 imagen4410 imagen4411 imagen4412 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.93 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.00-7.19 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 6H), 7.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8Hz), 8.65-9.18 (m, 3H), 9.19-9.21 (m, 1H), 9.57 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1667
imagen4413 imagen4414 imagen4415 imagen4416 1 H NMR (DMSO-d6 ppm 3.87 (s, 3H), 4.92 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.01-7.03 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.37-7.53 (m, 6H), 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.18 (dd, 1H, J =8.6. 1.8 Hz), 8.66-9.19 (m, 3H), 9.20-9.23 (m, 1H), 9.56 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1668
imagen4417 imagen4418 imagen4419 imagen4420 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 1.68 (d, 3H, J = 7.0 Hz),3.87 (s, 3H), 4.92 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 5.75-5.78 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.32-7.56 (m, 9H), 7.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8Hz), 8.64-8.84 (m, 4H), 9.51 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1669
imagen4421 imagen4422 imagen4423 imagen4424 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.92 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.89-7.01 (m, 3H), 7.417.54 (m, 6H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.67-8.75 (m, 3H), 9.19 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4425
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1670
imagen4426 imagen4427 imagen4428 imagen4429 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H),4.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.87-7.52 (m, 9H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64-8.73 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 9.52 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1671
imagen4430 imagen4431 imagen4432 imagen4433 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.87 (s, 3H), 4.93 (d, J =5.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.41-7.61 (m, 7H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.66-8.71 (m, 3H), 9.21 (s, 1H), 9.54 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1672
imagen4434 imagen4435 imagen4436 imagen4437 1 H NMR (DMSO-d6 ) ppm 3.69 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.00-7.54 (m, 7H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.66-8.78 (m, 3H), 9.14 (s, 1H), 9.63 (s, 1H) DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
1673
imagen4438 imagen4439 imagen4440 imagen4441 imagen4442 DMSO 95 Método AQ3, AP
1674
imagen4443 imagen4444 imagen4445 2HCl 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.1, 1.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 -8.34 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 -7.87 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H). DMSO 95 Método AQ3, AP
imagen4446
Número
Material dePartida R1 Material dePartida R3 Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1675
imagen4447 imagen4448 imagen4449 imagen4450 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.59 (s, 1H), 8.78 8.62 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.02 (s, 4H). DMSO 95 Método AQ3, AP
1676
imagen4451 imagen4452 imagen4453 3HCl 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.40 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz,1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 7.81 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 -7.45 (m, 3H), 7.06 -7.00 (m, 1H), 5.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). DMSO 95 Método AQ3, AP
1677
imagen4454 imagen4455 imagen4456 imagen4457 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.83 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 -8.49 (m, 1H), 8.37 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 -8.14 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H). DMSO 95 Método AQ3, AP
1678
NH3 imagen4458 imagen4459 2HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.79 (brs, 1H), 9.60 (s,2H), 9.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 -7.88 (m, 1H), 7.67 -7.48 (m, 2H), 7.49 -7.37 (m, 1H). DMSO >98 Método AQ3,F5, G2 (reflujo)
imagen4460
imagen4461 imagen4462 imagen4463 imagen4464 imagen4465 imagen4466 imagen4467 imagen4468
imagen4469
Esquema 78: Ruta general para la síntesis de compuestos con fórmula general Ixiii
imagen4470
Método AT para la alquilación:
Método AT1: NaOMe/MeOH / microondas/150ºC Método AT2: MeOH/microondas/150°C Método AT3: DEPEA/KI/DMF/microondas/150°C
imagen4471
Método AR: 3-(4-(metilamino) -2-(piridin-3-il) quinazolin-6-il) fenol (Ixi-a)
10 A una suspensión de 6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (preparada en un método similar al descrito para 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinazolina utilizando el Esquema 74, sustituyendo N-metilamina por pirrolidina) (1,00 g, 2,9 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) y tribromuro de boro 1 M en disolución de diclorometano (8,76 mL, 8,76 mmol) se añadió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se vertió cuidadosamente bajo agitación vigorosa en una mezcla de
15 hielo y disolución acuosa saturada de NaHCO3. El sólido resultante se recogió por filtración, se secó y después se disolvió en una mezcla de K2CO3 (2 g) y metanol (50 mL). Después, la disolución se acidificó utilizando disolución acuosa de NH4Cl (50 mL) y el precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó para dar 0,95 g de 3-(4(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenol en forma de sólido amarillo pálido (99%). LCMS m/z = 329 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,30 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,63 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0
imagen4472
5 Hz, 1H), 8,74-8,59 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,38-7,12 (m, 3H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
Método AS: 6-(3-(2-cloroetoxi)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (Ixii-a) Una suspensión de 3-(4(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenol (0,30 g, 0,914 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (0,38 mL, 4,57 mmol) y carbonato de potasio (0,38 g, 2,74 mmol) en DMF (10 mL) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se
10 añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) a la mezcla y se extrajo. La capa orgánica se separó y se concentró en vacío para dejar un sólido, que se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó para dar 0,30 g de 6-(3-(2-cloroetoxi)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido pardo (83%). El Productoo se utilizó sin purificación adicional.
Método AT1: 6-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (Ixiii-a) Una disolución de 6-(3
15 (2-cloroetoxi)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (70 mg, 0,18 mmol) y metóxido de sodio (97 mg, 1,8 mmol) en metanol (3 mL) se dispuso en un vial de reacción en un microondas. La mezcla se calentó bajo condiciones de irradiación de microondas a 150°C durante 30 minutos, después de lo cual se separó el diDisolventee en vacío. Se obtuvo el Productoo bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:1 → 1:4) para dar 20 mg de 6-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-N-metil-2
20 (piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo blanco (29%). LCMS m/z = 387 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,49 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,64 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 8,73-8,51 (m, 3H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60-7,32 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (s, 3H).
Método AT2: N-metil-6-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (Ixiii-b)
imagen4473
En un vial de microondas de 10 mL 6-(4-(2-cloroetoxi) fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (70,0 mg, 0,179 mmol) y morfolina (0,155 mL, 1,791 mmol) se añadieron en metanol (3 mL) para dar una suspensión amarilla. El vial se irradió a 150°C en el microondas durante 30 min. Los compuestos volátiles se evaporaron en vacío. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se 30 reunieron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:2 a 0:1). El Productoo se obtuvo como el parental y se convirtió en la sal HCl por adición de HCl 4 M-dioxano y después se cristalizó en EtOH-H2O para dar 55 mg de N-metil-6-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo amarillo (rendimiento del 60%). LCMS m/z = 442 (M + 1) (Método D) (tiempo de retención = 1,12
35 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,31 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,10-8,79 (m, 3H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28-8,12 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87-7,74 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,063,91 (m, 2H), 3,91-3,74 (m, 2H), 3,67-3,41 (m, 4H), 3,38-3,09 (m, J = 10,1 Hz, 5H).
Método AT3: N-metil-2-(piridin-3-il)-6-(3-(2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etoxi)fenil)quinazolin-4-amina (Ixiii-c)
imagen4474
imagen4475
En un vial de microondas de 10 mL se añadieron 6-(3-(2-cloroetoxi)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (50,0 mg, 0,128 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0,100 mL, 1,279 mmol), yoduro de potasio (42,5 mg, 0,256 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,045 mL, 0,256 mmol) en DMF (3 mL) para dar una suspensión de color amarillo. El vial se irradió a 150°C en el microondas durante 20 min. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla y se extrajo con acetato de 5 etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con agua (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con CH2Cl2/CH2Cl2-MeOH-NH4OH = 100: 20:1 1:0 a 0:1). El Productoo se convirtió en la sal HCl por adición de HCl 4M-dioxano, a continuación, se cristalizó en IPA-H2O para dar 30 mg de N-metil-2-(piridin-3-il)-6-(3(2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etoxi)fenil)quinazolin-4-amina en forma de un polvo amarillo (42%). LCMS m/z = 454 (M +
10 1) (Método C) (tiempo de retención = 2,26 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,73-10,36 (m, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,13-8,98 (m, 2H), 8,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94-7,75 (m, 1H), 7,697,41 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,61-4,43 (m, 2H), 4,28-4,07 (m, 2H), 3,59-3,39 (m, 2H), 3,30 (d, J = 2,8 Hz, 3H).
imagen4476
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadieron 6-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (15,0 mg, 0,040 mmol) y trietilamina (0,017 mL, 0,121 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) para dar una disolución amarilla. Se añadió anhídrido acético (4,58 μl, 0,048 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas 20 se reunieron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con CH2Cl2/MeOH 1:0 a 9:1). El Productoo se convirtió en la sal HCl por la adición de HCl 4 M-dioxano, luego se disolvió en una pequeña cantidad de metanol, seguido de acetato de etilo. El sólido resultante se filtró y se secó para dar 10 mg de N-(2-(4-(4(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenoxi)etil)acetamida en forma de sal HCl en forma de un sólido amarillo
25 con un rendimiento del 51%. LCMS m/z = 414 (M + 1) (Método C) (tiempo de retención = 1,28 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,26 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,06-8,90 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,30 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,84 (s, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 78, 30 reemplazando 1-bromo-2-cloroetano por el haluro de alquilo correspondiente.
imagen4477
Número
PRODUCTO Sal 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1679
imagen4478 HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H),9.65 (s, 1H), 9.13 -8.99 (m, 1H), 8.99 -8.83 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 -8.16 (m, 1H), 7.94 -7.80 (m, 1H), 7.55 -7.35 (m, 3H), 7.09 -6.97 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H). DMSO 357(M+1) 1.62 Método D 100 Método AR/AS/AT1
1680
imagen4479 imagen4480 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73 -8.51 (m, 3H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.60 -7.32 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). DMSO 387(M+1) 1.49 Método D 100 Método AR/AS/AT1
1681
imagen4481 imagen4482 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H),8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72 -8.49 (m, 3H), 8.22 -8.01 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 -7.36 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.19 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 4.5 Hz,3H). DMSO 400(M+1) 1.31 Método D 100 Método AR/W conKI
1682
imagen4483 2HCl 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.47 (s, 1H),9.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.01 -8.88 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 8.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H),7.65 -7.39 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.47 (d, J = 14.7, 3.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J =4.5 Hz, 3H). DMSO 393.4(M+1) imagen4484 Método C (NH4HCO3) 100 Método AR/AS(K2CO3, DMF-THF (1 : 1), 60 °C) luegoMétodo AT
imagen4485
Número
PRODUCTO Sal 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1683
imagen4486 NCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 6 10.12 (s, 1H),9.60 (s, 1H), 9.03 -8.87 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 -8.02 (m, 1H), 7.92 -7.69 (m, 3H), 7.20 -7.02 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.70 -3.40 (m, 8H), 3.29 (d, J = 3.5 Hz, 3H). DMSO 456(M+1) 1.73 Método B (Formiato de amonio) 100 Método AR/W conKI
1684
imagen4487 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H),9.64 (s, 1H), 9.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 -7.70 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.26 -4.05 (m, 2H), 3.78 -3.57 (m, 2H), 3.45 -3.19 (m, 6H). DMSO 387(M+1) 1.47 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/AS/AT1
1685
imagen4488 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H),10.41 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.10 -8.79 (m, 3H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 -8.12 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 -7.74 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 -4.46 (m, 2H), 4.06 -3.91 (m, 2H), 3.91 -3.74 (m, 2H), 3.67 -3.41 (m, 4H), 3.38 -3.09 (m, J = 10.1 Hz, 5H). DMSO 442(M+1) 1.22 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/AS/AT2
1686
imagen4489 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 6 10.32 -9.70 (m, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.13 -8.70 (m, 5H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 -8.01 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 -7.67 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 -4.27 (m, 2H), 3.43 -3.32 (m, 2H), 3.27 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 3H). DMSO 386(M+1) 1.46 Método B (Formiato de amonio) 100 Método AR/AS/AT2
577 578 579 580
imagen4490
Número
PRODUCTO Sal 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
1687
imagen4491 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H),9.62 (s, 1H), 9.13 -8.86 (m, J = 5.2 Hz, 3H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 7.80 (m, 1H), 7.61 -7.37 (m, 3H), 7.14 -6.98 (m, 1H), 5.01 -4.81 (m, 1H), 4.31 -4.13 (m, 2H), 3.79 -3.63 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H). DMSO 415(M+1) 1.65 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/AS/AT1
1688
imagen4492 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.10 -8.88 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J =6.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 7.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.1 Hz,3H), 2.97 (s, 3H 2.85 s, 3H). DMSO 414(M+1) 1.28 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/W conKI
1689
imagen4493 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H),9.63 (s, 1H), 9.10 -8.87 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.93 -7.77 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 fit, J = 7.8Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.29 (d, J = 3.9 Hz,3H: 2.64 (d, J = 4.4 Hz, 3H). DMSO 400(M+1) 1.33 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/W conKI
1690
imagen4494 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H),9.62 (s, 1H), 9.05 -8.87 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.90 -7.77 (m, 1H), 7.54 -7.36 (m, 2H), 7.26 -7.06 (m, 2H), 4.23 -4.11 (m, 2H), 3.70 3.58 (m, 2H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.24 (s, DMSO 387(M+1) 1.51 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/AS/AT1
imagen4495
Número
PRODUCTO Sal 1 H-NMR 1 H-NMR Disolvente LCMS Tiempo deRetención ProtocoloLCMS Porcentajepureza Método deAcoplamiento
imagen4496
imagen4497 imagen4498 3H). imagen4499 imagen4500 imagen4501 imagen4502 imagen4503 imagen4504
1691
imagen4505 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H),9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.0 Hz,1H), 8.50 (s,1H), 8.39 -8.22 (m, 2H), 7.97 7.80 (m, 1H), 7.53 -7.31 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 -4.13 (m, 2H), 3.82 -3.59 (m, 8H), 3.32 (s, 3H). DMSO 401(M+1) 1.47 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/AS/AT1
1692
imagen4506 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 6 9.83 -9.26 (m, 3H), 9.00 -8.76 (m, 3H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 -7.72 (m, 1H), 7.58 -7.36 (m, 3H), 7.04 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.30 -4.18 (m, 2H), 3.79 -3.66 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). DMSO 373(M+1) 1.42 Método A (Ácido fórmico) 100 Método AR/AS/AT1
1693
imagen4507 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 610.73 -10.36 (m,1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 -8.98 (m, 2H), 8.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 -7.75 (m, 1H), 7.69 7.41 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 4.43 (m, 2H), 4.28 -4.07 (m, 2H), 3.59 -3.39 (m, 2H), 3.30 (d, J = 2.8 Hz, 3H). DMSO 454(M+1) 2.26 Método B (Formiato de amonio) 100 Método AR/AS/AT3
1694
imagen4508 HCl 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H),9.67 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.94 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 2H),7.96 -7.77 (m, 1H), 7.60 -7.40 (m, 2H), 7.33 7.10 (m, 2H), 4.50 -4.36 (m, 2H), 4.05 -3.85 (m, 2H), 3.53 -3.37 (m, 2H), 3.28 (d, J = 3.6 Hz, 3H). DMSO 454(M+1) 2.11 Método B (Formiato de amonio) 100 Método AR/AS/AT3
imagen4509
imagen4510
imagen4511
imagen4512
Esquema 82: Síntesis representativa de compuestos de la fórmula Ixx-a: (véase el Esquema 81)
imagen4513
Método AV: 1-(benciloxi)-7-bromo-3-cloroisoquinolina (lxv-a) A 20 mL de alcohol bencílico se añadió lentamente Na (2,00 g, 86,9 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió con agitación 7-bromo-1,3-dicloroisoquinolina (2,00 g, 7,2 mmol) en tolueno (50 mL) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. El diDisolventee se separó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo) para dar 2,00 g de xiv-a en forma de un sólido blanco (rendimiento del 80%). LCMS m/z = 257,9, 259,9 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,62 min).
imagen4514
Método AQ1: 1-(benciloxi)-3-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolina (Ixvi-a) A una mezcla de 1-(benciloxi)-7-bromo3-cloroisoquinolina (1,00 g, 2,86 mmol, 1,0 eq), ácido 3-metoxifenilborónico (435 mg, 2,86 mmol, 1,0 eq), K2CO3 (2,13 g, 15,4 mmol, 5,4 eq) en dioxano (10 mL) y H2O (5 mL) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,15 mmol, 0,05 eq) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 110°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. El diDisolventee se separó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 250:1) para dar 550 mg de Ixvi-a en forma de un sólido blanco (rendimiento del 37%). LCMS m/z = 376,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 2,43 min).
Método AQ3: 1-(benciloxi)-7-(3-metoxifenil)-3-(piridin-3-il)isoquinolina (Ixvii-a) A una mezcla de 1-(benciloxi)-3cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolina (150 mg, 0,40 mmol, 1,0 eq), ácido piridin-3-ilborónico (74 mg, 0,60 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (166 mg, 1,20 mmol, 3,0 eq) en dioxano (2 mL) y H2O (1 mL) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) bajo atmósfera de N2. El tubo sellado se irradió en el microondas CEM a 130°C durante 1 h. Después de completarse la reacción, se separaron los componentes volátiles en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 50: 1) para dar 200 mg del Ixvii-a bruto en forma de un aceite pardo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LCMS m/z = 419,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 2,25 min).
Método AW: 7-(3-metoxifenil)-3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-ol (Ixviii-a) Una mezcla de 1-(benciloxi)-7-(3metoxifenil)-3-(piridin-3-il)isoquinolina (200 mg, 0,48 mmol), y HCl concentrado (10 mL) en etanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 130 mg de Ixviii-a en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 90% para dos etapas). LCMS m/z = 329,0 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,66 min).
Método AX: 1-cloro-7-(3-metoxifenil)-3-(piridin-3-il)isoquinolina (Ixix-a) A una mezcla de 7-(3-metoxifenil)-3(piridin-3-il)isoquinolin-1-ol (130 mg, 0,395 mmol) en dicloruro fenilfosfónico (5 mL) se agitó a 120°C durante la noche. Después de completarse la reacción, se añadió lentamente la mezcla a agua helada. El pH se ajustó a 7 mediante la adición lenta de NH3 y H2O a 0ºC. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío para dar 130 mg de Ixix-a bruto en forma de un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LCMS m/z = 346,9 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 1,80 min).
Método AY: 7-(3-metoxifenil)-N-metil-3-(piridin-3-il)isoquinolin-1-amina (Ixx-a) Una mezcla de 1-cloro-7-(3metoxifenil)-3-(piridin-3-il)isoquinolina (90 mg, 0,26 mmol), hidrocloruro de metilamina (200 mg, 2,96 mmol, 10,0 eq) y Et3N (0,5 mL) se añadió a un tubo sellado con i-AmOH (2 mL). El tubo sellado se irradió en el microondas CEM a 160°C durante 1 h. Después de completarse la reacción, el i-AmOH se separó en vacío y el residuo se disolvió en 10 mL de agua y diclorometano y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío y el residuo se lavó con MeOH para dar 5 mg de Ixx-a en forma de un sólido pardo (rendimiento del 6%). LCMS m/z = 342,1 (M + 1) (Método B) (tiempo de retención = 2,02 min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,67-8,47 (m, 3H), 8,08-7,95 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,14 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 81, reemplazando con la isoquinolina y anilina apropiada.
imagen4515
imagen4516
583
imagen4517
imagen4518
Esquema 84: Síntesis representativa de compuestos de la fórmula lxxi-a (véase el Esquema 81)
imagen4519
5 Método BA: Síntesis de 5-[3-(4-metilamino-2-piridin-3-il-quinazolin-6-il)fenoximetil]oxazolidin-2-ona (lxxi-a) A 5-(clorometil)oxazolidin-2-ona (45 μmol) se añadió la disolución de 3-(4-(metilamino)2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenol (30 µmol) en NMP (200 μL). Se añadió PS-BEMP (90 μmol) a los viales mediante un dispensador de resina. Después, la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 12 h, el residuo se diluyó con metanol y se purificó por HPLC PREP Condición D. La fracción diana se liofilizó para dar el compuesto del título, cuya estructura fue
10 finalmente confirmada por LCMS utilizando Método LCMS E.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 80, reemplazando 5-(clorometil)oxazolidin-2-ona por el haluro de alquilo apropiado.
imagen4520
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1699
imagen4521 imagen4522 imagen4523 imagen4524 427 428 98
1700
imagen4525 imagen4526 imagen4527 imagen4528 421 422 98
1701
imagen4529 imagen4530 imagen4531 TFA 467 468 98
1702
imagen4532 imagen4533 imagen4534 imagen4535 515 516 98
1703
imagen4536 imagen4537 imagen4538 2TFA 468 469 98
imagen4539
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1704
imagen4540 imagen4541 imagen4542 TFA 436 437 98
1705
imagen4543 imagen4544 imagen4545 imagen4546 455 456 98
1706
imagen4547 imagen4548 imagen4549 imagen4550 438 439 98
1707
imagen4551 imagen4552 imagen4553 imagen4554 421 422 98
1708
imagen4555 imagen4556 imagen4557 imagen4558 453 454 98
586 587 588
imagen4559
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1709
imagen4560 imagen4561 imagen4562 TFA 467 468 98
1710
imagen4563 imagen4564 imagen4565 imagen4566 487 488 98
1711
imagen4567 imagen4568 imagen4569 TFA 515 516 98
1712
imagen4570 imagen4571 imagen4572 TFA 436 437 98
1713
imagen4573 imagen4574 imagen4575 TFA 422 423 98
imagen4576
imagen4577
:
imagen4578
imagen4579
Esquema 86: Síntesis representativa de compuestos de la fórmula Ixxi (véase el Esquema 85)
imagen4580
5 Método BB: Síntesis de 3-metil-6-((3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenoxi)metil)benzo[d]oxazol2(3H)-ona (lxxi-b) A 6-(hidroximetil)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (45 µmol) se añadió la disolución de 3-(4(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenol (30 µmol) en THF (400 μL). Después se añadió PS-trifenilfosfina (60 μmol) y la disolución de DBAD (azodicarboxilato de di-terc.-butilo, 66 μmol) en THF se dispensó a los viales. La mezcla se calentó a 50°C durante 8 h. Después de separar el diDisolventee, el residuo se diluyó con metanol y se
10 purificó por HPLC-PREP, desencadenada en masa Condición D. La fracción diana se liofilizó para dar el compuesto del título, cuya estructura fue finalmente confirmada por LCMS utilizando Método LCMS E.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 85, reemplazando 6-(hidroximetil)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona por el alcohol de alquilo apropiado.
imagen4581
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1716
imagen4582 imagen4583 imagen4584 TFA 489 490 100
1717
imagen4585 imagen4586 imagen4587 TFA 448 449 100
1718
imagen4588 imagen4589 imagen4590 TFA 422 423 100
1719
imagen4591 imagen4592 imagen4593 TFA 422 423 100
1720
imagen4594 imagen4595 imagen4596 TFA 472 473 100
imagen4597
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
imagen4598
imagen4599 imagen4600 imagen4601 imagen4602 imagen4603 imagen4604 imagen4605
1721
imagen4606 imagen4607 imagen4608 TFA 489 490 100
1722
imagen4609 imagen4610 imagen4611 TFA 489 490 100
1723
imagen4612 imagen4613 imagen4614 TFA 466 467 100
1724
imagen4615 imagen4616 imagen4617 TFA 425 426 94
591 592 593 594
imagen4618
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1725
imagen4619 imagen4620 imagen4621 TFA 453 454 100
1726
imagen4622 imagen4623 imagen4624 TFA 489 490 100
1727
imagen4625 imagen4626 imagen4627 TFA 489 490 100
1728
imagen4628 imagen4629 imagen4630 TFA 448 449 100
1729
imagen4631 imagen4632 imagen4633 TFA 422 423 100
imagen4634
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1730
imagen4635 imagen4636 imagen4637 TFA 504 505 100
1731
imagen4638 imagen4639 imagen4640 TFA 424 425 100
1732
imagen4641 imagen4642 imagen4643 TFA 433 434 100
1733
imagen4644 imagen4645 imagen4646 TFA 484 485 100
1734
imagen4647 imagen4648 imagen4649 TFA 466 467 100
imagen4650
Número
Material de Partida 1 Material de Partida 2 Producto Tipo sal Masa Exacta Masa Encontrada (M+1) Pureza (%)
1735
imagen4651 imagen4652 imagen4653 TFA 425 426 100
1736
imagen4654 imagen4655 imagen4656 TFA 464 465 95
1737
imagen4657 imagen4658 imagen4659 TFA 466 467 100
1738
imagen4660 imagen4661 imagen4662 TFA 489 490 100
imagen4663
Esquema 87: Síntesis de N-(6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)acetamida con fórmula Ixxii (Compuesto 1739)
imagen4664
Síntesis de N-(6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)acetamida (Ixxii-a) Un matraz de 100 mL de fondo redondo
5 se equipó con un condensador de reflujo y se cargó con 6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (2,45 g, 8,14 mmol), anhídrido acético (5,81 g, 57,0 mmol) y ácido acético (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 20 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado durante la reacción y se recogió por filtración y se lavó con agua (100 mL). El sólido se secó a 60°C para dar N-(6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4il)acetamida en forma de un polvo blanco (1,83 g, 66%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,72 (s, 1H), 8,84-8,69 (m,
10 3H), 8,22 (s, 1H), 8,02-7,90 (m, 2H), 7,53-7,41 (m, 1H), 2,83 (s , 3H).
Esquema 88: Síntesis de N-(6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-N-metilacetamida con fórmula Ixxiii (Compuesto 1740)
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Síntesis de N-(6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-N-metilacetamida (Ixxiii-a) A una disolución de 6-bromo-N
15 metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (1,20 g, 3,81 mmol) en ácido acético (10 mL) se añadió anhídrido acético (1,94 g, 19,0 mmol) y se agitó a 195°C utilizando microondas durante 6 h. La mezcla de reacción se confirmó por LC-MS, no se observó material de partida, se añadió hielo a la reacción. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El Productoo se secó a 60°C para dar N-(6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-N-metilacetamida (711 mg, 52%) en forma de un polvo pardo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,76 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,85
20 8,79 (m, 1H), 8,76 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (dd , J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8.5 a 8.1 (m, 2H), 7,46 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
imagen4666
Método BC: Síntesis de dihidrocloruro de 6-(2,3-difluorofenil)-N-(3-metoxipropilo)-N-metil-2-(piridin-325 il)quinazolin-4-amina (Ixxv-a) (Compuesto 1742 )
imagen4667
A una disolución del derivado de hidroxilo (520 mg, 1,27 mmol) en DMF (20 mL) se añadió yoduro de metilo (262 mg, 1,84 mmol) y NaH (55% en aceite; 69 mg, 1,9 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió el agua helada a la mezcla de reacción. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel 5 de sílice-NH, hexano al 50%/acetato de etilo al 50%). El Productoo resultante se disolvió en alcohol isopropílico y se añadió HCl 1N (5 mL) y se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó a 60°C para dar dihidrocloruro de 6-(2,3-difluorofenil)-N-(3-metoxipropilo)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo naranja (130 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd,J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,66-7,47 (m,
10 2H), 7,47-7,32 (m, 1H), 4,22-4,07 (m , 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,19-2,01 (m, 2H).
imagen4668
Método BD: 2-(3-(4-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenil)etanol, 2HCl (Ixxvi-a) A un vial de reacción
15 que contiene 2-(3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)fenil)etanol (89,0 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 mL) se añadió hidruro de sodio al 60% (13 mg, 0,325 mmol ) y yodometano (0,02 mL, 0,325 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción, y el Productoo bruto se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 mL). El material bruto se purificó por ISCO (gradiente de sílice, columna de 4 g, CH2Cl2 al 95%-MeOH al 5%-NH4OH al 0,1%) para dar el Productoo en forma de un sólido
20 blanquecino. A continuación, la base libre se convirtió en la sal HCl para dar el Productoo final en forma de un sólido amarillo (24,6 mg, 0,055 mmol, 22%).LC-MS m/z = 371,5 (M + 1) (tiempo de retención = 1,86) LC-MS 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 17,4, 9,4 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,78-3,61. (m, 9H), 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
25 Síntesis de dihidrocloruro de 6-(2,4-difluorofenil)-N-(3-metoxipropilo)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (Ixxvii-a) (Compuesto 1744) Dihidrocloruro de 6-(2,4-difluorofenil)-N-(3-metoxipropilo)-N-metil-2-(piridin-3il)quinazolin-4-amina, se sintetizó de una manera similar a la descrita para dihidrocloruro de 6-(2,3-difluorofenil)-N-(3metoxipropilo)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina sustituyendo el derivado de hidroxilo apropiado. Se obtuvo 6(2,4-difluorofenil)-N-(3-metoxipropilo)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de la sal dihidrocloruro de 1H
30 NMR (300 MHz, DMSO ) δ 9,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d ,J = 8,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 7,86-7,73 (m, 1H), 7,57-7,38 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,21-1,96 (m, 2H).
imagen4669
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Método BE: 4-(3,4-diclorofenil)-1-(6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-ona (Ixxviii-a) A una mezcla de 4-cloro)-6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolina (40 mg, 0,12 mmol), 4-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-2ona (100 mg, 0,437 mmol) y Cs2CO3 (42 mg, 0,127 mmol) en tolueno seco (6 mL) se añadió Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) y Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) bajo una nitrógeno atmósfera. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 5 12 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo (5: 4) para dar el Productoo deseado en forma de un sólido amarillo. Se obtuvieron 14 mg del Productoo deseado con un rendimiento del 22,5%. LCMS: tiempo de retención = 1,802 min, [MH]+= 541,0, 543,0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (s, 1H), 9,05-9,04 (m, 1H), 8,86-8,85 (m, 1H), 8,42-8,38 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,69
10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,57-4,46 (m, 2H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,20-3,01 (m, 2H), 3,88 (s, 3H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Esquema 91, reemplazando la 4-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-2-ona con la amida apropiada
imagen4671
Número
Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1745
imagen4672 imagen4673 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.75 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 -8.19 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.73 7.70 (m, 1H), 7.68 -7.61 (m, 2H), 7.52 -7.42 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H). DMSO 95 Método BE 451.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1746
imagen4674 imagen4675 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.74 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.83 (s, 2H), 7.72 -7.56 (m, 2H), 7.52 -7.27 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). DMSO 95 Método BE 445.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1747
imagen4676 imagen4677 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.76 (s, 1H), 8.91 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 -8.23 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.61 (s, 2H). DMSO 95 Método BE 451.0,452.0,(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1748
imagen4678 2HCl 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.73 (s, 1H), 9.05 -9.04 (m, 1H), 8.86 -8.85 (m, 1H), 8.42 -8.38 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 -7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 -7.36 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H),4.57 -4.46 (m, 2H), 4.06 -4.03 (m, 1H), 3.20 -3.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). DMSO 95 Método BE 541.0,543.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
imagen4679
Número
Producto Tiposal 1 H NMR 1 H NMRDisolvente Porcentajepureza Método deAcoplamiento LCMS MétodoLCMS
1749
imagen4680 2HCl 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.68 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 -8.37 (m, 2H), 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.63 -7.31 (m, 9H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H),4.56 -4.45 (m, 2H), 4.03 -3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 2.97 (m, 2H). DMSO 95 Método BE 472.9(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1750
imagen4681 imagen4682 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.89 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.4,1.2 Hz, 1H),8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 -7.62 (m, 1H), 7.48 -7.44 (m, 1H),7.41-7.37 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). DMSO 95 Método BE 479.0(M+1) Método B (NH4 HCO3)
1751
imagen4683 imagen4684 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.74 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 -7.87 (m, 1H), 7.77 7.62 (m, 3H), 7.48 -7.37 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H),5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). DMSO 95 Método BE 463.1(M+1) Método B (NH4 HCO3)
599
imagen4685
Esquema 91: Síntesis de metanosulfonato de N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4amina (Ixxix-a) (Compuesto 1752)
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N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (1,51 g, 3,87 mmol) se disolvió en CH2Cl2/MeOH
5 (20 mL/20 mL). Se añadió ácido metanosulfónico (0,251 mL, 3,87 mmol) a la disolución. Los componentes volátiles se evaporaron en vacío. El residuo resultante se cristalizó en EtOH (30 mL) para dar 1,35 g metanosulfonato de Nterc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo de color amarillo claro (72%). LCMS m/z = 391 (M + 1) (Método D) (Tiempo de retención = 1,91 min). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,52 (s, 1H), 9,01-8,83 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,03-7,85 (m, 2H), 7,83-7,68 (m, 1H), 7,59-7,43
10 (m, 1H ), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,66 (s, 9H).
Esquema 92: Síntesis de fumarato de N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (Ixxx) (Compuesto 1753)
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N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (1,22 g, 3,12 mmol) se disolvió en CH2Cl2/MeOH
15 (20 mL/20 mL). Se añadió ácido fumárico (0,363 g, 3,12 mmol) a la disolución. La mezcla se sometió a ultrasonidos hasta que se disolvió el ácido fumárico. Luego, los componentes volátiles se evaporaron en vacío. El sólido resultante se lavó con MeOH y se secó para dar 1,28 g de ½ fumarato de N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin3-il)quinazolin-4-amina en forma de un polvo amarillo claro (91%). LCMS m/z = 391 (M + 1) (Método D) (Tiempo de retención = 1,95 min). 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,14 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,82-8,65 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,89
20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79-7,62 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 1,64 (s, 9H).
Esquema 93: Síntesis de fumarato de N-metil-6-(3-(2-propoxietoxi)fenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (Ixxxi) (Compuesto 1.754)
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Fumarato de N-metil-6-(3-(2-propoxietoxi)fenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina se sintetizó de una manera similar a la descrita para fumarato de N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina. LCMS m/z = 415,5 (M
+ 1) (Método C (NH4HCO3) (tiempo de retención = 2,43 min). 1H NMR (300 MHz, CD3OD δ 9,57 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48-7,24 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,36-4,05 (m, 2H), 4,00-3,70 (m, 2H), 3,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,13 (m, 3H), 1,75 -1,51 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Esquema 94: Síntesis de metanosulfonato de N-metil-6-(3-(2-propoxietoxi)fenil)-2-(piridin-3-il)quinazotin-4amina (Ixxxii-a) (Compuesto 1755)
imagen4689
10
Metanosulfonato de N-metil-6-(3-(2-propoxietoxi)fenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina se sintetizó de una manera similar a la descrita para metanosulfonato de N-terc.-butil-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina. LCMS m/z = 415,5 (M + 1) (Método C (NH4HCO3) (tiempo de retención = 2,43 min). 1H NMR (300 MHz, CD3OD δ 9,49 (s, 1H), 9,00-8,72 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8.0,5.1 Hz, 1H),
15 7,52-7,25 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 4,38-4,06 (m, 2H), 3,98-3,72 (m, 2H), 3,61-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,80-1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Prueba biológica:
Ensayos bioquímicos STEP46
Las diluciones en serie de compuestos se realizaron en 100% de DMSO y 1 uL de compuestos se dispensaron en
20 placas de 384 pocillos de poliestireno negro (Corning, NY). Los compuestos se incubaron con 24 uL de tampón que contiene Hepes 50 mM, DTT 1 mM, Brij35 al 0,02%, enzima STEP46 1 ng/pocillo purificada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició por adición de 25 uL de DiFMUP (fosfato de 6,8-difluoro-4metilumbeliferilo) (Invitrogen, CA) con una concentración final de 10 mM y se incubó a 27°C durante 90 min. La concentración final de DMSO es 2%. Las placas se leyeron con una intensidad de fluorescencia a una
25 excitación/emisión de 360/460 nm utilizando un lector de placas PheraStar (BMG Labtech, NC).
Análisis de los datos
Los datos se expresaron como porcentaje de inhibición de la actividad enzimática (%). 0% de inhibición se define como las RFU (unidades relativas de fluorescencia) en la ausencia de compuestos y la inhibición de 100% se define como RFU en ausencia de enzima STEP46. Los valores IC50 de compuestos con actividad inhibitoria frente a STEP46 se determinaron mediante GraphPad Prism (versión 4.03) utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros. Algunos compuestos actúan como activadores. Para los compuestos que muestran activación enzimática STEP46, los datos se representan como porcentaje de inhibición pero con valores negativos a tres concentraciones representativas (25, 50 y 100 uM).
imagen4690
Los compuestos 1 a 1760 muestran ya sea la inhibición o activación de >50% a 100 uM, 50 o 25 uM.
imagen4691
imagen4692
imagen4693
imagen4694
imagen4695
Habiendo descrito así varios aspectos de al menos una realización de esta invención, se ha de apreciar que diversas alteraciones, modificaciones y mejoras se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica. Tales alteraciones, modificaciones y mejoras están destinadas a ser parte de esta descripción, y están destinadas a estar dentro del alcance de la invención. En consecuencia, la descripción anterior y los dibujos son sólo a modo de ejemplo.

Claims (17)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen2
    o una sal del mismo, 5 en donde:
    A es CH o N; B es fenilo, dihidroindenilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxinilo, cromenilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinazolinilo, indolinilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, isoindolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, indolilo,
    10 indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo o piridilo;
    m es 1, 2, 3 ó 4; E es fenilo, tienilo o pirrolilo; cuando E es fenilo, n es 1 ó 2, y cuando E es tienilo o pirrolilo, n es 0 ó 1;
    15 L es NR5; uno de X y Z es N y el otro es CH; p es 0, 1 ó 2; R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo, -CN, oxo, -NO2, -C(Y)NRbRb', -NRcC(Y)Rc', -SO2NRbRb', -ORd o -S(O)qRf;
    20 R2 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, tiomorfolinilalquilo, pirrolidinilalquilo, morfolinilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sililoxialquilo, -CN, -NO2, -C(O)ORa, -C(Y)NRbRb', -NRbRb', -ORd, -C(Y)Re o -S(O)qRf; R3 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo -NRbRb' u -ORd; R5 es hidrógeno;
    25 Y es Oo S; q es 1 ó 2 y cada uno de Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Re y Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, fenilo, dihidroindenilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, fenilalquilo, tienilalquilo, piridilalquilo, tetrahidropiranilalquilo, dihidroindenilalquilo,
    30 tetrahidrofurilalquilo, hidroxialquilo, morfolinilalquilo, pirrolidinilalquilo, dialquilaminoalquilo, piperidilalquilo, benzodioxolilalquilo, dihidrobenzodioxinilalquilo, cicloalquil C3-C8-alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde A es N; B es fenilo o pirrolilo;
    35 m es 1, 2 ó 3; E es fenilo; n es 1 ó 2; y p es 0 ó 1;
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal del mismo, en donde 40 m es 1 ó 2;
    imagen3
    p es 0;
    R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, NO2, -C(Y)NRbRb', -NRcC(Y)Rc', -SO2NRbRb', -ORd o -S(O)qRf; y R2 es -ORd.
    5 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal del mismo, en donde R2 es -ORd, en donde Rd es alquilo C1-C8; y cada uno de Rb, Rb’, Rc, Rc', Rd y Rf es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, fenilo, dihidroindenilo, tetrahidropiranilo, fenilalquilo, tienilalquilo, tetrahidropiranilalquilo, dihidroindenilalquilo o haloalquilo.
    10 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde R1 es alquilo C1-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -C(Y)NRbRb 'u -ORd; y cada uno de Rb, Rb', Rd y Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 o haloalquilo.
  4. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
  5. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo como un ingrediente activo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
  6. 8.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
  7. 9.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para uso en tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    y
    imagen8
    o crónica; perturbación emocional; trastorno psicótico; trastorno del estado de ánimo; trastorno bipolar de tipo I; trastorno bipolar de tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; depresión melancólica y refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno del deseo sexual; trastorno de la excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de adaptación; abuso de alcohol; intoxicación alcohólica; adicción a fármacos; intoxicación por estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia de una causa psíquica o mental; anhedonia asociada con la depresión; anhedonia asociada con la esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo provocado por la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo provocado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; cinetosis; obesidad; migraña; dolor (molestia); retraso mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; deficit de atención/trastorno hiperactivo; trastorno en la conducta; y síndrome de Down.
  8. 10.
    Un procedimiento para producir una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un soporte farmacéuticamente aceptable.
  9. 11.
    Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un fármaco.
  10. 12.
    Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o déficit cognitivo.
  11. 13.
    Una combinación de un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un agente terapéutico adicional para uso en el tratamiento de un trastorno que se beneficiaría de la modulación de STEP.
  12. 14.
    La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente terapéutico adicional es un antipsicótico atípico.
  13. 15.
    La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida.
    imagen9
  14. 16.
    La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente terapéutico adicional es un 5 antipsicótico típico.
  15. 17. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol.
  16. 18.
    Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un soporte aceptable.
  17. 19. Un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un soporte farmacéuticamente aceptable
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