TW201630898A - 治療性化合物及相關使用方法（二） - Google Patents

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Abstract

本文中描述了使用化合物治療失調的方法，所述化合物調節富含紋狀體的酪胺酸磷酸酶(STEP)。示範性的失調包含精神分裂症以及認知缺陷。

Description

治療性化合物及相關使用方法(二) 相關申請案
此申請案主張於2009年12月31號所申請之標題為「治療化合物以及相關使用方法」的美國臨時申請案序號第61/291,544號；於2009年12月31號所申請之標題為「治療化合物以及相關使用方法」的美國臨時申請案序號第61/291,550號；以及於2009年12月31號所申請之標題為「治療化合物以及相關使用方法」的美國臨時申請案序號第61/291,554號的優先權，其全部內容於本文中併入以作為參考。
發明所屬之技術領域
本發明係有關於治療性化合物及相關使用方法。
突觸受體的酪胺酸磷酸化作用以及訊息傳遞分子調節了突觸的活性。許多在大腦內特異性地表現的蛋白質酪胺酸磷酸酶已被鑑定，包括STEP(富含紋狀體的酪胺酸磷酸酶，也已知為PTPN5)。近來的證據暗示STEP在突觸可塑性中扮演了重要的角色，見評論文章Braithwaite SP,et al.,(2006),Trends Neurosci,29(8)：452；Baum ML,et al.,(2010),Commun Integr Biol,3(5)：419。STEP在中央神經系統的神經元內特異性地表現。如同其名稱所指的，最高的表現量是在該紋狀體內。然而，更近期的成果已發現，其在多個大腦區域中以較低量表現，包括新皮質、杏仁體、海馬迴、以及胚胎脊髓。
已鑑別出STEP調控的四組蛋白質：有絲分裂促進劑活化的蛋白質激酶(MAPK)、酪胺酸激酶Fyn、N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體複合體(特別是NR2B子單元)以及AMPA受體(特別是GluR2(Zhang Y,et al.,(2008),J Neurosci,28(42)：10561))。最近也已發現了STEP的三種額外新受質；富含脯胺酸的酪胺酸激酶2(Pyk2；Xu J,et al.,(2010),Abstracts of rich Society for Neuroscience Meetings)、脆性X精神遲滯蛋白質(FMRP)(Goebel-Goody SM,et al.,(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)以及細胞死亡媒介者Bak(Fox JL,et al.,(2010),EMBO J,29(22)：3853)。MAPK家族其中一個成員的酪胺酸磷酸化作用，細胞外訊號調控激酶(ERK)，在許多大腦區域中對於突觸可塑性的表現以及維持是必須的，且該ERK路徑的中斷導致學習以及記憶的中斷。這些src以及Pyk2激酶的其中一個功用是磷酸化NMDA受體，因此調節它們的通道傳導特性，並幫助它們朝向神經元細胞膜表面的移動。Pyk2以及Fyn酪胺酸激酶藉由酪胺酸殘基上的磷酸化作用而活化。在酪胺酸1452上的NR2B磷酸化作用抑制了受體胞吞作用。STEP藉由分別去磷酸化NR2B或其相關的激酶Pyk2以及Fyn而作為NMDAR媒介之訊息傳遞的直接或間接的阻礙而作用。AMPA、NMDA受體以及MAPK的活化是長期增益現象(LTP)以及長期壓抑(LTD)之數種形式的誘導所需。海馬LTP在缺乏STEP的阿茲海默症基因轉殖小鼠模型中是增加的(Zhang Y,et al.,(2010),Proc Natl Acad Sci U S A,107(44)：19014)。在STEP KO小鼠中NR2B以及AMPA受體表面表現增加。在第I組代謝型麩胺酸鹽受體I(mGluR)媒介之LTD中的AMPA受體胞吞作用是藉由酪胺酸磷酸酶媒介。由第I組mGluR活化所誘導的AMPA受體胞吞作用在STEP KO小鼠中被阻斷，暗示了STEP可能也控制了mGluR媒介的LTD。
抑制STEP活性的化合物應模擬使用STEP KO所觀察到的效果，且可用於治療由不正常NMDA-受體(NMDA-R)及/或MAP激酶路徑訊息傳 遞所媒介的症狀。兩者都可媒介認知、學習以及記憶、神經發育，且也可影響神經元可塑性、疼痛感知、心情與焦慮以及神經內分泌調控。
NMDA-R的調節：
STEP降低了NMDA-R的酪胺酸磷酸化程度。較少的磷酸化NMDA-R具有較低的傳導狀態，且因此將允許較低的電流以及較少的離子通過。該NMDA-R將因此較低功能性地活化(Alvestad RM,et al.,(2003),J Biol Chem,278(13)：11020)，其可導致精神分裂症候。NMDA-R的功能不足已相似於精神分裂症。例如，苯環己哌啶、氯胺酮以及其他非競爭性拮抗物在NMDA型麩胺酸鹽受體可惡化病人的症候(Lahti AC,et al.,(1995),Neuropsychopharmacology,13(1)：9)，且在自願者中可產生一系列類似於精神分裂病人的精神病症候。NMDA-R功能不足也相關於精神病以及藥物成癮(Javitt DC and Zukin SR,(1991),Am J Psychiatry,148(10)：1301)。在小鼠中非典型抗精神病的氯氮平以及利培酮長期治療導致ERK、NR2B以及Pyk2在酪胺酸殘基上的磷酸化作用顯著增加，該酪胺酸殘基被STEP辨識(Carty NC,et al.,(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。這些抗精神病的治療也增強了cAMP以及STEP磷酸化作用。由於PKA媒介的STEP磷酸化作用已知用以去活化STEP，這些結果暗示著STEP的抑制媒介了抗精神病藥物的有益效果。最近的研究已將不正常的NMDA-R活性以及STEP表現連結至在阿茲海默症中或表現突變APP之基因轉殖小鼠(Tg2576小鼠)中的認知退化(Snyder EM,et al.,(2005),Nat Neurosci,8(8)：1051；Hynd MR,et al.,(2004),J Neurochem,90(4)：913；Kurup P,et al.,(2010),Channels(Austin),4(5))。更特別的是，在物體辨識能力測試中，STEP KO小鼠對於PCP誘導的快速運動行為以及PCP誘導的認知缺陷較不敏感(Carty NC,et al.,(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。相較於表現STEP的Tg2576小鼠，缺乏STEP基 因的Tg2576顯示了挽救牠們於海馬LTP以及不同行為認知測試中的缺陷。綜合起來，這些結果暗示STEP抑制劑可代表可治療與精神分裂症相關之陽性症狀以及認知缺陷的新類型藥物。
經由NMDA-R調節麩胺酸鹽神經傳遞的藥物治療在治療情緒與焦慮異常可能也為有效的。NMDA-R拮抗物的投藥在焦慮的齧齒目動物模型中具有抗焦慮的效果(Falls WA,et al.,(1992),J Neurosci,12(3)：854；Miserendino MJ,et al.,(1990),Nature,345(6277)：716)。NMDA-R拮抗物，像是氯胺酮，已顯示在具抗藥性的單極型憂鬱症中為有效的(Machado-Vieira R,et al.,(2009),Pharmacol Ther,123(2)：143)。
在突觸(與ERK活化有關的促存活(prosurvival))以及突觸外(與p38活化有關的促凋亡)NMDA受體活性之間的不正常平衡已在細胞以及亨丁頓舞蹈症(HD)小鼠模型中提出(Milnerwood AJ,et al.,Neuron,65(2)：178)。HD的YAC128小鼠模型(在huntingtin上含有大量的麩醯胺酸重覆)顯示了突觸外NMDA受體(NR2B子單元)增加活性，且需要p38以及硫胱氨酸蛋白酶6的切割活化。在YAC128小鼠中，NR2B突觸表現與高STEP表現和活性以及NR2B表現和磷酸化作用的減少有關(Gladding CM,et al.,(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。突觸外NMDA受體經由鈣蛋白酶媒介的STEP切割以及p38的活化而優先地與興奮性中毒有關(Xu J,et al.,(2009),J Neurosci,29(29)：9330)。抑制STEP活性可能因此將平衡移向NMDA受體/ERK突觸促存活訊息傳遞路徑。
ERK路徑的調節：
例如在中央神經系統(CNS)中，STEP抑制作用可轉為ERK1/2激酶的活化。在CNS中該ERK路徑的活化可媒介牽涉細胞彈性的神經營養路徑。ERK訊息傳遞經由STEP的抑制作用直接地影響Bak磷酸化作用以促進細胞存活(Fox JL,et al.,(2010),EMBO J,29(22)：3853)。BDNF以及其 他的神經營養蛋白可阻斷細胞凋亡，並經由該ERK路徑的刺激而在試管內以及活體內增加不同類型CNS神經元的細胞存活。在雙極性情感疾患中有效的情緒安定劑，像是丙戊酸鹽以及鋰，可為ERK活性的有效活化劑。相信對於ERK活化的此效果負責在試管內或在具有雙極性情感之被治療疾患大腦中所觀察到之情緒安定劑的神經營養效力，見評論文章(Engel SR,et al.,(2009),Mol Psychiatry,14(4)：448；Chen G and Manji HK,(2006),Curr Opin Psychiatry,19(3)：313；Machado-Vieira R,et al.,(2009),Bipolar Disord,11 Suppl 2 92)。顯示活體內STEP活性的中斷活化了MAPK路徑，導致在毛果芸香鹼誘導的癲癇連續狀態之後顯著地挽救了神經元細胞死亡(Choi YS,et al.,(2007),J Neurosci,27(11)：2999)。增加細胞彈性可因此限制或減少在數種神經病學失調中的神經元損失。近來的成果已暗示在X染色體脆折症(FXS)中STEP抑制作用的正面角色。此失調導因於編碼該脆性X精神遲滯蛋白質(FMRP)之fmrl基因的突變。STEP結合至FMRP，且其表現在FXS中被錯調。FMR KO小鼠模型展現了聽覺性癲癎。缺少STEP基因的FMR KO小鼠顯示了這些癲癎顯著降低(Goebel-Goody SM,et al.,(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)暗示著STEP調節劑可能是FXS的治療方式。
本文中所描述的為化合物、含有該化合物的藥學組成物以及使用該化合物以在個體中治療失調的方法，例如，精神分裂症或認知缺陷。本文中所揭露的化合物包含調節(例如，抑制)STEP活性之含有喹啉以及喹唑啉的化合物。
本發明提供包含治療的化合物、所提化合物之藥學的組成物、所提供化合物的用途以及作為治療或預防如同下面項目1至42中所描述之失調的方法。
項目1.化學式(I)化合物：
或其鹽類，其中：A是CR4或N；B是芳基或5或6-元雜芳基；m是0、1、2、3、4或5；E是芳基或5-元雜芳基；當E是芳基時，n是1、2、3或4；以及當E是5-元雜芳基時，n是0、1、2或3；L是NR5、S、O或一直接鍵結；X以及Z的其中一個是N以及另一個是CH；p是0、1、2、3或4；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1，與它們所附接至的原子一起，可形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環； R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可一起與它們所附接至的原子形成隨選取代的雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R9所取代； 每個R9獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基或矽基烷氧基烷基；其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環；而且當B是苯基時，R2不是；化學式(II)化合物：
或其鹽類， 其中：L是CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；A是N；每個X1、X2、X3、X4以及X5獨立地是CH或N，規定X1、X2、X3、X4以及X5的至少兩個是N；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基，其每個隨選地以1-5個R9取代；其中R1或R9隨選地與X4、X5、X6或X7其中之一以及它們所附接至的原子一起，形成隨選地以1-3個R10取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R2與R3獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R4、R5、R6以及R7獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-O C(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；其中，兩個R9、兩個R10或兩個R11隨選地與它們所附接至的原子一起，形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R12是-ORd；Y是O或S；q是1或2以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基以及化學式(III)化合物：
或其鹽類，其中： A是CH或N；L是O、一直接鍵結或NR6；X1、X2、X3、X4以及X5的其中一個是N以及其他的是CH；m是1、2或3；n是1、2、3或4；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、環基、環烷基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是芳基或雜芳基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R10取代；R6是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R7、R9以及R10獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’ 、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；其中，兩個R7、兩個R9或兩個R10隨選地與它們所附接至的原子一起，形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R11以及R12獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R13取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵烷基、鹵素、雜環基、環基、側氧基或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；前提是R9不是。
項目2.根據以通式(I)表示的項目1化合物或其鹽類，其中：A是CR4或N；B是芳基、環基或5或6-元雜芳基； m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3或4；E是芳基或5-元雜芳基；當E是芳基，n是0、1、2、3或4；以及當E是5-元雜芳基時，n是0、1、2或3；L是NR5、S、O或一直接鍵結；X以及Z的其中一個是N以及另一個是CH；p是0、1、2、3或4；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1，與它們所附接至的原子一起，可形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代； R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可一起與它們所附接至的原子形成隨選取代的雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R9所取代；每個R9獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf； Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基或矽基烷氧基烷基；其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環；以及當B是苯基時，R2不是。
項目3.根據以通式(I)表示的項目2化合物或其鹽類，其中：A是CH或N；B是芳基、環基或5或6-元雜芳基；m是0、1、2、3或4；E是芳基或5-元雜芳基；n是0、1或2；當E是芳基時，n是0、1或2，以及當E是5-元雜芳基時，n是0或1；p是0、1或2；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以 1-3個R6取代；其中兩個R1，與它們所附接至的原子一起，可形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、雜環基、雜環烷基、羥基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，其每個隨選地以1-3個R7取代；每個R7是側氧基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基。
項目4.根據以通式(I)表示的項目3化合物或其鹽類，其中：B或2個R1以及B一起形成之基團為苯基、二氫茚基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並二噁英基、色烯基、四氫喹噁啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹唑啉基、吲哚啉基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並二氧雜環戊烯基、異吲哚啉基、二氫異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、二氫環戊苯硫基、四氫苯並苯硫基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；E是苯基、噻吩基或吡咯基；當E是苯基，n是1或2；以及當E是噻吩基，n是0或1；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、噁 唑基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉、二噁戊烷基、苯基烷基、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、側氧基、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；每個R6獨立地是C1-C8烷基、四氫吡喃基、嗎啉、硫代嗎啉、嗎啉烷基、二烷基胺基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、苯基、吡啶基、二氫茚基、嗎啉、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、硫代嗎啉、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氫哌喃基烷基、二氫茚基烷基、四氫呋喃基烷基、羥基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、二烷基胺基烷基、哌啶基烷基、苯並二氧雜環戊烯基烷基、二氫苯並二噁英基烷基、苯並噻吩基烷基、C3-C8環烷基、噁唑啶基烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
項目5.根據以通式(I)表示的項目3化合物或其鹽類，其中：B或2個R1以及B一起形成之基團為苯基、二氫茚基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並二噁英基、色烯基、四氫喹噁啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹唑啉基、吲哚啉基、二氫 苯並噻唑基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、異吲哚啉基、二氫異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、二氫環戊苯硫基、四氫苯並噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；E是苯基、噻吩基或吡咯基；當E是苯基，n是0、1或2；以及當E是噻吩基，n是0或1；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉、二噁戊烷基、苯基烷基、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、側氧基、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；每個R6獨立地是C1-C8烷基、四氫吡喃基、嗎啉、硫代嗎啉、嗎啉烷基、二烷基胺基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re，其每個隨選地以1-3個R7取代；R7是側氧基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、苯基、吡啶基、二氫茚基、嗎啉、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、硫代嗎啉、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氫哌喃基烷基、二氫茚基烷基、 四氫呋喃基烷基、羥基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、二烷基胺基烷基、哌啶基烷基、苯並二氧雜環戊烯基烷基、二氫苯並二噁英基烷基、苯並噻吩基烷基、C3-C8環烷基烷基、噁唑啶基烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
項目6.根據以通式(I)表示的項目5化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8環烷基、二噁戊烷基、苯基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；R2是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、嗎啉、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，其每個隨選地以1-3個R6取代；R3是C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基、-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3 R6取代；
項目7.根據以通式(I)表示的項目4或項目6之化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8環烷基、二噁戊烷基、苯基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、-CN、側氧 基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；R2是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；R3是C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基、-NRbRb’或-ORd。
項目8.根據以通式(I)表示的項目7化合物或其鹽類，其中：B或2個R1以及B一起形成之基團為苯基、二氫茚基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並二噁英基、色烯基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、四氫喹唑啉基、吲哚啉基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、異吲哚啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、四氫苯並噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或吡啶基；m是1、2、3或4；R1是C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd或-S(O)qRf；R2是C1-C8烷基、C3-C8環烷基、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷 基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、苯基、二氫茚基、嗎啉、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯啶基、硫代嗎啉、苯基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、四氫哌喃基烷基、二氫茚基烷基、四氫呋喃基烷基、羥基烷基、嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、二烷基胺基烷基、哌啶基烷基、苯並二氧雜環戊烯基烷基、二氫苯並二噁英基烷基、C3-C8環烷基烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
項目9.根據以通式(II)表示的項目1化合物或其鹽類，其中：L是CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；A是N；每個X1、X2、X3、X4以及X5獨立地是CH或N，規定X1、X2、X3、X4以及X5的至少兩個是N；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基，其每個隨選地以1-5個R9取代；其中R1或R9隨選地伴隨R4、R5、R6或R7的一個以及它們所附接至的原子一起形成隨選地以1-3個R10取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷 氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R4、R5、R6以及R7獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代，其中兩個R8、兩個R9、兩個R10或兩個R11隨選地與它們所附接至的原子一起形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R12是-ORd；Y是O或S；q是1或2；以及 每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基。
項目10.根據以通式(II)表示的項目9化合物或其鹽類，L是NR7；N是0、1或2；p是0；R1是C1-C8烷基、芳基或雜芳基；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、芳基、鹵素、雜環烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R11取代；R7是氫；以及每個R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、雜環基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；Y是O；每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基。
項目11.根據以通式(II)表示的項目10化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基或苯並二氧雜環戊烯基；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd；R9獨立地是C1-C8烷基、嗎啉、四氫吡喃基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；以及 每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、苯基或吡啶基。
項目12.根據以通式(II)表示的項目10化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基或苯並二氧雜環戊烯基；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、嗎啉、四氫吡喃基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、苯基或吡啶基。
項目13.根據以通式(II)表示的項目11化合物或其鹽類，其中：R2是C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc,’-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R11取代；R3是氫；R9是鹵素、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’；以及R11是C1-C8烷基、嗎啉、四氫吡喃基、鹵素、-CN、-ORd或-C(Y)Re；
項目14.根據以通式(II)表示的項目11或項目13之化合物或其鹽類，其中：R2是C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc,’-NRbRb’或-ORd；R3是氫；以及R9是鹵素、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’。
項目15.根據以通式(III)表示的項目1化合物或其鹽類，其中：A是CH或N；L是O、一直接鍵結或NH；X1、X2、X3、X4以及X5的其中一個是N以及其他的為CH；m是1、2或3；n是1、2、3或4；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基、-C(Y)Re、環基、環烷基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是芳基或雜芳基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R10取代；每個R7、R9以及R10獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’ 、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；其中兩個R7或兩個R9隨選地與它們所附接至的原子一起形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R12獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R13取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵烷基、鹵素、雜環基、環基、側氧基或-C(Y)NRbRb’；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。
項目16.根據以通式(III)表示的項目15化合物或其鹽類，其中：m是1；n是1； R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、雜芳基、雜環基、芳烷基、環烷基、雜芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或-C(O)Re，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是芳基、雜芳基或苯並呋喃基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基；每個R7以及R9獨立地是C1-C8烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；R12獨立地是C1-C8烷基、側氧基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，其每個隨選地以1-3個R13取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵素或雜環基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、環基、雜環基、芳烷基、烷氧基烷基、雜環烷基、雜芳烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目17.根據以通式(III)表示的項目16化合物或其鹽類，其中：R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑啶基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌嗪基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是苯基、萘基、苯並呋喃基、吲唑基、苯並噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並二噁英基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吲哚啉基或苯並異噁唑基，其每個隨選地以1-5個R9取代； 每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基；每個R7以及R9獨立地是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目18.根據以通式(III)表示的項目16化合物或其鹽類，其中：R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑啶基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌嗪基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是苯基、萘基、苯並呋喃基、吲唑基、苯並噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並二噁英基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吲哚啉基或苯並異噁唑基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基； 每個R7以及R9獨立地是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；R12獨立地是C1-C8烷基、側氧基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，其每個隨選地以1-3個R13取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵素或吡咯啶基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目19.根據以通式(III)表示的項目18化合物或其鹽類，其中：A是N；R3是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R4是氫、C1-C8烷基、鹵素或-ORd；R7是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R12取代；R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫吡喃基、苯基烷基、 烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氫呋喃基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目20.根據以通式(III)表示的項目17或項目19之化合物或其鹽類，其中：A是N；R3是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R4是氫、C1-C8烷基、鹵素或-ORd；R7是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd；R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、二氫苯並噁嗪基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目21.根據以通式(III)表示的項目16或項目18之化合物或其鹽類，其中： R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌嗪基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是苯基，其每個隨選地以1-5個R9取代；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、吡咯啶基、嗎啉、四氫吡喃基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基或苯基。
項目22.一種包含根據項目1至21任一項之化合物或其鹽類作為活性成分以及藥學上可接受的載體的藥學組成物。
項目23.根據項目22用於預防或治療中央神經系統疾病的該藥學組成物。
項目24.根據項目23用於治療或預防中央神經系統失調的該藥學組成物，該中央神經系統失調係選自精神分裂症；難治型、頑強型或慢性精神分裂症；情緒障礙；精神病的失調；情緒失調；第一型雙極症；第二型雙極症；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；鬱悶型以及難治型憂鬱症；低落性情感疾患；循環性情感疾病；恐慌發作；恐慌症；廣場恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症候群；廣泛性焦慮症；急性壓力疾患；歇斯底里症；身體化症；轉化症；疼痛症；疑病症；人為疾患；解離性疾患；性功能障礙；性慾障礙；性喚起障礙；勃起功能障礙；神經性厭食症；神經性暴食症；睡眠障礙；適應障礙；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮；興奮劑中毒；麻醉癮；快感缺乏；醫源性快感缺乏；心理或精神原因造成的快感缺乏；與憂鬱症相關的快感缺乏；與精神分 裂症相關的快感缺乏；譫妄；認知功能損害；與阿茲海默症相關的認知功能損害、帕金森氏症以及其他的神經退化性疾病；由阿茲海默症造成的認知功能損害；帕金森氏症以及相關的神經退化性疾病；精神分裂症的認知功能損害；由難治型、頑強型或慢性精神分裂症造成的認知功能損害；嘔吐；動暈症；肥胖；偏頭痛；疼痛(持續性疼痛)；精神遲滯；自閉症失調(自閉症)；妥瑞症；抽動障礙；注意力不足/過動症；品行疾患；以及唐氏綜合症所組成之群組。
項目25.一種用以製造藥學組成物的方法，該方法包括混合根據項目1至21任一項之化學式(I)、(II)或(III)化合物或其鹽類與藥學上可接受的載體。
項目26.根據項目1至21任一項之化學式(I)、(II)或(III)化合物或其鹽類作為藥物的用途。
項目27.根據項目1至21的任一項以通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其鹽類作為STEP抑制劑的用途。
項目28.一種治療失調的方法，該失調係經由在個體中調節STEP(例如，經由活化STEP之抑制)而獲益，該方法係包含投藥根據項目1至21的任一項之化學式(I)、(II)或(III)化合物或其鹽類。
項目29.如項目28的方法，其中該失調是精神分裂症。
項目30.如項目28的方法，其中該失調是認知功能損害。
項目31.如項目28的方法，其中化學式(I)、(II)或(III)化合物係與額外的治療劑合併投藥。
項目32.如項目28的方法，其中該額外的治療劑是非典型的抗精神病藥物。
項目33.如項目28的方法，其中該額外的治療劑選自阿立哌唑、氯氮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌羅匹隆、舍吲哚以及舒必利所組成的群組。
項目34.如項目28的方法，其中該額外的治療劑是典型的抗精神病藥物。
項目35.如項目28的方法，其中該額外的治療劑選自多巴胺拮抗劑、嗎啉酮、洛沙平、甲硫噠嗪、嗎啉酮、甲哌硫丙硫蒽、匹莫齊特、氟奮乃静、三氟啦嗪、美索噠嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奮乃静、三氟丙嗪以及珠氯噻醇所組成的群組。
項目36.一種包含一組成物的套組，該組成物包含根據項目1至21任一項之化學式(I)、(II)或(III)化合物或其鹽類以及可接受的載體。
項目37.一種包含藥學組成物的套組，該藥學組成物包含根據項目1至21任一項之化學式(I)、(II)或(III)化合物或其鹽類以及藥學上可接受的載體。
項目38.化學式(IV)化合物：
其中：A是CH、CR4或N；B是芳基或5或6-元雜芳基；m是0、1、2、3、4或5；E是芳基或5-元雜芳基；當E是芳基，n是1、2、3或4；以及當E是5-元雜芳基，n是0、1、2或3；L是NR5或O；X以及Z的一個是N以及另一個為CH；p是0、1、2、3或4；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至之原子一起，形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-O C(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選取代的雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷 基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基以及矽基烷氧基烷基，其每個可隨選地以1-3個R6取代，其中Rb以及Rb’可與它們所附接至的原子一起，形成隨選取代的環基或雜環基環；或藥學上可接受的衍生物或其前驅藥，其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環；當B是苯基時，R2不是；以及其中該化合物不是：
項目39.化學式(IV)化合物：
其中：A是CH、CR4或N；B是芳基或5-元雜芳基；E是芳基或5-元雜芳基；L是NR5或O；X以及Z其中一個是N以及另一個是CH；m是0、1、2、3、4或5； n是1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；每個R1以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1，與它們所附接至的原子一起，可形成隨選取代的環基、雜環基或芳基環；每個R2獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1，一起與它們所附接至的碳，可形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-O C(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可一起與它們所附接至的原子形成隨選取代的雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地進一步以1-3 個R6取代，其中Rb以及Rb’，與它們所附接至的原子一起，可形成隨選取代的環基或雜環基環；其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環；以及當B是苯基時，R2不是。
項目40.化學式(V)化合物：
其中：L是CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；A是CR8、CH或N；每個X1、X2、X3、X4以及X5獨立地是CH或N，規定X1、X2、X3、X4以及X5的至少兩個是N；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基，其每個可隨選地以1-5個R9取代；其中R1或R9可隨選地與R4、R5、R6或R7的一個以及它們所附接至的原子一起，形成隨選地以1-3個R10取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環； 每個R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R4、R5、R6以及R7獨立地是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個R8、R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地被進一步取代；其中兩個R8、兩個R9、兩個R10或兩個R11可隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環； 每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地以1-3個R8取代，或藥學上可接受的衍生物或其前驅藥。
項目41.化學式(VI)化合物：
其中：A是CR5、CH或N；L是O或NR6；X1、X2、X3、X4以及X5的1、2或3個是N，以及其他的是CH；m是0、1、2或3；n是0、1、2、3或4；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R7取代，或當L是NR6，R1或R7可與R6以及它們所附接至的原子一起，以形成隨選地以1-3個R8取代之雜環基或雜芳基環；R2是芳基或雜芳基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3、R4以及R5獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、 鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R10取代；R6是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R7、R8、R9以及R10獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；其中兩個R7、兩個R8、兩個R9或兩個R10可隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R11以及R12獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf； 每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地以1-3個R7取代；或藥學上可接受的衍生物或其前驅藥， 其中當R1是環丙基時，R9不是：。
項目42.化學式(VI)化合物：
其中：A是CR5、CH或N；L是O或NR6；X1、X2、X3、X4以及X5的1、2或3個是N，以及其他的是CH；m是0、1、2或3；n是0、1、2、3或4；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R7取代；或當L是NR6時，R1或R7可與R6以及它們所附接至的原子一起，以形成隨選地以1-3個R8取代之雜環基或雜芳基環； R2是芳基或雜芳基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3、R4以及R5獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R10取代；R6是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R7、R8、R9以及R10獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；其中兩個R7、兩個R8、兩個R9或兩個R10可隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地被取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R11以及R12獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰 基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地以1-3個R7取代；其中R9不是：。
化學式(I)化合物
以下方面以及具體實施例相關於化學式(I)化合物。
項目2.根據項目1中以通式(I)表示之化合物或其鹽類，其中：A是CR4或N；B是芳基、環基或5或6-元雜芳基；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3或4；E是芳基或5-元雜芳基；當E是芳基，n是0、1、2、3或4；以及當E是5-元雜芳基，n是0、1、2或3；L是NR5、S、O或一直接鍵結；X以及Z的一個是N以及另一個是CH； p是0、1、2、3或4；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5與一個R1可與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地取代之雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-O C(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf、其每個隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R9取代；每個R9獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基或矽基烷氧基烷基；其中當B是苯基，兩個R1不一起形成吡唑環；以及 當B是苯基，R2不是。
項目3.根據項目2中以通式(I)表示之化合物或其鹽類，其中：A是CH或N；B是芳基、環基或5或6-元雜芳基；m是0、1、2、3或4；E是芳基或5-元雜芳基；n是0、1或2；當E是芳基，n是0、1或2以及當E是5-元雜芳基，n是0或1；p是0、1或2；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代，其中兩個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、雜環基、雜環烷基、羥基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，其每個隨選地以1-3個R7取代；每個R7是側氧基；以及 每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基。
項目4.根據項目3中以通式(I)表示之化合物或其鹽類，其中：B或2個R1以及B一起形成之基團為苯基、二氫茚基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並二噁英基、色烯基、四氫喹噁啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹唑啉基、吲哚啉基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、異吲哚啉基、二氫異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、二氫環戊苯硫基、四氫苯並苯硫基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；E是苯基、噻吩基或吡咯基；當E是苯基，n是1或2；以及當E是噻吩基，n是0或1；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉、二噁戊烷基、苯基烷基、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、側氧基、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、- SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；每個R6獨立地是C1-C8烷基、四氫吡喃基、嗎啉、硫代嗎啉、嗎啉烷基、二烷基胺基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、苯基、吡啶基、二氫茚基、嗎啉、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、硫代嗎啉、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氫哌喃基烷基、二氫茚基烷基、四氫呋喃基烷基、羥基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、二烷基胺基烷基、哌啶基烷基、苯並二氧雜環戊烯基烷基、二氫苯並二噁英基烷基、苯並噻吩基烷基、C3-C8環烷基、噁唑啶基烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
項目5.根據項目3中以通式(I)表示之化合物或其鹽類，其中：B或2個R1以及B一起形成之基團為苯基、二氫茚基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並二噁英基、色烯基、四氫喹噁啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹唑啉基、吲哚啉基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、異吲哚啉基、二氫異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、二氫環戊苯硫基、四氫苯並噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；E是苯基、噻吩基或吡咯基； 當E是苯基，n是0、1或2；以及當E是噻吩基，n是0或1；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉、二噁戊烷基、苯基烷基、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、側氧基、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R6取代；每個R6獨立地是C1-C8烷基、四氫吡喃基、嗎啉、硫代嗎啉、嗎啉烷基、二烷基胺基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re，其每個隨選地以1-3個R7取代；R7是側氧基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、苯基、吡啶基、二氫茚基、嗎啉、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、硫代嗎啉、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氫哌喃基烷基、二氫茚基烷基、四氫呋喃基烷基、羥基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、二烷基胺基烷基、哌啶基烷基、苯並二氧雜環戊烯基烷基、二氫苯並二噁英基烷基、苯並噻吩基烷基、C3-C8環烷基烷基、噁唑啶基烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
項目6.根據項目5中以通式(I)表示之化合物或其鹽類， 其中：R1是C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8環烷基、二噁戊烷基、苯基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf、其每個隨選地以1-3個R6取代；R2是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、嗎啉、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，其每個隨選地以1-3個R6取代；R3是C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基、-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R6取代。
項目7.根據項目4或6中以通式(I)表示之化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8環烷基、二噁戊烷基、苯基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；R2是C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、呋喃基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、C3-C8環烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、矽基氧基炔 基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；R3是C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基、-NRbRb’或-ORd。
項目8.根據項目7中以通式(I)表示之化合物或其鹽類，其中：B或2個R1以及B一起形成之基團為苯基、二氫茚基、二氫苯並噁嗪基、二氫苯並二噁英基、色烯基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、四氫喹唑啉基、吲哚啉基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、異吲哚啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、四氫苯並噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或吡啶基；m是1、2、3或4；R1是C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、烷氧基烷基、-CN、側氧基、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd或-S(O)qRf；R2是C1-C8烷基、C3-C8環烷基、硫代嗎啉烷基、吡咯啶基烷基、嗎啉烷基、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、苯基、二氫茚基、嗎啉、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯啶基、硫代嗎啉、苯基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、四氫哌喃基烷基、二氫茚基烷基、四氫呋喃基烷基、羥基烷基、嗎啉 烷基、吡咯啶基烷基、二烷基胺基烷基、哌啶基烷基、苯並二氧雜環戊烯基烷基、二氫苯並二噁英基烷基、C3-C8環烷基烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
在某些具體實施例中，A是N。在某些具體實施例中，A是CH。在某些具體實施例中，A是CR4。
在某些具體實施例中，B是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，m是0。
在某些具體實施例中，m是1。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，m是3。
在某些具體實施例中，R1位在鄰位位置。在某些具體實施例中，R1位在間位位置。在某些具體實施例中，R1位在對位位置。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基或叔丁基)。在某些具體實施例中，R1是雜芳基(例如，噁唑基、噁二唑基或喹唑啉基)。
在某些具體實施例中，R1是以1-3個R6(例如，1個R6)取代的雜芳基。
在某些具體實施例中，R1是以1個R6取代的噁二唑基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1是以2個R6取代的雜芳基。在某些具體實施例中，R1是以2個R6取代的喹唑啉基。在某些具體實施例中，一個R6是鹵素(例如，溴)以及另一個是雜芳基(例如，吡啶基)。
在某些具體實施例中，m是1以及R1是鹵素(例如，氟、氯或溴)。在某些具體實施例中，m是2以及每個R1是鹵素(例如，氟、氯或溴)。在某些具體實施例中，m是3以及每個R1是鹵素(例如，氟、氯或溴)。在某些具體實施例中，R1是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R1是鹵化烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R6取代的鹵化烷氧基。在某些具體實施例中，R1是-O-CF2-R6。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。 在某些具體實施例中，Y是O，Rb是氫以及Rb’是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R1是-O-CF2-CH2-R6。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，R6是雜環基(例如，嗎啉基)。
在某些具體實施例中，R1是胺基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2NH2。在某些具體實施例中，R1是烷基胺基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2NHCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R1是二烷基胺基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2N(CH(CH3)2)2。
在某些具體實施例中，R1是羥基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2OH。
在某些具體實施例中，R1是-CN。
在某些具體實施例中，R1是-NO2。
在某些具體實施例中，R1是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，R1是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Rc以及Rc’其中一個是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，R1是-SO2NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)。
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是S。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rb是氫。在某些具體實施例中，Rb是氫以及Rb'是芳烷基。在某些具體實施例中，Rb是氫以及Rb'是隨選取代的苄基。在某些具體實施例中，Rb’是C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、C3烷基(例如，n-丙基或異丙基)、C4烷基(例如，n-丁基、第二丁基或叔丁基)、C5烷基(例如，n-戊基、異戊基或戊-3-基)、C6烷基(例如，n-己基或3,3-二甲基丁烷-2-基)或C7烷基(例如，n-庚基或2-庚基)。
在某些具體實施例中，Rb’是雙環基(例如，二氫茚基)。在某些具體實施例中，Rb’是雜環基，例如，6-元雜環基。在某些具體實施例中，Rb’是6-元含氧雜環基(例如，四氫吡喃基)。在某些具體實施例中，Rb’是6-元含氮雜環基(例如，哌啶基)。
在某些具體實施例中，Rb’是芳烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1、C2、C3或C4烷基)。在某些具體實施例中，該烷基是直鏈烷基。在某些具體實施例中，該烷基是分支烷基。在某些具體實施例中，該芳基是苯基。在某些具體實施例中，Rb’是苄基。在某些具體實施例中，Rb’是苯乙基。
在某些具體實施例中，Rb’是雜芳烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1、C2或C3烷基)。在某些具體實施例中，該烷基是直鏈烷基。在某些具體實施例中，該烷基是分支烷基。在某些具體實施例中，該雜芳基是吡啶基。在某些具體實施例中，該雜芳基是呋喃基。在某些具體實施例中，該雜芳基是噻唑基。在某些具體實施例中，該雜芳基是噻吩基。
在某些具體實施例中，Rb’是環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1烷基)。在某些具體實施例中，該環基是環丙基。在某些具體實施例中，該環基是環戊基。在某些具體實施例中，該環基是雙 環基。在某些具體實施例中，該雙環基是二氫茚基。在某些具體實施例中，Rb’是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1烷基)。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫吡喃基。
在某些具體實施例中，Rb’是鹵烷基(例如，氟乙基、二氟乙基、三氟乙基或三氟丙基)。
在某些具體實施例中，Rb’是烷氧基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1、C2、C3或C4烷基)。在某些具體實施例中，該烷基是直鏈烷基。在某些具體實施例中，該烷基是分支烷基。在某些具體實施例中，該烷氧基是甲氧基。
在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基、都是乙基或都是異丙基)。
在某些具體實施例中，兩個R1以及B一起形成雙環雜芳基或雜環。
在某些具體實施例中，兩個R1以及B一起形成。
在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R1在6、7或8位置。
在某些具體實施例中，兩個R1以及B一起形成基團，該基團選自：
在某些具體實施例中，R2是芳基。
在某些具體實施例中，每個R1獨立地是C1-C8烷基(例如，每個R1是甲基)。在某些具體實施例中，每個R1獨立地是鹵素(例如，每個R1是氟或每個R1是氯)。在某些具體實施例中，一個R1是氟以及另一個是氯。在某些具體實施例中，一個R1是氯以及另一個是溴。
在某些具體實施例中，每個R1獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd獨立地是C1-C8烷基(例如，每個Rd是甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟)以及另一個是雜環烷基(例如，-CH2-雜環基)。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉基。在某些具體實施例中，該雜環基是吡咯啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是哌嗪基。在某些具體實施例中，該哌嗪基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)以及另一個是鹵烷基(例如，三氟甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)以及另一個是鹵化烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)以及另一個是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)以及另一個是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)以及另一個是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rc是氫以及Rc’是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)以及另一個是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)以及另一個是-CN。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)以及另一個是-NO2。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(O)ORa以及另一個是-NO2。在某些具體實施例中，Ra是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(O)ORa以及另一個是-ORd。在某些具體實施例中，每個Ra以及Rd是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’以及另一個是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’以及另一個是鹵化烷氧基(例如，三氟甲氧基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’以及另一個是-S(O)qRf。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rf是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’以及另一個是-CN。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd以及另一個是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd以及另一個是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd以及另一個是-NRcC(O)Rc’。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rc是氫以及Rc’是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵烷基(例如，三氟甲基)以及另一個是-CN。
在某些具體實施例中，兩個R1，與它們所附接至的原子一起形成環基環(例如，取代的環基環)。在某些具體實施例中，兩個R1，與它們所附接至的原子一起形成雜環基環(例如，取代的雜環基環)。在某些具體實施例中，兩個R1，與它們所附接至的原子一起形成雜芳基環(例如，取代的雜芳基環)。
在某些具體實施例中，兩個R1以及環B一起形成基團，該基團選自：
在某些具體實施例中，R2是芳基。
在某些具體實施例中，每個R1獨立地是鹵素(例如，三個R1全都是氟或三個R1全都是氯)。
在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是鹵素(例如，都是氯)以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是鹵素(例如，都是氯)以及另一個是雜芳基(例如，吡咯基)。在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是鹵素(例如，都是氟)以及另一個是-C(Y)NRbRb’(例如，-C(O)NH2)。在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是C1-C8烷基(例如，都是甲基)以及另一個是鹵素(例如，氯或溴)。
在某些具體實施例中，一個R1是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及兩個R1，與它們所附接至的原子一起形成雜環基環。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及兩個R1，與它們所附接至的原子一起形成雜環基環。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，三個R1以及環B一起形成基團，該基團選自：
在某些具體實施例中，B是6-元雜芳基。
在某些具體實施例中，B是吡啶基。在某些具體實施例中，B是3-吡啶基。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，兩個R1，與它們所附接至的原子一起，一起形成芳基環(例如，苯基環)。在某些具體實施例中，m是3。在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及兩個R1，與它們所附接至的原子一起，一起形成芳基環(例如，苯基環)。在某些具體實施例中，Rd是氫。
在某些具體實施例中，B是吡唑基。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，兩個R1，與它們所附接至的原子一起，一起形成環基環(例如，環己基環)。
在某些具體實施例中，B選自：、以及。
在某些具體實施例中，B是5-元雜芳基(例如，吡唑基)。
在某些具體實施例中，m是1。
在某些具體實施例中，R1是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R6取代的苯基。
在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，R1選自：以及。
在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，一個R1是C1-C8烷基(例如，甲基)以及另一個是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，該芳基是以1個R6取代的苯基。在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，R1是：
在某些具體實施例中，B是噻吩基。在某些具體實施例中，B選自：以及。
在某些具體實施例中，m是1。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1，與它們所附接至的原子一起，形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環。
在某些具體實施例中，R1是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，乙基)。
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。
在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，一個R1是C1-C8烷基(例如，甲基)以及另一個是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。
在某些具體實施例中，B是噻唑基。
在某些具體實施例中，m是1。
在某些具體實施例中，R1是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，兩個R1，與它們所附接至的原子一起，形成芳基環。在某些具體實施例中，該芳基環以-C(Y)Re取代。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，B是：
在某些具體實施例中，B是：
在某些具體實施例中，E是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，n是1。
在某些具體實施例中，R2是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是以1-3個R6取代的C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的C1烷基。
在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基，或Rb以及Rb’都是乙基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是鹵烷基(例如，三氟乙基)。
在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是環基(例如，環戊基)。在某些具體實施例中，Rd是雜環烷基(例如，-CH2-四氫吡喃基)。
在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的C2烷基。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉或硫代嗎啉)。在某些具體實施例中，Re是以2個R7取代的硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R7是側氧基。在某些具體實施例中，Re是：
在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的C3烷基。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R6是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rc以及Rc’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rc以及Rc’都是甲基)。
在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R6是矽基氧基(例如，叔丁基二甲基矽基氧基)。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R2是C2-C8炔基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的C2-C8炔基(例如，以1個R6取代的C3炔基)。在某些具體實施例中，R2是-C≡C-CH2-R6。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，R6是矽基氧基(例如，叔丁基二甲基矽基氧基)。在某些具體實施例中，R6是雜環基(例如，嗎啉或硫代嗎啉)。在某些具體實施例中，R6是以2個R7取代的硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R7是側氧基。在某些具體實施例中，R6是：
在某些具體實施例中，R2是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R2是未取代的苯基。
在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的苯基。
在某些具體實施例中，R6是雜環烷基(例如，-CH2-嗎啉)。在某些具體實施例中，R6是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R6是-CN。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R2是以2個R6取代的苯基。
在某些具體實施例中，每個R6獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，一個R6是鹵素(例如，氟)以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，一個R6是-C(O)ORa以及另一個是-ORd。在某些具體實施例中，Ra以及Rd每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Ra以及Rd都是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是雜芳基。
在某些具體實施例中，R2是異噁唑基。在某些具體實施例中，R2是以2個R6取代的異噁唑基。在某些具體實施例中，每個R6獨立地是C1-C8烷基(例如，R6是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是吡唑基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的吡唑基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是吡啶基。在某些具體實施例中，R2是未取代的吡啶基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代的吡啶基。在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氟)。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’是氫。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是雜環基(例如，嗎啉或哌嗪基)。在某些具體實施例中，R6是以1個R7取代的哌嗪基。在某些具體實施例中，R7是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是嘧啶基。
在某些具體實施例中，R2是噠嗪基。
在某些具體實施例中，R2是環基(例如，環丙基)。
在某些具體實施例中，R2是雜環基(例如，嗎啉或吡咯啶基)。
在某些具體實施例中，R2是芳烷基(例如，苄基)。
在某些具體實施例中，R2是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該雜環基是哌啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是哌嗪基。在某些具體實施例中，該雜環基是以1個R6取代的哌嗪基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，該雜環基是吡咯啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是硫代嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是以2個R6取代的硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R6是側氧基。在某些具體實施例中，該雜環基是：
在某些具體實施例中，R2是鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)。
在某些具體實施例中，R2是鹵烷基(例如，三氟甲基)。
在某些具體實施例中，R2是鹵化烷氧基(例如，三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，R2是-CN。
在某些具體實施例中，R2是-NO2。
在某些具體實施例中，R2是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是雜環烷基(例如，-CH2-CH2-嗎啉)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是鹵烷基(例如，三氟乙基)。
在某些具體實施例中，R2是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是雜環基(例如，四氫吡喃基)。在某些具體實施例中，其中一個Rb以及Rb’是氫以及另一個是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是吡咯啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫呋喃基。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫吡喃基。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫以及另一個是羥基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫以及另一個是烷氧基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該烷氧基是甲氧基。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫以及另一個是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Re是雜環基。在某些具體實施例中，Re是四氫吡喃基。
在某些具體實施例中，R2是-ORd。
在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rd是乙基。在某些具體實施例中，Rd是C3烷基(例如，異丙基或n-丙基)。在某些具體實施例中，Rd是隨選取代的雜芳烷基。在某些具體實施例中，Rd是隨選取代的吡啶烷基。
在某些具體實施例中，Rd是n-丙基。在某些具體實施例中，Rd是環基(例如，環戊基)。
在某些具體實施例中，Rd是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。
在某些具體實施例中，Rd是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C4烷基。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是哌啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫呋喃基。在某些具體實施例中，Rd是環烷基(例如，-CH2-環丁基)。
在某些具體實施例中，Rd是烷氧基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該烷氧基是甲氧基。
在某些具體實施例中，Rd是二烷基胺基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該二烷基胺基是二甲基胺基。
在某些具體實施例中，R2是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基。在某些具體實施例中，Re是哌啶基。在某些具體實施例中，Re是吡咯啶基。在某些具體實施例中，Re是哌嗪基。在某些具體實施例中，Re是嗎啉。在某些具體實施例中，Re是硫代嗎啉。
在某些具體實施例中，n是2。
在某些具體實施例中，每個R2獨立地是鹵素(例如，每個R2是氯)。
在某些具體實施例中，每個R2獨立地是-ORd。
在某些具體實施例中，每個Rd是C1-C8烷基。
在某些具體實施例中，每個R2是甲氧基。在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基以及另一個是乙氧基。在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基以及另一個是丙氧基。在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基以及另一個是異丙氧基。
在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基以及另一個是以1個R6取代的乙氧基。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基以及另一個是以1個R6取代的丙氧基。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是-CN。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Rd以及Ra都是氫。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，一個R2是鹵素(例如，氯或溴)以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)以及另一個是-CN。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)以及另一個是雜芳基(例如，吡啶基)。在某些具體實施例中，該吡啶基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)以及另一個是雜環烷基(例如，-CH2-嗎啉)。
在某些具體實施例中，p是0。
在某些具體實施例中，p是1。
在某些具體實施例中，R3是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R3是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，R3是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R3是側氧基。
在某些具體實施例中，R3是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R3是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R3是雜環基(例如，哌嗪基)。在某些具體實施例中，R3是以1個R6取代的哌嗪基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，E是5-元雜芳基環。
在某些具體實施例中，E是噻吩環。
在某些具體實施例中，E是吡咯環。
在某些具體實施例中，n是1。在某些具體實施例中，R2是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，E是N-甲基吡咯環。
在某些具體實施例中，L是NR5。在某些具體實施例中，R5是氫。
在某些具體實施例中，L是O。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。
在某些具體實施例中，是。
在某些具體實施例中，是。
在某些具體實施例中，L是NH，以及選自 、、以及 在某些具體實施例中，R6是鹵素。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯,4-氟；或3-氯、5-氟。在某些具體實施例中， R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或鹵素取代的C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或鹵素取代的C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯、4-氟；或3-氯、5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或鹵素取代的C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或鹵素取代的C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯,4-氟；或3-氯、5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或鹵素取代的C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或鹵素取代的C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二 氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯、4-氟；或3-氯、5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或鹵素取代的C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或鹵素取代的C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
化學式(II)化合物
下述方面以及具體實施例係相關於化學式(II)化合物。
項目9.根據以通式(II)表示的項目1化合物或其鹽類，其中：L是CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；A是N；每個X1、X2、X3、X4以及X5獨立地是CH或N，前提是X1、X2、X3、X4以及X5中的至少兩個是N；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基，其每個隨選地以1-5個R9取代；其中R1或R9隨選地與R4、R5、R6或R7中的其中一個以及它們所附接至的原子一起，以形成環基、雜環基、芳基或以1-3個R10隨選取代的雜芳基環；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷 氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；其每個以1-3個R11隨選地取代；每個R4、R5、R6以及R7獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)aRf；每個R8、R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個以1-3個R12隨選地取代；其中兩個R8、兩個R9、兩個R10或兩個R11隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R12是-ORd；Y是O或S；q是1或2；以及 每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基。
項目10.根據以通式(II)表示的項目9化合物或其鹽類，L是NR7；n是0、1或2；p是0；R1是C1-C8烷基、芳基或雜芳基；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、芳基、鹵素、雜環烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R11取代；R7是氫；以及每個R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、雜環基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；Y是O；每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基。
項目11.根據以通式(II)表示的項目10化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基或苯並二氧雜環戊烯基；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd；R9獨立地是C1-C8烷基、嗎啉、四氫哌喃基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫哌喃基、苯基或吡啶基。
項目12.根據以通式(II)表示的項目10化合物或其鹽類，其中：R1是C1-C8烷基、苯基或苯並二氧雜環戊烯基；每個R2以及R3獨立地是氫、C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、嗎啉、四氫哌喃基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’，-ORd或-C(Y)Re；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫哌喃基、苯基或吡啶基。
項目13.根據以通式(II)表示的項目11化合物或其鹽類，其中：R2是C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc,’-NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R11取代；R3是氫；R9是鹵素、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’；以及R11是C1-C8烷基、嗎啉、四氫哌喃基、鹵素、-CN、-ORd或-C(Y)Re；項目14.根據以通式(II)表示的項目11或13之化合物或其鹽類，其中：R2是C1-C8烷基、苯基、鹵素、嗎啉烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd；R3是氫；以及R9是鹵素、鹵化烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’。
在某些具體實施例中，A是CH。在某些具體實施例中，A是N。
在某些具體實施例中，L是NR7。在某些具體實施例中，R7是H。
在某些具體實施例中，R1是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R9取代的苯基。在某些具體實施例中，R1是在該鄰位以1個R9取代的苯基。在某些具體實施例中，R1是在該間位以1個R9取代的苯基。在某些具體實施例中，R9是鹵化烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。在某些具體實施例中，R9是-CN。在某些具體實施例中，R9是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，R9是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，R1是：
在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫以及另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1是以2個R9取代的苯基。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是鹵素(例如，每個R9是氟或每個R9是氯)。在某些具體實施例中，一個R9是氟以及另一個是氯。在某些具體實施例中，一個R9是鹵素(例如，氯)以及另一個是鹵化烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，2個R9與它們所附接至的原子一起，以形成雜環基環，例如，5-元雜環基環(例如，二噁唑環)。在某些具體實施例中，該二噁唑環是未取代的。在某些具體實施例中，該間二噁唑環是取代的。在某些具體實施例中，該間二噁唑環是以兩個氟取代基取代。在某些具體實施例中，R1選自：以及。
在某些具體實施例中，R1是芳烷基(例如，苄基)。在某些具體實施例中，R1是以2個R9取代的芳烷基(例如，以2個R9取代的苄基)。在某些具體實施例中，2個R9取代基在該苯基環上。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是鹵素(例如，每個R9是氯)。
在某些具體實施例中，R1是烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，n是0。
在某些具體實施例中，n是1。
在某些具體實施例中，R2是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R2是以1個R11取代的C1-C8烷基(例如，以1個R11取代的甲基)。在某些具體實施例中，R11是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R2是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R2是以1個R11取代的苯基。在某些具體實施例中，R11是-CN。在某些具體實施例中，R11是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R11是鹵素。
在某些具體實施例中，R2是鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)。
在某些具體實施例中，R2是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Rc是氫。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rc’是烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rc’是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，Rc’是以1個R8取代的苯基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rc’是雜芳基。在某些具體實施例中，Rc’是呋喃基。在某些具體實施例中，Rc’是吡啶基。在某些具體實施例中，Rc’是以1個R8取代的吡啶基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rc’是環基(例如，環己基)。在某些具體實施例中，Rc’是以1個R8取代的環己基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rc’是雜環基(例如，四氫吡喃基)。
在某些具體實施例中，R2是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’都是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在某些具體實施例中，Rd是以1個R8取代的乙基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R2是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R2是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R2是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，n是2。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)以及另一個是鹵素(例如，氯)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd以及另一個是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，X1以及X4是N，以及X2、X3以及X5是CH。
在某些具體實施例中，X1以及X3是N，以及X2、X4以及X5是CH。
在某些具體實施例中，X2以及X3是N，以及X1、X4以及X5是CH。
在某些具體實施例中，X2以及X4是N，以及X1、X3以及X5是CH。
在某些具體實施例中，該化合物是：
其中s是0、1、2、3或4。
在某些具體實施例中，R9是-C(O)NH2、C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R9是鹵素。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基，以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中， R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧 基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
化學式(III)化合物
下述方面以及具體實施例關於化學式(III)化合物。
項目15.根據以通式(III)表示的項目1化合物或其鹽類，其中：A是CH或N；L是O、一直接鍵結或NH；X1、X2、X3、X4以及X5中的其中一個是N，以及其餘的是CH；m是1、2或3；n是1、2、3或4； R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、-C(Y)Re、環基、環烷基或雜環基，其每個以1-3個R7隨選地取代；R2是芳基或雜芳基，其每個以1-5個R9隨選地取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個以1-3個R10隨選地取代；每個R7、R9以及R10獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個以1-3個R12隨選地取代；其中兩個R7或兩個R9隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選取代的環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R12獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧 基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個以1-3個R13隨選地取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵烷基、鹵素、雜環基、環基、側氧基或-C(Y)NRbRb’；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基。
項目16.根據以通式(III)表示的項目15化合物或其鹽類，其中：m是1；n是1；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、雜芳基、雜環基、芳烷基、環烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或-C(O)Re，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是芳基、雜芳基或苯並呋喃基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基；每個R7以及R9獨立地是C1-C8烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代； R12獨立地是C1-C8烷基、側氧基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，其每個隨選地以1-3個R13取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵素或雜環基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、環基、雜環基、芳烷基、烷氧基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目17.根據以通式(III)表示的項目16化合物或其鹽類，其中：R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、吡啶基烷基、苯烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑啶基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌嗪基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是苯基、萘基、苯並呋喃基、吲唑基、苯並噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並二噁英基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吲哚啉基或苯並異噁唑基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基；每個R7以及R9獨立地是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’,-NRbRb’,-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫哌喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、 苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目18.根據以通式(III)表示的項目16化合物或其鹽類，其中：R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑啶基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌嗪基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是苯基、萘基、苯並呋喃基、吲唑基、苯並噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並二噁英基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吲哚啉基或苯並異噁唑基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基；每個R7以及R9獨立地是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；R12獨立地是C1-C8烷基、側氧基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，其每個隨選地以1-3個R13取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵素或吡咯啶基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫哌喃基、苯烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷 基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目19.根據以通式(III)表示的項目18化合物或其鹽類，其中：A是N；R3是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R4是氫、C1-C8烷基、鹵素或-ORd；R7是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd，其每個隨選地以1-3個R12取代；R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫哌喃基、苯烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氫呋喃基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基；
項目20.根據以通式(III)表示的項目17或19之化合物或其鹽類，其中：A是N；R3是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R4是氫、C1-C8烷基、鹵素或-ORd； R7是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd；R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉、哌嗪基、四氫哌喃基、苯烷基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、二氫苯並噁嗪基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
項目21.根據以通式(III)表示的項目16或18之化合物或其鹽類，其中：R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌嗪基，其每個隨選地以1-3個R7取代；R2是苯基，其隨選地以1-5個R9取代；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、吡咯啶基、嗎啉、四氫哌喃基、烷氧基烷基、嗎啉烷基、四氫哌喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基或苯基。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基，其以1-3個R7隨選地取代；或當L是NR6時，R1以及R6可與它們所附接至的原子一起，以形成以1-3個R8隨選取代的雜環基或雜芳基環。
在某些具體實施例中，A是CH。在某些具體實施例中，A是N。
在某些具體實施例中，L是NR6。在某些具體實施例中，R6是氫。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、C3烷基(例如，n-丙基或異丙基)、C4烷基(例如，n-丁基、異丁基或叔丁基)或C5烷基(例如，戊-3-基)。
在某些具體實施例中，R1是以1-3個R7取代的C1-C8烷基(例如，以1個R7取代的C1-C8烷基)。在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代的甲基。在某些具體實施例中，R7是環基(例如，環丙基)。在某些具體實施例中，R7是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代的乙基。在某些具體實施例中，R7是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R7是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代的n-丙基。在某些具體實施例中，R7是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，C3烷基，例如，n-丙基)。
在某些具體實施例中，R1是以3個R7取代的C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R1是以3個R7取代的乙基。在某些具體實施例中，每個R7獨立地是鹵素(例如，每個R7是氟)。在某些具體實施例中，R1是2,2,2-三氟乙基。
在某些具體實施例中，R1是C2-C8烯基，例如，C3烯基(例如，-CH2-CH=CH2)。
在某些具體實施例中，R1是C2-C8炔基，例如，C3炔基(例如-CH2-C≡CH)。
在某些具體實施例中，R1是環基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)。在某些具體實施例中，該環基是雙環基(例如，二氫茚基)。
在某些具體實施例中，R1是雜環基(例如，哌啶基)。在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代的哌啶基。在某些具體實施例中，R7是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R7是-ORd。
在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1以及R6與它們所附接至的原子一起，以形成雜環基環(例如吡咯啶環)。
在某些具體實施例中，R1以及R6與它們所附接至的原子一起，以形成雜芳基環(例如，咪唑環)。
在某些具體實施例中，L是O。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R2是未取代的苯基。在某些具體實施例中，R2是以1-3個R9取代的苯基。在某些具體實施例中，R2是以1個R9取代的苯基。
在某些具體實施例中，R2是：
在某些具體實施例中，R9是鹵素(例如，氟或氯)。在某些具體實施例中，R9是-CN。在某些具體實施例中，R9是-NO2。在某些具體實施例中，R9是鹵化烷氧基(例如，三氟乙氧基)。在某些具體實施例中，R9是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每個獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’都是甲基)。
在某些具體實施例中，R9是-ORd。在某些具體實施例中，R9是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R9是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R9是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是乙基。
在某些具體實施例中，R9是羥基烷基(例如，-CH2OH)。在某些具體實施例中，R9是烷氧基烷基(例如，-CH2-O-CH3)。在某些具體實施例中，R9是-C(O)Re。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。在某些具體實施例中，R9是-S(O)qRf。在某些具體實施例中，q是1。在某些具體實施例中，Rf是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是以2個R9取代的苯基。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是鹵素(例如，每個R9是氟)。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd獨立地是C1-C8烷基(例如，每個Rd是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R2是6-元雜芳基。在某些具體實施例中，R2是6-元含氮雜芳基、例如，吡啶基。在某些具體實施例中，R2是未取代的吡啶基。
在某些具體實施例中，R2是以1個R9取代的吡啶基。在某些具體實施例中，R9是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是5-元雜芳基。在某些具體實施例中，R2是5-元含氮雜芳基(例如，吡咯基或噁唑基)。
在某些具體實施例中，m是0。
在某些具體實施例中，m是1。
在某些具體實施例中，R4是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R4是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲 基)。在某些具體實施例中，R4是鹵素。在某些具體實施例中，R4是甲氧基。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中X1以及X2的其中一個是N以及另一個是CH。
在某些具體實施例中，X1是CH以及X2是N。在某些具體實施例中，X1是N以及X2是CH。在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中R1是C1-C8烷基，其以1-3個R7隨選地取代。
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R2是
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中p是1、2、3、4或5。
在某些具體實施例中，L是NR6。在某些具體實施例中，L是O。在某些具體實施例中，R1是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R1是環基或雜環基。在某些具體實施例中，R1是芳烷基或雜芳烷基。在某些具體實施例中，R1是甲基、環己基、t-丁基或。在某些具體實施例中，R6是氫或C1-C8烷基。 在某些具體實施例中，R9是C1-C8烷基、鹵素、-CN或-ORd。在某些具體實施例中，R3是氫。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中p是1、2、3、4或5。
在某些具體實施例中，L是NR6。在某些具體實施例中，L是O。在某些具體實施例中，R1是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R1是環基或雜環基。在某些具體實施例中，R1是芳烷基或雜芳烷基。在某些具體實施例中，R1是甲基、環己基、t-丁基或。在某些具體實施例中，R6是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R9是C1-C8烷基、鹵素、-CN或-ORd。在某些具體實施例中，R3是氫。
化學式(IV)化合物
以下方面以及具體實施例係相關於化學式(IV)化合物，與於2009年12月31號所申請之標題為「治療化合物以及相關使用方法」的美國臨時申請案序號第61/291,554號的化學式(I)化合物相對應，其全部內容於本文中併入以作為參考。項目38.化學式(IV)化合物：
其中：A是CH、CR4或N；B是芳基或5或6-元雜芳基；m是0、1、2、3、4或5；E是芳基或5-元雜芳基；當E是芳基，n是1、2、3或4；以及當E是5-元雜芳基，n是0、1、2或3；L是NR5或O；X以及Z的其中一個是N，以及其餘的是CH；p是0、1、2、3或4；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環； R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地取代之雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Y獨立地是O或S； q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基以及矽基烷氧基烷基，其每個可隨選地以1-3個R6取代，其中Rb以及Rb’可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基或雜環基環；或藥學上可接受的衍生物或其前驅藥，其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環；當B是苯基時，R2不是；以及其中該化合物不是：
在某些具體實施例中，當B是苯基時，R2不是被取代的吡啶基。在某些具體實施例中，當B是苯基以及n=1時，R2不是被取代的吡啶基。
在某些具體實施例中，當X是N時，B不是4-吡啶基。
在某些具體實施例中，每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基 烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基以及矽基烷氧基烷基，其每個可隨選地以1-3個R6取代。
在某些具體實施例中，B是芳基。
項目39.化學式(IV)化合物：
其中：A是CH、CR4或N；B是芳基或5-元雜芳基；m是0、1、2、3、4或5；E是芳基或5-元雜芳基；當E是芳基，n是1、2、3或4；以及當E是5-元雜芳基，n是0、1、2或3；L是NR5或O；X以及Z的其中一個是N，以及其餘的是CH；p是0、1、2、3或4；每個R1、R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’ 、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代，其中兩個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Rc或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地取代之雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-O C(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基以及矽基烷氧基烷基，其每個可隨選地以1-3個R6取代，其中Rb以及Rb’可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基或雜環基環；或藥學上可接受的衍生物或其前驅藥，其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環；以及當B是苯基時，R2不是。
在某些具體實施例中，每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基以及矽基烷氧基烷基，其每個可隨選地以1-3個R6取代；在某些具體實施例中，當B是苯基時，R2不是被取代的吡啶基。在某些具體實施例中，當B是苯基以及n=1時，R2不是被取代的吡啶基。
在一方面，本發明特別描述化學式(IV)化合物：
其中：A是CH、CR4或N；B是芳基或5-元雜芳基；E是芳基或5-元雜芳基；L是NR5或O；X以及Z的其中一個是N，以及其餘的是CH；m是0、1、2、3、4或5；n是1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；每個R1以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R2獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵 化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至的碳一起，形成隨選地被取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5以及1個R1可與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地取代之雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷 基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地進一步以1-3個R6取代，其中Rb以及Rb’可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基或雜環基環；或藥學上可接受的衍生物或其前驅藥，其中當B是苯基時，兩個R1不一起形成吡唑環。
在某些具體實施例中，每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基以及矽基烷氧基烷基，其每個可隨選地以1-3個R6取代。
在一方面，本發明特別描述化學式(IV)化合物：
其中：A是CH、CR4或N；B是芳基或5-元雜芳基；E是芳基或5-元雜芳基；L是NR5或O；X以及Z的其中一個是N，以及其餘的是CH；m是0、1、2、3、4或5；n是1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；每個R1以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基、雜環基或芳基環；每個R2獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵 化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；其中兩個R1可與它們所附接至的碳一起，形成隨選地被取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；R4是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R6取代；R5是氫；或當m不是0時，R5與1個R1可與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地取代之雜芳基或雜環基環；每個R6獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地以1-3個R7取代；每個R7獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷 基、鹵化烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；Y是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地進一步以1-3個R6取代，其中Rb以及Rb’可與它們所附接至的原子一起，形成隨選地取代之環基或雜環基環。
在某些具體實施例中，A是N。在某些具體實施例中，A是CH。在某些具體實施例中，A是CR4。
在某些具體實施例中，B是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，m是0。
在某些具體實施例中，m是1。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，m是3。
在某些具體實施例中，R1位在鄰位位置。在某些具體實施例中，R1位在間位位置。在某些具體實施例中，R1位在對位位置。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基或叔丁基)。在某些具體實施例中，R1是雜芳基(例如，噁唑基、噁二唑基或喹唑啉基)。
在某些具體實施例中，R1是以1-3個R6取代之雜芳基(例如，1個R6)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R6取代之噁二唑基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1是以2個R6取代之雜芳基。在某些具體實施例中，R1是以2個R6取代之喹唑啉基。在某些具體實施例中，一個R6是鹵素(例如，溴)，以及其餘的是雜芳基(例如，吡啶基)。
在某些具體實施例中，m是1以及R1是鹵素(例如，氟、氯或溴)。在某些具體實施例中，m是2以及每個R1是鹵素(例如，氟、氯或溴)。在某些具體實施例中，m是3以及每個R1是鹵素(例如，氟、氯或溴)。在某些具體實施例中，R1是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R1是鹵化烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R6取代之鹵化烷氧基。在某些具體實施例中，R1是-O-CF2-R6。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O，Rb是氫以及Rb’是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R1是-O-CF2-CH2-R6。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’皆是甲基)。在某些具體實施例中，R6是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R1是胺基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2NH2。在某些具體實施例中，R1是烷基胺基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2NHCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R1是二烷基胺基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2N(CH(CH3)2)2。
在某些具體實施例中，R1是羥基烷基。在某些具體實施例中，R1是-CH2OH。
在某些具體實施例中，R1是-CN。
在某些具體實施例中，R1是-NO2。
在某些具體實施例中，R1是-C(O)OR。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，R1是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Rc以及Rc’的其中一個是氫，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，R1是-SO2NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，吡咯啶基、哌啶基或嗎啉)。
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是S。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。在某些具體實施例中，Rb是氫。在某些具體實施例中，Rb是氫以及Rb'是芳烷基。在某些具體實施例中，Rb是氫以及Rb'是隨選地取代之芐基。在某些具體實施例中，Rb’是C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、C3烷基(例如，n-丙基或異丙基)、C4烷基(例如，n-丁基、二級丁基或叔丁基)、C5烷基(例如，n-戊基、異戊基或戊-3-基)、C6烷基(例如，n-己基或3,3-二甲基丁-2-基)或C7烷基(例如，n-庚基或2-庚基)。
在某些具體實施例中，Rb’是隨選地以1個R6取代之C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，Rb’是C2-C8烯基，例如，C3烯基(例如，-CH2-CH=CH2)。在某些具體實施例中，Rb’是C2-C8炔基，例如，C3炔基(例如，-CH2-C≡CH)。
在某些具體實施例中，Rb’是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，Rb’是以1個R6取代之芳基(例如，以1個R6取代之苯基)。在某 些具體實施例中，R6是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，Rb’是環基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在某些具體實施例中，Rb’是以1個R6取代之環基(例如，以1個R6取代之環丙基或以1個R6取代之環戊基)。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是芳烷基(例如，芐基)。
在某些具體實施例中，Rb’是以1個R6取代之環己基。在某些具體實施例中，R6是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rb’是雙環基(例如，二氫茚基)。在某些具體實施例中，Rb’是雜環基，例如，6-元雜環基。在某些具體實施例中，Rb’是6-元含氧之雜環基(例如，四氫哌喃基)。在某些具體實施例中，Rb’是6-元含氮之雜環基(例如，哌啶基)。
在某些具體實施例中，Rb’是以1個R6取代之雜環基(例如，以1個R6取代之哌啶基)。在某些具體實施例中，R6是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，乙基)。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，Rb’是芳烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1、C2、C3或C4烷基)。在某些具體實施例中，該烷基是直鏈烷基。在某些具體實施例中，該烷基是分支烷基。在某些具體實施例中，該芳基是苯基。在某些具體實施例中，Rb’是芐基。在某些具體實施例中，Rb’是苯基乙基。在某些具體實施例中，該芳基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氟或氯)。在某些具體實施例中，R6是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中， Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，該芳基以2個R6取代。在某些具體實施例中，每個R6獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd獨立地是C1-C8烷基(例如，每個Rd是甲基)。在某些具體實施例中，每個R6獨立地是鹵素(例如，每個R6是氟)。
在某些具體實施例中，Rb’是雜芳烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1、C2或C3烷基)。在某些具體實施例中，該烷基是直鏈烷基。在某些具體實施例中，該烷基是分支烷基。在某些具體實施例中，該雜芳基是吡啶基。在某些具體實施例中，該雜芳基是呋喃基。在某些具體實施例中，該雜芳基是噻唑基。在某些具體實施例中，該雜芳基是噻吩基。在某些具體實施例中，該雜芳基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是鹵烷基(例如，三氟甲基)。
在某些具體實施例中，Rb’是環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1烷基)。在某些具體實施例中，該環基基團是環丙基。在某些具體實施例中，該環基基團是環戊基。在某些具體實施例中，該環基基團是雙環基團。在某些具體實施例中，該雙環基團是二氫茚基在某些具體實施例中，Rb’是以1個R6取代之環烷基。在某些具體實施例中，R6是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，Rb’是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1烷基)。在某些具體實施例中，該雜環基基團是四氫哌喃基。
在某些具體實施例中，Rb’是鹵烷基(例如，氟乙基、二氟乙基、三氟乙基或三氟丙基)。
在某些具體實施例中，Rb’是烷氧基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1-C8烷基(例如，C1、C2、C3或C4烷基)。在某些具體實施例中， 該烷基是直鏈烷基。在某些具體實施例中，該烷基是分支烷基。在某些具體實施例中，該烷氧基是甲氧基。
在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’皆為甲基、皆為乙基或皆為異丙基)。
在某些具體實施例中，R1以及R5與它們所附接至的原子一起，形成雜芳基環(例如，被取代的雜芳基環)。在某些具體實施例中，R1以及R5與它們所附接至的原子一起，形成雜環基環(例如，被取代的雜環基環)。
在某些具體實施例中，R1、R5、B以及L一起形成雙環的雜芳基或雜環基環。
在某些具體實施例中，R1、R5、B以及L一起形成。在某些具體實施例中，R6是鹵素。在某些具體實施例中，R6位於6、7或8位置。
在某些具體實施例中，R1、R5、B以及L一起形成選自：
之基團。
在某些具體實施例中，R2是芳基。
在某些具體實施例中，每個R1獨立地是C1-C8烷基(例如，每個R1是甲基)。在某些具體實施例中，每個R1獨立地是鹵素(例如，每個R1 是氟或每個R1是氯)。在某些具體實施例中，一個R1是氟，以及其餘的是氯。在某些具體實施例中，一個R1是氯，以及其餘的是溴。
在某些具體實施例中，每個R1獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd獨立地是C1-C8烷基(例如，每個Rd是甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟)，以及其餘的是雜環烷基(例如，-CH2-雜環基)。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是吡咯啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是哌嗪基。在某些具體實施例中，該哌嗪基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)，以及其餘的是鹵烷基(例如，三氟甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)，以及其餘的是鹵代烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)，以及其餘的是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)，以及其餘的是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)，以及其餘的是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rc是氫以及Rc’是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)，以及其餘的是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氟或氯)，以及其餘的是-CN。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵素(例如，氯)，以及其餘的是-NO2。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(O)ORa，以及其餘的是-NO2。在某些具體實施例中，Ra是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(O)ORa，以及其餘的是-ORd。在某些具體實施例中，每個Ra以及Rd是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’，以及其餘的是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’，以及其餘的是鹵代烷氧基(例如，三氟甲氧基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’，以及其餘的是-S(O)qRf。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。在某些具體實施例中，Rf是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-C(Y)NRbRb’，以及其餘的是-CN。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及其餘的是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及其餘的是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及其餘的是-NRcC(O)Rc’。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rc是氫以及Rc’是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R1是鹵烷基(例如，三氟甲基)，以及其餘的是-CN。
在某些具體實施例中，兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成環基環(例如，被取代的環基環)。在某些具體實施例中，兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成雜環基環(例如，被取代的雜環基環)。在某些具體實施例中，兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成雜芳基環(例如，被取代的雜芳基環)。
在某些具體實施例中，兩個R1以及環B一起形成選自：
之基團。
在某些具體實施例中，R2是芳基。
在某些具體實施例中，每個R1獨立地是鹵素(例如，三個R1全是氟或三個R1全是氯)。
在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是鹵素(例如，兩個皆是氯)，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是鹵素(例如，兩個皆是氯)，以及其餘的是雜芳基(例如，吡咯基)。在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是鹵素(例如，兩個皆是氟)，以及其餘的是-C(Y)NRbRb’(例如，-C(O)NH2)。在某些具體實施例中，兩個R1獨立地是C1-C8烷基(例如，兩個皆是甲基)，以及其餘的是鹵素(例如，氯或溴)。
在某些具體實施例中，一個R1是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成雜環基環。
在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成雜環基環。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，三個R1以及B一起形成選自：之基團。
在某些具體實施例中，B是6-元雜芳基。
在某些具體實施例中，B是吡啶基。在某些具體實施例中，B是3-吡啶基。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成芳基環(例如，苯基環)。在某些具體實施例中，m是3。在某些具體實施例中，一個R1是-ORd，以及兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成芳基環(例如，苯基環)。在某些具體實施例中，Rd是氫。
在某些具體實施例中，B是吡唑基。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成環基環(例如，環己基環)。
在某些具體實施例中，B選自：、以及。
在某些具體實施例中，B是5-元雜芳基(例如，吡唑基)。
在某些具體實施例中，m是1。
在某些具體實施例中，R1是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R6取代之苯基。
在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，R1選自：以及。
在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，一個R1是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及其餘的是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，該芳基是以1個R6取代之苯基。。在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，R1是：
在某些具體實施例中，B是噻吩基。在某些具體實施例中，B選自：以及。
在某些具體實施例中，m是1。在某些具體實施例中，m是2。在某些具體實施例中，m是2且兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成隨選地被取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環
在某些具體實施例中，R1是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，乙基)。
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。
在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，一個R1是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及其餘的是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。
在某些具體實施例中，B是噻唑基。
在某些具體實施例中，m是1。
在某些具體實施例中，R1是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，兩個R1與它們所附接至的原子一起以形成芳基環。在某些具體實施例中，該芳基環以-C(Y)Re取代。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，B是：
在某些具體實施例中，B是：
在某些具體實施例中，E是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，n是1。
在某些具體實施例中，R2是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是以1-3個R6取代之C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之C1烷基。
在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基或Rb以及Rb’兩個皆是乙基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是鹵烷基(例如，三氟乙基)。
在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是環基(例如，環戊基)。在某些具體實施例中，Rd是雜環烷基(例如，-CH2-四氫哌喃基)。
在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之C2烷基。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉或硫代嗎啉)。在某些具體實施例中，Re是以2個R6取代之硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R6是側氧基。在某些具體實施例中，Re是：
在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之C3烷基。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’皆是氫。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R6是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，每個Rc以及Rc’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rc以及Rc’兩個皆是甲基)。
在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R6是矽基氧基(例如，叔丁基二甲基矽基氧基)。
在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R2是C2-C8炔基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之C2-C8炔基(例如，以1個R6取代之C3炔基)。在某些具體實施例中，R2是-C≡C-CH2-R6。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，R6是矽基氧基(例如，叔丁基二甲基矽基氧基)。在某些具體實施例中，R6是雜環基(例如，嗎啉或硫代嗎啉)。在某些具體實施例中，R6是以2個R7取代之硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R7是側氧基。在某些具體實施例中，R6是：
在某些具體實施例中，R2是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R2是未經取代之苯基。
在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之苯基。
在某些具體實施例中，R6是雜環烷基(例如，-CH2-嗎啉)。在某些具體實施例中，R6是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R6是-CN。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R2是以2個R6取代之苯基。
在某些具體實施例中，每個R6獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，一個R6是鹵素(例如，氟)，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，一個R6是-C(O)ORa，以及其餘的是-ORd。在某些具體實施例中，每個Ra以及Rd獨立地是C1-C8烷基(例如，Ra以及Rd兩個皆是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是雜芳基。
在某些具體實施例中，R2是異噁唑基。在某些具體實施例中，R2是以2個R6取代之異噁唑基。在某些具體實施例中，每個R6獨立地是C1-C8烷基(例如，R6是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是吡唑基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之吡唑基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是吡啶基。在某些具體實施例中，R2是未經取代的吡啶基。在某些具體實施例中，R2是以1個R6取代之吡啶基。在某些具體實施例中，R6是鹵素(例如，氟)。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’是氫。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中， Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R6是雜環基(例如，嗎啉或哌嗪基)。在某些具體實施例中，R6是以1個R7取代之哌嗪基。在某些具體實施例中，R7是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是嘧啶基。
在某些具體實施例中，R2是噠嗪基。
在某些具體實施例中，R2是環基(例如，環丙基)。
在某些具體實施例中，R2是雜環基(例如，嗎啉或吡咯啶基)。
在某些具體實施例中，R2是芳烷基(例如，芐基)。
在某些具體實施例中，R2是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該雜環基是哌啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是哌嗪基。在某些具體實施例中，該雜環基是以1個R6取代之哌嗪基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，該雜環基是吡咯啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是硫代嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是以2個R6取代之硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R6是側氧基。在某些具體實施例中，該雜環基是：
在某些具體實施例中，R2是鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)。
在某些具體實施例中，R2是鹵烷基(例如，三氟甲基)。
在某些具體實施例中，R2是鹵代烷氧基(例如，三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，R2是-CN。
在某些具體實施例中，R2是-NO2。
在某些具體實施例中，R2是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，Ra是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’每一者是氫。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在某些具體實施例中，該C1-C8烷基是以2個R6取代之乙基。在某些具體實施例中，每個R6獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd是C1-C8烷基(例如，每個Rd是甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是雜環烷基(例如，-CH2-CH2-嗎啉)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是鹵烷基(例如，三氟乙基)。
在某些具體實施例中，R2是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是雜環基(例如，四氫哌喃基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是吡咯啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫呋喃基。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫哌喃基。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是羥基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是烷氧基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3 烷基。在某些具體實施例中，該烷氧基是甲氧基。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Re是雜環基。在某些具體實施例中，Re是四氫哌喃基。
在某些具體實施例中，R2是-ORd。
在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是以1個R6取代之甲基。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。在某些具體實施例中，R6是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基或Rb以及Rb’兩個皆是乙基)。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，Rd是乙基。在某些具體實施例中，Rd是C3烷基(例如，異丙基或n-丙基)。在某些具體實施例中，Rd是隨選地被取代之雜芳烷基。在某些具體實施例中，Rd是隨選地被取代之吡啶烷基。
在某些具體實施例中，Rd是以1個R6取代之n-丙基。在某些具體實施例中，R6是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，每個Rc以及Rc’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rc以及Rc’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，Rd是環基(例如，環戊基)。
在某些具體實施例中，Rd是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，該吡啶基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是烷基(例如，甲基)或鹵烷基(例如，CF3)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rd是雜環烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C1烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例 中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C4烷基。在某些具體實施例中，該雜環基是嗎啉。在某些具體實施例中，該雜環基是哌啶基。在某些具體實施例中，該雜環基是四氫呋喃基。在某些具體實施例中，Rd是環烷基(例如，-CH2-環丁基)。
在某些具體實施例中，Rd是烷氧基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該烷氧基是甲氧基。
在某些具體實施例中，Rd是二烷基胺基烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C2烷基。在某些具體實施例中，該烷基是C3烷基。在某些具體實施例中，該二烷基胺基是二甲基胺基。
在某些具體實施例中，R2是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基。在某些具體實施例中，Re是哌啶基。在某些具體實施例中，Re是吡咯啶基。在某些具體實施例中，Re是哌嗪基。在某些具體實施例中，Re是以1個R6取代之哌嗪基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Re是嗎啉。在某些具體實施例中，Re是硫代嗎啉。在某些具體實施例中，Re是以2個R6取代之硫代嗎啉。在某些具體實施例中，每個R6是側氧基。在某些具體實施例中，Re是：
在某些具體實施例中，n是2。
在某些具體實施例中，每個R2獨立地是鹵素(例如，每個R2是氯)。
在某些具體實施例中，每個R2獨立地是-ORd。
在某些具體實施例中，每個Rd是C1-C8烷基。
在某些具體實施例中，每個R2是甲氧基。在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基，以及其餘的是乙氧基。在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基，以及其餘的是丙氧基。在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基，以及其餘的是異丙氧基。
在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基，以及其餘的是以1個R6取代之乙氧基。在某些具體實施例中，R6是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是甲氧基，以及其餘的是以1個R6取代之丙氧基。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是-CN。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Rd以及Ra兩個皆是氫。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，一個R2是鹵素(例如，氯或溴)，以及其餘的是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及其餘的是-CN。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及其餘的是雜芳基(例如，吡啶基)。在某些具體實施例中，該吡啶基以1個R6取代。在某些具體實施例中，R6是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及其餘的是雜環烷基(例如，-CH2-嗎啉)。
在某些具體實施例中，p是0。
在某些具體實施例中，p是1。
在某些具體實施例中，R3是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R3是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，R3是鹵烷基(例如，三氟甲基)。在某些具體實施例中，R3是側氧基。
在某些具體實施例中，R3是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R3是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個是氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R3是雜環基(例如，哌嗪基)。在某些具體實施例中，R3是以1個R6取代之哌嗪基。在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，E是5-元雜芳基環。
在某些具體實施例中，E是噻吩環。
在某些具體實施例中，E是吡咯環。
在某些具體實施例中，n是1。在某些具體實施例中，R2是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，E是N-甲基吡咯環。
在某些具體實施例中，L是NR5。在某些具體實施例中，R5是氫。
在某些具體實施例中，L是O。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。
在某些具體實施例中，L以及是。在某些具體實施例中，L以及是。在某些具體實施例中，L是NH，以及選自 、以及。在某些具體實施例中，R6是鹵素。在某些具體實施例中，Rb或Rb’以R6雙取代(例如，二氯、4-氟、3-氯或二氟)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯,4-氟；或3-氯,5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或以鹵素取代之C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或以鹵素取代之C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯,4-氟；或3-氯,5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在 某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或以鹵素取代之C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或以鹵素取代之C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
在某些具體實施例中，該化合物是：：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯,4-氟；或3-氯,5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或以鹵素取代之C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或以鹵素取代之C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，R1是鹵素。在某些具體實施例中，R2是C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R2是鹵素。在某些具體實施例中，m是2以及兩個R1是3,4-二氯；3,4-二氟、3,5-二氯；3,5-二氟；3-氯,4-氟；或3-氯,5-氟。在某些具體實施例中，R2是-C(O)NRbRb’以及R3是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’是H。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’獨立地是C1-C4烷基或以鹵素取代之C1-C4烷基。在某些具體實施例中，Rb是甲基以及Rb’是三氟乙基。在某些具體實施例中，R1是C1-C4烷氧基或以鹵素取代之C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，n以及p是零。
化學式(V)化合物
以下方面以及具體實施例係相關於化學式(V)化合物，其與於2009年12月31號所申請之標題為「治療化合物以及相關使用方法」的美國臨時專利申請案序號第61/291,550號的化學式(I)相對應，其所有的全部內容於本文中併入以作為參考。項目40.化學式(V)化合物：
其中：L是CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；A是CR8、CH或N；每個X1、X2、X3、X4以及X5獨立地是CH或N，假定X1、X2、X3、X4以及X5的至少其中兩個是N；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3； R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基，其每個可隨選地以1-5個R9取代；其中R1或R9可隨選地與R4、R5、R6或R7的其中一個以及它們所附接至的原子一起，以形成隨選地以1-3個R10取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R2以及R3獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R4、R5、R6以及R7獨立地是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個R8、R9、R10以及R11獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰 基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個可隨選地進一步被取代；其中兩個R8、兩個R9、兩個R10或兩個R11可隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地以1-3個R8取代，或其藥學上可接受的衍生物或前驅藥。
在某些具體實施例中，A是CH。在某些具體實施例中，A是N。
在某些具體實施例中，L是NR7。在某些具體實施例中，R7是H。
在某些具體實施例中，R1是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R9取代之苯基。在某些具體實施例中，R1是以1個R9於鄰位位置取代的苯基。在某些具體實施例中，R1是以1個R9於間位位置取代的苯基。在某些具體實施例中，R9是鹵代烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。在某些具體實施例中，R9是-CN。在某些具體實施例中，R9是-C(O)ORa。在某些具體實施例中，Ra是氫。在某些具體實施例中，R9是-C(Y)NRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。在某些具體實施例中，R1是：
在某些具體實施例中，Rb以及Rb’的其中一個氫，而另一個是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1是以2個R9取代之苯基。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是鹵素(例如，每個R9是氟或每個R9是氯)。在某些具體實施例中，一個R9是氟，以及其餘的是氯。在某些具體實施例中，一個R9是鹵素(例如，氯)以及其餘的是鹵代烷氧基(例如，二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在某些具體實施例中，2個R9與它們所附接至的原子一起以形成雜環基環，例如，5-元雜環基環(例如，二噁唑環)。在某些具體實施例中，該二噁唑環是未被取代的。在某些具體實施例中，該二噁唑環是被取代的。在某些具體實施例中，該二噁唑環是以兩個氟取代基取代。在某些具體實施例中，R1是選自：
在某些具體實施例中，R1是芳烷基(例如，芐基)。在某些具體實施例中，R1是以2個R9取代之芳烷基(例如，以2個R9取代之芐基)。在某些具體實施例中，2個R9取代基是位於苯基環上。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是鹵素(例如，每個R9是氯)。
在某些具體實施例中，R1是烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，n是0。
在某些具體實施例中，n是1。
在某些具體實施例中，R2是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R2是以1個R11取代之C1-C8烷基(例如，以1個R11取代之甲基)。在某些具體實施例中，R11是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R2是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R2是以1個R11取代之苯基。在某些具體實施例中，R11是-CN。在某些具體實施例中，R11是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R11是鹵素。
在某些具體實施例中，R2是鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)。
在某些具體實施例中，R2是-NRcC(Y)Rc’。在某些具體實施例中，Rc是氫。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Rc’是烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rc’是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，Rc’是以1個R8取代之苯基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rc’是雜芳基。在某些具體實施例中，Rc’是呋喃基。在某些具體實施例中，Rc’是吡啶基。在某些具體實施例中，Rc’是以1個R8取代之吡啶基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rc’是環基(例如，環己基)。在某些具體實施例中，Rc’是以1個R8取代之環己基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，Rc’是雜環基(例如，四氫哌喃基)。
在某些具體實施例中，R2是-NRbRb’。在某些具體實施例中，Rb以及Rb’兩個皆是氫。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在某些具體實施例中，Rd是以1個R8取代之乙基。在某些具體實施例中，R8是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R2是-OCH2CH2OCH3。在某 些具體實施例中，R2是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R2是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，n是2。
在某些具體實施例中，一個R2是C1-C8烷基(例如，甲基)，以及其餘的是鹵素(例如，氯)。
在某些具體實施例中，一個R2是-ORd，以及其餘的是鹵素(例如，氯)。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，X1與X4是N以及X2、X3與X5是CH。
在某些具體實施例中，X1與X3是N以及X2、X4與X5是CH。
在某些具體實施例中，X2與X3是N以及X1、X4與X5是CH。
在某些具體實施例中，X2與X4是N以及X1、X3與X5是CH。
在某些具體實施例中，該化合物是：
其中s是0、1、2、3或4。
在某些具體實施例中，R9是-C(O)NH2、C1-C4烷氧基或被取代之C1-C4烷氧基。在某些具體實施例中，R9是鹵素。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，R1是雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基)。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲 氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，該化合物是：，其中t是1-3。
在某些具體實施例中，R1選自甲基、環己基、t-丁基以及吡啶基。在某些具體實施例中，LR1是NH(CH3)。在某些具體實施例中，R11獨立地是鹵素、腈基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羥基或C1-C4羥基烷基。在某些具體實施例中，R11是氟。在某些具體實施例中，R11是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH3。在某些具體 實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R11是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
化學式(VI)化合物
以下方面以及具體實施例係相關於化學式(VI)化合物，其與於2009年12月31號所申請之標題為「治療化合物以及相關使用方法」的美國臨時專利申請案序號第61/291,554號的化學式(I)相對應，其所有的全部內容於本文中併入以作為參考。項目41.化學式(VI)化合物：
其中：A是CR5、CH或N；L是O或NR6；X1、X2、X3、X4以及X5的其中1、2或3個是N以及其他的是CH；m是0、1、2或3；n是0、1、2、3或4；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R7取代；或當L是NR6時，R1或R7可與R6以及它們所附接至的原子一起，以形成隨選地以1-3個R8取代之雜環基或雜芳基環；R2是芳基或雜芳基，其每個隨選地以1-5個R9取代；每個R3、R4以及R5獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、 矽基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R10取代；R6是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基或雜環基，其每個隨選地以1-3個R11取代；每個R7、R8、R9以及R10獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其每個隨選地以1-3個R12取代；其中兩個R7、兩個R8、兩個R9或兩個R10可隨選地與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地經取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基環；每個R11以及R12獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、矽基氧基、矽基氧基烷基、矽基烷氧基、矽基烷氧基烷基、側氧基、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；每個Y獨立地是O或S；q是1或2；以及 每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’以及Rf獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基以及雜芳烷基，其每個可隨選地以1-3個R7取代；或其藥學上可接受的衍生物或前驅藥，其中當R1是環丙基時，R9不是：。
在某些具體實施例中，R9不是：。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基，其隨選地以1-3個R7取代；或當L是NR6時，R1以及R6可與它們所附接至的原子一起，以形成隨選地以1-3個R8取代之雜環基或雜芳基環。
在某些具體實施例中，A是CH。在某些具體實施例中，A是N。
在某些具體實施例中，L是NR6。在某些具體實施例中，R6是氫。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、C3烷基(例如，n-丙基或異丙基)、C4烷基(例如，n-丁基、異丁基或叔丁基)或C5烷基(例如，戊-3-基)。
在某些具體實施例中，R1是以1-3個R7取代之C1-C8烷基(例如，以1個R7取代之C1-C8烷基)。在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代之甲基。在某些具體實施例中，R7是環基(例如，環丙基)。在某些具體實施例中，R7是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代之乙基。在某些具體實施例中，R7是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R7是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是芳基(例如，苯基)。
在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代之n-丙基。在某些具體實施例中，R7是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，C3烷基，例如，n-丙基)。
在某些具體實施例中，R1是以3個R7取代之C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R1是以3個R7取代之乙基。在某些具體實施例中，每個R7獨立地是鹵素(例如，每個R7是氟)。在某些具體實施例中，R1是2,2,2-三氟乙基。
在某些具體實施例中，R1是C2-C8烯基，例如，C3烯基(例如，-CH2-CH=CH2)。
在某些具體實施例中，R1是C2-C8炔基，例如，C3炔基(例如，-CH2-C≡CH)。
在某些具體實施例中，R1是環基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)。在某些具體實施例中，該環基基團是雙環基團(例如，二氫茚基)。
在某些具體實施例中，R1是雜環基(例如，哌啶基)。在某些具體實施例中，R1是以1個R7取代之哌啶基。在某些具體實施例中，R7是-C(Y)Re。在某些具體實施例中，Y是O。在某些具體實施例中，Re是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R7是-ORd。
在某些具體實施例中，R6是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R1以及R6與它們所附接至的原子一起，以形成雜環基環(例如，吡咯啶環)。
在某些具體實施例中，R1以及R6與它們所附接至的原子一起，以形成雜芳基環(例如，咪唑環)。
在某些具體實施例中，L是O。
在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是芳基(例如，苯基)。在某些具體實施例中，R2是未取代之苯基。在某些具體實施例中，R2是以1-3個R9取代之苯基。在某些具體實施例中，R2是以1個R9取代之苯基。
在某些具體實施例中，R2是：
在某些具體實施例中，R9是鹵素(例如，氟或氯)。在某些具體實施例中，R9是-CN。在某些具體實施例中，R9是-NO2。在某些具體實施例中，R9是鹵代烷氧基(例如，三氟乙氧基)。在某些具體實施例中，R9是-NRbRb’。在某些具體實施例中，每個Rb以及Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。
在某些具體實施例中，R9是-ORd。在某些具體實施例中，R9是-OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，R9是-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在某些具體實施例中，R9是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。在某些具體實施例中，Rd是氫。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，Rd是以1個R7取代之甲基。在某些具體實施例中，R7是-CYNRbRb’。在某些具體實施例中，Y是O以及每個Rb與Rb’獨立地是C1-C8烷基(例如，Rb以及Rb’兩個皆是甲基)。在某些具體實施例中，Rd是乙基。在某些具體實施例中，Rd是以1個R7取代之乙基。在某些具體實施例中，R7是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R7是雜環基(例如，嗎啉)。
在某些具體實施例中，R9是羥基烷基(例如，-CH2OH)。在某些具體實施例中，R9是烷氧基烷基(例如，-CH2-O-CH3)。在某些具體實施例中，R9是-C(O)Re。在某些具體實施例中，Re是雜環基(例如，嗎啉)。在某些 具體實施例中，R9是-S(O)qRf。在某些具體實施例中，q是1。在某些具體實施例中，Rf是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是以2個R9取代之苯基。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是鹵素(例如，每個R9是氟)。在某些具體實施例中，每個R9獨立地是-ORd。在某些具體實施例中，每個Rd獨立地是C1-C8烷基(例如，每個Rd是甲基)。
在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R2是6-元雜芳基。在某些具體實施例中，R2是6-元含氮雜芳基，例如，吡啶基。在某些具體實施例中，R2是未取代之吡啶基。
在某些具體實施例中，R2是以1個R9取代之吡啶基。在某些具體實施例中，R9是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是5-元雜芳基。在某些具體實施例中，R2是5-元含氮雜芳基(例如，吡咯基或噁唑基)。
在某些具體實施例中，m是0。
在某些具體實施例中，m是1。
在某些具體實施例中，R4是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R4是-ORd。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R4是鹵素。在某些具體實施例中，R4是甲氧基。在某些具體實施例中，Rd是C1-C8烷基。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中X1以及X2的其中一個是N，而另一個是CH。
在某些具體實施例中，X1是CH以及X2是N。在某些具體實施例中，X1是N以及X2是CH。在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，Rl是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中R1是C1-C8烷基，其隨選地以1-3個R7取代。
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。
在某些具體實施例中，R2是
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
在某些具體實施例中，R2是芳基。在某些具體實施例中，R2是雜芳基。在某些具體實施例中，R1是C1-C8烷基(例如，甲基)。在某些具體實施例中，R2是
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中p是1、2、3、4或5。
在某些具體實施例中，L是NR6。在某些具體實施例中，L是O。在某些具體實施例中，R1是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R1是環基或雜環基。在某些具體實施例中，R1是芳烷基或雜芳烷基。在某些具體實施例中，R1是甲基、環己基、t-丁基或。在某些具體實施例中，R6是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R9是C1-C8烷基、鹵素、-CN或-ORd。在某些具體實施例中，R3是氫。
在某些具體實施例中，該化合物具有下列結構：
其中p是1、2、3、4或5。
在某些具體實施例中，L是NR6。在某些具體實施例中，L是O。在某些具體實施例中，R1是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R1是環基或雜環基。在某些具體實施例中，R1是芳烷基或雜芳烷基。在某些具體實施例中，R1是甲基、環己基、t-丁基或。在某些具體實施例中，R6是氫或C1-C8烷基。在某些具體實施例中，R9是C1-C8烷基、鹵素、-CN或-ORd。在某些具體實施例中，R3是氫。
化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)以及(VI)化合物的方面以及具體實施例
在一方面中，本發明的特徵為包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物以及可接受的載體的組成物。
在一方面中，本發明的特徵為包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物以及藥學上可接受之載體的藥學組成物。
在一方面中，本發明的特徵為包含組成物的套組，該組成物包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物以及可接受的載體。
在一方面中，本發明的特徵為包含藥學組成物的套組，該藥學組成物包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物以及藥學上可接受的載體。
在一方面中，本發明的特徵為包含組成物的劑量形式，該組成物包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物以及可接受的載體。
在一方面中，本發明的特徵為包含藥學組成物的劑量形式，該藥學組成物包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物以及藥學上可接受的載體。
在一方面中，本發明的特徵為治療失調的方法，該方法藉由在個體中STEP之調節(例如，藉由STEP的活化或抑制作用)而產生益處，該方法包含將化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物投藥至需要其的個體。在一方面中，本發明的特徵為治療失調的方法，該方法藉由STEP的抑制作用而產生益處，該方法包含將化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物投藥至需要其的個體。在某些具體實施例中，該失調選自精神分裂症、分裂情感性疾患、雙極性情感疾患、躁鬱症、精神病、情緒與焦慮異常、躁狂症、藥物或物質成癮、認知障礙、學習障礙、學習與記憶障礙、與認知功能損害相關或連結的老化以及神經病學失調；輕度認知功能損害(MCI)、阿茲海默症、阿茲海默型認知障礙、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、CADASIL症候群(體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗塞及腦白質病變)、失憶症、韋尼克-科爾薩科夫綜合症、科爾薩科夫綜合症、輕微創傷性腦損傷(MBTI)、創傷性腦損傷(TBI)、X染色體脆折症、中風、注意力不足過動障礙症(ADHD)、強迫症(OCD)、創傷後壓力症候群 (PTSD)、注意力不集中、自閉症、腦性麻痺、腦病變以及猝睡症。在某些具體實施例中，該失調影響學習以及記憶、神經發育、神經元可塑性、疼痛知覺、情緒與焦慮或神經內分泌調控。在某些具體實施例中，該失調是認知缺陷失調。在某些具體實施例中，該失調牽涉疼痛知覺或神經內分泌調控。在某些具體實施例中，該失調影響該中央神經系統。在某些具體實施例中，該失調選自精神分裂症；難治型、頑強型或慢性精神分裂症；情緒障礙；精神病的失調；情緒失調；第一型雙極症；第二型雙極症；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；鬱悶型(melancholy)以及難治型憂鬱症；低落性情感疾患；循環性情感疾病；恐慌發作；恐慌症；廣場恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症候群；廣泛性焦慮症；急性壓力疾患；歇斯底里症；身體化症；轉化症；疼痛症；疑病症；人為疾患；解離性疾患；性功能障礙；性慾障礙；性喚起障礙；勃起功能障礙；神經性厭食症；神經性暴食症；睡眠障礙；適應障礙；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮；興奮劑中毒；麻醉癮；快感缺乏；醫源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；與憂鬱症相關的快感缺乏；與精神分裂症相關的快感缺乏；譫妄；認知功能損害；與阿茲海默症、帕金森氏症以及其他神經退化性疾病相關的認知功能損害；阿茲海默症造成的認知功能損害；帕金森氏症以及相關的神經退化性疾病；精神分裂症的認知功能損害；難治型、頑強型或慢性精神分裂症造成的認知功能損害；嘔吐；動暈症；肥胖；偏頭痛；疼痛(持續性的疼痛)；精神遲滯；自閉症障礙(自閉症)；妥瑞症；抽動障礙；注意力不足/過動症；品行疾患；以及唐氏綜合症所組成的群組。
在一方面中，本發明的特徵為治療病症的方法，該方法藉由在個體中STEP之調節(例如，藉由STEP的活化或抑制作用)而產生益處，該方法包含將化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物投藥至需要其的個體。在某些具體實施例中，該病症選自由於正常老化造成的神經發育、細胞彈性或神經元可塑性下降、CNS的神經退化性疾病；阿茲海默症、亨丁頓舞 蹈症、X染色體脆折症、肌萎縮性脊髓側索硬化症/葛雷克氏症(Lou Gehrig's disease)、中風、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、帕金森氏症(parkinsonism)、痴呆、匹克病(Pick disease)、皮質基底核退化症、多發性系統萎縮症、進行性核上神經麻痺症、創傷性腦損傷、腦損傷、輕微創傷性腦損傷(MBTI)、創傷性腦損傷(TBI)、腦病變、與乙醇相關的中毒、酗酒、胎兒酒精症候群、藥物成癮或藥物濫用。
在某些具體實施例中，化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物與額外的治療劑結合而投藥。在某些具體實施例中，該額外的治療劑是非典型抗精神病的。在某些具體實施例中，該額外的治療劑選自阿立哌唑、氯氮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌羅匹隆、舍吲哚以及舒必利所組成的群組。在某些具體實施例中，該額外的治療劑是典型抗精神病的。在某些具體實施例中，該額外的治療劑選自多巴胺拮抗劑、嗎啉酮、洛沙平、甲硫噠嗪、嗎啉酮、甲哌硫丙硫蒽、匹莫齊特、氟奮乃静、三氟啦嗪、美索噠嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奮乃静、三氟丙嗪以及珠氯噻醇所組成的群組。
本文中所描述的化合物或組成物可使用於，例如，治療精神分裂症或認知缺陷的方法中。本文中所描述的許多化合物調節STEP活性，且例如可使用以，例如在個體中，降低或抑制STEP活性。
定義
該用語「醯基」意指烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基或雜芳基羰基取代基，其任何一個可被進一步地取代(例如，由一或更多個取代基取代)。
該用語「烯基」意指含有2-12個碳原子的直線或分支碳氫鏈(除非另外註明)，且具有一或更多個雙鍵。烯基的範例包括，但不限於，烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基以及3-辛烯基。該雙鍵碳的其中一個可隨選地為該烯基取代基的附接點。
該用語「亞烯基」意指雙價烯基，例如-CH=CH-、-CH2-CH=CH-以及-CH=CH-CH2-。
該用語「炔基」意指含有2-12個碳原子的直線或分支碳氫鏈(除非另外註明)，且特徵在於具有一或更多個三鍵。炔基的範例包括，但不限於，乙炔基、炔丙基以及3-己炔基。該三鍵碳的其中一個可隨選地為該炔基取代基的附接點。
該用語「亞炔基」意指雙價炔基，例如-CH=CH-、-CH2-CH=CH-以及-CH=CH-CH2-。
如同本文中所使用的該用語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」意指如下所定義，具有附接至其的氧自由基的烷基，。代表性的烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙基氧基、叔丁氧基以及諸如此類。該用語「烷氧基烷基」意指其中一或更多個氫原子是由烷氧基取代的烷基。
一種「醚」是兩個碳氫由氧共價地連結著。
該用語「烷基」意指飽和脂肪族基團的自由基，包括直鏈烷基以及支鏈烷基。在較佳的具體實施例中，直鏈或支鏈烷基在其骨幹中具有12或較少個碳原子(除非另外註明)，例如，從1-12、1-8、1-6或1-4。示範性的烷基基元包含甲基、乙基、丙基(例如，n-丙基或異丙基)、丁基(例如，n-丁基、異丁基或t-丁基)、戊基(例如，n-戊基、異戊基或戊-3-基)、己基以及庚基。
該用語「亞烴基」意指雙價烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-以及-CH2CH2CH2-。
該用語「烷氧亞烴基(alkoxylene)」意指其中CH2是以氧取代的亞烴基。例如，芳基烷氧亞烴基意指具有經由氧附接至芳基之亞烴基的基團，隨選取代的雜芳基烷氧亞烴基意指具有經由氧附接至雜芳基之亞烴基的基團。
該用語「胺基」意指-NH2。
該用語「胺基烷基」意指其中一或更多個氫原子是由胺基取代的烷基。
該用語「烷基胺基」以及「二烷基胺基」分別意指-NH(烷基)以及-N(烷基)2自由基。
該用語「芳烷基胺基」或「芳基烷基胺基」意指-NH(芳烷基)自由基。該用語「烷基胺基烷基」意指(烷基)NH-烷基-自由基；該用語「二烷基胺基烷基」意指(烷基)2N-烷基-自由基。
該用語「醯胺基」意指-NHC(O)-或C(O)NH2取代基。
該用語「芳基」意指6碳單環、10-碳雙環或14-碳三環芳香環系統，其中每個環的0、1、2、3或4個原子可由取代基取代。芳基基元的範例包括，但不限於，苯基、萘基以及諸如此類。該用語「芳基烷基」或「芳烷基」意指以芳基取代的烷基。示範性的芳烷基包含但不限於苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯基丙基、9-茀基、二苯甲基、苯乙基以及三苯甲基。該用語「芳基烯基」意指以芳基取代的烯基。該用語「芳基炔基」意指以芳基取代的炔基。用語例如「芳基C2-C6烷基」被解讀為對該烷基大小的進一步限制。該用語「芳基烷氧基」意指以芳基取代的烷氧基。該用語「亞芳基(arylenyl)」意指雙價芳基(即，-Ar-)。
如本文中所使用的該用語「環烷基」或「環基」包含具有3至12個碳之飽和以及部分不飽和的環碳氫基團，較佳為3至8個碳，以及更佳為3至6個碳，其中該環烷基可被隨選地取代。示範性的環基包含而不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基以及環辛基。環基基元也包含橋環以及稠環系統兩者。環基也包含稠接至額外環 系統的環基，其可為飽和或不飽和的。環基可因此為雙環基，其中一個環是飽和或部分不飽和的，且另一個是完全不飽和的(例如，二氫茚基)。
如同本文中所使用的該用語「環烷基」，意指以環基取代的烷基。環烷基包含其中烷基的多於一個氫原子已被環基取代的基團。
如同本文中所使用的該用語「環烷基烷基」，意指以環烷基取代的烷基。
該用語「鹵素(halo)」或「鹵素(halogen)」意指任何氟、氯、溴或碘的自由基。
該用語「鹵烷基」意指一種烷基，該烷基在該基團上可具有任何數量之可得的氫以鹵素原子取代。代表性的鹵烷基包含但不限於：-CH2Cl、-CH2ClCF3、-CHBr2、-CF3、-CH2F、-CHF2以及-CH2CF3。該用語「氟烷基」意指一種烷基，該烷基在該基團上可具有任何數量之可得的氫以氟原子取代。代表性的氟烷基包含但不限於：-CH2F、-CH2FCF3、-CHF2以及-CF3。該用語「鹵代烷氧基」意指一種烷氧基，該烷氧基於該烷基上可具有任何數量之可得的氫原子以鹵素原子取代。代表性的鹵代烷氧基包含但不限於：-OCH2Cl、-OCH2ClCF3、-OCHBr2、-OCHF2或-OCF3。該用語「氟烷氧基」意指一種烷氧基，該烷氧基於該基團上可具有任何數量的氫以氟原子取代。代表性的氟烷氧基包含但不限於：-OCH2F、-OCH2FCF3、-OCHF2或-OCF3。
如同本文中所使用的該用語「雜原子」意指碳或氫之外的任何元素的原子。較佳的雜原子是氮、氧、硫、磷以及矽。雜原子可存在於任何氧化狀態(例如，氮、硫、磷或矽的任何氧化形式)以及任何帶電狀態(例如，任何鹼性氮的四級化形式)中，並包含雜環的可取代氮，例如N(如同在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如同在吡咯啶基中)或NR+(如同在N-取代的吡咯啶基中)。
該用語「雜芳基」意指芳香5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環系統，如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則具有1-6個雜原子，或如果是三環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S(例如，碳原子以及如果是單環、雙環或三環的話，分別有1-3、1-6或1-9個N、O或S的雜原子)，其中每個環的0、1、2、3或4個原子可被取代基取代。雜芳基的範例包含吡啶基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、咪唑基、苯並咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、噁唑基以及諸如此類。該用語「雜芳基烷基」或該用語「雜芳烷基」意指以雜芳基取代的烷基。該用語「雜芳基烯基」意指以雜芳基取代的烯基。該用語「雜芳基炔基」意指以雜芳基取代的炔基。該用語「雜芳基烷氧基」意指以雜芳基取代的烷氧基。
該用語「雜芳基」意指具有5至14個環原子的基團，較佳為5、6、9或10個環原子；具有6、10或14個π電子共享於循環陣列中；以及除了碳原子之外，具有一至五個雜原子。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。當雜芳基被羥基取代時，其也包含其相應的互變異構物。該用語「雜芳基」，如同本文中所使用的，也包含雜芳香環是稠接至一或更多個芳基環的基團。雜芳基的非限制性範例包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基以及吡啶[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。該用語「雜芳基」可與該用語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳香」交換地使用，其任何用語包含隨選取代的環。雜芳基的環氮原子可被氧化，以形成相應的N-氧化 物化合物。這種具有氧化環氮原子之雜芳基的非限制性範例是N-氧代吡啶基。
該用語「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意指被雜芳基取代的烷基。雜芳烷基包含其中多於一個氫原子已被雜芳基取代的基團。
如同本文中所使用的，該用語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」以及「雜環(heterocyclic ring)」被交換地使用，且意指穩定的3至8元單環或7-10元雙環雜環基元，該雜環為飽和或部分不飽和，且除了碳原子之外，具有一或更多個，較佳為一至四個如上所定義的雜原子。當使用於關於雜環的環原子時，該用語「氮」包含經取代的氮。如同一範例，在具有0-3個雜原子的飽和或部分不飽和環中，該0-3個雜原子選自氧、硫或氮，該氮可為N(如同在3,4-二氫-2/y-吡咯基中)、NH(如同在吡咯啶基中)或NR+(如同在N-取代的吡咯啶基中)。雜環可在導致穩定結構的任何雜原子或碳原子處附接至其側基，且該環原子的任何一個可被隨選地取代。這種飽和或部分不飽和雜環自由基的範例不受限制地包含，四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己基、二噁戊烷基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基以及硫代嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。此外，雜環也包含其中該雜環基環是稠接至一或更多個芳基、雜芳基或環基環的基團。雜環的環氮原子也可被氧化，以形成相應的N-羥基化合物。
該用語「雜環烷基」意指被雜環基取代的烷基。雜環烷基包含其中多於一個氫原子已被雜環基取代的基團。
如同本文中所使用的，該用語「雜芳烷基(hetaralkyl)」以及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」，意指以雜芳基取代的烷基。示範性的雜芳烷基包含但不限於甲基吡啶基或甲基嘧啶基。
該用語「雜環基」或「雜環烷基」意指非芳香5-8元單環、5-12元雙環或11-14元三環系統，如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則具有1-6個雜原子，或如果是三環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S(例如，碳原子以及如果是單環、雙環或三環，分別具有1-3、1-6或1-9個N、O或S的雜原子)，其中每個環的0、1、2或3個原子可被取代基取代。雜環基的範例包含哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己基、嗎啉基、四氫呋喃基以及包含橋環以及稠環系統兩者。該用語「雜環烷基」意指以雜環基取代的烷基。
如同本文中所使用的，該用語「雜環烷基」意指以雜環基團取代的烷基。
該用語「雜烷基」，如同本文中所使用的，意指飽和或不飽和、直線或支鏈脂肪族的基團，其中該鏈中的一或更多個碳原子獨立地被雜原子取代。示範性的雜原子包含O、S以及N。
在所描述之為隨選取代的芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基等等基團的情況中，意欲芳基、雜芳基、環基、雜環基以及烷基基元中的任一個或兩者都可獨立地被隨選取代或未取代。
該用語「羥基烷基」意指其中一或更多個氫原子被羥基取代的烷基。該用語「側氧基」意指氧原子(=O)，其當附接至碳時形成羰基，當附接至氮時形成N-氧化物以及當附接至硫時形成亞碸或碸。該用語「硫代烷基」，如同本文中所使用的，意指-S(烷基)，其中該附接點是經由該硫原子，且該烷基如同上述所定義。該用語「硫羰基」意指硫原子(=S)，其當附接至碳時形成硫酮。
該用語「取代的」意指基元在該骨幹的一或更多個碳上具有取代氫的取代基。其將了解的是，「取代」或「以...取代」包含未言明的附帶條件是，這種取代是符合所取代之原子以及該取代基的允許原子價，且該取代導致穩定的化合物，例如，其不自發性地經歷轉換，例如藉由重新排列、 環化、消除，等等。如同本文中所使用的，該用語「取代的」被考慮為包含有機化合物之所有可允許的取代基。在廣泛的方面中，該可允許的取代基包含非環式以及環形、分支與未分支、碳環與雜環、芳香以及非芳香取代基的有機化合物。對於適當的有機化合物，該可允許的取代基可為一或更多個且相同或不同的取代基。為了本發明的目的，該雜原子，例如氮，可具有本文中所描述之有機化合物的氫取代基及/或任何可允許的取代基，其滿足該雜原子的原子價。
該用語「取代基」意指在本文中所描述的基元上「被取代」的基團。任何取代基上的任何原子可被取代。取代基可包含本文中所描述的任何取代基。示範性的取代基不受限制地包含烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直線或支鏈烷基)、環烷基、鹵烷基(例如，全氟烷基，例如CF3)、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基、烯基、炔基、環烯基、雜環烯基、烷氧基、鹵代烷氧基(例如，過氟烷氧基，例如OCF3)、鹵素、羥基、羧基、羧酸鹽、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、SO3H、硫酸鹽、磷酸鹽、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-其中氧是附接至鄰位的原子)、乙烯二氧基、側氧基、硫基(例如，C=S)、亞胺基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是O-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n雜芳基(其中n是0-2)、S(O)n雜環基(其中n是0-2)、胺(單、二、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基以及其組合)、酯(烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基)、醯胺(單、二、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基以及其組合)、磺胺(單、二、烷基、芳烷基、雜芳烷基以及其組合)。在一方面中，在基團上的該取代基獨立地是上述取代基中任何一個單一或任何子集取代基。在另一方面中，取代基本身可被上述取代基中的任何一個取代。
如同本文中所使用的，該措辭「隨選地取代的」可與該措辭「取代的或未取代的」交換地使用。一般而言，該用語「取代的」，無論是否在其 之前有該用語「隨選地」，意指所指定基元的氫自由基是以特定取代基的自由基取代，前提是該取代導致穩定或化學上可行的化合物。該用語「可取代的」，當關於所指定的原子而使用時，意指附接至該原子的是氫自由基，其氫原子可被適合取代基的自由基取代。除非另外指出，「隨選取代的」基團可在該基團之每個可取代的位置處具有取代基，且當在任何給定結構中多於一個位置可被多於一個選自特定基團取代時，該取代基在每個位置可能是相同或不同的。由本發明所構想的取代基組合較佳為那些導致形成穩定或化學上可行化合物的組合。
如同本文中所使用的，該用語「隨選地取代的」意指取代的或未取代的。
如同本文中所使用的，該用語「部分不飽和」意指在原子之間包含至少一雙鍵或三鍵的基元。該用語「部分不飽和」包含環，例如，具有一或更多個處的不飽和，但那並非是完全不飽和而為芳基或雜芳基。
該用語「對掌性的」意指具有鏡像伙伴之不重疊性特性的分子，而該用語「非對掌性的」意指在它們的鏡像伙伴上為可重疊的分子。關於對掌中心的命名法，用語「R」以及「S」組態是如同IUPAC建議指南命名法而定義。該用語「鏡像異構物」意指化合物的兩種立體異構物，其為彼此的不可重疊鏡像。兩種鏡像異構物的等莫耳混合物稱為「消旋混合物」或「消旋物」。該用語「異構物」或「立體異構物」意指具有相同化學組成、但在空間上的原子或基團排列不同的化合物。例如，異構物包含順式-以及反式-異構物、E-以及Z-異構物、R-以及S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其消旋混合物以及其其他的混合物。該用語「非鏡像異構物」意指具有二或更多個不對稱中心的立體異構物，且它們的分子不是彼此的鏡像。
該用語「投藥(administration)」或「投藥(administering)」包含將本發明的所述化合物或其組成物導入至個體的途徑，以進行它們意欲的功 能。可被使用之投藥途徑的範例包含注射(皮下的、靜脈的、非口服地、腹膜內地、腦脊髓膜內的)、口服、吸入、經由直腸以及經皮膚吸收。該藥學組成物可藉由適合每種投藥途徑的形式而給予。例如，這些組成物以藥片或膠囊形式，藉由注射、吸入、眼藥水、軟膏、栓劑等投藥，藉由注射、注入或吸入而投藥；藉由藥水或軟膏局部投藥；以及藉由栓劑直腸投藥。口服投藥是較佳的。該注射可為快速(bolus)注射或可為連續注入。取決於該投藥途徑，本文中所描述的化合物可使用所選擇的材料包覆或置於所選擇的材料中，以保護它避免可決定性地影響其能力的天然環境，以進行其所欲的功能。本文中所描述的化合物或組成物可單獨投藥，或與其他的上述試劑或與藥學上可接受的載體或兩者合併而投藥。本文中所描述的化合物或組成物可在該其他試劑的投藥之前投藥、與該試劑同時投藥，或在該試劑的投藥之後投藥。此外，本文中所描述的化合物也可以前驅藥形式投藥，該前驅藥形式被轉換成其活性代謝物或在活體內為更具活性的代謝物。
本文中所描述之化合物的該語言「生物活性」包含在受影響的個體或細胞中被本文中所描述之化合物引起的所有活性。其包含由這些化合物所引起的基因體以及非基因體活性。
如同本文中所使用的，該用語「抑制」以及「抑制劑」意指可測地減慢或停止富含紋狀體之酪胺酸磷酸酶(STEP)的產生，或減少或去活化STEP，或干擾STEP媒介之生物路徑的試劑。STEP的抑制劑包含本發明化合物，例如，化學式(I)、(II)或(III)的化合物。在懷疑會抑制STEP之化合物的存在下，可藉由直接或間接測量STEP的活性而評估該化合物，以決定其是否為抑制劑。測量STEP抑制作用的示範性方法在本文中的範例中描述。
「有效量(effective amount)」或「有效量(amount effective)」意指在該化合物或組成物在單一或多重劑量投藥至個體並在一段必需的時間之後，在處理細胞或治療、減輕、緩和或改善失調症候(例如，本文中所 描述的失調)中有效的量。本文中所描述之化合物的有效量可根據例如該個體的疾病狀態、年齡與重量等因素而改變，以及本文中所描述之化合物在該個體中引起所欲反應的能力。可調整劑量方案，以提供最佳的治療反應。本文中所描述之化合物的治療有益效果比任何毒性或有害效果(例如，副作用)重要，有效量也是其中之一。該用語「有效量」包含在劑量以及一段必需時間時，用以達成所欲結果的有效量，例如，在個體中調節或調控蛋白質酪胺酸磷酸酶，例如，STEP，及/或治療本文中所描述之失調，例如蛋白質酪胺酸磷酸酶相關的失調。示範性的失調包含那些關於認知、學習以及記憶、神經發育的失調。有效量也可影響神經元可塑性、疼痛知覺、情緒以及焦慮以及神經內分泌調控。
本文中所描述之化合物的有效量可根據例如該個體的疾病狀態、年齡以及重量等因素而改變，以及本文中所描述之化合物在該個體引起所欲反應的能力。可調整劑量方案，以提供最佳的治療反應。本文中所描述之化合物的治療有益效果比任何毒性或有害效果(例如，副作用)重要，有效量也是其中之一。
本文中所描述之化合物的醫療有效量(即，有效劑量)的範圍可從約0.001至50mg/kg體重，較佳為約0.01至40mg/kg體重，更佳為約0.1至35mg/kg體重，還更佳為約1至30mg/kg以及甚至更佳為約10至30mg/kg。該技術人員將領略，特定因素可影響有效治療個體所需的劑量，包括但不限於該疾病或失調的嚴重度、先前的治療、該個體的一般健康及/或年齡以及其他現存的疾病。此外，以醫療有效量的本文中所描述之化合物治療個體可包含單一治療，或較佳為可包含一系列的治療。在一個範例中，以範圍為約0.1至20mg/kg體重的本文中所描述之化合物治療個體，每週一次達約1至10週之間，較佳為約2至8週之間，更佳為約3至7週之間以及甚至更佳為約4、5或6週。也將領略的是，用於治療之本文中所描述化合物的有效劑量可在特定治療的過程期間增加或減少。
如同本文中所使用的，化合物有效以預防失調的量或該化合物之「預防疾病有效的量」意指在單一或多重劑量投藥至該個體之後，對預防或延遲失調或該失調之症候開始發生或復發之有效的量。
該語言「改善的生物特性」意指本文中所描述之化合物中固有的任何活性，其增強了其活體內的有效性。在較佳的具體實施例中，此用語意指本文中所描述之化合物任何定性或定量上被改善的醫療性質，例如減低的脫靶效應(off-target effect)。
該用語「調節」意指在個體中至少一次族群細胞中，例如，在酵素曝露至本文中所描述之化合物或組成物的反應中，該酵素活性的增加或減少，例如，STEP的活化或抑制作用，以致達到所欲的最終結果(例如，治療結果)。在某些具體實施例中，本文中所描述的化合物抑制本文中所描述的標靶，例如，STEP。在某些具體實施例中，如同本文中所描述的化合物活化了本文中所描述的標靶，例如，STEP。
如同本文中所使用的，該用語「個體」意欲包含人類以及非人類動物。示範性的人類個體包含具有失調的人類病患，例如，本文中所描述的失調，或正常個體。該用語「非人類動物」包含所有的脊椎動物，例如，非哺乳類動物(例如雞、兩棲動物、爬蟲類)以及哺乳類動物，例如非人類靈長類動物、馴養及/或務農有用的動物，例如，綿羊、狗、貓、牛、豬，等等。
如同本文中所使用的，該用語「治療(treat)」或「治療(treating)」被定義成將化合物或組成物單獨或與第二化合物或組成物組合而應用或投藥至個體，例如，病患，或將該化合物或組成物應用或投藥至來自個體，例如，具有失調(例如，如同本文中所描述的失調)、失調症候、易染上失調體質之病患的分離組織或細胞，例如，細胞株，目的為治癒、癒合、減輕、緩和、改變、補求、改良、改善或影響該失調、該失調的一或更多個症候或易染上該失調的體質(例如，預防至少一該失調症候或延遲至少一該失調症候的開始)。
如同本文中所使用的，該措辭「非口服的投藥」以及「非口服地投藥」意指腸胃以及局部投藥之外的投藥模式，通常藉由注射，且不受限制地包含，靜脈的、肌肉內的、動脈內的、腦脊髓膜內的、囊內的、眶內的、心內的、皮內的、腹膜內的、經氣管的、皮下的、表皮下的、關節內的、囊下的、蛛網膜下的、脊椎內的以及胸骨內的注射以及注入。
該用語「前驅藥(prodrug)」或「前驅藥(pro-drug)」包含具有可在活體內被代謝之基元的化合物。一般而言，該前驅藥在活體內經由酯酶或其他機制而代謝成活性藥物。前驅藥以及它們用途的範例在本技術領域是熟知的(見，例如，Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19)。該前驅藥可該於化合物的最終分離與純化期間而在原處製備，或藉由將所純化的化合物以其游離酸形式或羥基與適合的酯化試劑分開反應而製備。可經由以羧酸處理而將羥基轉變為酯類。前驅藥基元的範例包含取代的以及未取代的、分支或不分支的較低烷酯基元、(例如，丙酸酯)、較低烯酯、二較低烷基-胺基較低-烷酯(例如，二甲基胺基乙酯)、醯基胺基較低烷酯(例如，乙醯基氧基甲酯)、醯基氧基較低烷酯(例如，三甲基乙醯基氧基甲酯)、芳酯(苯酯)、芳基-較低烷酯(例如，苄酯)、取代的(例如，以甲基、鹵素或甲氧基取代基)芳基以及芳基-較低烷酯、醯胺、較低-烷基醯胺、二-較低烷基醯胺以及羥基醯胺。較佳的前驅藥基元是丙酸酯以及醯酯。也包含了經由其他活體內機制而被轉變成活性形式的前驅藥。
該語言化合物的「預防疾病有效量」意指本文中所描述之化合物於本文中或其他本文中所描述的任何化學式，在單一或多重劑量投藥至該病患後，有效預防或治療疾病或病症的量。
該語言「降低的脫靶效應」意欲包含當在活體內投藥時，由本文中所描述之化合物所引起的任何不想要的副作用之降低。在某些具體實施例中，本文中所描述之化合物具有很少或沒有心及/或肺毒性(例如，當投藥 至個體時)。在某些具體實施例中，本文中所描述之化合物具有很少至沒有引起幻覺的活性(例如，當投藥至個體時)。
該用語「選擇性的」意指對於第一標靶的較高活性。在某些具體實施例中，相對於第二標靶，化合物針對第一標靶具有至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少10倍或至少100倍的較高選擇性。在某些具體實施例中，本文中所描述之化合物，例如，相對於一或更多個其他的蛋白質酪胺酸磷酸酶，化學式(I)、(II)或(III)的化合物對於STEP具有選擇性。
該用語「個體」包含能夠遭受血清素-受體-相關失調之苦的生物，或可另外受益於本文中所描述之本發明化合物的投藥的生物，例如人類以及非人類動物。較佳的人類包含遭受或易於遭受如同本文中所描述之血清素-相關失調或相關狀態的人類病患。本發明的該用語「非人類動物」包含所有的脊椎動物，例如，哺乳類動物，例如，齧齒類動物，例如，小鼠，以及非哺乳類動物，例如非人類靈長類動物，例如，綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬蟲類，等等。
如同本文中所使用的，該措辭「系統投藥」、「系統地投藥」、「週邊投藥」以及「週邊地投藥」意指本文中所描述之化合物、藥物或其他材料的投藥，使其進入該病患的系統，並因此受到代謝以及其他類似的處理，例如，皮下的投藥。
化合物
本文中所描述的化合物可用於各種用途，例如，醫療用途。許多所述化合物調節STEP活性，且可用以，例如在個體中，例如抑制STEP。
示範性的化合物包含化學式(I)化合物：
其中A、B、E、L、X、Z、R1、R2、R3、m、n以及p是如同上述關於化學式(I)化合物之章節中所定義。在較佳的具體實施例中，L是NH，B是可被隨選取代的芳基(例如，苯基)，E是芳基(例如，苯基)，A是N，X是CH以及Z是N。
示範性的化合物包含化學式(II)化合物：
其中A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、n以及p是如同上述關於化學式(II)化合物章節中所定義。
示範性的化合物包含化學式(III)化合物：
其中A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、m以及n是如同上述關於化學式(III)化合物章節中所定義。
示範性的化合物包含化學式(IV)化合物：
其中A、B、E、L、X、Z、R1、R2、R3、m、n以及p是如同上述關於化學式(IV)化合物章節中所定義。在較佳的具體實施例中，L是NH，B是可被隨選取代的芳基(例如，苯基)，E是芳基(例如，苯基)，A是N，X是CH以及Z是N。
示範性的化合物包含化學式(V)化合物：
其中A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、n以及p是如同上述關於化學式(V)化合物章節中所定義。
示範性的化合物包含化學式(VI)化合物：
其中A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、m以及n是如同上述關於化學式(VI)化合物章節中所定義。
本發明包含只在存有一或更多個富含同位素原子方面不同的化合物。例如，除了以氘或氚取代氫、以富含13C或14C的碳取代碳或以富含19F的氟取代氟之外，具有目前結構的化合物是在本發明的範圍內。這種化合 物是有用的，例如，在生物分析法中做為分析工具或探針，或做為生物活性試劑。
在本發明的化合物中，除非另外聲明，不被具體地指定為特定同位素的任何原子意欲代表那個原子的任何穩定同位素(例如，氫、2H或氘以及3H或氚)。本文中所描述的化學式可能或可能不指出在特定的位置的原子是否富含同位素。當結構化學式未言明關於特定位置是否為富含同位素時，其應了解的是，在那個特定位置的該同位素是天然大量存在的，或該特定位置具有一或更多個天然發生的穩定同位素而為富含同位素的。例如，該化學式-CH2-代表下列可能的結構：-CH2-、-CHD-或-CD2-。
該變數「D」被定義為氘。
當提及本發明化合物或本文中所描述之化合物時，除了在該分子的組成原子之間可能有同位素的變化之外，該用語「化合物(compound)」或「化合物(compounds)」意指具有相同化學結構之分子的收集。因此，對於本領域的技術人員而言，很清楚的是，由含有指出氫原子之特定化學結構所表示的化合物將包含較少量的同位素異數體，該同位素異數體在那個結構中在一或更多個所指定的氫位置處具有氘原子。或者，由含有指出氘原子之特定化學結構所表示的化合物將含有較少量的同位素異數體，該同位素異數體在那個結構中在一或更多個所指定的氘位置處具有氫原子。在本發明化合物中這種同位素異數體的相對量將取決於一些因素，包括用以製造該化合物之氘化試劑的同位素純度，以及用以製備該化合物之各種合成步驟中氘併入的效率。這種同位素異數體的總相對量將少於該化合物的55%。在其他的具體實施例中，這種同位素異數體的總相對量將少於該化合物的50%、少於45%、少於40%、少於35%、少於35%、少於15%、少於10%、少於5%、少於1%或少於0.5%。
該用語「同位素異數體」意指本發明特定化合物只在其同位素組成不同的種類。同位素異數體可在一或更多個位置的同位素富含量不同，及/或富含同位素的位置不同。
本發明化合物可含有一或更多個不對稱中心，且因此以消旋物以及消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物以及非鏡像異構物混合物而存在。本文中所描述的是富含鏡像異構物化合物(例如，解析為60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%或更高鏡像異構物過量的化合物)。這些化合物的所有這種異構物形式明確地包含於本發明中。本發明所述化合物也可含有連結(例如，碳-碳鍵)或可限制鍵旋轉的取代基，例如由於存在環或雙鍵而造成的限制。因此，所有的順式/反式以及E/Z異構物明確地包含於本發明中。本發明化合物也可以多個互變異構物形式表示，在這種例子中，本發明明確地包含本文中所描述之化合物的所有互變異構物形式，即使可能只有表示了單一互變異構物形式(例如，環系統的烷化作用可導致多處的烷化作用，本發明明確地包含所有這種反應產物)。這種化合物的所有這種異構物形式明確地包含在本發明中。本文中所描述之化合物的所有結晶形式是明確地包含在本發明中。
可以數種本技術領域已知的方式分離天然存在或合成的異構物。用以分開兩種鏡像異構物之消旋混合物的方法包含使用對掌性固定相的層析(見，例如，“Chiral Liquid Chromatography,”W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York(1989))。也可藉由傳統的解析技術而分開鏡像異構物。例如，可使用非鏡像異構物鹽類的形成以及分段結晶作用而分開鏡像異構物。對於羧酸鏡像異構物的分離，可藉由加入鏡像異構物純對掌性的鹼而形成該非鏡像異構物鹽類，該鹼例如為馬錢子鹼、奎寧鹼、麻黃鹼、番木虌鹼以及諸如此類。或者，可使用鏡像異構物純對掌性的醇類，例如甲醇，形成非鏡像異構物酯，接著藉由該非鏡像異構物酯的分離以及水解，以產出該游離的、富含鏡像異構物的羧酸。對於胺基化合物之光學異構物的分 離，加入對掌性的羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸可導致該非鏡像異構物鹽類的形成。例如經由非鏡像異構物鹽類的形成，例如以對掌性的鹼，例如，(+)或(-)α-甲基苄胺，或使用對掌性的管柱經由高效液相層析，化合物可被解析為鏡像異構物過量(例如，60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%或更多)。在某些具體實施例中，在對掌性的管柱上直接純化產物，以提供富含鏡像異構物的化合物。
取代基的組合以及本發明所構想的變化只有那些導致形成穩定化合物的組合以及變化。如同本文中所使用的，該用語「穩定的」意指具有足以允許製造之穩定性以及維持該化合物之完整性達一段足夠時間而有用於本文中細節描述之用途(例如治療投藥至個體)的化合物。
在本文中描述的化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)以及(VI)化合物，例如如同在上述發明內容中所提供。示範性的化合物示於該範例章節中的表1-30中。
合成方法
本文中所描述之化合物可經由各種合成方法而製備。代表性的合成示於該範例章節中。
如同可由技術人員所領略的，本文中合成該化學式化合物的進一步方法對於那些本領域具一般技藝之人員將是明顯的。此外，該各種合成步驟可以替換的次序或順序來進行，以產生所想要的化合物。有用於合成本文中所描述之化合物的化學轉換以及保護基方法論(保護以及去保護)是本技術領域已知的，且包含，例如，那些例如描述於R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，以及其後續版本中的方法。
此外，本文中所揭露的化合物可在固體支持物上製備。該用語「固體支持物」意指化合物所附接至的材料，以幫助該化合物的辨識、分離、純化或化學反應選擇性。這種材料為本技術領域己知，且包含，例如，小珠、小球、盤、纖維、膠體或顆粒，例如纖維素小珠、有孔玻璃小珠、矽膠、與二乙烯苯隨選交聯以及與聚乙二醇隨選嫁接的聚苯乙烯小珠、聚丙烯醯胺小珠、乳膠小珠、與N,N'-乙烯基雙丙烯醯胺隨選交聯的二甲基丙烯醯胺小珠、以疏水性聚合物塗層的玻璃顆粒以及具有堅硬或半堅硬表面的材料。該固體支持物隨選地具有官能基，例如胺基、羥基、羧基或鹵素基團(見，Obrecht,D.and Villalgrodo,J.M.,Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthes is of Small-Molecular-Weight Compound Libraries,Pergamon-Elsevier Science Limited(1998))，且包含那些有用的技術，例如該「分開與匯集」或「平行」合成技術、固相與溶液相技術以及編碼技術(見，例如，Czarnik,A.W.,Curr.Opin.Chem.Bio.,(1997)1,60)。
本文中所描述之化合物可藉由附帶適當的功能性而修飾，以增強選擇性的生物特性。這種修飾為本技術領域已知，且包含那些增加進入給定生物隔間(例如，大腦、血液、淋巴系統、中央神經系統)的生物穿透力、增加口服可用性、增加溶解度以允許藉由注射投藥、改變代謝以及改變排泄率的修飾。
本文中所包含的是本文中所描述之該化合物的藥學上可接受衍生物或前驅藥。「藥學上可接受的衍生物或前驅藥」意指任何藥學上可接受的鹽類、酯類、酯鹽酯或本發明化合物的其他衍生物(例如醯胺的醯亞胺酸酯)，其在投藥接受者之後，能夠提供(直接或間接)本文中所描述之化合物。特別喜愛的衍生物以及前驅藥是那些當這種化合物投藥哺乳類動物(例如，藉由允許口服投藥化合物以更立即吸收進入血液中)時增加本發明化 合物之生物可用性的衍生物以及前驅藥，或相對於該母種類而言，增強該母化合物運送至生物隔間(例如，該大腦或淋巴系統)的衍生物以及前驅藥。在示範性的具體實施例中，該前驅藥是包括增強水溶解度之群組的衍生物，或經由腸膜的主動運輸被附帶至本文中所描述的化學式結構。在其他的示範性具體實施例中，該前驅藥適合用於治療或預防那些需要該藥物分子穿過腦血管障壁的疾病以及病症。在較佳的具體實施例中，該前驅藥進入大腦，在大腦中其被轉變成該藥物分子的活性形式。
本發明化合物的藥學上可接受鹽類包含那些衍生自藥學上可接受無機與有機酸以及鹼的鹽類。適合的酸鹽範例包含醋酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、十二基硫酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽以及十一酸鹽。衍生自適當鹼的鹽類包含鹼金屬(例如，鈉)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨以及N-(烷基)4 +鹽類。本發明也構想本文中所揭露之化合物的任何鹼性含氮基團的季銨化作用。經由此種季銨化作用，可獲得水或油可溶性或可分散的產物。
評估化合物
可使用各種方法以評估化合物調節STEP活性的能力。評估方法包含試管內分析法(例如，以酵素為基礎的分析法)、試管內以細胞為基礎的訊息傳遞分析法以及活體內方法(例如，在動物模型中測試)。該評估方法可評估結合活性、磷酸酶活性或STEP下游的活性，例如ERK的活性。
例如，可使用以螢光為基礎的磷酸酶分析法來評估本文中所描述之化合物。可在該分析法中使用含有磷酸鹽的試劑，其在磷酸酶的去磷酸化作 用之後產生螢光產物，該螢光產物可使用螢光計或螢光盤讀取儀偵測。資料可被表示為酵素活性的抑制作用百分比(%)。對於顯示酵素活化的化合物，資料可被表示為抑制作用的百分比，但具有負值。
組成物以及投藥途徑
本發明也提供了藥學組成物，包含有效量的本文中所描述之化合物(例如，能夠治療或預防本文中所描述之病症的化合物，例如，本文中任何化學式或另外本文中所描述的化合物)以及藥學上可接受的載體。
本文中描述的組成物包含本文中所述的化合物(例如，本文中所描述之化合物)，以及如果存在的話，以有效用以達到調節疾病或疾病症候的額外治療劑，包括那些本文中所描述的治療劑。
該用語「藥學上可接受的載體或佐藥」意指可與本發明化合物一起投藥至病患的載體或佐藥，且該載體或佐藥不摧毀其藥理學活性，且當以足以運送治療量之化合物的劑量投藥時，該載體或佐藥為無毒的。
可使用於本發明藥學組成物的藥學上可接受載體、佐藥以及運送工具包括，但不限於，離子交換器、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物運送系統(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽、使用於藥學劑量形式的界面活性劑例如吐溫(Tweens)或其他類似的聚合運送基質、血清蛋白質，例如人類血清白蛋白、緩衝物質例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和蔬菜脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽溶膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、以纖維素為基礎的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇以及羊毛脂。環糊精，例如α-、β-以及γ-環糊精或化學修飾的衍生物，例如羥基烷基環糊精，包括2-以及3-羥基丙基-β-環糊精，或也可有利地使用其他的溶解衍生物，以增強本文中所描述之化學式化合物的運送。
本發明的藥學組成物可口服地、非口服地、藉由吸入噴霧、局部地、直腸地、鼻地、向頰地、陰道地或經由植入貯存器投藥，較佳為藉由口服投藥或藉由注射投藥。本發明的藥學組成物可含有任何傳統無毒的藥學上可接受載體、佐藥或運送工具。在一些例子中，該配方的pH可使用藥學上可接受的酸、鹼或緩衝液調整，以增強所配製化合物的穩定性或其運送形式。如同本文中所使用的，該用語非口服的包含皮下的、皮內的、靜脈的、肌肉內的、關節內的、動脈內的、滑膜內的、胸骨內的、腦脊髓膜內的、病灶內的以及顱內的注射或注入技術。
該藥學組成物可為無菌注射製備品的形式，例如，如同無菌注射水懸浮液或油質懸浮液。此懸浮液可根據本技術領域已知的技術，使用適合的分散或濕潤劑(例如，吐溫80)以及懸浮劑配製。該無菌注射製備品也可為在無毒非口服可接受之稀釋液或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如，如同在1,3-丁二醇中的溶液。在該可接受的運送工具以及溶劑之中可被使用的是甘露糖醇、水、林格氏溶液以及等張氯化鈉溶液。此外，傳統使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為了此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸以及其甘油酯衍生物有用於注射品的製備，同樣是天然藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是以它們聚氧乙烯化的變化形式。這些油溶液或懸浮液也可含有長鏈醇類稀釋液或分散劑或羧甲基纖維素或常用於藥學上可接受之劑量形式配方中的類似分散劑，例如乳狀液及/或懸浮液。其他常用的界面活性劑，例如吐溫或司邦(Spans)及/或其他的類似的乳化劑或生物可用性增強劑，其常用於藥學上可接受固體、液體的製備，或針對配方的用途也可使用其他的劑量形式。
本發明的藥學組成物可以任何口服可接受的劑量形式口服地投藥，包括但不限於，膠囊、藥片、乳狀液以及水懸浮液、分散液以及溶液。在用於口服用途的藥片情況中，常使用的載體包含乳糖以及玉米澱粉。典型地 也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式的口服投藥，有用的稀釋液包含乳糖以及乾玉米澱粉。當口服投藥水懸浮液及/或乳狀液時，可將該活性成分懸浮或溶解於油相，與乳化劑及/或懸浮劑結合。如果想要的話，可加入特定的甜味劑及/或香料及/或著色劑。
本發明的藥學組成物也可以栓劑的形式投藥，以用於直腸的投藥。這些組成物可藉由混合本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑而製備，該賦形劑在室溫下是固體，但在直腸的溫度下是液體，且因此將在直腸中融化，以釋放該活性成分。這種材料包括，但不限於，可可脂、蜂蠟以及聚乙二醇。
當所想要的治療牽涉可藉由局部敷用立即受影響的區域或器官時，本發明之藥學組成物的局部投藥是有用的。對於對皮膚的局部敷用，該藥學組成物應以含有該活性成分的適合軟膏配製，該活性成分懸浮或溶解於載體中。用於本發明化合物局部投藥的載體包括，但不限於，礦物油、液態石油、白色凡士林、聚丙二醇、聚氧乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟以及水。或者該藥學組成物可使用含有該活性化合物的適合藥水或乳霜配製，該活性化合物以適合的乳化劑懸浮或溶解於載體中。適合的載體包括，但不限於，礦物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、棕櫚醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。本發明之藥學組成物也可使用直腸栓劑配方或以適合的灌腸劑配方而局部地應用於下游腸道。局部的皮膚藥貼也包含於本發明中。
本發明藥學組成物也可藉由鼻用氣溶膠或吸入而投藥。這種組成物是根據本藥學配製之技術領域中所熟知的技術製備，且可使用苄醇或其他適合的防腐劑、用以增強生物可用性的促吸收劑、氟碳化物及/或本技術領域已知的其他增溶或分散劑而製備為在食鹽水中的溶液。
當本發明的組成物包含本文中所描述之化學式化合物以及一或更多個額外的治療劑的組合時，該化合物以及該額外的試劑都應以約1至100% 之間的劑量水準呈現，以及更佳為約5至95%的該劑量而以單一療法正常地投藥。該額外的試劑可作為多重劑量方案的一部分而與本發明化合物分開投藥。或者，那些試劑可為單一劑量形式的一部分，與本發明化合物一起混合於單一組成物中。
本文中所描述的化合物可藉由，例如，注射、靜脈地、動脈內地、皮下地(subdermally)、腹膜內地、肌肉內地或皮下地(subcutameously)投藥；或口服、向頰地、鼻地、穿粘膜地、局部地於眼藥製備品中或藉由吸入，以範圍為約0.5至約100mg/kg體重的劑量，或以1mg以及1000mg/劑之間的劑量，每4至120小時投藥，或根據該特定藥物的需求而投藥。本文中的方法考慮了化合物或化合物組成物的有效量，以達到所想要或聲稱的效果。典型地，本發明藥學組成物將每天投藥約1至約6次，或者，作為連續的注入而投藥。這種投藥可用以作為慢性或急性的療法。可與該載體材料結合以產生單一劑量形式之活性成分的量將取決於被治療之宿主以及投藥的特定模式而改變。典型的製備品將含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。或者，這種製備品含有約20%至約80%的活性化合物。
可能需要比那些上述列舉出的劑量還低或還高的劑量。用於任何特定病患的特定劑量以及治療方案將取決於各種因素，包括所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、該疾病、病症或症候的嚴重度與進程，病患對該疾病、病症或症候的傾向以及治療醫師的判斷。
在改善病患的病症之後，如果需要的話，可投藥維持劑量的本發明化合物、組成物或組合。接著，當該症候已被減輕至所想要的程度時，依照該症候的功能，可將投藥的劑量或頻率，或兩者，降低至保持改善病症的程度。然而，一但疾病症候的任何再發，病患可能需要長期基礎的間歇治療。
治療方法
本文中所描述的化合物以及組成物可投藥至培養細胞，例如試管內或活體外，或投藥至個體，例如，活體內，以治療、預防及/或診斷各種失調，包括那些以下本文中所描述的失調。
本文中所描述的化合物以及組成物可被投藥至個體，例如使用本文中所描述的方法，該個體受到本文中所描述之失調的痛苦，例如，會受益於STEP調節(例如，活化或抑制STEP)的失調。本文中所描述的化合物以及組成物可被投藥至個體，例如使用本文中所描述的方法，該個體具有得到本文中所描述之失調的風險，例如，會受益於STEP調節(例如，活化或抑制STEP)的失調。
STEP抑制劑可增加NMDA-R的磷酸化作用。因此，在某些具體實施例中，本文中所描述之化合物，例如，抑制STEP的化合物，可有用於治療失調，在該失調中增加NMDA-R的磷酸化作用會是有益的。
STEP抑制劑可活化ERK1或ERK2激酶，例如，在該CNS中。因此，在某些具體實施例中，本文中所描述之化合物，例如，抑制STEP的化合物，可有用於治療失調，在該失調中活化ERK1或ERK2激酶會是有益的。
本文中所描述的化合物可有用於治療各種失調，包括該CNS失調。示範性的失調包含精神分裂症、分裂情感性疾患、重度憂鬱症、雙極性情感疾患、認知缺陷、輕度認知功能損害(MCI)、阿茲海默症(AD)、注意力不足/過動症(ADHD)、痴呆、廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症、創傷後壓力症候群、神經性厭食症、藥物成癮、缺血性中風、頭損傷或大腦損傷、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、脊髓小腦退化症、運動神經元疾病、癲癇症、神經性疼痛、慢性疼痛、神經病變、自閉症以及亞氏保加症。
本文中所描述的化合物可有用於治療或預防中央神經系統失調，該中央神經系統失調選自精神分裂症；難治型、頑強型或慢性精神分裂症；情 緒障礙；精神病的失調；情緒失調；第一型雙極症；第二型雙極症；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；鬱悶型以及難治型憂鬱症；低落性情感疾患；循環性情感疾病；恐慌發作；恐慌症；廣場恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症候群；廣泛性焦慮症；急性壓力疾患；歇斯底里症；身體化症；轉化症；疼痛症；疑病症；人為疾患；解離性疾患；性功能障礙；性慾障礙；性喚起障礙；勃起功能障礙；神經性厭食症；神經性暴食症；睡眠障礙；適應障礙；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮；興奮劑中毒；麻醉癮；快感缺乏；醫源性快感缺乏；心理或精神原因造成的快感缺乏；與憂鬱症相關的快感缺乏；與精神分裂症相關的快感缺乏；譫妄；認知功能損害；與阿茲海默症相關的認知功能損害、帕金森氏症以及其他的神經退化性疾病；由阿茲海默症造成的認知功能損害；帕金森氏症以及相關的神經退化性疾病；精神分裂症的認知功能損害；由難治型、頑強型或慢性精神分裂症造成的認知功能損害；嘔吐；動暈症；肥胖；偏頭痛；疼痛(持續性疼痛)；精神遲滯；自閉症失調(自閉症)；妥瑞症；抽動障礙；注意力不足/過動症；品行疾患；以及唐氏綜合症所構成的群組。
本文中所描述的化合物可有用於治療或預防失調，該失調選自精神分裂症、分裂情感性疾患、雙極性情感疾患、躁鬱症、精神病、情緒與焦慮異常、躁狂症、藥物或物質成癮、認知障礙、學習障礙、學習與記憶障礙、老化以及與認知功能損害相關或連結的神經病學的失調；輕度認知功能損害(MCI)、阿茲海默症、阿茲海默型認知障礙、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、CADASIL症候群(體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗塞及腦白質病變)、失憶症、韋尼克-科爾薩科夫綜合症、科爾薩科夫綜合症、輕微創傷性腦損傷(MBTI)、創傷性腦損傷(TBI)、X染色體脆折症、中風、注意力不足過動障礙症(ADHD)、強迫症(OCD)、創傷後壓力症候群(PTSD)、注意力不集中、自閉症、腦性麻痺、腦病變以及猝睡症。該失調可能影響學習以及記憶、神經發育、神經元可塑性、疼痛知覺、情緒以 及焦慮或神經內分泌調控。該失調可能為認知缺陷失調。該失調可能牽涉疼痛知覺或神經內分泌調控。
精神分裂症
在某些具體實施例中，本文中所描述的化合物或組成物可用於精神分裂症的治療。精神分裂症是描述精神失調的精神病學診斷，其特徵在於感知或現實表現的異常。在感知上的扭曲可影響所有的五官，包括視覺、聽覺、味覺、嗅覺以及觸覺，但最常表露為幻聽、偏執狂或怪異妄想或胡言亂語以及具顯著社會或職業失能的思考。症候的開始典型地發生在年輕成人時間，具有接近0.4-0.6%的人口受影響。診斷是基於該病患的自我報告經驗以及所觀察到的行為。
該失調被認為主要影響認知，但其通常也促成行為以及情緒的慢性問題。具有精神分裂症的人很可能具有額外的(共病的)病症，包括重度憂鬱症以及焦慮失調。社會問題，例如長期失業、貧窮以及無家可歸，是常見的。此外，由於增加的生理健康問題以及較高的自殺率，具有該失調的人的平均預期壽命比沒有該失調的人少10至12年。
精神疾病診斷與統計手冊(DSM)含有精神分裂症的五個子分類。這些包含妄想型(其中存在妄想以及幻覺，但思考障礙、錯亂行為以及情感表現平版是不存在的)；混亂型(也已知為青春型精神分裂症，其中思考障礙以及情感表現平版是一起存在的)；緊張型(該個體可為幾乎不能動的或展現激動的、無目的的的行動；症候可包含緊張性木僵以及蠟曲現象)；未分化型(存在精神病的症候，但未達是妄想型、混亂型或緊張型的標準)；以及殘餘型(其中只存在低強度的正性症候)。
疾病及相關健康問題國際統計分類(第10修訂版)定義了兩種額外的子類型。這些包含精神分裂症後抑鬱(在精神分裂結束之後一段時期發生的憂鬱期，其中可能仍存在一些低程度的精神分裂症候)；以及簡單型 精神分裂症(沒有精神病發作歷史之負性症狀的不知不覺間加劇與愈來愈嚴重的發展)。
用於治療精神分裂症的試劑可改善在精神分裂症急性時期的所謂正性症候，例如幻覺、妄想、興奮以及諸如此類。用以治療精神分裂症的試劑也可改善所謂的負性症候，該負性症候在精神分裂症的慢性時期中觀察到，例如冷漠、情緒化的憂鬱症、思想遲鈍(hyposychosis)以及諸如此類。
分裂情感性疾患
分裂情感性疾患是描述精神失調的精神病學診斷，其特徵在於振奮的或抑鬱的情緒循環發作，或同時有振奮的或抑鬱的情緒，而改變或一起發生感知的扭曲。該失調的感知扭曲構成要素，所謂的精神病，可影響所有的五官，包括視覺、聽覺、味覺、嗅覺以及觸覺，但最常表露為幻聽、偏執狂或怪異妄想或胡言亂語以及具顯著社會或職業失能的思考。該失調之振奮的、抑鬱的或同時振奮以及抑鬱的情緒發作構成要素，所謂的情緒失調，被廣泛地辨識為該疾病的憂鬱型及雙極性型；該分別是基於該個體是否曾經具有躁狂的、輕躁狂的或混合的發作。症候的開始通常在早期成人時期開始，且很少在童年時期(13歲之前)被診斷。該失調的終身盛行率是不確定的(由於使用不同診斷標準的研究)，雖然通常同意為少於百分之一，且可能在百分之0.5至0.8的範圍。診斷是基於該病患的自我報告經驗以及所觀察到的行為。目前沒有用於分裂情感性疾患的實驗室測試。作為一個群組，具有分裂情感性疾患的人比具有精神分裂症的人有較有利的預後，但比具有情緒失調的人有較差的預後。
該失調被認為是主要影響認知以及情感，但也通常促成關於行為以及積極性的不間斷問題。具有分裂情感性疾患的人很可能具有額外的(共病的)病症，包括焦慮失調以及物質濫用。社會問題，例如長期失業、貧窮以及無家可歸，是常見的。此外，由於增加的生理健康問題以及較高的自殺率，具有該失調的人的平均預期壽命比沒有該失調的人短。
認知缺陷
使用本文中所描述的化合物或組成物治療可改善與認知相關失調相關的認知缺陷。認知缺陷是包含性的用語，以描述作為如同認知技能障礙的任何特微。該用語可以全球智力技能來描述缺陷，例如精神遲滯，其可描述認知能力中的特定缺陷(學習障礙、讀寫障礙)，或其可描述藥物誘導的認知的/記憶損傷，例如使用酒精或苯並二氮平而可看到的損傷。認知缺陷可為先天的或由環境因素造成，例如大腦損傷、神經病學的失調或精神疾病。
示範性的認知相關失調(例如，認知的失能)不受限制地包含輕度認知功能損害(MCI)、痴呆、譫妄、失憶性疾患、阿茲海默症、帕金森氏症以及亨丁頓舞蹈症；記憶失調包括與憂鬱症相關的記憶缺陷、老年癡呆症、阿茲海默症的痴呆；認知缺陷或與神經病學的病症相關的認知失能，包括，例如，帕金森氏症(PD)、亨丁頓舞蹈症(HD)、阿茲海默症、憂鬱症、精神分裂症以及其他的精神病的失調，例如偏執狂以及躁鬱症；精神分裂症中的認知失能；注意力以及學習失調，例如注意力不足症(例如，注意力不足過動症(ADHD))以及讀寫障礙；與發展障礙相關的認知失能，例如唐氏綜合症以及X染色體脆折症；失去執行功能；失去已學習資訊；血管型失智症；精神分裂症；認知的退化；神經退化性疾病；以及其他的痴呆，例如，由於HIV疾病、腦損傷、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、皮克氏症、庫賈氏病的痴呆或由於多重病因的痴呆。認知相關失調也不受限制地包含與MCI相關的認知失能以及痴呆，例如路易氏體、血管性以及中風後的痴呆。與外科手術、創傷性腦損傷或中風相關的認知失能也可按照本文中所描述的具體實施例治療。
重度憂鬱症
重度憂鬱症(也已知為臨床憂鬱症、重性憂鬱症、單極型憂鬱症或單極失調)是一種以常態性情緒低落、自尊心低落以及對通常有樂趣的活動失 去興趣或愉悅感為特徵的精神失調。重度憂鬱失調的種類包含，例如，非典型憂鬱症、抑鬱型憂鬱症、精神病性憂鬱症、緊張性憂鬱症、產後憂鬱症以及季節性情緒失調。
雙極性情感疾患
雙極性情感疾患，也已知為躁鬱症、躁狂抑鬱性精神病、躁狂抑鬱症或雙極性情感失調，是一種精神病學上的診斷，用來描述一種情緒失調。此種情緒失調是以一或更多個臨床上稱為躁狂症或較輕微輕躁症的不正常高漲情緒的發作時期來定義。經歷過躁狂症發作時期的人也通常會經歷憂鬱症的發作時期或症狀，或同時具有躁狂症以及憂鬱症特徵出現的混合發作時期。這些發作時期通常會被「正常」情緒時期所區隔，但是在有些人身上，憂鬱症以及躁狂症可能會快速地交替，已知為快速循環。激烈的躁狂症發作時期有時可以造成精神病的症狀，例如妄想症以及幻覺。依據所經歷情緒發作時期的性質及嚴重度，該失調被細分為第I型雙極、第II型雙極、循環性精神病以及其他的型態；該系列通常被描述為雙極性病譜。
焦慮失調症
焦慮失調症是一種包含數種不同型式的異常及病態恐懼和焦慮的總括用詞。當前精神病學診斷的準則認定各式各樣的焦慮失調症。近來調查報告發現多達18%的美國人可能被一或更多個焦慮失調症所影響。
廣泛性焦慮症是一種常見的慢性失調，其特徵為非針對任何單一目標或情況的持久性焦慮。受廣泛性焦慮症所苦的人經歷非專一性且持久的恐懼和焦慮並對於日常的事務感到過份地不安。廣泛性焦慮症是最常見的影響老年人的焦慮失調症。
在恐慌症下，一個人遭受強烈恐怖和憂慮的短暫發作，通常具有發抖、震驚、困惑、頭暈、噁心、難以呼吸等特徵。這些由APA所定義為十分鐘內突然發生且到達高峰的恐懼或不適感的恐慌發作可以持續數小時，並可以被壓力、恐懼、或甚至運動所觸發；儘管其明確的起因並非總是顯 而易見。除了一再發生且突如其來的恐慌發作之外，恐慌症的診斷也需要有慢性結果的發作：不是擔心該發作所可能代表的意義，持續擔心將來的發作，就是對發作相關的行為產生重大的改變。因此，那些受恐慌症所苦的人甚至會經歷特定恐慌發作時期之外的症狀。恐慌症患者通常會注意到正常心跳的改變，導致他們會認為自己的心臟有問題或將要有另一次的恐慌發作。在某些情況下，對身體運行的過度警覺(hypervigilance)會在恐慌發作時發生，其中任何可感知的生理變化都會被解讀為可能危及生命的疾病(即極端疑病症)。
強迫症是一種主要具有重覆性困擾(令人痛苦的、持續的以及侵入性的想法或印象)以及強迫作用(進行特定行為或習慣的衝動)特徵的焦慮失調。該OCD思考模式可被比擬為至多疑的程度，因其牽涉到一個通常事實上並不存在的對於使動關係的信念。該過程通常是完全不合邏輯的；例如，強制以某種方式走路是用來減輕對於即將來臨痛苦的困擾。而且在許多情況下，該強迫作用是完全無法理解的，單純是一股衝動去完成因緊張而觸發的習慣。在少數情況下，OCD患者可能只經歷困擾而非顯著的強迫作用；非常少數的患者只有經歷強迫作用。
焦慮失調最大的單一種類是恐懼症，其包含所有被特定刺激或情況所觸發的恐懼以及焦慮。患者典型地會預期跟他們所懼怕的對象接觸後所產生的恐怖結果，該對象可能是從一隻動物到一個地點到一種體液的任何東西。
創傷後壓力症候群或PTSD是一種導因於創傷性經驗的焦慮失調。創傷後壓力可以源自於激烈的情況，例如打鬥、強暴、被當作人質挾持或甚至嚴重的意外。其也可能源自於長期(慢性)與壓力源的接觸，例如有些軍人可以勝任個別的戰鬥但無法處理持續的戰鬥。一般的症候包含幻覺重現、迴避性行為以及憂鬱症。
組合療法
在某些具體實施例中，該個體是被施以額外的治療劑。這些額外的試劑包含非典型的抗精神病藥物，例如阿立哌唑、氯氮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌羅匹隆、舍吲哚以及舒必利；以及典型的抗精神病藥物，例如多巴胺拮抗劑、嗎啉酮、洛沙平、甲硫噠嗪、嗎啉酮、甲哌硫丙硫蒽、匹莫齊特、氟奮乃静、三氟啦嗪、美索噠嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奮乃静、三氟丙嗪以及珠氯噻醇。
臨床成效
在某些具體實施例中，以本文中所描述化合物或組成物來治療，例如，使用本文中所描述的方法，改善一或更多個臨床的成效。例如，在某些具體實施例中，以本文中所描述的化合物或組成物來治療，可改善認知的功能。認知功能的成份包含記憶、定位、注意力、推理、語言以及實踐。
在某些具體實施例中，臨床成效可使用已知的方法來評估。此類方法其中之一是簡明精神病量表(BPRS)，一種傳統上用來評估治療精神分裂症藥物成效的普通精神病學多品項目錄。該BPRS精神病群(思考欠組織、幻覺行為、多疑以及不尋常思考)被認定是一個用來評估現行精神分裂病患特別有用的族群。
在某些具體實施例中，臨床成效可使用七點臨床整體印象(CGI)評估表來評估，其為一常用於症候嚴重度、治療反應以及治療效力的量度方式。該CGI反映出該對精神分裂症現象非常熟悉的熟練觀查員對於該病患整體臨床狀況的印象。
在某些具體實施例中，臨床成效可使用該三十項目正性與負性症狀量表(PANSS)來評估。該名稱意指由美國精神病學協會所定義精神分裂症的兩種症狀：正性症候意指多餘或扭曲的正常功能(例如幻覺以及妄想)，而負性症候代表降低或喪失的正常功能。
在某些具體實施例中，臨床成效可使用該負性症狀量表(SANS)來評估。SANS對精神分裂症患者的五項症候複合體進行評估以獲得負性症候的臨床評分。五項症候複合體為：情感遲鈍；失語症(貧乏思考)；無動機/冷漠；快感缺乏/缺乏社會化；以及注意力障礙。評估是以六點級別來實施。
本發明由下述範例更進一步說明，該範例是用來說明而非限制本發明的範圍。
範例 縮寫：
DCM：二氯甲烷
EA、EtOAc或AcOEt：醋酸乙酯
PE：石油醚
DIPEA：二異丙基乙胺
TEA：三乙胺
rt：室溫
SOCl2：亞硫醯氯
POCl3：氧氯化磷
THF：四氫呋喃
NaOAc：醋酸鈉
MeOH：甲醇
i-AmOH：異戊醇
NaH：氫化鈉
NaBH3CN：硼氰氫化鈉
n-BuLi：n-丁基鋰
LHMDS：雙(三甲矽基)氨基鋰
LDA：二異丙胺鋰
i-PrOH：異丙醇
Na2SO4：硫酸鈉
Mg2SO4：硫酸鎂
MeCN：乙腈
NaOH：氫氧化鈉
EtOH：乙醇
CuI：碘化銅(I)
Pd(PPh3)2Cl2：反式-雙三苯基膦二氯化鈀(II)
MsCl：甲烷磺醯氯
BINAM：[1,1'-聯二萘]-2,2'-二胺
Xphos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
Sphos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
DavePhos：2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯
Cs2CO3：碳酸銫
K2CO3：碳酸鉀
M波或μW或mW：微波
t-BuOH：叔丁醇
K3PO4：磷酸鉀
Pd(APhos)2Cl2：雙(二-叔丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀(0)
Pd(dppf)2Cl2：二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)
PdOAc：醋酸鈀(II)
Pd2dba3：三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd-118：二氯[1,1'-雙(二-t-丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)
Xantphos：9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)氧雜蒽
BINAP：(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
HOBt：羥基苯並三唑
NH4OH：氫氧化銨
H2O：水
Pd/C：鈀碳
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
KOCN：氰酸鉀
WSC-HCl或WSCDI：水溶性碳二亞胺氫氯化物
HATU：O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
HBTU：O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
Py-Brop：三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽
BOP：苯並三唑-1-基-氧基-三-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽
DBU：二氮雜(1,3)雙環[5.4.0]十一碳烯
DMSO：二甲基亞碸
LCMS：液相層析質譜分析
HPLC：高效液相層析
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
h：小時
TLC：薄層層析
TFA：三氟醋酸
Et3N：三乙胺
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
O.N：隔夜
TBSO：叔丁基二甲基矽基氧基
DME：二甲醚
NMP；1-甲基-2-吡咯啶酮
PS-BEMP：支撐於聚苯乙烯上的2-叔丁基亞氨基-2-二乙基胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜磷雜苯
PBr3：三溴化磷
NaOtBu：叔丁醇鈉
KI：碘化鉀
PPh3：三苯基膦
NMM：N-甲基嗎啉
HCHO：甲醛
PG：保護基
ISCO：Teledyne ISCO純化系統
BINAM：1,1'-二萘基-2,2'-二胺。
一般實驗：
在進行生物評估之前，所有的示例性標靶化合物被完整地分析並定出特徵(TLC、LCMS、1H-NMR)。在原本的二氧化矽254F盤上進行薄層層析。以紫外光或磷鉬酸完成可視化。將1H-NMR光譜紀錄在多重NMR光譜儀上(以在Avance III 400 Ultra shield-plus TM數位光譜儀上的400MHz，或以使用Varian Mercury 300Plus光譜儀的300MHz)，分別以400MHz或300MHz指定。也將1H-NMR光譜在有TMS的DMSO-d6中以300.13MHz紀錄在Bruker Spectrospin 300MHz光譜儀上，以TMS作為內部標準，且將被指定為Bruker 300Hz。NMR工作是基於1H、13C、1HCOSY、HMBC以及HMQC光譜的組合。偶合常數是以赫茲(Hz)給出。藉由蒸餾獲得無水亞甲基氯、四氫呋喃以及二甲基甲醯胺，且其他的材料是試劑等級。
LC-MS方法列於此處：
方法A：移動相：A=0.1% TFA/H2O，B=0.01% TFA/MeCN；梯度：B=5%-95%於1.5分鐘中；流速：2.0mL/min；管柱：sunfire-C18，50×4.6mm，3.5um；方法B：移動相：A=10mM NH4HCO3/H2O，B=MeCN；梯度：B=5%-95%於1.5分鐘中；流速：2.0mL/min；管柱：Xbridge-C18，50×4.6mm，3.5um；方法C：移動相：A=10mM甲酸銨/H2O/4.9% MeCN，B=MeCN；梯度：B=5%-100%於2.0分鐘中；流速：2.5mL/min；管柱：Atlantis T3 3uM 4.6x30mm方法D：移動相：A=0.1%甲酸/H2O/4.9% MeCN，B=MeCN；梯度：B=5%-100%於2.0分鐘中；流速：2.5mL/min；管柱：Atlantis T3 3uM 4.6x30mm方法E：移動相：A=0.05% TFA/H2O，B=0.05% TFA/MeCN；梯度：B=5%-100%於3.0分鐘中；流速：0.8mL/min；管柱：CAPCELL PAK C18(Shiseido，UG120，3mM，2.0mm I.D.x 50mm)。
PREP-HPLC代表性的環境列於此處： PREP-HPLC環境A(鹼性移動相)：
儀器：Gilson 281
移動相：A=0.01% NH4HCO3/H2O，B=MeCN
流速：40.0mL/min
管柱：AGT Venusil XBP C18，10.0um，30mm×100mm
PREP-HPLC環境B(鹼性移動相)：
儀器：Gilson 281
移動相：A=NH3-H2O，10mmol/L，B=MeCN
流速：40.0mL/min
管柱：Waters X-Bridge，5.0um，30mm×150mm
PREP-HPLC環境C(鹼性移動相)：
儀器：Gilson 281
移動相：A=0.01% NH4HCO3/H2O，B=MeCN
流速：30.0mL/min
管柱：Shimadzu PRC-ODS，10.0um，20mm×250mm
梯度：B=xx%-yy% 0.0至8.0分鐘yy%-95% 8.0至8.2分鐘95%-95% 8.2至11.0分鐘
下列表格顯示了梯度代表性值(xx%-yy%)與相應化合物在LC-MS的滯留時間之關係。
25%-30% 0.5-1.0分鐘
30%-50% 1.0-1.5分鐘
50%-70% 1.5-1.75分鐘
70%-90% 1.7-2.0分鐘
PREP-HPLC環境D：
儀器：Waters 600幫浦、Waters 2996、光二極體陣列式檢測器、Waters Micromass ZQ、Gilson 215液體處理機。
移動相：A=0.05% TFA/H2O，B=MeCN
流速：36.0mL/min
管柱：Shiseido CAPCELL PAK C18，UG120，5uM，20mm I.D.x 50mm
梯度：B=5%-100% 0.0至4.0分鐘
方案1：合成具有通用化學式ii化合物的一般途徑
方案2：化學式ii化合物的代表性合成(見方案1)
方法A：2-硝基-5-丙氧基-苯醯胺(i-a)
將在SOCl2(20mL)中2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸(1.97g,8.75mmol)以及DMF(0.1mL)的混合物於65℃攪拌2h。在該反應完成之後，將該混合物冷卻至室溫。在真空中移除SOCl2，並將該殘餘物溶解於無水CH2Cl2(10mL)中，將其逐滴地加至NH3-H2O(28%)中。1h之後，收集該沉澱物，並在真空中乾燥，以產生1.68g為黃色固體的i-a(85.2%)。LCMS m/z=208.1(M-16),225.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.88分鐘)。
方法B：2-胺基-5-丙氧基-苯醯胺(ii-a)
將NH4Cl(2.84g,53.6mmol)以及Fe(2.99g,53.6mmol)加至在MeOH-H2O(v/v,3：1,60mL)中的2-硝基-5-丙氧基-苯醯胺(1.20g,5.36mmol)混合物中。將所產生的混合物於60℃攪拌3h。在該反應完成之後，將該混合物冷卻至室溫，並過濾掉該鐵粉。將該濾液濃縮至15mL，並收集所形成的沉澱物，並在真空中乾燥，以產生1.02g為淡黃色固體的ii-a(98%)。LCMS m/z=178.1(M-16),195.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.46分鐘)。
方案3：藉由方法I代表性合成化學式ii化合物(見方案1)
方法I：2-胺基-4-氯苯醯胺(ii-b)
將HOBt(2.70g,20mmol)加至在DMF(45mL)中的2-胺基-4-氯苯甲酸(3.42g,20mmol)混合物中。攪拌10分鐘之後，將EDC氯化氫(3.82g,20mmol)加至該混合物中。將所產生的混合物於室溫下攪拌2h。在0℃加入NH4OH(28%,5mL)並劇烈攪拌。加入之後，另外將該混合物於室溫下攪拌2h。將該反應混合物逐滴地加至水(200mL)中並攪拌，然後形成沉澱物。收集該沉澱物，並在真空中乾燥，以產生2.98g為灰色固體的ii-b(87.6%產率)。LCMS m/z=171.0(M+1),173.0(M+3)(方法B)(滯留時間=1.39分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.27(d,J=9.6Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),5.50-5.82(m,4H).
方案4：合成具有通用化學式vi以及vii化合物的一般途徑
用於氯化環境的方法F
F1：POCl3/N,N-二甲基苯胺
F2：SOCl2/DMF/80℃
F3：SOCl2(4-8當量)/DMF/DCM/rt-40℃
F4：苯基次膦酸二氯/80-120℃
F5：POCl3/岛
F6：POCl3/甲苯/100℃
F7：PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
用於偶合環境的方法G
G1： i-PrOH/85-100℃
G2：THF/回流
G3： i-AmOH/100-130℃
G4：MeOH/微波/150℃
G5： i-AmOH/微波/150℃
G6：THF/Et3N/回流
G7：THF-H2O/NaOAc/rt-60℃
G8：NaH/THF
G9： n-BuLi/THF
G10：LHMDS/THF
G11：LDA/THF
G12：K2CO3/DMF/60℃
G13：Cs2CO3/DMA/80℃
G14：NaOtBu/DMF/微波/100℃
用於偶合環境的方法J
J1：Pd(PPh3)4/t-BuOK/二噁烷
J2：Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/二噁烷
方案5：化學式vi以及vii化合物的代表性合成(見方案4)
方法C：N-(2-胺甲醯基-4-丙氧基-苯基)-菸鹼醯胺(iii-a)
將在無水THF(15mL)中的菸鹼醯氯(607mg,4.30mmol)逐滴地加至在THF(15mL)以及Et3N(1mL)中的2-胺基-5-丙氧基-苯醯胺(760mg,3.91mmol)溶液中。將所產生的混合物於室溫下攪拌3h。在該反應完成之後，移除該易揮發物。以H2O(10mL)沖洗該殘餘物。藉由加入稀釋的HCl(2N於水中)將pH調整至接近5。收集所產生的固體，並在真空中乾燥，以產生1.00g為淡黃色固體的iii-a(89.0%)。LCMS m/z=300.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.60分鐘)。
方法D：2-苯甲醯胺基-5-甲氧基-3-甲基苯醯胺(iii-b)
將懸浮在4mL之DMF中的菸鹼酸(41mg,0.33mmol,1.0eq.)、2-胺基-5-甲氧基-3-甲基苯醯胺(60mg,0.33mmol,1.0eq.)以及HBTU(190mg,0.50mmol,1.5eq)裝入50mL圓底燒瓶中。於室溫下逐滴地加入DIPEA(86mg,0.66mmol,2.0eq.)，並將該反應混合物隔夜攪拌。將該反應混合物逐滴地加至水(10mL)中並攪拌。以醋酸乙酯萃取該混合物。蒸發該醋酸乙酯，並獲得55mg的該橘色固體(58.5%產率)。LCMS m/z=286.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.24分鐘)。
方法E：6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮(iv-a)
以NaOH(654mg,16.37mmol)處理在EtOH(20mL)中的N-(2-胺甲醯基-4-丙氧基-苯基)-菸鹼醯胺(980mg,3.27mmol)混合物。將所產生的混合物於室溫下攪拌18h。在該反應完成之後，在真空中移除該易揮發物。將該殘餘物分隔於H2O(50mL)以及醋酸乙酯(50mL)之間。藉由緩慢地加入檸檬酸水溶液而將該水層中和至pH 7，然後形成沉澱物。收集該沉澱物，並將之乾燥，以產生1.00g為灰色固體的iv-a(定量產量)。LCMS m/z=282.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.60分鐘)。
方法F1：4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉(v-a)(此方法是方法F1、F2、F3以及F4的代表。除了以適當的氯化劑、溶劑以及溫度取代之外，這三個方法可使用類似的方式實施)
將N,N-二甲基苯胺(0.1mL)加至在POCl3(10mL)中的6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮(1.00g,3.56mmol)混合物中。將所產生的混合物於120℃攪拌2h。在該反應完成之後，在真空中移除POCl3，並將該殘餘物緩慢地加至冰水中。於0℃藉由緩慢地加入NaHCO3(飽和的)而將該pH調整至大約7。收集所產生的固體，並藉由在矽膠上層析而純化，以石油醚/醋酸乙酯(v/v=4：1至1：1)洗提，以產生580mg為淡黃色固體的v-a(54.7%)。
方法F5：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-c)
在密封管中，將氧氯化磷(11mL,120mmol)加至6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.70g,10.66mmol)中。將該混合物於120℃回流12h。在冷卻之後，在真空中移除剩下的氧氯化磷，以留下棕褐色固體。將此殘餘物加至冰水混合物(100mL)中，將其冷卻並允許其攪拌。經由逐滴地加入28%氫氧化銨而將該懸浮液的pH調整至約pH 9，並持續攪拌30分 鐘。過濾所產生的固體，以產生為棕褐色固體的所想要產物(2.55g,9.39mmol,88%)。LC-MS m/z=272.0(M+1)(滯留時間=2.05)1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.55(s,1H),8.81-8.64(m,2H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),7.78(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),4.00(s,3H)。
方法F6：6-溴-4-氯-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-d)
於室溫下將氧氯化磷(5.30ml,0.0579mol)加至在甲苯(60mL)中的6-溴-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(6.16g,0.0192mol)懸浮液中。將該混合物回流3h。蒸發該溶劑，並在冷卻的環境下將水加至該殘餘物中。將該懸浮液於室溫下攪拌30分鐘，過濾所產生的沉澱物，並將之乾燥，以產生該標題化合物(6.5g，定量的)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.58(d,J=1.6Hz,1H),8.82(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.80-8.75(m,1H),8.37(dd,J=9.7,1.9Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),7.67(dd,J=7.8,4.6Hz,1H)。
方法F7：4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-e)
將於二氯甲烷(10.3mL,10.3mmol)以及DMF(2mL)中的1M三溴化磷加至含有在二氯甲烷(20mL)中之6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.30g,5.13mmol)的密封管中。將該反應混合物於60℃加熱4h。在冷卻之後，蒸發過多的二氯甲烷，留下棕褐色殘餘物。將此固體加至冷卻的冰水混合物(100mL)，並允許其攪拌。經由逐滴地加入28%氫氧化銨而將該懸浮液的pH的調整至約pH 9，並持續攪拌30分鐘。過濾所產生的固體，以產生為棕褐色固體的所想要產物(1.49g,4.71mmol,92%)。LC-MS m/z=318.3(M+2)(滯留時間=2.19)。
方法G1：2-(6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基胺基)-苯醯胺(vi-a)(此方法是方法G1、G2以及G3的代表性。除了以適當的溶劑以及溫度取代之外，這三個方法可使用類似的方式實施)
將在i-PrOH(5mL)中的4-氯-6-丙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(90mg,0.3mmol)以及2-胺基苯醯胺(52mg,0.4mmol)混合物於85℃攪拌18h。收集該黃色沉澱物，並以i-PrOH(10mL)沖洗。將該固體懸浮於水中(10mL)，並加入NH3-H2O(1mL)。過濾之後，在真空中乾燥該固體，以提供31.0mg為白色固體的vi-a(30.8%)。LCMS m/z=400.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.96分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.59(d,J=2.0Hz,1H),9.58(d,J=7.6Hz,1H),8.69-8.74(m,2H),8.48(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,2H),7.90(d,J=8.8Hz 1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.56-7.61(m,3H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),4.16(t,J=6.4Hz,2H),1.86(dd,J=14.0,6.8Hz,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
方法G8：2-(6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氧基)苯醯胺(vii-a)(該方法G8是方法G6、G7、G9、G10以及G11的代表。除了以適當的鹼、溶劑以及溫度取代之外，這六個方法可使用類似的方式實施)
首先將在DMF(2mL)中的氫化鈉60%(0.028g,0.700mmol)以及水楊酸醯胺(0.072g,0.525mmol)加到2.5微量反應小瓶。允許該混合物於室溫下攪拌1h。然後，將4-氯-6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.100g,0.350mmol)加至該混合物中，並允許該於室溫下隔夜繼續進行。該粗混合物的LC-MS分析顯示形成大約85%的產物以及10%剩下的起始材料。將水(30mL)加至該混合物中，並以氯仿(3 x 15mL)萃取該產物。將所結合的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾以及濃縮。經由ISCO純化該粗產物(矽膠，97.5：2.5 CH2Cl2/MeOH；12g管柱)，以提供13.9mg為白色固體的所想要產物(10.3%)LCMS m/z=387(M+1)(方法C)(滯留時間=2.05 分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.47(s,2H),9.39(s,1H),8.66(d,J=2.8Hz,1H),8.56-8.47(m,1H),8.01-7.90(m,2H),7.69-7.55(m,2H),7.55-7.40(m,2H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),4.23(q,J=6.9Hz,2H),1.44(t,J=6.9Hz,3H)。
方法G13：4-(4-氯苯基)-N-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺(vi-c)(該方法G13也是方法G12的代表。除了以適當的鹼、溶劑以及溫度取代之外，此方法可使用類似的方式實施)
於室溫下將Cs2CO3(2430mg,7.46mmol)加至在DMA(40mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(645.2mg,2.375mmol)以及2-胺基-4-(4-氯苯基)噻唑(1050mg,4.98mmol)懸浮液中。將該混合物於80℃攪拌9.5h。加入水，並形成沉澱物，其藉由過濾收集，並以H2O沖洗。從丙酮/DMF/甲醇再結晶，以產生383.6mg為黃色固體之產率36%的該產物，其藉由1H NMR測出純度>98%。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ 12.52(s,1H),9.78(d,J=1.56Hz,1H),8.91-8.88(m,1H),8.74(dd,J=4.74,1.60Hz,1H),8.33(brs,1H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),7.93(d,J=9.08hz,1H),7.89(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.55(d,J=8.56Hz,2H),4.01(s,3H)。
方法G14：4-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2HCl(vi-d)：(該方法G14也是方法G4以及G5的代表。除了以適當的溶劑取代以及調整溫度之外，此方法可使用類似的方式實施)
將4-胺基-1H-吡唑-5-甲醯胺(66.0mg,0.52mmol)以及叔丁醇鈉(50mg,0.52mmol)加至含有在DMF(2mL)中之4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(150.0mg,0.47mmol)的微波小瓶中。藉由微波照射將該反應混合物於100℃加熱15分鐘。將水(50mL)加至該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取(5 x 50mL)。經由ISCO(二氧化矽，12g管柱，93% CH2Cl2-7% McOH-0.1% NH4OH)純化該粗材料，而產生為黃色固體的該產物。然後 將該游離鹼轉變成該HCl鹽，以產出為橘色固體的該最終產物(59.8mg,0.14mmol,22%)。LC-MS m/z=362.4(M+1)(滯留時間=1.57)1H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.28(s,1H),9.62(d,J=1.7Hz,1H),9.17(d,J=7.8Hz,1H),8.93(dd,J=5.2,1.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.05(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.77(s,1H),7.64(dd,J=9.2,2.5Hz 1H),7.40(d,J=2.6Hz,1H),3.97(s,3H)。
方法J1：1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(vi-b)
將在5mL之乾1,4-二噁烷50-mL中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(50mg,0.18mmol,1eq.)以及1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(27mg,0.21mmol,1.1eq.)混合物加至配備有回流冷凝器的二頸圓底燒瓶中。加入Pd(PPh3)4(10.6mg,0.009mmol,0.05eq)以及t-BuOK(41mg,0.36mmol,2eq.)。在N2氣下將所產生的混合物於100℃隔夜攪拌。在冷卻之後，加入20mL的甲醇。過濾該混合物，在真空中濃縮該濾液，然後在矽膠上以層析純化(從1：4至1：2的醋酸乙酯/石油醚)，以產生該粗產物，其進一步以反相HPLC純化，以提供4.8mg為淡黃色固體的vi-e(7%)。MS m/z=370.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.680分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(s,1H),8.78(d,J=8.0Hz,2H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),7.80(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.46(d,J=2.8Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=4.0Hz,2H),7.16-7.08(m,1H),3.89(s,3H)。
方法J2：6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(vi-e)
在N2下於室溫下將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(103.1mg,0.113mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(132.2mg,0.228mmol)以及碳酸銫(1.1289g,3.46mmol)加至在二噁烷(40mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶 -3-基)喹唑啉(600mg,2.208mmol)懸浮液中。加入2-胺基吡啶(229mg,2.43mmol)，並將混合物於100℃攪拌2h 30分鐘。加入水，然後形成沉澱物。收集該固體，並以水沖洗。將該固體溶解於CH2Cl2中。使用NH-矽膠進行純化，以產生該游離鹼(649.3mg)。藉由將該化合物溶解於CH2Cl2/MeOH中而將該游離鹼轉變成該HCl鹽，並加入1.5ml在醋酸乙酯中的4N HCl，然後形成沉澱物。收集該固體，並在真空中乾燥(於40度以及60度約3h)，然後以甲醇沖洗。於60度在真空中乾燥所產生的固體，以於產率77%產生682mg為淡黃色固體之為該HCl鹽的所想要產物。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(brs,1H),9.58(s,1H),9.13(dd,J=7.96Hz,1H),8.93(d,J=5.24Hz,1H),8.54(d,J=4.72Hz,1H),8.48(d,J=8.32Hz,1H),8.28(brs,1H),8.09(brt,J=7.16Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.65(dd,J=8.80,2.48Hz,1H),7.34(brt,J=6.52Hz,1H),4.01(s,3H).沒有觀察到2HCl的1H。
方法J3：N-(聯苯-4-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基-喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(vi-f)
於室溫下在N2下將Na2CO3(485mg,4.58mmol)以及四(三苯基膦)鈀(0)(78mg,0.067mmol)加至在二噁烷/H2O(2/1)(30mL)中的N-(4-溴苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(548.7mg,1.347mmol)以及苯硼酸(270mg,2.21mmol)懸浮液中。將該混合物於100℃攪拌1h。加入水，然後形成沉澱物。於60℃將該固體溶解於甲醇/丙酮中。經由矽藻土過濾該溶液，以移除任何多餘的鈀。濃縮該濾液，以產生493.4mg的固體殘餘物。將該固體加至CH2Cl2中，接著於室溫下加入在醋酸乙酯中的4N HCl(0.4mL)，以形成該HCl鹽。將該混合物於室溫下攪拌，並過濾所產生的固體，並在真空中乾燥，以產生435.2mg且產率為73%的該HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6) 10.24(br,1H),9.54(s,1H),8.92(d,J=7.52Hz,1H),8.82(d,J=3.96Hz,1H),8.10(d,J=2.44Hz,1H),8.03(d,J=8.68Hz,2H),7.92(d,J=9.08Hz,1H),7.84(d,J=8.68Hz,2H),7.81(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62(dd,J=9.08,2.44Hz,1H),7.50(m,2H),7.38(m,1H),4.01(s,3H).沒有觀察到1H的 HCl。
以類似於方案1以及5中所描述的方式製備下列表中的化合物(根據如同指定的方法程序A-J而製備)。
表1：
方案6：合成具有通用化學式xiv化合物的一般途徑
方案7：化學式xiv-a吡啶的代表性合成(見方案6)
方法K：2-胺基-5-甲氧基苯甲酸(viii-a)
在H2氣球下於室溫下通過在THF(250mL)中的Pd/C(10%,300mg)氫化5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(30.0g,152.2mmol)。將該混合物攪拌18h。在該反應完成之後，通過矽藻土藉由過濾而移除該催化劑並濃縮該濾液，以提供25.0g為棕色固體的2-胺基-5-甲氧基苯甲酸 (98%)。LCMS m/z=168.1(M+1),150.1(M-17)(方法B)(滯留時間=0.53分鐘)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.31(d,J=2.8Hz,1H),6.61(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),3.60(s,3H)。
方法H：6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(ix-a)
於35℃將2-胺基-5-甲氧基苯甲酸(13.0g,77.8mmol,1.0eq.)懸浮於水中(200mL)以及冰醋酸(5.2mL)中。將新鮮製備的於水中(86mL)的氰酸鉀(8.21g,101.4mmol,1.3eq.)溶液逐滴地加至該攪拌混合物中。4h之後，分批加入NaOH(104.0g,2600mL,33.4eq.)，維持該反應溫度於40℃以下。在沉澱物形成之前立即獲得澄清溶液。在冷卻之後，過濾掉該沉澱物，並溶解於熱水中，其被酸化至pH 5。收集該沉澱物，並以沖洗水，藉由冷凍乾燥而乾燥，以提供9.63g為白色固體的6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(65%)。LCMSm/z=193.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.22分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.26(s,1H),11.01(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.10(d,1H,J=8.8Hz),3.77(s,3H)。
方法F1：2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(x-a)
將N,N-二甲基苯胺(0.5mL)加至在POCl3(150mL)中的6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(9.63g,50.2mmol)混合物中。所產生的混合物於120℃攪拌2h。在該反應完成之後，在真空中移除POCl3，並將該殘餘物緩慢地加至冰水中。於0℃藉由緩慢地加入NaHCO3(飽和的)將該pH調整至~7，然後形成沉澱物。收集該固體，並在真空 中乾燥，以於產率98%產生11.2g為棕色固體的2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉。LCMS m/z=229.1,231.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.87分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),3.91(s,3H)。
方法M：2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(xi-a)
以NaOH(4.00g,100mmol,5.4eq.)處理在THF(60mL)以及H2O(60mL)中的2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(4.20g,18.5mmol,1.0eq.)混合物。將所產生的混合物於40℃攪拌2h。該反應物顏色轉成深綠，然後形成沉澱物。在該反應完成之後，將該混合物冷卻至室溫。過濾掉該沉澱物，並將該濾液濃縮至60mL。然後藉由加入於水中的2N HCl而將該pH調整至6。收集形成的該沉澱物，並在真空中乾燥，以產生4.00g為灰色固體的2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(98%)。LCMSm/z=211.1,213.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.11分鐘)。
方法N：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(xii-a)
在N2氣下將Pd(PPh3)2Cl2(230mg,0.29mmol,0.05eq.)加至在二噁烷(100mL)以及H2O(10mL)中的2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(1.20g,5.7mmol,1.0eq.)、吡啶-3-基硼酸(1.27g,8.6mmol,1.5eq.)、K2CO3(2.37g,17.1mmol,3.0eq.)混合物中。在N2氣下將所產生的混合物於105℃隔夜攪拌。在反應完成之後，將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾移除所產生的沉澱物。在真空中濃縮該濾液，並將該殘餘物分隔於H2O(30mL)以及醋酸乙酯(100mL x 3)之間。 以鹽水沖洗所結合的有機層，通過MgSO4乾燥。過濾以及蒸發之後，獲得該粗產物，將其與該濾餅結合，並在真空中乾燥，以產生1.35g為灰色固體的6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇。LCMS m/z=254.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.39分鐘)。該粗產物不經進一步純化而使用於下一個步驟中。
方法F1：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(xiii-a)
將N,N-二甲基苯胺(1滴)加至在POCl3(5mL)中的6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(600mg,2.37mmol)混合物中。將所產生的混合物於120℃攪拌30分鐘。在該反應完成之後，在真空中移除POCl3，並將該殘餘物緩慢地加至冰水中。於0℃藉由緩慢地加入NaHCO3(飽和的)而將該pH調整至~7，然後形成沉澱物。收集該固體，並藉由在矽膠上層析而純化，以石油醚/醋酸乙酯(v/v=4：1至1：1)洗提，以產生260mg為淡黃色固體的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(40.4%)。LCMS m/z=272.1,274.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.90分鐘)。
方法G1：N-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xiv-a)
將在i-PrOH(5mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(80mg,0.293mmol,1.0eq.)以及2-氟苯胺(65mg,0.58mmol,2eq.)混合物於85℃攪拌18h。在該反應完成之後，過濾該混合物，並以H2O(10mL)以及二乙醚(10mL)沖洗該濾餅。乾燥之後，藉由PREP-HPLC純化該粗產物(環境C：梯度：B=5%-50%，標靶峰： 於7.2分鐘)，以於產率16.4%產生16.5mg為黃色固體的N-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，。LCMS m/z=347.0(M+1)(方法A)(滯留時間=1.31分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.08(s,1H),9.33(s,1H),8.72(d,J=4.4Hz,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),8.80(d,J=1.2Hz,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.58(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),3.97(s,3H)。
以類似於方案6中所描述的方式，以適當的硝基苯甲酸、硼酸以及苯胺取代，而製備下列表格中的化合物。
表2：
方案8：合成具有通用化學式xix化合物的一般途徑
方案9：化學式xix化合物的代表性合成(見方案8)
方法O1：CuI/Pd(PPh3)2Cl2/Et3N/DMF/rt
O2：3-溴丙炔/CuI/Pd(PPh3)2Cl2/親核劑/DMF/rt
O3：Pd(OAc)2/PPh3/TBAB/哌啶/THF-H2O/rt
方法O1：6-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)丙-1-炔基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xv-a)
在氬氣下將在DMF(15mL)中的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如同方案1以及4中所描述，以5-碘-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸以及以3-氯-4-氟苯胺取代2-胺基苯醯胺而合成)(1.00g,2.10mmol)、叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)矽烷(0.85ml,4.20mmol)、碘化銅(I)(4.0mg,0.021mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(29mg,0.042mmol)以及三乙胺(1.17ml,8.39mmol)的懸浮液於室溫下隔夜攪拌。將水(30mL)以及醋酸乙酯(30mL)加至該混合物中。藉由過濾移除所產生的沉澱物。以EtOAc(2 x 50mL)萃取該濾液。以水(1 x 100mL)以及鹽水(1 x 100mL)沖洗所結合的有機層，並通過Na2SO4乾燥。過濾以及蒸發之後，獲得該粗產物，其在矽膠上藉由管柱層析純化(以己烷/醋酸乙酯6：1至1：3洗提)，以產生0.73g為淺棕色固體的6-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)丙-1-炔基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(67%)。LCMS m/z=519(M+1)(方法D)(滯留時間=3.22分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.99(s,1H),9.35(s,1H),8.62-8.44(m,3H),8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.76-7.66(m,3H),7.45-7.30(m,2H),4.48(s,2H),0.75(s,9H),0.16(s,6H)。
方法P：6-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)丙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xvi-a)
在氫氣下將在EtOAc(5mL)以及MeOH(5mL)中的6-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)丙-1-炔基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.20g,0.39mmol)以及5% Pd-S-C(40mg)懸浮液於室溫下隔夜攪拌。經由矽藻土過濾該反應混合物。在真空中濃縮該濾液。在矽膠上藉由管柱層析純化該殘餘物(以己烷/醋酸乙酯6：1至2：3洗提)，以產生0.15g為黃色固體的6-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)丙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(74%)。LCMS m/z=523(M+1)(方法D)(滯留時間=3.35分鐘)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.69(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.79-8.65(m,2H),8.07(dd,J=6.5,2.7Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.76-7.61(m,3H),7.47-7.37(m,2H),7.31-7.18(m,1H),3.68(t,J=6.1Hz,2H),3.01-2.83(m,2H),2.03-1.86(m,2H),0.94(s,9H),0.08(s,6H)。
方法Q：3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙-1-醇(xvii-a)
將1-氯乙基氯甲酸鹽(7.2μl,0.067mmol)加至在MeOH(10mL)中的6-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)丙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.35g,0.67mmol)懸浮液中。將該混合物於室溫下隔夜攪拌。在真空中移除甲醇。將飽和NaHCO3水溶液(10mL)以及CH2Cl2(10mL)加至該殘餘物中，並攪拌一陣子。藉由過濾收集所產生的固體，並將之乾燥，以產生0.25g為淺黃色固體的3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙-1-醇(91%)。MS m/z=409(M+1)(方法D)(滯留時間=1.71分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.01(s,1H),9.51(s,1H),8.66(m,2H),8.37(s,1H),8.29- 8.20(m,1H),7.94-7.67(m,3H),7.63-7.43(m,2H),4.60(t,J=5.0Hz,1H),3.56-3.35(m,2H),2.94-2.69(m,2H),2.15-1.56(m,2H)。
方法R：3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基甲磺酸鹽(xviii-a)
將甲烷磺醯氯(0.057ml,0.73mmol)加至在CH2Cl2(10mL)中的3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙-1-醇(0.25g,0.61mmol)以及三乙胺(0.17ml,1.22mmol)懸浮液中。將該混合物於室溫下攪拌1h。將水(10mL)加至該混合物中，並攪拌一陣子。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並以CH2Cl2沖洗，並將之乾燥，以產生0.27g為淡黃色固體的3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基甲磺酸鹽(91%)，其不經進一步純化而使用。
方法G4：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(xviv-a)(此方法是方法G4以及G5的代表。除了以適當的溶劑以及溫度取代之外，這兩種方法可使用類似的方式實施)
將在甲醇(2mL)中的3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基甲磺酸鹽(40mg,82mmol)溶液以及40% Me2NH水溶液(1mL)置於微波反應小瓶中。在微波照射環境下將該混合物於150℃加熱30分鐘，在這之後，在真空中移除該溶劑。獲得該粗產物，其在鹼性矽膠上藉由管柱層析純化(以醋酸乙酯/甲醇1：0→5：1洗提)。藉由在二噁烷中之4M HCl而產生的該HCl鹽從2-丙醇中 結晶出，以產生10mg為淡棕色粉末的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(24%)。LCMS m/z=436(M+1)(方法C)(滯留時間=1.68分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.59(s,1H),10.18(s,1H),9.51(s,1H),8.98-8.76(m,2H),8.65(s,1H),8.26(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),8.05-7.74(m,4H),7.54(t,J=9.1Hz,1H),3.19-3.03(m,2H),2.97-2.83(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.16(s,2H)。
方案10：方法O2：化學式xx化合物的代表性合成
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-嗎啉丙-1-炔基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xx-a)
遵照來自 Tetrahedron,2007,63,10671-10683的程序，在Ar氣下於0℃將3-溴丙-1-炔(814mg,6.9mmol,1.5eq.)加至在嗎啉(15mL)中的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如同方案1以及4中所描述的，以5-碘-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸以及以3-氯-4-氟苯胺取代2-胺基苯醯胺而合成)(2.19g,4.6mmol,1eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(161mg,0.23mmol,0.05eq.)、CuI(87mg,0.46mmol,0.1eq.)溶液中。將該混合物於40℃隔夜攪拌。在冷卻之後，過濾該混合物，並將甲醇(60mL)加至該濾液中，以形成沉澱物。收集該沉澱物，並從醋酸乙酯再結晶兩次，以提供1.60g為黃色固體 的xx-a(產率74%)。LCMS m/z=474.1(M+1),476.1(M+3)(方法C)(滯留時間=1.97分鐘)。
以類似於方案8中所描述的方式，以適當的親核劑取代而製備出下列表中的化合物。
表3：
方案11：合成具有通用化學式xxi化合物的一般途徑：
方法N1：Pd(APhos) 2 Cl 2 /K 3 PO 4 或Cs 2 CO 3 /硼酸或酯/二噁烷-H 2 O，加熱 方法N2：Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 /K 2 CO 3 /硼酸或酯/DME-EtOH-H 2 O/微波，120℃ 方法N3：Pd(OAc) 2 /Xphos/Cs 2 CO 3 /THF-H 2 O，80℃ 方法N4：Pd(OAc) 2 /Sphos/K 2 CO 3 /MeCN-H 2 O，微波，120℃ 方法N5：Pd(PPh 3 ) 4 /K 3 PO 4 /二噁烷-H 2 O，加熱 方法N6：Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 /K 3 PO 4 /二噁烷-H 2 O，加熱 方案12：方法N1：化學式xxi化合物的代表性合成(見方案11)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-a)
將6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如同方案1以及4中所描述的，以5-溴-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸以及以3-氯-4-氟苯胺取代2-胺基苯醯胺而合成)(100mg,0.233mmol,1.0當量)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(44.5mg,0.291mmol,1.25當量)、Pd(APhos)2Cl2(6.6mg,0.0093mmol,4mol%)以及單水合磷酸鉀(69mg,0.70mmol,3.0當量)裝入2.0微量反應小瓶。將該混合物懸浮於二噁烷/水(9：1,4mL)中，並將該反應於90℃加熱14h。將該反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋(15mL)，並藉由過濾收集所產生的沉澱物。藉由於60℃在甲醇中攪拌30分鐘而純化該粗產物，以產生為淡黃色固體的所想要產物(58mg,54%)。LCMS m/z=458.1(M+1)(方法C)(滯留時間=2.56分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.12(s,1H),9.53(s,1H),8.82(s,1H),8.70(dd,J=16.9,5.4Hz,3H),8.25(d,J=8.6Hz,3H),8.01-7.87(m,2H),7.57(dd,J=11.2,6.0Hz,2H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),3.94(s,3H)。
方案13：方法N2：化學式xxi化合物的代表性合成(見方案11)
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-b)
將7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如同方案1以及4中所描述的，以4-溴-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸以及以3-氯-4-氟苯胺取代2-胺基苯醯胺而合成)(100mg,0.233mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(44.5mg,0.291mmol,1.25當量)、Pd(PPh3)2Cl2(8.1mg,5mol%)以及碳酸鉀(160.1mg,1.16mmol,5.0當量)裝入微波小瓶。將該混合物懸浮於DME/水/乙醇(7：3：2,4mL)中，並將該反應在微波照射環境下於120℃加熱10分鐘。以水稀釋(10mL)該粗反應混合物，然後過濾。將該固體殘餘物溶解於甲醇/THF(1：1,5mL)中，並加熱，然後經由矽藻土過濾，以移除該催化劑。將所產生的濾液濃縮，以提供為棕褐色固體的所想要產物(7.0mg,6.5%)。LCMS m/z=458.1(M+1)(方法C)(滯留時間=2.51分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.12(s,1H),9.55(s,1H),8.76(d,J=2.5Hz,1H),8.72-8.65(m,2H),8.62(d,J=8.6Hz,1H),8.34-8.26(m,2H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.61-7.49(m,2H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),3.94(s,3H)。
方案14：方法N3：化學式xxi化合物的代表性合成(見方案11)。(除了以適當的配位體、溶劑取代以及使用微波代替加熱之外，此方法是方法N4的代表)
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(哌啶-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-c)
將7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如同方案1以及4中所描述的，以4-溴-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸以及3-氯-4-氟苯胺取代2-胺基苯醯胺而合成)(100mg,0.233mmol)、1-三氟硼酸甲基哌啶鉀(52.5mg,0.256mmol)、碳酸銫(227.5mg,0.698mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg,3mol%)以及在THF/水(10：1,3.3mL)中的XPhos(6.7mmol,6mol%)裝入乾15mL密封管。將該反應混合物於80℃攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾該反應混合物，並在真空中移除溶劑。藉由ISCO(二氧化矽，12g管柱，97%二氯甲烷-3%甲醇-0.1% NH4OH)純化該粗產物，以產出為黃色固體的所想要化合物(23.3mg,22%)。LCMS m/z=448.0(M+1)(方法C)(滯留時間=1.95分鐘)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.40(d,J=1.4Hz,1H),8.70-8.62(m,1H),8.56(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.18-8.09(m,2H),7.69(ddd,J=6.8,4.1,2.1Hz,2H),7.54-7.45(m,2H),7.23(t,J=9.0Hz,1H),3.61(s,2H),2.47(s,4H),1.64(dd,J=13.9,8.9Hz,5H),1.49(d,J=4.1Hz,2H)。
方案15：方法N5：化學式xxi化合物的代表性合成(見方案11)
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-d)
將在二噁烷(20mL)以及水(2.0mL)中的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.0g,2.10mmol)、3-氯苯硼酸(0.49g,3.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.24g,0.210mmol)、K3PO4(1.34g,6.31mmol)混合物在回流下攪拌2h。將醋酸乙酯(20mL)加至冷卻的混合物中並過濾。從DMF以及水再結晶出所過濾的固體，以產生該標題化合物(0.50g,51.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.20(s,1H),9.54(s,1H),8.87(s,1H),8.74-8.65(m,2H),8.31-8.23(m,2H),8.04-7.85(m,4H),7.64-7.49(m,4H)。
方案16：方法N6：化學式xxi化合物的代表性合成(見方案11)
2-(7-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺二鹽酸鹽(xxi-e)
將在二噁烷(8mL)以及水(2mL)中的2-(7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(0.40g,0.952mmol)、3-氟苯硼酸(0.20g 1.43mmol)、Pd(dppf)2Cl2(77mg,0.094mmol)、K3PO4(606mg,2.85mmol)混合物在氬氣下回流4h並冷卻。將醋酸乙酯(10mL)加至該混合物中，並形成沉澱物以及過濾。從DMF以及水中再結晶出所過濾的固體，以產生為自由形式的該標題化合物。將為自由形式的該固體懸浮於醋酸乙酯(10mL)中，並將在醋酸乙酯(0.71mL)中的 4N HCl加至該懸浮液中。形成沉澱物，並進行超音波振盪20分鐘，將其過濾並乾燥，以產生該標題化合物(0.24g,49.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.19(s,1H),9.64(s,1H),9.21-9.08(m,1H),9.07-8.89(m,2H),8.51(s,1H),8.38-8.26(m,2H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.07-7.87(m,3H),7.83-7.70(m,3H),7.62(dd,J=14.2,7.7Hz,1H),7.40-7.22(m,2H)。
以類似於方案11中所描述的方式，以適當的硼酸/酯或硼酸鹽、催化劑以及溶劑取代，而製備出下列表中的化合物。
表4：
方案20：合成具有通用化學式xxii化合物的一般途徑
方案21：化學式xxii化合物的代表性合成(見方案20)
方法S：N 4 -(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-N 6 -(3-(吡咯啶-1-基)丙基)喹唑啉-4,6-二胺(xxii-a)
將在DMF(3mL)中的6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如同方案1以及4中所描述的，以5-溴-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸以及以3-氯-4-氟苯胺取代2-胺基苯醯胺而合成)(100mg,0.233mmol,1.0當量)、3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺(40mg,0.345mmol,1.5當量)、碘化銅(I)(4.4mg,0.023mmol,0.1當量)、L-脯胺酸(5.3mg,0.046mmol,0.2當量)以及碳酸鉀(96mg,0.69mmol,3.0當量)。將該反應混合物於100℃隔夜加熱裝入2.0微量反應小瓶。在冷卻之後，將水加至該反應混合物中，並藉由過濾收集所產生的沉澱物。經由製備型TLC(二氧化矽，2000微米盤，95%二氯甲烷-5%甲醇-0.1% NH4OH)純化該粗產物，以產出為棕色固體的所想要化合物(17.2mg,15%)。LCMS m/z=477.4(M+1)(方法C) (滯留時間=1.68分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.68(s,1H),9.46(s,1H),8.59(d,J=9.4Hz,2H),8.25(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.93(dd,J=8.3,3.5Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.52(dd,J=11.0,7.1Hz,2H),7.36-7.19(m,2H),6.41(s,1H),3.34(m,2H),2.69(m,6H),2.02-1.82(m,2H),1.75(bs,4H)。
方案22：化學式xxii化合物的代表性合成(見方案20)
方法T：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-嗎啉乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxii-b)
將2.5微量反應小瓶中裝入N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.250g,0.524mmol)、為溶劑的2-嗎啉乙醇(1ml,8.17mmol)、碘化銅(I)(0.020g,0.105mmol)、消旋-2,2'-二胺基-1,1'-二萘基(0.030g,0.105mmol)以及碳酸銫(0.513g,1.573mmol)。將該反應混合物於110℃隔夜加熱。在冷卻之後，將水加至該反應混合物，並藉由過濾收集所產生的沉澱物。經由ISCO(二氧化矽，12g管柱，95%二氯甲烷-5%甲醇-0.1% NH4OH)純化該固體殘餘物，以產出為棕色固體的所想要化合物。進一步以水以及飽和NaHCO3溶液的混合物沖洗該固體，並將之乾燥。進一步藉由製備型TLC(矽膠，1000微米，95%二氯甲烷-5%甲醇-0.1% NH4OH)純化離開該管柱 的產物，以提供為淺棕色固體所想要產物(21.2mg,8%)。LCMS m/z=480.0(M+1)(方法C)(滯留時間=2.09分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.81(s,1H),9.47(d,J=1.8Hz,1H),8.66-8.57(m,2H),8.21(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.92(d,J=2.5Hz,1H),7.87(ddd,J=8.9,4.3,2.7Hz,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),4.25(t,J=5.8Hz,2H),3.64-3.55(m,4H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.55-2.49(m,4H)。
以類似於方案20中所描述的方式，以適當的胺或醇類取代而製備出下列表中的化合物。
表5：
方案23：合成具有通用化學式xxv化合物的一般途徑
方案24：化學式xxv化合物的代表性合成(見方案23)
方法U：2-(6-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(xxiii-a)
於0℃將在二氯甲烷(4.5ml,4.5mmol)中的三溴化硼1M溶液緩慢地加至在CH2Cl2(4.5mL)中的2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(如同方案1以及4中所描述的，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸而合成)(371mg,1.0mmol)懸浮液中。將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌，在這之後，將其小心地倒入劇烈攪拌的冰與NaHCO3飽和水溶液之混合物中。藉由過濾收 集所產生的固體，將其乾燥，然後在NH4Cl的飽和水溶液中攪拌1h，在這之後過濾該懸浮液，以產生為帶黃棕褐色固體的所想要產物(262mg,73%)。LCMS m/z=357.9(M+1)(方法C)(滯留時間=1.68分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 12.80(s,1H),10.50(s,1H),9.57(s,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H),8.70(t,J=7.3Hz,2H),8.50(s,1H),8.08-7.79(m,3H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.57(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,1H)。
方法V：2-(6-(2-氯乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(xxiv-a)
將在DMF(5mL)中的2-(6-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(50mg,0.14mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.015ml,0.15mmol)以及碳酸鉀(23mg,0.17mmol)懸浮液於室溫下攪拌3天。將水(10mL)加至該混合物中，並以醋酸乙酯萃取(2 x 10mL)。以水(1 x 20mL)以及鹽水(1 x 20mL)沖洗所結合的有機層，並通過MgSO4乾燥。過濾以及蒸發之後，獲得該粗產物，將其以己烷沖洗，並將之乾燥，以產生48mg為淺棕色固體的2-(6-(2-氯乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(79%)。
方法G4：2-(6-(2-嗎啉乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(xxv-a)
以類似於在方案9中所描述關於N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽的方式，使用方法G4而從2-(6-(3-氯乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺以及嗎 啉製備出2-(6-(2-嗎啉乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺，以產生50mg為淺黃色固體的2-(6-(2-嗎啉乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺。LCMS m/z=485(M+1)(方法C)(滯留時間=1.71分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.57(s,1H),9.12(d,J=8.5Hz,1H),8.78-8.63(m,2H),8.48(s,1H),8.02-7.93(m,2H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),4.29-4.16(m,2H),3.65-3.51(m,4H),3.44-3.21(m,2H),2.45-2.31(m,4H),2.06-1.91(m,2H)。
方案25：化學式xxv-b化合物的代表性合成(見方案23)
方法W：2-(6-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺
將在DMF(10mL)中的2-(6-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(如同方案24中所描述而合成)(0.20g,0.56mmol)、2-氯-N-甲基乙醯胺(90mg,0.80mmol)、碳酸銫(0.37g,1.12mmol)以及碘化鉀(0.19g.1.12mmol)懸浮液於室溫下攪拌4天。將水(20mL)加至該混合物中。藉由過濾收集所產生的固體。以CH2Cl2-THF(1：1)溶液沖洗所獲得的固體，並將之乾燥，以產生0.11g為淡棕色固體的2-(6-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4- 基胺基)苯醯胺(46%)。LCMS m/z=429(M+1)(方法C)(滯留時間=1.65分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.58(s,1H),9.12(d,J=8.4Hz,1H),8.82-8.64(m,2H),8.48(s,1H),8.32-8.17(m,1H),8.10-7.87(m,3H),7.81-7.49(m,4H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),4.66(s,2H),2.71(d,J=4.5Hz,3H)。
方案26：化學式xxv-c化合物的代表性合成(見方案23)
方法X：2-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺
將在DMF(1mL)中的2-(6-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(如同方案24中所描述而合成)(25mg,0.07mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(20mg,0.14mmol)以及碳酸銫(68.4mg,0.21mmol)懸浮液於60℃隔夜攪拌。將該反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋(5mL)，並以二氯甲烷(3 X 5mL)萃取。通過Na2SO4乾燥所結合的有機萃取物，並在真空中濃縮。藉由製備型TLC(二氧化矽，2000微米盤，95%二氯甲烷-5%甲醇-0.1% NH4OH)純化該粗產物，以產出為棕色固體的所想要化合物(12.6mg,40%)。LCMS m/z=428.9(M+1)(方法C)(滯留時間=1.41分鐘)。1H NMR(300MHz, DMSO)δ 12.99(s,1H),9.59(d,J=1.3Hz,1H),9.12(d,J=8.4Hz,1H),8.81-8.66(m,2H),8.52(s,1H),8.06-7.88(m,3H),7.80-7.53(m,4H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.35(s,2H),2.69(s,6H)。
以類似於方案23中所描述的方式，以適當的親核劑取代而製備出下列表中的化合物。
表6：
方案27：合成具有通用化學式xiv化合物的一般途徑
方案28：化學式xiv化合物的代表性合成(見方案27)
方法Y：2-胺基-N-環己基-苯醯胺(ii-b)
將環己胺(40uμmol,1.0eq)以及PS-碳二亞胺樹脂(72μmol,1.8eq)加入乾反應小瓶。將在THF(500μL)中的2-胺基-苯甲酸(44μmol,1.1eq)、二異丙基乙胺(10μL)以及HOBt(44μmol,1.1eq)溶液加至上述小瓶中。在震盪器上將該反應混合物於40℃加熱6h。藉由過濾移除該樹脂，並以10% MeOH/CH2Cl2沖洗。在真空中移除該溶劑，並將該殘餘物應用於固相萃取卡匣(鹼性二氧化矽，200mg)，並以50% EtOAc/CH2Cl2洗提。移除該溶劑之後，獲得該粗2-胺基-N-環己基-苯醯胺，並使用於下述反應。
方法Z：N-環己基-2-(6-甲氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基胺基)-苯醯胺(xiv-f)
將該粗醯胺加入在2-丙醇(200μL)中4-氯-6-甲氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉(20μmol)溶液。將該混合物回流8h。蒸發之後，將該殘 餘物溶解於5%TFA/MeOH-DMF(1：1)中，並藉由PREP-HPLC環境D純化。將該標靶部分冷凍乾燥，以提供該標題化合物，其結構最後使用LCMS方法E而藉由LCMS確認。以類似於方案27中所描述的方式來以適當的胺取代環己胺而製備出下列表中的化合物。
表7：
方案29：合成具有通用化學式vi化合物的一般途徑
方案30：化學式vi-b化合物的代表性合成(見方案29)
方法Z：N-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-k)的合成
將在2-丙醇(200μL)中的4-氯-6-甲氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉(20μmol)溶液加入4-氯苯胺(24μmol)。將混合物回流8h。蒸發之後，將該殘餘物溶解於5%TFA/MeOH-DMF(1：1)中，並藉由PREP-HPLC環境D純化。將該標靶部分冷凍乾燥，以提供為TFA鹽的該標題化合物，其結構最後使用LCMS方法E而藉由LCMS確認。
以類似於方案29中所描述的方式來以適當的苯胺取代4-氯苯胺而製備出下列表中的化合物。
表8：
方案31：合成具有通用化學式vi化合物的一般途徑
方案32：化學式vi化合物的代表性合成(見方案31)
方法Z：6-氯-N-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-c)的合成：
將在2-丙醇(200μL)中的4,6-二氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(20μmol)中的該溶液加入4-氯苯胺(24μmol)。將該混合物回流8h。蒸發之後，將該殘餘物溶解於5%TFA/MeOH-DMF(1：1)中，並藉由PREP-HPLC環境D純化。將該標靶部分冷凍乾燥，以提供為TFA鹽的該標題化合物，其結構最後使用LCMS方法E而藉由LCMS確認。
以類似於方案31中所描述的方式來以適當的苯胺取代4-氯苯胺而製備出下列表中的化合物。
方案33：化學式vi之噻吩類似物的代表性合成(見方案4)
N-(3-胺甲醯基噻吩-2-基)菸鹼醯胺(iii-b)
將在無水THF(15mL)中的菸鹼醯氯(795mg,5.63mmol,1.0eq.)逐滴地加至在THF(15mL)以及Et3N(626mg,6.19mmol,1.1 eq.)中的2-胺基噻吩-3-甲醯胺(800mg,5.63mmol,1.0eq.)溶液中。將所產生的混合物於室溫下隔夜攪拌。在該反應完成之後，蒸發該易揮發物。以CH2Cl2(20mL)該沖洗殘餘物。收集所產生的固體，並在真空中乾燥，以產生1.50g為棕色固體的N-(3-胺甲醯基噻吩-2-基)菸鹼醯胺(定量產量)。LCMS m/z=248.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.34分鐘)。
2-(吡啶-3-基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(iv-b)
將NaOH(1.50g,37.5mmol,6.18eq.)加至在EtOH(300mL)中的N-(3-胺甲醯基噻吩-2-基)菸鹼醯胺(1.50g鹽，6.07mmol,1.0eq.)混合物中。將所產生的混合物於80℃攪拌7天。在該反應完成之後，在真空中移除該易揮發物。將水(20mL)加至該殘餘物中，並藉由加入稀釋的HCl(2N於水中)而將pH調整至大約2。在真空中濃縮該溶液，以產生11.0g為米黃色固體的該HCl鹽。LCMS m/z=230.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.21分鐘)。含有鹽類的該粗產物不經進一步純化而使用於下一個步驟。
4-氯-2-(吡啶-3-基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶(v-c)
將在POCl3(30mL)中的2-(吡啶-3-基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(6.0g，含有鹽類)懸浮液於120℃攪拌10h。在該反應完成之後，將該混合物緩慢地加至冰水中。於0℃藉由緩慢地加入NH3.H2O而將pH調整至~7，然後形成沉澱物。收集該固體，並獲得540mg為 棕色固體的4-氯-2-(吡啶-3-基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶。LCMS m/z=247.9,250.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.85分鐘)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(vi-l)
將在i-AmOH(8mL)中的4-氯-2-(吡啶-3-基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶(80mg,0.32mmol,1.0eq.)以及3-氯-4-氟苯胺(93mg,0.64mmol,2.0eq.)混合物於130℃隔夜攪拌。形成並收集黃色沉澱物，並以MeOH(10mL)沖洗。將該固體懸浮於H2O(10mL)中，並加入NH3-H2O(1mL)。過濾並在在真空中乾燥之後，獲得23.0mg為黃色固體的該產物(20.0%)。LCMS m/z=357.0,359.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.96分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.99(s,1H),9.48(d,J=1.6Hz,1H),8.70-8.67(m,1H),8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.27(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.76-7.93(m,3H),7.54-7.57(m,2H)。
以類似於方案33中所描述的方式來以適當的苯胺取代4-氟-3-氯苯胺而製備出下列表中的化合物。
表10：
方案34：合成具有通用化學式xiv化合物的一般途徑
方案35：化學式xiv-g化合物的代表性合成(見方案34)
方法AA：2-胺基-N-(環丙基甲基)苯醯胺(ii-c)
將鄰胺苯甲酸(500mg,3.65mmol)裝入100mL圓底燒瓶中，在氮氣下加入DMF(15mL)並攪拌。然後，加入N-甲基嗎啉(1mL,9.12mmol)、胺基甲基環丙烷(311mg,4.38mmol)、N-乙基-N'-二甲基胺基丙基碳二亞胺(EDCI)(840mg,4.38mmol)以及HOBt(670mg,4.38mmol)。將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。以水淬熄該反應混合物，並以二乙醚(50mL x 2)萃取。結合該有機萃取物，以鹽水沖洗，通過MgSO4乾燥，將其過濾以及濃縮，以提供非晶形無色的2-胺基-N-(環丙基甲基)苯醯胺(500mg,72%產率)，其藉由NMR確認，並不經進一步純化而用於下一個步驟。1H-NMR(Bruker 300MHz,DMSO-d6)δ 0.20-1.01(m,4H),1.01-1.04(m,1H),3.06-3.11(m,2H),6.37-8.21(m,7H)。
方法Z：2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N-(環丙基甲基)苯醯胺(xiv-g)：
將4,6-二氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(如同方案1以及4中所描述的，以5-氯-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸而合成)(150mg,0.54mmol)以及2-胺基-N-(環丙基甲基)苯醯胺)(310mg,1.63mmol)裝入100mL圓底燒瓶中，並加入無水i-PrOH(20mL)，並回流3h。將該反應混合物冷卻至室溫，並加入Et3N(3eq)。在真空中移除該溶劑。將水-甲醇的混合物(5：1,50mL)加入該粗產物中，然後以超音波振盪5分鐘。藉由過濾收集該固化的化合物，並從熱甲醇再結晶出該固體並以水沖洗。將該產物於50℃乾燥，以產生為無色棉的2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N-(環丙基甲基)苯醯胺(220mg,94%)。該結構藉由NMR以及元素分析確認。1H NMR(Bruker 300MHz,DMSO-d6)ppm 0.20-0.98(m,5H),3.07-3.21(m,2H),7.24-8.26(m,7H),8.68-9.55(m,5H),12.22(s,1H).CHN Calcd.C：67.05；H：4.69；N：16.29發現C：67.15；H：4.89；N：16.25
以類似於方案34中所描述的方式來以適當的胺取代胺基甲基環丙烷而製備出下列表中的化合物。
表11：
方案36：合成具有通用化學式xxxi化合物的一般途徑
方案37：化學式xxxi-a化合物的代表性合成：(見方案36)
方法AB：3-(4-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯(xxvi-a)
在Ar氣下將丙烯酸甲酯(3.22g,25.8mmol,3.0eq.)以及DIPEA(1.22g,9.46mmol,1.1eq.)加至在DMF(8mL)中的6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(如同方案1以及4中所描述的，以5-碘-2-硝基苯甲酸取代2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸而合成)(3.00g,8.6mmol,1.0eq.)、Pd(OAc)2(48mg,0.21mmol,0.025eq.)以及PPh3(113mg,0.43mmol,0.05eq.)溶液中。將該混合物於110℃隔夜攪拌。在冷卻之後，過濾該混合物，並以醋酸乙酯沖洗該固體三次，以提供1.30g為綠色固體的xxxvi-a(產率49%)。LCMS m/z=308.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.41分鐘)。
3-(4-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸甲酯(xxvii-a)
以類似於方法K中所描述關於2-胺基-5-甲氧基苯甲酸的方式，以3-(4-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯取代5-甲氧基-2-硝基苯甲酸而製備出3-(4-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸甲酯，以定量產量地提供1.40g為黃色固體的xxvii-a。LCMS m/z=310.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.42分鐘)。
3-(4-氯-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-丙酸甲酯(xxviii-a)
定量產量地獲得3-(4-氯-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-丙酸甲酯(以類似於描述關於4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉的方式，使用方法F，以3-(4-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸甲酯取代6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮而製備)，以產生1.50g為紅色固體的 xxvii-a。LCMS m/z=328.1,330.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.86分鐘)。
3-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丙酸甲酯(xxviv-a)
以43%產率獲得3-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丙酸甲酯(以類似於方法G1中描述關於2-(6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基胺基)-苯醯胺的方式，以3-(4-氯-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-丙酸甲酯以及3-氯-4-氟-苯胺取代4,7-二氯-2-(4-氯苯基)喹唑啉以及2-胺基苯醯胺而製備)，以產生1.04g為黃色固體的xxviv-a。LCMS m/z=437.1,439.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.62分鐘)。
方法AC：3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸(xxx-a)
將在H2O(8mL)中的NaOH(0.57g,14.3mmol,6.0eq.)溶液加至在DMF(20mL)中的3-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丙酸甲酯(1.04g,2.39mmol,1.0eq.)溶液中。將該混合物於室溫下攪拌2h。將50mL的水加至該混合物中。過濾之後，以水沖洗所產生的濾餅，並在真空中乾燥，以產生933mg為黃色固體的xxx-a(產率93%)。LCMS m/z=423.1,425.1(M+1)(方法A)(滯留時間=1.51分鐘)。
3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基丙醯胺(xxxi-a)
以90%產率獲得3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基丙醯胺(以類似於方法D中描述關於2-苯甲醯胺基-5-甲氧基-3-甲基苯醯胺的方式，以3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸以及二甲胺鹽酸鹽取代菸鹼酸以及2-胺基-5-甲氧基-3-甲基苯醯胺而製備)，以產生891mg為黃色固體的xxxi-a。LCMS m/z=450.0,452.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.834min)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.95(s,1H),9.51(d,J=1.6Hz,1H),8.69-8.63(m,2H),8.38(s,1H),8.28(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.81(s,2H),7.55-7.51(m,2H),3.04(t,J=7.6Hz,2H),2.99(s,3H),2.85(s,3H),2.77(t,J=8.0Hz,2H)。
以類似於方案36中所描述的方式，以適當的胺取代二甲胺以及以適當的苯胺取代4-氟，3-氯苯胺而製備出下列表中的化合物。
表12：
方案38：合成具有通用化學式xxxv化合物的一般途徑：
方案39：化學式xxxx-a化合物的代表性合成：(見方案38)
(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯腈(xxxii-a)
以48%產率獲得(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯腈(以類似於描述關於(E)-甲基3-(4-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙烯酸酯的方式，使用方法AB，以N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺以及丁-3-烯腈取代6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇以及丙烯酸甲酯而製備)，以產生400mg為灰色固體的xxxii-a。LCMS m/z=416.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.99分鐘)。
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁腈(xxxiii-a)
以95%產率獲得4-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁腈(以類似於方法K中描述關於2-胺基-5-甲氧基苯甲酸的方式，以(E)-4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丁-3-烯腈取代5-甲氧基-2-硝基苯甲酸而製備)，以產生190mg為棕色固體的xxxiii-a。LCMS m/z=418.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.95分鐘)。
方法AD：4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丁酸(xxxiv-a)
以濃縮HCl(8mL)處理4-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁腈(190mg,046mmol,1.0eq.)。將該混合物於100℃攪拌2天。在真空中移除該易揮發物，並以水沖洗該殘餘物，以於35%產率提供70mg為黃色固體的xxxiv-a。LCMS m/z=437.1,439.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.46分鐘)。
4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-1-嗎啉丁烷-1-酮(xxxv-a)
以類似於方法D中描述關於2-苯甲醯胺基-5-甲氧基-3-甲基苯醯胺的方式，以4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丁酸以及嗎啉取代菸鹼酸以及2-胺基-5-甲氧基-3-甲基苯醯胺而製備出4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-1-嗎啉丁烷-1-酮，以於40%產率產生32mg為米黃色固體的xxxv-a。LCMS m/z=506.2,508.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.85分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.04(s,1H),9.52(d,J=1.6Hz,1H),8.69-8.65(m,2H),8.39-8.38(m,1H),8.27(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.57-7.52(m,2H),3.56-3.53(m,4H),3.46-3.41(m,4H),2.85(t,J=8.0Hz,2H),2.40(t,J=7.6Hz,2H),1.97(t,J=7.6Hz,2H)。
方案40：化學式l-a的代表性合成
以類似於方案38中所描述的方式，在4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-1-嗎啉丁-1-酮的合成中，以4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲腈取代(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯腈而製備出下列表中的化合物。
表13：
方案41：合成具有通用化學式xxxvi化合物的一般途徑
方案42：化學式xxxvi-a化合物的代表性合成：(見方案41)
方法AE：2-(7-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(xxxvi-a)：
將2-(7-胺基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(160mg,0.449mmol,1.0eq.)以及HCHO(40%,37mg,0.494mmol,1.1eq.)、醋酸(2滴)的混合物於室溫下攪拌0.5h。加入NaBH3CN(34mg,0.449mmol,1.0eq.)，並將該混合物於室溫下隔夜攪拌。過濾之後，濃縮該濾液，以產生該粗產物，其藉由反相層析(MeOH/H2O=3：7)純化，以提供28mg為白色固體的xxxvi-a(17%)。LCMS m/z=371.1(M+1),372.1(M+2)(方法B)(滯留時間=1.60分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.71(s,1H),9.58(d,J=1.6Hz,1H),9.14-9.12(m,1H),8.74-8.69(m,2H),8.45(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.85(d,J=9.2Hz,2H),7.67-7.71(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.12-7.16(m, 1H),7.06-7.03(m,1H),6.82-6.81(m,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),2.84(d,J=4.8Hz,3H)。
以類似於方案41中所描述的方式，以適當的醛取代甲醛，以及適當的苯胺取代2-胺基苯醯胺而製備出下列表中的化合物。
表14：
方案43：合成具有通用化學式化合物的一般途徑xxxxi：
方案44：化學式xli-a化合物的代表性合成：(見方案43)
方法AG：1-(苄基氧基)-3-氯-7-甲氧基異喹啉(xxxvii-a)
將1,3-二氯-7-甲氧基異喹啉(2.00g,8.8mmol,1.0eq.)溶解於30mL無水甲苯中，並加入苄基氧化鈉(2.30g,17.6mmol,2.0eq.)。將該混合物加熱至80℃達18h。TLC指示出該反應完成。濃縮該混合物， 以產生該粗產物，其藉由在矽膠上層析而純化(以石油醚洗提)，以產生2.20g為白色固體的xxxvii-a(84.6%)。LCMS m/z=300.1,302.0(M+1)(方法B)(滯留時間=2.23分鐘)。
1-(苄基氧基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉(xxxviii-a)
使用方法N2製備出1-(苄基氧基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉。將1-(苄基氧基)-3-氯-7-甲氧基異喹啉(93mg,0.5mmol,1.0eq.)、碳酸鉀(357mg,2.5mmol,5.0eq.)以及Pd(PPh3)2Cl2(18mg,0.026mmol,0.05eq.)溶解於1,4-二噁烷(3mL)以及水(1mL)的混合溶劑中。將所產生的混合物於120℃在微波環境下攪拌30分鐘。過濾掉該固體，並濃縮該濾液。將該殘餘物分隔於醋酸乙酯以及水之間。以鹽水沖洗所結合的有機層，將其通過無水硫酸鈉乾燥。過濾以及蒸發之後，藉由矽膠層析純化該殘餘物(石油醚/醋酸乙酯=1：10)，以提供100mg為黃色固體的xxxviii-a(84.7%)。
7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-醇(xxxviv-a)：
以63.6%產率獲得7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-醇(以類似於方法K中描述關於2-胺基-5-甲氧基苯甲酸的方式，以1-(苄基氧基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉取代5-甲氧基-2-硝基苯甲酸而製備)，以產生280mg為黃色固體的xxxviv-a。此不經進一步純化而繼續。
1-氯-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉(xl-a)
以73.0%產率獲得1-氯-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉(以類似於方法F1中描述關於4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉的方式，以3-(吡 啶-3-基)異喹啉-1-醇取代6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮而製備)，以產生60mg為棕色固體的xl-a。MS m/z=241.1(M+1)(方法A)(滯留時間=1.34分鐘)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-胺(xli-a)
使用方法J製備N-(N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-胺。將1-氯-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)異喹啉(40mg,0.17mmol,1.0eq.)、3-氯-4-氟苯胺(30mg,0.21mmol,1.2eq.)、Pd2(dba)3(10mg,0.011mmol,0.06eq.)、Xantphos(15mg,0.026mmol,0.15eq.)、碳酸銫(167mg,0.52mmol,3.0eq.)的混合物懸浮於1,4-二噁烷(4mL)以及水(1mL)的混合溶劑中。將所產生的混合物在微波環境下於120℃攪拌30分鐘。在冷卻之後，將所產生的混合物分隔於水以及醋酸乙酯之間。以水以及鹽水沖洗所結合的有機層，通過無水硫酸鈉乾燥。過濾以及蒸發之後，藉由製備型HPLC純化該殘餘物，以提供3mg為黃色固體的xli-a(產率5.2%)。LCMS m/z=380.1(M+1)(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.35(s,1H),9.30(d,J=2.0Hz,1H),8.57(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.41(td,J=8.0,1.8Hz,1H),8.30(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.94-7.87(m,4H),7.43-7.49(m,3H),3.99(s,3H)。
以類似於方案43中所描述的方式，以適當的異喹啉以及苯胺取代而製備出下列表中的化合物。
表15：
方案45：合成具有通用化學式xxxv-a化合物的一般途徑：
方案46：化學式xxxv-a化合物的代表性合成：(見方案45)
方法AI：2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(xlii-a)
如同J.Chem.Soc.,1960,131-138中所描述的，將2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(4g,20mmol,1.0eq.)加至2-氰基醋酸乙酯(11.4g,101mmol,5.0eq.)、K2CO3(2.8g,20mmol,1.0eq.)以及NaI(200mg,1.3mmol,0.06eq.)的混合物中。將該反應混合物於145℃回流4h。在冷卻之後，藉由在矽膠上層析(以石油醚/醋酸乙酯(80：1→40： 1→10：1)洗提)而純化該反應混合物，以產生3.57g為無色油狀物的xlii-a(78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.70(t,J=5.6Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),3.78-3.64(m,3H),3.62-3.45(m,2H),2.35-2.14(m,2H),1.34(q,J=7.2Hz,3H),1.25-1.16(m,6H)。
方法AJ：2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-醇(xliii)
將NaOMe(4.8g,88.8mmol,2.5eq.)加至在EtOH(100mL)中的3-吡啶甲脒(5.03g,41.6mmol,1.2eq.)溶液中。將該混合物於室溫下攪拌4h。將該反應混合物加至2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(8.00g,34.9mmol,1eq.)中。將此混合物於105℃隔夜攪拌。在冷卻之後，以濃HCl酸化該反應混合物，並於室溫下攪拌2h。形成並收集沉澱物，並以H2O(20mL X 2)沖洗。冷凍乾燥之後，獲得3.10g為灰黃色固體的產物(產率41.8%)。LCMS m/z=213.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.07分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.26(s,1H),12.04(s,1H),9.23(d,J=1.6Hz,1H),8.70(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.43-8.40(m,1H),7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),6.51(d,J=2.8Hz,1H)。
4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(xlv-a)
4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(以類似於方法F1中描述關於4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉的方式，以2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-醇取代6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮而製備)，以於69.0%產率產生450mg為棕色固體的xliv-a。LCMS m/z=231.0,233.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.60分鐘)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(xlv-a)
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(以類似於描述關於N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的方式，使用方法G6，以4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶取代3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基甲磺酸鹽而製備)，以產生11.3%產率、10mg為棕色固體的xlv-a。LCMS m/z=340.1,342.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.814分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.48(d,J=1.6Hz,1H),8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.60-8.56(m,1H),8.27(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),8.06(ddd,J=8.8,4.0,2.8Hz,1H),7.71(d,J=3.6Hz,1H),7.66(t,J=9.2Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.41(br s,2H),6.85(d,J=3.6Hz,1H)。
以類似於方案45中所描述的方式，以適當的苯胺取代而製備出下列表中的化合物。
表16：
方案47：合成具有通用分子式xxxxvii化合物的一般途徑：
方案48：分子式xxxxvii-a化合物的代表性合成：(見方案47)
方法AK：4-氯-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(xliv-a)
於0℃下將Cs2CO3(221mg,0.68mmol,2.0eq.)以及碘甲烷(54.3mg,0.38mmol,1.1eq.)加至在乾DMF(20mL)中的4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(80mg,0.34mmol,1.0eq.)溶液中。將該反應混合物回溫至室溫，並攪拌2.5h。將該反應混合物倒入冰水中，並以EtOAc(20mL x 3)萃取。通過無水Na2SO4乾燥所結合的有機層。過濾以及濃縮之後，藉由在矽膠上層析(石油醚/醋酸乙酯8：1)而純化該殘餘物，以產生65mg為棕色固體的xlvi-a(56.7%)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(xlvii-a)
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(以類似於描述關於N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙 基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的方式，使用方法G6，以4-氯-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶取代3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基甲磺酸鹽而製備)，以產生70.0%產率、30mg為棕色固體的xlvii-a。LCMS m/z=354.1,356.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.94分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.97(s,1H),9.53(s,1H),9.15(d,J=8.0Hz,1H),8.91(d,J=5.2Hz,1H),8.25(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,5.6Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.48-7.43(m,2H),6.95(d,J=3.2Hz,1H),3.88(s,3H)。
以類似於方案46中所描述的方式，以適當的苯胺取代而製備出下列表中的化合物。
表17：
方案49：合成具有通用化學式xlviii化合物的一般途徑
方案50：化學式xlviii-a的代表性合成(見方案49)
方法AL：4-(5,6-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲醯胺(xlviii-a)
遵從 J.Org.Chem.,2007,72,10194-10210中所概述的程序，將苯並三唑-1-基-氧基-三-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽(216mg,0.488mmol,1.3eq.)以及二氮雜(1,3)雙環[5.4.0]十一碳烯(114.5mg,0.752mmol,2.0eq.)加至在乾DMF(20mL)中的4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-1,4-二氫喹唑啉-6-甲醯胺(如同方案4中所描述而製備)(100mg,0.376mmol,1.0eq.)懸浮液中。然後對該澄清溶液加入5,6-二甲基-1H-苯並[d]咪唑(165.2mg,1.13mmol,3.0eq.)，並將該混合物於室溫下隔夜攪拌。然後藉由過濾收集所產生的沉澱物，並以二氯甲烷、水以及醚沖洗。在真空中乾燥該產物，以產生26.3mg為灰白色固體(6.7%)的所想要產物(xlviii-a)。LCMS m/z=395.1(M+1)(方法C)(滯留時間=1.68分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.69(s,1H),8.90(s,1H),8.82(d,J=15.2Hz,2H),8.66(s,1H),8.54(d,J=8.6Hz, 1H),8.42(s,1H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H)。
方案51：合成具有通用化學式xlviv化合物的一般途徑
方案52：化學式xlviv化合物的代表性合成(見方案51)
方法AM：2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(xlviv-a)的合成
對1-(2-氯乙基)哌啶(45μmol)加入在NMP(200μL)中的2-(6-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(30μmol)溶液。藉由樹脂分配器將PS-BEMP(90μmol)加至該小瓶中。將該反應混合物於90℃加熱12h之後，以甲醇稀釋該殘餘物，並藉由質量觸發的製備型HPLC環境D純化。將該標靶部分冷凍乾燥，以提供該標題化合物，其結構最後使用LCMS方法E而藉由LCMS確認。
以類似於方案51中所描述的方式，以適當的烷基鹵化物取代1-(2-氯乙基)哌啶而製備出下列表中的化合物。
表18：
方案53：2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N-甲基-4-苯基噻唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物1124)的合成
於室溫下將1N NaOH(20ml,20.00mmol)加至在二噁烷(40mL)中的2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(1.3956g,2.89mmol)懸浮液中，以產生澄清溶液。將該反應混合物於室溫下攪拌1h，然後回溫至50℃隔夜，然而剩下起始材料。加入額外20mL的1N NaOH，並於50℃持續加熱1h，以及於70℃持續加熱5h 30分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，並以水以及醋酸乙酯稀釋。移除該水相，並以1N HCl(40mL)調整至酸性pH。形成並收集沉澱物，並以水沖洗。在真空中乾燥該產物，以於91%的產率產生1.20g的棕色固體。1H NMR(DMSO-d6)ppm 12.88(br,2H),9.77(dd,J=2.12,0.6Hz,1H),8.92-8.89(m,1H),8.78(dd,J=4.8,1.68Hz,1H),8.32(br,1H),7.96(d,J=9.12Hz,1H),7.82-7.80(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.63(dd,J=9.12,2.68Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),3.98(s,3H)。
方法AN：2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N-甲基-4-苯基噻唑-5-甲醯胺
於室溫下在氮氣下將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(189mg,0.986mmol)以及1-羥基苯並三唑水合物(147mg,0.961mmol)加至在DMF(20mL)中的2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-4-苯基噻唑-5-羧酸(291.8mg,0.641mmol)懸浮液中。將該反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，以產生澄清溶液，並於室溫下加入在甲醇溶液(4mL)中的甲胺。將該反應混合物於室溫下攪拌2h 15分鐘。於室溫下加入在甲醇溶液(4mL)中的額外甲胺，然後加熱至50℃達1h，接著置於室溫2天。將該反應混合物分隔於水以及醋酸乙酯之間。收集該水相，並從該水相沉澱出固體。過濾該固體，並將之在烘箱中於60℃乾燥，以產生107.9mg(0.23mmol)作為該母化合物。將該母化合物懸浮於甲醇中，並加入在醋酸乙酯(約2mL)中的4N HCl，以產生澄清溶液，其經過時間而沉澱。藉由過濾收集該固體，並將之在烘箱中於60℃乾燥2天，以於24%產率產生82.4mg為黃色固體的該HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6)讦12.77(brs,1H),9.76(d,J=1.72Hz,1H),9.18(d,J=7.88Hz,1H),8.92(d J=5.04Hz,1H),8.35(brs,1H),8.27(brd,J=4.56Hz,1H),7.99-7.965(m,2H),7.79(brd,J=7.16Hz,2H),7.65(dd,J=9.12,2.56Hz,1H),7.50-7.41(m,3H),4.00(s,3H),2.76(d,J=4.56Hz,3H).沒有觀察到2HCl的1H。
以類似於方案53中所描述的方式，以適當的烷胺取代N-甲胺而製備出下列表中的化合物。
表19：
方案54：合成具有通用化學式l化合物的一般途徑
方案55：化學式l-a化合物的代表性合成：(見方案54)
方法AO：N-叔丁基-2-(4-(3,4-二氟苯基-胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧基)乙醯胺
將2-胺基異丁烷(134mg,1.8mmol)、NMM(0.4mL,3.6mmol)、WSCDI(282mg,1.4mmol)以及HOBT(225mg,1.4mmol)加至在DMF中的羧酸衍生物(500mg,1.2mmol)溶液中。將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將所產生的溶液倒入冰水中，並形成沉澱物，並將該沉澱物過濾掉。以水沖洗該固體，並將之乾燥，以產生350mg(62%產率)的想要產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.86(s,1H),9.49(d,J=1.5Hz,1H),8.71-8.57(m,2H),8.11(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.87(d,J=9.1Hz,1H),7.67(ddd,J=11.7,7.1,2.1Hz,2H),7.59-7.47(m,3H),4.61(s,2H),1.35(s,9H)。
以類似於方案54中所描述的方式，以適當的烷胺取代2-胺基異丁烷而製備出下列表中的化合物。
表20：
方案56：N-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(化合物1130)的合成
將2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲醯胺(334.1mg,0.760mmol)溶解於濃縮HCl(0.063ml,0.760mmol)中。將該溶液於室溫隔夜攪拌，然後於50℃攪拌3h 30分鐘，接著於100℃攪拌3h。收集該固體，並在真空中乾燥，以於產率35%產生116.2mg的黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 13.22(br,1H),9.55(s,1H),8.92(dd,J=4.96,1.36Hz,1H),8.88(br,1H),8.01(d,J=9.12Hz,1H),7.92(br,1H),7.83(br,1H),7.67(dd,J=9.12,2.80Hz,1H),7.61(m,2H),7.38(m,2H),3.97(s,3H).沒有觀察到2HCl以及NH-的1H。
方案57：N-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽的合成(化合物1131)
將4-(4-氯苯基)-2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺以及濃縮HCl(aq)(10mL)加至圓底燒瓶中，將該混合物回流3h後出現沉澱物。收集該固體(373.4mg)，並以CH2Cl2/甲醇隔夜研磨。過濾該產物，並將之乾燥，以產生261.7mg的固體。將該產物在甲醇中的懸浮液加至NaOH(aq.)的1N溶液(5mL)中，接著加入CH2Cl2以及H2O。收集該固體，並以甲醇沖洗，以產生255.7mg(0.596mmol)的該母產物。將該自由的母產物懸浮於CH2Cl2/甲醇中，並藉由加入0.3ml在醋酸乙酯中的4N HCl溶液而轉變成該HCl鹽。收集該HCl鹽，並在真空中乾燥，以於26%產率產生248.4mg棕色固體。1H NMR(DMSO-d6)13.61(br,1H),12.81(br,1H),9.46(s,1H),8.87(d,J=5.24Hz,1H),8.70(br,1H),7.91-7.87(m,5H),7.75(m,1H),7.62-7.56(m,3H),3.95(s,3H).沒有觀察到2HCl的1H。
方案58：4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇的合成(化合物1132)
將甲磺酸(4.0mL)加至N-(6-(苄基氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺以及兒茶酚、二甲醚(0.16g,1.15mmol)的混合物中。將該混合物攪拌1hr，然後倒入水中。將該泥漿緩慢地加至攪拌的飽和NaHCO3(aq).溶液中，並允許其攪拌30min。過濾該沉澱物，以產生棕色固體，其以甲醇沖洗，以產生4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(0.23g,91.0%)。
方案59：4-(4-苯基噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇的合成(化合物1133)
以類似於描述關於4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇中的方式，以4-(4-苯基噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇取代N-(6-(苄基氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺而進行4-(4-苯基噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇的合成，以產生4-(4-苯基噻唑-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.06-9.22(m,2H),8.95(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),8.62(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.99(d,J=7.5Hz,2H),7.87(d,J=2.8Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.45-7.32(m,3H),7.30-7.09(m,2H)。
方案60：2-(5-氟-2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)-1,3-二氧環戊烷-2-羧酸的合成(化合物1134)
將KOH粉末(0.1lg,2.02mmol)加至在乾DMSO(4mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.50g,1.84mmol)以及5'-氟螺環[[1,3]二氧環戊烷-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.42g,2.02mmol)混合物中。將該反應混合物於室溫下攪拌15h，然後將該反應混合物倒入水中。以醋酸乙酯(2x 20mL)沖洗該水層，並以5N HCl酸化所產生的水層，以產生沉澱物。過濾該固體，以產生為淺黃色粉末的2-(5-氟-2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)-1,3-二氧環戊烷-2-羧酸(0.27g,0.58mmol,32%)。LCMS m/z=432(M+1)(方法C)1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.50-9.38(m,2H),8.69-8.59(m,2H),8.42(dd,J=9.7,5.3Hz,1H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.61-7.41(m,4H),4.25-4.11(m,4H),3.98(s,3H)。
方案61：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1135)
將在THF(6mL)以及水(2mL)中的2,4-二氯-6-碘喹唑啉(0.52g,1.6mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.30g,2.1mmol)以及醋酸鈉(0.20g,2.4mmol)加入50mL圓底燒瓶，以產生棕色懸浮液。於室溫下攪拌6天之後，以水(15mL)稀釋該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取(2 x 10mL)。結合該有機層，並以鹽水(1 x 20mL)沖洗，通過Na2SO4乾燥、過濾以及濃縮。以CH2Cl2沖洗所產生的產物，並將之乾燥，以於73%產率產生0.51g為淺棕色固體的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.29(s,1H),8.95(s,1H),8.14(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),8.06(dd,J=2.7,6.6Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.52-7.46(m,2H)。
在50mL圓底燒瓶中加入在DMF(3mL)中的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(200mg,0.46mmol)、N,N-二甲基炔丙胺(99mL,0.92mmol)、NEt3(0.26mL,1.84mmol)、CuI(0.88mg,4.6mmol)以及PdCl2(PPh3)2(6.5mg,9.2mmol)，以產生淺黃色懸浮液。在氬氣下將該混合物於室溫下隔夜攪拌。以水(10mL)以及醋酸乙酯(10mL)稀釋該反應混合物，然後形成沉澱物。經由矽藻土藉由過濾移除所產生的沉澱物。以醋酸乙酯(2 x 10mL)萃取該濾液。以水(1 x 15mL)以及鹽水(1 x 15mL)沖洗所結合的有機層，並通過Na2SO4乾燥，將其過濾以及濃縮。在矽膠上藉由管柱層析(以CH2Cl2/MeOH 1：0至9：1洗提)純化該殘餘物。以CH2Cl2沖洗所想要的產物，以34%產率產生61mg為淡黃色固體的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z=389(M+1)(方法C)(滯留時間=2.24分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.30(s,1H),8.68(s,1H),8.07(dd,J=2.7,6.9Hz,1H),7.86(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.81-7.70(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1 H),7.49(t,J=9.2Hz,1 H),3.52(s,2H),2.28(s,6H)。
在50mL圓底燒瓶中加入在二噁烷(2mL)中的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(61mg,0.16mmol)、3-吡啶硼酸(25mg,0.20mmol)、K2CO3(0.11mg,0.78mmol)以及PdCl2(PPh3)2(5.5mg,7.8mM)，以產生黃色懸浮液。在氬下將該混合物加熱回流3h。冷卻至室溫之後，將水(10mL)以及醋酸乙酯(10mL)加至該混合物中，以形成沉澱物。經由矽藻土過濾所產生的沉澱物。以醋酸乙酯(2 x 10mL)萃取該濾液，並以水(1 x 15mL)以及鹽水(1 x 15mL)沖洗所結合的有機層，然後通過Na2SO4乾燥，將其過濾以及濃縮。在矽膠上藉由管柱層析(以AcOEt/MeOH 1：0至9：1洗提)純化該殘餘物。以CH2Cl2沖洗所想要的產物，以於37%產率產生25mg為淺棕色固體的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z=432(M+1)(方法C)(滯留時間=1.86分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.13(s,1H),9.51(s,1H),8.77-8.56(m,3H),8.26(dd,J=6.9,2.5Hz,1H),8.02-7.78(m,3H),7.64-7.47(m,2H),3.54(s,2H),2.30(s,6H)。
方案62：4-(2-胺甲醯基苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基苄基胺基甲酸鹽的合成(化合物1756)
將在四氫呋喃(THF)(10mL)中的2-(6-羥基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯醯胺(200mg,0.283mmol)、(異氰酸基甲基)苯(5mL)以及Et3N(57mg,0.283mmol)混合物於室溫下隔夜攪拌。將水(10mL)加至上述混合物中，並在真空中濃縮該混合物。藉由過濾收集該沉澱物，並以水(6mL x 2)沖洗，以於26.0%產率提供72mg為白色固體的所想要產物。LCMS：rt=1.829分鐘，[MH]+=491.1 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.05(s,1H),9.63(s,1H),9.07(d,J=8.5Hz,1H),8.87(d,J=8.0Hz,1H),8.79(d,J=3.7Hz,1H),8.59(t,J=6.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.02-7.89(m,4H),7.82-7.68(m,3H),7.46-7.22(m,6H),4.35(d,J=6.1Hz,2H)。
方案63：4-(2-胺甲醯基苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基乙基胺基甲酸鹽的合成(化合物1136)
以類似於描述關於4-(2-胺甲醯基苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基苄基胺基甲酸鹽的方式，以異氰酸基乙烷取代(異氰酸基甲基)苯，而合成4-(2-胺甲醯基苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基乙基胺基甲酸鹽。藉由LCMS分析所產生的產物：rt=1.11分鐘，[M+1]+=429.0。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.06(s,1H),9.66(s,1H),9.10(d,J=8.3Hz,1H),8.87-8.80(m,2H),8.51(s,1H),8.06-7.94(m,4H),7.88(s,1H),7.79-7.63(m,3H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),3.22-3.11(m,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
方案64：4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲醯胺(化合物1137)以及N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1138)
將在HCl(conc,25mL)中的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲腈(1.5g,4.0mmol)混合物加熱至100℃並隔夜攪拌。冷卻以及過濾之後，以水(10mL)沖洗該固體兩次，以於89.0%產率產生1.4g為黃色固體的所想要產物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-羧酸。LCMS：r.t=1.271分鐘，[MH]+=394.9
將在DMF(10mL)中的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-羧酸(900mg,2.4mmol)、DIPEA(620mg,4.8mmol)以及HATU(1.4g,3.6mmol)混合物預攪拌20分鐘，並一次加入2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(360mg,2.4mmol)。於室溫下隔夜攪拌所產生的混合物。加入水(80mL)，並形成沉澱物，收集該沉澱物並藉由製備型HPLC純化，以於42.0%產率提供490mg為白色固體的所想要產物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲醯胺。LCMS：r.t=1.970分鐘，[MH]+=490.0 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.79(brs,1H),9.59(s,1H),9.19(d,J=7.6Hz,1H),9.04(d,J=4.8Hz,1H),8.90(s,1H),8.22-8.00(m,5H),7.62(t,J=9.2Hz,1H),4.55-4.52(m,2H),3.22(s,3H)。
將BH3-THF(2mol/L,1mL)加至在THF(1mL)中的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲醯胺(60mg,0.12mmol)混合物中。將該混合物於室溫下隔夜攪拌。加入甲醇(0.2mL)，以淬熄該反應混合物。藉由製備型HPLC純化該混合物，以於26.0%產率產生15mg為白色固體的所想要產物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(GL001H-3309)。 LCMS：r.t=2.154分鐘，[MH]+=476.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.09(s,1H),9.53(s,1H),8.70-8.66(m,2H),8.44(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.93-7.91(m,3H),7.57-7.55(m,2H),3.93(s,2H),3.39-3.32(m,2H),2.40(s,3H)。
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲醯胺的合成(化合物1139)
以類似於描述關於4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲醯胺的方式，以2,2,2-三氟乙胺取代2,2,2-三氟-N-甲基乙胺而合成4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-2-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲醯胺。分析所產生的產物。LCMS：r.t=1.934分鐘，[M+1]+=476.0。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.43(s,1H),9.54(s,1H),9.32(t,J=6.1Hz,1H),9.14(s,1H),8.72(d,J=4.6Hz,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=8.7Hz,1H),8.27(dd,J=6.7,2.2Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.62-7.51(m,2H),4.27-4.14(m,2H)。
方案65：合成具有通用化學式化合物vi的一般途徑
用於環化作用的方法E
E1：甲醇鈉/甲苯
E2：NaOH/EtOH
用於偶合環境的方法G
G1： i-PrOH/85-100℃
G2：THF/回流
G3： i-AmOH/100-130℃
G4：MeOH/微波/150℃
G5： i-AmOH/微波/150℃
G6：THF/Et3N/回流
方案66：具有噠嗪之化學式vi-a化合物的代表性合成(見方案65)
方法D：N-(2-胺甲醯基苯基)噠嗪-4-甲醯胺(iii-c)
將噠嗪-4-羧酸(500mg,4.0mmol,1.0eq.)、2-胺基苯醯胺(603mg,4.4mmol,1.1eq.)以及HBTU(3.0g,8.0mmol,2.0eq.)混合物懸浮於15mL的DMF中。於室溫下逐滴地加入DIPEA(2.0mL,1.56g, 12.0mmol,3.0eq.)，並隔夜攪拌。以水淬熄之後，收集所產生的沉澱物，並以小量的DCM沖洗。獲得白色固體(388mg)，LCMS m/z=243.1(M+1)(方法B)(滯留時間=0.99分鐘)，其不經進一步純化而在下一個步驟中使用。
方法E1：2-(噠嗪-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(iv-f)
將N-(2-胺甲醯基苯基)噠嗪-4-甲醯胺(300mg,1.0eq.)、甲醇鈉(401mg,7.4mmol,6.0eq.)以及10mL無水甲苯的混合物裝入配備有Dean-Stark分離器的100mL圓底燒瓶。將該反應混合物加熱至110℃，並隔夜回流。在冷卻之後，在真空中移除該易揮發物，並以NH4Cl(10mL)的飽和水溶液淬熄該殘餘物。以於水中的10%HCl將該混合物的pH調整至3。以DCM(50ml×3)萃取該溶液。以鹽水沖洗所結合的有機層，通過Na2SO4乾燥。過濾以及蒸發之後，獲得88mg的黃色固體，LCMS m/z=225.1(M+1)(方法A)(滯留時間=1.10分鐘)，其不經進一步純化而使用於下一個步驟中。
方法F5：4-氯-2-(噠嗪-4-基)喹唑啉(v-f)
將懸浮於3mL POCl3中的2-(噠嗪-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(30mg)裝入100-mL圓底燒瓶。將該反應混合物加熱至回流1h。該反應混合物轉為澄清棕色溶液。在冷卻之後，小心地加入50mL的冰/水。將氨水溶液(25%重量於水中)逐滴地加至該混合物並攪拌，直到該混合物的pH的調整至7~8。藉由加入冰而維持0℃的內部溫度。將該混合物回溫至室溫，並以DCM(50ml×3)萃取。以鹽水沖洗所結合的有 機層，通過Na2SO4乾燥。過濾以及蒸發之後，獲得32mg的淺棕色固體。LCMS m/z=242.9(M+1)(方法B)(滯留時間=1.65分鐘)。該固體不經進一步純化而直接使用於下一個步驟中。
方法G1：N-(3,4-二氟苯基)-2-(噠嗪-4-基)喹唑啉-4-胺(vi-r)(此方法是方法G1、G2以及G3的代表。除了取代適當的溶劑以及溫度之外，這三個方法可使用類似的方式實施)
將4-氯-2-(噠嗪-4-基)喹唑啉(10mg,0.041mmol,1eq.)以及3,4-二氟苯胺(11mg,0.082mmol,2eq.)的混合物懸浮於i-PrOH中。將該混合物於85℃隔夜加熱。在冷卻之後，過濾所產生的沉澱物，並在HPLC(環境C)上純化。獲得7.3mg的N-(3,4-二氟苯基)-2-(噠嗪-4-基)喹唑啉-4-胺(產率53%)。LCMS m/z=336.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.731分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.23(s,1H),10.00(dd,J=2.2,1.3Hz,1H),9.44(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),8.59(d,J=8.1Hz,1H),8.39(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),8.05-8.13(m,1H),7.99(s,1H),7.97(d,J=3.6Hz,1H),7.72-7.79(m,2H),7.51-7.61(m,1H)。
以類似於方案1以及64中所描述的方式而製備出下列表中的化合物(根據如同指定的方法程序A-G而製備)。
表21：
方案67：具有吡嗪之化學式liii-a的代表性合成(見方案65)
方法C：5-硝基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)苯甲酸(li-a)
將DMF(2滴)加至在SOCl2(20mL)中的吡嗪-2-羧酸(1.36g,10.9mmol,1eq.)溶液中。將該混合物於60℃攪拌20分鐘。在真空中移除該易揮發物，以產生粗吡嗪-2-羰基氯化物，其在下一個步驟中直接使用。將在無水THF(50mL)中的Et3N(1.09g)以及吡嗪-2-羰基氯化物逐滴地加至在THF(50mL)中的2-胺基-5-硝基苯甲酸(2.00g,10.9mmol,1.0eq.)懸浮液中。將所產生的混合物於室溫下攪拌18h。在該反應完成之後，移除該易揮發物。將該殘餘物懸浮於H2O(10mL)中，並藉由緩慢加入在水中的2N HCl而將該pH調整至5。收集所產生的固體，並在真空中乾燥，以產生3.12g為棕色固體的5-硝基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)苯甲酸(99%)。LCMS m/z=289.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.24分鐘)。
方法A：N-(2-胺甲醯基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲醯胺(iii-d)
將在SOCl2(20mL)中的5-硝基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)苯甲酸(3.12g,10.8mmol)混合物於80℃攪拌2h。在冷卻之後，移除該易揮發物，並將該殘餘物懸浮於DCM(150mL)中，並加入NH3.H2O(25%重量於水中，40mL)的溶液，並攪拌4h。收集所產生的沉澱物，並在真空中乾燥，以產生2.42g為深紅色固體的N-(2-胺甲醯基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲醯胺(74.6%)。LCMS m/z=288.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.11分鐘)。
方法E2：6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(1H)-酮(iv-g)
將NaOH(1.98g,49.5mmol,5.0eq.)加至在EtOH(60mL)中的N-(2-胺甲醯基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲醯胺(2.42g,8.43mmol,1.0eq.)混合物中。將所產生的混合物於室溫下攪拌18h。在該反應完成之後，在真空中移除該易揮發物。將該殘餘物分隔於H2O(50mL)以及醋酸乙酯(50mL)之間。藉由緩慢加入檸檬酸水溶液而將該水層中和至pH 5。收集所產生的沉澱物，並將之乾燥，以產生2.00g為黃色固體的6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(88%)。LCMS m/z=270.1(M+1)(方法A)(滯留時間=1.36分鐘)。
方法F2：4-氯-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉(v-g)
將N,N-二甲基苯胺(0.1mL)加至在POCl3(10mL)中的6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g,3.7mmol)混合物中。將所產生的混合物於120℃攪拌2h。在該反應完成之後，在真空中移除 POCl3，並將該殘餘物與甲苯共同蒸發兩次，以產生深色粗產物，其不經進一步純化而使用於下一個步驟。
方法G6：N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(vi-s)
將在THF(80mL)中的4-氯-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉(1.00g，粗產物，3.7mmol,1.0eq.)、3-(二氟甲氧基)苯胺(600mg,3.7mmol,1.0eq.)以及Et3N(1.00g,10mmol,3.0eq)混合物於75℃攪拌18h。在冷卻之後，在真空中移除該易揮發物，並以H2O(100mL x 2)沖洗該殘餘物。在真空中乾燥該固體，以提供1.40g為黑色固體的N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(兩個步驟的90.2%)。LCMS m/z=411.0(M+1)(方法A)(滯留時間=1.61分鐘)。
方法B：N 4 -(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(lii-a)
將NH4Cl(1.80g,34mmol,10.0eq.)以及Fe(1.91g,34mmol,10.0eq.)加至在MeOH-H2O(v/v,3：1,110mL)中的N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(1.40g,3.4mmol,1.0eq.)混合物中。將所產生的混合物於60℃攪拌3h。在該反應完成之後，將該混合物冷卻至室溫，並過濾掉該鐵。將該濾液濃縮至15mL，並形成以及收集沉澱物，並在真空中乾燥，以產生1.13g為淡黃色固體的N4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(87.5%)。LCMS m/z=381.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.60分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H),9.52(d,J=1.2Hz,1H),8.75(d,J =2.4Hz,1H),8.69(d,J=2.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.87(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.33-7.32(m,1H),7.31(t,J=74.Hz,1H),5.85(s,2H)。
方法C：N-(4-(3-(二氟甲氧基)苯基胺基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺(liii-a)
將DMF(1滴)加至在SOCl2(2mL)中的6-甲氧基菸鹼酸(100mg,0.65mmol)溶液中。將該混合物於60℃攪拌20分鐘。在真空中移除該易揮發物，以產生6-甲氧基菸鹼醯氯，其直接使用於下一個步驟中。將在無水THF(5mL)中的6-甲氧基菸鹼醯氯逐滴地加至在THF(5mL)中的N4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(130mg,0.34mmol,0.5eq.)以及Et3N(101mg,1mmol,3.0eq)懸浮液中。將所產生的混合物於室溫下攪拌18h。在真空中移除該易揮發物。以MeOH沖洗該殘餘物，並從THF/MeOH再結晶兩次，並藉由反相層析製備型HPLC(A=NH4HCO3-H2O，10mmol/L，B=MeOH)純化，以提供33mg為淡黃色固體的N-(4-(3-(二氟甲氧基)苯基胺基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺(18.8%)。LCMS m/z=516.1(M+1),258.6(M/2+1)(方法A)(滯留時間=1.57分鐘)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.71(s,1H),10.18(s,1H),9.57(d,J=1.6Hz,1H),9.01(d,J=1.6Hz,1H),8.91(d,J=2.4Hz,1H),8.81(t,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.34(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.90(d,J=9.2Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.32(t,J=74.4Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.97(s, 3H)。
以類似於方案67中所描述的方式而製備出下列表中的化合物(根據如同所指定的方法程序A-G而製備)
表22：
方案68：6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺的合成(化合物1247)
方法BF：6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺(化合物1247)
在10mL微波小瓶中加入在DME(3mL)、EtOH(1.286mL)以及水(0.857mL)中的2-氯-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(0.080g,0.267mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.099g,0.801mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(9.37mg,0.013mmol)以及碳酸鉀(0.111g,0.801mmol)，以產生黃色懸浮液。將該小瓶在氬下在120℃下照射15分鐘。將水(10mL)加至該混合物中，並以醋酸乙酯萃取(2 x 10mL)。結合該有機層，並以鹽水(1 x 20mL)沖洗，然後通過MgSO4乾燥，將其過濾以及濃縮。以MeOH-CH2Cl2沖洗該殘餘物，並將之乾燥，以產生35mg為白色固體的6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺(38%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法D)(滯留時間=1.78分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.79-9.59(m,2H),9.30(s,1H),8.72(d,J=4.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.53-7.28(m,3H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.18(d,J=3.9Hz,3H)。
方案69：6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的合成(化合物1235)
在100mL圓底燒瓶中加入在DMF(10mL)中的6-碘-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.500g,1.428mmol)、BOP(0.821g,1.857mmol)以及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.426ml,2.86mmol)，以產生無色溶液。加入在THF(2.142ml,4.28mmol)中的2M甲胺，並於室溫下隔夜攪拌。以水稀釋(50mL)該反應混合物，然後形成沉澱物。藉由過濾收集所產生的固體，並將之乾燥，以於99%產率產生0.515g為淡棕色固體的6-碘-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z=364(M+1)(方法D)(滯留時間=1.25分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.60(s,1H),8.89-8.65(m,3H),8.65-8.48(m,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),3.11(d,J=4.2Hz,3H).
在50mL圓底燒瓶中加入在二噁烷(5mL)以及水(0.5mL)中的6-碘-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(0.100g,0.275mmol)、3-甲氧基苯硼酸(0.063g,0.413mmol)、雙(二-叔丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.016g,0.022mmol)以及單水合磷酸三鉀(0.190g,0.826mmol)，以產生棕色懸浮液。在氬下將該反應混合物於80℃隔夜加熱。冷卻至室溫之後，以水(10mL)稀釋該反應混合物，然後 形成沉澱物。藉由過濾收集所產生的固體，並以醋酸乙酯沖洗，並將之乾燥，以於26%產率產生25mg為淡黃色固體的6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z=344(M+1)(方法D)(滯留時間=1.43分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.64(s,1H),8.85-8.78(m,1H),8.77-8.71(m,1H),8.70-8.63(m,1H),8.63-8.55(m,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.9Hz,1H),7.53-7.31(m,3H),7.09-6.92(m,1H),3.86(s,3H),3.17(d,J=3.6Hz,3H)。
以類似於方案69中所描述的方式而製備出下列表中的化合物(根據描述關於6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的方法製備)。
表23：
方案70：合成具有通用化學式ii化合物的一般途徑
方案71：化學式ii化合物的代表性合成(見方案70)
方法B2：2-胺基-3-甲基苯甲酸(lv-a)
將Pd/C催化劑(150mg)懸浮於在THF(60mL)中的3-甲基-2-硝基苯甲酸(1.50g,8.28mmol.1.0eq)溶液中。在H2氣下將該混合物於室溫下隔夜攪拌。藉由過濾通過矽藻土移除該Pd/C，並在真空中移除THF，以產生1.23g為白色固體的lv-a(產率98%)。LCMS m/z=152.1(M+1)(方法B)(滯留時間=0.73分鐘)。不經進一步純化而使用該產物。
方法AZ：2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸(lvi-a)
將40%HBr(6.00mL,44.7mmol,5eq)加至在15mL之DMSO中的2-胺基-3-甲基苯甲酸(1.23g,8.14mmol,1.0eq)溶液中。所產生的混合物於室溫下隔夜攪拌。在該反應過程期間形成白色沉澱物。以飽和NaHCO3水溶液淬熄該反應混合物而導致白色固體，過濾該白色固體，並在真空中乾燥，以於51%產率產出950mg為白色固體的lvi-a。LCMS m/z=229.9(M+1)(方法B)(滯留時間=1.20分鐘)。
方法C：2-胺基-5-溴-3-甲基苯醯胺(ii-c)
將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸(950mg,4.15mmol)以及SOCl2(20mL)的混合物於80℃攪拌2h。在該反應完成之後，將該混合物冷卻至室溫。在真空中移除該SOCl2，並將該殘餘物溶解於無水THF(10mL)中。然後將該THF溶液逐滴地加至28%重量的NH3-H2O溶液(10mL)中。1h之後，收集所產生的沉澱物，並在真空中乾燥，以產生820mg為黃色固體的ii-c(87%)。LCMS m/z=288.9,230.9(M+1)(方法B)(滯留時間=1.49分鐘)。
方案72：合成具有通用化學式lvii以及lviii化合物的一般途徑
用於偶合環境的方法G
G1： i-PrOH/85-100℃
G2：THF/加熱
G3： i-AmOH/100-130℃
G4：MeOH/微波/150℃
G5： i-AmOH/微波/150℃
G6：THF/Et3N/回流
G7：THF-H2O/NaOAc/rt-60℃
G8：NaH/THF
G9： n-BuLi/THF
G10：LHMDS/THF
G11：LDA/THF
G12：K2CO3/DMF/60℃
G13：Cs2CO3/DMA/80℃
G14：NaOtBu/DMF/微波/100℃
用於偶合環境的方法AQ
AQ1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二噁烷-H2O
AQ2：Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O
AQ3：Pd(PPh3)4/K3PO4/二噁烷-H2O
AQ4：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O
AQ5：Pd(OAc)2Cl2/S-Phos/K3PO4/二噁烷-H2O
AQ6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3/二噁烷-H2O
方案73：化學式lvii以及lviii化合物的代表性合成(見方案72)
方法C：N-(4-溴-2-胺甲醯基-6-甲基苯基)菸鹼醯胺(iii-e)
將在無水THF(15mL)中的菸鹼醯氯(551mg,3.91mmol,1.1eq.)逐滴地加至在THF(15mL)以及Et3N(0.7mL)中的2-胺基-5-溴-3-甲基苯醯胺(820mg,3.55mmol,1.0eq.)溶液。將所產生的混合物於室溫下隔夜攪拌。在該反應完成之後，過濾所產生的沉澱物，並在真空中乾燥，以產生1.74g為黃色固體的粗iii-e。LCMS m/z=333.8,335.8(M+1)(方法B)(滯留時間=1.42分鐘)。
方法E：6-溴-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-h)
以NaOH(1.04g,26.1mmol,5.0eq)處理在EtOH(50mL)中的N-(4-溴-2-胺甲醯基-6-甲基苯基)菸鹼醯胺(1.74g鹽，5.22mmol,1.0eq)混合物。將所產生的混合物於室溫下隔夜攪拌。在該反應完成之後，在真空中移除該易揮發物。將水(30mL)加至該殘餘物中，並藉由緩慢加入HCl水溶液而將該混合物調整至pH~1或2。收集所產生的沉澱物，並將之乾燥，以產生870mg為黃色固體的iv-h(在兩個步驟之後77%產率)LCMS m/z=315.7,317.7(M+1)(方法B)(滯留時間=1.74分鐘)。
方法F5：6-溴-4-氯-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-h)
將6-溴-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(870mg,2.76mmol)加至POCl3(10mL)中。將所產生的混合物於120℃隔夜攪拌。在該反應完成之後，將該混合物小心地倒入冰水中。於0℃藉由緩慢加入NH4OH而將該pH調整至7。收集所產生的固體，以產生1.00g為米黃色固體的v-h(定量產量)。LCMS m/z=333.9,335.9(M+1)(方法B)(滯留時間=2.23分鐘)。
方法G6：6-溴-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-t)
將在i-PrOH(10mL)中的6-溴-4-氯-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(200mg,0.60mmol,1.0eq.)、甲胺(81mg,1.20mmol,2.0eq.)以及Et3N(0.2mL)混合物於85℃隔夜攪拌。收集所產生的黃色沉澱 物，以提供125mg為米黃色固體的vi-t(63.4%)。LCMS m/z=328.8,330.8(M+1)(方法B)(滯留時間=1.95分鐘)。
方法G2：7-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-u)
將甲胺溶液(40wt.%於H2O中)(24ml,0.272mmol)逐滴地加至在THF(100mL)中的7-溴-4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(5.0g,0.0156mol)懸浮液並冷卻。將該懸浮液於60℃攪拌3h，將其冷卻、過濾並乾燥，以產生該標題化合物(3.62g,73.5%)。
方法AQ1：6-(3-甲氧基苯基)-N、8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lviii-a)(此方法是方法AQ2的代表，且除了以適當的催化劑以及鹼取代之外，其使用類似的方式實施)
在N2氣下將Pd(PPh3)2Cl2(15mg,0.021mmol,0.054eq)加至在二噁烷(8mL)以及H2O(4mL)中的6-溴-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(130mg,0.396mmol,1.0eq)、3-甲氧基苯硼酸(60mg,0.396mmol,1.0eq)、K2CO3(295mg,2.14mmol,5.4eq.)混合物中。在N2氣下將所產生的混合物於120℃隔夜攪拌。在該反應完成之後，過濾該混合物，並在真空中濃縮該濾液。藉由反相HPLC管柱純化該殘餘物，以提供11mg為白色固體的lviii-a(產率7.8%)。LCMS m/z=357.2,(M+1)(方法B)(滯留時間=2.11分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.68(d,J=1.2Hz,1H),8.75(d,J=8.0Hz,1H),8.62(d,J=4.6Hz,1H),8.49(d,J=4.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.97(s,1H),7.49(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),6.93(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.12(d,J=4.4Hz,3H),2.68(s,3H)。
方法AQ3：6-(4-氟苯基)-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(lviii-b)
將6-溴-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(340mg,1.03mmol)、3-氟苯硼酸(217mg,1.55mmol)、K3PO4(658mg,3.10mmol)以及Pd(PPh3)4(59.7mg,0.052mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)以及水(1mL)的混合溶劑中。在氮氣下將所產生的混合物於90℃攪拌6小時。在該反應完成之後，將水加至該混合物中，並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並藉由管柱層析在NH-矽膠上(以THF洗提)純化，以產生黃色粉末。將該固體懸浮於乙醇中，並將5N HCl(1mL)加至該混合物中。將該混合物以超音波振盪10分鐘，並藉由過濾收集所產生的沉澱物，並將之乾燥，以於71%產率產生304mg為黃色粉末的6-(3-氟苯基)-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽。
方法AQ4：6-(2,4-二氟苯基)-N,5-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lviii-c)
將6-溴-N,5-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(350mg,1.06mmol)、2,4-二氟苯硼酸(252mg,1.595mmol)、K3PO4(677mg,3.19mmol)以及Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(87mg,0.106mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)以及水(1mL)的混合溶劑中。在N2下將所產生的混合物於90℃攪拌2.5小時。在該反應完成之後，將水加至該混合物中，並以醋酸乙酯萃取。所結合的有機層以水以及鹽水沖洗，通過Na2SO4乾燥。過濾以及蒸發之後，藉由管柱層析在NH-矽膠(以等位的33% 醋酸乙酯/67%己烷洗提)純化該粗產物，以產生白色粉末。將該固體懸浮於乙醇中，並將5N HCl(1.0mL)加至該混合物中。將該混合物以超音波振盪10分鐘，並藉由過濾收集所產生的沉澱物，並將之乾燥，以於30%產率產生139mg為淡黃色粉末的6-(2,4-二氟苯基)-N,5-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽。
方法AQ5：7-(3-氟苯基)-N,6-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(lviii-d)
將在二噁烷(10mL)以及水(2mL)中的7-氯-N,6-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(400mg,1.40mmol)、3-氟苯硼酸(294g,2.10mmol)、Pd(OAc)2(15.8mg,0.070mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(86.7mg,0.211mmol)、K3PO4(900mg,4.23mmol)混合物在回流下攪拌2.5h。將醋酸乙酯(20mL)加至該冷卻的混合物，並形成沉澱物，以及過濾該沉澱物。從DMF以及水再結晶出該固體，以產生為自由形式的該標題化合物。將該固體懸浮於醋酸乙酯(10mL)中，並加入在醋酸乙酯中的4N HCl(1.0mL)。將所產生的固體進行超音波振盪20分鐘，將其過濾並乾燥，以產生為雙HCl鹽(0.10g,18.7%)的該標題化合物。
方法AQ6：7-(3,4-二氟苯基)-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(lviii-e)
在氮氣下，於室溫下將Na2CO3(633.2mg,5.97mmol)以及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(98mg,0.120mmol)加至在二噁 烷/H2O(2/1)(30mL)中的3,4-二氟苯硼酸(389mg,2.46mmol)以及7-溴-N,8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(395.4mg,1.201mmol)懸浮液中。將該混合物於100℃攪拌1.5h。將水加至該反應混合物中，然後形成沉澱物。過濾該固體，並以水沖洗，並將之乾燥。然後在甲醇/二噁烷混合物中加熱該乾燥固體，以產生澄清溶液，並經由矽藻土過濾。濃縮該濾液，以產生該粗產物。在甲醇/CH2Cl2中以超音波振盪該粗產物約15分鐘並過濾，以產生305.2mg為淡棕色固體的該母化合物。將在醋酸乙酯(約4mL)中的4N HCl加至在甲醇中的母化合物懸浮液中，以產生澄清溶液。濃縮該溶液，並從乙醇再結晶，以產生該HCl鹽。收集該鹽，並將之於烘箱中在60℃乾燥，以44%產率產生231.3mg的淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)9.73(s,1H),9.37(brd,J=8.08Hz,1H),8.97(brd,J=5.24Hz,1H),8.77(brs,1H),8.20(d,J=8.48Hz,1H),8.10-8.07(brm,1H),7.63-7.55(brm,2H),7.47(d,J=8.48Hz,1H),7.32(brm,1H),3.20(d,J=4.20Hz,3H),2.65(s,3H).沒有觀察到2HCl的1H。
方案74：合成具有通用化學式lviii化合物的一般途徑
方案75：化學式lviii化合物的代表性合成(見方案74)
方法AP：6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-u)
將在THF(16.6mL,33.1mmol)中的2M甲胺溶液加至在DMF(50mL)中的6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.00g,16.6mmol)、(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)(9.52g,21.5mmol)以及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(4.94ml,33.1mmol)溶液中。將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將水(100mL)加至該混合物中並攪拌。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並將之乾燥，以產生5.15g為淡黃色固體的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(99%)。LCMS m/z=315(M+1)(方法D)(滯留時間=1.34分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.60(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.79-8.70(m,1H),8.67(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.52(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H),3.13(d,J=4.5Hz,3H)。
方法AQ2：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lviii-f)
在1微量反應小瓶中加入在二噁烷-水(9：1,2mL)混合物中的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(35mg,0.111mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(20.4mg,0.133mmol)、Pd(APhos)2Cl2(3.2mg,0.004mmol)以及單水合磷酸鉀(77mg,0.33mmol)。將該反應混合物加熱至90℃達14h，在這之後將其冷卻至室溫，並以水稀釋(5mL)。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並從甲醇再結晶，以產生為淡黃色固體的6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(19.1mg,51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(滯留時間=2.01分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.64(d,J=1.3Hz,1H),8.84-8.74(m,1H),8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H),8.57(d,J=1.6Hz,2H),8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.18(d,J=4.3Hz,3H)。
以類似於方案72或74中所描述的方式，以適當的胺取代甲胺，以及以適當的硼酸取代6-甲氧基吡啶-3-基硼酸而製備出下列表中的化合物。
表24：
方案76：合成具有通用化學式lviii以及lx化合物的一般途徑
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 或X 5 =CH或N，X 1 、X 2 、X 3 、X 4 或X 5 中的至少一個必須為N
方案77：化學式lviii的代表性合成(見方案76)
6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(lix-a)
如同方案72中所描述的，使用方法AQ2從6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(遵從方案70，以2-胺基-5-溴苯醯胺取代2-胺基-5-溴-3-甲基苯醯胺而合成)以及3-甲氧基苯硼酸製備出6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇。所產生的產物，6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基 -2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，為淡黃色固體(19.1mg,51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(滯留時間=2.01分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.64(d,J=1.3Hz,1H),8.84-8.74(m,1H),8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H),8.57(d,J=1.6Hz,2H),8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.18(d,J=4.3Hz,3H)。
方法AP：6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯啶-1-基)喹唑啉(lviii-g)
以類似於描述關於6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的方式，在方案72中使用方法AP而從6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇以及吡咯啶製備出6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯啶-1-基)喹唑啉。6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯啶-1-基)喹唑啉為淡黃色固體(43mg,31%)。LCMS m/z=383(M+1)(方法C)(滯留時間=2.49分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.62(s,1H),8.94(d,J=5.0Hz,2H),8.56(s,1H),8.32(dd,J=19.9,8.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.56-7.30(m,3H),7.04(d,J=6.8Hz,1H),4.27(s,4H),3.86(s,3H),2.08(s,4H)。
以類似於方案76中所描述的方式，以適當的胺取代吡咯啶，以及以適當的硼酸取代3-甲氧基苯硼酸而製備出下列表中的化合物。
表25：
方案78：合成具有通用分子式lxiii化合物的一般途徑
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 或X 5 =CH或N，X 1 、X 2 、X 3 、X 4 或X 5 中的至少一個必須為N
用於烷化作用的方法AT：
方法AT1：NaOMe/MeOH/微波/150℃
方法AT2：MeOH/微波/150℃
方法AT3：DIPEA/KI/DMF/微波/150℃
方案79：分子式lxiii化合物的代表性合成(見方案76)
方法AR：3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(lxi-a)
對在CH2Cl2(15mL)中的6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(以類似於描述關於6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3- 基)-4-(吡咯啶-1-基)喹唑啉的方法，使用方案74，以N-甲胺取代吡咯啶而製備)(1.00g,2.9mmol)懸浮液以及在二氯甲烷(8.76ml,8.76mmol)中的三溴化硼1M溶液於0℃下加入。將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌，在這之後將其小心地倒入劇烈攪拌的冰以及NaHCO3飽和水溶液混合物中。藉由過濾收集所產生的固體，將其乾燥，然後溶解於K2CO3(2g)以及甲醇(50mL)的混合物中。然後使用NH4Cl水溶液(50mL)酸化該溶液，並藉由過濾收集形成的沉澱物，並將之乾燥，以產生0.95g為淡黃色固體的3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(99%)。LCMS m/z=329(M+1)(方法D)(滯留時間=1.30分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.63(s,1H),9.60(s,1H),8.77(d,J=8.0Hz,1H),8.74-8.59(m,2H),8.54(s,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.38-7.12(m,3H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),3.17(d,J=4.3Hz,3H)。
方法AS：6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lxii-a)
將在DMF(10mL)中的3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(0.30g,0.914mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.38ml,4.57mmol)以及碳酸鉀(0.38g,2.74mmol)懸浮液於室溫下攪拌2天。將水(10mL)以及醋酸乙酯(10mL)加至該混合物中並萃取。分離該有機層，並在真空中濃縮至留下固體，藉由過濾收集該固體，並以己烷沖洗，並將之乾燥，以產生0.30g為棕色固體的6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(83%)。不經進一步純化而使用該產物。
方法AT1：6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lxiii-a)
將在甲醇(3mL)中的6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(70mg,0.18mmol)以及甲醇鈉(97mg,1.8mmol)溶液置於微波反應小瓶中。在微波照射環境將該混合物於150℃加熱30分鐘，在這之後，在真空中移除該溶劑。獲得該粗產物，其藉由管柱層析在鹼性矽膠(以己烷/醋酸乙酯3：1→1：4洗提)上純化，以產生20mg為灰白色粉末的6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(29%)。LCMS m/z=387(M+1)(方法D)(滯留時間=1.49分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.64(s,1H),8.77(d,J=8.2Hz,1H),8.73-8.51(m,3H),8.16(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.60-7.32(m,4H),7.01(s,1H),4.21(s,2H),3.70(s,2H),3.33(s,3H),3.19(s,3H)。
方法AT2：N-甲基-6-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lxiii-b)
在10mL微波小瓶中，將6-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(70.0mg,0.179mmol)以及嗎啉(0.155ml,1.791mmol)於甲醇(3mL)中加入，以產生黃色懸浮液。將該小瓶在該微波中於150℃照射30分鐘。在真空中蒸發該易揮發物。將水(10mL) 加至該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取(2 x 10mL)。結合該有機層，並以鹽水(1 x 20mL)沖洗，然後通過MgSO4乾燥，將其過濾以及濃縮。藉由管柱層析在鹼性矽膠(以己烷/醋酸乙酯3：2至0：1洗提)上純化該殘餘物。作為母產物的該產物被獲得，並藉由加入4M HCl-二噁烷以轉變成該HCl鹽，然後從EtOH-H2O結晶，以產生55mg為黃色粉末的N-甲基-6-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(60%產率)。LCMS m/z=442(M+1)(方法D)(滯留時間=1.12分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.31(s,1H),10.41(s,1H),9.63(s,1H),9.10-8.79(m,3H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.28-8.12(m,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.87-7.74(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),4.60-4.46(m,2H),4.06-3.91(m,2H),3.91-3.74(m,2H),3.67-3.41(m,4H),3.38-3.09(m,J=10.1Hz,5H)。
方法AT3：N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(3-(2-(2,2,2三氟乙基胺基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4-胺(lxiii-c)
在10mL微波小瓶中，加入在DMF(3mL)中的6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(50.0mg,0.128mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.100ml,1.279mmol)、碘化鉀(42.5mg,0.256mmol)以及N,N'-二異丙基乙胺(0.045ml,0.256mmol)，以產生黃色懸浮液。將該小瓶在該微波中於150℃照射20分鐘。將水(10mL)加至該混合物中，並以醋酸乙酯萃取(2 x 20mL)。結合該有機層，並以水(1 x 20mL)以及鹽水(1 x 20mL)沖洗，通過MgSO4乾燥， 將其過濾以及濃縮。在矽膠上藉由管柱層析(以CH2Cl2/CH2Cl2-MeOH-NH4OH=100：20：1 1：0至0：1洗提)純化該殘餘物。藉由加入4M HCl-二噁烷而將該產物轉變成該HCl鹽，然後從IPA-H2O結晶，以產生30mg為黃色粉末的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(3-(2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4-胺(42%)。LCMS m/z=454(M+1)(方法C)(滯留時間=2.26分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.73-10.36(m,1H),9.65(s,1H),9.13-8.98(m,2H),8.93(d,J=5.0Hz,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),7.94-7.75(m,1H),7.69-7.41(m,3H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),4.61-4.43(m,2H),4.28-4.07(m,2H),3.59-3.39(m,2H),3.30(d,J=2.8Hz,3H)。
方案80：方法AU：N-(2-(4-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯氧基)乙基)乙醯胺(lxiv-a)
在50mL圓底燒瓶中加入在CH2Cl2(5mL)中的6-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(15.0mg,0.040mmol)以及三乙胺(0.017ml,0.121mmol)，以產生黃色溶液。加入乙酸酐(4.58μl,0.048mmol)，並將該混合物於室溫下攪拌2h。將水(10mL)加至該混合物中，並以醋酸乙酯萃取(2 x 10mL)。結合該有機層，並以鹽水(1 x 20mL)沖洗，通過Mg2SO4乾燥，將其過濾以及濃縮。在矽膠上藉由管柱層析(以CH2Cl2/MeOH 1：0至9：1洗 提)純化該殘餘物。藉由加入4M HCl-二噁烷而將該產物轉變成該HCl鹽，然後溶解於小量的甲醇中，接著溶解於醋酸乙酯中。過濾所產生的固體，並將之乾燥，以於51%產率產生10mg為黃色固體、為HCl鹽的N-(2-(4-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯氧基)乙基)乙醯胺。LCMS m/z=414(M+1)(方法C)(滯留時間=1.28分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.26(s,1H),9.62(s,1H),9.06-8.90(m,2H),8.81(s,1H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),8.17(d,J=6.6Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,3H),7.13(d,J=7.9Hz,2H),4.06(t,J=5.4Hz,2H),3.52-3.38(m,2H),3.30(d,J=4.1Hz,3H),1.84(s,3H)。
以類似於方案78中所描述的方式，以相應的烷基鹵化物取代1-溴-2-氯乙烷而製備出下列表中的化合物。
表26：
方案81：合成具有通用化學式lxx化合物的一般途徑
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 或X 5 =CH或N，X 1 、X 2 、X 3 、X 4 或X 5 中的至少一個必須為N
方案82：化學式lxx-a化合物的代表性合成：(見方案81)
方法AV：1-(苄基氧基)-7-溴-3-氯異喹啉(lxv-a)
於0℃將Na(2.00g,86.9mmol)緩慢地加入20mL的苄醇，然後將該混合物於室溫下攪拌4h。將在甲苯(50mL)中的7-溴-1,3- 二氯異喹啉(2.00g,7.2mmol)加至該混合物中並攪拌。將該反應混合物於80℃隔夜加熱。在減壓下移除該溶劑，在矽膠(石油醚)上以層析純化該殘餘物，以產生2.00g為白色固體的xiv-a(產率80%)。LCMS m/z=257.9,259.9(M+1)(方法B)(滯留時間=1.62分鐘)。
方法AQ1：1-(苄基氧基)-3-氯-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉(lxvi-a)
在N2氣下將Pd(PPh3)2Cl2(100mg,0.15mmol,0.05eq)加至在二噁烷(10mL)以及H2O(5mL)中的1-(苄基氧基)-7-溴-3-氯異喹啉(1.00g,2.86mmol,1.0eq)、3-甲氧基苯硼酸(435mg,2.86mmol,1.0eq)、K2CO3(2.13g,15.4mmol,5.4eq)混合物中。在N2氣下將所產生的混合物於110℃隔夜攪拌。在真空中移除該溶劑，並在矽膠(己烷/醋酸乙酯250：1)上以層析純化該殘餘物，以產生550mg為白色固體的lxvi-a(產率37%)。LCMS m/z=376.0(M+1)(方法B)(滯留時間=2.43分鐘)。
方法AQ3：1-(苄基氧基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)異喹啉(lxvii-a)
在N2氣下將Pd(PPh3)2Cl2(14mg,0.02mmol,0.05eq)加至在二噁烷(2mL)以及H2O(1mL)中的1-(苄基氧基)-3-氯-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉(150mg,0.40mmol,1.0eq)、吡啶-3-基硼酸(74mg,0.60mmol,1.5eq)、K2CO3(166mg,1.20mmol,3.0eq)混合物中。將該密封管在該CEM微波中於130℃照射1h。在該反應完成之後，在真空中移除該易揮發物，並在矽膠上以層析純化該殘餘物(己烷/醋酸乙酯50：1)，以產生200mg為棕色油狀物的粗lxvii-a，其不經純 化而直接使用於下一個步驟中。LCMS m/z=419.0(M+1)(方法B)(滯留時間=2.25分鐘)。
方法AW：7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-醇(lxviii-a)
將在乙醇(20mL)中的1-(苄基氧基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)異喹啉(200mg,0.48mmol)以及濃縮HCl(10mL)混合物於室溫下隔夜攪拌。在該反應完成之後，過濾該混合物以及濃縮，以提供130mg為黃色固體的lxviii-a(兩個步驟產率90%)。LCMS m/z=329.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.66分鐘)。
方法AX：1-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)異喹啉(lxix-a)
將在苯基苯膦醯二氯(5mL)中的7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-醇(130mg,0.395mmol)混合物於120℃隔夜攪拌。在該反應完成之後，將該混合物緩慢地加至冰水中。藉由於0℃緩慢加入NH3．H2O而將該pH調整至7。然後以二氯甲烷(100mL x 3)萃取該混合物。通過MgSO4乾燥所結合的有機層，將其過濾以及在真空中濃縮，以產生130mg為白色固體的粗lxix-a，其不經純化而直接使用於下一個步驟中。LCMS m/z=346.9(M+1)(方法B)(滯留時間=1.80分鐘)。
方法AY：7-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(吡啶-3-基)異喹啉-1-胺(lxx-a)
將1-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)異喹啉(90mg,0.26mmol)、甲胺鹽酸鹽(200mg,2.96mmol,10.0eq)以及Et3N(0.5mL)的混合物加至具有i-AmOH(2mL)的密封管中。將該密封管於該 CEM微波中以160℃照射1h。在該反應完成之後，在真空中移除該i-AmOH，並將該殘餘物溶解於10mL的水以及二氯甲烷中。以二氯甲烷(3x 50mL)萃取該混合物。通過MgSO4乾燥所結合的有機層，將其過濾以及在真空中濃縮，並以MeOH沖洗該殘餘物，以產生5mg為棕色固體的lxx-a(產率6%)。LCMS m/z=342.1(M+1)(方法B)(滯留時間=2.02分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(d,J=0.9Hz,1H),8.67-8.47(m,3H),8.08-7.95(m,1H),7.89-7.84(m,2H),7.66(s,1H),7.57-7.49(m,1H),7.46-7.42(m,3H),7.08-6.95(m,1H),3.88(s,3H),3.14(d,J=4.3Hz,3H)。
以類似於方案81中所描述的方式，以適當的異喹啉以及苯胺取代而製備出下列表中的化合物。
表27：
方案83：合成具有通用化學式lxxi化合物的一般途徑
方案84：化學式lxxi-a化合物的代表性合成(見方案81)
方法BA：5-[3-(4-甲基胺基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-苯氧基甲基]-噁唑啶-2-酮(lxxi-a)的合成
將在NMP(200μL)中的3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(30μmol)溶液加入5-(氯甲基)噁唑啶-2-酮(45μmol)。藉由樹脂分配器將PS-BEMP(90μmol)加至該小瓶。將該反應混合物於90℃加熱12h之後，以甲醇稀釋該殘餘物，並藉由製備型HPLC環境D純化。將該標靶部分冷凍乾燥，以提供該標題化合物，其結構最後使用LCMS方法E而藉由LCMS確認。
以類似於方案80中所描述的方式，以適當的烷基鹵化物取代5-(氯甲基)噁唑啶-2-酮而製備出下列表中的化合物。
表28：
方案85：合成具有通用化學式lxxi化合物的一般途徑
方案86：化學式lxxi化合物的代表性合成(見方案85)
方法BB：3-甲基-6-((3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯氧基)甲基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(lxxi-b)的合成
將在THF(400μL)中的3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(30μmol)溶液加入6-(羥基甲基)-3-甲基苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(45μmol)。加入PS-三苯基膦(60μmol)之後，將在THF中的DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯，66μmol)溶液分配至該小瓶中。將該混合物於50℃加熱8h。移除該溶劑之後，以甲醇稀釋該殘餘物，並藉由質量觸發的製備型HPLC環境D純化。將該標靶部分冷凍乾燥，以提供該標題化合物，其結構最後使用LCMS方法E而藉由LCMS確認。
以類似於方案85中所描述的方式，以適當的烷基醇類取代6-(羥基甲基)-3-甲基苯並[d]噁唑-2(3H)-酮而製備出下列表中的化合物。
表29：
方案87：具有化學式lxxii之N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)乙醯胺的合成(化合物1739)
N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)乙醯胺(lxxii-a)的合成
將100mL圓底燒瓶裝配回流冷凝器，並將6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2.45g,8.14mmol)、乙酸酐(5.81g,57.0mmol)以及醋酸(30mL)裝入100mL圓底燒瓶。將該反應混合物於90℃攪拌20分鐘，然後冷卻至室溫。沉澱物在該反應期間形成，並藉由過濾收集，並以水(100mL)沖洗。在60℃乾燥該固體，以產生為白色粉末的N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)乙醯胺(1.83g,66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.72(s,1H),8.84-8.69(m,3H),8.22(s,1H),8.02-7.90(m,2H),7.53-7.41(m,1H),2.83(s,3H)。
方案88：具有化學式lxxiii之N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-甲基乙醯胺的合成(化合物1740)
N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-甲基乙醯胺(lxxiii-a)的合成
將乙酸酐(1.94g,19.0mmol)加至在醋酸(10mL)中的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.20g,3.81mmol)溶液中，並使用微波於195℃攪拌6h。藉由LC-MS確認該反應混合物，沒有觀察到起始材料，將冰加至該反應中。藉由過濾收集該沉澱物，並以水沖洗。在60℃乾燥該產物，以產生為淺棕色粉末的N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-甲基乙醯胺(711mg,52%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.76(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.85-8.79(m,1H),8.76(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.09(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.46(ddd,J=8.0,4.8,0.8Hz,1H),3.52(s,3H),2.11(s,3H)。
方案89：化學式lxxv化合物的合成
方法BC：6-(2,3-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(lxxv-a)的合成(化合物1742)
於0℃將甲基碘(262mg,1.84mmol)以及NaH(55%於油中；69mg,1.9mmol)加至在DMF(20mL)中的羥基衍生物(520mg,1.27mmol)溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌1h，並將冰水加入該反應混合物中。以醋酸乙酯(3次)萃取所產生的溶液，通過Na2SO4乾燥，將其濃縮並藉由管柱層析(NH-矽膠，50%己烷/50%醋酸乙酯)純化。將所產生的產物溶解於異丙醇中，並加入1N-HCl(5mL)， 並形成沉澱物，藉由過濾收集該沉澱物，並將之於60℃乾燥，以產生為橘色粉末的6-(2,3-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(130mg,21%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.66(d,J=1.6Hz,1H),9.09(d,J=8.1Hz,1H),8.96(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.33(d,J=8.7Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),7.66-7.47(m,2H),7.47-7.32(m,1H),4.22-4.07(m,2H),3.70(s,3H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H),2.19-2.01(m,2H)。
方案90：化學式lxxvi之2-(3-(4-(二甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醇的合成(化合物1743)
方法BD：2-(3-(4-(二甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醇，2HCl(lxxvi-a)
將60%氫化鈉(13mg,0.325mmol)以及碘甲烷(0.02mL,0.325mmol)加至含有在DMF(1mL)中之2-(3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醇(89.0mg,0.25mmol)的反應小瓶中。允許該反應混合物於室溫下攪拌12h。將水(20mL)加至該反應混合物中，並以醋酸乙酯(4 x 15mL)萃取粗產物。經由ISCO(二氧化矽，4g管柱，95% CH2Cl2-5% MeOH-0.1% NH4OH)純化該粗材料，以產生為灰白色固體的該產物。然後將該游離鹼轉變成該HCl 鹽，以產出為黃色固體的該最終產物(24.6mg,0.055mmol,22%)。LC-MS m/z=371.5(M+1)(滯留時間=1.86)1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.61(d,J=2.1Hz,1H),8.99(d,J=7.5Hz,1H),8.93(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.28(dd,J=17.4,9.4Hz,2H),7.84(dd,J=7.7,5.1Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),3.78-3.61(m,9H),2.82(t,J=7.0Hz,2H)。
6-(2,4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(lxxvii-a)的合成(化合物1744)
以類似於描述關於6-(2,3-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽的方式，取代適當的羥基衍生物而合成6-(2,4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽。獲得為二氫氯化物鹽的6-(2,4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.69(d,J=2.0Hz,1H),9.14(d,J=8.3Hz,1H),8.97(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),7.86-7.73(m,1H),7.57-7.38(m,1H),7.36-7.23(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.71(s,3H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.21-1.96(m,2H)。
方案91：化學式lxxviii化合物的合成
方法BE：4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯啶-2-酮(lxxviii-a)
在氮氣下將Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)以及Xantphos(10mg,0.02mmol)加至在乾甲苯(6mL)中的4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(40mg,0.12mmol)、4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-2-酮(100mg,0.437mmol)以及Cs2CO3(42mg,0.127mmol)混合物中。將所產生的混合物於100℃攪拌12h。在冷卻之後，經由矽藻土墊過濾該混合物。藉由矽膠層析純化該殘餘物，以石油醚/醋酸乙酯(5：4)洗提，以產生為黃色固體的所想要產物。以22.5%產率獲得14mg的所想要產物。LCMS：滯留時間=1.802分鐘，[MH]+=541.0,543.0。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.73(s,1H),9.05-9.04(m,1H),8.86-8.85(m,1H),8.42-8.38(m,2H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.82-7.81(m,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.07(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.57-4.46(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.20-3.01(m,2H),3.88(s,3H)。
以類似於方案91中所描述的方式，以適當的醯胺取代4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-2-酮而製備出下列表中的化合物。
表30：
方案91：N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸鹽(lxxix-a)的合成(化合物1752)
將N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.51g,3.87mmol)溶解於CH2Cl2/MeOH(20mL/20mL)中。將甲磺酸(0.251mL,3.87mmol)加至該溶液中。在真空中蒸發該易揮發物。從EtOH(30mL)結晶出所產生的殘餘物，以產生1.35g為淺黃色粉末的N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸鹽(72%)。LCMS m/z=391(M+1)(方法D)(滯留時間=1.91分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.52(s,1H),9.01-8.83(m,2H),8.75(s,1H),8.58(s,1H),8.09(d,J=7.2Hz,1H),8.03-7.85(m,2H),7.83-7.68(m,1H),7.59-7.43(m,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),2.31(s,3H),1.66(s,9H)。
方案92：N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富馬酸鹽(lxxx)的合成(化合物1753)
將N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.22g,3.12mmol)溶解於CH2Cl2/MeOH(20mL/20mL)中。將富馬酸(0.363g,3.12mmol)加至該溶液中。以超音波振盪該混合物，直到富馬酸被溶解。然後，在真空中蒸發該易揮發物。以MeOH沖洗所產生的固體，並將之乾燥，以產生1.28g為淺黃色粉末的N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺½富馬酸鹽(91%)。LCMS m/z=391(M+1)(方法D)(滯留時間=1.95分鐘)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 13.14(s,1H),9.59(s,1H),8.82-8.65(m,2H),8.57(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.79-7.62(m,2H),7.61-7.52(m,1H),7.51-7.38(m,1H),7.28(t,J=8.6Hz,1H),6.61(s,1H),1.64(s,9H)。
方案93：N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富馬酸鹽(lxxxi)的合成(化合物1754)
以類似於描述N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富馬酸鹽的方式而合成N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富馬酸鹽。LCMS m/z=415.5(M+1)(方法C)(NH4HCO3)(滯留時間=2.43分鐘)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.57(s,1H),8.84(m,1H),8.63(s,1H),8.35(m,1H),8.07(m,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.58(m,1H),7.48-7.24(m,4H),7.00(m, 1H),6.74(s,1H),4.36-4.05(m,2H),4.00-3.70(m,2H),3.53(t,J=6.6Hz,2H),3.29-3.13(m,3H),1.75-1.51(m,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
方案94：N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸鹽(lxxxii-a)的合成(化合物1755)
以類似於描述N-叔丁基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸鹽的方式而合成N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸鹽。LCMS m/z=415.5(M+1)(方法C)(NH4HCO3)(滯留時間=2.43分鐘)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.49(s,1H),9.00-8.72(m,1H),8.53(s,1H),8.29(m,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,5.1Hz,1H),7.52-7.25(m,3H),7.02(m,1H),4.38-4.06(m,2H),3.98-3.72(m,2H),3.61-3.48(m,2H),3.42(d,J=0.6Hz,3H),3.34-3.26(m,2H),2.71(s,3H),1.80-1.47(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
生物檢驗： STEP46生物試驗
化合物的連續稀釋是以100% DMSO執行，且將1uL化合物分配於384孔黑色聚苯乙烯盤中(Corning,NY)。於室溫下以24uL的緩衝溶液培養化合物30分鐘，該緩衝溶液包含50mM Hepes、1mM DTT、0.02% Brij35、1ng/孔純化的STEP46酵素。反應是藉由加入25uL的DiFMUP(6,8-二氟-4-伞形酯磷酸盐)(InVitrogen,CA)直至10μM的最終濃度而起始，且在27℃培養90分鐘。最終DMSO濃度為2%。使用PheraStar盤式分析儀(BMG Labtech,NC)在360/460nm的激發/放射螢光強度下讀取培養盤。
數據分析
數據以酵素活性抑制百分比(%)表示。0%抑制是定義為沒有化合物存在下的RFU(相對螢光單位)，而100%抑制是定義為沒有STEP46酵素存在下的RFU。藉由GraphPad Prism軟體(版本4.03)使用四參數邏輯方程式來決定對STEP46具有抑制活性的化合物的IC50值。一些化合物作用為活化劑。對於展現STEP46酵素活性的化合物，數據以抑制百分比呈現，但在三個代表濃度(25,50 and 100uM)具有負數值。
化合物1-1759在100uM、50或25uM顯示抑制或活化>50%。
已經描述本發明的至少一具體實施例的數個觀點，應領略的是本領域技術人員可輕易想到各種替換方式、修改及改善。此類替換方 式、修改及改善意欲為本揭露的部分，且意欲落在本發明的範圍及精神中。因此，前述內容及圖式僅為示例。

Claims (15)

  1. 一種化學式(Ⅲ)化合物： 或其一鹽類，其中：A是N；L是NR6；X1、X2、X3、X4以及X5中的其中一個是N，以及其餘的是CH；m是1；n是0或1；R1是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑啶基、異吲哚基、-C(O)Re、二氫茚基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基或哌嗪基，其每個以1-3個R7隨選地取代；R2是苯基、萘基、苯並呋喃基、吲唑基、苯並噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯並二噁烷基、苯並二側氧基、苯並咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吲哚啉基或苯並異噁唑基，其每個以1-5個R9隨選地取代； 每個R3或R4獨立地是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R6是氫或C1-C8烷基；每個R7及R9獨立地是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個以1-3個R12隨選地取代；R12獨立地是C1-C8烷基、側氧基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，其每個以1-3個R13隨選地取代；R13獨立地是C1-C8烷基、鹵素或吡咯啶基；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、嗎啉基烷基、噁唑啶基烷基、咪唑基烷基、四氫吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯並噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氫苯並噁嗪基烷基、四氫呋喃基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或苯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項中由通用化學式(Ⅲ)所表示的化合物或其一鹽類，其中：R3是氫、C1-C8烷基、鹵素、鹵烷基或-ORd；R4是氫、C1-C8烷基、鹵素或-ORd； R7是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd，其每個以1-3個R12隨選地取代；且R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，其每個以1-3個R12隨選地取代。
  3. 根據申請專利範圍第2項中由通用化學式(Ⅲ)所表示的化合物或其一鹽類，其中：R7是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd；R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf。
  4. 根據申請專利範圍第3項中由通用化學式(Ⅲ)所表示的化合物或其一鹽類，其中：R2是苯基，其以1-5個R9隨選地取代；以及每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、烷氧基烷基、嗎啉基烷基、 四氫吡喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氫呋喃基、烷基胺基烷基或苯基。
  5. 根據申請專利範圍第4項中由通用化學式(Ⅲ)所表示的化合物或其一鹽類，其中：n是0；R1是氫、C1-C8烷基、吡啶基烷基，其每個以1-3個R7隨選地取代；R7是C1-C8烷基或鹵素；R9是C1-C8烷基、苯基、鹵素、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、-CN、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；且每個Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re以及Rf獨立地是氫、C1-C8烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、烷氧基烷基、嗎啉基烷基、四氫吡喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基或四氫呋喃基烷基。
  6. 根據申請專利範圍第5項中由通用化學式(Ⅲ)所表示的化合物或其一鹽類，其中：R9是鹵素或-ORd；且Rd是C1-C8烷基。
  7. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其一鹽類，其中化學式(III)化合物係選自於由以下化合物所組成群組之化合物：
  8. 一種藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物或其一鹽類作為一活性成分，以及一藥學上可接受的載體。
  9. 根據申請專利範圍第8項的藥學組成物，用以預防或治療中央神經系統疾病。
  10. 根據申請專利範圍第9項的藥學組成物，用以預防或治療中央神經系統失調，該中央神經系統失調選自由精神分裂症；難治型、頑強型或慢性精神分裂症；情緒障礙；精神病失調；情緒失調；第一型雙極症；第二型雙極症；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；鬱悶型以及難治型憂鬱症；低落性情感疾患；循環性情感疾病；恐慌發作；恐慌症；廣場恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症候群；廣泛性焦慮症；急性壓力疾患；歇斯底里症；身體化症；轉化症；疼痛症；疑病症；人為疾患；解離性疾患；性功能障礙；性慾障礙；性喚起障礙；勃起功能障礙；神經性厭食症；神經性暴食症；睡眠障礙；適應障礙；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮；興奮劑中毒；麻醉癮；快感缺乏；醫源性快感缺乏；心靈或精神原因的快感缺乏；與憂鬱症相關的快感缺乏；與精神分裂症相關的快感缺乏；譫妄；認知功能損害；與阿茲海默症、帕金森氏症以及其他神經退化性疾病相關的認知功能損害；由阿茲海默症造成的認知功能損害；帕金森氏症以及相關的神經退化性疾病；精神分裂症的認知功能損害；由難治型、頑強型或慢性精神分裂症造成的認知功能損害；嘔吐；動暈症；肥胖；偏頭痛；精神遲滯；自閉症失調；妥瑞症；抽動障礙；注意力不足/過動症；品行疾患；以及唐氏綜合症所組成的群組。
  11. 一種用以製造一藥學組成物的製程，該製程包含將根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物或其一鹽類與一藥學上可接受的載體混合。
  12. 一種將根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物或其一鹽類用於製造一藥物的用途。
  13. 一種將根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物或其一鹽類用於製造一STEP抑制劑的用途。
  14. 一種套組，包含一組成物，該組成物包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物或其一鹽類以及一可接受的載體。
  15. 根據申請專利範圍第14項之套組，其中該組成物為一藥學組成物，且該載體為一藥學上可接受的載體。
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