CN102883723A - 治疗化合物及相关的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种使用化合物治疗障碍的方法，所述化合物调节纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)。典型的障碍包括精神分裂症和认知缺陷。

Description

治疗化合物及相关的使用方法
技术领域
本申请要求2009年12月31日提出的题目为“治疗化合物及相关的使用方法”美国临时申请号61/291,544；2009年12月31日提出的题目为“治疗化合物及相关的使用方法”的61/291,550；和2009年12月31日提出的题目为“治疗化合物及相关的使用方法”的61/291,554的优先权，将它们的全部内容作为参照引入本说明书中。
背景技术
突触受体的酪氨酸磷酸化作用和信号分子调节突触的活性。许多在在大脑内特异性表达的蛋白质酪氨酸磷酸酶已被确定，包括STEP(纹状体富含酪氨酸磷酸酶，也称作PTPN5)。近来的证据暗示STEP在突触可塑性中起着重要的作用，参见(Braithwaite SP，et al.，(2006)，Trends Neurosci，29(8)：452；Baum ML，et al.，(2010)，CommunIntegr Biol，3(5)：419)。STEP在中枢神经系统的神经元内特异性表达。如它的名称所显示的，最高的表达水平是在纹状体内。然而，更多近来的研究发现STEP在包括新大脑皮质、杏仁体、海马、和胚胎脊髓的多个大脑区域中以较低的水平表达。
人们已经确定了STEP调控的4组蛋白质：促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、酪氨酸激酶Fyn、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体复合物(特别是NR2B亚基)和AMPA受体(特别是GluR2，(Zhang Y，et al.，(2008)，J Neurosci，28(42)：10561))。最近也发现了STEP的另外3个新的底物：富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2；Xu J，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for NeuroscienceMeetings)、脆性X智力低下蛋白(FMRP)(Goebel-Goody SM，etal.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)和细胞死亡调解子Bak(Fox JL，et al.，(2010)，EMBO J，29(22)：3853)。作为MAPK家族中的一个成员的胞外信号调节激酶(ERK)的酪氨酸磷酸化作用对于许多大脑区域中突触可塑性的表达和维持是必需的，且该ERK路径的中断导致学习和记忆的中断。这些src及Pyk2激酶的的功能之一是使NMDA受体磷酸化，从而调节NMDA受体的通道电导性能并促进它们朝向神经元质膜的表面运动。通过酪氨酸残基的磷酸化作用激活Pyk2及Fyn酪氨酸激酶。酪氨酸1452上的NR2B磷酸化作用抑制了受体的内吞作用。通过分别将NR2B或其关联的激酶、Pyk2及Fyn中的任一个去磷酸化，STEP作为NMDAR介导的信号的直接或间接的阻碍而作用。长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)多种形式的诱导需要AMPA、NMDA受体和MAPK的活化。海马的LTP在缺乏STEP的阿尔兹海默的转基因小鼠模型中增加(Zhang Y，et al.，(2010)，Proc Natl Acad Sci U S A，107(44)：19014)。NR2B和AMPA受体表面表达在STEP KO小鼠中增加。在组I代谢型谷氨酸受体I(mGluR)介导的LTD中的AMPA受体内吞作用由酪氨酸磷酸酶介导。由组I的mGLuR活化所诱导的AMPA受体内吞作用在STEP KO小鼠中被阻断，这暗示STEP也可能控制了mGluR介导的LTD。
抑制STEP活性的化合物应该模拟使用STEP KO所观察到的效果，且可能对处理由异常的NMDA-受体(NMDA-Rs)及/或MAP激酶通路信号介导的情况有用。这两种情况可能介导认知、学习和记忆、神经发育，并且也有可能影响神经元塑性、痛知觉、情绪和焦虑、及神经内分泌调控。
NMDA-Rs的调节：
STEP降低了NMDA-Rs的酪氨酸磷酸化水平。较少的磷酸化NMDA-Rs具有较低的电导状态，从而允许较少的电流和较少的离子通过。因此，该NMDA-Rs较低功能性地活化(Alvestad RM，et al.，(2003)，J Biol Chem，278(13)：11020)，这将导致精神分裂症。NMDA-Rs的机能不足已与精神分裂症相似。例如，在NMDA型谷氨酸受体中苯环己哌啶、氯胺酮、及其他非竞争性拮抗剂可使病人的症状恶化(Lahti AC，et al.，(1995)，Neuropsychopharmacology，13(1)：9)，且可能在志愿者中产生一系列类似于精神分裂症患者的精神病症状。NMDA-R功能不足也和精神病和药物成瘾有关(Javitt DC andZukin SR，(1991)，Am J Psychiatry，148(10)：1301)。在小鼠中的非典型的抗精神病药物氯氮平和利培酮的慢性治疗导致由STEP识别的ERK、NR2B和Pyk2在酪氨酸残基上的磷酸化显著增加(Carty NC，etal.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。上述抗精神病药的治疗也增强cAMP和STEP磷酸化作用。由于已知PKA介导的STEP的磷酸化作用使STEP失去活性，结果暗示STEP抑制介导抗精神病药物的有益效果。最近的研究已将异常NMDA-R活性和STEP的表达与在阿尔兹海默的疾病或表达突变APP的转基因小鼠(Tg2576小鼠)中观察到的认知衰退联系起来(Snyder EM，et al.，(2005)，Nat Neurosci，8(8)：1051；Hynd MR，et al.，(2004)，JNeurochem，90(4)：913；Kurup P，et al.，(2010)，Channels(Austin)，4(5))。更具体而言，在物体辨识能力测试中，STEP KO小鼠对于PCP诱导的兴奋性运动和PCP诱导的认知缺陷不敏感(Carty NC，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。与表达STEP的Tg2576小鼠相比，缺乏STEP基因的Tg2576在海马LTP和不同的行为认知任务中显示了对缺陷的挽救。虽然上述结果表明STEP抑制剂可能代表一类可治疗与精神分裂症相关的阳性症状和认知缺陷的新型药物。
经由NMDA-Rs调节谷氨酸能神经传递的药物也可能在治疗情绪和焦虑症中有用。NMDA-R拮抗剂的给予在患有焦虑症的啮齿动物模型中具有抗焦虑效果(Falls WA，et al.，(1992)，J Neurosci，12(3)：854；Miserendino MJ，et al.，(1990)，Nature，345(6277)：716)。如氯胺酮等NMDA-Rs拮抗剂已显示对耐药的单相抑郁症有效(Machado-Vieira R，et al.，(2009)，Pharmacol Ther，123(2)：143)。
已提出在细胞和亨廷顿病(HD)的小鼠模型中，在突触(与ERK活化相关的促存活)与突触外(与p38活化相关的促凋亡)位置的1NMDA受体的活性的平衡异常(Milnerwood AJ，et al.，Neuron，65(2)：178)。HD的YAC 128小鼠模型(在亨廷顿蛋白上含有多个谷氨酰胺重复)显示了突触外的NMDA受体(NR2B亚基)的活性增加且需要p38及胱天蛋白酶-6分裂活化。在YAC128小鼠中，NR2B突触的表达与STEP的高表达和活性及NR2B表达和磷酸化作用的减少有关(Gladding CM，et al.，(2010)，Abstracts of the Society forNeuroscience Meetings)。突触外的NMDA受体对经由钙蛋白酶介导的STEP切割和p38的活化而优选地与兴奋性中毒有关(Xu J，et al.，(2009)，J Neurosci，29(29)：9330)。STEP活性的抑制可能因此将平衡移向NMDA受体/ERK突触的促存活信号通路。
ERK通路的调节：
例如在中枢神经系统(CNS)中，STEP抑制可能转化为ERK1/2激酶的活化。在CNS中ERK通路的活化能够调节参与细胞弹性的神经营养通路。ERK信号经由STEP的抑制作用直接影响Bak磷酸化以促进细胞存活(Fox JL，et al.，(2010)，EMBO J，29(22)：3853)。BDNF和其他神经营养蛋白能够抑制细胞凋亡，并经由ERK通路的刺激在体外和体内增加不同类型的CNS神经元的细胞存活。对于双相性精神障碍有效的情绪稳定剂例如丙戊酸盐和锂，可以为ERK活性的有效激活剂。认为上述对于ERK活化的效果是在经治疗的双相性精神障碍患者的体外或脑内观察到的情绪稳定剂的神经营养作用的原因，参见(Engel SR，et al.，(2009)，Mol Psychiatry，14(4)：448；Chen G and Manji HK，(2006)，Curr Opin Psychiatry，19(3)：313；Machado-Vieira R，et al.，(2009)，Bipolar Disord，11Suppl 292)。显示在体内STEP活性的破坏激活了MAPK通路，导致在毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态之后显著地挽救了神经元细胞凋亡(Choi YS，etal.，(2007)，J Neurosci，27(11)：2999)。细胞弹性增加可因此限制或减少在许多神经障碍中的神经元损失。最近的研究表明STEP抑制在脆性X染色体综合征(FXS)中的积极作用。该疾病起因于编码脆性X智力低下蛋白(FMRP)的fmr1基因的突变。STEP与FMRP结合且其表达在FXS中失调。FMR KO小鼠模型显示出听源性癫痫发作。缺少STEP基因的FMR KO小鼠的上述癫痫发作显著减少(Goebel-Goody SM，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for NeuroscienceMeetings)，暗示STEP调节剂可能是FXS的治疗方式。
现有技术公开了多种取代杂环化合物。例如，WO02/062767公开了喹唑啉衍生物；WO03/000188公开了喹唑啉和其用途；WO2005/042501公开了治疗中枢神经系统疾病的去甲肾上腺素重摄取抑制剂；WO2006/058201公开了杂环和双环化合物、组合物及方法；WO2007/104560公开了取代的4-氨基-喹唑啉衍生物作为代谢型谷氨酸受体和使用其制备药物的用途；WO2007/133773公开了CDKI通路抑制剂；WO2008/009078公开了治疗病毒感染有用的4，6-DL-及2，4，6-三取代喹唑啉衍生物；WO2009/000085公开了作为门控离子通道的调节剂有用的喹啉和喹唑啉衍生物；US2009/0143399公开了蛋白激酶抑制剂；及日本公开号2007-084494A公开了取代双环化合物。
发明内容
本发明的课题在于公开一种化合物、含有该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗精神分裂症或认知缺陷等疾病的方法。本发明公开的化合物包括调节(例如抑制)STEP活性的含有喹啉及喹唑啉的化合物。
如下述项1～42所述，本发明提供一种治疗化合物、含有该化合物的药物组合物、该化合物的用途及治疗或预防下述项1至42中所描述的疾病的方法。
项1.式(I)表示的化合物或其盐，
Figure BPA00001573141100061
其中：
A为CR4或N；
B为芳基、环基(cyclyl)或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
E为芳基或5元杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
当E为芳基时，n为0、1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5、S、O或直接键合；
X和Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2和R3各自独立地是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb′、-NRcC(Y)Rc′、-NRbRb′、-OC(O)NRbRb′、-NRcC(O)ORc′、-SO2NRbRb′、-NRcSO2Rc′、-NRcC(Y)NRbRb′、-ORd、-SRd′、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳环基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN，-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb′、-NRcC(Y)Rc′、-NRbRb′、-OC(O)NRbRb′、-NRcC(O)ORc′、-SO2NRbRb′、-NRcSO2Rc′、-NRcC(Y)NRbRb′、-ORd、-SRd′、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5和一个R1可以和它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R9取代；
R9各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2且
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基或甲硅烷基烷氧基烷基；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；
当B为苯基时，R2不是
Figure BPA00001573141100081
式(II)表示的化合物或其盐：
Figure BPA00001573141100082
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；
A为N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少2个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基、所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳环基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
其中，2个R9、2个R10或2个R11选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳环基环或杂芳基环；
R12为-ORd；
Y为O或S；
q为1或2，及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，及
式(III)表示的化合物或其盐：
Figure BPA00001573141100101
其中：
A为CH或N；
L为O、直接键合或NR6；
X1、X2、X3、X4及X5中的一个为N，其它为CH；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基、所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7、2个R9或2个R10选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳环基环或杂芳基环；
R11及R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb’；
Y独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
条件是R9不是
Figure BPA00001573141100121
项2.如项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CR4或N；
B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为0、1、2、3或4；且当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5、S、O或直接键合；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳环基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或当m不为0时，R5及一个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R9取代；
R9各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基或甲硅烷基烷氧基烷基；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；及
当B为苯基时，R2不是
Figure BPA00001573141100141
项3.如项2所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CH或N；
B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
E为芳基或5元杂芳基；
n为0、1或2；
当E为芳基时，n为0、1或2，当E为5元杂芳基时，n为0或1；
p为0、1或2；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自为氧代；且
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
项4.如项3所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B可以一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并苯硫基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；
E为苯基、噻吩基或吡咯基；
当E为苯基时，n为1或2；当E为噻吩基时，n为0或1；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氧戊环基(dioxolanyl)、苯基烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
项5.如项3所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；
E为苯基、噻吩基或吡咯基；
当E为苯基时，n为0、1或2；当E为噻吩基时，n为0或1；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氧戊环基、苯基烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7为氧代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、卤代烷基、或烷氧基烷基。
项6.如项5所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代。
项7.如项4或6所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、-NRbRb’或-ORd。
项8.如项7所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或吡啶基；
m为1、2、3或4；
R1为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、或-S(O)qRf；
R2为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’，-NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
项9.如项1所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；
A为N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R8、2个R9、2个R10或2个R11选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12为-ORd；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基。
项10.如项9所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
L为NR7；
n为0、1或2；
p为0；
R1为C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、芳基、卤代、杂环基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7为氢；及
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；
Y为O；
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基。
项11.如项10所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基或苯并间二氧杂环戊烯基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd；
R9独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基。
项12.如项10所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基或苯并间二氧杂环戊烯基；
R2和R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基、或吡啶基。
项13.如项12所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R3为氢；
R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’；及
R11为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、-CN、-ORd或-C(Y)Re；
项14.如项11或13所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd；
R3为氢；及
R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’。
项15.如项1所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CH或N；
L为O、直接键合或NH；
X1、X2、X3、X4及X5中的一个为N，其它为CH；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R7、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7或2个R9选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb’；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
项16.如项15所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
m为1；
n为1；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、环基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或-C(O)Re，所述基团中的每-个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基、杂芳基或苯并呋喃基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代或杂环基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项17.如项16所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’，-NRbRb’，-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项18.如项16所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基、异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代或吡咯烷基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项19.如项18所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为N；
R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd；
R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd；
R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项20.如项17或19所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为N；
R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd；
R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd；
R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd；
R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、二氢苯并噁嗪基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项21.如项20所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为选择性地被1-5个R9取代的苯基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基或苯基。
项22.一种药物组合物，含有项1～21中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
项23.项22所述的药物组合物，用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
项24.如项23所述的用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其中，所述中枢神经系统疾病选自下述疾病组成的组：精神分裂症；难治型、顽固型或慢性精神分裂症；情绪紊乱；精神障碍；情感障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内因性抑郁症；严重抑郁症；忧郁型和难治型抑郁症；情绪障碍；循环性情感障碍；恐慌发作；惊恐性障碍；广场恐怖症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；造作性精神障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性食欲缺乏；暴食症；睡眠障碍；适应障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏；医源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；精神错乱；认知缺损；与阿尔茨海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病相关的认知缺损；由阿尔茨海默症引起的认知缺损；帕金森氏病及相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知缺损；由难治型、顽固型或慢性精神分裂症引起的认知缺损；呕吐；晕动病；肥胖；偏头痛；疼痛(持续性疼痛)；智力迟钝；自闭症障碍(自闭症)；妥瑞氏症；抽动障碍；注意力不足/过动症；品行障碍；及唐氏综合征。
项25.一种制备药物组合物的方法，包括将项1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐与药学上可接受的载体混合。
项26.项1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为药物的应用。
项27.式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为STEP抑制剂的应用。
项28.一种治疗疾病的方法，得益于在受试者中STEP的调节(例如通过STEP抑制的活化)，所述方法包括给予项1～21中任一项所述的由式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐。
项29.如项28所述的方法，其中，所述疾病为精神分裂症。
项30.如项28所述的方法，其中，所述疾病为认知缺陷。
项31.如项28所述的方法，其中，式(I)、(II)或(III)表示的化合物与额外的治疗剂联合给予。
项32.如项28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为非典型抗精神病药物。
项33.如项28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂选自下述试剂：阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚及舒必利。
项34.如项28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为典型抗精神病药物.
项35.如项28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂选自下述试剂：氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌咪清、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪及氯哌噻吨。
项36.一种试剂盒，含有项1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐以及可接受的载体。
项37.一种含有药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含项1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐及药学上可接受的载体。
项38.式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药：
Figure BPA00001573141100311
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5或O；
X和Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或当m不为0时，R5和1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代，其中，Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；
当B为苯基时，R2不是
Figure BPA00001573141100331
化合物不是：
项39.式(IV)表示的化合物：
Figure BPA00001573141100342
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元杂芳基；
E为芳基或5元杂芳基；
L为NR5或O；
X和Z中的一个为N，另一个为CH；
m为0、1、2、3、4或5；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
R1及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基或芳基环；
R2各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的碳原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地进一步被1-3个R6取代，其中，Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；及
当B为苯基时，R2不是
Figure BPA00001573141100361
项40.式(V)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药：
Figure BPA00001573141100362
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；
A为CR8、CH或N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N、条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9可以选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R8、R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地进一步被取代；其中，2个R8、2个R9、2个R10或2个R11可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R8取代。
项41.式(VI)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药：
Figure BPA00001573141100381
其中：
A为CR5、CH或N；
L为O或NR6；
X1、X2、X3、X4及X5中的1个、2个或3个为N，其它为CH；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；或者当L为NR6时，R1或R7可以与R6及它们连接的原子一起形成选择性被1-3个R8取代的杂环基环或杂芳基环；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3、R4及R5各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7、R8、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7、2个R8、2个R9或2个R10可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R11及R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
其中，当R1为环丙基时，R9不是
Figure BPA00001573141100401
项42.式(VI)表示的化合物：
Figure BPA00001573141100402
其中：
A为CR5、CH或N；
L为O或NR6；
X1、X2、X3、X4及X5中的1个、2个或3个为N，其它为CH；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基、所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；或当L为NR6时，R1或R7可以与R6及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R8取代的杂环基环或杂芳基环；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3、R4及R5各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每-个选择性地被1-3个R11取代；
R7、R8、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7、2个R8、2个R9或2个R10可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R11及R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
其中，R9不是：
Figure BPA00001573141100421
式(I)表示的化合物
以下方面及实施方式涉及式(I)表示的化合物。
项2.如项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CR4或N；
B为芳基、环基或5或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为0、1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5、S、O或直接键合；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R9取代；
R9各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基或甲硅烷基烷氧基烷基；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；及
当B为苯基时，R2不是
Figure BPA00001573141100451
项3.如项2所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中；
A为CH或N；
B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
E为芳基或5元杂芳基；
n为0、1或2；
当E为芳基时，n为0、1或2，当E为5元杂芳基时，n为0或1；
p为0、1或2；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自为氧代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
项4.如项3所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并苯硫基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；
E为苯基、噻吩基或吡咯基；
当E为苯基时，n为1或2；当E为噻吩基时，n为0或1；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氧戊环基、苯基烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
项5.如项3所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊噻吩基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；
E为苯基、噻吩基或吡咯基；
当E为苯基时，n为0、1或2；当E为噻吩基时，n为0或1；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氧戊环基、苯基烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7为氧代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
项6.如项5所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代。
项7.如项4或6所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、-NRbRb’或-ORd。
项8.如项7所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或吡啶基；
m为1、2、3或4；
R1为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd或-S(O)qRf；
R2为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
在一些实施方式中，A为N。在一些实施方式中，A为CH。在一些实施方式中，A为CR4。
在一些实施方式中，B为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，m为0。
在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，m为3。
在一些实施方式中，R1在邻位。在一些实施方式中，R1在间位。在一些实施方式中，R1在对位。
在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基或叔丁基)。在一些实施方式中，R1为杂芳基(例如噁唑基、噁二唑基或喹唑啉基)。
在一些实施方式中，R1为被1-3个R6(例如1个R6)取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R1为被1个R6取代的噁二唑基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1为被2个R6取代的杂芳基。在一些实施方式中，R1为被2个R6取代的喹唑啉基。在一些实施方式中，1个R6为卤代(例如溴代)，另一个为杂芳基(例如吡啶基)。
在一些实施方式中，m为1，R1为卤代(例如氟代、氯代或溴代)。在一些实施方式中，m为2，R1各自为卤代(例如氟代、氯代或溴代)。在一些实施方式中，m为3，R1各自为卤代(例如氟代、氯代或溴代)。在一些实施方式中，R1为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R1为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R6取代的卤代烷氧基。在一些实施方式中，R1为-O-CF2-R6。在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O，Rb为氢且Rb’为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R1为-O-CF2-CH2-R6。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’分别独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，R6为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R1为氨基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2NH2。在一些实施方式中，R1为烷基氨基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2NHCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R1为二烷基氨基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2N(CH(CH3)2)2。
在一些实施方式中，R1为羟基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2OH。
在一些实施方式中，R1为-CN。
在一些实施方式中，R1为-NO2。
在一些实施方式中，R1为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，R1为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Rc及Rc’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，R1为-SO2NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，R1为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为S。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb为氢。在一些实施方式中，Rb为氢，Rb’为芳烷基。在一些实施方式中，Rb为氢，Rb′为选择性取代的苯甲基。在一些实施方式中，Rb’为C1-C8烷基，例如甲基、乙基、C3烷基(例如正丙基或异丙基)、C4烷基(例如正丁基、仲丁基或叔丁基)、C5烷基(例如正戊基、异戊基或戊烷-3-基)、C6烷基(例如正己基或3，3-二甲基丁烷-2-基)、或C7烷基(例如正庚基或2-庚基)。
在一些实施方式中，Rb’为双环基(例如2，3-二氢化茚基)。在一些实施方式中，Rb’为杂环基，例如6元杂环基。在一些实施方式中，Rb’为6元含氧杂环基(例如四氢吡喃基)。在一些实施方式中，Rb’为6元含氮杂环基(例如哌啶基)。
在一些实施方式中，Rb’为芳烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)。在一些实施方式中，上述烷基为直链烷基。在一些实施方式中，上述烷基为支链烷基。在一些实施方式中，上述芳基为苯基。在一些实施方式中，Rb’为苯甲基。在一些实施方式中，Rb’为苯基乙基。
在一些实施方式中，Rb’为杂芳烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1、C2或C3烷基)。在一些实施方式中，上述烷基为直链烷基。在一些实施方式中，上述烷基为支链烷基。在一些实施方式中，上述杂芳基为吡啶基。在一些实施方式中，上述杂芳基为呋喃基。在一些实施方式中，上述杂芳基为噻唑基。在一些实施方式中，上述杂芳基为噻吩基。
在一些实施方式中，Rb’为环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1烷基)。在一些实施方式中，上述环基为环丙基。在一些实施方式中，上述环基为环戊基。在一些实施方式中，上述环基为双环基。在一些实施方式中，上述双环基为2，3-二氢化茚基。在一些实施方式中，Rb’为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1烷基)。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢吡喃基。
在一些实施方式中，Rb’为卤代烷基(例如氟乙基、二氟乙基、三氟乙基或三氟丙基)。
在一些实施方式中，Rb’为烷氧基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)。在一些实施方式中，上述烷基为直链烷基。在一些实施方式中，上述烷基为支链烷基。在一些实施方式中，上述烷氧基为甲氧基。
在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基、均为乙基、或均为异丙基)。
在一些实施方式中，2个R1及B一起形成双环杂芳基环或杂环基环。
在一些实施方式中，2个R1及B一起形成
Figure BPA00001573141100531
在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R1在6、7、或8位。
在一些实施方式中，2个R1及B一起形成选自下述基团的基团：
Figure BPA00001573141100541
在一些实施方式中，R2为芳基。
在一些实施方式中，R1各自独立地为C1-C8烷基(例如R1各自为甲基)。在一些实施方式中，R1各自独立地为卤代(例如R1各自为氟代或R1各自为氯代)。在一些实施方式中，1个R1为氟代，另一个为氯代。在一些实施方式中，1个R1为氯代，另一个为溴代。
在一些实施方式中，R1各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Rd各自为甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代)，另一个为杂环基烷基(例如-CH2-杂环基)。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为吡咯烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌嗪基。在一些实施方式中，上述哌嗪基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为卤代烷基(例如三氟甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc为氢，Rc’为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为-CN。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为-NO2。
在一些实施方式中，1个R1为-C(O)ORa，另一个为-NO2。在一些实施方式中，Ra为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(O)ORa，另一个为-ORd。在一些实施方式中，Ra及Rd各自为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为-S(O)qRf。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rf为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为-CN。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为-NRcC(O)Rc’。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rc为氢，Rc’为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代烷基(例如三氟甲基)，另一个为-CN。
在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成环基环(例如取代的环基环)。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成杂环基环(例如取代的杂环基环)。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成杂芳基环(例如取代的杂芳基环)。
在一些实施方式中，2个R1与环B一起形成选自下述基团的基团：
Figure BPA00001573141100571
在一些实施方式中，R2为芳基。
在一些实施方式中，R1各自独立地为卤代(例如，3个R1均为氟代或3个R1均为氯代)。
在一些实施方式中，2个R1独立地为卤代(例如均为氯代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，2个R1独立地为卤代(例如均为氯代)，另一个为杂芳基(例如吡咯基)。在一些实施方式中，2个R1独立地为卤代(例如均为氟代)，另一个为-C(Y)NRbRb’(例如-C(O)NH2)。在一些实施方式中，2个R1独立地为C1-C8烷基(例如均为甲基)，另一个为卤代(例如氯代或溴代)。
在一些实施方式中，1个R1为C1-C8烷基(例如甲基)，2个R1与它们连接的原子一起形成杂环基环。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，2个R1与它们连接的原子一起形成杂环基环。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，3个R1与环B一起形成选自下述基团的基团：
Figure BPA00001573141100581
在一些实施方式中，B为6元杂芳基。
在一些实施方式中，B为吡啶基。在一些实施方式中，B为3-吡啶基。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成芳基环(例如苯基环)。在一些实施方式中，m为3。在一些实施方式中，1个R1为-ORd，2个R1、与它们连接的原子一起形成芳基环(例如苯基环)。在一些实施方式中，Rd为氢。
在一些实施方式中，B为吡唑基。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成环基环(例如环己基环)。
在一些实施方式中，B选自下述基团：
Figure BPA00001573141100582
在一些实施方式中，B为5元杂芳基(例如吡唑基)。
在一些实施方式中，m为1。
在一些实施方式中，R1为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R6取代的苯基。
在一些实施方式中，R6为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，R1选自下述基团：
Figure BPA00001573141100583
在一些实施方式中，m为2。
在一些实施方式中，1个R1为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，所述芳基为被1个R6取代的苯基。在一些实施方式中，R6为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，R1为：
Figure BPA00001573141100591
在一些实施方式中，B为噻吩基。在一些实施方式中，B选自：
Figure BPA00001573141100592
在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，m为2，且2个R1与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环。
在一些实施方式中，R1为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如乙基)。
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，m为2。
在一些实施方式中，1个R1为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，B为噻唑基。
在一些实施方式中，m为1。
在一些实施方式中，R1为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，m为2。
在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成芳基环。在一些实施方式中，上述芳基环被-C(Y)Re取代。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，B为：
Figure BPA00001573141100601
在一些实施方式中，B为：
Figure BPA00001573141100602
在一些实施方式中，E为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，n为1。
在一些实施方式中，R2为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为被1-3个R6取代的C1-C8烷基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C1烷基。
在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基、或Rb及Rb’均为乙基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为卤代烷基(例如三氟代乙基)。
在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为环基(例如环戊基)。在一些实施方式中，Rd为杂环基烷基(例如-CH2-四氢吡喃基)。
在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C2烷基。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基或硫代吗啉基)。在一些实施方式中，Re为被2个R7取代的硫代吗啉基。在一些实施方
式中，R7各自为氧代。在一些实施方式中，Re为：
Figure BPA00001573141100611
在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C3烷基。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基0。
在一些实施方式中，R6为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc及Rc’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rc及Rc’均为甲基)。
在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R6为甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R2为C2-C8炔基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C2-C8炔基(例如被1个R6取代的C3炔基)。在一些实施方式中，R2为-C≡C-CH2-R6。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，R6为甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)。在一些实施方式中，R6为杂环基(例如吗啉基或硫代吗啉基)。在一些实施方式中，R6为被2个R7取代的硫代吗啉基。在一些实施方式中，R7各自为氧代。在一些实施方式中，R6为：
Figure BPA00001573141100621
在一些实施方式中，R2为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R2为未取代的苯基。
在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的苯基。
在一些实施方式中，R6为杂环基烷基(例如-CH2-吗啉基)。在一些实施方式中，R6为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R6为-CN。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R2为被2个R6取代的苯基。
在一些实施方式中，R6各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，1个R6为卤代(例如氟代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，1个R6为-C(O)ORa，另一个为-ORd。在一些实施方式中，Ra及Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Ra及Rd均为甲基)。
在一些实施方式中，R2为杂芳基。
在一些实施方式中，R2为异噁唑基。在一些实施方式中，R2为被2个R6取代的异噁唑基。在一些实施方式中，R6各自独立地为C1-C8烷基(例如R6为甲基)。
在一些实施方式中，R2为吡唑基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的吡唑基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为吡啶基。在一些实施方式中，R2为未取代的吡啶基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的吡啶基。在一些实施方式中，R6为卤代(例如氟代)。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自为氢。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为杂环基(例如吗啉基或哌嗪基)。在一些实施方式中，R6为被1个R7取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R7为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为嘧啶基。
在一些实施方式中，R2为哒嗪基。
在一些实施方式中，R2为环基(例如环丙基)。
在一些实施方式中，R2为杂环基(例如吗啉基或吡咯烷基)。
在一些实施方式中，R2为芳烷基(例如苯甲基)。
在一些实施方式中，R2为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌啶基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌嗪基。在一些实施方式中，上述杂环基为被1个R6取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，上述杂环基为吡咯烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为硫代吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为被2个R6取代的硫代吗啉基。在一些实施方式中，R6各自为氧代。在一些实施方式中，上述杂环基为：
Figure BPA00001573141100631
在一些实施方式中，R2为卤代(例如氟代、氯代、溴代或碘代)。
在一些实施方式中，R2为卤代烷基(例如三氟甲基)。
在一些实施方式中，R2为卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，R2为-CN。
在一些实施方式中，R2为-NO2。
在一些实施方式中，R2为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为杂环基烷基(例如-CH2-CH2-吗啉基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为卤代烷基(例如三氟乙基)。
在一些实施方式中，R2为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为杂环基(例如四氢吡喃基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为吡咯烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢呋喃基。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢吡喃基。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为羟基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为烷氧基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述烷氧基为甲氧基。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Re为杂环基。在一些实施方式中，Re为四氢吡喃基。
在一些实施方式中，R2为-ORd。
在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rd为乙基。在一些实施方式中，Rd为C3烷基(例如异丙基或正丙基)。在一些实施方式中，Rd为选择性取代的杂芳烷基。在一些实施方式中，Rd为选择性取代的嘧啶烷基。
在一些实施方式中，Rd为正丙基。在一些实施方式中，Rd为环基(例如环戊基)。
在一些实施方式中，Rd为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。
在一些实施方式中，Rd为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C4烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌啶基。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢呋喃基。在一些实施方式中，Rd为环基烷基(例如-CH2-环丁基)。
在一些实施方式中，Rd为烷氧基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述烷氧基为甲氧基。
在一些实施方式中，Rd为二烷基氨基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述二烷基氨基为二甲基氨基。
在一些实施方式中，R2为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基。在一些实施方式中，Re为哌啶基。在一些实施方式中，Re为吡咯烷基。在一些实施方式中，Re为哌嗪基。在一些实施方式中，Re为吗啉基。在一些实施方式中，Re为硫代吗啉基。
在一些实施方式中，n为2。
在一些实施方式中，R2各自独立地为卤代(例如R2各自为氯代)。
在一些实施方式中，R2各自独立地为-ORd。
在一些实施方式中，Rd各自为C1-C8烷基。
在一些实施方式中，R2各自为甲氧基。在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为乙氧基。在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为丙氧基。在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为异丙氧基。
在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为被1个R6取代的乙氧基。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均自为甲基)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为被1个R6取代的丙氧基。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为-CN。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Rd及Ra均为氢。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，1个R2为卤代(例如氯代或溴代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)另一个为-CN。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为杂芳基(例如吡啶基)。在一些实施方式中，上述吡啶基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为杂环基烷基(例如-CH2-吗啉基)。
在一些实施方式中，p为0。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，R3为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R3为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，R3为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R3为氧代。
在一些实施方式中，R3为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R3为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R3为杂环基(例如哌嗪基)。在一些实施方式中，R3为被1个R6取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，E为5元杂芳基环。
在一些实施方式中，E为噻吩环。
在一些实施方式中，E为吡咯环。
在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，R2为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，E为N-甲基吡咯环。
在一些实施方式中，L为NR5。在一些实施方式中，R5为氢。
在一些实施方式中，L为O。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100671
在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100681
在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。
在一些实施方式中，
Figure BPA00001573141100682
为
在一些实施方式中，
Figure BPA00001573141100684
为
Figure BPA00001573141100685
在一些实施方式中，L为NH，
Figure BPA00001573141100686
选自下述基团：
Figure BPA00001573141100691
在一些实施方式中，R6为卤代。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100692
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n和p为0。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100693
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100701
在一些实施方式中、R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100702
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
式(II)表示的化合物
以下方面及实施方式涉及式(II)表示的化合物。
项9.如项1所述的由通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；
A为N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R8、2个R9、2个R10或2个R11选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12为-ORd；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基。
项10.如项9所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
L为NR7；
n为0、1或2；
p为0；
R1为C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、芳基、卤代、杂环基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7为氢；及
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；
Y为O；
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基。
项11.如项10所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基或苯并间二氧杂环戊烯基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd；
R9独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基。
项12.如项10所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基或苯并间二氧杂环戊烯基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基、或吡啶基。
项13.如项12所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R3为氢；
R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’；及
R11为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、-CN、-ORd或-C(Y)Re；
项14.如项11或13所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd；
R3为氢；及
R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’。
在一些实施方式中，A为CH。在一些实施方式中，A为N。
在一些实施方式中，L为NR7。在一些实施方式中，R7为H。
在一些实施方式中，R1为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R1为在邻位被1个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R1为在间位被1个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R9为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。在一些实施方式中，R9为-CN。在一些实施方式中，R9为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，R9为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，R1为：
Figure BPA00001573141100751
在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1为被2个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R9各自独立地为卤代(例如R9各自为氟代或R9各自为氯代)。在一些实施方式中，1个R9为氟代，另一个为氯代。在一些实施方式中，1个R9为卤代(例如氯代)，另一个为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，2个R9与它们连接的原子一起形成杂环基环，例如5元杂环基环(例如间二氧杂环戊烯环)。在一些实施方式中，上述间二氧杂环戊烯环未被取代。在一些实施方式中，上述间二氧杂环戊烯环被取代。在一些实施方式中，上述间二氧杂环戊烯环被2个氟取代基取代。在一些实施方式中，R1选自下述基团：
在一些实施方式中，R1为芳烷基(例如苯甲基)。在一些实施方式中，R1为被2个R9取代的芳烷基(例如被2个R9取代的苯甲基)。在一些实施方式中，2个R9取代基在苯基环上。在一些实施方式中，R9各自独立地为卤代(例如R9各自为氯代)。
在一些实施方式中，R1为烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，n为0。
在一些实施方式中，n为1。
在一些实施方式中，R2为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R2为被1个R11取代的C1-C8烷基(例如被1个R11取代的甲基)。在一些实施方式中，R11为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R2为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R2为被1个R11取代的苯基。在一些实施方式中，R11为-CN。在一些实施方式中，R11为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R11为卤代。
在一些实施方式中，R2为卤代(例如氟代、氯代、溴代或碘代)。
在一些实施方式中，R2为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Rc为氢。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc’为烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rc’芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，Rc’为被1个R8取代的苯基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rc’为杂芳基。在一些实施方式中，Rc’为呋喃基。在一些实施方式中，Rc’为吡啶基。在一些实施方式中，Rc’为被1个R8取代的吡啶基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rc’为环基(例如环己基)。在一些实施方式中，Rc’为被1个R8取代的环己基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rc’为杂环基(例如四氢吡喃基)。
在一些实施方式中，R2为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。
在一些实施方式中、R2为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方式中，Rd为被1个R8取代的乙基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R2为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R2为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R2为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，n为2。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为卤代(例如氯代)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为卤代(例如氯代)。
在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，X1及X4为N，X2、X3及X5为CH。
在一些实施方式中，X1及X3为N，X2、X4及X5为CH。
在一些实施方式中，X2及X3为N，X1、X4及X5为CH。
在一些实施方式中，X2及X4为N，X1、X3及X5为CH。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100771
其中，s为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，R9为-C(O)NH2、C1-C4烷氧基、或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R9为卤代。
在一些实施方式中，化合物为：
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100773
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，化合物为：
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100782
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100783
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基、或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100791
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，化合物为：
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基及吡啶基。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基、或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，化合物为：
Figure BPA00001573141100801
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基及吡啶基。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基、或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基、或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
式(III)表示的化合物
以下方面及实施方式涉及式(III)表示的化合物。
项15.如项1所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CH或N；
L为O、直接键合或NH；
X1、X2、X3、X4及X5中的一个为N，其它为CH；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R7、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7或2个R9选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb’；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
项16.如项15所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
m为1；
n为1；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、环基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基、杂芳基或苯并呋喃基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代或杂环基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项17.如项16所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项18.如项16所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基、异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代或吡咯烷基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项19.如项18所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为N；
R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd；
R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd；
R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基；。
项20.如项17或19所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为N；
R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd；
R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd；
R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd；
R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、二氢苯并噁嗪基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
项21.如项20所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为选择性地被1-5个R9取代的苯基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基或苯基。
在一些实施方式中，R1为选择性地被1-3个R7取代的C1-C8烷基；或者当L为NR6时，R1及R6可以与它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R8取代的杂环基环或杂芳基环。
在一些实施方式中，A为CH。在一些实施方式中，A为N。
在一些实施方式中，L为NR6。在一些实施方式中，R6为氢。
在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基，例如甲基、乙基、C3烷基(例如正丙基或异丙基)、C4烷基(例如正丁基、异丁基或叔丁基)、或C5烷基(例如戊烷-3-基)。
在一些实施方式中，R1为被1-3个R7取代的C1-C8烷基(例如被1个R7取代的C1-C8烷基)。在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的甲基。在一些实施方式中，R7为环基(例如环丙基)。在一些实施方式中，R7为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的乙基。在一些实施方式中，R7为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R7为-ORd。在一些实施方式中，Rd为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的正丙基。在一些实施方式中，R7为-ORd。在一些实施方式中、Rd为C1-C8烷基(例如C3烷基，例如正丙基)。
在一些实施方式中，R1为被3个R7取代的C1-C8烷基。在一些实施方式中，R1为被3个R7取代的乙基。在一些实施方式中，R7各自独立地为卤代(例如R7各自为氟代)。在一些实施方式中，R1为2，2，2-三氟乙基。
在一些实施方式中，R1为C2-C8链烯基，例如C3链烯基(例如-CH2-CH＝CH2)。
在一些实施方式中，R1为C2-C8炔基，例如C3炔基(例如-CH2-C≡CH)。
在一些实施方式中，R1为环基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在一些实施方式中，上述环基为双环基(例如2，3-二氢化茚基)。
在一些实施方式中，R1为杂环基(例如哌啶基)。在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的哌啶基。在一些实施方式中，R7为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R7为-ORd。
在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1及R6与它们连接的原子一起形成杂环基环(例如吡咯烷环)。
在一些实施方式中，R1及R6与它们连接的原子一起形成杂芳基环(例如咪唑环)。
在一些实施方式中，L为O。
在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R2为未取代的苯基。在一些实施方式中，R2为被1-3个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R2为被1个R9取代的苯基。
在一些实施方式中，R2为：
Figure BPA00001573141100881
在一些实施方式中，R9为卤代(例如氟代或氯代)。在一些实施方式中，R9为-CN。在一些实施方式中，R9为-NO2。在一些实施方式中，R9为卤代烷氧基(例如三氟乙氧基)。在一些实施方式中，R9为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。
在一些实施方式中，R9为-ORd。在一些实施方式中，R9为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中、R9为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R9为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为乙基。
在一些实施方式中，R9为羟基烷基(例如-CH2OH)。在一些实施方式中，R9为烷氧基烷基(例如-CH2-O-CH3)。在一些实施方式中，R9为-C(O)Re。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。在一些实施方式中，R9为-S(O)qRf。在一些实施方式中，q为1。在一些实施方式中，Rf为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为被2个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R9各自独立地为卤代(例如R9各自为氟代)。在一些实施方式中，R9各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Rd各自为甲基)。
在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R2为6元杂芳基。在一些实施方式中，R2为6元含氮杂芳基，例如吡啶基。在一些实施方式中，R2为未取代的吡啶基。
在一些实施方式中，R2为被1个R9取代的吡啶基。在一些实施方式中，R9为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为5元杂芳基。在一些实施方式中，R2为5元含氮杂芳基(例如吡咯基或噁唑基)。
在一些实施方式中，m为0。
在一些实施方式中，m为1。
在一些实施方式中，R4为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R4为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R4为卤代。在一些实施方式中，R4为甲氧基。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
其中，X1及X2中的一个为N，另一个为CH。
在一些实施方式中，X1为CH，X2为N。在一些实施方式中，X1为N，X2为CH。在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141100893
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141100901
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141100902
其中，R1为选择性地被1-3个R7取代的C1-C8烷基。
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141100903
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R2为：
Figure BPA00001573141100921
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141100922
其中，p为1、2、3、4或5。
在一些实施方式中，L为NR6。在一些实施方式中，L为O。在一些实施方式中，R1为氢或C1-C8烷基。在一些实施方式中，R1为环基或杂环基。在一些实施方式中，R1为芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为甲基、环己基、叔丁基、或
Figure BPA00001573141100923
在一些实施方式中，R6为氢或C1-C8烷基。
在一些实施方式中，R9为C1-C8烷基、卤代、-CN、或-ORd。在一些实施方式中，R3为氢。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
其中，p为1、2、3、4或5。
在一些实施方式中，L为NR6。在一些实施方式中，L为O。在一些实施方式中，R1为氢或C1-C8烷基。在一些实施方式中，R1为环基或杂环基。在一些实施方式中、R1为芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为甲基、环己基、叔丁基、或
Figure BPA00001573141100932
在一些实施方式中，R6为氢或C1-C8烷基。在一些实施方式中，R9为C1-C8烷基、卤代、-CN、或-ORd。在一些实施方式中，R3为氢。
式(IV)表示的化合物
以下方面及实施方式涉及式(IV)表示的化合物，所述化合物与2009年12月31日提出的美国临时专利申请号61/291,544、题目为“治疗化合物及其相关的使用方法”的式(I)一致，将其全部内容作为参照引入本说明书中。
项38.式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure BPA00001573141100933
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5或O；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性被取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代，其中Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；
当B为苯基时，R2不为
Figure BPA00001573141100951
其中，所述化合物不为：
Figure BPA00001573141100961
在一些实施方式中，当B为苯基时，R2不是取代的吡啶基。在一些实施方式中，当B为苯基且n＝1时，R2不是取代的吡啶基。
在一些实施方式中，当X为N时，B不是4-吡啶基。
在一些实施方式中，Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代。
在一些实施方式中，B为芳基。
项39.式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure BPA00001573141100962
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5或O；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代，其中，Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；及
当B为苯基时，R2不为
Figure BPA00001573141100981
在一些实施方式中，Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代。
在一些实施方式中，当B为苯基时，R2不为取代的吡啶基。在一些实施方式中，当B为苯基时且n＝1时，R2不为取代的吡啶基。
一方面，本发明的特征在于式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure BPA00001573141100991
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元杂芳基；
E为芳基或5元杂芳基；
L为NR5或O；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
m为0、1、2、3、4或5；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
R1及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的碳原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地进一步被1-3个R6取代，其中，Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环。
在一些实施方式中，Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代。
一方面，本发明的特征在于式(IV)表示的化合物：
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元杂芳基；
E为芳基或5元杂芳基；
L为NR5或O；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
m为0、1、2、3、4或5；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
R1及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、或芳基环；
R2各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的碳原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的一个可以选择性地进一步被1-3个R6取代，其中Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环。
在一些实施方式中，A为N。在一些实施方式中，A为CH。在一些实施方式中，A为CR4。
在一些实施方式中，B为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，m为0。
在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，m为3。
在一些实施方式中，R1在邻位。在一些实施方式中，R1在间位。在一些实施方式中，R1在对位。
在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基或叔丁基)。在一些实施方式中，R1为杂芳基(例如噁唑基、噁二唑基或喹唑啉基)。
在一些实施方式中，R1为被1-3个R6取代的杂芳基(例如1个R6)。
在一些实施方式中，R1为被1个R6取代的噁二唑基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1为被2个R6取代的杂芳基。在一些实施方式中，R1为被2个R6取代的喹唑啉基。在一些实施方式中，1个R6为卤代(例如溴代)，另一个为杂芳基(例如吡啶基)。
在一些实施方式中，m为1，R1为卤代(例如氟代、氯代或溴代)。在一些实施方式中，m为2，R1各自为卤代(例如氟代、氯代或溴代)。在一些实施方式中，m为3，R1各自为卤代(例如氟代、氯代或溴代)。在一些实施方式中，R1为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R1为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R6取代的卤代烷氧基。在一些实施方式中，R1为-O-CF2-R6。在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O，Rb为氢，Rb’为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R1为-O-CF2-CH2-R6。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，R6为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R1为氨基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2NH2。在一些实施方式中、R1为烷基氨基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2NHCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R1为二烷基氨基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2N(CH(CH3)2)2。
在一些实施方式中，R1为羟基烷基。在一些实施方式中，R1为-CH2OH。
在一些实施方式中，R1为-CN。
在一些实施方式中，R1为-NO2。
在一些实施方式中，R1为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，R1为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Rc及Rc’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，R1为-SO2NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，R1为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为S。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb为氢。在一些实施方式中，Rb为氢，Rb′为芳烷基。在一些实施方式中，Rb为氢，Rb′为选择性取代的苯甲基。在一些实施方式中，Rb’为C1-C8烷基，例如甲基、乙基、C3烷基(例如正丙基或异丙基)、C4烷基(例如正丁基、仲丁基或叔丁基)、C5烷基(例如正戊基、异戊基或戊烷-3-基)、C6烷基(例如正己基或3，3-二甲基丁烷-2-基)、或C7烷基(例如正庚基或2-庚基)。
在一些实施方式中，Rb’为被1个R6取代的C1-C8烷基。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，Rb’为C2-C8链烯基，例如C3链烯基(例如-CH2-CH＝CH2)。在一些实施方式中，Rb’为C2-C8炔基，例如C3链烯基(例如-CH2-C≡CH)。
在一些实施方式中，Rb’为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，Rb’为被1个R6取代的芳基(例如被1个R6取代的苯基)。在一些实施方式中，R6为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，Rb’为环基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在一些实施方式中，Rb’为被1个R6取代的环基(例如被1个R6取代的环丙基或被1个R6取代的环戊基)。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为芳烷基(例如苯甲基)。
在一些实施方式中，Rb’为被1个R6取代的环己基。在一些实施方式中，R6为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rb’为双环基(例如2，3-二氢化茚基)。在一些实施方式中，Rb’为杂环基，例如6元杂环基。在一些实施方式中，Rb’为6元含氧杂环基(例如四氢吡喃基)。在一些实施方式中，Rb’为6元含氮杂环基(例如哌啶基)。
在一些实施方式中，Rb’为被1个R6取代的杂环基(例如被1个R6取代的哌啶基)。在一些实施方式中，R6为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如乙基)。在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，Rb’为芳烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)。在一些实施方式中，上述烷基为直链烷基。在一些实施方式中，上述烷基为支链烷基。在一些实施方式中，上述芳基为苯基。在一些实施方式中，Rb’为苯甲基。在一些实施方式中，Rb’为苯基乙基。在一些实施方式中，上述芳基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为卤代(例如氟代或氯代)。在一些实施方式中，R6为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，上述芳基被2个R6取代。在一些实施方式中，R6各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Rd各自为甲基)。在一些实施方式中，R6各自独立地为卤代(例如R6各自为氟代)。
在一些实施方式中，Rb’为杂芳烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1、C2或C3烷基)。在一些实施方式中，上述烷基为直链烷基。在一些实施方式中，上述烷基为支链烷基。在一些实施方式中，上述杂芳基为吡啶基。在一些实施方式中，上述杂芳基为呋喃基。在一些实施方式中，上述杂芳基为噻唑基。在一些实施方式中，上述杂芳基为噻吩基。在一些实施方式中，上述杂芳基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为卤代烷基(例如三氟甲基)。
在一些实施方式中，Rb’为环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1烷基)。在一些实施方式中，上述环基为环丙基。在一些实施方式中，上述环基为环戊基。在一些实施方式中，上述环基为双环基。在一些实施方式中，上述双环基为2，3-二氢化茚基。在一些实施方式中，Rb’为被1个R6取代的环基烷基。在一些实施方式中，R6为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，Rb’为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1烷基)。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢吡喃基。
在一些实施方式中，Rb’为卤代烷基(例如氟乙基、二氟乙基、三氟乙基或三氟丙基)。
在一些实施方式中，Rb’为烷氧基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1-C8烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)。在一些实施方式中，上述烷基为直链烷基。在一些实施方式中，上述烷基为支链烷基。在一些实施方式中，上述烷氧基为甲氧基。
在一些实施方式中，Rb及Rb’均独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基、均为乙基或均为异丙基)。
在一些实施方式中，R1及R5与它们连接的原子一起形成杂芳基环(例如取代的杂芳基环)。在一些实施方式中，R1及R5与它们连接的原子一起形成杂环基环(例如取代的杂环基环)。
在一些实施方式中，R1、R5、B及L一起形成双环杂芳基环或杂环基环。
在一些实施方式中，R1、R5、B及L一起形成
Figure BPA00001573141101081
在一些实施方式中，R6为卤代。在一些实施方式中，R6在6、7或8位。
在一些实施方式中，R1、R5、B及L一起形成选自下述的基团：
Figure BPA00001573141101091
在一些实施方式中，R2为芳基。
在一些实施方式中，R1各自独立地为C1-C8烷基(例如R1各自为甲基)。在一些实施方式中，R1各自独立地为卤代(例如R1各自为氟代或R1各自为氯代)。在一些实施方式中，1个R1为氟代，另一个为氯代。在一些实施方式中，1个R1为氯代，另一个为溴代。
在一些实施方式中，R1各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Rd各自为甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代)，另一个为杂环基烷基(例如-CH2-杂环基)。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为吡咯烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌嗪基。在一些实施方式中，上述哌嗪基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为卤代烷基(例如三氟甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc为氢，Rc’为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氟代或氯代)，另一个为-CN。
在一些实施方式中，1个R1为卤代(例如氯代)，另一个为-NO2。
在一些实施方式中，1个R1为-C(O)ORa，另一个为-NO2。在一些实施方式中，Ra为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(O)ORa，另一个为-ORd。在一些实施方式中，Ra及Rd各自为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为-S(O)qRf。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rf为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-C(Y)NRbRb’，另一个为-CN。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为卤代烷基(例如三氟代甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，另一个为-NRcC(O)Rc’。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rc为氢，Rc’为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R1为卤代烷基(例如三氟代甲基)，另一个为-CN。
在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成环基环(例如取代的环基环)。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成杂环基环(例如取代的杂环基环)。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成杂芳基环(例如取代的杂芳基环)。
在一些实施方式中，2个R1与环B一起形成选自下述基团的基团：
Figure BPA00001573141101121
在一些实施方式中，R2为芳基。
在一些实施方式中，R1各自独立地为卤代(例如3个R1均为氟代或3个R1均为氯代)。
在一些实施方式中，2个R1独立地为卤代(例如均为氯代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，2个R1独立地为卤代(例如均为氯代)，另一个为杂芳基(例如吡咯基)。在一些实施方式中，2个R1独立地为卤代(例如均为氟代)，另一个为-C(Y)NRbRb’(例如-C(O)NH2)。在一些实施方式中，2个R1独立地为C1-C8烷基(例如均为甲基)，另一个为卤代(例如氯代或溴代)。
在一些实施方式中，1个R1为C1-C8烷基(例如甲基)，且2个R1与它们连接的原子一起形成杂环基环。
在一些实施方式中，1个R1为-ORd，且2个R1与它们连接的原子一起形成杂环基环。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，3个R1及环B一起形成选自下述基团的基团：
Figure BPA00001573141101131
在一些实施方式中，B为6元杂芳基。
在一些实施方式中，B为吡啶基。在一些实施方式中，B为3-吡啶基。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成芳基环(例如苯基环)。在一些实施方式中，m为3。在一些实施方式中，1个R1为-ORd，且2个R1与它们连接的原子一起形成芳基环(例如苯基环)。在一些实施方式中，Rd为氢。
在一些实施方式中，B为吡唑基。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成环基环(例如环己基环)。
在一些实施方式中，B选自：
Figure BPA00001573141101132
在一些实施方式中，B为5元杂芳基(例如吡唑基)。
在一些实施方式中，m为1。
在一些实施方式中，R1为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R6取代的苯基。
在一些实施方式中，R6为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，R1选自：
Figure BPA00001573141101133
在一些实施方式中，m为2。
在一些实施方式中，1个R1为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，上述芳基为被1个R6取代的苯基。在一些实施方式中，R6为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，R1为：
Figure BPA00001573141101141
在一些实施方式中，B为噻吩基。在一些实施方式中，B选自：
Figure BPA00001573141101142
在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，m为2，且2个R1与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环。
在一些实施方式中，R1为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如乙基)。
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，m为2。
在一些实施方式中，1个R1为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。
在一些实施方式中，B为噻唑基。
在一些实施方式中，m为1。
在一些实施方式中，R1为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，m为2。
在一些实施方式中，2个R1与它们连接的原子一起形成芳基环。在一些实施方式中，上述芳基环被-C(Y)Re取代。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，B为：
Figure BPA00001573141101151
在一些实施方式中，B为：
在一些实施方式中，E为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，n为1。
在一些实施方式中，R2为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为被1-3个R6取代的C1-C8烷基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C1烷基。
在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基、或Rb及Rb’均为乙基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为卤代烷基(例如三氟乙基)。
在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为环基(例如环戊基)。在一些实施方式中，Rd为杂环基烷基(例如-CH2-四氢吡喃基)。
在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C2烷基。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基或硫代吗啉基)。在一些实施方式中，Re为被2个R6取代的硫代吗啉基。在一些实施方式中，R6各自为氧代。在一些实施方式中，Re为：
Figure BPA00001573141101161
在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C3烷基。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R6为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc及Rc’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rc及Rc’均为甲基)。
在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R6为甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)。
在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉代)。
在一些实施方式中，R2为C2-C8炔基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的C2-C8炔基(例如被1个R6取代的C3炔基)。在一些实施方式中，R2为-C≡C-CH2-R6。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，R6为甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)。在一些实施方式中，R6为杂环基(例如吗啉基或硫代吗啉基)。在一些实施方式中，R6为被2个R7取代的硫代吗啉基。在一些实施方式中，R7各自为氧代。在一些实施方式中，R6为：
在一些实施方式中，R2为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R2为未取代的苯基。
在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的苯基。
在一些实施方式中，R6为杂环基烷基(例如-CH2-吗啉基)。在一些实施方式中，R6为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R6为-CN。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R2为被2个R6取代的苯基。
在一些实施方式中，R6各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，1个R6为卤代(例如氟代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，1个R6为-C(O)ORa，另一个为-ORd。在一些实施方式中，Ra及Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Ra及Rd均为甲基)。
在一些实施方式中，R2为杂芳基。
在一些实施方式中，R2为异噁唑基。在一些实施方式中，R2为被2个R6取代的异噁唑基。在一些实施方式中，R6各自独立地为C1-C8烷基(例如R6为甲基)。
在一些实施方式中，R2为吡唑基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的吡唑基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为吡啶基。在一些实施方式中，R2为未取代的吡啶基。在一些实施方式中，R2为被1个R6取代的吡啶基。在一些实施方式中，R6为卤代(例如氟代)。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自为氢。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R6为杂环基(例如吗啉基或哌嗪基)。在一些实施方式中，R6为被1个R7取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R7为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为嘧啶基。
在一些实施方式中，R2为哒嗪基。
在一些实施方式中，R2为环基(例如环丙基)。
在一些实施方式中，R2为杂环基(例如吗啉基或吡咯烷基)。
在一些实施方式中，R2为芳烷基(例如苯甲基)。
在一些实施方式中，R2为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌啶基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌嗪基。在一些实施方式中，上述杂环基为被1个R6取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，上述杂环基为吡咯烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉代。在一些实施方式中，上述杂环基为硫代吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为被2个R6取代的硫代吗啉基。在一些实施方式中，R6各自为氧代。在一些实施方式中，上述杂环基为：
在一些实施方式中，R2为卤代(例如氟代、氯代、溴代或碘代)。
在一些实施方式中，R2为卤代烷基(例如三氟甲基)。
在一些实施方式中，R2为卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，R2为-CN。
在一些实施方式中，R2为-NO2。
在一些实施方式中，R2为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，Ra为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方式中，上述C1-C8烷基为被2个R6取代的乙基。在一些实施方式中，R6各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自为C1-C8烷基(例如Rd各自为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为杂环基烷基(例如-CH2-CH2-吗啉基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为卤代烷基(例如三氟乙基)。
在一些实施方式中，R2为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为杂环基(例如四氢吡喃基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为吡咯烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢呋喃基。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢吡喃基。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为羟基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为烷氧基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述烷氧基为甲氧基。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Re为杂环基。在一些实施方式中，Re为四氢吡喃基。
在一些实施方式中，R2为-ORd。
在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为被1个R6取代的甲基。在一些实施方式中，R6为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。在一些实施方式中，R6为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基或Rb及Rb’均为乙基)。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，Rd为乙基。在一些实施方式中，Rd为C3烷基(例如异丙基或正丙基)。在一些实施方式中，Rd为选择性取代的杂芳烷基。在一些实施方式中，Rd为选择性取代的嘧啶烷基。
在一些实施方式中，Rd为被1个R6取代的正丙基。在一些实施方式中，R6为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc及Rc’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rc及Rc’均为甲基)。在一些实施方式中，Rd为环基(例如环戊基)。
在一些实施方式中，Rd为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，上述吡啶基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如CF3)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rd为杂环基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C1烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C4烷基。在一些实施方式中，上述杂环基为吗啉基。在一些实施方式中，上述杂环基为哌啶基。在一些实施方式中，上述杂环基为四氢呋喃基。在一些实施方式中，Rd为环基烷基(例如-CH2-环丁基)。
在一些实施方式中，Rd为烷氧基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述烷氧基为甲氧基。
在一些实施方式中，Rd为二烷基氨基烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C2烷基。在一些实施方式中，上述烷基为C3烷基。在一些实施方式中，上述二烷基氨基为二甲基氨基。
在一些实施方式中，R2为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基。在一些实施方式中，Re为哌啶基。在一些实施方式中，Re为吡咯烷基。在一些实施方式中，Re为哌嗪基。在一些实施方式中，Re为被1个R6取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Re为吗啉基。在一些实施方式中，Re为硫代吗啉基。在一些实施方式中，Re为被2个R6取代的硫代吗啉基。在一些实施方式中，R6各自为氧代。在一些实施方式中，Re为：
Figure BPA00001573141101211
在一些实施方式中，n为2。
在一些实施方式中，R2各自独立地为卤代(例如R2各自为氯代)。
在一些实施方式中，R2各自独立地为-ORd。
在一些实施方式中，Rd各自为C1-C8烷基。
在一些实施方式中，R2各自为甲氧基。在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为乙氧基。在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为丙氧基。在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为异丙氧基。
在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为被1个R6取代的乙氧基。在一些实施方式中，R6为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为甲氧基，另一个为被1个R6取代的丙氧基。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为-CN。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Rd及Ra均为氢。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，1个R2为卤代(例如氯代或溴代)，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为-CN。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为杂芳基(例如吡啶基)。在一些实施方式中，上述吡啶基被1个R6取代。在一些实施方式中，R6为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为杂环基烷基(例如-CH2-吗啉基)。
在一些实施方式中，p为0。
在一些实施方式中，p为1。
在一些实施方式中，R3为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R3为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，R3为卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，R3为氧代。
在一些实施方式中，R3为-ORd。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R3为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R3为杂环基(例如哌嗪基)。在一些实施方式中，R3为被1个R6取代的哌嗪基。在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，E为5元杂芳基环。
在一些实施方式中，E为噻吩环。
在一些实施方式中，E为吡咯环。
在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，R2为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，E为N-甲基吡咯环。
在一些实施方式中，L为NR5。在一些实施方式中，R5为氢。
在一些实施方式中，L为O。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101231
在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。
在一些实施方式中，所述化合物：
在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。
在一些实施方式中，L及
Figure BPA00001573141101241
为
Figure BPA00001573141101242
在一些实施方式中，L及
Figure BPA00001573141101243
为在一些实施方式中，L为NH，
Figure BPA00001573141101245
选自：
Figure BPA00001573141101246
在一些实施方式中，R6为卤代。在一些实施方式中，Rb或Rb’被R6取代(例如二氯代、4-氟代、3-氯代或二氟代)。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101247
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，且2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟代乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
在一些实施方式中，所述化合物为：
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
在一些实施方式中，所述化合物为：
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101262
在一些实施方式中，R1为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，R1为卤代。在一些实施方式中，R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R2为卤代。在一些实施方式中，m为2，2个R1为3，4-二氯代；3，4-二氟代、3，5-二氯代；3，5-二氟代；3-氯代、4-氟代；或3-氯代、5-氟代。在一些实施方式中，R2为-C(O)NRbRb’，R3为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’为H。在一些实施方式中，Rb及Rb’独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。在一些实施方式中，Rb为甲基，Rb’为三氟乙基。在一些实施方式中，R1为C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，n及p为0。
式(V)表示的化合物
以下方面及实施方式涉及式(V)表示的化合物，所述化合物与2009年12月31日提出的美国临时专利申请号61/291,550、题目为“治疗化合物及其相关的使用方法”的式(I)一致，将其全部内容作为参照引入本说明书中。
项40.式(V)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure BPA00001573141101271
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)、或NR7；
A为CR8、CH或N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9可以选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R8、R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地进一步被取代；其中，2个R8、2个R9、2个R10或2个R11可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R8取代。
在一些实施方式中、A为CH。在一些实施方式中，A为N。
在一些实施方式中，L为NR7。在一些实施方式中，R7为H。
在一些实施方式中、R1为芳基(例如、苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R1为在邻位被1个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R1为在间为被1个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R9为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。在一些实施方式中，R9为-CN。在一些实施方式中，R9为-C(O)ORa。在一些实施方式中，Ra为氢。在一些实施方式中，R9为-C(Y)NRbRb’。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，R1为：
Figure BPA00001573141101291
在一些实施方式中，Rb及Rb’中的一个为氢，另一个为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1为被2个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R9各自独立地为卤代(例如R9各自为氟代或R9各自为氯代)。在一些实施方式中，1个R9为氟代，另一个为氯代。在一些实施方式中，1个R9为卤代(例如氯代)，另一个为卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
在一些实施方式中，2个R9与它们连接的原子一起形成杂环基环，例如5元杂环基环(例如间二氧杂环戊烯环)。在一些实施方式中，上述间二氧杂环戊烯环未被取代。在一些实施方式中，上述间二氧杂环戊烯环被取代。在一些实施方式中，上述间二氧杂环戊烯环被2个氟代取代基取代。在一些实施方式中，R1选自：
Figure BPA00001573141101292
在一些实施方式中，R1为芳烷基(例如苯甲基)。在一些实施方式中，R1为被2个R9取代的芳烷基(例如被2个R9取代的苯甲基)。在一些实施方式中，2个R9取代基在苯基环上。在一些实施方式中，R9各自独立地为卤代(例如R9各自为氯代)。
在一些实施方式中，R1为烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，n为0。
在一些实施方式中，n为1。
在一些实施方式中，R2为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R2为被1个R11取代的C1-C8烷基(例如被1个R11取代的甲基)。在一些实施方式中，R11为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R2为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R2为被1个R11取代的苯基。在一些实施方式中，R11为-CN。在一些实施方式中，R11为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R11为卤代。
在一些实施方式中，R2为卤代(例如氟代、氯代、溴代或碘代)。
在一些实施方式中，R2为-NRcC(Y)Rc’。在一些实施方式中，Rc为氢。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Rc’为烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rc’为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，Rc’为被1个R8取代的苯基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rc’为杂芳基。在一些实施方式中，Rc’为呋喃基。在一些实施方式中，Rc’为吡啶基。在一些实施方式中，Rc’为被1个R8取代的吡啶基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rc’为环基(例如环己基)。在一些实施方式中，Rc’为被1个R8取代的环己基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，Rc’为杂环基(例如四氢吡喃基)。
在一些实施方式中，R2为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’均为氢。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。
在一些实施方式中，R2为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方式中，Rd为被1个R8取代的乙基。在一些实施方式中，R8为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R2为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R2为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中、R2为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3.
在一些实施方式中，n为2。
在一些实施方式中，1个R2为C1-C8烷基(例如甲基)，另一个为卤代(例如氯代)。
在一些实施方式中，1个R2为-ORd，另一个为卤代(例如氯代)。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，X1及X4为N，X2、X3及X5为CH。
在一些实施方式中，X1及X3为N，X2、X4及X5为CH。
在一些实施方式中，X2及X3为N，X1、X4及X5为CH。
在一些实施方式中，X2及X4为N，X1、X3及X5为CH。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101311
其中，s为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，R9为-C(O)NH2、C1-C4烷氧基、或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，R9为卤代。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101321
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101322
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101323
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101331
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101332
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，R1为杂芳烷基(例如-CH2-吡啶基)。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基、或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基、或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中、R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101333
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基、或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基、或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101341
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基、或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基、或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方式中，所述化合物为：
Figure BPA00001573141101342
其中，t为1-3。
在一些实施方式中，R1选自甲基、环己基、叔丁基、及吡啶基。在一些实施方式中，LR1为NH(CH3)。在一些实施方式中，R11独立地为卤代、腈、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、羟基、或C1-C4羟基烷基。在一些实施方式中，R11为氟代。在一些实施方式中，R11为甲氧基、乙氧基、或甲氧基乙氧基醚。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R11为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
式(VI)表示的化合物
以下方面及实施方式涉及(VI)表示的化合物，所述化合物与2009年12月31日提出的美国临时专利申请号61/291,554、题目为“治疗化合物及其相关的使用方法”的式(I)一致，将其全部内容作为参照引入本说明书中。
项41.式(VI)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure BPA00001573141101351
其中：
A为CR5、CH或N；
L为O或NR6；
X1、X2、X3、X4及X5中的1个、2个或3个为N，其他为CH；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基、所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；或者当L为NR6时，R1或R7可以与R6及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R8取代的杂环基环或杂芳基环；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3、R4及R5各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7、R8、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7、2个R8、2个R9或2个R10可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R11及R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
其中，当R1为环丙基时，R9不为：
Figure BPA00001573141101371
在一些实施方式中，R9不为：
Figure BPA00001573141101372
在一些实施方式中，R1为选择性地被1-3个R7取代的C1-C8烷基；或者当L为NR6时，R1及R6可以与它们连接的原子一起形成选择性被1-3个R8取代的杂环基环或杂芳基环。
在一些实施方式中，A为CH。在一些实施方式中，A为N。
在一些实施方式中，L为NR6。在一些实施方式中，R6为氢。
在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基，例如甲基、乙基、C3烷基(例如正丙基或异丙基)、C4烷基(例如正丁基、异丁基或叔丁基)、或C5烷基(例如戊烷-3-基)。
在一些实施方式中，R1为选择性地被1-3个R7取代的C1-C8烷基(例如被1个R7取代的C1-C8烷基)。在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的甲基。在一些实施方式中，R7为环基(例如环丙基)。在一些实施方式中，R7为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的乙基。在一些实施方式中，R7为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R7为-ORd。在一些实施方式中，Rd为芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的正丙基。在一些实施方式中，R7为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如C3烷基、例如正丙基)。
在一些实施方式中，R1为被3个R7取代的C1-C8烷基。在一些实施方式中，R1为被3个R7取代的乙基。在一些实施方式中，R7各自独立地为卤代(例如R7各自为氟代)。在一些实施方式中，R1为2，2，2-三氟乙基。
在一些实施方式中，R1为C2-C8链烯基，例如C3链烯基(例如-CH2-CH＝CH2)。
在一些实施方式中，R1为C2-C8炔基，例如C3炔基(例如-CH2-C≡CH)。
在一些实施方式中，R1为环基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在一些实施方式中，上述环基基团为双环基(例如2，3-二氢化茚基)。
在一些实施方式中，R1为杂环基(例如哌啶基)。在一些实施方式中，R1为被1个R7取代的哌啶基。在一些实施方式中，R7为-C(Y)Re。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Re为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R7为-ORd。
在一些实施方式中，R6为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R1及R6与它们连接的原子一起形成杂环基环(例如吡咯烷环)。
在一些实施方式中，R1及R6与它们连接的原子一起形成杂芳基环(例如咪唑环)。
在一些实施方式中，L为O。
在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为芳基(例如苯基)。在一些实施方式中，R2为未取代的苯基。在一些实施方式中，R2为被1-3个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R2为被1个R9取代的苯基。
在一些实施方式中，R2为：
Figure BPA00001573141101381
在一些实施方式中，R9为卤代(例如氟代或氯代)。在一些实施方式中，R9为-CN。在一些实施方式中，R9为-NO2。在一些实施方式中，R9为卤代烷氧基(例如三氟乙氧基)。在一些实施方式中，R9为-NRbRb’。在一些实施方式中，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。
在一些实施方式中，R9为-ORd。在一些实施方式中，R9为-OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R9为-OCH2CH2OCH2CH2CH3。在一些实施方式中，R9为-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，Rd为氢。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Rd为被1个R7取代的甲基。在一些实施方式中，R7为-CYNRbRb’。在一些实施方式中，Y为O，Rb及Rb’各自独立地为C1-C8烷基(例如Rb及Rb’均为甲基)。在一些实施方式中，Rd为乙基。在一些实施方式中，Rd为被1个R7取代的乙基。在一些实施方式中，R7为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R7为杂环基(例如吗啉基)。
在一些实施方式中，R9为羟基烷基(例如-CH2OH)。在一些实施方式中，R9为烷氧基烷基(例如-CH2-O-CH3)。在一些实施方式中，R9为-C(O)Re。在一些实施方式中，Re为杂环基(例如吗啉基)。在一些实施方式中，R9为-S(O)qRf。在一些实施方式中，q为1。在一些实施方式中，Rf为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为被2个R9取代的苯基。在一些实施方式中，R9各自独立地为卤代(例如R9各自为氟代)。在一些实施方式中，R9各自独立地为-ORd。在一些实施方式中，Rd各自独立地为C1-C8烷基(例如Rd各自为甲基)。
在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R2为6元杂芳基。在一些实施方式中，R2为6元含氮杂芳基，例如吡啶基，在一些实施方式中，R2为未取代的吡啶基。
在一些实施方式中，R2为被1个R9取代的吡啶基。在一些实施方式中，R9为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为5元杂芳基。在一些实施方式中，R2为5元含氮杂芳基(例如吡咯基或噁唑基)。
在一些实施方式中，m为0。
在一些实施方式中，m为1。
在一些实施方式中，R4为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R4为-ORd。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R4为卤代。在一些实施方式中，R4为甲氧基。在一些实施方式中，Rd为C1-C8烷基。
在一些实施方式中、所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101401
其中，X1及X2中的一个为N，另一个为CH。
在一些实施方式中，X1为CH，X2为N。在一些实施方式中，X1为N，X2为CH。在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101402
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101403
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101411
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101412
其中，R1为选择性被1-3个R7取代的C1-C8烷基。
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101413
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。
在一些实施方式中，R2为
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
在一些实施方式中，R2为芳基。在一些实施方式中，R2为杂芳基。在一些实施方式中，R1为C1-C8烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，R2为
Figure BPA00001573141101431
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101432
其中，p为1、2、3、4或5。
在一些实施方式中，L为NR6。在一些实施方式中，L为O。在一些实施方式中，R1为氢或C1-C8烷基。在一些实施方式中，R1为环基或杂环基。在一些实施方式中，R1为芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为甲基、环己基、叔丁基、或在一些实施方式中，R6为氢或C1-C8烷基。
在一些实施方式中，R9为C1-C8烷基、卤代、-CN、或-ORd。在一些实施方式中，R3为氢。
在一些实施方式中，所述化合物具有下述结构：
Figure BPA00001573141101441
其中，p为1、2、3、4或5。
在一些实施方式中，L为NR6。在一些实施方式中，L为O。在一些实施方式中，R1为氢或C1-C8烷基。在一些实施方式中，R1为环基或杂环基。在一些实施方式中，R1为芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为甲基、环己基、叔丁基、或
Figure BPA00001573141101442
在一些实施方式中，R6为氢或C1-C8烷基。在一些实施方式中，R9为C1-C8烷基、卤代、-CN或-ORd。在一些实施方式中，R3为氢。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、及(VI)表示的 化合物的方面及实施方式
一方面，本发明的特征在于一种组合物，含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物及可接受的载体。
一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物及药学上可接受的载体。
一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、或(VI)表示的化合物及可接受的载体。
一方面，本发明的特征在于一种含有药物组合物的试剂盒，所述药物组合物含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物及药学上可接受的载体。
一方面，本发明的特征在于一种含有组合物的剂型，所述组合物含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物及可接受的载体。
一方面，本发明的特征在于一种含有药物组合物的剂型，所述药物组合物含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物及药学上可接受的载体。
一方面，本发明的特征在于一种治疗疾病的方法，得益于在受试者中STEP的调节(例如通过STEP的活化或抑制)，所述方法包括将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物给予需要其的受试者。一方面，本发明的特征在于一种治疗疾病的方法，得益于STEP的抑制，所述方法包括将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物给予需要其的受试者。在一些实施方式中，所述疾病选自精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁郁症、精神病、情绪和焦虑障碍、躁狂症、药物或物质成瘾、认知障碍、学习障碍、学习和记忆障碍、与认知缺损相关的老化及神经系统障碍；轻度认知缺损(MCI)、阿尔茨海默症、阿尔茨海默病相关的认知障碍、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏病、CADASIL综合征(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病)、健忘症、韦尼克-科尔萨科夫综合征、科萨科夫综合征、轻度颅脑损伤(MBTI)、颅脑损伤(TBI)、脆性X染色体综合征、中风、注意力缺陷及多动症(ADHD)、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、集中力缺失、自闭症、大脑性麻痹、脑病及发作性睡眠。在一些实施方式中，上述疾病影响学习和记忆、神经形成、神经可塑性、痛知觉、情绪和焦虑、或神经内分泌调节。在一些实施方式中，上述疾病为认知缺陷疾病。在一些实施方式中，上述疾病包括痛知觉或神经内分泌调节。在一些实施方式中，上述疾病影响中枢神经系统。在一些实施方式中，上述疾病选自精神分裂症；难治型、顽固型或慢性精神分裂症；情绪紊乱；精神障碍；情感障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内因性抑郁症；严重抑郁症；忧郁型和难治型抑郁症；情绪障碍；循环性情感障碍；恐慌发作；惊恐性障碍；广场恐怖症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；造作性精神障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性食欲缺乏；暴食症；睡眠障碍；适应障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏；医源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；精神错乱；认知缺损；与阿尔茨海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病相关的认知缺损；由阿尔茨海默症引起的认知缺损；帕金森氏病及关联的神经退行性疾病；精神分裂症的认知缺损；由难治型、顽固型或慢性精神分裂症引起的认知缺损；呕吐；晕动病；肥胖；偏头痛；疼痛(持续性疼痛)；智力迟钝；自闭症障碍(自闭症)；妥瑞氏症；抽动障碍；注意力不足/过动症；品行障碍；及唐氏综合征。
一方面，本发明的特征在于一种治疗病症(condition)的方法，得益于在受试者中STEP的调节(例如通过STEP的活化或抑制)，所述方法包括将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物给予需要其的受试者。在一些实施方式中，上述病症选自由正常老化导致的神经形成、细胞弹性、或神经可塑性减少、CNS的神经变性障碍；阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症、脆性X染色体综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症/卢伽雷氏症、中风、帕金森氏病、帕金森综合征、痴呆、皮克病、基底节变性、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹、外伤性脑损伤、头部创伤、轻度颅脑损伤(MBTI)、颅脑损伤(TBI)、脑病、与酒精有关的中毒、酒精中毒、胎儿酒精综合征、药物成瘾或药物滥用。
在一些实施方式中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物与额外的治疗剂联合给予。在一些实施方式中，上述额外的治疗剂为非典型抗精神病药物。在一些实施方式中，上述额外的治疗剂选自阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚及舒必利。在一些实施方式中，上述额外的治疗剂为典型抗精神病药物。在一些实施方式中，上述额外的治疗剂选自氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌咪清、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪及氯哌噻吨。
具体实施方式
本发明所述的化合物或组合物能够用于治疗精神分裂症或认知障碍等的方法中。本发明所述的许多化合物调节STEP活性，并且能够被用于例如在受试者中降低或抑制STEP活性。
定义
术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、或杂芳基羰基取代基，所述基团中的任一个可以被进一步取代(例如被1个或多个取代基取代)。
术语“链烯基”是指含有2-12个碳原子(除非另有说明)及具有1个或多个双键的直链或支链的烃链。链烯基的例子包括但不限制于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。双键碳原子中的一个可以选择性地为链烯基取代基的连接位点。
术语“亚链烯基”是指二价链烯基，例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、及-CH＝CH-CH2-。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃链，且特征在于具有1个或多个三键。炔基的例子包括、但不限定于乙炔基、炔丙基、及3-己炔基。三键碳原子中的一个可以选择性地为炔基取代基的连接位点。
术语“亚炔基”是指二价炔基，例如-CH≡CH-、-CH2-CH≡CH-、及-CH≡CH-CH2-。
如本文中使用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指如下定义的、具有连接在其上的氧自由基的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“烷氧基烷基”是指烷基上的1个或多个氢原子被烷氧基取代。
“醚”是2个烃由1个氧原子共价连接。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族基团的自由基，包括直链烷基、支链烷基。在优选的实施方式中，直链或支链烷基在其主链上具有12个或更少的碳原子(除非另有说明)，例如1-12、1-8、1-6或1-4。示范性的烷基基团(moiety)包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基或戊烷-3-基)、己基及庚基。
术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、及-CH2CH2CH2-。
术语“亚烷氧基”是指亚烷基的CH2被氧取代所得的基团。例如，芳基亚烷氧基是指亚烷基通过氧原子连接在芳基上所得的基团，选择性取代的杂芳基亚烷氧基是指亚烷基通过氧原子连接在杂芳基上所得的基团。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氨基烷基”是指烷基上的1个或多个氢原子被氨基取代所得的基团。
术语“烷基氨基”及“二烷基氨基”分别是指-NH(烷基)及-N(烷基)2自由基。
术语“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指-NH(芳烷基)自由基。术语“烷基氨基烷基”是指(烷基)NH-烷基-自由基；术语“二烷基氨基烷基”是指(烷基)2N-烷基-自由基。
术语“酰胺基”是指-NHC(O)-或C(O)NH2取代基。
术语“芳基”是指6碳单环、10碳双环、或14碳三环芳环系统，其中，每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基基团的例子包括但不限于苯基、萘基等。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。示范性的芳烷基包括但不限于苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基、苯乙基、及三苯甲基。术语“芳基链烯基”是指被芳基取代的链烯基。术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。“芳基C2-C6烷基”等术语被解读为在烷基的大小上进一步限定。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。术语“亚芳基”是指二价芳基(即-Ar-)。
如本文中使用的术语“环烷基”或“环基”包括具有3至12个碳原子、优选3至8个碳原子、更优选3至6个碳原子的饱和及部分不饱和的环烃基，其中，所述环烷基可以选择性地被取代。示范性的环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、及环辛基。环基基团也包括桥环和稠环系统。环基也可以包括与其它可能饱和或不饱和的环系统稠和的基团。环基因此可以为双环基团，其中1个环为饱和的或部分不饱和的，另一个环是完全不饱和的(例如2，3-二氢化茚基)。
如本文中使用的术语“环基烷基”是指被环基取代的烷基。环基烷基包括烷基的多于1个的氢原子已被环基取代的基团。
如本文中使用的术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘中的任一自由基。
术语“卤代烷基”是指一种烷基，所述烷基在该基团上可具有任意可用数量的氢被卤素原子取代。典型的卤代烷基包括但不限于：-CH2Cl、-CH2ClCF3、-CHBr2、-CF3、-CH2F、-CHF2及-CH2CF3。术语“氟代烷基”是指基团上可具有任意可用数量的氢被氟原子取代的烷基。典型的氟代烷基包括但不限于：-CH2F、-CH2FCF3、-CHF2及-CF3。术语“卤代烷氧基”是指烷基中可以有任意可用数量的氢原子被卤素原子取代所得的烷氧基。典型的卤代烷氧基包括但不限于：-OCH2Cl、-OCH2ClCF3、-OCHBr2、-OCHF2或-OCF3。术语“氟代烷氧基”是指基团上可具有任意可用数量的氢被氟原子取代所得的烷氧基。典型的氟代烷氧基包括但不限于：-OCH2F、-OCH2FCF3、-OCHF2或-OCF3。
如本文中使用的术语“杂原子”是指除了碳或氢之外的其他任意元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫、磷及硅。杂原子可以存在于任意氧化状态(例如氮、硫、磷或硅的任一氧化形式)及任意荷电状态(例如任一碱性氮的季胺化形式)，包括杂环上可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
术语“杂芳基”是指芳香族的5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环的环系统，如果为单环则具有1-3个杂原子，如果为双环则具有1-6个杂原子，或如果为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和如果为单环、双环或三环则分别具有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，其中，每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基(thiophenyl)或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、噁唑基等。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基链烯基”是指被杂芳基取代的链烯基。术语“杂芳基炔基”是指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。
术语“杂芳基”是指具有5～14个环原子的基团，优选5、6、9、或10个环原子；在一个环排列中具有6、10或14个π电子；及除碳原子之外，还具有1个至5个杂原子。杂芳基可以为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。当杂芳基被羟基取代时，也包括其相应的互变异构体。如本文中使用的术语“杂芳基”也包括杂芳环与1个或多个芳基环稠和所得的基团。杂芳基非限制性的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、增嗪基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、及吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族的”替换使用，所述术语中的任一个包括选择性取代的环。杂芳基的环氮原子可以被氧化而形成相应的N-氧化物。上述杂芳基的非限制性例子包括氧化环氮原子为N-氧代吡啶基。
术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。杂芳烷基包括基团上多于1个的氢原子被杂芳基取代的基团。
如说明书中使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”及“杂环环(heterocylic ring)”可替换使用，如上所述，是指稳定的3元至8元单环的或7元至10元双环的杂环基，所述杂环基是饱和的或部分不饱和的，且除了碳原子之外，还具有1个或多个、优选1个至4个杂原子。当使用关于杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为一个例子，在饱和的或部分不饱和的环中具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子，所述氮可以为N(如在3，4-二氢-2/y-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环环可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，且该环原子的任一个可以选择性地被取代。上述饱和的或部分不饱和的杂环自由基的例子包括但不限定于四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧戊环基、二氮杂
Figure BPA00001573141101511
基、氧氮杂
Figure BPA00001573141101512
基、硫氮杂
Figure BPA00001573141101513
基、吗啉基及硫代吗啉基。上述杂环基可以为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。此外，杂环环也包括杂环基环与1个或多个芳基环、杂芳基环或环基环稠和所得的基团。杂环环的环氮原子也可以被氧化而形成相应的N-羟基化合物。
术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。杂环基烷基包括基团中的多于1个的氢原子已被杂环基取代的基团。
如本文中使用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”及“杂芳烷基(heteroaralkylo)”是指被杂芳基取代的烷基。示范性的杂芳烷基包括但不限于甲基吡啶基或甲基嘧啶基。
术语“杂环基”或“杂环基烷基”是指非芳香性的5-8元单环、5-12元双环、或11-14元三环的环系统，所述环系统如果为单环则具有1-3个杂原子、如果为双环则具有1-6个杂原子、或如果为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子及如果为单环、双环或三环则分别为1-3个、1-6个、或1-9个N、O或S的杂原子)，其中，每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基、吗啉基、四氢呋喃基、且包括桥环和稠环系统。术语“杂环基烷基“是指被杂环基取代的烷基。
如本文中使用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
如本文中使用的术语“杂烷基”是指饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族基团，其中，该链上的一个或多个碳原子独立地被杂原子取代。示范性的杂原子包括O、S及N。
对于描述为选择性取代的芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基等基团来说，是指芳基、杂芳基、环基、杂环基和烷基基团中的一个或两者可以独立地选择性地被取代或未取代。
术语“羟基烷基”是指1个或多个氢原子被羟基取代的烷基。
术语“氧代”是指氧原子(＝O)，当与碳原子连接时形成羰基、与氮连接时形成N-氧化物、及与硫连接时形成的亚砜或砜。
如本文中使用的术语“硫代烷基”是指-S(烷基)基团，其中，连接的位点是通过硫原子，所述烷基如上所述。
术语“硫羰基”或“硫代”是指硫原子(＝S)，当与碳原子连接时形成硫酮。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的基团。可以理解“取代”或“被……取代的”包含隐含的条件，即，所述取代符合取代的原子和取代基的允许的化合价，且所述取代形成稳定的化合物，例如不会自发地进行转化，例如通过重排、环化、消除等。如本文中使用的术语“取代的”被考虑为包含有机化合物所有可允许的取代基。在广泛的范围内，上述可允许的取代基包括非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的有机化合物的取代基。上述可允许的取代基对于适当的有机化合物可以为1个或多个、相同的或不同的。出于本发明的目的，上述杂原子例如氮可以具有氢取代基及/或任何本文所述的有机化合物可允许的取代基，该取代基满足的杂原子的化合价。
术语“取代基”是指本文中所述的在基团上“取代的”的基团。任意取代基上的任意原子都可以被取代。取代基可以包括本文中任意取代基。示范的取代基包括但不限于烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如CF3等全氟烷基)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、链烯基、炔基、环链烯基、杂环链烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如OCF3等全氟烷氧基)、卤代、羟基、羧基、羧酸酯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸酯基、磷酸酯基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧连接在邻近的原子上)、亚乙二氧基、氧代、硫代(例如C＝S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中，n为0-2)、S(O)n芳基(其中，n为0-2)、S(O)n杂芳基(其中，n为0-2)、S(O)n杂环基(其中，n为0-2)、胺(单、二、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、及它们的组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单、二、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、及它们的组合)、磺酰胺(单、二、烷基、芳烷基、杂芳烷基、及它们的组合)。一方面，基团上的取代基独立地为上述取代基的任一单个或任一子集取代基。另一方面，取代基本身可以被上述任一取代基所取代。
如本文中使用的语言“选择性取代的”与语言“取代的或未取代的”替换使用。通常而言，术语“取代的”、无论在其之前是否有术语“选择性”，意味着指定基团的氢自由基被特定取代基的自由基所取代，假设取代形成稳定的或化学上可行的化合物。当就指定的原子使用时，术语“可取代的”意味着所连接的原子为氢自由基，氢原子能够被适当的取代基的自由基取代。除非另有说明，“选择性取代的”基团可以在各个基团可取代的位置具有取代基，当任何给定的结构中的多于1个的位置可以被多于1个选自规定基团的取代基取代时，所述取代基在各个位置可以相同或不同。本发明预测取代基的组合优选为形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基组合。
如本文中使用的术语“选择性取代的”是指取代的或未取代的。
如本文中使用的术语“部分不饱和的”是指原子间包含至少1个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”包括环，例如具有1个或多个不饱和位点、但不完全为不饱和的芳基或杂芳基。
术语“手性的”是指具有镜像伙伴的不重叠性特征的分子，而术语“非手性的”是指在它们镜像伙伴上为可重叠的分子。关于手性中心的命名法，“R”和“S”构型由IUPAC命名法(IUPACRecommendations)定义。术语“对映异构体”是指互为不重叠的镜像关系的化合物的2个立体异构体。2个对映异构体的等摩尔混合物被称作“外消旋混合物”或“外消旋物”。术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同的化学组成、但在空间上的原子或基团的排列不同的化合物。例如，异构体包括顺式(cis-)和反式(trans-)异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物、及其它的混合物。术语“非对映异构体”是指具有2个或多个不对称中心且分子不互为镜像关系的立体异构体。
术语“给药(administration)”或“给予(administering)”包括本发明中对受试者导入化合物或其组合物的途径，以实现其预期的功能。给药途径的例子可以包括注射(皮下的、静脉内的、非口服的、腹腔内的、鞘内的)、口服、吸入、直肠给药及经皮给药。药物组合物可以通过适合各种给药途径的形式给予。例如，所述组合物以片剂或胶囊的形式，通过注射、吸入、眼药水、软膏、栓剂等给药，通过注射、输液或吸入给药；通过药水或软膏局部给药；及通过栓剂直肠给药。优选口服给药。注射可以为快速注射(bolus)或可以为连续的注入。取决于给药的途径，本文所述的化合物可以用经选择的材料包衣或置于所选择的材料中，来保护其免受自然条件的影响，所述自然条件可能对实现其预期功能有不良影响。本文所述的化合物或组合物可以单独给予、或连同上述任一其它试剂或药学上可接受的载体或其两者给予。本文所述的化合物或组合物可以在给予其它试剂前、与试剂同时地、或在给予试剂后给予。进而，本文所述的化合物也能以前药的形式给予，所述前药在体内转化为其活性代谢物、或活性更强的代谢物。
本文中所述的化合物的“生物活性”包括在应答的受试者或细胞中由本文中所述的化合物引起的所有活性。这包括由上述化合物引起的基因组的和非基因组的活性。
如本文中使用的术语“抑制”和“抑制剂”是可测地减缓或停止纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase，STEP)的生成、或减少或去活化STEP、或干扰STEP调节的生物途径的试剂。STEP的抑制剂包括本发明的化合物，例如式(I)、(II)或(III)表示的化合物。在怀疑具有抑制STEP功能的化合物的存在下，可以通过直接或间接测量STEP的活性来评价化合物，以确定其是否为抑制剂。测量STEP抑制的示范性方法在本文中的实施例中进行说明。
“有效量(effective amount)”或“有效量(an amount effective)”是指在化合物或组合物在单一或多剂量给予受试者并在一段必需的时间之后、在处理细胞或治疗、减轻、缓和或改善障碍的症状(例如本文中所述的障碍)中有效的量。本文中所述的化合物的有效量可根据受试者的疾病状态、年龄和重量等因素、及本文中所述的化合物在受试者中引起期望反应的能力而改变。可调整剂量方案，以提供最佳的治疗反应。本文所述的化合物的治疗有益效果比任何毒性或有害效果(例如副作用)重要，有效量也是其中之一。术语“有效量”包括以剂量及一段必需时间用以达成期望结果的有效量，例如在受试者中调节或调控STEP等蛋白质酪氨酸磷酸酶及/或治疗本文中所述的障碍，例如蛋白质酪氨酸磷酸酶相关的障碍。示范性的障碍包括关于认知、学习以及记忆、神经形成的障碍。有效量也可影响神经可塑性、痛知觉、情绪和焦虑、及神经内分泌调控。
本文所述的化合物的有效量可根据例如受试者的疾病状态、年龄及重量、以及本文所述的化合物在受试者中引起期望反应的能力而改变。可调整剂量方案，以提供最佳的治疗反应。本位所述的化合物的治疗有益效果比任何毒性或有害效果(例如副作用)重要，有效量也是其中之一。
本文所述的化合物的治疗有效量(即有效剂量)可为约0.001至50mg/kg体重，优选为约0.01至40mg/kg体重，更优选为约0.1至35mg/kg体重，更优选为约1至30mg/kg，进一步优选为约10至30mg/kg。本领域技术人员可以理解特定因素可影响有效治疗受试者所需的剂量，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康及/或年龄、以及其他现存的疾病。进而，以治疗有效量的本文中所述的化合物治疗受试者，可包括单一治疗、或优选包括一系列的治疗。在一个实施例中，以范围在约0.1至20mg/kg体重的本文所述的化合物治疗受试者，每周一次约1至10周之间，优选2至8周之间，更优选约3至7周之间，进一步优选约4、5、或6周。也会理解本文中所述化合物的有效剂量可在特定治疗的过程中增加或减少。
如本文中使用的、化合物有效以预防障碍的量、或该化合物的“预防上有效量”是指单一或多剂量给予受试者、对预防或延迟障碍或障碍的症状开始发生或复发的有效量。
语言“改善的生物特性”是指本文中所述的化合物中固有的增强了其体内的有效性的任何活性。在优选的实施方式中，该术语是指本文中所述的化合物任何定性或定量被改善的治疗特性，例如降低的脱靶效应。
术语“调节”是指在受试者的至少一个细胞亚群中，例如暴露在本文中所述的化合物或组合物的反应中的酶的活性增加或减少，例如STEP的活化或抑制作用，以达到期望的最终结果(例如治疗结果)。在一些实施方式中，本文所述的化合物抑制本文所述的靶，例如STEP。在一些实施方式中，如本文所述的化合物活化了本文所述的靶，例如STEP。
如本文中使用的术语“受试者”意指包括人类及非人类动物。示范性的受试者包括具有障碍的人类患者，例如本文中所述的障碍、或正常受试者。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)以及哺乳动物，例如绵羊、狗、猫、牛、猪等非人类灵长类动物、驯养及/或农业有用的动物。
如本文中使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”被定义为将化合物或组合物单独或与第二化合物或组合物组合而应用或给予受试者例如患者、或将该化合物或组合物应用或给予来自受试者的分离组织或细胞、例如细胞株，所述受试者例如为具有障碍(例如本文中所述的障碍)、障碍症状、或易患病体质的患者，为了治疗、治愈、减轻、缓和、改变、补救、改良、改善或影响该障碍、该障碍的一个或多个症状或易患病的体质(例如预防至少一种障碍症状或延迟至少一种障碍症状的发作)。
如本文中使用的语言“非口服的给药”及“非口服地给药”是指肠内及局部给药之外的给药模式，通常经由注射、且包括但不限于静脉内的、肌肉内的、动脉内的、鞘内的、囊内的、眼眶内的、心脏内的、皮内的、腹膜内的、经气管的、皮下的、表皮下的、关节内的、囊下的、蛛网膜下的、脊柱内的及胸骨内的注射以及注入。
术语“前药(prodrug)”或“前药(pro-drug)”包括具有可在体内被代谢的基团的化合物。通常而言，该前药在体内经由酯酶或其他机制代谢成活性药物。前药及它们的用途的例子在本领域是熟知的(参见例如Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”、J.Pharm.Sci.66：1-19)。所述前药可在化合物的最终分离与纯化期间在原处制备、或经由将纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与适合的酯化试剂分开反应而制备。通过使用羧酸处理而将羟基转化为酯类。前药基团的例子包括取代的和未取代的、支链或非支链的低级烷基酯基团(例如丙酸酯)、低级链烯基酯、二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰基氧基甲基酯)、酰基氧基低级烷基酯(例如新戊酰基氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苯甲基酯)、取代的(例如被甲基、卤代或甲氧基取代基)芳基及芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺、及羟基酰胺。优选的前药基团是丙酸酯及酰基酯。也包括经由体内其他机制而被转变成活性形式的前药。
语言化合物的“预防上有效量”是指本文中所述的化合物或其它本文所述的任何化学式表示的化合物，在单一或多剂量给予患者后预防或治疗疾病或病症有效的量。
语言“降低的脱靶效应”意图包括当在体内给药时，由本文中所述的化合物所引起的任何不期望的副作用中的降低。在一些实施方式中，本文所述的化合物具有很少至没有的心及/或肺毒性(例如，当给予受试者时)。在一些实施方式中，本文所述的化合物具有很少至没有引起幻觉的活性(例如，当给予受试者时)。
术语“选择性的”是指对于第一靶的较高活性。在一些实施方式中，相对于第二靶，化合物对第一靶具有至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少10倍或至少100倍的较高选择性。在一些实施方式中，本文中所述的化合物，例如，相对于1个或多个其他蛋白质酪氨酸磷酸酶，式(I)、(II)、或(III)表示的化合物对于STEP具有选择性。
术语“受试者”包括能够遭受血清素-受体-相关障碍的生物体、或可另外受益于本文中所述的本发明的化合物的给药的生物体，例如人类和非人类动物。优选的人类包含遭受或易于遭受如本文中所述的血清素相关障碍或相关状态的人类患者。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如啮齿动物、小鼠等哺乳动物、及非人类灵长类动物等非哺乳动物，例如绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
如本文中使用的语言“系统给药”、“系统地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是指给予本文中所述的化合物、药物或其他材料，使其进入患者的系统并因此进行代谢及其他相似的处理，例如皮下给药。
化合物
本文所述的化合物可用于各种用途，例如治疗用途。许多化合物调节STEP活性，并可用于例如在受试者中例如抑制STEP。
示范性的化合物包括(I)表示的化合物：
其中，A、B、E、L、X、Z、R1、R2、R3、m、n及p如上述关于由式(I)表示的化合物的章节中所定义。在优选的实施方式中，L为NH，B为可以选择性取代的芳基(例如苯基)，E为芳基(例如苯基)，A为N，X为CH，及Z为N。
示范性的化合物包括式(II)表示的化合物：
Figure BPA00001573141101592
其中，A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、n及p如上述关于由式(II)表示的化合物的章节中所定义。
示范性的化合物包括式(III)表示的化合物：
其中，A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、m及n如上述关于由式(III)表示的化合物的章节中所定义。
示范性的化合物包括式(IV)表示的化合物：
Figure BPA00001573141101602
其中，A、B、E、L、X、Z、R1、R2、R3、m、n及p如上述关于由式(IV)表示的化合物的章节中所定义。在优选的实施方式中，L为NH、B为可以选择性取代的芳基(例如苯基)，E为芳基(例如苯基)，A为N，X为CH，及Z为N。
示范性的化合物包括式(V)表示的化合物：
Figure BPA00001573141101603
其中，A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、n及p如上述关于由式(V)表示的化合物的章节中所定义。
示范性的化合物包括式(VI)表示的化合物：
Figure BPA00001573141101604
其中，A、L、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、m及n如上述关于由式(VI)表示的化合物的章节中所定义。
本发明包含只在存在一个或多个富含同位素原子的方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚取代氢、用富含13C或14C的碳取代碳、或以富含19F的氟取代氟之外，具有目前结构的化合物在本发明的范围内。上述化合物例如在生物学鉴定中作为分析工具或探针、或作为生物活性试剂是有用的。
在本发明的化合物中，除非另有说明，不被具体地制定为特定同位素的任何原子是指代表该原子的任何稳定的同位素(例如氢、2H或氘及3H或氚)。本文中所述的化学式可能或可能不指出在某些位置的原子是否富含同位素。当结构式未言及在特定位置是否富含同位素时，应该了解的是在所述特定位置的同位素是天然大量存在的、或该特定位置富含1个或多个天然生成的稳定同位素。例如，式-CH2-表示下述可能的结构：-CH2-、-CHD-或-CD2-。
所述变量“D”被定义为氘。
当提及本发明的化合物或本文中所述的化合物时，除了在该分子的组成原子之间可能有同位素的变化之外，术语“化合物(compound)”或“化合物(compounds)”是指具有相同化学结构的分子的集合。因此，对于本领域的技术人员而言，很清楚的是由含有指定原子的特定化学结构所表示的化合物将包含较少量的同位素异数体(isotopologue)，所述同位素异数体在其结构中在一个或多个指定的氢位置具有氘原子。或者，由含有指定氘原子的特定化学结构所表示的化合物将含有少量的同位素异数体，所述同位素异构体在一个或多个指定的氘位置具有氢原子。在本发明的化合物中上述同位素异数体的相对量将取决于下述因素，包括用于制备该化合物的氘代试剂的同位素纯度、及用于制备化合物的各种合成步骤中氘掺入的效率。所述同位素异数体的总相对量将少于该化合物的55％。在其他实施方式中，所述同位素异数体的总相对量体将少于该化合物的50％、少于45％、少于40％、少于35％、少于35％、少于15％、少于10％、少于5％、少于1％或少于0.5％。
术语“同位素异数体”是指本发明的特定化合物只在其同位素组成上不同的物质。同位素异数体可在一个或多个位置的同位素富含量的水平不同、及/或富含同位素的位置不同。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此以外消旋物及外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体及非对映体混合物的形式出现。本文中所述的是富含对映体的化合物(例如，解析为60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的对映体过量的化合物)。这些化合物的所有异构形式明显包含于本发明中。本发明的化合物也可以含有键(例如碳-碳键)或可限制键旋转的取代基，例如由于存在环或双键而造成的限制。因此，所有顺式/反式及E/Z异构体明确地包含在本发明中。本发明的化合物也可以多个互变异构体的形式表示，在这种例子中，本发明明确地包含本文中所述的化合物的所有互变异构体形式，即便可能只表示了单一互变异构体的形式(例如环系统的烷基化可导致多处的烷基化，本发明明确地包含所有这些反应产物)。这些化合物的所有上述异构形成明确地包含在本发明中。本文中所述的化合物的所有结晶形式明确地包含在本发明中。
能够以多种本领域已知的方法分离天然存在或合成的异构体。用来分开两种对映异构体的外消旋混合物的方法包括使用手性固定相的色谱法(参见例如“Chiral Liquid Chromatography”，W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall、New York(1989))。也可由传统的解决技术分离对映异构体。例如，可使用非对映体盐的形成及分级结晶而分开对映异构体。对于羧酸的对映异构体的分离，可通过加入对映体纯手性的碱而形成非对映体盐，所述碱例如为番木鳖碱、金鸡纳碱、麻黄碱、马钱子碱等。或者，可使用对映体纯手性的醇类例如甲醇形成非对映体酯，接着，通过该非对映体酯的分离和水解，以得到游离的、富含对映体的羧酸。对于氨基化合物的光学异构体的分离，加入手性的羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸可导致非对映体盐的形成。例如经由非对应异构体盐的形成，例如使用手性的碱，例如(+)或(-)α-甲基苯甲基胺、或经由使用手性柱的高效液相色谱法，化合物可被解析为对映体过量(例如60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多)。在一些实施方式中，在手性柱上直接纯化产物，以提供富含对映体的化合物。
取代基的组合及本发明所构想的变化只是那些能够导致形成稳定化合物的组合及变化。如本文中使用的术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性及维持该化合物的完整性达到一段足够的时间来用于本文中详细所述的用途(例如对受试者治疗给药)的化合物。
本文中所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、及(VI)表示的化合物，例如如上述发明内容中所提到。示范性的化合物示于实施例章节中的表1-30中。
合成方法
本文中所述的化合物可通过各种合成方法而制备。代表性的合成示于该实施例章节中。
如技术人员所理解，合成本文中化学式的化合物的进一步方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，各种合成步骤可以按替换的次序或顺序来进行，以生成期望的化合物。对于合成本文中所述的化合物有用的合成化学转换及保护基团方法论(保护及去保护)在本技术领域是已知的，且包括下述方法，例如在R.Larock、Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995)中描述的方法、及后续版本中的方法。
此外，本文中所述的化合物可在固体载体上制备。术语“固体载体”是指化合物所附着的材料，以帮助化合物的识别、分离、纯化、或化学反应选择性。这种材料在本技术领域中已知，且包括例如珠、小球、盘、纤维、凝胶、或颗粒，例如纤维素珠、微孔玻璃珠、硅胶、与二乙烯基苯选择性交联和与聚乙二醇选择性接枝的聚苯乙烯珠、聚丙烯酰胺珠、乳胶珠、与N，N’-乙烯基双丙烯酰胺选择性交联的二甲基丙烯酰胺珠、用疏水性聚合物涂布的玻璃颗粒、及具有坚硬或半坚硬表面的材料。所述固体载体选择性地具有例如氨基、羟基、羧基或卤代基团等官能团(参见Obrecht，D.and Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries，Pergamon-ElsevierScience Limited(1998))，且包括在下述技术中有用的固体载体，例如“分裂与汇集”或“平行”合成技术、固相与液相技术、及编码技术(参见例如Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)。
本文中所述的化合物可通过附带的适当的功能而修饰，以增强选择性的生物特性。所述修饰为在本技术领域已知，且包括那些增加进入给定生物房室(例如大脑、血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透力、增加口服可用性、增加溶解度以允许经由注射给药、改变代谢及改变排泄率。
本文中所包含的是本文中所述的化合物的药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐、或其他衍生物(例如酰胺的酰亚胺酯)、其在给予接受者之后，能够(直接或间接地)提供本文中所述的化合物。特别优选的衍生物及前药是那些当将该化合物给予哺乳动物时增加本发明化合物的生物利用度(例如通过允许口服给予化合物以使更迅速地吸收入血)的衍生物及前药、或相对于母体物质而言增强该母体化合物运送至生物房室(例如大脑或淋巴系统)的衍生物及前药。在示范性的实施方式中，所述前药是一种衍生物，所述衍生物在本文中所述的化合物结构上包含附加的增强水溶解性或经由肠膜的主动运输的基团。在另一个示范性的实施方式中，所述前药适合用于治疗或预防需要药物分子穿过血脑屏障的疾病和病症。在优选的实施方式中，所述前药进入大脑，在大脑中被转变成药物分子的活性形式。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机和有机的酸及碱衍生的盐。适合的酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及十一酸盐。由适当的碱衍生的盐包含碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵及N-(烷基)4 +盐。本发明也构想本文中所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用。通过该季铵化作用，可获得水或油可溶的或可分散的产物。
评价化合物
可使用各种方法评价化合物调节STEP活性的能力。评价方法包括体外分析法(例如基于酶的分析法)、体内基于细胞的信号传递分析法、及体内方法(例如在动物模型中测试)。该评价方法可评价结合活性、磷酸酶活性、或STEP下游的活性、例如ERK的活性。
例如，可使用基于荧光的磷酸酶分析法来评价本文中所述的化合物。可在该分析法中使用含有磷酸盐的试剂，其在磷酸酶的脱磷酸作用之后，生成荧光产物，该荧光产物可使用荧光计或荧光读板仪进行测定。数据可被表示为酶活性的抑制百分比(％)。对于显示酶活化的化合物，数据可被表示为抑制作用的百分比，但具有负值。
组合物及给药途径
本发明也提供了药物组合物，包含有效量的本文中所述的化合物(例如，能够治疗或预防本文中所述病症的化合物，例如本文中任何化学式或本文中另外描述的化合物)和药学上可接受的载体。
本文中描述的组合物包含本文中所述的化合物(例如，本文中所述的化合物)、以及如果存在的话以达到调节疾病或疾病症状的有效量的额外治疗剂，包括本文中所述的治疗剂。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可与本发明的化合物一起给予患者的载体或佐剂，且该载体或佐剂不破坏其药理学活性，且当以足够运送治疗量的化合物的剂量给药时，该载体或佐剂为无毒的。
本发明药物组合物中可以使用的药学上可接受的载体、佐剂及赋形剂包括、但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂例如吐温或其他类似的聚合物运送基质(polymeric delivery matrices)、人类血清白蛋白等血清蛋白、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾等缓冲物质、饱和的蔬菜脂肪酸的部分甘油混合物、水、盐类或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。环糊精，例如α-、β-、及γ-环糊精、或羟基烷基环糊精等化学修饰的衍生物，包括2-及3-羟基丙基-β-环糊精、或也可有利地使用其他溶解的衍生物以增强本文中所述化学式的化合物的运送。
本发明的药物组合物可口服、非口服、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或经由植入型药盒给药，优选通过口服给药或经注射给药。本发明的药物组合物可含有任何现有无毒的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在一些例子中，该制剂的pH可使用药学上可接受的酸、碱或缓冲液进行调节，以增强形成的化合物的稳定性或其运送形式。如本文中使用的术语非口服包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、病灶内的及颅内的注射或注入技术。
药物组合物可以为无菌可注射制剂的形式，例如，如无菌可注射水或油质的悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术、使用适当的分散剂或湿润剂(例如Tween 80)和悬浮剂进行配制。所述无菌可注射制剂也可为在无毒非口服的可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂及溶剂中可被使用的是甘露醇、水、格林氏溶液及等渗的氯化钠溶液。此外，传统使用无菌、固定油作为溶剂或悬浮介质。出于该目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂的制备中有用，如天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化的变化形式。所述油溶液或悬浮液也可含有长链醇类稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或在药学上可接受的剂型如乳剂及/或悬浮液的制剂中的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温或司盘(Spans)及/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，其常用于药学上可接受的固体、液体的制备、或针对制剂的用途也可使用其他剂型。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂及水性悬浮液、分散液和溶液。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可示范性地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当口服给予水性悬浮液及/或乳剂时，可将该活性成分悬浮或溶解于油相，与乳化剂及/或悬浮剂混合。如果需要，可加入某些甜味剂及/或矫味剂及/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以栓剂的形式给予，用于直肠给药。所述组合物可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠的温度下是液体，且因此将在直肠中融化，以释放活性成分。所述材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗涉及通过局部应用立即受影响的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。对于对皮肤的局部应用，该药物组合物应以含有该活性成分的适合软膏配制，该活性成分悬浮或溶解在载体中。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可使用含有活性化合物的适当药水或霜来配制，该活性化合物与适合的乳化剂一起悬浮或溶解在载体中。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本发明的药物组合物也可使用直肠栓剂制剂或以适合的灌肠剂局部地应用于下游肠道。局部的透皮贴剂也包含在本发明中。
本发明的药物组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入而给予。所述组合物根据药物制剂领域中所熟知的技术进行制备，可使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、及/或本技术领域中已知的其他增溶剂或分散剂而制备成在生理盐水中的溶液。
当本发明的组合物包含本文中所述的化学式化合物和一个或多个额外的治疗剂的组合时，该化合物及额外的试剂都应该在约1至100％的剂量水平，更优选在单一疗法的正常给药剂量的约5至95％。所述额外的试剂可作为多剂量方案的一部分而与本发明的化合物分开给予。或者，这些试剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合于单一组合物中。
本文中所述的化合物可例如可通过注射、静脉内地、动脉内地、皮下地(subdermally)、腹腔内地、肌肉内地、或皮下地给药；或口服、口腔地、经鼻地、穿粘膜地、局部地在眼用制剂中、或通过吸入、以在约0.5至约100mg/kg体重的剂量、或以1mg及1000mg/dose间的剂量给药，每4至120小时给药、或根据该特定药物的需要给药。本文中的方法考虑了化合物或化合物组合物的有效量，以达到所期望的或声称的效果。典型地，本发明的药物组合物将每天给药约1至约6次，或者作为连续的注入给药。上述给药可以作为慢性或急性的疗法。可以与载体材料结合以生成单一剂型的活性成分的量将根据治疗的宿主及给药的特定模式而改变。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，该制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述列举的剂量更低或更高的剂量。用于任何特定患者的特定剂量及治疗方案取决于各种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、该疾病、病症或症状的严重程度和过程、患者针对该疾病、病症或症状的处置及治疗医师的判断。
在改善患者的病症之后，如果需要的话，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。接着，当症状已被减轻至所期望的水平时，作为症状的功能，可将给药的剂量或频率、或两者降低至保持改善病症的水平。然而，鉴于任何疾病症状的复发，患者可能需要长期基础的间歇治疗。
治疗的方法
本文中所述的化合物和组合物可给予培养细胞，例如体外或离体，或给予受试者，例如体内，以治疗、预防及/或诊断各种障碍，包括以下本文中所述的障碍。
本文中所述的化合物及组合物可被给予至受试者，例如使用本文中所述的方法，所述受试者遭受本文中所述的障碍的痛苦，例如得益于STEP调节(例如活化或抑制STEP)的障碍。本文中所述的化合物及组合物可被给予受试者，例如使用本文中所述的方法，所述受试者具有患上本文中所述障碍的风险，例如得益于STEP调节(例如活化或抑制STEP)的障碍。
STEP抑制剂可增加NMDA-R的磷酸化作用。因此，在一些实施方式中，本文中所述的化合物，例如抑制STEP的化合物可对治疗障碍有用，在该障碍中增强NMDA-R的磷酸化作用是有益的。
STEP的抑制剂例如在CNS中可活化ERK1或ERK2激酶。因此，在一些实施方式中，本文中所述的化合物、例如抑制STEP的化合物可用于治疗障碍，在该障碍中活化ERK1或ERK2激酶会是有益的。
本文中所述的化合物可用于治疗各种障碍，包括CNS的障碍。示范性的障碍包括精神分裂症、分裂情感性障碍、严重抑郁症、双相性精神障碍、认知缺陷、轻度认知缺损(MCI)、阿尔茨海默症(AD)、注意力不足过动症(ADHD)、痴呆、广泛性焦虑症、恐慌症、强迫症、恐怖症、创伤后压力症候群、神经性食欲缺乏、药物成瘾、缺血性中风、头部创伤或脑损伤、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、脊髓小脑变性、运动神经元疾病、癫痫症、神经性疼痛、慢性疼痛、神经病、自闭症和自闭性障碍。
本文中所述的化合物可用于治疗或预防中枢神经系统障碍，所述中枢神经系统障碍选自：精神分裂症；难治型、顽固型或慢性精神分裂症；情绪紊乱；精神障碍；情感障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；忧郁症；内因性抑郁症；严重抑郁症；忧郁型及难治型忧郁症；情绪障碍；循环性情感障碍；恐慌发作；恐慌症；广场恐怖症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；造作性精神障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性食欲缺乏；暴食症；睡眠障碍；适应障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏；医源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；精神错乱；认知缺损；与阿尔茨海默症、帕金森氏病和其他神经退行性疾病相关的认知缺损；由阿尔茨海默症引起的认知缺损；帕金森氏病及相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知缺损；由难治型、顽固型或慢性精神分裂症引起的认知缺损；呕吐；晕动病；肥胖；偏头痛；疼痛(持续性疼痛)；智力迟钝；自闭症障碍(自闭症)；妥瑞氏症；抽动障碍；注意力不足/过动症；品行障碍；及唐氏综合征。
本文中所述的化合物可用于治疗或预防障碍，所述障碍选自精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁郁症、精神病、情绪和焦虑障碍、躁狂症、药物或物质成瘾、认知障碍、学习障碍、学习和记忆障碍、与认知缺损相关的老化及神经系统障碍；轻度认知缺损(MCI)、阿尔茨海默症、阿尔茨海默症相关的认知障碍、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、CADASIL综合征(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病)、健忘症、韦尼克-科尔萨科夫综合征、科尔萨科夫综合征、轻度颅脑损伤(MBTI)、颅脑损伤(TBI)、脆性X染色体综合征、中风、注意力缺陷及多动症(ADHD)、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、集中力缺失、自闭症、大脑性麻痹、脑病及发作性睡眠。所述障碍可能影响学习和记忆、神经形成、神经可塑性、痛知觉、情绪和焦虑、或神经内分泌调控。所述障碍可能为认知缺陷障碍。所述障碍可能包括痛知觉或神经内分泌调节。
精神分裂症
在一些实施方式中，本文中所述的化合物或组合物可用于精神分裂症的治疗。精神分裂症是描述精神障碍的精神病学诊断，其特征在于知觉或现实表现的异常。在知觉上的扭曲可能影响所有的五官感觉，包括视觉、听觉、味觉、嗅觉及触觉，但最常表现为幻听、偏执狂或怪异妄想、或胡言乱语及显著的社会或职业功能障碍的思考。症状的开始典型地发生在成年早期，具有接近0.4-0.6％的人口受影响。诊断是基于患者的自我报告经验和观察到的行为。
该障碍被认为主要影响认知，但其通常也促成伴有行为及情绪的慢性问题。具有精神分裂症的人很可能具有额外的(共存的)障碍，包括严重抑郁症及焦虑症。社会问题，例如长期失业、贫穷及无家可归是常见的。进而，由于增加的心理健康问题以及较高的自杀率，具有该障碍的人的平均预期寿命比没有该障碍的人少10至12年。
精神障碍的诊断和统计手册(DSM)含有精神分裂症的5个子分类。这些包括偏执型(其中存在妄想及幻觉，但不存在思考障碍、紊乱行为、及情感冷淡)；错乱型(也已知青春型精神分裂症，其中思考障碍和情感贫乏是一起存在的)；紧张型(该受试者可为几乎不能移动的或展现激动的、无目的的动作；症状可包含紧张型木僵及蜡样屈曲)；未分化型(存在精神病的症状，但还未到达偏执狂、错乱型或紧张型的标准)；以及残余型(其中只存在低强度的阳性症状)。
疾病及相关健康问题的国际统计分类(第10次修订版)定义了两种额外的子类型。该子类型包括精神分裂症后的忧郁症(在精神分裂症结束之后一段时期出现的抑郁发作，其中可能仍存在一些低水平的精神分裂症症状)；及简单型精神分裂症(没有精神病发作历史的显著阴性症状的不知不觉和逐渐的发展。)
用于治疗精神分裂症的试剂可改善在精神分裂症急性时期的所谓阳性症状，例如幻觉、妄想、兴奋等。用于治疗精神分裂症的试剂也可改善所谓的阴性症状，该阴性症状在精神分裂症的慢性时期中观察到，例如冷漠、情绪化的忧郁症、思想迟钝(hyposychosis)等。
分裂情感性障碍
分裂情感性障碍是描述精神障碍的精神病学诊断，其特征在于振奋的抑郁的情绪反复发作、或同时有振奋或抑郁的情绪，而与知觉的扭曲交替或一起发生。该障碍的知觉扭曲构成要素，即所谓的精神病可影响所有的五官感觉，包括视觉、听觉、味觉、嗅觉及触觉，但最常表现为幻听、偏执狂或怪异妄想、或胡言乱语及具有显著的社会及职业功能障碍的思考。该障碍的振奋的、抑郁的或同时振奋和抑郁的情绪发作构成要素，即所谓的情感障碍，被广泛地识别为该疾病的抑郁型及双相型；所述区分是基于该个体是否曾经具有躁狂的、轻躁狂的或混合的发作。症状的开始通常在早期成年期开始，且很少在童年时期被诊断(13岁之前)。该障碍的终生患病率是不确定的(由于使用不同的诊断标准的研究)，虽然通常一致认为少于百分之一，且可能在0.5％至0.8％的范围内。诊断是基于该患者的自我报告经验和观察到的行为。目前没有用于分裂情感性障碍的实验室试验。作为一个群组，具有分裂情感性障碍的人与具有精神分裂症的人相比具有更有利的预后，但与具有情感障碍的人相比具有较差的预后。
该障碍被认为主要影响认知及情感，但也通常促成关于行为和积极性的持续问题。具有分裂情感性障碍的人很可能具有额外的(共存的)病症，包括焦虑症及物质滥用。社会问题、例如长期失业、贫穷及无家可归是常见的。进而，由于增加的心理健康问题及较高的自杀率，具有该障碍的人的平均预期寿命比没有该障碍的人短。
认知缺陷
使用本文中所述的化合物或组合物的治疗可以改善与认知相关的障碍相关的认知缺陷。认知缺陷是包容性术语，用来描述作为认知表现的障碍的任何特征。术语可以用全球智力表现来描述缺陷，例如智力迟钝，其可描述认知能力中的特定缺陷(学习障碍、诵读困难)，或其可描述药物诱导的认知/记忆损伤，例如使用酒精和苯并二氮
Figure BPA00001573141101731
可看到的损伤。认知缺陷可为先天的或由环境因素造成的，例如脑损伤、神经障碍、或精神疾病。
示范性的认知相关障碍(例如认知机能障碍)包括、但不限制于轻度认知缺损(MCI)、痴呆、精神错乱、遗忘症、阿尔茨海默症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；记忆障碍包括与忧郁症相关的记忆缺陷、老年性痴呆、阿尔茨海默症的痴呆；认知缺陷或与神经病学的障碍相关的认知机能障碍，例如包括帕金森氏病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默症、忧郁症、精神分裂症及其他精神障碍，例如偏执狂及躁郁症；精神分裂症中的认知机能障碍；注意力及学习的障碍，注意力缺陷障碍(例如注意力缺陷多动症(ADHD))和诵读困难；与发展精神障碍相关的认知机能障碍，例如唐氏综合征及脆性X染色体综合征；执行功能丧失；学习资讯丧失；血管性痴呆；精神分裂症；认知衰退；神经变性疾病；以及其他痴呆，例如由于HIV疾病导致的痴呆、头部创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅氏病、或由于多重病因的痴呆。认知相关的障碍也包括但不限于与MCI相关的认知机能障碍及痴呆，例如路易小体、血管性、及中风后的痴呆。与外科手术、创伤性脑损伤或中风相关的认知机能障碍也可按照本文中所述的实施方式治疗。
严重抑郁症
严重抑郁症(也已知为临床忧郁症、严重抑郁障碍、单相忧郁症、或单相障碍)是一种以普遍的情绪低落、自尊心低落、及对通常有乐趣的活动失去兴趣或愉悦为主要特征的精神障碍。严重抑郁障碍的种类包括例如非典型忧郁症、抑郁型忧郁症、精神病性忧郁症、紧张性忧郁症、产后忧郁症、及季节性情感障碍。
双相性精神障碍
双相性精神障碍，也被称为躁郁症、躁狂抑郁性精神病、躁狂忧郁症或双相情感障碍，是一种精神病学上的诊断，用来描述一种情感障碍，该情感障碍是以一个或多个临床上称为躁狂症或较轻微轻躁狂症的异常振奋情绪的发作时期来定义。经历过躁狂发作的个体也通常会经历抑郁发作或症状，或同时具有躁狂症及忧郁症特征出现的混合发作。这些发作通常被“正常”情绪隔开，但在一些个体身上，忧郁症及躁狂症可能会快速地交替、被称为快速循环。极端的躁狂发作有时可导致精神病症状，例如妄想和幻觉。基于情绪发作经历的性质和严重度，该障碍被细分为双相I、双相II、循环性精神病、及其他类型；该系列通常被描述为双相谱。
焦虑症
焦虑症是一种包含多种不同形式的异常及病态恐惧和焦虑的总称。当前精神病学诊断的标准承认广泛的焦虑症。近来报告发现多达18％的美国人可能被一种或多种焦虑症困扰。
广泛性焦虑症是一种常见的慢性障碍，其特征在于不针对任何单一目标或情况的长期焦虑。遭受广泛性焦虑症的人经历非特异性且持久的恐惧和烦恼，并变得过于关注日常事务。广泛性焦虑症是最常见的影响老年人的焦虑症。
在恐慌症下，一个人经历强烈恐怖和忧惧的短暂发作，通常具有发抖、震惊、困惑、头晕、恶心、难以呼吸的特征。这些由APA定义为突然发生且在十分钟内到达最高点的恐惧或不适感可以持续数小时，并可以被压力、恐惧、或甚至锻炼所触发；尽管其明确的起因并非总是显而易见的。除了反复发生的意外的恐慌发作之外，恐慌症的诊断也需要上述发作具有慢性结果：不是担心该发作的潜在影响、持续担心将来的发作，就是对发作相关行为生成重大改变。因此，那些遭受恐慌症所苦的人会经历甚至特定恐慌发作之外的症状。恐慌症患者通常会注意到心跳的正常改变，导致他们会认为自己的心脏有问题或将要有另一次的恐慌发作。在某些情况下，对身体机能的提高警觉(过度警觉)会在恐慌发作时发生，其中，任何感知的生理变化都会被认为是可能危及生命的疾病(即极端疑病症)。
强迫症是一种主要具有重复性困扰(令人痛苦的、持续的及侵入性的想法或印象)及强迫行为(进行特定行为或习惯的冲动)特征的焦虑症。该OCD思考模式可被比作迷信，且达到一个包括事实上并不存在的对因果关系的信念的程度。该过程通常是完全不合逻辑的；例如，强制以某种方式走路是用来减轻对即将来临痛苦的困扰。而且在许多情况下，该强迫作用是完全无法解释的，单纯是一种冲动去完成因紧张而触发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只经历困扰而非明显的强迫行为；只有非常少数的患者经历强迫行为。
焦虑症的最大的单一种类是恐怖症，其包含所有被特定刺激或情况所触发的恐惧及焦虑。患者典型地预期跟他们所惧怕的对象接触所生成的可怕结果，该对象是从一只动物到一个地点到体液的任何东西。
创伤后应激障碍或PTSD是一种起因于创伤性经验的焦虑症。创伤性后压力可以源自极端情形，例如战斗、强奸、作为认知的情况、或甚至严重的意外。其也可能源自于长期(慢性)与严重的压力源的接触，例如有些军人可以承受个别战斗但无法应对持续的战斗。一般的症状包括幻觉重现、回避行为及忧郁症。
组合疗法
在一些实施方式中，用额外的治疗剂对受试者进行治疗。这些额外的试剂包括非典型抗精神病药物，例如阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚及舒必利；及典型的抗精神病药物，例如氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌咪清、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪及氯哌噻吨。
临床成果
在一些实施方式中，使用本文中所述的化合物或组合物来治疗，例如，使用本文中所述的方法，改善一个或多个临床成果。例如，在一些实施方式中，用本文中所述的化合物或组合物来治疗可改善认知功能。认知功能的要素包括记忆、定位、注意力、推理、语言及实践。
在一些实施方式中，临床成果可使用已知的方法来评估。所述方法之一是简明精神病评定量表(BPRS)，一种传统上用来评价治疗精神分裂症药物的效果的普通精神病理学的多项目目录。该BPRS精神病群(概念紊乱、幻觉行为、多疑及不寻常思考)被认定为是一个用来积极地评估精神病精神分裂症患者的子集。
在一些实施方式中，临床成果可使用7点临床总体印象量表(CGI)来评估，其是一种常用于症状严重度、治疗反应及治疗效力的测量方式。该CGI反映出对精神分裂症的临床现象非常熟悉的观察员对患者的整个临床状态的印象。
在一些实施方式中，临床成果可使用30项阳性和阴性症状量表(PANSS)来评估。该名称是指美国精神病学协会定义的精神分裂中的两种症状：阳性症状是指正常功能的过度或扭曲(例如幻觉和妄想)，阴性症状表示正常功能的缩减或丧失。
在一些实施方式中，临床成果可使用评估阴性症状的量表(SANS)来评估。SANS对五种症候群进行评估以获得临床患有精神分裂症的患者中阴性症状的评级。五种症候群为：情感迟钝；失语症(贫乏思考)；无动机/冷漠；快感缺乏/无社会性；及注意障碍。评估是基于六点量表来实施。
本发明由下述实施例进一步说明，该实施例用来说明而不限定本发明的范围。
实施例
缩写词：
DCM：二氯甲烷
EA、EtOAc或AcOEt：乙酸乙酯
PE：石油醚
DIPEA：二异丙基乙基胺
TEA：三乙基胺
rt：室温
SOCl2：亚硫酰氯
POCl3：氧氯化磷
THF：四氢呋喃
NaOAc：醋酸钠
MeOH：甲醇
i-AmOH：异戊醇
NaH：氢化钠
NaBH3CN：氰基硼氢钠
n-BuLi：正丁基锂
LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LDA：二异丙基氨基锂
i-PrOH：异丙醇
Na2SO4：硫酸钠
Mg2SO4：硫酸镁
MeCN：乙腈
NaOH：氢氧化钠
EtOH：乙醇
CuI：碘化亚铜(I)
Pd(PPh3)2Cl2：反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)
MsCl：甲磺酰氯
BINAM：[1，1’-联二萘]-2，2’-二胺
Xphos：2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯
Sphos：2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯
DavePhos：2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯
Cs2CO3：碳酸铯
K2CO3：碳酸钾
Mwave或μW或mW：微波
t-BuOH：叔丁醇
K3PO4：磷酸钾
Pd(APhos)2Cl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)2Cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdOAc：醋酸钯(II)
Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd-118：二氯[1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)
Xantphos：4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
BINAP：(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt：羟基苯并三唑
NH4OH：氢氧化铵
H2O：水
Pd/C：钯碳
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
KOCN：氰酸钾
WSC-HCl或WSCDI：水溶性碳二亚胺氢氯酸盐
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
Py-Brop：三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐
DBU：二氮杂(1，3)双环[5.4.0]十一碳烯
DMSO：二甲基亚砜
LCMS：液相色谱质谱联用法
HPLC：高效液相色谱法
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
h：小时
TLC：薄层色谱法
TFA：三氟乙酸
Et3N：三乙基胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺
O.N：一夜
TBSO：叔丁基二甲基甲硅氧基
DME：二甲基醚
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
PS-BEMP：聚苯乙烯固载2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷
PBr3：三溴化磷
NaOtBu：叔丁醇钠
KI：碘化钾
PPh3：三苯基膦
NMM：N-甲基吗啉
HCHO：甲醛
PG：保护基
ISCO：Teledyne ISCO精制系统
BINAM：1，1’-二萘基-2，2’-二胺。
一般实验：
在进行生物学评价之前，所有列举的目标化合物被全面分析和定性(TLC、LCMS、1H-NMR)。在天然的二氧化硅254F盘上进行薄层色谱。用紫外线或磷钼酸完成可视化。1H-NMR光谱被记录在多重NMR波谱仪上，以在Avance III 400Ultra shield-plus TM数字光谱仪上的400MHz，或以使用Varian Mercury 300Plus光谱仪的300MHz，分别以400MHz或300MHz确定。DMSO-d6中、300.13MHz下，1H-NMR光谱也被记录在Bruker Spectrospin 300MHz光谱仪上，以TMS作为内标，且被指定为Bruker 300Hz。NMR任务是基于1H、13C、1HCOSY、HMBC及HMQC光谱的组合。偶合常数以赫兹(Hz)给出。通过蒸馏获得无水二氯甲烷、四氢呋喃、及二甲基甲酰胺，且其他的材料为试剂级别。
LC-MS方法列于此：
方法A：流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.01％TFA/MeCN；梯度：B＝5％-95％在1.5min内；流速：2.0mL/min；柱：sunfire-C18，50×4.6mm，3.5um；
方法B：流动相：A＝10mM NH4HCO3/H2O，B＝MeCN；梯度：B＝5％-95％在1.5min内；流速：2.0mL/min；柱：Xbridge-C18，50×4.6mm，3.5um；
方法C：流动相：A＝10mM甲酸铵/H2O/4.9％MeCN，B＝MeCN；梯度：B＝5％-100％在2.0min内；流速：2.5mL/min；柱：AtlantisT3 3uM 4.6×30mm
方法D：流动相：A＝0.1％甲酸/H2O/4.9％MeCN，B＝MeCN；梯度：B＝5％-100％在2.0min内；流速：2.5mL/min；柱：AtlantisT3 3uM 4.6×30mm
方法E：流动相：A＝0.05％TFA/H2O，B＝0.05％TFA/MeCN；梯度：B＝5％-100％在3.0min内；流速：0.8mL/min；柱：CAPCELLPAK C18(Shiseido，UG120，3mM，2.0mm I.D.×50mm)。
PREP-HPLC代表性的条件列于此：
PREP-HPLC条件A(碱性流动相)：
仪器：Gilson 281
流动相：A＝0.01％NH4HCO3/H2O，B＝MeCN
流速：40.0mL/min
柱：AGT Venusil XBP C18，10.0um，30mm×100mm
PREP-HPLC条件B(碱性流动相)：
仪器：Gilson 281
流动相：A＝NH3-H2O，10mmol/L，B＝MeCN
流速：40.0mL/min
柱：Waters X-Bridge，5.0um，30mm×150mm
PREP-HPLC条件C(碱性流动相)：
仪器：Gilson 281
流动相：A＝0.01％NH4HCO3/H2O，B＝MeCN
流速：30.0mL/min
柱：Shimadzu PRC-ODS，10.0um，20mm×250mm
梯度：B＝xx％-yy％0.0至8.0min
yy％-95％8.0至8.2min
95％-95％8.2至11.0min
下列表格给出了梯度代表性的值(xx％-yy％)与相应化合物在LC-MS上的保留时间的关系。
25％-30％0.5-1.0min
30％-50％1.0-1.5min
50％-70％1.5-1.75min
70％-90％1.7-2.0min
PREP-HPLC条件D：
仪器：Waters 600泵，Waters 2996，光电二极管阵列检测器、Waters Micromass ZQ，Gilson 215液体处理机。
流动相：A＝0.05％TFA/H2O，B＝MeCN
流速：36.0mL/min
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18，UG120，5uM，20mm I.D.×50mm
梯度：B＝5％-100％0.0至4.0min
方案1：合成具有通式ii的化合物的一般路线
方案2：式ii化合物的代表性合成(见方案1)
Figure BPA00001573141101832
方法A：2-硝基-5-丙氧基-苯甲酰胺(i-a)在65℃下，将2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸(1.97g，8.75mmol)和DMF(0.1mL)在SOCl2(20mL)中的混合物搅拌2h。在该反应完成之后，将混合物冷却至室温。在真空中除去SOCl2，并将残渣溶解于无水CH2Cl2(10mL)，将其逐滴加NH3-H2O(28％)中。1h后，收集沉淀物并在真空中干燥，产生1.68g为黄色固体的i-a(85.2％)。LCMS m/z＝208.1(M-16)、225.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.88min)。
方法B：2-氨基-5-丙氧基-苯甲酰胺(ii-a)向在MeOH-H2O(v/v，3∶1，60mL)中的2-硝基-5-丙氧基-苯甲酰胺(1.20g，5.36mmol)的混合物中加入NH4Cl(2.84g，53.6mmol)和Fe(2.99g，53.6mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌3h。在该反应完成之后，将混合物冷却至室温，过滤出铁。将滤液浓缩至15mL，收集形成的沉淀物并在中空中干燥，产生1.02为淡黄色固体的ii-a(98％)。LCMS m/z＝178.1(M-16)、195.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.46min)。
方案3：利用方法I的式ii化合物的代表性合成(见方案1)
方法I：2-氨基-4-氯苯甲酰胺(ii-b)向在DMF(45mL)中2-氨基-4-氯苯甲酸(3.42g，20mmol)的混合物中加入HOBt(2.70g，20mmol)。搅拌10min后，将EDC氯化氢(3.82g，20mmol)加入混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌2h。在0℃下一边剧烈搅拌一边加入NH4OH(28％、5mL)。加入之后，将混合物在室温下另外搅拌2h。一边搅拌一边将该反应混合物逐滴加入水(200mL)中，然后形成沉淀物。收集沉淀物并在真空中干燥，产生2.98g为灰色固体的ii-b(87.6％收率)。LCMS m/z＝171.0(M+1)、173.0(M+3)(方法B)(保留时间＝1.39min)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ7.27(d，J＝9.6Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.50-5.82(m，4H)。
方案4：合成具有通式vi及vii的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141101842
用于氯化条件的方法
F1：POCl3/N，N-二甲基苯胺
F2：SOCl2/DMF/80℃
F3：SOCl2(4-8当量)/DMF/DCM/rt-40℃
F4：苯膦酰二氯/80-120℃
F5：POCl3/Δ
F6：POCl3/甲苯/100℃
F7：PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
用于偶合条件的方法G
G1：i-PrOH/85-100℃
G2：THF/回流
G3：i-AmOH/100-130℃
G4：MeOH/微波/150℃
G5：i-AmOH/微波/150℃
G6：THF/Et3N/回流
G7：THF-H2O/NaOAc/rt-60℃
G8：NaH/THF
G9：n-BuLi/THF
G10：LHMDS/THF
G11：LDA/THF
G12：K2CO3/DMF/60℃
G13：Cs2CO3/DMA/80℃
G14：NaOtBu/DMF/微波/100℃
用于偶合条件的方法J
J1：Pd(PPh3)4/t-BuOK/二氧杂环己烷
J2：Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/二氧杂环己烷
方案5：式vi及vii化合物的代表性合成(见方案4)
Figure BPA00001573141101861
方法C：N-(2-氨基甲酰基-4-丙氧基-苯基)-烟酰胺(iii-a)向在THF(15mL)及Et3N(1mL)中的2-氨基-5-丙氧基-苯甲酰胺(760mg，3.91mmol)的溶液中逐滴加入在无水THF(15mL)中的烟酰氯(607mg，4.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在该反应完成之后，除去挥发物。用H2O(10mL)洗涤残渣。通过加入稀释的HCl(在水中2N)将pH调节至接近5。收集得到的固体并在真空中干燥，产生1.00g为淡黄色固体的iii-a(89.0％)。LCMS m/z＝300.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.60min)。
方法D：2-苯甲酰胺基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺(iii-b)向50mL圆底烧瓶中装入混悬在4mL DMF中的烟酸(41mg，0.33mmol，1.0eq.)、2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺(60mg，0.33mmol，1.0eq.)及HBTU(190mg，0.50mmol，1.5eq)。在室温下逐滴地加入DIPEA(86mg，0.66mmol，2.0eq.)，并将反应混合物搅拌一夜。一边搅拌一边将反应混合物加入水(10mL)中。用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发该乙酸乙酯，得到55mg橙色固体(收率58.5％)。LCMS m/z＝286.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.24min)。
方法E：6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮(iv-a)使用NaOH(654mg，16.37mmol)处理N-(2-氨基甲酰基-4-丙氧基-苯基)-烟酰胺(980mg，3.27mmol)在EtOH(20mL)中的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌18h。在该反应完成之后，在真空中除去挥发物。将残渣在H2O(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分离。通过缓慢地加入柠檬酸水溶液而将水层中和至pH 7，然后形成沉淀物。收集沉淀物并干燥，产生1.00g为灰色固体(定量收率)的iv-a。LCMS m/z＝282.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.60min)。
方法F1：4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉(v-a)
(此方法是方法F1、F2、F3及F4的代表。除了适当的氯化剂、溶剂及温度的替换之外，这三种方法可以使用类似的方法实施)向在POCl3(10mL)中的6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮(1.00g，3.56mmol)的混合物中加入N，N-二甲基苯胺(0.1mL)。将得到的混合物在120℃下搅拌2h。在该反应完成之后，在真空中除去POCl3，将残渣缓慢加入冰水中。通过在0℃缓慢加入NaHCO3(饱和的)将pH调节至大约7。收集产生的固体，并通过色谱法在硅胶上以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝4∶1至1∶1)洗脱进行精制，产生580mg为淡黄色固体的v-a(54.7％)。
方法F5：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-c)在封闭管中，将磷酰氯(11mL，120mmol)加入至6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.70g，10.66mmol)中。将该混合物于120℃下回流12h。在冷却后，在真空中除去残留的磷酰氯，留下棕褐色固体。将残渣加入至冰水混合物(100mL)，将其冷却并允许搅拌。通过逐滴加入28％氢氧化铵而将混悬液的pH调节至约pH 9，并持续搅拌30分钟。过滤得到的固体，产生为棕褐色固体的期望产物(2.55g，9.39mmol，88％)。LC-MS m/z＝272.0(M+1)(保留时间＝2.05)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.55(s，1H)，8.81-8.64(m，2H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，4.00(s，3H)。
方法F6：6-溴-4-氯-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-d)在室温下，向在甲苯(60mL)中的6-溴-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(6.16g，0.0192mol)的混悬液中加入磷酰氯(5.30ml，0.0579mol)。将混合物回流3h。蒸发该溶剂，在冷却条件下将水加入至残渣中。将该混悬液在室温下搅拌30min，将得到的沉淀物过滤并干燥，产生标题化合物(6.5g，定量的)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.80-8.75(m，1H)，8.37(dd，J＝9.7，1.9Hz，1H)，8.34-8.29(m，1H)，7.67(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)。
方法F7：4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-e)向含有在二氯甲烷(20mL)中的6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.30g，5.13mmol)的封闭管中加入在二氯甲烷(10.3mL，10.3mmol)及DMF(2mL)中的1M三溴化磷。将该反应混合物在60℃下加热4h。冷却后，蒸发多余的二氯甲烷，留下棕褐色残渣。将该固体加入至冰水混合物(100mL)中，将其冷却并允许搅拌。通过逐滴加入28％氢氧化铵，将混悬液的pH调节至约pH 9，持续搅拌30分钟。过滤得到的固体，产生为棕褐色固体的期望产物(1.49g，4.71mmol，92％)。LC-MS m/z＝318.3(M+2)(保留时间＝2.19)。
方法G1：2-(6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基氨基)-苯甲酰胺(vi-a)
(此方法是方法G1、G2及G3的代表。除了替换适当的溶剂和温度之外，这三个方法可使用类似的方式实施)在85℃下，将4-氯-6-丙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(90mg，0.3mmol)及2-氨基苯甲酰胺(52mg，0.4mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物搅拌18h。收集黄色沉淀物，用i-PrOH(10mL)洗涤。将该固体混悬于水(10mL)中，并加入NH3-H2O(1mL)。在过滤后，在真空中干燥该固体，提供31.0mg为白色固体的vi-a(30.8％)。LCMS m/z＝400.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.96min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.59(d，J＝2.0Hz，1H)，9.58(d，J＝7.6Hz，1H)，8.69-8.74(m，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz 1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.61(m，3H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，1.86(dd，J＝14.0，6.8Hz，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。
方法G8：2-(6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氧基)苯甲酰胺(vii-a)
(此方法G8是方法G6、G7、G9、G10及G11的代表。除了替换适当的碱、溶剂和温度之外，这六个方法可以使用类似的方式实施)首先，向2.5微量反应小瓶中加入在DMF(2mL)中的60％氢化钠(0.028g，0.700mmol)和水杨酰胺(0.072g，0.525mmol)。允许将该混合物在室温下搅拌1h。然后，将4-氯-6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.100g，0.350mmol)加入至混合物中，允许该反应在室温下进行一夜。粗混合物的LC-MS分析显示形成了大约85％的产物及10％剩余的原材料。将水(30mL)加至该混合物中，用氯仿(3x15mL)萃取该产物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过ISCO(硅胶，97.5∶2.5CH2Cl2/MeOH；12g柱)精制该粗制品，提供13.9mg为白色固体的期望产物(10.3％)LCMS m/z＝387(M+1)(方法C)(保留时间＝2.05min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.47(s，2H)，9.39(s，1H)，8.66(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56-8.47(m，1H)，8.01-7.90(m，2H)，7.69-7.55(m，2H)，7.55-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)。
方法G13：4-(4-氯苯基)-N-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺(vi-c)(该方法G13也是方法G12的代表。除了替换适当的碱、溶剂和温度之外，该方法可以使用类似的方式实施)在室温下，向在DMA(40mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(645.2mg，2.375mmol)及2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑(1050mg，4.98mmol)的混悬液中加入Cs2CO3(2430mg，7.46mmol)。将该混合物在80℃下搅拌9.5h。加入水并形成沉淀物，通过过滤收集，并用H2O洗涤。由丙酮/DMF/甲醇重结晶，产生383.6mg为黄色固体的收率为36％的产物，其利用1H NMR测出的纯度＞98％。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，9.78(d，J＝1.56Hz，1H)，8.91-8.88(m，1H)，8.74(dd，J＝4.74，1.60Hz，1H)，8.33(brs，1H)，8.06(d，J＝8.56Hz，2H)，7.93(d，J＝9.08hz，1H)，7.89(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.55(d，J＝8.56Hz，2H)，4.01(s，3H)。
方法G14：4-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，2HCl(vi-d)：(此方法G14也是方法G4及G5的代表。除了替换适当的溶剂及调整温度之外，该方法可使用类似的方式实施)
向含有在DMF(2mL)中的4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(150.0mg，0.47mmol)的微波小瓶中加入4-氨基-1H-吡唑-5-甲酰胺(66.0mg，0.52mmol)及叔丁醇钠(50mg，0.52mmol)。通过微波照射将该反应混合物在100℃下加热15分钟。将水(50mL)加入至该反应混合物中，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。通过ISCO(二氧化硅，12g柱，93％CH2Cl2-7％MeOH-0.1％NH4OH)精制原料，产生为黄色固体的产物。然后将游离碱转变成HCl盐，产生为橙色固体的最终产物(59.8mg，0.14mmol，22％)。LC-MS m/z＝362.4(M+1)(保留时间＝1.57)1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.28(s，1H)，9.62(d，J＝1.7Hz，1H)，9.17(d，J＝7.8Hz，1H)，8.93(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.77(s，1H)，7.64(dd，J＝9.2，2.5Hz 1H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，3.97(s，3H)。
方法J1：1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(vi-b)向50mL装备有回流冷凝器的双颈圆底烧瓶中加入在5mL干燥1，4-二氧杂环己烷中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(50mg，0.18mmol，1eq.)及1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(27mg，0.21mmol，1.1eq.)的混合物。加入Pd(PPh3)4(10.6mg，0.009mmol，0.05eq)及t-BuOK(41mg，0.36mmol，2eq.)。在100℃、于N2气氛下将得到的混合物搅拌一夜。在冷却后，加入20mL甲醇。过滤混合物，在真空中浓缩该滤液，然后利用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚从1∶4至1∶2)进行精制，产生粗制品，用反相HPLC进一步将其精制，提供4.8mg为淡黄色固体的vi-e(7％)。MS m/z＝370.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.680min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝4.0Hz，2H)，7.16-7.08(m，1H)，3.89(s，3H)。
方法J2：6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(vi-e)在室温下、于N2下向在二氧杂环己烷(40mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(600mg，2.208mmol)的混悬液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(103.1mg，0.113mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(132.2mg，0.228mmol)及碳酸铯(1.1289g，3.46mmol)。加入2-氨基吡啶(229mg，2.43mmol)，将混合物在100℃下搅拌2h 30min。加入水，然后形成沉淀物。收集固体，并用水洗涤。将该固体溶解于CH2Clx。使用NH-硅胶进行精制，产生游离碱(649.3mg)。通过将该化合物溶解于CH2Cl2/MeOH中，将该游离碱转变成HCl盐，加入1.5ml在乙酸乙酯中的4N HCl，然后形成沉淀物。收集该固体，并在真空中干燥(在40度和60度约3h)，然后用甲醇洗涤。将得到的固体在真空中于60度下干燥，以77％收率产生682mg为淡黄色固体的以HCl盐的形式存在的期望产物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.14(brs，1H)，9.58(s，1H)，9.13(dd，J＝7.96Hz，1H)，8.93(d，J＝5.24Hz，1H)，8.54(d，J＝4.72Hz，1H)，8.48(d，J＝8.32Hz，1H)，8.28(brs，1H)，8.09(brt，J＝7.16Hz，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.65(dd，J＝8.80，2.48Hz，1H)，7.34(brt，J＝6.52Hz，1H)，4.01(s，3H)。没有观察到2HCl的1H。
方法J3：N-(联苯基-4-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(vi-f)在室温下、于N2下，向在二氧杂环己烷/H2O(2/1)(30mL)中的N-(4-溴苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(548.7mg，1.347mmol)及苯基硼酸(270mg，2.21mmol)的混悬液中加入Na2CO3(485mg，4.58mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(78mg，0.067mmol)。将该混合物在100℃下搅拌1h。加入水，然后形成沉淀物。在60℃下将固体溶解于甲醇/丙酮中。通过硅藻土过滤该溶液，除去任何多余的钯。将滤液浓缩，产生493.4mg固体残渣。将该固体加入至CH2Cl2中，接着在室温下加入在乙酸乙酯(0.4mL)中的4N HCl，以形成HCl盐。将该混合物在室温下搅拌，过滤得到的固体，并在真空中干燥，产生435.2mg且收率为73％的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)。
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10.24(br，1H)，9.54(s，1H)，8.92(d，J＝3.752Hz，1H)，8.82(d，J＝3.96Hz，1H)8.10(d，J＝2.44Hz，1H)，8.03(d，J＝8.68Hz，2H)，7.92(d，J＝9.08Hz，1H)，7.84(d，J＝8.68Hz，2H)，7.81(m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.62(dd，J＝9.08，2.44Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.38(m，1H)，4.01(s，3H)。没有观察到HCl的1H。
下表中的化合物用与方案1及5中所述的方法类似的方法进行制备(根据如指定的方法程序A-J进行制备)。
表1：
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方案6：合成具有通式xiv化合物的一般路线
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方案7：式xiv-a吡啶的代表性合成(见方案6)
Figure BPA00001573141103262
方法K：2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(viii-a)在室温下、在H2气球下，用THF(250mL)中的Pd/C(10％，300mg)上氢化5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(30.0g，152.2mmol)。将该混合物搅拌18h。在该反应完成之后，利用硅藻土通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩，以提供25.0g为褐色固体的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(98％)。LCMS m/z＝168.1(M+1)，150.1(M-17)(方法B)(保留时间＝0.53min)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.44(d，J＝8.8Hz，1H)，3.60(s，3H)。
方法H：6-甲氧基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(ix-a)在35℃下，将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(13.0g，77.8mmol，1.0eq.)混悬在水(200mL)及冰醋酸(5.2mL)中。将新鲜制备的于水(86mL)中的氰酸钾(8.21g，101.4mmol，1.3eq.)溶液逐滴加入至搅拌的混合物中。4h之后，分批加入NaOH(104.0g，2600mL，33.4eq.)，将反应温度维持在40℃以下。在形成沉淀物之前立即获得透明溶液。在冷却后，将沉淀物滤出并溶解于被酸化至pH 5的热水中。收集沉淀物，并用水洗涤，通过冷冻干燥进行干燥，以提供9.63g为白色固体的6-甲氧基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(65％)。LCMS m/z＝193.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.22min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，11.01(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，3.77(s，3H)。
方法F1：2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(x-a)向在POCl3(150mL)中的6-甲氧基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(9.63g，50.2mmol)的混合物中加入N，N-二甲基苯胺(0.5mL)。将得到的混合物在120℃下搅拌2h。在该反应完成之后，在真空中除去POCl3，并将该残渣缓慢加至冰水中。在0℃下通过缓慢地加入NaHCO3(饱和的)将pH调节至～7，然后形成沉淀物。收集该固体，并在真空中干燥，以98％的收率产生11.2g为褐色固体的2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉。LCMS m/z＝229.1，231.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.87min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，3.91(s，3H)。
方法M：2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(xi-a)用NaOH(4.O0g，100mmol，5.4eq.)处理2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(4.20g，18.5mmol，1.0eq.)在THF(60mL)及H2O(60mL)中的混合物。将得到的混合物在40℃下搅拌2h。将反应物颜色转换成深绿色，然后形成沉淀物。在该反应完成之后，将混合物冷却至室温。滤出沉淀物，并将滤液浓缩至60mL。然后通过加入在水中的2N HCl将pH调节至6。收集形成的沉淀物，并在真空中干燥，产生4.00g为灰色固体的2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(98％)。LCMSm/z＝211.1，213.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.11min)。
方法N：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(xii-a)在N2气氛下，向在二氧杂环己烷(100mL)及H2O(10mL)中的2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(1.20g，5.7mmol，1.0eq.)、吡啶-3-基硼酸(1.27g，8.6mmol，1.5eq.)及K2CO3(2.37g，17.1mmol，3.0eq.)的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(230mg，0.29mmol，0.05eq.)。将得到的混合物在105℃于N2气氛下搅拌一夜。在反应完成之后，将混合物冷却至室温，通过过滤除去产生的沉淀物。在真空中浓缩该滤液，并将残渣在H2O(30mL)及乙酸乙酯(100mL×3)中分离。用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥。过滤及蒸发之后，得到粗制品，将其与滤饼结合并在真空中干燥，产生1.35g为灰色固体的6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇。LCMS m/z＝254.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.39min)。该粗制品不经进一步精制而用于下一步骤中。
方法F1：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(xiii-a)向在POCl3(5mL)中的6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(600mg，2.37mmol)的混合物中加入N，N-二甲基苯胺(1滴)。将得到的混合物在120℃下搅拌30min。在该反应完成之后，在真空中除去POCl3，将残渣缓慢地加入至冰水中。通过在0℃下缓慢地加入NaHCO3(饱和的)将pH调节至～7，然后形成沉淀物。收集固体，并通过色谱法在硅胶上以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝4∶1至1∶1)洗脱进行精制，产生260mg为淡黄色固体的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(40.4％)。LCMS m/z＝272.1，274.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.90min)。
方法G1：N-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xiv-a)在85℃下，将在i-PrOH(5mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(80mg，0.293mmol，1.0eq.)及2-氟苯胺(65mg，0.58mmol，2eq.)混合物搅拌18h。在该反应完成之后，过滤混合物，用H2O(10mL)及二乙基醚(10mL)洗涤滤饼。在干燥后，用PREP-HPLC(条件C：梯度：B＝5％-50％，目标峰：于7.2min)精制粗制品，产生16.5mg为黄色固体的N-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，收率为16.4％。LCMS m/z＝347.0(M+1)(方法A)(保留时间＝1.31min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，9.33(s，1H)，8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.80(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.58(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.44-7.35(m，3H)，3.97(s，3H)。
下表中的化合物以类似于方案6所述的方式、用适当的硝基苯甲酸、硼酸及苯胺替换进行制备。
表2：
Figure BPA00001573141103301
Figure BPA00001573141103311
Figure BPA00001573141103321
Figure BPA00001573141103331
Figure BPA00001573141103341
Figure BPA00001573141103361
Figure BPA00001573141103371
Figure BPA00001573141103381
Figure BPA00001573141103391
Figure BPA00001573141103401
方案8：合成具有通式xix的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141103421
方案9：式xix化合物的代表性合成(见方案8)
Figure BPA00001573141103422
方法O 1：CuI/Pd(PPh3)2Cl2/Et3N/DMF/rt
O2：炔丙基溴/CuI/Pd(PPh3)2Cl2/亲核试剂/DMF/rt
O3：Pd(OAc)2/PPh3/TBAB/哌啶/THF-H2O/rt
方法O1：6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-丙炔基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xv-a)在氩气氛下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如方案1及4所述，用5-碘-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸，用3-氯-4-氟苯胺替换2-氨基苯甲酰胺进行合成)(1.00g，2.10mmol)、叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(0.85ml，4.20mmol)、碘化亚铜(I)(4.0mg，0.021mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(29mg，0.042mmol)及三乙基胺(1.17ml，8.39mmol)在DMF(15mL)中的混悬液在室温下搅拌一夜。将水(30mL)及乙酸乙酯(30mL)加入至混合物中。通过过滤除去得到的沉淀物。用EtOAc(2×50mL)萃取滤液。用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，并通过Na2SO4干燥。在过滤及蒸发后，得到粗制品，通过柱色谱法在硅胶上(以己烷/乙酸乙酯6∶1至1∶3洗脱)进行精制，产生0.73g为浅褐色固体的6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-丙炔基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(67％)。LCMS m/z＝519(M+1)(方法D)(保留时间＝3.22min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.99(s，1H)，9.35(s，1H)，8.62-8.44(m，3H)，8.11(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.45-7.30(m，2H)，4.48(s，2H)，0.75(s，9H)，0.16(s，6H)。
方法P：6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xvi-a)在室温下、于氢气氛下，将6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-丙炔基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.20g，0.39mmol)及5％Pd-S-C(40mg)在EtOAc(5mL)及MeOH(5mL)中的混悬液搅拌一夜。通过硅藻土该过滤反应混合物。在真空中过滤该滤液。通过柱色谱法在硅胶上(以己烷/乙酸乙酯6∶1至2∶3进行洗脱)精制残渣，产生0.15g为黄色固体的6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(74％)。LCMSm/z＝523(M+1)(方法D)(保留时间＝3.35min)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.69(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.79-8.65(m，2H)，8.07(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.61(m，3H)，7.47-7.37(m，2H)，7.31-7.18(m，1H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.01-2.83(m，2H)，2.03-1.86(m，2H)，0.94(s，9H)，0.08(s，6H)。
方法Q：3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基-1-醇(xvii-a)向6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.35g，0.67mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液中加入1-氯甲酸氯乙酯(7.2μl，0.067mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。在真空中除去甲醇。将饱和的NaHCO3水溶液(10mL)及CH2Cl2(10mL)加至残渣中，并搅拌一会。通过过滤收集产生的固体，并将其干燥，产生0.25g为浅黄色固体的3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基-1-醇(91％)。MS m/z＝409(M+1)(方法D)(保留时间＝1.71min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.01(s，1H)，9.51(s，1H)，8.66(m，2H)，8.37(s，1H)，8.29-8.20(m，1H)，7.94-7.67(m，3H)，7.63-7.43(m，2H)，4.60(t，J＝5.0Hz，1H)，3.56-3.35(m，2H)，2.94-2.69(m，2H)，2.15-1.56(m，2H)。
方法R：3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲磺酸丙酯(xviii-a)向在CH2Cl2(10mL)中的3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙基-1-醇(0.25g，0.61mmol)及三乙基胺(0.17ml，1.22mmol)的混悬液中加入甲磺酰氯(0.057ml，0.73mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h。将水(10mL)加入混合物中并搅拌一会。通过过滤收集得到的沉淀物，用CH2Cl2洗涤并将其干燥，产生0.27g为淡黄色固体的3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲磺酸丙酯(91％)，其不经进一步精制而使用。
方法G4：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(xviv-a)(该方法是方法G4及G5的代表。除了替换适当的溶剂和温度之外，这两种方法可以用类似的方式实施)将3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲磺酸丙酯(40mg，82mmol)及40％Me2NH水溶液(1mL)在甲醇(2mL)中的溶液置于微波反应小瓶中。在150℃、于微波照射条件下加热该混合物30分钟，然后在真空中除去溶剂。得到粗制品，将其通过柱色谱法在碱性硅胶上(用乙酸乙酯/甲醇1∶0→5∶1洗脱)进行精制。将通过在二氧杂环己烷中的4M HCl而产生的该HCl盐从2-丙醇中结晶，产生10mg为浅棕色粉末的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(24％)。LCMS m/z＝436(M+1)(方法C)(保留时间＝1.68min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.59(s，1H)，10.18(s，1H)，9.51(s，1H)，8.98-8.76(m，2H)，8.65(s，1H)，8.26(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，8.05-7.74(m，4H)，7.54(t，J＝9.1Hz，1H)，3.19-3.03(m，2H)，2.97-2.83(m，2H)，2.78(s，3H)，2.77(s，3H)，2.16(s，2H)。
方案10：方法O2：xx化合物的代表性合成
Figure BPA00001573141103451
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-吗啉基-1-丙炔基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xx-a)按照来自Tetrahedron，2007，63，10671-10683中的程序，在0℃下、于Ar气氛下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如方案1及4中所述进行合成，用5-碘-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸，用3-氯-4-氟苯胺替换2-氨基苯甲酰胺)(2.19g，4.6mmol，1eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(161mg，0.23mmol，0.05eq.)、CuI(87mg，0.46mmol，0.1eq.)在吗啉(15mL)中的溶液中加入3-溴丙基-1-炔(814mg，6.9mmol，1.5eq.)。将该混合物在40℃下搅拌一夜。在冷却后，过滤混合物，将甲醇(60mL)加入至滤液中以形成沉淀物。收集沉淀物，从乙酸乙酯中重结晶两次，提供1.60g为黄色固体的xx-a黄色固体(收率74％)。LCMS m/z＝474.1(M+1)，476.1(M+3)(方法C)(保留时间＝1.97min)。
在下述表中的化合物以类似于方案8中所述的方式、用适当的亲核试剂替换进行制备。
表3：
Figure BPA00001573141103471
Figure BPA00001573141103481
Figure BPA00001573141103491
Figure BPA00001573141103501
Figure BPA00001573141103511
方案11：合成具有通式xxi的化合物一般路线：
Figure BPA00001573141103521
方法N1：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4或Cs2CO3/硼酸或酯/二氧杂环己烷-H2O，加热
方法N2：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/硼酸或酯/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
方法N3：Pd(OAc)2/Xphos/Cs2CO3/THF-H2O，80℃
方法N4：Pd(OAc)2/Sphos/K2CO3/MeCN-H2O，微波，120℃
方法N5：Pd(PPh3)4/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O，加热
方法N6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O，加热
方案12：方法N1：式xxi化合物的代表性合成(见方案11)。
Figure BPA00001573141103522
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-a)在2.0微量反应小瓶中装入6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如方案1及4所述进行合成，用5-溴-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸，用3-氯-4-氟苯胺替换2-氨基苯甲酰胺)(100mg，0.233mmol，1.0equiv)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(44.5mg，0.291mmol，1.25equiv)、Pd(APhos)2Cl2(6.6mg，0.0093mmol，4mol％)及磷酸钾一水合物(69mg，0.70mmol，3.0equiv)。将该混合物混悬于二氧杂环己烷/水(9∶1，4mL)中，并将该反应在90℃下加热14h。将该反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释，并通过过滤收集得到的沉淀物。通过在60℃下于甲醇中搅拌30min精制粗制品，产生为淡黄色固体的期望产物(58mg，54％)。LCMS m/z＝458.1(M+1)(方法C)(保留时间＝2.56min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.12(s，1H)，9.53(s，1H)，8.82(s，1H)，8.70(dd，J＝16.9，5.4Hz，3H)，8.25(d，J＝8.6Hz，3H)，8.01-7.87(m，2H)，7.57(dd，J＝11.2，6.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)。
方案13：方法N2：式xxi化合物的代表性合成(见方案11)
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-b)在微波小瓶中装入7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如方案1及4所述进行合成，用4-溴-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸，用3-氯-4-氟苯胺替换2-氨基苯甲酰胺)(100mg，0.233mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(44.5mg，0.291mmol，1.25equiv)、Pd(PPh3)2Cl2(8.1mg，5mol％)及碳酸钾(160.1mg，1.16mmol，5.0equiv)。将该混合物混悬于DME/水/乙醇(7∶3∶2，4mL)中，并将该反应在微波照射条件下、于120℃加热10分钟。用水(10mL)稀释该粗反应混合物，然后过滤。将该固体残渣溶解在甲醇/THF(1∶1，5mL)中并加热，然后通过硅藻土过滤，除去催化剂。将得到的滤液浓缩，以提供棕褐色固体的期望产物(7.0mg，6.5％)。LCMS m/z＝458.1(M+1)(方法C)(保留时间＝2.51min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.12(s，1H)，9.55(s，1H)，8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.72-8.65(m，2H)，8.62(d，J＝8.6Hz，1H)，8.34-8.26(m，2H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.61-7.49(m，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，3.94(s，3H)。
方案14：方法N3：式xxi化合物的代表性合成(见方案11)。(此方法是方法N4的代表，除了替换适当的配体、溶剂及使用微波代替加热之外)
Figure BPA00001573141103541
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(哌啶-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-c)在干燥的15mL封闭管中装入在THF/水(10∶1，3.3mL)中的7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如方案1及4中所述，用4-溴-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸，用3-氯-4-氟苯胺替换2-氨基苯甲酰胺)(100mg，0.233mmol)、(1-哌啶基甲基)三氟硼酸钾(52.5mg，0.256mmol)、碳酸铯(227.5mg，0.698mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg，3mol％)及XPhos(6.7mmol，6mol％)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过一层硅藻土过滤该反应混合物，在真空中除去溶剂。经由ISCO(二氧化硅，12g柱，97％二氯甲烷-3％甲醇-0.1％NH4OH)精制该粗制品，以得到作为黄色固体的期望化合物(23.3mg，22％)。LCMS m/z＝448.0(M+1)(方法C)(保留时间＝1.95min)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.40(d，J＝1.4Hz，1H)，8.70-8.62(m，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.18-8.09(m，2H)，7.69(ddd，J＝6.8，4.1，2.1Hz，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.23(t，J＝9.0Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.47(s，4H)，1.64(dd，J＝13.9，8.9Hz，5H)，1.49(d，J＝4.1Hz，2H)。
方案15：方法N5：式xxi化合物的代表性合成(见方案11)
Figure BPA00001573141103551
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxi-d)将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.0g，2.10mmol)、3-氯苯基硼酸(0.49g，3.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.24g，0.210mmol)、K3PO4(1.34g，6.31mmol)在二氧杂环己烷(20mL)及水(2.0mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将乙酸乙酯(20mL)加入至冷却的混合物中并过滤。从DMF及水中使过滤出的固体重结晶，以产生标题化合物(0.50g，51.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.20(s，1H)，9.54(s，1H)，8.87(s，1H)，8.74-8.65(m，2H)，8.31-8.23(m，2H)，8.04-7.85(m，4H)，7.64-7.49(m，4H)。
方案16：方法N6：式xxi化合物的代表性合成(见方案11)
Figure BPA00001573141103552
2-(7-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺二盐酸盐(xxi-e)将2-(7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(0.40g，0.952mmol)、3-氟苯基硼酸(0.20g 1.43mmol)、Pd(dppf)2Cl2(77mg，0.094mmol)、K3PO4(606mg，2.85mmol)在二氧杂环己烷(8mL)及水(2mL)中的混合物在氩气氛下回流4h并冷却。将乙酸乙酯(10mL)加入至该混合物中，形成沉淀物并过滤。从DMF及水中使过滤出的固体重结晶，以产生为游离形式的标题化合物。将为游离形式的该固体混悬在乙酸乙酯(10mL)中，并将在乙酸乙酯(0.71mL)中的4NHCl加入至混悬液中。形成沉淀物，进行声波振荡20min，过滤并干燥，以产生标题化合物(0.24g，49.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(s，1H)，9.64(s，1H)，9.21-9.08(m，1H)，9.07-8.89(m，2H)，8.51(s，1H)，8.38-8.26(m，2H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07-7.87(m，3H)，7.83-7.70(m，3H)，7.62(dd，J＝14.2，7.7Hz，1H)，7.40-7.22(m，2H)。
下表中的化合物以类似于方案11所述的方式、用适当的硼酸/酯或硼酸盐、催化剂及溶剂替换进行制备。
表4：
Figure BPA00001573141103571
Figure BPA00001573141103581
Figure BPA00001573141103591
Figure BPA00001573141103601
Figure BPA00001573141103611
Figure BPA00001573141103621
Figure BPA00001573141103641
Figure BPA00001573141103651
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Figure BPA00001573141103671
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Figure BPA00001573141103751
Figure BPA00001573141103771
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Figure BPA00001573141103791
Figure BPA00001573141103801
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Figure BPA00001573141103831
Figure BPA00001573141103851
Figure BPA00001573141103861
Figure BPA00001573141103871
Figure BPA00001573141103881
Figure BPA00001573141103891
Figure BPA00001573141103901
Figure BPA00001573141103911
Figure BPA00001573141103921
Figure BPA00001573141103931
Figure BPA00001573141103941
Figure BPA00001573141103951
Figure BPA00001573141103961
Figure BPA00001573141103971
Figure BPA00001573141103981
Figure BPA00001573141103991
Figure BPA00001573141104011
Figure BPA00001573141104021
方案20：合成具有通式xxii的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104031
方案21：式xxii化合物的代表性合成(见方案20)
Figure BPA00001573141104032
方法S：N4-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-N6-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4，6-二胺(xxii-a)在2.0微量反应小瓶中装入在DMF(3mL)中的6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(如方案1及4中所述进行合成，用5-溴-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸及用3-氯-4-氟苯胺替换2-氨基苯甲酰胺)(100mg，0.233mmol，1.0equiv)、3-(吡咯烷-1-基)丙基-1-胺(40mg，0.345mmol，1.5equiv)、碘化亚铜(I)(4.4mg，0.023mmol，0.1equiv)、L-脯氨酸(5.3mg，0.046mmol，0.2equiv)、及碳酸钾(96mg，0.69mmol，3.0equiv)。将反应混合物在100℃下加热一夜。在冷却之后，将水加至反应混合物，通过过滤收集得到的沉淀物。经由prep-TLC(二氧化硅，2000微板块、95％二氯甲烷-5％甲醇-0.1％NH4OH)精制该粗制品，得到为棕色固体的期望化合物(17.2mg，15％)。LCMS m/z＝477.4(M+1)(方法C)(保留时间＝1.68min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.68(s，1H)，9.46(s，1H)，8.59(d，J＝9.4Hz，2H)，8.25(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.3，3.5Hz，1H)，7.69-7.59(m，1H)，7.52(dd，J＝11.0，7.1Hz，2H)，7.36-7.19(m，2H)，6.41(s，1H)，3.34(m，2H)，2.69(m，6H)，2.02-1.82(m，2H)，1.75(bs，4H)。
方案22：式xxii化合物的代表性合成(见方案20)
方法T：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-吗啉基乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxii-b)在2.5微量反应小瓶中装入N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.250g，0.524mmol)、作为溶剂的2-吗啉乙醇(1ml，8.17mmol)、碘化亚铜(I)(0.020g，0.105mmol)、外消旋-2，2’-二氨基-1，1’-联萘(0.030g，0.105mmol)、及碳酸铯(0.513g，1.573mmol)。将该反应混合物在110℃下加热一夜。在冷却后，将水加至反应混合物中，通过过滤收集得到的沉淀物。经由ISCO(二氧化硅，12g柱，95％二氯甲烷-5％甲醇-0.1％NH4OH)精制固体残渣，得到为棕色固体的期望化合物。进一步用水和饱和NaHCO3溶液的混合物洗涤该固体并干燥。进一步通过prep-TLC(硅胶，1000微米，95％二氯甲烷-5％甲醇-0.1％NH4OH)精制离开该柱的产物，以提供为浅棕色固体的期望产物(21.2mg，8％)。LCMS m/z＝480.0(M+1)(方法C)(保留时间＝2.09min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，9.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66-8.57(m，2H)，8.21(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.9，4.3，2.7Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57-7.47(m，3H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，3.64-3.55(m，4H)，2.78(t，J＝5.7Hz，2H)，2.55-2.49(m，4H)。
下表中的化合物用类似于方案20中所述的方式、用适当的胺或醇替换进行制备。
表5：
Figure BPA00001573141104081
方案23：合成具有通式xxv的化合物一般路线
Figure BPA00001573141104091
方案24：式xxv化合物的代表性合成(见方案23)
Figure BPA00001573141104092
方法U：2-(6-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(xxiii-a)在0℃下，向在CH2Cl2(4.5mL)中的2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(如方案1及4中所述、用5-甲氧基-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸进行合成)(371mg，1.0mmol)的混悬液中缓慢加入在二氯甲烷(4.5ml，4.5mmol)中的三溴化硼1M溶液。将反应混合物在室温下搅拌一夜，之后将其小心地倒入剧烈搅拌的冰与NaHCO3的饱和水溶液的混合物中。通过过滤收集产生的固体，将其干燥，然后在NH4Cl的饱和水溶液中搅拌1h，之后过滤混悬液，已产生为黄棕褐色固体的期望产物(262mg，73％)。LCMSm/z＝357.9(M+1)(方法C)(保留时间＝1.68min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，10.50(s，1H)，9.57(s，1H)，9.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.70(t，J＝7.3Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.08-7.79(m，3H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)。
方法V：2-(6-(2-氯乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(xxiv-a)在室温下，将2-(6-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(50mg，0.14mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.015ml，0.15mmol)及碳酸钾(23mg，0.17mmol)在DMF(5mL)中的混悬液搅拌3天。将水(10mL)加入至混合物中，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤合并的有机层，并通过MgSO4干燥。在过滤及蒸发之后，获得该粗制品，用己烷洗涤该粗制品，并将其干燥，以产生48mg为浅褐色固体的2-(6-(2-氯乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(79％)。
方法G4：2-(6-(2-吗啉基乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(xxv-a)以类似于方案9中所述的关于N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐的方式，使用方法G4由2-(6-(3-氯乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺及吗啉制备2-(6-(2-吗啉基乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺，产生50mg为浅黄色固体的2-(6-(2-吗啉基乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺。LCMS m/z＝485(M+1)(方法C)(保留时间＝1.71min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.57(s，1H)，9.12(d，J＝8.5Hz，1H)，8.78-8.63(m，2H)，8.48(s，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.49(m，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.29-4.16(m，2H)，3.65-3.51(m，4H)，3.44-3.21(m，2H)，2.45-2.31(m，4H)，2.06-1.91(m，2H)。
方案25：式xxv-b化合物的代表性合成(见方案23)
Figure BPA00001573141104111
方法W：2-(6-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺在室温下，将2-(6-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(如方案24中所述进行合成)(0.20g，0.56mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(90mg，0.80mmol)、碳酸铯(0.37g，1.12mmol)及碘化钾(0.19g，1.12mmol)在DMF(10mL)中的混悬液搅拌4天。将水(20mL)加入至该混合物中。通过过滤收集产生的固体。用CH2Cl2-THF(1∶1)溶液洗涤得到的固体，并将其干燥，产生0.11g为淡褐色固体的2-(6-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(46％)。LCMSm/z＝429(M+1)(方法C)(保留时间＝1.65min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.58(s，1H)，9.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.82-8.64(m，2H)，8.48(s，1H)，8.32-8.17(m，1H)，8.10-7.87(m，3H)，7.81-7.49(m，4H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.66(s，2H)，2.71(d，J＝4.5Hz，3H)。
方案26：式xxv-c化合物的代表性合成(见方案23)
Figure BPA00001573141104112
方法X：2-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺在60℃下，将2-(6-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(如方案24中所述进行合成)(25mg，0.07mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙基胺盐酸盐(20mg，0.14mmol)及碳酸铯(68.4mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的混悬液搅拌一夜。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。通过Na2SO4将合并的有机萃取物干燥，并在真空中浓缩。利用prep-TLC(二氧化硅，2000微板块，95％二氯甲烷-5％甲醇-0.1％NH4OH)精制该粗制品，得到为褐色固体的期望化合物(12.6mg，40％)。LCMSm/z＝428.9(M+1)(方法C)(保留时间＝1.41min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.99(s，1H)，9.59(d，J＝1.3Hz，1H)，9.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.81-8.66(m，2H)，8.52(s，1H)，8.06-7.88(m，3H)，7.80-7.53(m，4H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.35(s，2H)，2.69(s，6H)。
下表中的化合物化合物以类似于方案23的方式，用适当的亲核试剂替换进行制备。
表6：
Figure BPA00001573141104131
Figure BPA00001573141104141
Figure BPA00001573141104151
Figure BPA00001573141104161
Figure BPA00001573141104171
Figure BPA00001573141104191
Figure BPA00001573141104201
Figure BPA00001573141104211
Figure BPA00001573141104221
Figure BPA00001573141104231
Figure BPA00001573141104241
Figure BPA00001573141104261
方案27：合成具有通式xiv的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104271
方案28：式xiv化合物的代表性合成(见方案27)
Figure BPA00001573141104272
方法Y：2-氨基-N-环己基-苯甲酰胺(ii-b)向干燥的反应小瓶中加入环己基胺(40uμmol，1.0eq)及PS-碳二亚胺树脂(72μmol，1.8eq)。将2-氨基-苯甲酸(44μmol，1.1eq)、二异丙基乙基胺(10μLl)及HOBt(44μmol，1.1eq)在THF(500μL)中的溶液加至上述小瓶中。在振荡器上将反应混合物在40℃下加热6h。通过过滤除去树脂，并用10％MeOH/CH2Cl2洗涤。在真空中除去溶剂，并将残渣应用于固相萃取柱体(碱性二氧化硅，200mg)，并以50％EtOAc/CH2Cl2洗脱。在除去溶剂后，获得粗2-氨基-N-环己基-苯甲酰胺，并用于下述反应。
方法Z：N-环己基-2-(6-甲氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基氨基)-苯甲酰胺(xiv-f)向粗酰胺中加入4-氯-6-甲氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉(20μmol)在2-丙醇(200μL)中的溶液。将该混合物回流8h。在蒸发后，将残渣溶解于5％TFA/MeOH-DMF(1∶1)中，通过PREP-HPLC条件D精制。将该目标部分冷冻干燥，提供标题化合物，其结构使用LCMS方法E、通过LCMS最终确认。
下表中的化合物用类似于方案27的方式、用适当的胺代替环己基胺进行制备。
表7：
Figure BPA00001573141104281
Figure BPA00001573141104301
方案29：合成具有通式vi的化合物的一般路线
方案30：式vi-b化合物的代表性合成(见方案29)
Figure BPA00001573141104312
方法Z：N-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-k)的合成向4-氯苯胺(24μmol)中加入在2-丙醇(200μL)中的4-氯-6-甲氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉(20μmol)的溶液。将该混合物回流8h。蒸发之后，将残渣溶解于5％TFA/MeOH-DMF(1∶1)中，并通过PREP-HPLC条件D精制。将该目标部分冷冻干燥，提供为TFA盐的标题化合物，其结构使用LCMS方法E、通过LCMS最终确认。
下表中的化合物以类似于方案29的方式、用适当的苯胺代替4-氯苯胺进行制备。
表8：
Figure BPA00001573141104321
Figure BPA00001573141104341
Figure BPA00001573141104351
方案31：合成具有通式vi的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104352
方案32：式vi化合物的代表性合成(见方案31)
Figure BPA00001573141104361
方法Z：6-氯-N-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-c)的合成：向4-氯苯胺(24μmol)中加入在2-丙醇(200μL)中的4，6-二氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(20μmol)的溶液。将混合物回流8h。在蒸发后，将残渣溶解于5％TFA/MeOH-DMF(1∶1)，并通过PREP-HPLC条件D精制。将目标部分冷冻干燥，提供为TFA盐的标题化合物，其结构使用LCMS方法E、通过LCMS最终确认。
下表中的化合物以类似于方案31中所述的方式、用适当的苯胺代替4-氯苯胺进行制备。
表9：
Figure BPA00001573141104371
Figure BPA00001573141104391
方案33：式vi噻吩类似物的代表性合成(见方案4)
Figure BPA00001573141104401
N-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)烟酰胺(iii-b)向在THF(15mL)及Et3N(626mg，6.19mmol，1.1eq.)中的2-氨基噻吩-3-甲酰胺(800mg，5.63mmol，1.0eq.)的溶液中逐滴加入在无水THF(15mL)中的烟酰氯(795mg，5.63mmol，1.0eq.)。将得到的混合物在室温下搅拌一夜。在该反应完成之后，蒸发挥发物。用CH2Cl2(20mL)洗涤残渣。收集得到的固体，并在真空中干燥，产生1.50g为褐色固体的N-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)烟酰胺(定量收率)。LCMS m/z＝248.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.34min)。
2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(iv-b)向在EtOH(300mL)中的N-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)烟酰胺(1.50g盐，6.07mmol，1.0eq.)的混合物中加入NaOH(1.50g，37.5mmol，6.18eq.)。将得到的混合物在80℃下搅拌7天。在该反应完成之后，在真空中除去挥发物。将水(20mL)加入至残渣中，并通过加入稀释的HCl(2N在水中)将pH调节至约2。在真空中浓缩该溶液，产生11.0g为米色固体的HCl盐。LCMS m/z＝230.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.21min)。含有该盐的粗制品不经进一步精制而用于下一个步骤。
4-氯-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(v-c)将2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(6.0g，含有盐)在POCl3(30mL)中的混悬液在120℃下搅拌10h。在该反应完成之后，将混合物缓慢地加入至冰水中。通过在0℃下缓慢加入NH3.H2O而将pH调节至～7，然后形成沉淀物。收集该固体，得到540mg为褐色固体的4-氯-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶。LCMS m/z＝247.9，250.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.85min)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(vi-l)在130℃下，将4-氯-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(80mg，0.32mmol，1.0eq.)及3-氯-4-氟苯胺(93mg，0.64mmol，2.0eq.)在i-AmOH(8mL)中的混合物搅拌一夜。形成黄色沉淀物，收集并用MeOH(10mL)洗涤。将该固体混悬于H2O(10mL)中，加入NH3-H2O(1mL)。过滤并在真空中干燥后，得到23.0mg为黄色固体的产物(20.0％)。LCMSm/z＝357.0，359.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.96min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，9.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，7.76-7.93(m，3H)，7.54-7.57(m，2H)。
下表中的化合物以类似于方案33的方式、用适当的苯胺替换4-氟-3-氯苯胺进行制备。
表10：
Figure BPA00001573141104421
方案34：合成具有通式xiv的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104431
方案35：式xiv-g化合物的代表性合成(见方案34)
方法AA：2-氨基-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(ii-c)在100mL圆底烧瓶中装入邻氨基苯甲酸(500mg，3.65mmol)，在氮气氛下加入DMF(15mL)并搅拌。然后，加入N-甲基吗啉(1mL，9.12mmol)、氨基甲基环丙烷(311mg，4.38mmol)、N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳化二亚胺(EDCI)(840mg，4.38mmol)及HOBt(670mg，4.38mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。用水使反应混合物骤冷，用二乙基醚(50mL×2)萃取。合并该有机萃取液，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，将其过滤并浓缩，以提供无定形的无色2-氨基-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(500mg，72％收率)，利用NMR确认，并不经进一步精制而用于下一个步骤中。1H-NMR(Bruker 300MHz，DMSO-d6)δ0.20-1.01(m，4H)，1.01-1.04(m，1H)，3.06-3.11(m，2H)，6.37-8.21(m，7H)。
方法Z：2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(xiv-g)：在100mL圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(如方案1及4中所述、用5-氯-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸进行合成)(150mg，0.54mmol)及2-氨基-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺)(310mg，1.63mmol)，加入无水i-PrOH(20mL)并回流3h。将反应混合物冷却至室温，加入Et3N(3eq)。在真空中除去该溶剂。向该粗制品中加入水-甲醇混合物(5∶1，50mL)，然后声波振荡5min。通过过滤收集该固化的化合物，并从热甲醇中重结晶，用水洗涤。将产物在50℃下干燥，产生为无色棉的2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(220mg，94％)。该结构通过NMR及元素分析进行确认。1H NMR(Bruker 300MHz，DMSO-d6)ppm 0.20-0.98(m，5H)，3.07-3.21(m，2H)，7.24-8.26(m，7H)，8.68-9.55(m，5H)，12.22(s，1H).CHN Calcd.C：67.05；H：4.69；N：16.29FoundC：67.15；H：4.89；N：16.25。
下表中的化合物以类似于方案34中所述的方式、用适当的胺替换氨基甲基环丙烷进行制备。
表11：
Figure BPA00001573141104451
Figure BPA00001573141104461
Figure BPA00001573141104471
Figure BPA00001573141104481
Figure BPA00001573141104491
Figure BPA00001573141104511
Figure BPA00001573141104521
方案36：合成具有通式xxxi的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104541
方案37：式xxxi-a化合物的代表性合成(见方案36)
Figure BPA00001573141104542
方法AB：3-(4-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯(xxvi-a)在Ar气氛下，向在DMF(8mL)中的6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(如方案1及4中所述、用5-碘-2-硝基苯甲酸替换2-硝基-5-丙氧基-苯甲酸)(3.00g，8.6mmol，1.0eq.)、Pd(OAc)2(48mg，0.21mmol，0.025eq.)及PPh3(113mg，0.43mmol，0.05eq.)的溶液中加入丙烯酸甲酯(3.22g，25.8mmol，3.0eq.)及DIPEA(1.22g，9.46mmol，1.1eq.)。将混合物在110℃下搅拌一夜。在冷却后，过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤该固体3次，提供1.30g为绿色固体的xxxvi-a(收率49％)。LCMS m/z＝308.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.41min)。
3-(4-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸甲酯(xxvii-a)以类似于2-氨基-5-甲氧基苯甲酸所述的方式、使用方法K、用3-(4-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯替换5-甲氧基-2-硝基苯甲酸，制备3-(4-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸甲酯，以定量收率提供1.40g为黄色固体的xxvii-a。LCMS m/z＝310.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.42min)。
3-(4-氯-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-丙酸甲酯(xxviii-a)以定量收率得到3-(4-氯-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-丙酸甲酯(以类似于关于4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉所述的方式、使用方法F、用3-(4-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸酯甲酯替换6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮而制备)，产生1.50g为红色固体的xxvii-a。LCMS m/z＝328.1，330.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.86min)。
3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丙酸甲酯(xxviv-a)以43％收率得到3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丙酸甲酯(以类似于方法G1中关于2-(6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基氨基)-苯甲酰胺的描述、用3-(4-氯-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-丙酸甲酯及3-氯-4-氟-苯基胺替换4，7-二氯-2-(4-氯苯基)喹唑啉及2-氨基苯甲酰胺而制备)，产生1.04g为黄色固体的xxviv-a。LCMS m/z＝437.1，439.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.62min)。
方法AC：3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸(xxx-a)向在DMF(20mL)中的3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丙酸甲酯(1.04g，2.39mmol，1.0eq.)的溶液中加入在H2O(8mL)中的NaOH(0.57g，14.3mmol，6.0eq.)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将50mL水加入至该混合物中。在过滤后，用水洗涤得到的滤饼，并在真空中干燥，产生933mg为黄色固体的xxx-a(收率93％)。LCMS m/z＝423.1，425.1(M+1)(方法A)(保留时间＝1.51min)。
3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N，N-二甲基丙酰胺(xxxi-a)以90％收率得到3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N，N-二甲基丙酰胺(以类似于方法D中关于2-苯甲酰胺基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺所述的方式，用3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙酸及二甲基胺盐酸盐替换烟酸及2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺而制备)，产生891mg为黄色固体的xxxi-a。LCMS m/z＝450.0，452.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.834min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，9.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.69-8.63(m，2H)，8.38(s，1H)，8.28(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.81(s，2H)，7.55-7.51(m，2H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.85(s，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)。
下表中的化合物以类似于方案36中所述的方式、用适当的胺替换二甲基胺、用适当的苯胺替换4-氟苯胺，3-氯苯胺进行制备。
表12：
Figure BPA00001573141104571
方案38：合成具有通式xxxv化合物的一般路线：
Figure BPA00001573141104581
方案39：式xxxv-a化合物的代表性合成：(见方案38)
Figure BPA00001573141104582
(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯腈(xxxii-a)以48％收率得到(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯腈(以类似于关于(E)-3-(4-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯所述的方式、使用方法AB、用N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺及丁-3-烯腈替换6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇及丙烯酸甲酯而制备)，产生400mg为灰色固体的xxxii-a。LCMS m/z＝416.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.99min)。
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁腈(xxxiii-a)以95％收率得到4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁腈(以类似于在方法K中关于2-氨基-5-甲氧基苯甲酸所述的方式、用(E)-4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丁-3-烯腈替换5-甲氧基-2-硝基苯甲酸而制备)，产生190mg为褐色固体的xxxiii-a。LCMS m/z＝418.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.95min)。
方法AD：4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丁酸(xxxiv-a)用浓缩的HCl(8mL)处理4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁腈(190mg，046mmol，1.0eq.)。将该混合物在100℃下搅拌2天。在真空中除去挥发物，用水洗涤残渣，以35％收率提供70mg为黄色固体的xxxiv-a。LCMS m/z＝437.1，439.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.46min)。
4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-1-吗啉丁烷-1-酮(xxxv-a)以类似于方法D中关于2-苯甲酰胺基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺所述的方式、用4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)丁酸及吗啉替换烟酸及2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺而制备4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-1-吗啉丁烷-1-酮，以40％收率产生32mg为米色固体的xxxv-a。LCMS m/z＝506.2，508.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.85min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.04(s，1H)，9.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.69-8.65(m，2H)，8.39-8.38(m，1H)，8.27(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，3.56-3.53(m，4H)，3.46-3.41(m，4H)，2.85(t，J＝8.0Hz，2H)，2.40(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97(t，J＝7.6Hz，2H)。
方案40：式l-a化合物的代表性合成
Figure BPA00001573141104601
下表中的化合物，以类似于方案38中所述的方式，在4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-1-吗啉丁烷-1-酮的合成中，用4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-腈替换(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯腈。
表13：
Figure BPA00001573141104611
Figure BPA00001573141104631
Figure BPA00001573141104641
方案41：合成具有通式xxxvi的化合物的-般路线
方案42：式xxxvi-a化合物的代表性合成：(见方案41)
Figure BPA00001573141104652
方法AE：2-(7-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(xxxvi-a)：在室温下，将2-(7-氨基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(160mg，0.449
mmol，1.0eq.)及HCHO(40％，37mg，0.494mmol，1.1eq.)、乙酸(2滴)的混合物搅拌0.5h。加入NaBH3CN(34mg，0.449mmol，1.0eq.)，并将混合物在室温下搅拌一夜。在过滤之后，将滤液浓缩以产生粗制品，通过反相色谱法(MeOH/H2O＝3∶7)精制，以提供28mg为白色固体的xxxvi-a(17％)。LCMS m/z＝371.1(M+1)，372.1(M+2)(方法B)(保留时间＝1.60min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.71(s，1H)，9.58(d，J＝1.6Hz，1H)，9.14-9.12(m，1H)，8.74-8.69(m，2H)，8.45(s，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，2H)，7.67-7.71(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.82-6.81(m，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)。
下表中的化合物以类似于方案41中所述的方式、用适当的醛替换甲醛、用适当的苯胺替换2-氨基苯甲酰胺进行制备。
Figure BPA00001573141104661
方案43：合成具有通式xxxxi的化合物的一般路线：
Figure BPA00001573141104671
方案44：式xli-a化合物的代表性合成：(见方案43)
Figure BPA00001573141104672
方法AG：1-(苯甲基氧基)-3-氯-7-甲氧基异喹啉(xxxvii-a)将1，3-二氯-7-甲氧基异喹啉(2.00g，8.8mmol，1.0eq.)溶解在30mL无水甲苯中，并加入苯甲醇钠(2.30g，17.6mmol，2.0eq.)。将混合物加热至80℃达18h。TLC显示该反应完成。浓缩该混合物，产生粗制品，其通过色谱法在硅胶上(用石油醚洗脱)进行精制，产生2.20g为白色固体的xxxvii-a(84.6％)。LCMS m/z＝300.1，302.0(M+1)(方法B)(保留时间＝2.23min)。
1-(苯甲基氧基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉(xxxviii-a)使用方法N2制备1-(苯甲基氧基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉。将1-(苯甲基氧基)-3-氯-7-甲氧基异喹啉(93mg，0.5mmol，1.0eq.)、碳酸钾(357mg，2.5mmol，5.0eq.)及Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.026mmol，0.05eq.)溶解于1，4-二氧杂环己烷(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中。将得到的混合物在120℃下、于微波条件下搅拌30min。滤出该固体并浓缩。将残渣在乙酸乙酯和水中分离。用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥。在过滤及蒸发之后，通过硅胶色谱法精制该残渣(石油醚/乙酸乙酯＝1∶10)，提供100mg为黄色固体的xxxviii-a(84.7％)。
7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-醇(xxxviv-a)：以63.6％收率得到7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-醇(以类似于方法K中关于2-氨基-5-甲氧基苯甲酸的方式、用1-(苯甲基氧基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉替换5-甲氧基-2-硝基苯甲酸而制备)，产生280mg为黄色固体的xxxviv-a。其不经进一步精制而继续使用。
1-氯-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉(xl-a)以73.0％收率得到1-氯-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉(以类似于方法F1中关于4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉所述的方式、用3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-醇替换6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮)，产生60mg为褐色固体的xl-a。MS m/z＝241.1(M+1)(方法A)(保留时间＝1.34min)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(xli-a)使用方法J制备N-(N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺。将1-氯-7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)异喹啉(40mg，0.17mmol，1.0eq.)、3-氯-4-氟苯胺(30mg，0.21mmol，1.2eq.)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol，0.06eq.)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(15mg，0.026mmol，0.15eq.)、碳酸铯(167mg，0.52mmol，3.0eq.)的混合物混悬在1，4-二氧杂环己烷(4mL)及水(1mL)的混合溶剂中。将得到的混合物在120℃、于微波条件下搅拌30min。在冷却后，将产生的混合物在水和乙酸乙酯中分离。用水及盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥。在过滤及蒸发后，通过prep-HPLC精制残渣，提供3mg为黄色固体的xli-a(收率5.2％)。LCMS m/z＝380.1(M+1)(方法B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，9.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.41(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，7.94-7.87(m，4H)，7.43-7.49(m，3H)，3.99(s，3H)。
下表中的化合物以类似于方案43中所述的方式、用适当的异喹啉及苯胺替换进行制备。
表15：
Figure BPA00001573141104701
Figure BPA00001573141104711
方案45：合成具有通式xxxv-a的化合物的一般路线：
Figure BPA00001573141104721
方案46：式xxxv-a化合物的代表性合成：(见方案45)
Figure BPA00001573141104722
方法AI：2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(xlii-a)如J.Chem.SOC.，1960，131-138中所述，将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(4g，20mmol，1.0eq.)加入至2-氰基乙酸乙酯(11.4g，101mmol，5.0eq.)、K2CO3(2.8g，20mmol，1.0eq.)及NaI(200mg，1.3mmol，0.06eq.)的混合物中。在145℃下，将该反应混合物回流4h。在冷却后，通过色谱法在硅胶上(用石油醚/乙酸乙酯(80∶1→40∶1→10∶1洗脱)精制该反应混合物，产生3.57g为无色油状物的xlii-a(78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.78-3.64(m，3H)，3.62-3.45(m，2H)，2.35-2.14(m，2H)，1.34(q，J＝7.2Hz，3H)，1.25-1.16(m，6H)。
方法AJ：2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(xliii)向在EtOH(100mL)中的吡啶甲脒(5.03g，41.6mmol，1.2eq.)溶液中加入NaOMe(4.8g，88.8mmol，2.5eq.)。将该混合物在室温下搅拌4h。将该反应混合物加入至2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(8.00g，34.9mmol，1eq.)。将该混合物在105℃下搅拌一夜。在冷却后，用浓HCl使反应混合物酸化，并在室温下搅拌2h。形成并收集沉淀物，用H2O(20mL×2)洗涤。在冷冻干燥后，得到3.10g为灰黄色固体的产物(收率41.8％)。LCMS m/z＝213.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.07min)。1H NMR(400MHz，DMSO-
Figure BPA00001573141104731
)：δ12.26(s，1H)，12.04(s，1H)，9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.55(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)。
4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(xliv-a)4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(以类似于方法F1中关于4-氯-6-丙氧基-2-吡啶-3-基-喹唑啉所述的方式、用2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇替换6-丙氧基-2-吡啶-3-基-1H-喹唑啉-4-酮而制备)，以69.0％收率产生450mg为褐色固体的xliv-a。LCMSm/z＝231.0，233.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.60min)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(xlv-a)N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(以类似于N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺所述的方式、使用方法G6、用4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲磺酸丙酯而制备)，产生11.3％收率、10mg为褐色固体的xlv-a。LCMS m/z＝340.1，342.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.814min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.27(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，8.06(ddd，J＝8.8，4.0，2.8Hz，1H)，7.71(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66(t，J＝9.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.41(br s，2H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)。
下表中的化合物以类似于方案45的方式、用适当的苯胺替换进行制备。
表16：
Figure BPA00001573141104751
方案47：合成具有通式xxxxvii化合物的一般路线：
Figure BPA00001573141104761
方案48：式xxxxvii-a化合物的代表性合成：(见方案47)
Figure BPA00001573141104762
方法AK：4-氯-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(xliv-a)在0℃下，向在干燥DMF(20mL)中的4-氯-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(80mg，0.34mmol，1.0eq.)的溶液中加入Cs2CO3(221mg，0.68mmol，2.0eq.)及碘甲烷(54.3mg，0.38mmol，1.1eq.)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌2.5h。将该反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。通过无水Na2SO4干燥结合的有机层。在过滤及浓缩之后，通过色谱法在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯8∶1)精制残渣，产生65mg为褐色固体的xlvi-a(56.7％)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(xlvii-a)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(以类似于N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的方式、使用方法G6、用4-氯-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲磺酸丙酯)，产生70.0％收率、30mg为褐色固体的xlvii-a。LCMS m/z＝354.1，356.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.94min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，9.53(s，1H)，9.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.91(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，6.95(d，J＝3.2Hz，1H)，3.88(s，3H)。
下表中的化合物以类似于方案46中所述的方式、用适当的苯胺替换进行制备。
表17：
方案49：合成具有通式xlviii的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104791
方案50：式xlviii-a化合物的代表性合成(见方案49)
Figure BPA00001573141104792
方法AL：4-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲酰胺(xlviii-a)按照J.Org.Chem.，2007，72，10194-10210中所述的程序，向在干燥DMF(20mL)中的4-氧代-2-(吡啶-3-基)-1，4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺(如方案4中所述进行制备)(100mg，0.376mmol，1.0eq.)的混悬液中加入苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(216mg，0.488mmol，1.3eq.)及二氮杂(1，3)双环[5.4.0]十一碳烯(114.5mg，0.752mmol，2.0eq.)。然后，向该透明溶液中加入5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(165.2mg，1.13mmol，3.0eq.)，并将混合物在室温下搅拌一夜。然后通过过滤收集得到的沉淀物，并用二氯甲烷、水及醚洗涤。在真空中干燥该产物，产生26.3mg为灰白色固体的期望产物(xlviii-a)。LCMS m/z＝395.1(M+1)(方法C)(保留时间＝1.68min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，8.90(s，1H)，8.82(d，J＝15.2Hz，2H)，8.66(s，1H)，8.54(d，J＝8.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，3H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)。
方案51：合成具有通式xlviv的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104801
方案52：式xlviv化合物的代表性合成(见方案51)
Figure BPA00001573141104802
方法AM：2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(xlviv-a)的合成向1-(2-氯乙基)哌啶(45μmol)加入在NMP(200μL)中的2-(6-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(30μmol)的溶液。利用树脂分配器向小管中加入PS-BEMP(90μmol)。在该反应混合物在90℃下反应12h后，用甲醇稀释该残渣，并通过质量触发的PREP-HPLC条件D精制。将该目标部分冷冻干燥，提供标题化合物，其结构通过LCMS、使用LCMS方法E最终确认。
下表中的化合物以类似于方案51中所述的方式、用适当的烷基卤化物替换1-(2-氯乙基)哌啶进行制备。
表18：
Figure BPA00001573141104811
Figure BPA00001573141104821
方案53：2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-苯基噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(化合物1124)的合成
Figure BPA00001573141104831
在室温下，向在二氧杂环己烷(40mL)中的2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(1.3956g，2.89mmol)的混悬液中加入1N NaOH(20ml，20.00mmol)，得到透明溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后加热至50℃一夜，然而原材料残留。加入额外的20mL 1N NaOH，并在50℃下持续加热1h、在70℃下持续加热5h 30min。将反应混合物冷却至室温，并用水及乙酸乙酯稀释。除去水相，并用1N HCl(40mL)调节至酸性pH。形成并收集沉淀物，用水洗涤。在真空中干燥该产物，以91％的收率产生1.20g褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)ppm 12.88(br，2H)，9.77(dd，J＝2.12，0.6Hz，1H)，8.92-8.89(m，1H)，8.78(dd，J＝4.8，1.68Hz，1H)，8.32(br，1H)，7.96(d，J＝9.12Hz，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.63(dd，J＝9.12，2.68Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，3.98(s，3H)。
方法AN：2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-苯基噻唑-5-甲酰胺在室温下、于氮气氛下，向在DMF(20mL)中的2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-4-苯基噻唑-5-甲酸(291.8mg，0.641mmol)的混悬液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(189mg，0.986mmol)及1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.961mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10min，产生透明溶液，并在室温下加入在甲醇溶液(4mL)中的甲基胺。将反应混合物在室温下搅拌2h 15min。在室温下加入在甲醇溶液(4mL)中的额外甲基胺，然后加热至50℃达1h，接着在室温下放置2天。将反应混合物在水及乙酸乙酯中分层。收集水相，并从水相沉淀出固体。过滤出该固体，并在烘箱中于60℃下干燥，得到107.9mg(0.23mmol)作为母体化合物。将该母体化合物混悬于甲醇中，加入在乙酸乙酯(约2mL)中的4N HCl，得到透明溶液，其经过时间而沉淀。通过过滤收集该固体，并在烘箱中于60℃下干燥2天，以24％的收率生成82.4mg为黄色固体的HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)12.77(brs，1H)，9.76(d，J＝1.72Hz，1H)，9.18(d，J＝7.88Hz，1H)，8.92(d J＝5.04Hz，1H)，8.35(brs，1H)，8.27(brd，J＝4.56Hz，1H)，7.99-7.965(m，2H)，7.79(brd，J＝7.16Hz，2H)，7.65(dd，J＝9.12，2.56Hz，1H)，7.50-7.41(m，3H)，4.00(s，3H)，2.76(d，J＝4.56Hz，3H)。没有观察到2HCl的1H。
下表中的化合物以类似于方案53的方式、用适当的烷基胺替换N-甲基胺进行制备。
表19：
方案54：合成具有通式l化合物的一般路线
Figure BPA00001573141104861
方案55：式l-a化合物的代表性合成：(见方案54)
Figure BPA00001573141104862
方法AO：N-叔丁基-2-(4-(3，4-二氟苯基-氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧基)乙酰胺向在DMF中的羧酸衍生物(500mg，1.2mmol)的溶液中加入2-氨基异丁烷(134mg，1.8mmol)、NMM(0.4mL，3.6mmol)、WSCDI(282mg，1.4mmol)及HOBT(225mg，1.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将得到的溶液倒入冰水中，形成沉淀物并将其滤出。用水洗涤该固体并将之干燥，产生350mg(62％收率)期望产物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，9.49(d，J＝1.5Hz，1H)，8.71-8.57(m，2H)，8.11(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(ddd，J＝11.7，7.1，2.1Hz，2H)，7.59-7.47(m，3H)，4.61(s，2H)，1.35(s，9H)。
下表中的化合物以类似于方案54所述的方式、用适当的烷基胺替换2-氨基异丁烷进行制备。
表20：
方案56：N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(化合物1130)的合成
将2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺(334.1mg，0.760mmol)溶解在浓HCl(0.063ml，0.760mmol)中。将该溶液于室温下搅拌一夜，然后在50℃下搅拌3h 30min，接着在100℃下搅3h。收集该固体，并在真空中干燥，以收率35％产生116.2mg的黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ13.22(br，1H)，9.55(s，1H)，8.92(dd，J＝4.96，1.36Hz，1H)，8.88(br，1H)，8.01(d，J＝9.12Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.83(br，1H)，7.67(dd，J＝9.12，2.80Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，2H)，3.97(s，3H)。没有观察到2HCl及NH的1H。
方案57：N-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(化合物1131)的合成
Figure BPA00001573141104882
将4-(4-氯苯基)-2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺及浓HCl(aq)(10mL)加至圆底烧瓶中，将混合物回流3h后出现沉淀物。收集该固体(373.4mg)，用CH2Cl2/甲醇研磨一夜。过滤该产物并干燥，产生261.7mg固体。将该产物在甲醇中的混悬液加入至1NNaOH(aq.)(5mL)的溶液中，接着加入CH2Cl2及H2O。收集该固体，并用甲醇洗涤，产生255.7mg(0.596mmol)母产物。将游离的母产物混悬于CH2Cl2/甲醇中，并通过加入0.3ml在乙酸乙酯中的4N HCl溶液而转变成其HCl盐。收集该HCl盐，并在真空中干燥，以26％的收率产生248.4mg褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)
Figure BPA00001573141104891
13.61(br，1H)，12.81(br，1H)，9.46(s，1H)，8.87(d，J＝5.24Hz，1H)，8.70(br，1H)，7.91-7.87(m，5H)，7.75(m，1H)，7.62-7.56(m，3H)，3.95(s，3H)。没有观察到2HCl的1H。
方案58：4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(化合物1132)的合成
Figure BPA00001573141104892
向N-(6-(苯甲基氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺及邻苯二酚、二甲基醚(0.16g，1.15mmol)的混合物中加入甲磺酸(4.0mL)。将该混合物搅拌1hr，然后倒入水中。将该浆料缓慢地加至搅拌的饱和NaHCO3(aq)溶液中，并允许其搅拌30min。过滤沉淀物，产生褐色固体，用甲醇洗涤，产生4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(0.23g，91.0％)。
方案59：4-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(化合物1133)的合成以类似于4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇所述的方式、用4-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇替换N-(6-(苯甲基氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺而进行4-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇的合成，产生4-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.06-9.22(m，2H)，8.95(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，2H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.45-7.32(m，3H)，7.30-7.09(m，2H)。
方案60：2-(5-氟-2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)-1，3-二氧戊环-2-甲酸(化合物1134)的合成
Figure BPA00001573141104901
向在干燥DMSO(4mL)中的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.50g，1.84mmol)及5’-氟螺环[[1，3]二氧戊环-2，3’-二氢吲哚]-2’-酮(0.42g，2.02mmol)的混合物中加入KOH粉末(0.11g，2.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h，然后将该反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤水层，用5N HCl使得到的水层酸化，产生沉淀物。过滤该固体，产生为浅黄色粉末的2-(5-氟-2-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)-1，3-二氧戊环-2-甲酸(0.27g，0.58mmol，32％)。LCMS m/z＝432(M+1)(方法C)1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.50-9.38(m，2H)，8.69-8.59(m，2H)，8.42(dd，J＝9.7，5.3Hz，1H)，7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.61-7.41(m，4H)，4.25-4.11(m，4H)，3.98(s，3H)。
方案61：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1135)
Figure BPA00001573141104911
在50mL圆底烧瓶中加入在THF(6mL)及水(2mL)中的2，4-二氯-6-碘喹唑啉(0.52g，1.6mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.30g，2.1mmol)及醋酸钠(0.20g，2.4mmol)，产生棕色混悬液。在室温下搅拌6天之后，用水(15mL)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并该有机层，并用盐水(1×20mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用CH2Cl2洗涤得到的产物并干燥，以73％的收率产生0.51g为浅褐色固体的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.29(s，1H)，8.95(s，1H)，8.14(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.7，6.6Hz，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)。
在50mL圆底烧瓶中加入在DMF(3mL)中的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(200mg，0.46mmol)、N，N-二甲基炔丙基胺(99mL，0.92mmol)、NEtx(0.26mL，1.84mmol)、CuI(0.88mg，4.6mmol)及PdCl2(PPh3)2(6.5mg，9.2mmol)，产生浅黄色混悬液。在室温下、于氩气氛下将该混合物搅拌一夜。用水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)稀释该反应混合物，然后形成沉淀物。通过在硅藻土上过滤除去得到的沉淀物。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取该滤液。用水(1×15mL)及盐水(1×15mL)洗涤并合的有机层，并通过Na2SO4干燥，将其过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(用CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1洗脱)精制残渣。用CH2Cl2洗涤期望的产物，以34％的收率产生61mg为淡黄色固体的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z＝389(M+1)(方法C)(保留时间＝2.24min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.30(s，1H)，8.68(s，1H)，8.07(dd，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.81-7.70(m，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝9.2Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.28(s，6H)。
在50mL圆底烧瓶中加入在二氧杂环己烷(2mL)中的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(61mg，0.16mmol)、3-吡啶硼酸(25mg，0.20mmol)、K2CO3(0.11mg，0.78mmol)及PdCl2(PPh3)2(5.5mg，7.8mM)，产生黄色混悬液。在氩下，将该混合物回流加热3h。冷却至室温之后，将水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)加至该混合物中，形成沉淀物。经由硅藻土过滤得到的沉淀物。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取该滤液，并用水(1×15mL)及盐水(1×15mL)洗涤并合的有机层，然后通过Na2SO4干燥，将其过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(用AcOEt/MeOH 1∶0至9∶1洗脱)精制残渣。用CH2Cl2洗涤期望的产物，以37％的收率产生25mg为浅褐色固体的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z＝432(M+1)(方法C)(保留时间＝1.86min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.13(s，1H)，9.51(s，1H)，8.77-8.56(m，3H)，8.26(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，8.02-7.78(m，3H)，7.64-7.47(m，2H)，3.54(s，2H)，2.30(s，6H)。
方案62：4-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基苯甲基氨基甲酸酯(化合物1756)的合成
Figure BPA00001573141104931
在室温下，将在四氢呋喃(THF)(10mL)中的2-(6-羟基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(200mg，0.283mmol)、(异氰酸甲酯基)苯(5mL)及Et3N(57mg，0.283mmol)搅拌一夜。将水(10mL)加至上述混合物中，并在真空中浓缩该混合物。通过过滤收集沉淀物，并用水(6mL×2)洗涤，并以收率26.0％提供72mg为白色固体的期望产物。LCMS：rt＝1.829min，[MH]+＝491.11H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(s，1H)，9.63(s，1H)，9.07(d，J＝8.5Hz，1H)，8.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.79(d，J＝3.7Hz，1H)，8.59(t，J＝6.1Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.02-7.89(m，4H)，7.82-7.68(m，3H)，7.46-7.22(m，6H)，4.35(d，J＝6.1Hz，2H)。
方案63：4-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基乙基氨基甲酸酯(化合物1136)的合成
Figure BPA00001573141104932
以类似于关于4-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基苯甲基氨基甲酸酯所述的方式、用异氰酸乙酯替换(异氰酸甲酯基)苯，合成4-(2-氨基甲酰基苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基乙基氨基甲酸酯。通过LCMS分析得到的产物：rt＝1.11min，[M+1]+＝429.0。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，9.66(s，1H)，9.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.87-8.80(m，2H)，8.51(s，1H)，8.06-7.94(m，4H)，7.88(s，1H)，7.79-7.63(m，3H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，3.22-3.11(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
方案64：4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲酰胺(化合物1137)及N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1138)
Figure BPA00001573141104941
将在HCl(浓，25mL)中的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲腈(1.5g，4.0mmol)的混合物加热至100℃并搅拌一夜。在冷却及过滤后，用水(10mL)洗涤该固体两次，以89.0％的收率产生1.4g为黄色固体的期望产物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲酸。LCMS：r.t＝1.271min，[MH]+＝394.9
将在DMF(10mL)中的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲酸(900mg，2.4mmol)、DIPEA(620mg，4.8mmol)及HATU(1.4g，3.6mmol)的混合物预搅拌20min，并一次加入2，2，2-三氟-N-甲基乙胺(360mg，2.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌一夜。加入水(80mL)并形成沉淀物，收集该沉淀物并通过prep-HPLC精制，以42.0％的收率提供490mg为白色固体的期望产物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲酰胺。LCMS：r.t＝1.970min，[MH]+＝490.01H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.79(brs，1H)，9.59(s，1H)，9.19(d，J＝7.6Hz，1H)，9.04(d，J＝4.8Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.22-8.00(m，5H)，7.62(t，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.52(m，2H)，3.22(s，3H)。
向在THF(1mL)中的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲酰胺(60mg，0.12mmol)的混合物中加入BH3-THF(2mol/L，1mL)。将该混合物在室温下搅拌一夜。加入甲醇(0.2mL)使反应混合物骤冷。通过prep-HPLC精制该混合物，以26.0％的收率产生15mg为白色固体的期望产物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-((甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(GL001H-3309)。LCMS：r.t＝2.154min，[MH]+＝476.1.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.09(s，1H)，9.53(s，1H)，8.70-8.66(m，2H)，8.44(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.93-7.91(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，3.93(s，2H)，3.39-3.32(m，2H)，2.40(s，3H)。
4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲酰胺(化合物1139)的合成以类似于关于4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲酰胺的方式、用2，2，2-三氟乙基胺替换2，2，2-三氟-N-甲基乙基胺，来合成4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-2-(吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-6-甲酰胺。分析得到的产物。LCMS：r.t＝1.934min，[M+1]+＝476.0。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，9.54(s，1H)，9.32(t，J＝6.1Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.72(d，J＝4.6Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝6.7，2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.62-7.51(m，2H)，4.27-4.14(m，2H)。
方案65：合成具有通式vi的化合物的一般路线
用于环化的方法E
E1：甲醇钠/甲苯
E2：NaOH/EtOH
用于偶合条件的方法G
G1：i-PrOH/85-100℃
G2：THF/回流
G3：i-AmOH/100-130℃
G4：MeOH/微波/150℃
G5：i-AmOH/微波/150℃
G6：THF/Et3N/回流
方案66：具有哒嗪的式vi-a化合物的代表性合成(见方案65)
Figure BPA00001573141104971
方法D：N-(2-氨基甲酰基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(iii-c)将哒嗪-4-甲酸(500mg，4.0mmol，1.0eq.)、2-氨基苯甲酰胺(603mg，4.4mmol，1.1eq.)及HBTU(3.0g，8.0mmol，2.0eq.)的混合物混悬于15mL的DMF中。在室温下逐滴加入DIPEA(2.0mL，1.56g，12.0mmol，3.0eq.)，并搅拌一夜。在用水骤冷之后，收集得到的沉淀物，并用少量的DCM洗涤。得到白色固体(388mg)，LCMS m/z＝243.1(M+1)(方法B)(保留时间＝0.99min)，其不经进一步精制而在下一步中使用。
方法E1：2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(iv-f)在100mL装有Dean-Stark分水器的圆底烧瓶中装入N-(2-氨基甲酰基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(300mg，1.0eq.)、甲醇钠(401mg，7.4mmol，6.0eq.)及10mL无水甲苯的混合物。将反应混合物加热至110℃，并回流一夜。在冷却后，在真空中除去挥发物，用NH4Cl(10mL)的饱和水溶液使残渣骤冷。用水中的10％HCl将混合物的pH调节至3。用DCM(50ml×3)萃取该溶液。用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4进行干燥。在过滤及蒸发后。获得88mg的黄色固体，LCMS m/z＝225.1(M+1)(方法A)(保留时间＝1.10min)，其不经进一步精制而用于下一个步骤中。
方法F5：4-氯-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉(v-f)在100-mL圆底烧瓶中装入混悬于3mL POCl3中的2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(30mg)。将该反应混合物加热回流1h。该反应混合物转变为透明的棕色溶液。在冷却后，小心地加入50mL冰/水。一边搅拌，一边将氨水溶液(25重量％在水中)逐滴加入至混合物中，直至混合物的pH被调节至7～8。通过加入冰，维持0℃的内部温度。将混合物加热至室温，并用DCM(50ml×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥。在过滤及蒸发后，得到32mg浅褐色固体。LCMS m/z＝242.9(M+1)(方法B)(保留时间＝1.65min)。该固体不经进一步精制而直接用于下一步骤中。
方法G1：N-(3，4-二氟苯基)-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4-胺(vi-r)(此方法是方法G1、G2及G3的代表。除了替换适当的溶剂和温度之外，这三个方法可以类似的方法实施)将4-氯-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉(10mg，0.041mmol，1eq.)及3，4-二氟苯胺(11mg，0.082mmol，2eq.)的混合物混悬在i-PrOH中。将该混合物在85℃下加热一夜。在冷却后，过滤得到的沉淀物，并在HPLC(条件C)上精制。得到7.3mg N-(3，4-二氟苯基)-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4-胺(收率53％)。LCMS m/z＝336.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.731min).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，10.00(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H)，9.44(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，8.59(d，J＝8.1Hz，1H)，8.39(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，8.05-8.13(m，1H)，7.99(s，1H)，7.97(d，J＝3.6Hz，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.51-7.61(m，1H)。
下表中的化合物以类似于方案1及64中所述的方式进行制备(根据如指定的方法程序A-G制备)。
表21：
Figure BPA00001573141104991
Figure BPA00001573141105001
Figure BPA00001573141105011
Figure BPA00001573141105021
Figure BPA00001573141105031
Figure BPA00001573141105041
Figure BPA00001573141105051
Figure BPA00001573141105061
Figure BPA00001573141105071
Figure BPA00001573141105081
Figure BPA00001573141105091
Figure BPA00001573141105101
Figure BPA00001573141105111
Figure BPA00001573141105121
Figure BPA00001573141105141
Figure BPA00001573141105151
Figure BPA00001573141105161
Figure BPA00001573141105171
Figure BPA00001573141105181
Figure BPA00001573141105191
Figure BPA00001573141105201
Figure BPA00001573141105211
Figure BPA00001573141105221
方案67：具有吡嗪的式liii-a化合物的代表性合成(见方案65)
Figure BPA00001573141105231
方法C：5-硝基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸(li-a)向在SOCl2(20mL)中的吡嗪-2-甲酸(1.36g，10.9mmol，1eq.)的溶液中加入DMF(2滴)。将该混合物在60℃下搅拌20min。在真空中除去挥发物，产生粗吡嗪-2-羰基氯化物，其在下一步骤中直接使用。向在THF(50mL)中的2-氨基-5-硝基苯甲酸(2.00g，10.9mmol，1.0eq.)的混悬液中逐滴加入在无水THF(50mL)中的Et3N(1.09g)及吡嗪-2-羰基氯化物。将得到的混合物在室温下搅拌18h。在该反应完成之后，除去挥发物。将残渣混悬在H2O(10mL)中，并通过缓慢加入在水中的2N HCl而将pH调节至5。收集得到的固体，并在真空中干燥，产生3.12g为褐色固体的5-硝基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸(99％)。LCMS m/z＝289.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.24min)。
方法A：N-(2-氨基甲酰基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(iii-d)将在SOCl2(20mL)中的5-硝基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)苯甲酸(3.12g，10.8mmol)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却后，除去挥发物，将残渣混悬在DCM(150mL)中，加入NH3.H2O(25重量％在水中，40mL)的溶液并搅拌4h。收集得到的沉淀物，并在真空中干燥，产生为深红色固体的2.42g N-(2-氨基甲酰基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(74.6％)。LCMS m/z＝288.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.11min)。
方法E2：6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(1H)-酮(iv-g)向在EtOH(60mL)中的N-(2-氨基甲酰基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(2.42g，8.43mmol，1.0eq.)的混合物中加入NaOH(1.98g，49.5mmol，5.0eq.)。将得到的混合物在室温下搅拌18h。在该反应完成之后，在真空中除去挥发物。将残渣在H2O(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分离。通过缓慢加入柠檬酸水溶液而将水层中和至pH 5。收集得到的沉淀物并干燥，以产生2.00g为黄色固体的6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(88％)。LCMS m/z＝270.1(M+1)(方法A)(保留时间＝1.36min)。
方法F2：4-氯-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉(v-g)向在POCl3(10mL)中的6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，3.7mmol)的混合物中加入N，N-二甲基苯胺(0.1mL)。将得到的混合物在120℃下搅拌2h。在该反应完成之后，在真空中除去POCl3，将残渣与甲苯共蒸发两次，产生深色粗制品，其不经进一步精制而用于下一个步骤。
方法G6：N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(vi-s)将在THF(80mL)中的4-氯-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉(1.00g，粗品，3.7mmol，1.0eq.)、3-(二氟甲氧基)苯胺(600mg，3.7mmol，1.0eq.)及Et3N(1.00g，10mmol，3.0eq)的混合物在75℃下搅拌18h。在冷却后，在真空中除去挥发物，用H2O(100mL×2)洗涤该残渣。将该固体在真空中干燥，以提供1.40g为黑色固体的N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(两个步骤的90.2％)。LCMS m/z＝411.0(M+1)(方法A)(保留时间＝1.61min)。
方法B：N4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4，6-二胺(lii-a)向在MeOH-H2O(v/v，3∶1，110mL)中的N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-硝基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(1.40g，3.4mmol，1.0eq.)的混合物中加入NH4Cl(1.80g，34mmol，10.0eq.)及Fe(1.91g，34mmol，10.0eq.)。将得到的混合物在60℃下搅拌3h。在该反应完成之后，将混合物冷却至室温，并滤出铁。将滤液浓缩至15mL，形成并收集沉淀物，并在真空中干燥，产生1.13g为淡黄色固体的N4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4，6-二胺(87.5％)。LCMS m/z＝381.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.60min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，9.52(d，J＝1.2Hz，1H)，8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.33-7.32(m，1H)，7.31(t，J＝74.Hz，1H)，5.85(s，2H)。
方法C：N-(4-(3-(二氟甲氧基)苯基氨基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基烟酰胺(liii-a)向在SOCl2(2mL)中的6-甲氧基烟酸(100mg，0.65mmol)的溶液中加入DMF(1滴)。将该混合物在60℃下搅拌20min。在真空中除去挥发物，产生6-甲氧基烟酰氯，其直接用于下一个步骤中。向在THF(5mL)及Et3N(101mg，1mmol，3.0eq)中的N4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4，6-二胺(130mg，0.34mmol，0.5eq.)的混悬液中逐滴加入在无水THF(5mL)中的6-甲氧基烟酰氯。将得到的混合物在室温下搅拌18h。在真空中除去挥发物。用MeOH洗涤残渣，并从THF/MeOH中重结晶两次，并通过反相色谱法PREP-HPLC(A＝NH4HCO3-H2O，10mmol/L，B＝MeOH)精制，以提供33mg为淡黄色固体的N-(4-(3-(二氟甲氧基)苯基氨基)-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基烟酰胺(18.8％)。LCMS m/z＝516.1(M+1)，258.6(M/2+1)(方法A)(保留时间＝1.57min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，10.18(s，1H)，9.57(d，J＝1.6Hz，1H)，9.01(d，J＝1.6Hz，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.81(t，J＝2.0Hz，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.08(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.32(t，J＝74.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.97(s，3H)。
下表中的化合物以类似于方案67中所述的方式进行制备(根据如指定的方法程序A-G制备)。
表22：
Figure BPA00001573141105271
Figure BPA00001573141105281
方案68：6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺(化合物1247)的合成
Figure BPA00001573141105291
方法BF：6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺(化合物1247)在10mL微波小瓶中加入在DME(3mL)、EtOH(1.286mL)及水(0.857mL)中的2-氯-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(0.080g，0.267mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.099g，0.801mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(9.37mg，0.013mmol)及碳酸钾(0.111g，0.801mmol)，产生黄色混悬液。将小瓶在氩下、于120℃下照射15min。将水(10mL)加入至混合物中，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并该有机层，并用盐水(1×20mL)洗涤，然后通过MgSO4干燥，将其过滤并浓缩。用MeOH-CH2Cl2洗涤残渣并干燥，产生35mg为白色固体的6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺(38％)。LCMS m/z＝344(M+1)(方法D)(保留时间＝1.78min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.79-9.59(m，2H)，9.30(s，1H)，8.72(d，J＝4.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53-7.28(m，3H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.18(d，J＝3.9Hz，3H)。
方案69：6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1235)的合成
Figure BPA00001573141105301
在100mL圆底烧瓶中加入在DMF(10mL)中的6-碘-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.500g，1.428mmol)、BOP(0.821g，1.857mmol)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.426ml，2.86mmol)，产生无色溶液。加入在THF(2.142ml，4.28mmol)中的2M甲基胺并在室温下搅拌一夜。用水(50mL)稀释该反应混合物，然后形成沉淀物。通过过滤收集得到的固体并干燥，以99％的收率产生0.515g为淡褐色固体的6-碘-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z＝364(M+1)(方法D)(保留时间＝1.25min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(s，1H)，8.89-8.65(m，3H)，8.65-8.48(m，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，3.11(d，J＝4.2Hz，3H)。
在50mL圆底烧瓶中加入在二氧杂环己烷(5mL)及水(0.5mL)中的6-碘-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(0.100g，0.275mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.063g，0.413mmol)、二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(0.016g，0.022mmol)及磷酸钾一水合物(0.190g，0.826mmol)，产生棕色混悬液。在氩下、于80℃下将反应混合物加热一夜。在冷却至室温之后，用水(10mL)稀释该反应混合物，然后形成沉淀物。通过过滤收集得到的固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以26％的收率产生25mg为淡黄色固体的6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺。LCMS m/z＝344(M+1)(方法D)(保留时间＝1.43min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(s，1H)，8.85-8.78(m，1H)，8.77-8.71(m，1H)，8.70-8.63(m，1H)，8.63-8.55(m，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53-7.31(m，3H)，7.09-6.92(m，1H)，3.86(s，3H)，3.17(d，J＝3.6Hz，3H)。
下表中的化合物以类似于方案69所述的方式进行制备(根据关于6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺所述的方法进行制备)。
表23：
Figure BPA00001573141105321
Figure BPA00001573141105331
方案70：合成具有通式ii的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141105341
方案71：式ii化合物的代表性合成(见方案70)
Figure BPA00001573141105342
方法B2：2-氨基-3-甲基苯甲酸(lv-a)将Pd/C催化剂(150mg)混悬于在THF(60mL)中的3-甲基-2-硝基苯甲酸(1.50g，8.28mmol.1.0eq)的溶液中，在H2气氛、于室温下将混合物搅拌一夜。通过利用硅藻土过滤除去Pd/C，在真空中除去THF，产生1.23g为白色固体的lv-a(收率98％)。LCMS m/z＝152.1(M+1)(方法B)(保留时间＝0.73min)。该产物不经进一步精制而使用。
方法AZ：2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(lvi-a)向在15mL DMSO中的2-氨基-3-甲基苯甲酸(1.23g，8.14mmol，1.0eq)的溶液中加入40％HBr(6.00mL，44.7mmol，5eq)。将得到的混合物在室温下搅拌一夜。在反应的过程中形成白色沉淀物。用饱和的NaHCO3水溶液使反应混合物骤冷，形成白色固体，将其过滤并在真空中干燥，以51％的收率得到950mg为白色固体的lvi-a。LCMS m/z＝229.9(M+1)(方法B)(保留时间＝1.20min)。
方法C：2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酰胺(ii-c)将2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(950mg，4.15mmol)及SOCl2(20mL)的混合物在80℃下搅拌2h。在该反应完成之后，将混合物冷却至室温。在真空中除去SOCl2，并将残渣溶解于无水THF(10mL)。然后将THF溶液逐滴加入至28重量％的NH3-H2O溶液(10mL)中。在1h后，收集得到的沉淀物，并在真空中干燥，产生820mg为黄色固体的ii-c(87％)。LCMS m/z＝288.9，230.9(M+1)(方法B)(保留时间＝1.49min)。
方案72：合成具有通式lvii及lviii的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141105351
用于偶合条件的方法G
G1：i-PrOH/85-100℃
G2：THF/加热
G3：i-AmOH/100-130℃
G4：MeOH/微波/150℃
G5：i-AmOH/微波/150℃
G6：THF/Et3N/回流
G7：THF-H2O/NaOAc/rt-60℃
G8：NaH/THF
G9：n-BuLi/THF
G10：LHMDS/THF
G11：LDA/THF
G12：K2CO3/DMF/60℃
G13：Cs2CO3/DMA/80℃
G14：NaOtBu/DMF/微波/100℃
用于偶合条件的方法AQ
AQ1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二氧杂环己烷-H2O
AQ2：Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
AQ3：Pd(PPh3)4/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
AQ4：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
AQ5：Pd(OAc)2Cl2/S-Phos/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
AQ6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3/二氧杂环己烷-H2O
方案73：式lvii及lviii化合物的代表性合成(见方案72)
Figure BPA00001573141105361
方法C：N-(4-溴-2-氨基甲酰基-6-甲基苯基)烟酰胺(iii-e)向在THF(15mL)及Et3N(0.7mL)中的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酰胺(820mg，3.55mmol，1.0eq.)的溶液中逐滴加入在无水THF(15mL)中的烟酰氯(551mg，3.91mmol，1.1eq.)。将得到的混合物在室温下搅拌一夜。在该反应完成之后，过滤得到的沉淀物，并在真空中干燥，产生1.74g为黄色固体的粗iii-e。LCMS m/z＝333.8，335.8(M+1)(方法B)(保留时间＝1.42min)。
方法E：6-溴-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-h)用NaOH(1.04g，26.1mmol，5.0eq)处理在EtOH(50mL)中的N-(4-溴-2-氨基甲酰基-6-甲基苯基)烟酰胺(1.74g盐，5.22mmol，1.0eq)的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌一夜。在该反应完成之后，在真空中除去挥发物。将水(30mL)加入至残渣中，并通过缓慢加入HCl水溶液而将混合物调节至pH～1或2。收集得到的沉淀物并干燥，产生870mg为黄色固体的iv-h(在两个步骤后为77％收率)。LCMS m/z＝315.7，317.7(M+1)(方法B)(保留时间＝1.74min)。
方法F5：6-溴-4-氯-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-h)将6-溴-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(870mg，2.76mmol)加入至POCl3(10mL)中。将得到的混合物在120℃下搅拌一夜。在该反应完成之后，将混合物小心地倒入冰水中。通过在0℃下缓慢加入NH4OH而将pH调节至7。收集产生的固体，产生1.00g为米色固体的v-h(定量收率)。LCMS m/z＝333.9，335.9(M+1)(方法B)(保留时间＝2.23min)。
方法G6：6-溴-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-t)在85℃下，将在i-PrOH(10mL)中的6-溴-4-氯-8-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(200mg，0.60mmol，1.0eq.)、甲基胺(81mg，1.20mmol，2.0eq.)及Et3N(0.2mL)的混合物搅拌一夜。收集得到的黄色沉淀物，提供125mg为米色固体的vi-t(63.4％)。LCMS m/z＝328.8，330.8(M+1)(方法B)(保留时间＝1.95min)。
方法G2：7-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-u)一边冷却、一边向在THF(100mL)中的7-溴-4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(5.0g，0.0156mol)的混悬液中逐滴加入甲基胺溶液(40wt.％在H2O中)(24ml，0.272mmol)。将混悬液在60℃下搅拌3h，冷却，过滤并干燥，产生标题化合物(3.62g，73.5％)。
方法AQ1：6-(3-甲氧基苯基)-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lviii-a)(此方法是方法AQ2的代表，除了替换适当的催化剂及碱之外，使用类似的方式实施)在N2气氛下，向在二氧杂环己烷(8mL)及H2O(4mL)中的6-溴-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(130mg，0.396mmol，1.0eq)、3-甲氧基苯基硼酸(60mg，0.396mmol，1.0eq)、K2CO3(295mg，2.14mmol，5.4eq.)的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.021mmol，0.054eq)。将得到的混合物在120℃、于N2气氛下搅拌一夜。在该反应完成之后，过滤该混合物，并在真空中浓缩该滤液。通过反相HPLC柱精制该残渣，提供11mg为白色固体的lviii-a(收率7.8％)。LCMS m/z＝357.2，(M+1)(方法B(保留时间＝2.11min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.75(d，J＝8.0Hz，1H)，8.62(d，J＝4.6Hz，1H)，8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.49(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.44-7.29(m，3H)，6.93(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.12(d，J＝4.4Hz，3H)，2.68(s，3H)。
方法AQ3：6-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(lviii-b)将6-溴-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(340mg，1.03mmol)、3-氟苯硼酸(217mg，1.55mmol)、K3PO4(658mg，3.10mmol)及Pd(PPh3)4(59.7mg，0.052mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(10mL)及水(1mL)的混合溶剂中。在氮气氛下，将得到的混合物在90℃下搅拌6小时。在该反应完成之后，将水加入至混合物中，并搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀物，并利用柱色谱法在NH-硅胶上(用THF洗脱)进行精制，产生黄色粉末。将该固体混悬于乙醇中，将5N HCl(1mL)加入至混合物中。将混合物声波振荡10min，通过过滤收集得到的沉淀物并干燥，以71％的收率产生304mg为黄色粉末的6-(3-氟苯基)-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐。
方法AQ4：6-(2，4-二氟苯基)-N，5-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lviii-c)将6-溴-N，5-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(350mg，1.06mmol)、2，4-二氟苯基硼酸(252mg，1.595mmol)、K3PO4(677mg，3.19mmol)及Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(87mg，0.106mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(10mL)及水(1mL)的混合溶剂中。在N2下将得到的混合物在90℃下搅拌2.5小时。在该反应完成之后，将水加入至混合物中，并用乙酸乙酯萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥。在过滤及蒸发之后，通过柱色谱法在NH-硅胶上(用等度的33％乙酸乙酯/67％己烷洗脱)精制粗制品，产生白色粉末。将固体混悬在乙醇中，并将5N HCl(1.0mL)加至混合物中。将混合物声波振荡10min，并通过过滤收集得到的沉淀物，并将其干燥，以30％的收率产生139mg为淡黄色粉末的6-(2，4-二氟苯基)-N，5-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐。
方法AQ5：7-(3-氟苯基)-N，6-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(lviii-d)将在二氧杂环己烷(10mL)及水(2mL)中的7-氯-N，6-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(400mg，1.40mmol)、3-氟苯基硼酸(294g，2.10mmol)、Pd(OAc)2(15.8mg，0.070mmol)、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(86.7mg，0.211mmol)、K3PO4(900mg，4.23mmol)的混合物在回流下搅拌2.5h。将乙酸乙酯(20mL)加至冷却的混合物中，形成沉淀物并过滤。从DMF及水中将该固体重结晶，产生为游离形式的标题化合物。将该固体混悬在乙酸乙酯(10mL)中，并加入在乙酸乙酯(1.0mL)中的4N HCl。对得到的固体进行声波振荡20min，将其过滤并干燥，产生为双HCl盐的标题化合物(0.10g，18.7％)。
方法AQ6：7-(3，4-二氟苯基)-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(lviii-e)在室温下，于氮气氛下，向在二氧杂环己烷/H2O(2/1)(30mL)中的3，4-二氟苯基硼酸(389mg，2.46mmol)及7-溴-N，8-二甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(395.4mg，1.201mmol)的混悬液中加入Na2CO3(633.2mg，5.97mmol)及(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(98mg，0.120mmol)。将混合物在100℃下搅拌1.5h。将水加至反应混合物中，然后形成沉淀物。过滤该固体，用水洗涤并干燥。然后在甲醇/二氧杂环己烷的混合物中加热该干燥固体，产生透明溶液，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，产生粗制品。在甲醇/CH2Cl2中将粗制品声波振荡约15min并过滤，产生305.2mg为母体化合物的淡褐色固体。向在甲醇中的母体化合物的混悬液中加入在乙酸乙酯(约4mL)中的4N HCl，产生透明溶液。将该溶液浓缩，从乙醇中重结晶，产生HCl盐。收集该盐，并在烘箱中于60℃下干燥，以44％的收率产生231.3mg的淡黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)。9.73(s，1H)，9.37(brd，J＝8.08Hz，1H)，8.97(brd，J＝5.24Hz，1H)，8.77(brs，1H)，8.20(d，J＝8.48Hz，1H)，8.10-8.07(brm，1H)，7.63-7.55(brm，2H)，7.47(d，J＝8.48Hz，1H)，7.32(brm，1H)，3.20(d，J＝4.20Hz，3H)，2.65(s，3H)。没有观察到2HCl的1H。
方案74：合成具有通式lviii化合物的一般路线
方案75：式lviii化合物的代表性合成(见方案74)
Figure BPA00001573141105412
方法AP：6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-u)向在DMF(50mL)中的6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.00g，16.6mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)(9.52g，21.5mmol)、及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(4.94ml，33.1mmol)的溶液中加入在THF(16.6mL，33.1mmol)中的2M甲基胺。将该混合物在室温下搅拌一夜。将水(100mL)加至混合物中并搅拌。通过过滤收集生成的沉淀物并干燥，产生5.15g为淡黄色固体的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(99％)。LCMS m/z＝315(M+1)(方法D)(保留时间＝1.34min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.79-8.70(m，1H)，8.67(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，3.13(d，J＝4.5Hz，3H)。
方法AQ2：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lviii-f)向1微量反应小瓶中加入在二氧杂环己烷-水(9∶1，2mL)混合物中的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(35mg，0.111mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(20.4mg，0.133mmol)、Pd(APhos)2Cl2(3.2mg，0.004mmol)及磷酸钾一水合物(77mg，0.33mmol)。将该反应混合物加热至90℃达14h，之后将其冷却至室温，并用水(5mL)稀释。通过过滤收集生成的沉淀物，并从甲醇中重结晶，产生为淡黄色固体的6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(19.1mg，51％)。LCMS m/z＝344(M+1)(方法C)(保留时间＝2.01min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(d，J＝1.3Hz，1H)，8.84-8.74(m，1H)，8.68(dd，J＝6.2，1.7Hz，2H)，8.57(d，J＝1.6Hz，2H)，8.16(ddd，J＝14.4，8.7，2.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.18(d，J＝4.3Hz，3H)。
下表中的化合物用类似于方案72或74中所述的方式、用适当的胺替换甲基胺、用适当的硼酸替换6-甲氧基吡啶-3-基硼酸进行制备。
表24：
Figure BPA00001573141105431
Figure BPA00001573141105441
Figure BPA00001573141105451
Figure BPA00001573141105461
Figure BPA00001573141105481
Figure BPA00001573141105491
Figure BPA00001573141105501
Figure BPA00001573141105511
Figure BPA00001573141105521
Figure BPA00001573141105531
Figure BPA00001573141105541
Figure BPA00001573141105551
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Figure BPA00001573141105581
Figure BPA00001573141105591
Figure BPA00001573141105601
Figure BPA00001573141105611
Figure BPA00001573141105631
Figure BPA00001573141105641
Figure BPA00001573141105661
Figure BPA00001573141105671
Figure BPA00001573141105681
Figure BPA00001573141105691
Figure BPA00001573141105701
Figure BPA00001573141105721
Figure BPA00001573141105731
Figure BPA00001573141105741
Figure BPA00001573141105751
Figure BPA00001573141105761
Figure BPA00001573141105771
Figure BPA00001573141105781
Figure BPA00001573141105791
Figure BPA00001573141105801
Figure BPA00001573141105811
Figure BPA00001573141105821
Figure BPA00001573141105831
Figure BPA00001573141105841
Figure BPA00001573141105851
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Figure BPA00001573141105881
Figure BPA00001573141105891
Figure BPA00001573141105901
Figure BPA00001573141105911
Figure BPA00001573141105921
Figure BPA00001573141105941
Figure BPA00001573141105951
Figure BPA00001573141105961
Figure BPA00001573141105971
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Figure BPA00001573141105991
Figure BPA00001573141106001
Figure BPA00001573141106021
Figure BPA00001573141106031
Figure BPA00001573141106041
Figure BPA00001573141106051
Figure BPA00001573141106061
Figure BPA00001573141106071
Figure BPA00001573141106081
Figure BPA00001573141106091
Figure BPA00001573141106101
Figure BPA00001573141106111
Figure BPA00001573141106121
Figure BPA00001573141106131
Figure BPA00001573141106141
Figure BPA00001573141106151
Figure BPA00001573141106161
Figure BPA00001573141106191
Figure BPA00001573141106201
Figure BPA00001573141106211
Figure BPA00001573141106221
Figure BPA00001573141106231
Figure BPA00001573141106241
Figure BPA00001573141106251
Figure BPA00001573141106261
Figure BPA00001573141106271
Figure BPA00001573141106281
方案76：合成具有通式lviii及lx的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141106291
方案77：式lviii化合物的代表性合成(见方案76)
Figure BPA00001573141106292
6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(lix-a)如方案72中所述，使用方法AQ2由6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(根据方案70，用2-氨基-5-溴苯甲酰胺替换2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酰胺而合成)及3-甲氧基苯基硼酸制备6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇。得到的产物即6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺为淡黄色固体(19.1mg，51％)。LCMS m/z＝344(M+1)(方法C)(保留时间＝2.01min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(d，J＝1.3Hz，1H)，8.84-8.74(m，1H)，8.68(dd，J＝6.2，1.7Hz，2H)，8.57(d，J＝1.6Hz，2H)，8.16(ddd，J＝14.4，8.7，2.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.18(d，J＝4.3Hz，3H)。
方法AP：6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(lviii-g)以类似于关于6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺所述的方式、使用方案72中的方法AP，由6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇及吡咯烷制备6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉。6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉为淡黄色固体(43mg，31％)。LCMS m/z＝383(M+1)(方法C)(保留时间＝2.49min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.62(s，1H)，8.94(d，J＝5.0Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.32(dd，J＝19.9，8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.56-7.30(m，3H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27(s，4H)，3.86(s，3H)，2.08(s，4H)。
下表中的化合物以类似于方案76的方式、用适当的胺替换吡咯烷、用适当的硼酸替换3-甲氧基苯基硼酸进行制备。
表25：
Figure BPA00001573141106311
Figure BPA00001573141106331
Figure BPA00001573141106341
Figure BPA00001573141106361
Figure BPA00001573141106371
Figure BPA00001573141106381
Figure BPA00001573141106391
Figure BPA00001573141106401
Figure BPA00001573141106431
方案78：合成具有通式lxiii化合物的一般路线
Figure BPA00001573141106441
用于烷基化的方法AT：
方法AT1：NaOMe/MeOH/微波/150℃
方法AT2：MeOH/微波/150℃
方法AT3：DIPEA/KI/DMF/微波/150℃
方案79：式lxiii化合物的代表性合成(见方案76)
Figure BPA00001573141106442
方法AR：3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(lxi-a)在0℃下，向在CH2Cl2(15mL)中的6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(以类似于关于6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉所述的方法、使用方案74、用N-甲基胺替换吡咯烷而制备)(1.00g，2.9mmol)的混悬液中加入在二氯甲烷(8.76ml，8.76mmol)中的1M三溴化硼溶液。将反应混合物在室温下搅拌一夜，之后将其小心地倒入剧烈搅拌的冰及NaHCO3的饱和水溶液中。通过过滤收集产生的固体，将其干燥，然后溶解于K2CO3(2g)及甲醇(50mL)的混合物中。然后使用NH4Cl水溶液(50mL)使溶液酸化，通过过滤收集该沉淀物并干燥，产生0.95g为淡黄色固体的3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(99％)。LCMS m/z＝329(M+1)(方法D)(保留时间＝1.30min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.63(s，1H)，9.60(s，1H)，8.77(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74-8.59(m，2H)，8.54(s，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.38-7.12(m，3H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，3.17(d，J＝4.3Hz，3H)。
方法AS：6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lxii-a)在室温下，将在DMF(10mL)中的3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(0.30g，0.914mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.38ml，4.57mmol)及碳酸钾(0.38g，2.74mmol)的混悬液搅拌2天。将水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)加入至混合物中并萃取。分离有机层并在真空中浓缩至留下固体，通过过滤收集该固体，用己烷洗涤并干燥，产生0.30g为褐色固体的6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(83％)。产物不经进一步精制而使用。
方法AT1：6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lxiii-a)将在甲醇(3mL)中的6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(70mg，0.18mmol)及甲醇钠(97mg，1.8mmol)的溶液置于微波反应小瓶中。在微波照射条件下、于150℃将混合物加热30分钟，在这之后，在真空中除去溶剂。得到该粗制品，利用柱色谱法在碱性硅胶(用己烷/乙酸乙酯3∶1→1∶4洗脱)上精制，产生20mg为灰白色粉末的6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(29％)。LCMS m/z＝387(M+1)(方法D)(保留时间＝1.49min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(s，1H)，8.77(d，J＝8.2Hz，1H)，8.73-8.51(m，3H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60-7.32(m，4H)，7.01(s，1H)，4.21(s，2H)，3.70(s，2H)，3.33(s，3H)，3.19(s，3H)。
方法AT2：N-甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(lxiii-b)
Figure BPA00001573141106461
在10mL微波小瓶中，将6-(4-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(70.0mg，0.179mmol)及吗啉(0.155ml，1.791mmol)加入甲醇(3mL)中，产生黄色混悬液。在150℃下，将该小瓶于微波中照射30min。在真空中蒸发挥发物。将水(10mL)加至反应混合物中，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×20mL)洗涤，然后通过MgSO4干燥，将其干燥并浓缩。利用柱色谱法在碱性硅胶上(用己烷/乙酸乙酯3∶2至0∶1洗脱)精制残渣。得到作为母体的产物，通过加入4MHCl-二氧杂环己烷转化成HCl盐，然后从EtOH-H2O中结晶，产生55mg为黄色粉末的N-甲基-6-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(60％收率)。LCMS m/z＝442(M+1)(方法D)(保留时间＝1.12min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.31(s，1H)，10.41(s，1H)，9.63(s，1H)，9.10-8.79(m，3H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28-8.12(m，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87-7.74(m，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，4.60-4.46(m，2H)，4.06-3.91(m，2H)，3.91-3.74(m，2H)，3.67-3.41(m，4H)，3.38-3.09(m，J＝10.1Hz，5H)。
方法AT3：N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(3-(2-(2，2，2三氟乙基氨基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4-胺(lxiii-c)
Figure BPA00001573141106471
在10mL微波小瓶中加入在DMF(3mL)中的6-(3-(2-氯乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(50.0mg，0.128mmol)、2，2，2-三氟乙基胺(0.100ml，1.279mmol)、碘化钾(42.5mg，0.256mmol)及N，N’-二异丙基乙基胺(0.045ml，0.256mmol)，产生黄色混悬液。在150℃下，将该小瓶于微波中照射20min。将水(10mL)加至混合物中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，并用水(1×20mL)及盐水(1×20mL)洗涤，通过MgSO4干燥，将其过滤并浓缩。利用柱色谱法在硅胶(以CH2Cl2/CH2Cl2-MeOH-NH4OH＝100∶20∶11∶0至0∶1)上精制残渣。通过加入4M HCl-二氧杂环己烷而将产物转化为HCl盐，然后从IPA-H2O中结晶，产生30mg为黄色粉末的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(3-(2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4-胺(42％)。LCMS m/z＝454(M+1)(方法C)(保留时间＝2.26min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.73-10.36(m，1H)，9.65(s，1H)，9.13-8.98(m，2H)，8.93(d，J＝5.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94-7.75(m，1H)，7.69-7.41(m，3H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61-4.43(m，2H)，4.28-4.07(m，2H)，3.59-3.39(m，2H)，3.30(d，J＝2.8Hz，3H)。
方案80：方法AU：N-(2-(4-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯氧基)乙基)乙酰胺(lxiv-a)
Figure BPA00001573141106472
在50mL圆底烧瓶中加入在CH2Cl2(5mL)中的6-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(15.0mg，0.040mmol)及三乙基胺(0.017ml，0.121mmol)，产生黄色溶液。加入乙酸酐(4.58μl，0.048mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将水(10mL)加至该混合物中，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机层并用盐水(1×20mL)洗涤，通过Mg2SO4干燥，将其过滤并浓缩。利用柱色谱法在硅胶(以CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1洗脱)上精制残渣。通过加入4M HCl-二氧杂环己烷将产物转化为HCl盐，然后溶解于少量的甲醇中，接着溶解于乙酸乙酯中。过滤得到的固体并干燥，以51％的收率产生10mg为黄色固体的、为HCl盐的N-(2-(4-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯氧基)乙基)乙酰胺。LCMS m/z＝414(M+1)(方法C)(保留时间＝1.28min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.26(s，1H)，9.62(s，1H)，9.06-8.90(m，2H)，8.81(s，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，3H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，4.06(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.30(d，J＝4.1Hz，3H)，1.84(s，3H)。
下表中的化合物以类似于方案78的方式、用相应的烷基卤化物替换1-溴-2-氯乙烷进行制备。
表26：
Figure BPA00001573141106491
Figure BPA00001573141106501
Figure BPA00001573141106511
方案81：合成具有通式lxx的化合物的一般路线
方案82：式lxx-a化合物的代表性合成：(见方案81)
Figure BPA00001573141106522
方法AV：1-(苯甲基氧基)-7-溴-3-氯异喹啉(lxv-a)在0℃下，向20mL苯甲醇中缓慢加入Na(2.00g，86.9mmol)，然后，将混合物在室温下搅拌4h。一边搅拌，一边将在甲苯(50mL)中的7-溴-1，3-二氯异喹啉(2.00g，7.2mmol)加入该混合物中。将反应混合物在80℃下加热一夜。在减压下除去溶剂，利用色谱法在硅胶(石油醚)上精制残渣，产生2.00g为白色固体的xiv-a(收率80％)。LCMS m/z＝257.9，259.9(M+1)(方法B)(保留时间＝1.62min)。
方法AQ1：1-(苯甲基氧基)-3-氯-7-(3-甲氧基苯基)异喹啉(lxvi-a)在N2气氛下，向在二氧杂环己烷(10mL)及H2O(5mL)中的1-(苯甲基氧基)-7-溴-3-氯异喹啉(1.00g，2.86mmol，1.0eq)、3-甲氧基苯基硼酸(435mg，2.86mmol，1.0eq)、K2CO3(2.13g，15.4mmol，5.4eq)的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.15mmol，0.05eq)。在N2气氛下，将得到的混合物于110℃下搅拌一夜。在真空中除去溶剂，利用色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯250∶1)上精制残渣，产生550mg为白色固体的lxvi-a(收率37％)。LCMS m/z＝376.0(M+1)(方法B)(保留时间＝2.43min)。
方法AQ3：1-(苯甲基氧基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)异喹啉(lxvii-a)在N2气氛下，向在二氧杂环己烷(2mL)及H2O(1mL)中的1-(苯甲基氧基)-3-氯-7-(3-甲氧基苯基)异喹啉(150mg，0.40mmol，1.0eq)、吡啶-3-基硼酸(74mg，0.60mmol，1.5eq)、K2CO3(166mg，1.20mmol，3.0eq)的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol，0.05eq)。在130℃下，将封闭管于CEM微波中照射1h。在该反应完成之后，在真空中除去挥发物，利用色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯50∶1)上精制残渣，产生200mg为棕色油状物的粗lxvii-a，其不经进一步精制而直接用于下一个步骤中。LCMS m/z＝419.0(M+1)(方法B)(保留时间＝2.25min)。
方法AW：7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-醇(lxviii-a)在室温下，将在乙醇(20mL)中的1-(苯甲基氧基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)异喹啉(200mg，0.48mmol)及浓HCl(10mL)的混合物搅拌一夜。在该反应完成之后，过滤该混合物并浓缩，提供130mg为黄色固体的lxviii-a(两个步骤收率90％)。LCMS m/z＝329.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.66min)。
方法AX：1-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)异喹啉(lxix-a)在120℃下，将在苯膦酰二氯(5mL)中的7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-醇(130mg，0.395mmol)的混合物搅拌一夜。在该反应完成之后，将该混合物缓慢加入至冰水中。通过在0℃下缓慢加入NH3·H2O而将pH调节至7。然后，用二氯甲烷(100mL×3)萃取该混合物。通过MgSO4干燥合并的有机层，将其过滤并在真空中浓缩，产生130mg为白色固体的粗lxix-a，其不经精制而直接用于下一个步骤中。LCMS m/z＝346.9(M+1)(方法B)(保留时间＝1.80min)。
方法AY：7-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(lxx-a)将1-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)异喹啉(90mg，0.26mmol)、甲基胺盐酸盐(200mg，2.96mmol，10.0eq)及Et3N(0.5mL)的混合物加至具有i-AmOH(2mL)的封闭管中。在160℃下，将该封闭管在CEM微波中照射1h。在该反应完成之后，在真空中除去i-AmOH，并将残渣溶解于10mL的水及二氯甲烷中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物。通过MgSO4干燥合并的有机层，将其过滤并在真空中浓缩，用MeOH洗涤残渣，产生5mg为褐色固体的lxx-a(收率6％)。LCMS m/z＝342.1(M+1)(方法B)(保留时间＝2.02min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.40(d，J＝0.9Hz，1H)，8.67-8.47(m，3H)，8.08-7.95(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.66(s，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.08-6.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.14(d，J＝4.3Hz，3H)。
下表中的化合物以类似于方案81中所述的方式、用适当的异喹啉及苯胺替换进行制备。
表27：
Figure BPA00001573141106551
方案83：合成具有通式lxxi化合物的一般路线
Figure BPA00001573141106561
方案84：式lxxi-a化合物的代表性合成(见方案81)
Figure BPA00001573141106562
方法BA：5-[3-(4-甲基氨基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-6-基)-苯氧基甲基]-噁唑烷-2-酮(lxxi-a)的合成向5-(氯甲基)噁唑烷-2-酮(45μmol)中加入在NMP(200μL)中的3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(30μmol)的溶液。利用树脂分配器将PS-BEMP(90μmol)加至小瓶中。在将反应混合物在90℃下加热12h后，用甲醇稀释残渣，并通过PREP-HPLC条件D精制。将目标部分冷冻干燥，提供标题化合物，其结构通过LCMS、使用LCMS方法E最终确认。
下表中的化合物以类似于方案80中所述的方式、用适当的烷基卤化物替换5-(氯甲基)噁唑烷-2-酮进行制备。
表28：
Figure BPA00001573141106571
Figure BPA00001573141106581
方案85：合成具有通式lxxi的化合物的一般路线
Figure BPA00001573141106601
方案86：式lxxi化合物的代表性合成(见方案85)
Figure BPA00001573141106602
方法BB：3-甲基-6-((3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(lxxi-b)的合成向6-(羟基甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(45μmol)中加入在THF(400μL)中的3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(30μmol)溶液。在加入PS-三苯基膦(60μmol)之后，将在THF中的DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯，66μmol)的溶液分配至小瓶中。将该混合物在50℃下加热8h。在除去溶剂后，用甲醇稀释残渣，并通过质量触发PREP-HPLC条件D精制。将目标部分冷冻干燥，提供标题化合物，其结构通过LCMS、使用LCMS方法E最终确认。
下表中的化合物以类似于方案85中所述的方式、用适当的烷基醇替换6-(羟基甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。
表29：
Figure BPA00001573141106611
Figure BPA00001573141106621
Figure BPA00001573141106631
Figure BPA00001573141106641
方案87：具有式lxxii的N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)乙酰胺(化合物1739)的合成
Figure BPA00001573141106651
N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)乙酰胺(lxxii-a)的合成在100mL圆底烧瓶中配备回流冷凝器，并装入6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2.45g，8.14mmol)、乙酸酐(5.81g，57.0mmol)及乙酸(30mL)。将反应混合物在90℃下搅拌20min，然后冷却至室温。在反应期间形成沉淀物，通过过滤收集，并用水(100mL)洗涤。将固体在60℃下干燥，产生为白色粉末的N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)乙酰胺(1.83g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，8.84-8.69(m，3H)，8.22(s，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.53-7.41(m，1H)，2.83(s，3H)。
方案88：具有式lxxiii的N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物1740)的合成
Figure BPA00001573141106652
N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-甲基乙酰胺(lxxiii-a)的合成向在乙酸(10mL)中的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.20g，3.81mmol)的溶液中加入乙酸酐(1.94g，19.0mmol)，并在195℃下使用微波搅拌6h。通过LC-MS确认反应混合物，没有观察到起始原料，将冰加至该反应中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤。在60℃下干燥产物，产生为浅棕色粉末的N-(6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-甲基乙酰胺(711mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.85-8.79(m，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.46(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.11(s，3H)。
方案89：式lxxv化合物的合成
Figure BPA00001573141106661
方法BC：6-(2，3-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(lxxv-a)(化合物1742)的合成在0℃下，向在DMF(20mL)中的羟基衍生物(520mg，1.27mmol)的溶液中加入甲基碘(262mg，1.84mmol)及NaH(55％在油中；69mg，1.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并将冰水加入反应混合物中。用乙酸乙酯萃取得到的溶液(3次)，通过Na2SO4干燥，将其浓缩并通过柱色谱法(NH-硅胶，50％己烷/50％乙酸乙酯)精制。将得到的产物溶解于异丙醇中，加入1N-HCl(5mL)，形成沉淀物，通过过滤收集该沉淀物并在60℃下干燥，产生为橙色粉末的6-(2，3-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(130mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.66(d，J＝1.6Hz，1H)，9.09(d，J＝8.1Hz，1H)，8.96(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.66-7.47(m，2H)，7.47-7.32(m，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.70(s，3H)，3.48(t，J＝5.8Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.19-2.01(m，2H)。
方案90：式lxxvi的2-(3-(4-(二甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醇(化合物1743)的合成
Figure BPA00001573141106671
方法BD：2-(3-(4-(二甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醇，2HCl(lxxvi-a)向含有在DMF(1mL)中的2-(3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醇(89.0mg，0.25mmol)的反应小瓶中加入60％氢化钠(13mg，0.325mmol)及碘甲烷(0.02mL，0.325mmol)。使该反应混合物在室温下搅拌12h。将水(20mL)加至反应混合物中，用乙酸乙酯(4×15mL)萃取粗制品。经由ISCO(二氧化硅，4g柱，95％CH2Cl2-5％MeOH-0.1％NH4OH)精制该原料，产生为灰白色固体的产物。然后将游离碱转化为HCl盐，得到为黄色固体的最终产物(24.6mg，0.055mmol，22％)。LC-MS m/z＝371.5(M+1)(保留时间＝1.86)1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.99(d，J＝7.5Hz，1H)，8.93(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.48(d，J＝1.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝17.4，9.4Hz，2H)，7.84(dd，J＝7.7，5.1Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，3.78-3.61(m，9H)，2.82(t，J＝7.0Hz，2H)。
6-(2，4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(lxxvii-a)(化合物1744)的合成以类似于关于6-(2，3-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐所述的方式、替换适当的羟基衍生物来合成6-(2，4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐。得到为二盐酸盐的6-(2，4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.69(d，J＝2.0Hz，1H)，9.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.97(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.86-7.73(m，1H)，7.57-7.38(m，1H)，7.36-7.23(m，1H)，4.19-4.04(m，2H)，3.71(s，3H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.21-1.96(m，2H)。
方案91：式lxxviii化合物的合成
Figure BPA00001573141106681
方法BE：4-(3，4-二氯苯基)-1-(6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-酮(lxxviii-a)在氮气氛下，向在干燥甲苯(6mL)中的4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(40mg，0.12mmol)、4-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-2-酮(100mg，0.437mmol)及Cs2CO3(42mg，0.127mmol)的混合物中加入Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)及4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(10mg，0.02mmol)。将得到的混合物在100℃下搅拌12h。在冷却后，通过一层硅藻土过滤该混合物。通过硅胶色谱法精制该残渣，用石油醚/乙酸乙酯(5：4)洗脱，产生为黄色固体的期望产物。以22.5％的收率得到14mg期望产物，LCMS：保留时间＝1.802min，[MH]+＝541.0，543.0.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.05-9.04(m，1H)，8.86-8.85(m，1H)，8.42-8.38(m，2H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.07(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.57-4.46(m，2H)，4.06-4.03(m，1H)，3.20-3.01(m，2H)，3.88(s，3H)。
下表中的化合物以类似于方案91中所述的方式、用适当的酰胺替换4-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-2-酮进行制备。
表30：
Figure BPA00001573141106701
Figure BPA00001573141106711
方案91：N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐(lxxix-a)(化合物1752)的合成
Figure BPA00001573141106721
将N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.51g，3.87mmol)溶解于CH2Cl2/MeOH(20mL/20mL)中。将甲磺酸(0.251mL，3.87mmol)加至该溶液中。在真空中蒸发挥发物。从EtOH(30mL)中将得到的残渣结晶，产生1.35g为浅黄色粉末的N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐(72％)。LCMS m/z＝391(M+1)(方法D)(保留时间＝1.91min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.52(s，1H)，9.01-8.83(m，2H)，8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03-7.85(m，2H)，7.83-7.68(m，1H)，7.59-7.43(m，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.66(s，9H)。
方案92：N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富马酸盐(lxxx)(化合物1753)的合成
Figure BPA00001573141106722
将N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.22g，3.12mmol)溶解于CH2Cl2/MeOH(20mL/20mL)中。将富马酸(0.363g，3.12mmol)加至溶液中。声波振荡该混合物直到富马酸溶解。然后，在真空中蒸发该挥发物。用MeOH洗涤产生的固体并干燥，产生1.28g为浅黄色粉末的N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺1/2富马酸盐(91％)。LCMS m/z＝391(M+1)(方法D)(保留时间＝1.95min)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.14(s，1H)，9.59(s，1H)，8.82-8.65(m，2H)，8.57(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.62(m，2H)，7.61-7.52(m，1H)，7.51-7.38(m，1H)，7.28(t，J＝8.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，1.64(s，9H)。
方案93：N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富马酸盐(lxxxi)(化合物1754)的合成
Figure BPA00001573141106731
以类似于描述N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富马酸盐的方式合成N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺富马酸盐。LCMS m/z＝415.5(M+1)(方法C(NH4HCO3)(保留时间＝2.43min)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.57(s，1H)，8.84(m，1H)，8.63(s，1H)，8.35(m，1H)，8.07(m，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.48-7.24(m，4H)，7.00(m，1H)，6.74(s，1H)，4.36-4.05(m，2H)，4.00-3.70(m，2H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29-3.13(m，3H)，1.75-1.51(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
方案94：N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐(lxxxii-a)(化合物1755)的合成
Figure BPA00001573141106741
以类似于描述N-叔丁基-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐的方式合成N-甲基-6-(3-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺甲磺酸盐。LCMS m/z＝415.5(M+1)(方法C(NH4HCO3)(保留时间＝2.43min)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，9.00-8.72(m，1H)，8.53(s，1H)，8.29(m，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，5.1Hz，1H)，7.52-7.25(m，3H)，7.02(m，1H)，4.38-4.06(m，2H)，3.98-3.72(m，2H)，3.61-3.48(m，2H)，3.42(d，J＝0.6Hz，3H)，3.34-3.26(m，2H)，2.71(s，3H)，1.80-1.47(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
生物试验：
STEP46生物化学检验
化合物的连续稀释是用100％DMSO实行，且将1uL化合物分配于384孔黑色聚苯乙烯盘中(Corning，NY)。在室温下，以24uL的缓冲液培养化合物30分钟，该缓冲溶液含有50mM Hepes、1mMDTT、0.02％Brij35、1ng/孔精制的STEP46酶。反应是通过加入25uL的DiFMUP(6，8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯)(InVitrogen，CA)直至最终浓度为10μM而起始，且在27℃下培养90min。最终DMSO浓度为2％。使用PheraStar盘式分析仪(BMG Labtech，NC)在360/460nm的激发/发射荧光强度下读取培养盘。
数据分析
数据以酶活性抑制百分比(％)表示。0％抑制被定义为没有化合物存在下的RFUs(相对荧光单位)，而100％抑制被定义为在没有STEP46酶存在下的RFUs。借由GraphPad Prism(版本4.03)使用四参数逻辑斯谛方程来确定对STEP46具有抑制活性的化合物的IC50值。一些化合物作用为活化剂。对于显示STEP46酶活性的化合物，数据以抑制百分比呈现，但在三个代表浓度(25，50and 100uM)具有负值。
化合物1-1760在100uM、50或25uM显示抑制或活性＞50％。
Figure BPA00001573141106751
Figure BPA00001573141106761
已经如上描述了本发明的至少一个实施方式的数个方面，应理解为本领域技术人员可容易地想到各种变更、修改及改善。所述变更、修改及改善意欲为公开的一部分，且落在本发明的主旨和范围内。因此，上述说明及图示仅为示例。

Claims (41)

1.式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CR4或N；
B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
E为芳基或5元杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
当E为芳基时，n为0、1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5、S、O或直接键合；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R9取代；
R9各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2，及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基或甲硅烷基烷氧基烷基；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；
当B为苯基时，R2不为
Figure FPA00001573141000031
式(II)表示的化合物或其盐，
Figure FPA00001573141000032
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；
A为N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
其中，2个R9、2个R10或2个R11选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12为-ORd；
Y为O或S；
q为1或2，及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，及
式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CH或N；
L为O、直接键合或NR6；
X1、X2、X3、X4及X5中的一个为N，其它为CH；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7、2个R9或2个R10选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R11及R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb’；
Y独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
条件是R9不为
Figure FPA00001573141000071
2.如权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CR4或N；
B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为0、1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5、S、O或直接键合；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为O、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R9取代；
R9各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基或甲硅烷基烷氧基烷基；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；
当B为苯基时，R2不为
3.如权利要求2所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CH或N；
B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
E为芳基或5元杂芳基；
n为0、1或2；
当E为芳基时，n为0、1或2，当E为5元杂芳基时，n为0或1；
p为0、1或2；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7各自为氧代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
4.如权利要求3所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B可以一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并苯硫基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；
E为苯基、噻吩基或吡咯基；
当E为苯基时，n为1或2；当E为噻吩基时，n为0或1；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氧戊环基、苯基烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
5.如权利要求3所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基；
E为苯基、噻吩基或吡咯基；
当E为苯基时，n为0、1或2；当E为噻吩基时，n为0或1；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氧戊环基、苯基烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-OC(O)NRbRb’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-NRcC(Y)Rc’、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R7为氧代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
6.如权利要求5所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；
R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代。
7.如权利要求4或6所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、-NRbRb’或-ORd。
8.如权利要求7所述的通式(I)表示的化合物或其盐，
其中：
B或2个R1与B一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或吡啶基；
m为1、2、3或4；
R1为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-SO2NRbRb’、-ORd、或-S(O)qRf；
R2为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
9.如权利要求1所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)或NR7；
A为N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R8、2个R9、2个R10或2个R11选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12为-ORd；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
10.如权利要求9所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
L为NR7；
n为0、1或2；
p为0；
R1为C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、芳基、卤代、杂环基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7为氢；及
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；
Y为O；
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基。
11.如权利要求10所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基或苯并间二氧杂环戊烯基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd；
R9独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基。
12.如权利要求10所述的通式(II)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为C1-C8烷基、苯基或苯并间二氧杂环戊烯基；
R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-ORd或-C(Y)Re；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基。
13.如权利要求12所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd，所述基团中的每-个选择性地被1-3个R11取代；
R3为氢；
R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’；及
R11为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、-CN、-ORd或-C(Y)Re。
14.如权利要求11或13所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’或-ORd；
R3为氢；及
R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C(O)ORa或-C(Y)NRbRb’。
15.如权利要求1所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为CH或N；
L为O、直接键合或NH；
X1、X2、X3、X4及X5中的一个为N，其它为CH；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R7、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7或2个R9选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R12独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb’；
Y为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
16.如权利要求15所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
m为1；
n为1；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、环基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为芳基、杂芳基或苯并呋喃基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代或杂环基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
17.如权利要求16所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
18.如权利要求16所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基、异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基、所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd；
R6为氢或C1-C8烷基；
R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-C(O)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代；
R13独立地为C1-C8烷基、卤代或吡咯烷基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
19.如权利要求18所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为N；
R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd；
R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd；
R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；
R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
20.如权利要求17或19所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
A为N；
R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd；
R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd；
R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’或-ORd；
R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-C(O)ORa、-NRbRb’、-ORd、-C(O)Re或-S(O)qRf；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、二氢苯并噁嗪基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
21.如权利要求20所述的通式(III)表示的化合物或其盐，
其中：
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、异吲哚基、-C(O)Re、二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；
R2为选择性地被1-5个R9取代的苯基；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基或苯基。
22.一种药物组合物，含有权利要求1～21中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
23.如权利要求22所述的药物组合物，用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
24.如权利要求23所述的用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其中，所述中枢神经系统疾病选自下述疾病组成的组：精神分裂症；难治型、顽固型或慢性精神分裂症；情绪紊乱；精神障碍；情感障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内因性抑郁症；严重抑郁症；忧郁型和难治型抑郁症；情绪障碍；循环性情感障碍；恐慌发作；惊恐性障碍；广场恐怖症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；造作性精神障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性食欲缺乏；暴食症；睡眠障碍；适应障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏；医源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；精神错乱；认知缺损；与阿尔茨海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病相关的认知缺损；由阿尔茨海默症引起的认知缺损；帕金森氏病及相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知缺损；由难治型、顽固型或慢性精神分裂症引起的认知缺损；呕吐；晕动病；肥胖；偏头痛；疼痛(持续性疼痛)；智力迟钝；自闭症障碍(自闭症)；妥瑞氏症；抽动障碍；注意力不足/过动症；品行障碍；及唐氏综合征。
25.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐与药学上可接受的载体混合。
26.权利要求1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为药物的应用。
27.权利要求1～21中任一项所述的通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为STEP抑制剂的应用。
28.一种治疗疾病的方法，得益于在受试者中STEP的调节，例如通过STEP抑制的活化，所述方法包括给予权利要求1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述疾病为精神分裂症。
30.如权利要求28所述的方法，其中，所述疾病为认知缺陷。
31.如权利要求28所述的方法，其中，将式(I)、(II)或(III)表示的化合物与额外的治疗剂联合给予。
32.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为非典型抗精神病药物。
33.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂选自下述试剂：阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚及舒必利。
34.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为典型抗精神病药物。
35.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂选自下述试剂：氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌咪清、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪及氯哌噻吨。
36.一种试剂盒，含有权利要求1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐以及可接受的载体。
37.一种含有药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含权利要求1～21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐及药学上可接受的载体。
38.式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药：
Figure FPA00001573141000261
其中：
A为CH、CR4或N；
B为芳基或5元或6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
E为芳基或5元杂芳基；
当E为芳基时，n为1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；
L为NR5或O；
X及Z中的一个为N，另一个为CH；
p为0、1、2、3或4；
R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’，-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代；
R5为氢；或者当m不为0时，R5及1个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；
R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基及甲硅烷基烷氧基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R6取代，其中，Rb及Rb’与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环或杂环基环；
其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环；
当B为苯基时，R2不为
其中，化合物不是：
Figure FPA00001573141000282
39.式(V)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure FPA00001573141000291
其中：
L为CR4R5、O、C(O)、NR6C(O)、或NR7；
A为CR8、CH或N；
X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9可以选择性地与R4、R5、R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R4、R5、R6及R7各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
R8、R9、R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个可以选择性地进一步被取代；其中，2个R8、2个R9、2个R10或2个R11可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R8取代。
40.式(VI)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
Figure FPA00001573141000301
其中：
A为CR5、CH或N；
L为O或NR6；
X1、X2、X3、X4及X5中的1个、2个或3个为N，其它为CH；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；或者当L为NR6时，R1或R7可以与R6及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R8取代的杂环基环或杂芳基环；
R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；
R3、R4及R5各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R10取代；
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代；
R7、R8、R9及R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；其中，2个R7、2个R8、2个R9或2个R10可以选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
R11及R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫羰基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf；
Y各自独立地为O或S；
q为1或2；及
Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳烷基，所述基团中的每一个可以选择性地被1-3个R7取代；
其中，当R1为环丙基时，R9不为：
Figure FPA00001573141000321
41.本发明所述的化合物。
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