EA028066B1 - Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения - Google Patents

Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения Download PDF

Info

Publication number
EA028066B1
EA028066B1 EA201290593A EA201290593A EA028066B1 EA 028066 B1 EA028066 B1 EA 028066B1 EA 201290593 A EA201290593 A EA 201290593A EA 201290593 A EA201290593 A EA 201290593A EA 028066 B1 EA028066 B1 EA 028066B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
alkyl
compound
nmr
mhz
Prior art date
Application number
EA201290593A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290593A1 (ru
Inventor
Масаки Судзуки
Кадзуми Кондо
Мунеаки Куримура
Кришна Рэдди Валлуру
Акира Такахаси
Такеси Курода
Харука Такахаси
Тае Фукусима
Син Миямура
Индранат Гхош
Абхишек Догра
Джералдин Харриман
Эми Элдер
Сатоси Симидзу
Кевин Дж. Ходжеттс
Джейсон С. Ньюком
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44226819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028066(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201290593A1 publication Critical patent/EA201290593A1/ru
Publication of EA028066B1 publication Critical patent/EA028066B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой CH или N; B представляет собой фенил, дигидроинденил, дигидробензоксазинил, дигидробензодиоксинил, хроменил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, хинолил, тетрагидрохиноксалинил, индолинил, дигидробензотиазолил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, изоиндолинил, бензофурил, бензотиенил, бензодиоксолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, тетрагидробензотиенил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, тиадиазолил или пиридил; m равно 1, 2, 3 или 4; E представляет собой фенил, тиенил или пирролил; n равно 0, 1 или 2; когда E представляет собой фенил, n равно 1 или 2 и, когда E представляет собой тиенил или пирролил, n равно 0 или 1; L представляет собой NR; один из X и Z представляет собой N, а другой представляет собой CH; p равно 0, 1 или 2; Rпредставляет собой C-C-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкил, -CN, оксо, -NO, -C(Y)NRR, -NRC(Y)R, -SONRR, -ORили -S(O)R; Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, тиоморфолинилалкил, пирролидинилалкил, морфолинилалкил, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, силилоксиалкил, -CN, -NO, -C(O)OR, -C(Y)NRR, -NRR, -OR, -C(Y)Rили -S(O)R; Rпредставляет собой C-C-алкил, галоген, галогеналкил, -NRRили -OR; Rпредставляет собой водород; Y представляет собой O или S; q равно 1 или 2; каждый R, R, R, R, R, R, R, Rи Rнезависимо представляет собой водород, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, фенил, дигидроинденил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидил, пирролидинил, тиоморфолинил, фенилалкил, тиенилалкил, пиридилалкил, тетрагидропиранилалкил, дигидроинденилалкил, тетрагидрофурилалкил, гидроксиалкил, морфолинилалкил, пирролидинилалкил, диалкиламиноалкил, пиперидилалкил, бензодиоксолилалкил, дигидробензодиоксинилалкил, C-C-циклоалкилалкил, галогеналкил или алкоксиалкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и способу лечения нарушения, при котором является полезным модулирование STEP.

Description

Уровень техники изобретения
Фосфорилирование тирозина синаптических рецепторов и молекул передачи сигнала регулирует синаптическую активность. Идентифицирован ряд протеинтирозинфосфатаз, специфично экспрессируемых в гловном мозге, включая §ТЕР (тирозинфосфатаза с повышенным содержанием в полосатом теле, также известная как ΡΤΡΝ5). Недавно представленные данные указывают на то, что §ТЕР играет важную роль в синаптической пластичности, для обзора см. (БгаййтеаИе 8.Р., е! а1., (2006), Тгепбз ΝαϊΓοκαί. 29(8): 452; Вайт М.Ь., е! а1., (2010), Соттип 1п!едг. ΒίοΙ., 3(5): 419). §ТЕР специфично экспрессируется в нейронах центральной нервной системы. Также ее название указывает на то, что ее наиболее высокий уровень экспрессии происходит в полосатом теле. Однако в более поздней работе было выявлено, что она экспрессируется на низких уровнях во многих областях головного мозга, включая новую кору, миндалевидное тело, гиппокамп и эмбриональный спинной мозг.
Было идентифицировано четыре группы белков, которые регулирует §ТЕР: митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), тирозинкиназа Руп, Ν-метил-Э-аспартатный (ΝΜΌΑ) рецепторный комплекс (в частности, субъединица ΝΡ2Β) и рецепторы АМРА (в частности, С1иР2, (2йап§ Υ., е! а1., (2008), 1. №иго5С1., 28(42): 10561)). Также недавно было открыто три новых субстрата для §ТЕР: пролин-богатая тирозинкиназа 2 (Рук2; Хи 1., е! а1., (2010), АЬк!гас!к οί !йе 8оае1у Гог №игокаепсе Меейидк), белок умственной отсталости синдрома ломкой X (РМРР) (0оеЬе1-0ообу 8.М., е! а1., (2010), АЬк!гас!к οί !йе 8ос1е1у Гог №иго8аепсе Меейидк) и медиатор клеточной гибели Вак (Рох II., е! а1., (2010), ЕМВО 1, 29(22): 3853). Фосфорилирование тирозина одного из представителей семейства МАРК, регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ЕРК), необходимо для экспрессии и поддержания синаптической пластичности многих областей головного мозга, и нарушение каскада ЕРК ведет к нарушению обучения и памяти. Одной из функций киназ кгс и Рук2 является фосфорилирование рецепторов ММОА, тем самым модулируя их свойства обеспечения проводимости каналов и способствуя их перемещению в направлении поверхности нейрональных плазматических мембран. Тирозинкиназы Рук2 и Руп активируются путем фосфорилирования по остаткам тирозина. Фосфорилирование ΝΡ2Β по тирозину 1452 ингибирует эндоцитоз рецептора. §ТЕР действует в качестве прямого или непрямого тормозного механизма для опосредуемой КМЭАР передачи сигнала путем дефосфорилирования соответственно либо ΝΡ2Β, либо ассоциированных с ней киназ, Рук2 и Руи. Активация рецепторов АМРА, рецепторов КМЭА и МАРК требуется для индукции нескольких форм длительной потенциации (ЬТР) и длительной депрессии (ЬТИ). Гиппокампальный ЬТР увеличен в модели Альцгеймера на трансгенных мышах, лишенных §ТЕР (2йап§ Υ., е! а1., (2010), Ргос. №11. Асаб. δα. ИБА, 107(44): 19014). Поверхностная экспрессия рецепторов ΝΡ2Β и АМРА увеличена у мышей БТЕР КО. Эндоцитоз рецептора АМРА при ЬТИ, опосредуемом метаботропным глутаматным рецептором группы I (тО1иР), опосредуется тирозинфосфатазой. Эндоцитоз рецептора АМРА, индуцируемый активацией тОЬиР группы I, блокируется у мышей БТЕР КО, что указывает на то, что БТЕР также может контролировать ЬТО, опосредуемый тО1иР.
Соединения, которые ингибируют активность БТЕР, должны имитировать эффекты, наблюдаемые в случае БТЕР КО, и они могут быть пригодны для лечения состояний, опосредуемых аномальной передачей сигнала каскада рецептора ХМЭА (КМЭА-Рк) и/или МАР-киназы. Оба из них могут опосредовать познание, обучение и память, нейрогенез, а также могут влиять на нейрональную пластичность, восприятие боли, настроение и тревожность, и нейроэндокринную регуляцию.
Модулирование ММИА-Рк.
БТЕР снижает уровень фосфорилирования тирозина КМЭА-Рк. Менее фосфорилированный ММЭА-Рк имеет состояние более низкой проводимости и, таким образом, обеспечивает меньший ток и прохождение меньшего количества ионов. Таким образом, ММЭА-Рк будут функционально менее активными (А1уек!аб Р.М., е! а1., (2003), 1. Ею1. Сйет., 278(13): 11020), что может приводить к шизофреническим симптомам. Гипофункцию ММЭА-Рк связывают с шизофренией. Например, фенциклидин, кетамин и другие неконкурентные антагонисты глутаматных рецепторов типа ХМЭА могут усиливать симптомы у пациентов (Ьайй А.С., е! а1., (1995), Хеигор5усйорйагтасо1оду, 13(1): 9) и могут вызывать ряд психотических симптомов у добровольцев, которые сходны с симптомами у пациентов с шизофренией. Гипофункцию ММЭА-Р также связывают с психозом и привыканием к лекарственным средствам (ШуШ И.С. и 2икт Б.Р., (1991), Ат. 1. РкусЫайу., 148(10): 1301). Длительное лечение атипическим антипсихотическим средством клозапином и рисперидоном у мышей приводит к значительному повышению фосфорилирования ЕРК, NΡ2Β и Рук2 по остаткам тирозина, распознаваемым БТЕР (Сабу Ν.Ο, е! а1., (2010), АЬкбас!к оГ !йе Боае!у Гог Хеигокаепсе Меейпдз). Лечение этими антипсихотическими средствами также усиливает фосфорилирование сАМР и БТЕР. Поскольку известно, что опосредуемое РКА фос- 1 028066 форилирование δΤΕΡ инактивирует δΤΕΡ, эти результаты указывают на то, что ингибирование δΤΕΡ опосредует благоприятный эффект антипсихотических лекарственных средств. Недавние исследования связывают аномальную активность ΝΜΌΆ-Κ и экспрессию δΤΕΡ с когнитивным отклонением, наблюдаемым при болезни Альцгеймера или у трансгенных мышей, экспрессирующих мутантный АРР (мыши Т§2576) (δηγάβτ Ε.Μ., е! а1., (2005), Ναι №иго8с1, 8(8): 1051; Нуиб Μ.Κ., е! а1., (2004), 1. №игосйет., 90(4): 913; Кигир Р., е! а1., (2010), СЬаппе18 (Аи8Йп), 4(5)). Более конкретно, мыши δΤΕΡ КО менее подвержены индуцируемой РСР гиперподвижности и индуцируемому РСР когнитивному дефициту в заданиях по распознаванию объектов (СаПу КС., е! а1., (2010), АЬИгасЦ οί 1йе δοс^еίу ίοτ №иго8С1епсе Меейидк). По сравнению с мышами Τ§2576, экспрессирующими δΤΕΡ, Τ§2576, лишенные гена δΤΕΡ, продемонстрировали восстановление в отношении их дефицита гиппокампального ΕΤΡ и в различных поведенческих когнитивных заданиях. Взятые вместе, эти результаты указывают на то, что ингибиторы δΤΕΡ могут представлять собой новый класс лекарственных средств, которые могут лечить как позитивные симптомы, так и когнитивные расстройства, ассоциированные с шизофренией.
Лекарственные средства, которые модулируют глутаматергическую нейротрансмиссию через ΝΜΌΑ-Κδ, также могут быть эффективными для лечения расстройств настроения и тревожных расстройств. Введение антагонистов ΝΜΌΑ-Κ имеет анксиолитические эффекты в моделях тревожности на грызунах (Ра118 А.А., е! а1., (1992), ί. №иго8сг, 12(3): 854; М18егепбто Μ.Ε, е! а1., (1990), №Диге. 345(6277): 716). Было показано, что антагонист ΝΜΌΑ-Κ.8, такой как кетамин, является эффективным при устойчивой к лекарственным средствам униполярной депрессии (ΜасЬаάο-V^е^^а К., е! а1., (2009), Ρ^™^. Τ^τ., 123. (2): 143).
Было сделано предположение об аномальном равновесии между активностью рецепторов ΝΜΌΑ в синаптических (направленные на выживание, связанные с активацией ΕΚΚ) и внесинаптических (проапоптотические, связанные с активацией р38) областях в клеточной модели болезни Гентингтона (НО) и в модели болезни Гентингтона (НО) на мышах (Μί1η;Γ\\Όθ6 А.Е, е! а1., №игоп, 65(2): 178). Модель ΗΌ на мышах УАС128 (содержащих высокое количество глутаминовых повторов на гентингтине) продемонстрировала увеличенную активность внесинаптических рецепторов ΝΜΩΛ (субъединица ΝΚ2Β) и требует активации р38 и активации расщепления каспазы 6. У мышей УАС128, синаптическая экспрессия ΝΚ2Β ассоциирована с высокой экспрессией и активностью δΤΕΡ и снижением экспрессии и фосфорилирования ΝΚ2Β (О1аббшд ΟΜ., е! а1., (2010), АЬ8!тас!8 οί 1йе δοс^еίу ίοτ №иго8аепсе Μееί^ηд8). Внесинаптические рецепторы КУЭА сопряжены предпочтительно с эксайтотоксичностью через опосредуемое кальпаином расщепление δΤΕΡ и активацию р38 (Хи ί., е! а1., (2009), ί. №иго8сг, 29(29): 9330). Таким образом, ингибирование активности δΤΕΡ может сдвинуть равновесие в сторону направленного на выживание каскада передачи сигнала рецептора NΜ^Λ/ΕКК.
Модулирование каскада ΕΚΚ.
Ингибирование δΤΕΡ может переходить в активацию ΕКК1/2-киназы, например, в центральной нервной системе (СИБ). Активация каскада ΕΚΚ в ЦНС может опосредовать нейротрофические каскады, вовлеченные в клеточную устойчивость. Передача сигнала ΕΚΚ прямо влияет на фосфорилирование Вак через ингибирование δΤΕΡ, стимулируя выживание клеток (Ροχ ЕЬ., е! а1., (2010), ΕΜΒΟ ί., 29(22): 3853). ΒΏΝΡ и другие нейротрофины могут блокировать апоптоз и увеличивать выживание клеток нейронов ЦНС различного типа ίη νίίτο и ίη νίνο через стимуляцию каскада ΕΚΚ. Стабилизаторы настроения, эффективные при биполярных расстройствах, такие как вальпроат и литий, могут быть сильными активаторами активности ΕΚΚ. Полагают, что этот эффект на активацию ΕΚΚ ответственен за нейротрофические эффекты стабилизаторов настроения, наблюдаемые ίη νί!το или в головном мозге подвергаемых лечению пациентов с биполярным расстройством, для обзора (см. Εη^1 δ.Κ., е! а1., (2009), Μο1. Ρ8усЬ^аί^у, 14(4): 448; Сйеи С. и Μπηρ Н.К., (2006), Сигг Ορίη Ρ8усЬ^а!^у, 19(3): 313; ΜасЬаάο-V^е^^а К., е! а1., (2009), Βιρο1πγ Οί8οτά, 11 δυρρ1 292). Было показано, что нарушение активности δΤΕΡ ίη νίνο активирует каскад ΜΛКК, что приводит к существенному предотвращению гибели нейрональных клеток после индуцируемого пилокарпином эпилептического состояния (Οιοί Υ.δ., е! а1., (2007), ί. Nеи^08С^.. 27(11): 2999). Таким образом, увеличение клеточной устойчивости, может ограничить или снизить потерю нейронов при нескольких неврологических нарушениях. В недавней работе было сделано предположение о положительной роли ингибирования δΤΕΡ при синдроме ломкой X (ΡΧδ). Это нарушение является результатом мутации гена Гтгк кодирующего белок умственной отсталости при синдроме ломкой X (ΡΜΚΡ). При ΡΧδ δΤΕΡ связывается с ΡΜΚΡ и регуляция его экспрессии нарушается. Модель на мышах ΡΜΚ КО продемонстрировала аудиогенные судороги. Мыши ΡΜΚ КО, лишенные гена δΤΕΡ, демонстрируют значительное снижение этих судорог (СοеЬе1-Сοοάу δ.Μ., е! а1., (2010), АЬ8!гас!8 οί !йе δοс^еίу ίοτ №ιιγο8^1'^ Μееι^ηд8). указывая на то, что модуляторы δΤΕΡ могут быть терапевтическим подходом для ΡΧδ.
На уровне техники описаны различные замещенные гетероциклические соединения. Например, в АО 02/062767 описаны производные хиназолина; в АО 03/000188 описаны хиназолины и их применение; в АО 2005/042501 описаны ингибиторы повторного захвата норадреналина для лечения нарушений центральной нервной системы; в АО2006/058201 описаны гетероциклические и бициклические соединения, гетероциклические и бициклические соединения, композиции и способы; в АО 2007/104560 описа- 2 028066 ны замещенные производные 4-аминохиназолина в качестве регуляторов метаболических рецепторов глутамата и их применение для получения лекарственных средств; в АО 2007/133773 описаны ингибиторы каскада ΟΌΚΙ; в АО 2008/009078 описаны 4,6-ОБ- и 2,4,6-тризамещенные производные хиназолина для лечения вирусных инфекций; в АО 2009/000085 описаны производные хинолина и хиназолина, пригодные в качестве модуляторов регулируемых ионных каналов; в И8 2009/0143399 описаны ингибиторы протеинкиназы; и в публикации Японии номер 2007-084494А описаны замещенные бициклические соединения.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении описаны соединения, фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы применения соединений для лечения нарушения, например, шизофрении или когнитивного расстройства, у индивидуума. Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают содержащие хинолин и хиназолин соединения, которые модулируют (например, ингибируют) активность 8ТЕР.
Настоящее изобретение относится к терапевтическим соединениям, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, применению указанных соединений и к способу лечения или предупреждения нарушения, как описано в пп.1-15 ниже.
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой СН или Ν;
В представляет собой фенил, дигидроинденил, дигидробензоксазинил, дигидробензодиоксинил, хроменил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, хинолил, тетрагидрохиноксалинил, индолинил, дигидробензотиазолил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, изоиндолинил, бензофурил, бензотиенил, бензодиоксолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, тетрагидробензотиенил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, тиадиазолил или пиридил;
т равно 1, 2, 3 или 4;
Е представляет собой фенил, тиенил или пирролил; η равно 0, 1 или 2;
когда Е представляет собой фенил, η равно 1 или 2; и когда Е представляет собой тиенил или пирролил, η равно 0 или 1;
Б представляет собой ΝΚ5;
один из X и Ζ представляет собой Ν, а другой представляет собой СН; р равно 0, 1 или 2;
К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкил, -СН оксо, -ΝΟ2, -С(У)НКьКь', -\КС(У)К\ -8О2НКьКь', -ОКа или -8(О)дКг;
К2 представляет собой С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил, тиоморфолинилалкил, пирролидинилалкил, морфолинилалкил, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, силилоксиалкил, -СН, -НО2, -С(О)ОКа, -С(У)НКьКь', -НКьКь', -ОКа, -С(У)Ке или -8(О\КГ;
К3 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, -НКьКь или -ОКа;
К5 представляет собой водород;
Υ представляет собой О или 8; ς равно 1 или 2;и каждый Ка, Кь, Кь, Кс, Кс, Ка, Ка, Ке и Кг независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8-циклоалкил, фенил, дигидроинденил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидил, пирролидинил, тиоморфолинил, фенилалкил, тиенилалкил, пиридилалкил, тетрагидропиранилалкил, дигидроинденилалкил, тетрагидрофурилалкил, гидроксиалкил, морфолинилалкил, пирролидинилалкил, диалкиламиноалкил, пиперидилалкил, бензодиоксолилалкил, дигидробензодиоксинилалкил, С3-С8-циклоалкилалкил, галогеналкил или алкоксиалкил.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой Ν;
В представляет собой фенил или пиридил; т равно 1, 2 или 3; η равно 1 или 2;
- 3 028066
Е представляет собой фенил; р равно 0 или 1.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где т равно 1 или 2;
р равно 0;
К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Ο(Υ)ΝΚΒΚΒ, -ΝΚεε(Υ)Κε', -δΟ^ΝΚΈ11', -ОКа или -8(О)ЧКГ;
К2 представляет собой -ОКа.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К2 представляет собой -ОКа, где Ка представляет собой С1-С8-алкил;
каждый Кь, Кь, Кс, Кс, Ка и К£ независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8-циклоалкил, фенил, дигидроинденил, тетрагидропиранил, фенилалкил, тиенилалкил, тетрагидропиранилалкил, дигидроинденилалкил или галогеналкил.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -С^)ККьКь или -ОКа; каждый Кь, Кь, Ка и К£ независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил или галогеналкил.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 4 028066
- 5 028066
7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция согласно п.7 для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из шизофрении; рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофрении; эмоционального расстройства; психотического нарушения; расстройства настроения; биполярного расстройства типа I; биполярного расстройства типа II; депрессии; эндогенной депрессии; большой депрессии; меланхолии и рефракторной депрессии; дистимического расстройства; циклотимического расстройства; панической атаки; панического расстройства; агорафобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивных расстройств; посттравматического стрессового расстройства; генерализованного тревожного расстройства; острого стрессового расстройства; истерии; соматизационного расстройства; конверсионного расстройства; болевого расстройства; ипохондрического синдрома; симулятивного расстройства; диссоциативного расстройства; половой дисфункции; расстройства полового влечения; расстройства полового возбуждения; эректильной дисфункции; нервной анорексии; нервной булимии; расстройства сна; расстройства адаптации; злоупотребления алкоголем; алкогольной интоксикации; привыкания к лекарственным средствам; интоксикации стимулятором; наркомании; ангедонии; ятрогенной ангедонии; ангедонии психической или ментальной причины; ангедонии, ассоциированной с депрессией; ангедонии, ассоциированной с шизофренией; делирия; когнитивного расстройства; когнитивного расстройства, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями; когнитивного расстройства, вызванного болезнью Альцгеймера; болезни Паркинсона и ассоциированных с ней нейродегенеративных заболеваний; когнитивного расстройства при шизофрении; когнитивного расстройства, вызванного рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофренией; рвоты; морской болезни; ожирения; мигрени; боли; умственной отсталости; аутического расстройства; расстройства Туретта; тикового расстройства; расстройства в виде нарушения внимания/гиперактивности; расстройства поведения; и синдрома Дауна.
9. Фармацевтическая композиция согласно п.8, где боль представляет собой тупую боль.
10. Фармацевтическая композиция согласно п.8, где аутическое расстройство представляет собой аутизм.
11. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп.1-6 с фармацевтически приемлемым носителем.
12. Применение соединения по любому из пп.1-6, соответствующего общей формуле (I), или его
- 6 028066 фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора 8ТЕР.
13. Способ лечения нарушения, при котором является полезным модулирование 8ТЕР у индивидуума, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6.
14. Способ согласно п.13, где нарушение представляет собой шизофрению.
15. Способ согласно п.13, где нарушение представляет собой когнитивное расстройство.
1. Соединения формулы (I).
Следующие аспекты и варианты осуществления относятся к соединениям формулы (I).
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой Ν;
В представляет собой фенил или пиридил; т равно 1, 2 или 3; η равно 1 или 2;
Е представляет собой фенил; р равно 0 или 1.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где т равно 1 или 2;
р равно 0;
К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Ο(Υ)ΝΚδΚδ, -ΝΚοΟ(Υ)Κ°', -δΟ2ΝΚδΚ5', -ОКа или -8(О)ЧКГ;
К2 представляет собой -ОКа.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К2 представляет собой -ОКа, где Ка представляет собой С1-С8-алкил; и каждый Кь, Кь, Кс, Кс, Ка и Кг независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8-циклоалкил, фенил, дигидроинденил, тетрагидропиранил, фенилалкил, тиенилалкил, тетрагидропиранилалкил, дигидроинденилалкил или галогеналкил.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -Ό(Υ)ΝΚΒΚΒ или -ОКа; каждый Кь, Кь, Ка и Кг независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил или галогеналкил.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 8 028066
В некоторых вариантах осуществления А представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления А представляет собой СН.
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления т равно 0.
В некоторых вариантах осуществления т равно 1. В некоторых вариантах осуществления т равно 2. В некоторых вариантах осуществления т равно 3.
В некоторых вариантах осуществления К1 находится в орто-положении. В некоторых вариантах осуществления К1 находится в мета-положении. В некоторых вариантах осуществления К1 находится в пара-положении.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил или трет-бутил).
В некоторых вариантах осуществления т равно 1 и К1 представляет собой галоген (например, фтор, хлор или бром). В некоторых вариантах осуществления т равно 2 и каждый К1 представляет собой галоген (например, фтор, хлор или бром). В некоторых вариантах осуществления т равно 3 и каждый К1 представляет собой галоген (например, фтор, хлор или бром).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой галогеналкил (например, трифторметил).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой галогеналкокси (например, дифторметокси или трифторметокси).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -СК В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -ΝΟ2.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -ККсС(У)Кс.
В некоторых вариантах осуществления один из Кс и Кс представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -ОКа.
В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой водород.
- 9 028066
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой С^Сд-алкил (например, метил или этил).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -8О2МКЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -С(У)ЫКЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой 8. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой водород и Кь представляет собой аралкил. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой водород и Кь представляет собой необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой С1-С8-алкил, например метил, этил, Сз-алкил (например, н-пропил или изопропил), С4алкил (например, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил), С5-алкил (например, н-пентил, изопентил или пентан-3-ил), С6-алкил (например, н-гексил или 3,3-диметилбутан-2-ил) или С7-алкил (например, н-гептил или 2-гептил).
В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой бициклил (например, инданил). В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой гетероциклил, например 6-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой 6-членный кислородсодержащий гетероциклил (например, тетрагидропиранил). В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой 6-членный азотсодержащий гетероциклил (например, пиперидинил).
В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой аралкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С8-алкил (например, С1-, С2-, С3- или С4-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой алкил с прямой цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой разветвленный алкил. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой бензил. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой фенилэтил.
В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой гетероаралкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С8-алкил (например, С1-, С2- или С3-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой алкил с прямой цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой разветвленный алкил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой фуранил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой тиазолил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой тиенил.
В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой циклилалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С8-алкил (например, С1-алкил). В некоторых вариантах осуществления циклильная группа представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления циклильная группа представляет собой циклопентил. В некоторых вариантах осуществления циклильная группа представляет собой бициклическую группу. В некоторых вариантах осуществления бициклическая группа представляет собой инданил. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой гетероциклилалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С8-алкил (например, С1-алкил). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой тетрагидропиранил.
В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой галогеналкил (например, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил или трифторпропил).
В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой алкоксиалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С8-алкил (например, С1-, С2-, С3- или С4-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой алкил с прямой цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой разветвленный алкил. В некоторых вариантах осуществления алкокси представляет собой метокси.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Кь и Кь независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, оба из Кь и Кь представляют собой метил, этил или изопропил).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления К1 находится в 6, 7 или 8 положениях.
В некоторых вариантах осуществления каждый К1 независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, каждый К1 представляет собой метил). В некоторых вариантах осуществления каждый К1 независимо представляет собой галоген (например, каждый К1 представляет собой фтор или каждый К1 представляет собой хлор). В некоторых вариантах осуществления один из К1 представляет собой фтор, а другой представляет собой хлор. В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой хлор, а другой представляет собой бром.
В некоторых вариантах осуществления каждый К1 независимо представляет собой -ОК4. В некоторых вариантах осуществления каждый К4 независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, каждый К4 представляет собой метил).
- 10 028066
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, хлор), а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, фтор), а другой представляет собой гетероциклилалкил (например, -СН2-гетероциклил). В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой морфолино. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой пиперазинил. В некоторых вариантах осуществления пиперазинил замещен одним К6. В некоторых вариантах осуществления К6 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, фтор или хлор), а другой представляет собой галогеналкил (например, трифторметил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, хлор), а другой представляет собой галогеналкокси (например, дифторметокси или трифторметокси).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, хлор), а другой представляет собой -С(О)ОКа. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, фтор или хлор), а другой представляет собой -СА)МКьКь. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, хлор), а другой представляет собой -ΝΙ^Υ)!. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой водород и Кс представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, фтор или хлор), а другой представляет собой -ОКа В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, фтор или хлор), а другой представляет собой -СК
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галоген (например, хлор), а другой представляет собой -ЫО2.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -СА^Кк3, а другой представляет собой галогеналкил (например, трифторметил). В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -6(Υ)ΝΚκ3, а другой представляет собой галогеналкокси (например, трифторметокси). В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -6(Υ)ΝΚκ3, а другой представляет собой -§(О)ЧКГ. В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления Кг представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -6(Υ)ΝΚκ3, а другой представляет собой -СК В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -ОКа, а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -ОКа, а другой представляет собой галогеналкил (например, трифторметил). В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой -ОКа, а другой представляет собой -ЫКсС(О)Кс'. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой водород и Кс представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой галогеналкил (например, трифторметил), а другой представляет собой -6Ν.
В некоторых вариантах осуществления каждый К1 независимо представляет собой галоген (например, все три К1 представляют собой фтор или все три К1 представляют собой хлор).
В некоторых вариантах осуществления два К1 независимо представляют собой галоген (например, оба представляют собой хлор), а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления два К1 независимо представляют собой галоген (например, оба представляют собой хлор), а другой представляет собой гетероарил (например, пирролил). В некоторых вариантах осуществления два К1 независимо представляют собой галоген (например, оба представляют собой фтор), а другой представляет собой С(Υ)NКьКь' (например, -С(О)ХН2). В некоторых вариантах осуществ- 11 028066 ления два К1 независимо представляют собой С1-С8-алкил (например, оба представляют собой метил), а другой представляет собой галоген (например, хлор или бром).
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 3-пиридил. В некоторых вариантах осуществления т равно 2. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой пиразолил. В некоторых вариантах осуществления т равно 2. В некоторых вариантах осуществления В выбран из:
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 5-членный гетероарил (например, пиразолил).
В некоторых вариантах осуществления т равно 1. В некоторых вариантах осуществления К1 выбран из:
В некоторых вариантах осуществления т равно 2.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил), а другой представляет собой арил (например, фенил). В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой тиенил. В некоторых вариантах осуществления В выбран из:
В некоторых вариантах осуществления т равно 1. В некоторых вариантах осуществления т равно 2. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой С1-С8-алкил (например, этил).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -С(У^КЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления оба из КЬ и КЬ представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления т равно 2.
В некоторых вариантах осуществления один К1 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил), а другой представляет собой -С^^КЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления оба из КЬ и КЬ представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой тиазолил.
В некоторых вариантах осуществления т равно 1.
В некоторых вариантах осуществления т равно 2.
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления В представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления Е представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления оба из КЬ и КЬ представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из КЬ и КЬ независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, оба из КЬ и КЬ представляют собой метил). В некоторых вариантах осуществления один из КЬ и КЬ представляет собой водород, а другой представ- 12 028066 ляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой гетероциклил (например, морфолино или тиоморфолино). В некоторых вариантах осуществления каждый К7 представляет собой оксо.
В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из Кь и Кь независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, оба из Кь и Кь представляют собой метил). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой пиразолил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -СЫ.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -ΝΟ2.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -С(О)ОКа. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -С^)ЫКЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления каждый из Кь и Кь представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из Кь и Кь независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, оба из Кь и Кь представляют собой метил). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С3-алкил (например, метил или этил). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой гетероциклилалкил (например, -СН2-СН2-морфолино). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой галогеналкил (например, трифторэтил).
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -ЫКЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из Кь и Кь независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, оба из Кь и Кь представляют собой метил). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой гетероциклил (например, тетрагидропиранил). В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой гетероциклилалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой морфолино. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой тетрагидропиранил. В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксиалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой алкоксиалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкокси представляет собой метокси. В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой ί.’(Ύ)Βΐ В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой С1-С8-алкил. (например, метил). В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой тетрагидропиранил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -ОК3.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой С3-алкил (например, изопропил или н-пропил). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой необязательно замещенный пиридиналкил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой н-пропил. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклил (например, циклопентил).
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой гетероаралкил (например, -СН2-пиридил).
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой гетероциклилалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С4-алкил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой морфолино. В некоторых вариантах осуществле- 13 028066 ния гетероциклил представляет собой пиперидил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил. В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой циклилалкил (например, -СН2-циклобутил).
В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой алкоксиалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкокси представляет собой метокси.
В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой диалкиламиноалкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С2-алкил. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления диалкиламино представляет собой диметиламино.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -С(У)Ке. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой пиперидил. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой пиперазинил. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой морфолино. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой тиоморфолино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый К2 независимо представляет собой галоген (например, каждый К2 представляет собой хлор). В некоторых вариантах осуществления каждый К2 независимо представляет собой -ОК'.
В некоторых вариантах осуществления каждый К' представляет собой Ц-Сд-алкил.
В некоторых вариантах осуществления каждый К2 представляет собой метокси. В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой метокси, а другой представляет собой этокси. В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой метокси, а другой представляет собой пропокси. В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой метокси, а другой представляет собой изопропокси.
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой метокси, а другой представляет собой этокси, замещенный 1 К6. В некоторых вариантах осуществления К6 представляет собой -ЫКЬКЬ. В некоторых вариантах осуществления каждый из Кь и Кь независимо представляет собой С1-С8-алкил (например, оба из Кь и Кь представляют собой метил). В некоторых вариантах осуществления К6 представляет собой -ОК'. В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой -ОК' и другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил или этил).
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой -ОК', а другой представляет собой галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой -ОК', а другой представляет собой -СЫ. В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой -ОК', а другой представляет собой -С(О)ОКа. В некоторых вариантах осуществления оба из К' и Ка представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой -ОК', а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой -ОК', а другой представляет собой -С(У)Ке. В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой гетероциклил (например, морфолино).
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил), а другой представляет собой -СЫ.
В некоторых вариантах осуществления один К2 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил), а другой представляет собой гетероциклилалкил (например, -СН2-морфолино).
В некоторых вариантах осуществления р равно 0.
В некоторых вариантах осуществления р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой галоген (например, хлор). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой галогеналкил (например, трифторметил).
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой -ОК'. В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К' представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
- 14 028066
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой -ΝΗΒΗΒ. В некоторых вариантах осуществления оба из Кь и Кь представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления один из Кь и Кь представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С8-алкил (например, метил).
В некоторых вариантах осуществления Е представляет собой пиррольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-С8-алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления Е представляет собой Ν-метилпиррольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления I. представляет собой ΝΕ5. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
тах осуществления К2 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -С(¥^КьКь.
Г в 4-(К1)гп
В некоторых вариантах осуществления представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Ч/
В некоторых вариантах осуществления Е представляет собой ( в представляет собой
В некоторых вариантах осуществления К6 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -С(¥^КьКь. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой галоген.
- 15 028066
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-С4-алкокси. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления т равно 2 и два К1 представляют собой 3,4-дихлор;
3,4-дифтор, 3,5-дихлор; 3,5-дифтор; 3-хлор,4-фтор или 3-хлор,5-фтор. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -С(О^КЬКЬ и К3 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления Кь и КЬ представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления КЬ и КЬ независимо представляют собой С1-С4-алкил или замещенный галогеном С1-С4-алкил. В некоторых вариантах осуществления КЬ представляет собой метил и КЬ представляет собой трифторэтил. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-С4-алкокси или замещенный галогеном С1-С4-алкокси. В некоторых вариантах осуществления η и р равны нулю.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-С4-алкокси. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления т равно 2 и два К1 представляют собой 3,4-дихлор;
3,4-дифтор, 3,5-дихлор; 3,5-дифтор; 3-хлор,4-фтор или 3-хлор,5-фтор.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -С(О^КЬКЬ и К3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления КЬ и КЬ представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления КЬ и КЬ независимо представляют собой С1-С4-алкил или замещенный галогеном С1-С4-алкил. В некоторых вариантах осуществления КЬ представляет собой метил и КЬ представляет собой трифторэтил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-С4-алкокси или замещенный галогеном С1-С4-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления η и р равны нулю.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-С4-алкокси. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления т равно 2 и два К1 представляют собой 3,4-дихлор;
3,4-дифтор, 3,5-дихлор; 3,5-дифтор; 3-хлор,4-фтор или 3-хлор,5-фтор.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -С(О^КЬКЬ и К3 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления КЬ и КЬ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления КЬ и КЬ независимо представляют собой С1-С4-алкил или замещенный галогеном С1-С4-алкил. В некоторых вариантах осуществления КЬ представляет собой метил и КЬ представляет собой трифторэтил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-С4-алкокси или замещенный галогеном С1-С4-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления η и р равны нулю.
- 16 028066
Аспекты и варианты осуществления соединений формулы (I)
В одном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) и приемлемый носитель.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения нарушения, при котором является полезным модулирование §ТЕР (например, путем активации или ингибирования §ТЕР) у индивидуума, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I). В одном аспекте изобретение относится к способу лечения нарушения, при котором является полезным ингибирование 8ТЕР, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из шизофрении, шизоаффективного расстройства, биполярного расстройства, маниакально-депрессивного расстройства, психоза, расстройств настроения и тревожных расстройств, мании, наркотической зависимости и злоупотребления психоактивными веществами, когнитивных расстройств, трудности обучения, расстройств обучения и памяти, связанных со старением и неврологических расстройств, ассоциированных или связанных с когнитивными расстройствами; мягких когнитивных расстройств (МСЦ, болезни Альцгеймера, связанных с болезнью Альцгеймера когнитивных расстройств, болезни Г ентингтона, болезни Паркинсона, синдрома САОАМЬ (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), амнезии, синдрома Вернике-Корсакова, синдрома Корсакова, мягкого травматического повреждения головы (ΜΒΤΣ), травматического повреждения головы (ТЫ), синдрома ломкой Х-хромосомы, инсульта, расстройства, связанного с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΑΌΗΌ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСИ), расстройства, связанного с посттравматическим стрессом (РТ§И), утраты концентрации, аутизма, церебрального паралича, энцефалопатии и нарколепсии. В некоторых вариантах осуществления нарушение влияет на обучение и память, нейрогенез, нейрональную пластичность, восприятие боли, настроение и тревожность или нейроэндокринную регуляцию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение, связанное с когнитивным расстройством. В некоторых вариантах осуществления нарушение вовлекает восприятие боли или нейроэндокринную регуляцию. В некоторых вариантах осуществления нарушение влияет на центральную нервную систему. В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из группы, состоящей из шизофрении; рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофрении; эмоционального расстройства; психотического расстройства; расстройства настроения; биполярного расстройства типа I; биполярного расстройства типа II; депрессии; эндогенной депрессии; большой депрессии; меланхолии и рефракторной депрессии; дистимического расстройства; циклотимического расстройства; панической атаки; панического расстройства; агорафобии; социофобии; обсессивно-компульсивного расстройства; расстройства, связанного с посттравматическим стрессом; генерализованного тревожного расстройства; острого стрессового расстройства; истерии; соматизационного расстройства; конверсионного расстройства; болевого расстройства; ипохондрии; симулятивного расстройства; диссоциативного расстройства; половой дисфункции; расстройства полового влечения; расстройства полового возбуждения; эректильной дисфункции; нервной анорексии; нервной булимии; расстройства сна; расстройства адаптации; злоупотребления алкоголем; алкогольной интоксикации; привыкания к лекарственным средствам; интоксикации стимулятором; наркомании; ангедонии; ятрогенной ангедонии; ангедонии психической или ментальной причины; ангедонии, ассоциированной с депрессией; ангедонии, ассоциированной с шизофренией; делирии; когнитивного расстройства; когнитивного расстройства, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями; когнитивного расстройства, вызванного болезнью Альцгеймера; болезни Паркинсона и ассоциированных с ней нейродегенеративных заболеваний; когнитивного расстройства при шизофрении; когнитивного расстройства, вызванного рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофренией; рвоты; морской болезни; ожирения; мигрени; боли (тупой боли); умственной отсталости; аутического расстройства (аутизма); расстройства Туретта; тикового расстройства; расстройства в виде нарушения внимания/гиперактивности; расстройства поведения и синдрома Дауна.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения состояния, при котором является полезным модулирование §ТЕР (например, путем активации или ингибирования §ТЕР) у индивидуума, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления состояние выбрано из сниженного нейрогенеза, способности клеток к восстановлению или нейрональной пластичности вследствие нормального старения, нейродегенеративных расстройств ЦНС; болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, синдрома ломкой Х-хромосомы, бокового амиотрофического склероза/болезни Лу Геринга, инсульта, болезни Паркинсона, паркинсонизма, деменции, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, полисистемной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, травматического повреждения головного мозга, травмы головы, мягкого травматического повреждения головы (МВТГ), травматического повреждения головы (ТВ^, энцефалопатии, интоксикации, связанной с этанолом, алкоголизма, фетального алкогольного синдрома, привыкания к лекарственным средствам или лекарственной зависимости.
- 17 028066
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ι)-(ν) или (VI) вводят в комбинации с дополнительным лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления дополнительное лекарственное средство представляет собой атипическое антипсихотическое средство. В некоторых вариантах осуществления дополнительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из арипипразола, клозапина, зипразидона, рисперидона, кветиапина, оланзапина, амисулприда, асенапина, илоперидона, мелперона, палиперидона, пероспирона, сертиндола и сульпирида. В некоторых вариантах осуществления дополнительное лекарственное средство представляет собой типичное антипсихотическое средство. В некоторых вариантах осуществления дополнительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из галоперидола, молидона, локсапина, тиоридазина, молидона, тиотиксена, пимозида, флуфеназина, трифлуоперазина, мезоридазина, хлорпротиксена, хлорпромазина, перфеназина, трифлупромазина и зуклопентиксола.
Подробное описание
Соединение или композицию, описанные в настоящем изобретении, можно использовать, например, в способе лечения шизофрении или когнитивного расстройства. Многие из соединений, описанных в настоящем изобретении, модулируют активность 8ТЕР и их можно использовать, например, для снижения или ингибировании активности 8ТЕР, например, у индивидуума.
Определения
Термины алкоксил или алкокси, как используют в рамках изобретения, относятся к алкильной группе, как определено ниже, имеющей присоединенный к ней кислородный радикал. Иллюстративные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.п. Термин алкоксиалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены алкоксигруппой.
Термин алкил относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включающему прямые алкильные группы и разветвленные алкильные группы. В предпочтительных вариантах осуществления неразветвленый или разветвленный алкил имеет 12 или менее атомов углерода в его основной цепи (если нет иных указаний), например 1-12, 1-8, 1-6 или 1-4. Иллюстративные алкильные группы включают метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил или третбутил), пентил (например, н-пентил, изопентил или пентан-3-ил), гексил и гептил.
Термин амино относится к -ΝΗ2.
Термин аминоалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены аминогруппой.
Термины алкиламино и диалкиламино относятся к радикалам -ИН(алкил) и -И(алкил)2 соответственно.
Термины циклоалкил или циклил, как используют в настоящем описании, включают насыщенные или частично ненасыщенные циклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть необязательно замещена. Иллюстративные циклильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Циклильные группы также включают как соединенные мостиковой связью, так и конденсированные кольцевые системы. Циклильные группы также включают группы, которые являются конденсированными с дополнительными кольцевыми системами, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Таким образом, циклильная группа может представлять собой бициклическую группу, в которой одно кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, а другое является полностью ненасыщенным (например, инданил).
Термин циклилалкил, как используют в рамках изобретения, относится к алкильной группе, замещенной циклильной группой. Циклилалкил включает группы, в которых более одного атома водорода алкильной группы заменены циклильной группой.
Термин циклоалкилалкил, как используют в рамках изобретения, относится к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой.
Термин гало или галоген относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
Термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой любое число атомов водорода, доступных на группе, могут быть заменены атомом галогена. Типичные галогеналкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -СН2С1, -СН2С1СР3, -СНВг2, -СР3, -СН2Р, -СНР2 и -СН2СР3.
Термин фторалкил относится к алкильной группе, в которой любое количество атомов водорода, доступных на группе, может быть заменено атомом фтора. Типичные фторалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -СН2Р, -СН2РСР3, -СНР2 и -СР3. Термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, в которой любое количество атомов водорода, доступных на группе, могут быть заменены атомом галогена. Типичные галогеналкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, -ОСН2С1, -ОСН2С1СР3, -ОСНВГ2, -ОСНР2 или -ОСР3.
Термин фторалкокси относится к алкоксигруппе, в которой любое количество атомов водорода, доступных на группе, могут быть заменены атомом фтора. Типичные фторалкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, -ОСН2Р, -ОСН2РСР3, -ОСНР2 или -ОСР3.
- 18 028066
Термин гетероатом, как используют в рамках изобретения, означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера, фосфор и кремний. Гетероатом может присутствовать в любом состоянии окисления (например, любая окисленная форма азота, серы, фосфора или кремния) и в любом состоянии заряда (например, кватернизованная форма любого основного азота) и включает поддающийся замещению азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ΝΚ+ (как в Ν-замещенном пирролидиниле).
Термин гидроксиалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены гидроксигруппой.
Термин оксо относится к атому кислорода (=0), который образует карбонил, когда он присоединен к углероду, Ν-оксид, когда он присоединен к азоту, и сульфоксид или сульфон, когда он присоединен к сере.
Термин тиоалкил, как используют в рамках изобретения, относится к группе -8(алкил), где точкой присоединения является атом серы и алкильная группа является такой, как определено выше.
Термин замещенный относится к группам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода основной цепи. Будет понятно, что замещение или замещенный посредством предполагает безоговорочное условие, что такое замещение происходит согласно допустимой валентности замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не подвергается самопроизвольному преобразованию, например путем перегруппировки, циклизации, удаления и т.д. Как используют в рамках изобретения, подразумевают, что термин замещенный включает все возможные заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть одним или несколькими и одинаковыми или отличающимися для соответствующих органических соединений. Для целей этого изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем изобретении, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов.
Термин заместитель относится к группе, замещенной на группе, описанной в настоящем изобретении. Может быть замещен любой атом на любом заместителе. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем изобретении.
Иллюстративные заместители включают, но не ограничиваются ими, алкил (например, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12 прямой или разветвленный алкил), циклоалкил, галогеналкил (например, перфторалкил, такой как СР3), арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, алкокси, галогеналкокси (например, перфторалкокси, такой как 0СР3), галоген, гидрокси, карбокси, карбоксилат, циано, нитро, амино, алкиламино, 803Η, сульфат, фосфат, метилендиокси (-0-СН2-0-, где атомы кислорода присоединены к соседним атомам), этилендиокси, оксо, тиоксо (например, С=8), имино (алкил, арил, аралкил), 8(0)п-алкил (где η равно 0-2), 8(О)п-арил (где η равно 0-2), 8(О)п-гетероарил (где η равно 0-2), 8(О)п-гетероциклил (где η равно 0-2), амин (моно-, ди-, алкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил и их комбинации), сложный эфир (алкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил), амид (моно-, ди-, алкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил и их комбинации), сульфонамид (моно-, ди-, алкил, аралкил, гетероаралкил, и их комбинации). В одном аспекте заместители на группе независимо представляют собой любую одну или любую подгруппу из указанных выше заместителей. В другом аспекте заместитель сам по себе может быть замещен любым из указанных выше заместителей.
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством не совмещаться с партнером, являющимся его зеркальным отражением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются с их партнером, являющимся их зеркальным отражением. Что касается номенклатуры хирального центра, термины К- и 8-конфигурация являются такими, как определено в рекомендациях ГОРАС. Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются не совмещаемыми зеркальными отражениями друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве. Например, изомеры включают цис- и транс-изомеры, Е- и Ζ-изомеры, К- и 8-энантиомеры, диастереомеры, (И)-изомеры, (Ь)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси. Термин диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга.
Термин введение или проведение введения включает пути введения соединений, или их композиции, по изобретению индивидууму, чтобы они выполняли их предполагаемую функцию. Примеры путей введения, которые можно использовать, включают инъекцию (подкожную, внутривенную, парентеральную, внутрибрюшинную, интратекальную), пероральное введение, ингаляцию, ректальное и чре- 19 028066 скожное введение. Фармацевтические композиции можно вводить посредством форм, пригодных для каждого пути введения. Например, эти композиции вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в виде лосьона для глаз, мази, суппозитория и т.д., введения путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно посредством лосьона или мази и ректально с помощью суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение. Инъекция может представлять собой болюс или она может представлять собой непрерывную инфузию. В зависимости от пути введения, соединение, описанное в настоящем изобретении, может быть покрыто или размещено в выбранном материале для защиты его от естественных условий, которые могут неблагоприятно повлиять на его способность выполнять его предполагаемую функцию. Соединение или композицию, описанные в настоящем изобретении, можно вводить отдельно или вместе с другим средством, как описано выше, или с фармацевтически приемлемым носителем, или с обоими из них. Соединение или композицию, описанные в настоящем изобретении, можно вводить до введения другого средства, одновременно с этим средством или после введения этого средства. Более того, соединение, описанное в настоящем изобретении, также можно вводить в пролекарственной форме, которая преобразуется в ее активный метаболит или более активный метаболит ίη νίνο.
Формулировка виды биологической активности соединения, описанного в настоящем изобретении, включает все виды активности, осуществляемые соединением, описанным в настоящем изобретении, у отвечающего на него индивидуума или клетки. Она включает геномную и негеномную активность, осуществляемую этими соединениями.
Термины ингибирует и ингибитор, как используют в рамках изобретения, означают средство, которое на поддающемся измерению уровне замедляет или останавливает продуцирование тирозинфосфатазы с повышенным содержанием в полосатом теле (8ТЕР), или снижает или инактивирует §ТЕР, или препятствует опосредуемым §ТЕР биологическим каскадам. Ингибиторы §ТЕР включают соединения по изобретению, например, соединения формул (I), (II) или (III). Соединение можно оценивать для определения того, является ли оно ингибитором, путем измерения, либо прямо, либо непрямо, активности §ТЕР в присутствии соединения, предположительно ингибирующего 8ТЕР. Иллюстративные способы измерения ингибирования §ТЕР описаны в разделе Примеры.
Эффективное количество или количество, эффективное относится к количеству соединения или композиции, которое является эффективным, при введении однократной или многократных доз индивидууму и в течение периодов времени, необходимых при обработке клетки, или лечении, смягчении, облегчении или улучшении симптома нарушения, например нарушения, описанного в настоящем изобретении. Эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении, может варьировать, в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст и масса тела индивидуума, и способность соединения, описанного в настоящем изобретении, вызывать желаемый ответ у индивидуума. Режимы дозирования можно корректировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Эффективное количество также представляет собой количество, при котором любые токсические или вредоносные эффекты (например, побочные эффекты) соединения, описанного в настоящем изобретении, перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами. Термин эффективное количество включает количество, эффективное при дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата, например для модулирования или регуляции протеинтирозинфосфатаз, например 8ТЕР, у индивидуума и/или для лечения нарушения, описанного в настоящем изобретении, такого как связанное с протеинтирозинфосфатазой нарушение. Иллюстративные нарушения включают нарушения, связанные с познанием, обучением и памятью, нейрогенезом. Эффективное количество также может влиять на нейрональную пластичность, восприятие боли, настроение и тревожность и нейроэндокринную регуляцию.
Эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении, может варьировать в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст и масса тела индивидуума, и способность соединения, описанного в настоящем изобретении, вызывать желаемый ответ у индивидуума. Режимы дозирования можно корректировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Эффективное количество также представляет собой количество, в котором любые токсические или вредоносные эффекты (например, побочные эффекты) соединения, описанного в настоящем изобретении, перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами.
Терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении (т.е. эффективная дозировка) может находиться в диапазоне приблизительно от 0,001 до 50 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 40 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 35 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно приблизительно от 1 до 30 мг/кг и еще более предпочтительно приблизительно от 10 до 30 мг/кг. Квалифицированному специалисту будет понятно, что определенные факторы могут влиять на дозировку, требуемую для эффективного лечения индивидуума, включая, но не ограничиваясь ими, тяжесть заболевания или нарушения, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст индивидуума, и другие присутствующие заболевания. Более того, лечение индивидуума терапевтически эффективным количеством соединения, описанного в настоящем изобретении, может включать однократное лечение или, предпочтительно, оно может вклю- 20 028066 чать серию лечений. В одном примере индивидуума лечат соединением, описанным в настоящем изобретении, в диапазоне приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела один раз в неделю в течение приблизительно от 1 до 10 недель, предпочтительно от 2 до 8 недель, более предпочтительно приблизительно от 3 до 7 недель и еще более предпочтительно в течение приблизительно 4, 5 или 6 недель. Также будет понятно, что эффективная дозировка соединения, описанного в настоящем изобретении, используемая для лечения, может возрастать или снижаться в ходе конкретного лечения.
Как используют в рамках изобретения, количество соединения, эффективное для предупреждения нарушения, или профилактически эффективное количество соединения относится к количеству, эффективному при введении однократной или многократных доз индивидууму, для предупреждения или замедления возникновения или рецидива нарушения или симптома нарушения.
Формулировка улучшенные биологические свойства относится к любой активности, присущей соединению, описанному в настоящем изобретении, которая усиливает его эффективность ίη νίνο. В предпочтительном варианте осуществления этот термин относится к любому качественному или количественному улучшенному терапевтическому свойству соединения, описанного в настоящем изобретении, таком как снижение нецелевых эффектов.
Термин модулировать относится к увеличению или снижению, например, активности фермента в ответ на воздействие на соединения или композиции, описанных в настоящем изобретении, например, на активацию или ингибирование §ТЕР по меньшей мере в одной субпопуляции клеток у индивидуума, так чтобы достигался желаемый результат (например, терапевтический результат). В некоторых вариантах осуществления соединение, как описано в настоящем изобретении, ингибирует мишень, описанную в настоящем изобретении, например, 8ТЕР. В некоторых вариантах осуществления соединение, как описано в настоящем изобретении, активирует мишень, описанную в настоящем изобретении, например, 8ТЕР.
Как используют в рамках изобретения, подразумевают, что термин индивидуум включает человека и не являющихся человеком животных. Иллюстративные индивидуумы-люди включают пациентачеловека, имеющего нарушение, например нарушение, описанное в настоящем изобретении, или здорового индивидуума. Термин не являющиеся человеком животные включает всех позвоночных, например, не являющихся млекопитающими (таких как куры, земноводные, пресмыкающиеся) и млекопитающих, таких как не являющиеся человеком приматы, одомашненные и/или пригодные с точки зрения сельского хозяйства животные, например, овца, собака, кошка, корова, свинья и т.д.
Как используют в рамках изобретения, термин лечить или лечение определяют как применение или введение соединения или композиции, отдельно или в комбинации со вторым соединением или композицией, индивидууму, например пациенту, или применение или введение соединения или композиции в выделенную ткань или клетку, например клеточную линию, от индивидуума, например пациента, который имеет нарушение (например, нарушение, как описано в настоящем изобретении), симптом нарушения или предрасположенность к нарушению, с целью лечения, заживления, смягчения, облегчения, изменения, устранения, ослабления, улучшения или влияния на нарушение, один или несколько симптомов нарушения или предрасположенность к нарушению (например, для предупреждения по меньшей мере одного симптома нарушения или для замедления появления по меньшей мере одного симптома нарушения).
Выражение парентеральное введение и введение парентерально, как используют в рамках изобретения, означает способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включает, но не ограничивается ими, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, чрестрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутрипозвоночную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.
Термин пролекарство или про-лекарство включает соединения с группами, которые могут метаболизироваться ίη νίνο. Как правило, пролекарства метаболизируются ίη νίνο эстеразами или другими механизмами в активные лекарственные средства. Примеры пролекарств и их применений хорошо известны в данной области (см., например, Вегде е! а1. (1977), РЬагшасеибса1 δ;·ι1(5. 1. Рйагт. δα. 66:1-19). Пролекарства можно получать ίη δίίπ в ходе конечного выделения и очистки соединений, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободной кислоты или его гидроксила с пригодным этерифицирующим агентом. Г идроксильные группы можно конвертировать в сложные эфиры обработкой карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных групп включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные низшие алкильные сложноэфирные группы (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низшие алкенильные сложные эфиры, сложные эфиры низшего диалкиламино и низшего алкила (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), сложные эфиры ациламино и низшего алкила (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), сложные эфиры ацилокси и низшего алкила (например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), сложные эфиры арил-низший алкил (например, бензиловый сложный эфир), замещенные (например, заместителями метилом, галогеном или метокси) ариловые сложные эфиры и сложные эфиры арил-низший алкил, амиды, низшие алкиламиды, низшие диалкиламиды и гидроксиамиды.
- 21 028066
Предпочтительными пролекарственными группами являются сложные эфиры пропионовой кислоты и ацильные сложные эфиры. Также включаются пролекарства, которые конвертируются в активные формы через другие механизмы ΐη νίνο.
Формулировка профилактически эффективное количество соединения относится к количеству соединения, описанному в настоящем изобретении, любой формулы, описанной в настоящем изобретении, или иного соединения, описанного в настоящем изобретении, которое является эффективным при введении однократной или многократной дозы пациенту в отношении предупреждения или лечения заболевания или состояния.
Формулировка сниженные нецелевые эффекты включает снижение какого-либо нежелательного побочного эффекта, индуцируемого соединением, описанным в настоящем изобретении, при введении ΐη νίνο. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, имеет от небольшой кардиотоксичности и/или легочной токсичности (например, при введении индивидууму) до ее отсутствия. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, имеет от небольшой галлюциногенной активности (например, при введении индивидууму) до ее отсутствия.
Термин селективный означает более высокую активность в отношении первой мишени. В некоторых вариантах осуществления соединение обладает селективностью в отношении первой мишени, по меньшей мере 1,25 раза, по меньшей мере 1,5 раза, по меньшей мере 2 раза, по меньшей мере 3 раза, по меньшей мере 4 раза, по меньшей мере 5 раз, по меньшей мере 6 раз, по меньшей мере 10 раз или по меньшей мере 100 раз превышающей селективность в отношении второй мишени. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, например соединение формул (I), (II) или (III), является селективным в отношении 8ТЕР относительно одной или нескольких других протеинтирозинфосфатаз.
Термин индивидуум включает организмы, которые могут страдать от связанного с рецепторами серотонина нарушения или которым может быть иным образом полезно введение соединения по изобретению, описанного в настоящем изобретении, такие как человек и не являющиеся человеком животные. Предпочтительные пациенты-люди включают пациентов, страдающих или склонных к связанному с серотонином нарушению или ассоциированному с ним состоянию, как описано в настоящем изобретении. Термин не являющиеся человеком животные по изобретению включают всех позвоночных, например млекопитающих, например грызунов, например мышей, и немлекопитающих, таких как не являющиеся человеком приматы, например, овца, собака, корова, куры, земноводные, рептилии и т.д.
Выражения системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически, как используют в рамках изобретения, означает введение соединения(ий), описанного в настоящем изобретении, лекарственного средства или другого материала, так чтобы они проникали в систему пациента и, таким образом, подвергались метаболизму и другим сходным процессам, например подкожное введение.
Соединения
Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно использовать для различных целей, например терапевтических целей. Многие из соединений модулируют активность 8ТЕР, и их можно использовать, например, для ингибирования 8ТЕР, например, у индивидуума.
Иллюстративные соединения включают соединение формулы (I)
где А, В, Е, к, X, Ζ, К1, К2, К3, т, η и р являются такими, как определено в разделе, относящемся к соединению формулы (I).
В предпочтительных вариантах осуществления к представляет собой ΝΗ, В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен, Е представляет собой арил (например, фенил), А представляет собой Ν, X представляет собой СН и Ζ представляет собой Ν.
Настоящее изобретение включает соединения, которые отличаются только присутствием одной или нескольких изотопно обогащенных форм. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, замены углерода 13С- или 14С-обогащенным углеродом или замены фтора 19Р-обогащенным фтором, находятся в объеме этого изобретения. Такие соединения пригодны, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах или в качестве биологически активных агентов.
Подразумевают, что в соединениях по настоящему изобретению любой атом, не обозначенный специально как конкретный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома, если нет иных указаний (например, водород, 2Н или дейтерий и 3Н или тритий). Формулы, описанные в настоящем изобретении, могут указывать или могут не указывать, являются ли атомы в определенных положе- 22 028066 ниях изотопно обогащенными. Когда в структурной формуле не указано, является ли конкретное положение изотопно обогащенным, следует понимать, что изотопы в этом конкретном положении присутствуют согласно распространенности в природе или что это конкретное положение изотопно обогащено одним или несколькими встречающимися в природе стабильными изотопами. Например, формула -СН2соответствует следующим возможным структурам:- СН2-, -СНО- или -СЭ2-.
Переменную Ό определяют как дейтерий.
Термины соединение или соединения, при указании на соединение по настоящему изобретению или соединение, описанное в настоящем изобретении, относится к совокупности молекул, имеющих идентичную химическую структуру, за исключением того, что может быть изотопное варьирование среди атомов, составляющих молекулы. Таким образом, специалистам в данной области будет очевидно, что соединение, соответствующее конкретной химической структуре, содержащей указанные атомы водорода, содержит меньшие количества изотопологов, имеющих атомы дейтерия в одном или нескольких из указанных положений водорода в этой структуре. Альтернативно, соединение, соответствующее конкретной химической структуре, содержащей указанные атомы дейтерия, имеет меньшие количества изотопологов, имеющих атомы водорода в одном или нескольких из указанных положений дейтерия в этой структуре. Относительное количество таких изотопологов в соединении по этому изобретению зависит от ряда факторов, включающих изотопную чистоту дейтерированных реагентов, использованных для получения соединения, и эффективность включения дейтерия на различных стадиях синтеза, используемых для получения соединения. Относительное количество таких изотопологов в целом составляет меньше чем 55% соединения. В других вариантах осуществления относительное количество таких изотопологов в целом составляет менее 50, менее 45, менее 40, менее 35, менее 35, менее 15, менее 10, менее 5, менее 1 или менее 0,5% соединения.
Термин изотополог относится к соединению, которое отличается от конкретного соединения по настоящему изобретению только его изотопным составом. Изотопологи могут отличаться уровнем обогащения изотопом в одном или нескольких положениях и/или положением(ями) обогащения изотопом.
Соединения по этому изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров и, таким образом, встречаться в качестве рацематов и рацемических смесей, единичных энантиомеров, отдельных диастереомеров и диастереомерных смесей. В настоящем изобретении описаны энантиомерно обогащенные соединения (например, соединение, разделенное до энантиомерного избытка 60, 70, 80, 85, 90, 95, 99% или более). Все такие изомерные формы этих соединений полностью включены в настоящее изобретение. Соединения по настоящему изобретению также могут содержать связи (например, углеродуглеродные связи) или заместители, которые ограничивают вращение вокруг связи, например ограничение вследствие присутствия кольца или двойной связи. Таким образом, в настоящее изобретение в прямой форме включены все цис/транс- и Ε/Ζ-изомеры. Соединения по этому изобретению также могут быть представлены во множестве таутомерных форм, в таких случаях изобретение прямо включает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, даже несмотря на то, что может быть представлена только одна таутомерная форма (например, алкилирование кольцевой системы может приводить к алкилированию в нескольких участках, изобретение в прямой форме включает все такие продукты реакции). Все такие изомерные формы таких соединений прямо включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы соединений, описанных в настоящем изобретении, прямо включены в настоящее изобретение.
Встречающиеся в природе или синтетические изомеры можно разделять несколькими способами, известными в данной области. Способы разделения рацемической смеси двух энантиомеров включают хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы (см., например, СЫга1 ЫсцЮ СНготаЮдгарНу, V.! ЬоидН, Ε4. СНартап ап4 На11, №ν ΥογΗ (1989)).
Энантиомеры также можно разделять классическими способами разделения. Например, для разделения энантиомеров можно использовать образование диастереомерных солей и фракционную кристаллизацию. Для разделения энантиомеров карбоновых кислот, можно получать диастереомерные соли путем добавления энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин и т.п. Альтернативно, диастереомерные сложные эфиры могут быть образованы с энантиомерно чистыми хиральными спиртами, такими как ментол, с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров и гидролизом с получением свободной энантиомерно обогащенной карбоновой кислоты. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, виннокаменная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереомерных солей. Например, соединение можно разделять до энантиомерного избытка (например, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 99% или более) путем образования диастереомерных солей, например, с хиральным основанием, например (+) или (-) α-метилбензиламином, или с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки. В некоторых вариантах осуществления продукт очищают непосредственно на хиральной колонке с получением энантиомерно обогащенного соединения.
- 23 028066
Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных этим изобретением, представляют собой только комбинации, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин стабильный, как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для обеспечения производства и которые поддерживают целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы они были пригодными для целей, подробно описанных в настоящем изобретении (например, терапевтическое введение индивидууму).
В настоящем изобретении описаны соединения формулы (I), например как представлено в разделе Сущность изобретения выше. Иллюстративные соединения представлены в табл. 1-30 в разделе Примеры.
Способы синтеза
Соединение, описанное в настоящем изобретении, можно получать различными способами синтеза. Типичные способы синтеза представлены в разделе Примеры.
Как должно быть понято специалистам в данной области, другие способы синтеза соединений формул, описанных в настоящем изобретении, будут очевидны. Кроме того, различные стадии синтеза можно проводить в другой последовательности или порядке для получения желаемых соединений. Синтетические химические превращения и методологии защитных групп (внесение и удаление защитных групп), пригодные для синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении, известны в данной области и включают, например, превращения и методологии, описанные в К. Ьагоск, СотргеЬепкйе Огдашс ТтапккоттаНопк, УСН РиЬЬкЬетк (1989); Т.'ЭД'. Огеепе апа Р.С.М. ^и!к, Рто1есИуе Сгоирк ίη Огдашс 8уйЬек1к, 2па Еа., 1оЬп \УПеу апа 8опк (1991); Ь. Р1екет апа М. Р1екет, Р1екет апа Р1екет'к Кеадейк кот Огдашс ЗуйЬекй, 1оЬп \УПеу апа 8опк (1994) и Ь. Расщепе, еа., Епсус1ореа1а ок Кеадейк ког Огдашс 8уйЬек1К, 1оЬп \УПеу апа 8опк (1995) и их последующие издания.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, можно получать на твердой подложке. Термин твердая подложка относится к материалу, к которому присоединяют соединение для облегчения идентификации, выделения, очистки или селективности химической реакции соединения. Такие материалы известны в данной области и включают, например, гранулы, шарики, диски, волокна, гели или частицы, такие как целлюлозные гранулы, гранулы из пористого стекла, силикагели, полистироловые гранулы, необязательно сшитые с дивинилбензолом и необязательно привитые полиэтиленгликолем, полиакриламидные гранулы, латексные гранулы, диметилакриламидные гранулы, необязательно сшитые с Ν,Ν'-бис-акрилоилэтилендиамином, стеклянные частицы, покрытые гидрофобным полимером, и материал, имеющий жесткую или полужесткую поверхность. Твердые подложки необязательно имеют функциональные группы, такие как группы амино, гидрокси, карбокси или галогена (см., ОЬгесЙ, Ό. апа УШа1дтоао, ТМ., 8оЬа-8ирропеа СотЬта1опа1 и Рага11е1 ЗуйЬеык ок 5>та11-Мо1еси1аг-\Уе1дЙ Сотроипа Ь1Ьгаг1ек, Ретдатоп-Е1кеу1ег §аепсе Ь1тЬеа (1998)), и включают подложки, пригодные в таких технологиях, как технологии синтеза путем разделения и объединения или технологии параллельного синтеза, твердофазные и жидкофазные технологии и технологии кодирования (см., например, С/агшк Л.^., Сигг. Орш. СЬет. Вю., (1997) 1, 60).
Соединение, описанное в настоящем изобретении, можно модифицировать путем присоединения пригодных функциональных групп для усиления выборочных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые увеличивают проникновение биологического вещества в данный биологический компартмент (например, головной мозг, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость, чтобы позволить введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по изобретению (например, имидатный сложный эфир амида), которые при введении реципиенту способны предоставлять (прямо или непрямо) соединение, описанное в настоящем изобретении. Особенно преимущественными производными и пролекарствами являются производные и пролекарства, которые увеличивают биодоступность соединений по этому изобретению, когда такие соединения вводят млекопитающему (например, путем обеспечения более легкого всасывания перорально вводимого соединения в кровь) или которые увеличивают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или лимфатическую систему) относительно исходного соединения. В иллюстративном варианте осуществления пролекарство представляет собой производное, включающее группу, которая увеличивает растворимость в воде или активный транспорт через оболочку кишечника, присоединенную к структурным формулам, описанным в настоящем изобретении. В другом иллюстративном варианте осуществления пролекарство пригодно для лечения или профилактики заболеваний и состояний, которые требуют прохождения молекулы лекарственного средства через гематоэнцефалический барьер. В предпочтительном варианте осуществления пролекарство проникает в головной мозг, где оно конвертируется в активную форму молекулы лекарственного средства.
- 24 028066
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры пригодных кислых солей включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, диглюконат, додецилсульфат, формиат, фумарат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ундеканоат. Соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и Ы-(алкил)4 +-соли. Это изобретение также охватывает кватернизацию каких-либо основных азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем изобретении. Путем такой кватернизации можно получать растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Оценка соединений
Для оценки соединения в отношении способности модулировать активность §ТЕР можно использовать различные способы. Способы оценки включают анализы ίη νίίτο (например, ферментные анализы), клеточные анализы передачи сигнала ίη νίίτο и способы ίη νίνο (например, испытание в моделях на животных). Способы оценки могут оценивать активность связывания, фосфатазную активность или активность ниже 8ТЕР, такую как активность ЕКК.
Например, соединение, описанное в настоящем изобретении, можно оценивать с использованием флуоресцентного анализа фосфатазы. Фосфатсодержащий реагент можно использовать в анализе, который, при дефосфорилировании фосфатазой, образует флуоресцентный продукт, который можно выявлять с использованием флуориметра или флуоресцентного устройства для считывания планшетов. Данные могут быть выражены в процентном (%) ингибировании ферментативной активности. Для соединений, демонстрирующих ферментативную активацию, данные могут быть представлены в качестве процента ингибирования, но с отрицательными значениями.
Композиции и пути введения
Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении (например, соединения, способного лечить или предупреждать состояние, как описано в настоящем изобретении, например, соединения любой формулы, представленной в настоящем описании или иным образом описанной в настоящем изобретении) и фармацевтически приемлемый носитель.
Композиции, описанные в настоящем изобретении, включают соединения, описанные в настоящем изобретении (например, соединение, описанное в настоящем изобретении), а также дополнительные лекарственные средства, при их наличии, в количествах, эффективных для обеспечения модулирования заболевания или симптомов заболеваний, включая заболевания и симптомы заболеваний, описанные в настоящем изобретении.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или адъювант относится к носителю или адъюванту, которые можно вводить пациенту вместе с соединением по изобретению, и которые не нарушают его фармакологическую активность и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые можно использовать в фармацевтических композициях по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, алюминий стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы для доставки лекарственных средств (δΕΌΌδ), такие как ά-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностноактивные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Т\уссп. или другие сходные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магний трисалицилат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеы полиэтиленполиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин. Для усиления доставки соединений формул, описанных в настоящем изобретении, можно использовать циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантируемый резервуар, предпочтительно путем перорального введения или введения инъекцией. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН состава можно корректировать с помощью фармацевтически приемлемых солей, оснований или буферов для увеличения стабильности включенного в состав соединения: или его формы для доставки. Термин парентеральный,
- 25 028066 как используют в рамках изобретения, включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, внутриартериальный, внутрисиновиальный, внутригрудинный, интратекальный, проводимый внутрь пораженных тканей и внутричерепной инъекционный или инфузионный способ.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть изготовлена способами, известными в данной области, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих веществ (например, таких как Тгееп 80) и суспендирующих веществ. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в качестве раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения инъецируемых препаратов пригодны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных разновидностях. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее вещество на основе спирта длинной цепи, или карбоксиметилцеллюлозу или сходные диспергирующие вещества, которые обычно используют для изготовления фармацевтически приемлемых дозированных форм, таких как эмульсии и или суспензии. В производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм также для включения в состав можно использовать другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Тгееп или §рап и/или другие сходные эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют для изготовления фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм.
Фармацевтические композиции по изобретению можно перорально вводить в любой перорально приемлемой дозированной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения, носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал.
Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы, пригодные растворители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент, который может быть суспендирован или растворен в маслянистой фазе, комбинируют с эмульгирующими и/или суспендирующими веществами. Если желательно, можно добавлять определенные подсластители и/или вкусовые добавки и/или красители.
Фармацевтические композиции по изобретению также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции можно получать путем смешения соединения по изобретению с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, плавится в прямой кишке, высвобождая активные компоненты. Такие материалы включают, но не ограничиваются ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное введение фармацевтических композиций по изобретению является пригодным, когда желаемое: лечение вовлекает области или органы, легко доступные путем местного применения. Для применения местно на кожу, фармацевтическая композиция должна быть изготовлена в виде пригодной мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкую нефть, белую нефть, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно изготавливать с пригодным лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с пригодными эмульгаторами. Пригодные носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитана моностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по изобретению также можно местно применять в нижнем кишечнике с помощью состава ректального суппозитория или пригодного состава для клизмы. Также в изобретение включены местные трансдермальные пластыри.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить посредством назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают способами, хорошо известными в области составления фармацевтических составов и их можно получать в качестве растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, усилителей всасывания для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ, известных в данной области.
Когда композиции по изобретению содержат комбинацию соединения формул, описанных в на- 26 028066 стоящем изобретении, и одно или несколько дополнительных лекарственных средств, как соединение, так и дополнительное средство должны присутствовать на уровнях дозировок приблизительно от 1 до 100% и более предпочтительно приблизительно от 5 до 95% дозировки, обычно вводимой в режиме монотерапии. Дополнительные средства можно вводить отдельно, в качестве части режима многократных доз, от соединений по изобретению. Альтернативно, эти средства могут быть частью одной дозированной формы, смешанные с соединениями по изобретению в одну композицию.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, например, можно вводить путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно; или перорально, буккально, назально, трансмукозально, местно, в офтальмическом препарате или путем ингаляции с дозировкой в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, альтернативно, в дозировках от 1 мг до 1000 мг/доза, каждые 4-120 ч, или согласно требованиям для конкретного лекарственного средства. Способы, описанные в настоящем изобретении, предусматривают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или установленного эффекта.
Как правило, фармацевтические композиции по изобретению можно вводить от приблизительно 1 до приблизительно 6 раз в сутки или, альтернативно, в качестве непрерывной инфузии. Такое введение можно использовать в качестве длительной или экстренной терапии. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителями для получения единичной дозированной формы, могут варьировать, в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Типичный препарат содержит от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения (мас./мас.). Альтернативно, такие препараты содержат от приблизительно 20 до приблизительно 80% активного соединения.
Могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше дозы. Конкретные режимы дозирования и лечения для конкретного пациента зависят от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и течение заболевания, состояния или симптомов, предрасположенность пациента к заболеванию, состоянию или симптомов и мнение лечащего врача.
При улучшении состояния пациента можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации по изобретению, если необходимо. Затем дозировку или частоту введения, или оба из них, можно снижать, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшение состояния, при котором симптомы снижены до желаемого уровня. Однако пациентам может потребоваться периодическое длительное лечение при любом рецидиве симптомов заболевания.
Способы лечения
Соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить в клетки в культуре, например, ш У1!го или ех У1уо или индивидууму, например, ш У1уо для лечения, предупреждения и/или диагностики различных нарушений, включая нарушения, описанные в настоящем изобретении ниже. Соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить индивидууму, например, с использованием способа, описанного в настоящем изобретении, который страдает от нарушения, описанного в настоящем изобретении, например нарушения при котором является полезным модулирование §ТЕР (например, активация или ингибирование 8ТЕР). Соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить индивидууму, например, с использованием способа, описанного в настоящем изобретении, который имеет риск нарушения, описанного в настоящем изобретении, например нарушения, при котором является полезным модулирование §ТЕР (например, активация или ингибирование 8ТЕР).
Ингибиторы §ТЕР могут увеличивать фосфорилирование НМЭА-Р. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, например соединение, которое ингибирует §ТЕР, может быть полезным для лечения нарушения, при котором является полезным увеличение фосфорилирования НМЭА-Р.
Ингибиторы §ТЕР могут активировать ЕРК1- или ЕРК2-киназу, например, в ЦНС. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, например соединение, которое ингибирует §ТЕР, может быть полезным для лечения нарушения, при котором является полезной активация ЕРК1- или ЕРК2-киназы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть полезны для лечения различных нарушений, включая нарушения ЦНС. Иллюстративные нарушения включают шизофрению, шизоаффективные расстройства, большую депрессию, биполярное расстройство, когнитивное расстройство, мягкое когнитивное расстройство (МС1), болезнь Альцгеймера (АО), расстройство, связанное с дефицитом внимания и гиперактивностью (АОНО), деменцию, генерализованные тревожные расстройства, панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, фобии, синдром посттравматического стресса, нервную анорексию, привыкание к лекарственным средствам, ишемической инсульт, травму головы или травму головного мозга, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, спиномозжечковую дегенерацию, болезнь двигательных нейронов, эпилепсию, невропатическую боль, хроническую боль, невропатию,
- 27 028066 аутизм и аутистические расстройства.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть полезны для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из шизофрении; рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофрении; эмоционального расстройства; психотического нарушения; расстройства настроения; биполярного расстройства типа I; биполярного расстройства типа II; депрессии; эндогенной депрессии; большой депрессии; меланхолии и рефракторной депрессии; дистимического расстройства; циклотимического расстройства; панической атаки; панического расстройства; агорафобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивных расстройств; посттравматического стрессового расстройства; генерализованного тревожного расстройства; острого стрессового расстройства; истерии; соматизационного расстройства; конверсионного расстройства; болевого расстройства; ипохондрического синдрома; симулятивного расстройства; диссоциативного расстройства; половой дисфункции; расстройства полового влечения; расстройства полового возбуждения; эректильной дисфункции; нервной анорексии; нервной булимии; расстройства сна; расстройства адаптации; злоупотребления алкоголем; алкогольной интоксикации; привыкания к лекарственным средствам; интоксикации стимулятором; наркомании; ангедонии; ятрогенной ангедонии; ангедонии психической или ментальной причины; ангедонии, ассоциированной с депрессией; ангедонии, ассоциированной с шизофренией; делирия; когнитивного расстройства; когнитивного расстройства, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями; когнитивного расстройства, вызванного болезнью Альцгеймера; болезни Паркинсона и ассоциированных с ней нейродегенеративных заболеваний; когнитивного расстройства при шизофрении; когнитивного расстройства, вызванного рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофренией; рвоты; морской болезни; ожирения; мигрени; боли (тупой боли); умственной отсталости; аутического расстройства (аутизма); расстройства Туретта; тикового расстройства; расстройства в виде нарушения внимания/гиперактивности; расстройства поведения; и синдрома Дауна.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть пригодны для лечения или профилактики нарушений, выбранных из шизофрении, шизоаффективного расстройства, биполярного расстройства, маниакально-депрессивного расстройства, психоза, расстройств настроения и тревожных расстройств, мании, наркотической зависимости и злоупотребления психоактивными веществами, когнитивных расстройств, трудности обучения, расстройств обучения и памяти, связанных со старением и неврологических расстройств, ассоциированных или связанных с когнитивными расстройствами; мягких когнитивных расстройств (МСЦ, болезни Альцгеймера, связанных с болезнью Альцгеймера когнитивных расстройств, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, синдрома СЛОЛ8Ш (церебральная аутосомнодоминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), амнезии, синдрома Вернике-Корсакова, синдрома Корсакова, мягкого травматического повреждения головы (МВТГ), травматического повреждения головы (ТВП, синдрома ломкой Х-хромосомы, инсульта, расстройства, связанного с дефицитом внимания и гиперактивностью (ЛОНО), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), расстройства, связанного с посттравматическим стрессом (РТ8Э). утраты способности к концентрации, аутизма, церебрального паралича, энцефалопатии и нарколепсии. Нарушение может влиять на обучение и память, нейрогенез, нейрональную пластичность, восприятие боли, настроение и тревожность или нейроэндокринную регуляцию. Нарушение может представлять собой нарушение, связанное с когнитивным расстройством. Нарушение может вовлекать восприятие боли и нефроэндокринную регуляцию.
Шизофрения.
В некоторых вариантах осуществления соединение или композицию, описанные в настоящем изобретении, можно использовать для лечения шизофрении. Шизофрения представляет собой психиатрический диагноз, который описывает психическое расстройство, характеризующее нарушение восприятия или представления реальности. Нарушения восприятия могут задействовать все пять типов чувств, включая зрение, слух, вкус, обоняние и осязание, однако наиболее часто они проявляются как слуховые галлюцинации, параноидальный или неправдоподобный бред или нарушенная речь и мышление с существенной социальной или профессиональной дисфункцией. Возникновение симптомов, как правило, происходит в молодом взрослом возрасте, поражая приблизительно 0,4-0,6% популяции. Диагноз основывается на сообщенном самим пациентом опыте и наблюдаемом поведении.
Полагают, что это расстройство, главным образом, поражает познавательную способность, однако также оно обычно приводит к длительным проблемам с поведением и эмоциями. Люди с шизофренией имеют вероятность наличия дополнительных (сопутствующих) состояний, включая большую депрессию и тревожные расстройства. Частыми является социальные проблемы, такие как длительная безработица, бедность и бездомность. Более того, средняя продолжительность жизни людей с этим расстройством на 10-12 лет меньше, чем у людей без него, вследствие увеличения проблем с физическим здоровьем и более высокого уровня самоубийств.
Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (ΌδΜ) содержит пять подклассификаций шизофрении. Они включают параноидальный тип (где бред и галлюцинации присутствуют, но отсутствуют нарушение мышления, дезорганизация поведения и аффективная ту- 28 028066 пость); дезорганизованный тип (также известный как гебефреническая шизофрения, где нарушение мышления и аффективная тупость присутствуют вместе); катотонический тип (индивидуум может быть практически неподвижным или проявляет ажитированные бесцельные движения; симптомы могут включать кататонический ступор и восковую гибкость); недифференцированный тип (психотические симптомы присутствуют, однако критерии параноидального, дезорганизованного или кататонического типов не удовлетворяются); и резидуальный тип (где позитивные симптомы присутствуют только при низкой интенсивности).
Международная статистическая классификация заболеваний и связанных с ними проблем со здоровьем (10 пересмотренное издание) определяет два дополнительных подтипа. Они включают постшизофреническую депрессию (депрессивный эпизод, возникающий впоследствии при шизофреническом расстройстве, где все еще могут присутствовать некоторые шизофреническим симптомы на низком уровне); и простую шизофрению (постепенно развивающееся и прогрессирующее развитие выраженных негативных симптомов без психотических эпизодов в анамнезе).
Средство для лечения шизофрении может улучшать так называемые позитивные симптомы в остром периоде шизофрении, такие как галлюцинации, бред, возбужденное состояние и т.п. Средство для лечения шизофрении также может улучшать так называемые негативные симптомы, которые наблюдают в хроническом периоде шизофрении, такие как апатия, эмоциональная депрессия, гипопсихоз и т.п.
Шизоаффективное расстройство.
Шизоаффективное расстройство представляет собой психиатрический диагноз, который описывает психическое расстройство, характеризующееся рецидивирующими эпизодами повышенного или депрессивного настроения, или одновременно повышенного и депрессивного настроения, которые чередуются или встречаются вместе с перцептивным искажением. Компонент расстройства в виде перцептивного расстройства, называемый психозом, может влиять на все пять чувств, включая зрение, слух, вкус, обоняние и осязание, однако наиболее часто он проявляется в качестве слуховых галлюцинаций, параноидального или неправдоподобного бреда, или дезорганизованной речи и мышления со значительной социальной и профессиональной дисфункцией. Компоненты расстройства в виде эпизода повышенного, депрессивного или одновременно повышенного и депрессивного настроения, называемые расстройством настроения, широко признаны как депрессивный и биполярный типы заболевания; это подразделение основано на том, имел ли когда-либо индивидуум маниакальный, гипоманиакальный или смешанный эпизод. Появление симптомов обычно происходит в раннем взрослом возрасте и редко диагностируется в детском возрасте (до 13 лет). Распространенность расстройства в течение жизни является неточной (вследствие исследований с использованием различных диагностических критериев), хотя общепризнано, что она составляет менее 1% и, возможно, находится в диапазоне от 0,5 до 0,8%. Диагноз основан на описанном самим пациентом опыте и наблюдаемом поведении. В настоящее время не существует лабораторного теста для шизоаффективного расстройства. В целом, люди с шизоаффективным расстройством имеют более благоприятный прогноз, чем люди с шизофренией, но худший прогноз, чем люди с расстройствами настроения.
Полагают, что это расстройство, главным образом, поражает познавательную способность и эмоции, однако также обычно оно приводит к постоянным проблемам с поведением и мотивацией. Люди с шизоаффективным расстройством имеют вероятность наличия дополнительных (сопутствующих) состояний, включая тревожные расстройства и злоупотребление психоактивными веществами. Частыми является социальные проблемы, такие как длительная безработица, бедность и бездомность. Более того, средняя продолжительность жизни людей с этим расстройством меньше, чем у людей без него, вследствие увеличения проблем с физическим здоровьем и более высокого уровня самоубийств.
Когнитивное расстройство.
Лечение с использованием соединения или композиции, описанных в настоящем изобретении, могут привести к улучшению когнитивного расстройства, ассоциированного со связанным с познавательной способностью расстройством. Когнитивное расстройство представляет собой включающий термин для описания любой характеристики, которая действует в качестве барьера для когнитивной работы. Термин может описывать расстройства общей интеллектуальной работы, такие как умственная отсталость, он может описывать конкретные расстройства познавательной способности (нарушения обучения, дизлексия) или он может описывать индуцируемое лекарственным средством расстройство познавательной способности/памяти, такое как наблюдается в случае алкоголя и бензодиазепинов. Когнитивное расстройство может быть врожденным или вызванным факторами внешней среды, такими как травмы головного мозга, неврологические расстройства и психические заболевания.
Иллюстративные связанные с познавательной способностью расстройства (например, когнитивная дисфункция) включают, но на ограничиваются ими, мягкое когнитивное расстройство (МСЦ, деменцию, делирий, амнестическое расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона; связанные с памятью расстройства, включая расстройство памяти, ассоциированное с депрессией, сенильной деменцией, деменцией при болезни Альцгеймера; когнитивные расстройства или когнитивную дисфункцию, ассоциированные с неврологическими состояниями, включающими, например, болезнь Паркинсона (ΡΌ), болезнь Гентингтона (ΗΌ), болезнь Альцгеймера, депрессию, шизофрению и
- 29 028066 другие психотические расстройства, такие как паранойя и маниакально-депрессивное заболевание; когнитивную дисфункцию при шизофрении; расстройства внимания и обучения, такие как расстройства, связанные с дефицитом внимания (например, расстройство, связанное с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΑΌΗΌ)), и дизлексия; когнитивную дисфункцию, ассоциированную с пороком развития, таким как синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы; утрату исполнительных функций; утрату выученной информации; сосудистую деменцию; шизофрению; снижение когнитивной функции; нейродегенеративное расстройство и другие деменции, например деменцию вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельда-Якоба, или вследствие нескольких причин. Связанные с познавательной способностью расстройства также включают, но не ограничиваются ими, когнитивную дисфункцию, ассоциированную с ΜΌ и деменциями, такими как деменция с тельцами Леви, сосудистая и постинсультная деменция. Когнитивную дисфункцию, ассоциированную с хирургическими процедурами, травматическим повреждением головного мозга или инсультом, также можно лечить в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении.
Большая депрессия.
Большая депрессия (также известная как клиническая депрессия, большое депрессивное расстройство, униполярная депрессия или униполярное расстройство) представляет собой психическое расстройство, характеризующееся доминирующим плохим настроением, низкой самооценкой и утратой интереса или удовольствия от обычно доставляющих удовольствия видов активности. Типы большого депрессивного расстройства включают, например, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую депрессию, кататоническую депрессию, послеродовую депрессию и сезонное аффективное расстройство.
Биполярное расстройство.
Биполярное расстройство, также известное как маниакальнодепрессивное расстройство, маниакально-депрессивный психоз, маниакальная депрессия или биполярное аффективное расстройство, представляет собой психиатрический диагноз, который описывает категорию расстройств настроения, определяемых наличием одного или нескольких эпизодов аномально повышенного настроения, клинически называемого манией или, в более мягком случае, гипоманией. Индивидуумы, которые испытывают маниакальные эпизоды, также обычно испытывают депрессивные эпизоды или симптомы, или смешанные эпизоды, при которых одновременно присутствуют признаки как мании, так и депрессии. Эти эпизоды обычно разделены периодами нормального настроения, однако у некоторых индивидуумов депрессия и мания могут быстро чередоваться, что известно как быстрая периодичность. Иногда крайние маниакальные эпизоды могут приводить к психотическим симптомам, таким как бред и галлюцинации. Расстройство подразделяют на биполярное типа I, биполярное типа II, циклотимию и другие типы, исходя из природы и тяжести испытываемых эпизодов настроения; этот диапазон часто описывают как биполярный спектр.
Тревожные расстройства.
Тревожное расстройство представляет собой общий термин, охватывающий несколько различных форм аномального и патологического страха и тревожности. Современные психиатрические диагностические критерии признают широкое множество тревожных расстройств. В недавних обзорах выявлено, что целых 18% американцев могут страдать одним или несколькими из них.
Генерализованное тревожное расстройство представляет собой общее хроническое расстройство, характеризующееся длительной тревожностью, которая не сфокусирована на каком-либо одном объекте или ситуации. Страдающие генерализованной тревожностью испытывают неспецифический персистирующий страх и тревожность и становятся чрезмерно занятыми повседневными делами.
Генерализованное тревожное расстройство является наиболее частым тревожным расстройством, поражающих пожилых взрослых людей.
При паническом расстройстве индивидуум страдает от кратковременных приступов интенсивного страха и предчувствий, часто сопровождаемых дрожанием, тряской, замешательством, головокружениями, тошнотой, затруднением дыхания. Эти панические приступы, определяемые АРА как страх или дискомфорт, которые быстро возникают и достигают пика менее чем за 10 мин, могут длиться в течение нескольких часов и могут запускаться стрессом, страхом или даже физической нагрузкой; хотя конкретная причина не всегда очевидна. В дополнение к рецидивирующим неожиданным паническим приступам, диагноз панического расстройства также требует, чтобы указанные приступы имели хронические последствия: беспокойство о потенциальных осложнениях приступов, персистирующий страх будущих приступов или значительные изменения поведения, связанные с приступами. Таким образом, страдающие от панических расстройств испытывают симптомы даже вне конкретных панических эпизодов. Часто страдающий паническим расстройством замечает нормальные изменения сердцебиения, что приводит к тому, что они считают, что с их сердцем что-то не так или что у них вскоре возникнет другой панический приступ. В некоторых случаях во время панических приступов появляется повышенное внимание (избыточная бдительность) к функционированию организма, где любое ощущаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное угрожающее жизни заболевание (т.е. крайняя ипохондрия).
- 30 028066
Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, главным образом, характеризующийся повторяющимися навязчивыми идеями (беспокоящие, персистирующие и навязчивые мысли и изображения) и компульсивными побуждениями (побуждение к выполнению конкретных действий или стереотипных реакций). Характер мышления при ОСО может быть сопоставлен с суевериями, поскольку он вовлекает веру в причинную взаимосвязь там, где она в реальности не существует. Часто процесс является полностью нелогичным; например компульсивное побуждение к ходьбе по определенной системе может использоваться для смягчения навязчивой идеи о неизбежной беде. Более того, во многих случаях компульсивное побуждение является полностью необъяснимым, оно просто является побуждением завершить стереотипное действие, запускаемое нервозностью. В меньшинстве случаев страдающие ОСО могут испытывать только навязчивые идеи без явных компульсивных побуждений; значительно меньшее количество страдающих испытывают только компульсивные побуждения.
Отдельной наиболее крупной категорией тревожных расстройств является категория фобий, которая включает все случаи, когда страх и тревожность запускаются конкретным стимулом или ситуацией. Страдающие, как правило, ожидают ужасающих последствий от встречи объекта их страха, которым может быть что угодно - от животного до места и до жидкости организма.
Посттравматическое стрессовое расстройство или ΡΤδΌ представляет собой тревожное расстройство, которое является результатом перенесения травмы. Посттравматический стресс может быть результатом чрезвычайной ситуации, такой как сражение, изнасилование, ситуации с заложниками или даже тяжелого несчастного случая. Также он может быть результатом длительного (хронического) воздействия тяжелого стрессового фактора, например, солдаты, которые переносят индивидуальные сражения, но не могут справиться с непрекращающимся сражением. Обычные симптомы включают внезапные воскрешения в памяти травмирующих событий, замкнутое поведение и депрессию.
Комбинированная терапия.
В некоторых вариантах осуществления индивидуума лечат дополнительным лекарственным средством. Такие дополнительные средства включают атипические антипсихотические средства, такие как арипипразол, клозапин, зипразидон, рисперидон, кветиапин, оланзапин, амисульприд, азенапин, илоперидон, мелперон, палиперидон, пероспирон, сертиндол и сульпирид; и типические антипсихотические средства, такие как галоперидол, молиндон, локсапин, тиоридазин, тиотиксен, пимозид, флуфеназин, трифлуоперазин, мезоридазин, хлорпротиксен, хлорпромазин, перфеназин, трифлупромазин и зуклопентиксол.
Клинические исходы.
В некоторых вариантах осуществления лечение соединением или композицией, описанными в настоящем изобретении, например, с использованием способа, описанного в настоящем изобретении, улучшает один или несколько клинических исходов. Например, в некоторых вариантах осуществления лечение соединением или композицией, описанными в настоящем изобретении, может улучшить когнитивную функцию. Элементы когнитивной функции включают память, ориентацию, внимание, рассуждение, язык и праксис.
В некоторых вариантах осуществления клинические исходы можно оценивать с использованием известных способов. Одним таким способом является сокращенная психиатрическая оценочная шкала (ΒΡΚδ), многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения при шизофрении. Группа психоза ΒΡΚδ (мыслительная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно пригодной подгруппой для оценки активно психотических пациентов с шизофренией.
В некоторых вариантах осуществления клинические исходы можно оценивать с использованием 7-точечной шкалы оценки С1ииса1 С^Ьб 1трге88юп (СС1), широко используемой мерой тяжести симптомов, ответа на лечение и эффективности лечения. СС1 отражает впечатление квалифицированного наблюдателя, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.
В некоторых вариантах осуществления клинический исход можно оценивать с использованием шкалы позитивных и негативных симптомов (ΡΑNδδ) из 30 позиций. Название относится к двум типам симптомов при шизофрении, как определяет Американская психиатрическая ассоциация: позитивные симптомы, которые относятся к избытку или искажению нормальных функций (например, галлюцинации и бред), и негативные симптомы, которым соответствует диминуция или утрата нормальных функций.
В некоторых вариантах осуществления клинические исходы можно оценивать с использованием Шкалы для оценки негативных симптомов (БАЫБ). БАЫБ оценивает пять симптомокомплексов для получения клинической оценки негативных симптомов у пациентов с шизофренией. Они представляют собой аффективную тупость; алогию (скудное мышление); отсутствие воли/апатию; ангедонию/асоциальность и нарушение внимания. Оценку проводят по шкале из шести точек.
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, но не ограничения, объема изобретения.
- 31 028066
Примеры
Сокращения:
ΌΟΜ: Дихлорметан
ЕА, ЕРОАс или АсОЕР: Этилацетат
РЕ: Петролейный эфир
ΌΙΡΕΑ: Диизопропилэтиламин
ТЕА: Триэтиламин
к.т.: Комнатная температура
ЗОС12: Тионилхлорид
РОС1з: Оксихлорид фосфора
ТНР: Тетрагидрофуран
ЫаОАс: Ацетат натрия
МеОН: Метанол ί-АтОН: Изоамиловый спирт
ЫаН: Натрий гидрид
ЫаВНзСЫ: Цианоборгидрид натрия η-ВиЫ: н-бутиллитий
ЬНМБЗ: Бис(триметилсилил)амид лития
1ГОА: Диизопропиламид лития ί-РгОН: Изопропиловый спирт
Ыа2ЗО4: Сульфат натрия
Мд2ЗО4= Сульфат магния
МеСЫ: Ацетонитрил
ЫаОН: Гидроксид натрия
ЕРОН: Этанол
Си1: Йодид меди (I)
Ρά(РРЬз) 2С12: Транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II)
- 32 028066
МзС1: Метансульфонилхлорид
ΒΙΝΑΜ: [1,1'-бинафталин]-2,2'-диамин
ХрЬоз: 2 -дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопролилбифенил ЗрНоз: 2-дициклогексилфосфино-2',61-диметоксибифенил БамеРНоз: 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(Ν, Νдиметиламино)бифенил
СЗ2СО3: Карбонат цезия К2СО3: Карбонат калия
Металле или μΜ или тМ: Микроволновое излучение Р-ВиОН: Трет-бутанол К3РО4: Фосфат калия
РсНАРЬоз) 2СЗ.2: Бис (ди-трет-бутил- (4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II)
Ρά(РРЬз) 4 : Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Ρά(άρρ£)2С12: Дихлор-[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)
ΡάΟΑο: Ацетат палладия(II)
Ρά2άόΗ3: Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Ρά-118: Дихлор-[1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладий(II)
ХапРрЬоз: 9,9-Диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен ΒΙΝΑΡ: (+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин
ΕΌΟΙ: 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид НОВЬ: Гидроксибензотриазол
ΝΗ4ΟΗ: Гидроксид аммония Н2О: Вода
Ρά/С: Палладий на угле БМР: Ν,Ν-Диметилформамид КОСЫ: Цианат калия
М5С-НС1 или Μ50ϋΙ: Растворимый в воде гидрохлорид карбодиимида
НАТО: гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония
НВТи: гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония
Ру-Вгор: Гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония
- 33 028066
ВОР: Гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония
ΌΒϋ: Диаза(1,3)бицикло[5.4.0]ундецен ΌΜ3Ο: Диметилсульфоксид
ЬСМЗ: Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией ВЭЖХ: Высокоэффективная жидкостная хроматография ΌΜΑ: Ν,Ν-диметилацетамид ч: час
ТЬС: Тонкослойная хроматография ТРА: Трифторуксусная кислота ΕΡ3Ν: Триэтиламин
ΌΙΡΕΑ: Ν,Ν-диизопропилэтиламин
Ο.Ν: В течение ночи
ТВЗО: Трет-бутилдиметилсилилокси
ΌΜΕ: Диметиловый эфир
ΝΜΡ: 1-метил-2-пирролидинон
РЗ-ВЕМР: 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин на подложке из полистирола РВгз: Трибромид фосфора ΝπΟΡΒυ.: Трет-бутоксид натрия ΚΙ: Йодид калия РРЬз: Трифенилфосфин ΝΜΜ: Ν-метилморфолин НСНО: Формальдегид РС: Защитная группа
15СО: Системы очистки Те1ейупе 13СО ΒΙΝΑΜ: 1,1-бинафтил-2,2-диамин.
Общая экспериментальная часть:
Все проиллюстрированные конечные соединения полностью проанализированы и охарактеризованы (ТЬС, ЬСМЗ, 1Н-ЯМР) перед предоставлением для биологической оценки. Тонкослойную хроматографию проводили на планшетах и натурального кремнезема 254Р. Визуализацию проводили с помощью ультрафиолета или фосфомолибденовой кислоты. Спектры Ή-ЯМР регистрировали на нескольких ЯМРспектрометрах либо при 400 МГц на цифровом спектрометре Αναηο6 III 400 ИИга §ЫеМ-р1и§ ТМ, либо при 300 МГц с использованием спектрометра Уапап Мегсигу 300Р1и§, что обозначается как 400 МГц или 300 МГц соответственно. Также спектры Ή-ЯМР регистрировали на 300-МГц спектрометре Вгикег ЗресЕозрт при 300,13 МГц в ΌΜ3Θ-ά6 с ТМЗ в качестве внутреннего стандарта, и он обозначается как Вгикег 300 Ηζ. Предоставление данных ЯМР основано на комбинации спектров Ή, 13С, ΉϋΟδΥ, НМВС и НМрС. Константы взаимодействия приведены в герцах (Гц). Безводный метиленхлорид, тетрагидрофуран и диметилформамид получали дистилляцией, и другие материалы представляют собой материалы категории реагентов.
Способы ЬС-МЗ приведены далее.
Способ А.
подвижная фаза: А=0,1% ТРА/Н2О, В=0,01% ТРА/МеСЫ; градиент: В=5-95% за 1,5 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин; колонка: §ипйге-С18, 50x4,6 мм, 3,5 мкм.
Способ В: подвижная фаза: А=10 мМ ЫН4НСО3/Н2О, В=МеСЫ; градиент: В=5-95% за 1,5 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин; колонка: ХЬпб§е-С18, 50x4,6 мм, 3,5 мкм.
Способ С: подвижная фаза: А=10 мМ формиат аммония/Н2О/4,9% МеСЫ, В=МеСЫ; градиент: В=5-100% за 2,0 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; колонка: АИапИз Т3 3 мкм 4,6x30 мм.
Способ Ό: подвижная фаза: А=0,1% муравьиная кислота/Н2О/4,9% МеСК В=МеСЫ; градиент: В=5100% за 2,0 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; Колонка: АИапйз Т3 3 мкм 4,6x30 мм.
Способ Е: подвижная фаза: А=0,05% ТРА/Н2О, В=0,05% ТРА/МеСЫ; градиент: В=5-100% за 3,0 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин; колонка: САРСРРР РАК С18 (ЗЫ§е1бо, ИС120, 3 мМ, внутренний диаметр 2,0x50 мм).
Иллюстративные условия препаративной ВЭЖХ приведены далее.
- 34 028066
Препаративная ВЭЖХ, условие А (основная подвижная фаза):
Устройство: Сйкоп 281.
Подвижная фаза: А=0,01% ХН4НСО3/Н2О, В=МеС’Х Скорость потока: 40,0 мл/мин.
Колонка: АСТ Уепикй ХВР С18, 10,0 мкм, 30x100 мм.
Препаративная ВЭЖХ, условия В (основная подвижная фаза):
Устройство: Сйкоп 281.
Подвижная фаза: Α=ΝΗ3-Η2Ο, 10 ммоль/л, В=МеСК Скорость потока: 40,0 мл/мин.
Колонка: \Уа1егк Х-Впйде, 5,0 мкм, 30x150 мм Препаративная ВЭЖХ, условие С (основная подвижная фаза):
Устройство: СПкоп 281.
Подвижная фаза: А=0,01% 1УН4НСО3/Н2О, В МеСХ Скорость потока: 30,0 мл/мин.
Колонка: 5>1шпай/и РКС-ΟΌδ, 10,0 мкм, 20x250 мм.
Градиент:
В=хх%-уу% от 0,0 до 8,0 мин, уу%-95% от 8,0 до 8,2 мин,
95-95% от 8,2 до 11,0 мин.
Ниже показана типичная величина (хх%-уу%) градиента и времени удержания при ЬС-М§ соответствующего соединения:
25-30% - 0,5-1,0 мин,
30-50% - 1,0-1,5 мин,
50-70% - 1,5-1,75 мин,
70-90% - 1,7-2,0 мин.
Препаративная ВЭЖХ, условия Ό:
Устройство: насос \Уа1егк 600, \Уа1егк 2996, фотодиодный матричный детектор, \Уа1егк Мюготакк Ζρ. манипулятор жидкостями Сйкоп 215.
Подвижная фаза: А=0,05% ТРА/Н2О, В=МеСХ Скорость потока: 36,0 мл/мин
Колонка: 8Ыке1Йо САРСЕЬЬ РАК С18, ИС120, 5 мкм, внутренний диаметр 20x50 мм.
Градиент: В=5-100% от 0,0 до 4,0 мин.
Схема 1
Общий путь синтеза соединений с общей формулой ίί
Типичный синтез соединений формулы ίί (см. схему 1) θ 0 О /\х°учЛ,Н 1.3ОС12» Ащ Ре/1ЧН4С1 2 νη3··42Ο '^χΝΟ2 Μβ0Η' Н2° Т|Нг
1-а 11-а
Способ А. 2-Нитро-5-пропоксибензамид (т-а).
Смесь 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты (1,97 г, 8,75 ммоль) и ОМЕ (0,1 мл) в §ОС12 (20 мл) перемешивали при 65°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. §ОС12 удаляли в вакууме и осадок растворяли в безводном СН2С12 (10 мл), который капельно добавляли к Ν^Ή^ (28%). Через 1 ч осадок собирали и сушили в вакууме с получением 1,68 г ί-а в виде желтого твердого вещества (85,2%).
ЬСМ§ т/г=208,1 (М-16), 225,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,88 мин).
Способ В. 2-Амино-5-пропоксибензамид (тт-а).
К смеси 2-нитро-5-пропоксибензамида (1,20 г, 5,36 ммоль) в МеОН-Н2О (об./об., 3:1, 60 мл) добавляли Ν^Ο (2,84 г, 53,6 ммоль) и Ее (2,99 г, 53,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и железо отфильт- 35 028066 ровывали. Фильтрат концентрировали до 15 мл и образовавшийся осадок собирали и сушили в вакууме с получением 1,02 г ίί-а в виде светло-желтого твердого вещества (98%).
ЬСМ5 ш//=178,1 (М-16), 195,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,46 мин).
Схема 3
Типичный синтез соединений формулы ίί способом I (см. схему 1)
Способ I: 2-амино-4-хлорбензамид (ίί-Ь).
К смеси 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (3,42 г, 20 ммоль) в ΌΜΡ (45 мл) добавляли НОВ! (2,70 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, к смеси добавляли гидрохлорид ЕОС (3,82 г, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли ΝΗ4ΟΗ (28%, 5 мл) при 0°С при энергичном перемешивании. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь капельно добавляли к воде (200 мл) при перемешивании, затем образовывался осадок. Осадок собирали и сушили в вакууме с получением 2,98 г ίί-Ь в виде серого твердого вещества (выход 87,6%).
ЬСМ5 ш//=171,0 (М+1), 173,0 (М+3) (способ В) (время удержания = 1,39 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб): δ 7,27 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 5,50-5,82 (м, 4Н).
Схема 4
Общий путь синтеза соединений с общей формулой νί и νίί
Способ Г для условий хлорирования:
Г1: РОС’13АА-диметилбензоламин.
Г2: 5ОС12/ОМГ/80°С.
Г3: 5ОС12 (4-8 экв.)/ОМГ/ОСМ/к.т. - 40°С.
Г4: Фенилфосфиновый дихлорид/80-120°С.
Г5: РОС13/А.
Г6: РОС13/толуол/100°С.
Г7: РВг3/СН2С12/ОМГ/60°С.
Способ О для условий реакции сочетания:
01: 1-РгОН/85-100°С.
02: ТНГ/кипячение с обратным холодильником.
03: 1-АшОН/100-130°С.
04: МеОН/микроволновое излучение/150°С.
05: ί-АшОН/ микроволновое излучение/150°С.
06: ТНР/Е13Шкипячение с обратным холодильником. 07: ТНР-Н2О/№ОАе/к.т. - 60°С.
08: №Н/ТНР.
09: п-ВиЫ/ТНГ.
010: ГНМО5/ТНГ.
011: ΕΌΑ/ТНГ.
012: К2СО3ГОМГ/60°С.
013: Сз2СО3/ОМА/80°С.
014: №О!Ви/ОМГ/микроволновое излучение/100°С. Способ 1 для условий реакции сочетания:
11: Рб(РРН3)4/!-ВиОК/диоксан.
12: Рб2 (бЬа)3/Хап!рйоз/Сз2СО3/диоксан.
- 36 028066
Схема 5
Типичный синтез соединений формулы νί и νίί (см. схему 4)
Способ С. ^(2-Карбамоил-4-пропоксифенил)никотинамид (ίίί-а).
К раствору 2-амино-5-пропоксибензамида (760 мг, 3,91 ммоль) в ТНР (15 мл) и Εΐ3Ν (1 мл) капельно добавляли никотиноилхлорид (607 мг, 4,30 ммоль) в безводном ТНР (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляли. Осадок промывали Н2О (10 мл). рН доводили приблизительно до 5 добавлением разбавленной НС1 (2н. в воде). Полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением 1,00 г ίίί-а в виде светло-желтого твердого вещества (89,0%).
ЬСМ§ тА=300, 1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,60 мин).
Способ Ό. 2-Бензамидо-5-метокси-3-метилбензамид (ίίί-Ъ).
В 50-мл круглодонную колбу помещали никотиновую кислоту (41 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.), 2-амино-5-метокси-3-метилбензамид (60 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) и НВТИ (190 мг, 0,50 ммоль, 1,5 экв.), которые суспендировали в 4 мл ЭМР. Капельно добавляли ОГРЕЛ (86 мг, 0,66 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь капельно добавляли к воде (10 мл) при перемешивании. Смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат выпаривали и получали 55 мг оранжевого твердого вещества (выход 58,5%).
ЬСМ§ тА=286,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,24 мин).
Способ Е. 6-Пропокси-2-пиридин-3-ил-1Н-хиназолин-4-он (ίν-а).
Смесь ^(2-карбамоил-4-пропоксифенил)никотинамида. (980 мг, 3,27 ммоль) в ЕЮН (20 мл) обрабатывали №ЮН (654 мг, 16,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляли в вакууме. Осадок распределяли между Н2О (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой нейтрализовывали до рН 7 медленным добавлением водного раствора лимонной кислоты, а затем образовывался осадок. Осадок собирали и сушили с получением 1,00 г ίν-а в виде серого твердого вещества (количественный выход).
ЬСМ§ тА=282,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,60 мин).
Способ Р1. 4-Хлор-6-пропокси-2-пиридин-3-илхиназолин (ν-а).
(Этот способ является типичным способом для Р1, Р2, Р3 и Р4. Эти три способа могут быть осуществлены сходным образом, за исключением замены соответствующего хлорирующего реагента, растворителя и температуры). К смеси 6-пропокси-2-пиридин-3-ил-1Н-хиназолин-4-она (1,00 г, 3,56 ммоль) в РОС13 (10 мл) добавляли Ν,Ν-диметиланилин (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения реакции РОС13 удаляли в вакууме и осадок медленно добавляли в ледяную воду. рН доводили приблизительно до 7 медленным добавлением NаНСΟ3 (насыщенного) при 0°С. Полученное твердое вещество собирали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (об./об. = от 4:1 до 1:1) с получением 580 мг ν-а в виде светло-желтого твердого вещества (54,7%).
Способ Р5. 4-Хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (ν-с).
В закрытой пробирке оксихлорид фосфора (11 мл, 120 ммоль) добавляли к 6-метокси-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4(3Н)-ону (2,70 г, 10,66 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 12 ч. После охлаждения оставшийся оксихлорид фосфора удаляли в вакууме, оставляя желтовато-коричневое твердое вещество. Этот осадок добавляли к смеси лед-вода (100 мл) при охлаждении и позволяли перемешаться. рН суспензии доводили приблизительно до рН 9 капельным добавлением 28% гидроксида аммония, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество
- 37 028066 отфильтровывали с получением желаемого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (2,55 г, 9,39 ммоль, 88%).
ЬСМ8 т//=272,0 (М+1) (время удержания = 2,05 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ80): δ 9,55 (с, 1Н), 8,81-8,64 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н).
Способ Р6. 6-Бром-4-хлор-8-фтор-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (ν-ά).
К суспензии 6-бром-8-фтор-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ола (6,16 г, 0,0192 моль) в толуоле (60 мл) добавляли оксихлорид фосфора (5,30 мл, 0,0579 моль) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и к осадку добавляли воду в условиях охлаждения. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, количественный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80): δ 9,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,82 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,80-8,75 (м, 1Н), 8,37 (дд, 1=9,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,34-8,29 (м, 1Н), 7,67 (дд, 1=7,8, 4,6 Гц, 1Н).
Способ Р7. 4-Бром-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (ν-е).
В закрытую пробирку, содержащую 6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он (1,30 г, 5,13 ммоль) в дихлорметане (20 мл), добавляли 1 М трибромид фосфора в дихлорметане (10,3 мл, 10,3 ммоль) и ΌΜΡ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения избыток дихлорметана выпаривали, оставляя желто-коричневый осадок. Это твердое вещество добавляли к смеси лед-вода (100 мл) при охлаждении и позволяли им перемешаться. рН суспензии доводили приблизительно до рН 9 капельным добавлением 28% гидроксида аммония и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали с получением желаемого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (1,49 г, 4,71 ммоль, 92%).
ЬСМ8 т//=318,3 (М+2) (время удержания = 2,19 мин).
Способ 01. 2-(6-Пропокси-2-пиридин-3-илхиназолин-4-иламино)бензамид (νί-а).
(Этот способ является типичным способом для 01, 02, и 03. Эти три способа можно осуществлять аналогичным образом, за исключением замены соответствующего растворителя и температуры). Смесь 4-хлор-6-пропокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (90 мг, 0,3 ммоль) и 2-аминобензамид (52 мг, 0,4 ммоль) в 1-Рг0Н (5 мл) перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Желтый осадок собирали и промывали 1-Рг0Н (10 мл). Твердое вещество суспендировали в воде (10 мл) и добавляли ΝΗ3-Η20 (1 мл). После фильтрования твердое вещество сушили в вакууме с получением 31,0 мг νί-а в виде белого твердого вещества (30,8%).
ЬСМ8 тА=400,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,96 мин).
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ80-а6): δ 9,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,58 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,69-8,74 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц 1Н), 7,74 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56-7,61 (м, 3Н), 7,20 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,86 (дд, 1=14,0, 6,8 Гц, 2Н), 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Способ 08. 2-(6-Этокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-илокси)бензамид (νίί-а).
(Способ 08 является типичным для способов 06, 07, 09, 010 и 011. Эти шесть способов можно осуществлять аналогичным образом, за исключением замены соответствующего основания, растворителя и температуры)/ В реакционную емкость объемом 2,5 жидких драхмы (9,24 мл) сначала добавляли 60% гидрид натрия (0,028 г, 0,700 ммоль) и салициламид (0,072 г, 0,525 ммоль) в ЭМР (2 мл). Смеси позволяли перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли 4-хлор-6этокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (0,100 г, 0,350 ммоль) и реакции позволяли протекать при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ЬС-М8 неочищенной смеси показал приблизительно 85% образовавшегося продукта и 10% оставшегося исходного материала. К смеси добавляли воду (30 мл) и продукт экстрагировали хлороформом (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили (Να2804), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью 18С0 (силикагель, 97,5:2,5 СН2С12/Ме0Н; колонка 12д) с получением 13,9 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества (10,3%).
ЬСМ8 т//=387 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,05 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ80): δ 11,47 (с, 2Н), 9,39 (с, 1Н), 8,66 (д, ί=2,8 Гц, III), 8,56-8,47 (м, 1Н), 8,017,90 (м, 211), 7,69-7,55 (м, 2Н), 7,55-7,40 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Способ 013. 4-(4-Хлорфенил)^-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)тиазол-2-амин (νί-с).
(Способ 013 является типичным также для способа 012. Этот способ можно осуществлять аналогичным образом, за исключением замены соответствующего основания, растворителя и температуры).
К суспензии 4-хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (645,2 мг, 2,375 ммоль) и 2-амино-4-(4хлорфенил)тиазола (1050 мг, 4,98 ммоль) в ОМА (40 мл) добавляли С82С03 (2430 мг, 7,46 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 9,5 ч. Добавляли воду и образовывался осадок, который собирали фильтрацией и промывали Н2О. Перекристаллизация из смеси ацетон/ОМР/метанол дала 383,6 мг продукта с выходом 36% в виде желтого твердого вещества, >98% чис- 38 028066 тота при 1Н-ЯМР.
1Н ЯМР (400 МГц ОМ8О-'6): δ 12,52 (с, 1Н), 9,78 (д, 1=1,56 Гц, 1Н), 8,91-8,88 (м, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,74, 1,60 Гц, 1Н), 8,33 (шир.с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,667,59 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,56 Гц, 2Н) 4,01 (с, 3Н).
Способ 014. 4-(6-Метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, 2НС1 (νί-').
(Способ 014 является типичным также для способов 04 и 05. Этот способ можно осуществлять аналогичным образом, за исключением замены соответствующего растворителя и коррекции температуры).
В емкость для обработки микроволновым излучением, содержащую 4-бром-6-метокси-2-(пиридин3-ил)хиназолин (150,0 мг, 0,47 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли 4-амино-1Н-пиразол-5-карбоксамид (66,0 мг, 0,52 ммоль) и трет-бутоксид натрия (50 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин обработкой микроволновым излучением. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (5x50 мл). Неочищенный материал очищали с помощью 18СО (кремнезем, 12 г колонка, 93% СН2С12 - 7% МеОН - 0,1% ЫН4ОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Затем свободное основание конвертировали в соль НС1 с получением конечного продукта в виде оранжевого твердого вещества (59,8 мг, 0,14 ммоль, 22%).
ЬСМ§ т//=362,4 (М+1) (время удержания = 1,57 мин).
Н ЯМР (400 МГц ОМ8О-'6): δ 11,28 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,93 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03-7,94 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,2, 2,5 Гц 1Н), 7,40 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н).
Способ Л. 1-(6-Метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)-1Н-бензо[']имидазол-2(3Н)-он (νί-Ь).
В 50-мл круглодонную колбу с двумя горлышками, оборудованную обратным холодильником, добавляли смесь 4-хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (50 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) и 1Н-бензо[']имидазол-2(3Н)-она (27 мг, 0,21 ммоль, 1,1 экв.) в 5 мл сухого 1,4-диоксана. Добавляли Р'(РРЬ3)4 (10,6 мг, 0,009 ммоль, 0,05 экв.) и 1-ВиОК (41 мг, 0,36 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После охлаждения добавляли 20 мл метанола. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме, а затем очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир от 1:4 до 1:2) с получением неочищенного продукта, который далее очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4,8 мг νί-е в виде светло-желтого твердого вещества (7%).
М§ т//=370,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,680 мин).
Ή ЯМР (400 МГц ВМ8О-'6)5 11,51 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=8,0 Гц, 21-1), 8,17 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,70=7,64 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
Способ 12. 6-Метокси-Ы-(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорид (νί-е).
К суспензии 4-хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (600 мг, 2,208 ммоль) в диоксане (40 мл) в атмосфере Ν2, добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (103,1 мг, 0,113 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (132,2 мг, 0,228 ммоль) и карбонат цезия (1,1289 г, 3,46 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли 2-аминопиридин (229 мг, 2,43 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч 30 мин. Добавляли воду, а затем образовывался осадок. Твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в СН2С12. Очистку проводили с использованием ΝΉ-силикагеля с получением свободного основания (649,3 мг). Свободное основание превращали в соль НС1 путем растворения соединения в СН2С12/МеОН и добавляли 1,5 мл 4н. НС1 в этилацетате, а затем образовывался осадок. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме (при 40° в начале и 60° в течение приблизительно 3 ч), а затем промывали метанолом. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 60° с получением 682 мг желаемого продукта в качестве соли НС1 с выходом 77% в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (БМЗО-'б): δ 11,14 (шир.с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,13 (дд, 1=7,96 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=4,72 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,28 (шир.с, 1Н), 8,09 (шир.т, 1=7,16 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,65 (дд, 1=8,80, 2,48 Гц, 1Н), 7,34 (шир.т, 1=6,52 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н). 1Н для 2НС1 не выявлен.
Способ 13. Ы-(Бифенил-4-ил)-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина гидрохлорид (νϊ-ί).
К суспензии Ы-(4-бромфенил)-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (548,7 мг, 1,347 ммоль) и фенилбороновой кислоты (270 мг, 2,21 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2/1) (30 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Ыа2СО3 (485 мг, 4,58 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (78 мг, 0,067 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли воду, а затем образовывался осадок. Твердое вещество растворяли в смеси метанол/ацетон при 60°С. Раствор фильтровали через целит для удаления какого-либо избыточного палладия. Фильтрат концентрировали с получением 493,4 мг твердого осадка. Твердое вещество добавляли к СН2С12, а затем добавляли 4н. НС1 в этилацетате (0,4 мл) при комнатной температуре с образованием соли НС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре и полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с полу- 39 -
чением 435,2 мг и выхода 73% в качестве соли НС1.
' Н ЯМР (БМ8О-б6): δ 10,24 (шир, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=7,52 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=3,96 Гц, 1Н),
8,10 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,68 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,68 Гц, 2Н), 7,81 (м, 1Н), 7,77-7,75 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=9,08, 2,44 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н). 1Н для НС1 не выявлен.
Соединения в табл. 1 получали аналогично тому, как описано на схемах 1 и 5 (получали согласно методике способа А-Ι, как обозначено).
Таблица 1
Номер Продукт Тип соли Молеку- лярная масса *Н ЯМР Раст- вори- тель ХН ЯМР ьсмз Протокол ьсмз Процент чистоты Способ реакции сочета- ния
1 фо 39945 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): 6 9,59 (д 1=2,0 Гд 1Н), 9,58 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,69-8,74 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,90 (д 1=8,8 Гц 1Н), 7,74 (т, 1=7,6 Гд 1Н), 7,56-7,61 (м, ЗН), 7,20 (т, 1=7,2 Гд 1Н), 4,16 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,86 (дд 1=7,2, 6,8 Гд 2Н), 1,07 (т, 1=7,2 ГдЗН) ОМЗО 400.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΚΟΟ3) 95 Способ С, 01
2 НС! 396.46 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 13,20 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,02-9,08 (м, 2Н), 8,87 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,34 (д 1-8,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,74-7,99 (и, 5Н), 7,28 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,92 (д 1=4,0 Гц, 2Н), 2,87 (д 1=3,2 Гд 6Н) ОМЗО 339.1 (М+1) Способ В (1МН4НСОЗ) 95 Способ С. 01
3 о а о НС! 424.50 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 13,07 (с, 1Н),9,64(д 1=1,6 Гд 1Н), 9,15 (д 1=8,0 Гд 111), 8,78 (дад, 1=8,0, 4,0,2,4 Гц, 1Н), 8,73 (дд, 1=4,4,1,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,09 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92-7,69 (м, ЗН), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 2,61 (шир.с, 4Н), 1,70 (шир.с, 4Н) омзо 425.2 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ! 95 Способ С, С1
4 чЛ/уч, 422.43 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): δ 9,87 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,99 (д 1=2,4 Гд 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, ЗН), 7,30 (т, 1=34,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,86 (дд, 1=7,2,6,4 Гц, 2Н), 1,07 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) омзо 423.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
5 НС) 408.86 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,28 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,93 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8.85 (д 1=4,4 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=7,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,06 (д 1=2,0 Гд 1Н), 7,85-7,93 (м, ЗН), 7,62 (дд 1=8,8, 6,4 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,17 (т, 1=6,4 Гц, ЗН), 1.86 (дд, 1=7,6,6,4 Гц, 2Н), 1,06 (т, 1=7,6 Гц,ЗН) ОМ 80 409.1, 411! (М+1) Способ В (51Н4НСОЗ) 95 Способ С, 01
6 42531 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 9,93 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,68-8,71 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=2,4 Гд 1Н), 7,94 (д,1=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 4,14 (т, 1=6,4 Гд 2Н), 1,84 (дд 1=10,4 Гд 7,2 Гц, 2Н), 1,07(т, 1=7,6 Гц, ЗН) ОМ 80 425.0, 427.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, 01
7 Л 332.4 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,06 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,77-8,81 (м, 2Н), 8,09 (ддд 1=10,0, 7,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,88 (д 1=9,2 Гд 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 4,15 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,86 (дд 1=14,0, 7,6 Гц, 2Н), 1,06 (т, 1=7,2 Гд ЗН) ОМЗО 333.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 СпособС, 01
- 40 028066
8 ,,.χ ^0 425 31 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 10,05 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,75-8,80 (м, 2Н), 8,34 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,96-8,00 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 4,15 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,86 (дд, 1=7,2,6,8 Гц, 2Н), 1,06 (т, 1=7,6 Гц, ЗН) ОМ 80 425 0, 427.0 (М+1) СпособВ (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способе, 01
9 0 415.44 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,03 (с, 1Н), 9,59 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,69-8,74 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 7,96-8,06 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, ЗН), 7,20 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,31 (с, ЗН) ОМ8О 416.0 (М+1) Способ В ;МН4НСОЗ) 95 Способ С, 01
10 ......4 438.43 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,86 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,66-8,68 (м, 2Н), 8,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,95 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,48-7,60 (м, ЗН), 7,30 (т, 1=74,4 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=4,4 Гц 9Н) 3,37 (с, ЗН) 0М8О 439.1 (М4-1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, О!
11 ?Υ НС! 424.86 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 10,27 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,19 (да 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,85-7,93 (и, ЗН), 7,64 (да, 1=9,2,6,8 Гц, 1 Н), 7,55 (т, 1=8,8 Гц, 1 Н), 4,34 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,78 (1,1=4,4 Гц, 2Н|, 3,31 (с, ЗН) 0М8О 425.1, 427.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способе, 01
12 397 43 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-<16): δ 10,07 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,78 (да 1=17,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,26 (да 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,0 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,61-7,73 (м, 4Н), 4,34 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,35 (с, ЗН) ОМ 50 398.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
13 и 408.4 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,86 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,67 (да 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (дт, 1=8,0,1,6 Гц, 1Н), 8,12 (дад, 1=13,2, 7,2,2,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,2, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,52-7,60 (м, ЗН), 4,31 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,76-3,80 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН) 0М80 409.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
14 X 441.31 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 9,90 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,64-8,68 (м, 1Н), 8,37 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,96 (да 1=10,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (да 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (да 1=8,0,4,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1=4,08 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,37 (с, ЗН) ОМ 80 441.0, 443.0 (М+1). 221.9 (М/2 +1) Способ А (ТГА) 95 Способ С, О1
15 441.31 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,93 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,66-8,70 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (да 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (да 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,37 (с, ЗН) 0М8О 441.1, 443.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
- 41 028066
16 Χλθ НС! 375,79 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, Γ)Μ8Ο-δ6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,53 (д, XI,2 Гц, 1Н), 9,16 (д, XI,2 Гц, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,66-8,69 (м, 2Н), 8,20-8,28 (м, 2Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89-7,93 (м, 1Н), 7,55-7,61 (м, 2Н) ОМ 80 376 0, 378.0 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, (31
17 XX Хл0 393.8 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ6): δ 10,37 (с, 1Н), 9,54 (д, XI,6 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,69 (д, ΧΙΟ,Ο Гц, 1Н), 8,68 (д, Х8,0 Гц, 1Н), 8,23-8,27 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,78 (с, 2Н), 7,50-7,58 (м, ЗН) ОМ 80 394.1. 396.0 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
18 XX ΧγΧ, Χ-χΧ^Χ] НС! 394.79 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-δ6):δ 10,81 (с, 1Н), 9,48 (д, ГО.8 Гц, 1Н), 9,28 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,23-8,27 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,78 (с, 2Н), 7,50-7,58 (м, ЗН) ОМ 80 395.0, 397.0 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
19 /χ. ΧΧχθ 422.38 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-δ6): δ 10,11 (шир.с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,79 (д, Х4,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,88-7,90 (м, 1Н), 1,77 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, ЗН), 4,27 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) ОМЗО 423.1 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
20 дх -х НС! 408 81 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ80ч16): δ 10,73 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,32 (д, XI,6 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,39 (дд, Х8,4,1,6 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=6,8,2,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 7,55 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО 409.1, 411.1 (МЛ) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, С1
21 00 399.45 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, 1>М8О-<1<5): δ 12,94 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,14 (д, Х8,0 Гц, 1Н), 8,83-8,66 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,06-7,91 (м, 2Н}, 7,76-7,58 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,15 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,43 (т, 1=6,8 Гц, ΙΗ) ОМ 80 400.1 (МЛ) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ О, О1
22 ''Г; .Хч-Ха'-' % 440 42 1 Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-а6): δ 9,84 (с, 1Н), 9,55 (д, XI,2 Гц, ΙΗ), 8,73-8,60 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=7,6,4,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 1,44 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 440.9 (МЛ) Способ А (ТРА) 95 Способ О, О1
23 /\х^ :·Χ' ώ^. 405.81 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 10,08 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1=6,8,2,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,93-7,78 (м, 1Н), 7,54 (тд, 1=8,3,6,9 Гц, 2Н), 4,08 (с, ЗН) ОМЗО 406.1, 403.1 (М+1) Способ В (ΝΚ4Η0Ο3) 95 Способе, С1
- 42 028066
24 О , АЬ 493.92 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-дб): δ 10,00 (с, ΙΗ), 9,49-9,51 (μ, ΙΗ), 8,62-8,70 (м, 2Η), 8,21 (дд, 1=6,8,2,8 Гц, ΙΗ), 8,03 (с, ΙΗ), 7,87-7,91 (Μ, ΙΗ), 7,75 (с, ΙΗ), 7,53-7,59 (μ, 2Η), 4,02 (с, ЗН), 3,64-3,73 (м, 4Η), 3,49-3,58 (м, 2Н), 3,14-3,22 (м, 2Η) ОМЗО 494.1, 496.1 (М-1) Способ 3 (ΝΚ4Η004, 95 СпособС, 61
25 αγ ΤΡΑ. 369 38 1Н-ЯМР (400 МГц, ЦМЗО-Зб): δ 11,51 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц. 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 3,89 (8, ЗН) омзо 370.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, Л
26 ΧΙΑ ,-рД ί 406.4 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΙΙΜδΟ-Ηή): δ 9,87 (с, 1Н), 8,53 (дд, 1=4,7,1,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=6,8 Гц. 1Н), 8,00 (д. 1=2,6 Гц, 1Н), 7,8 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,2,1,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,41-7,25 (м, ЗН), 7,24 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗНХ 2,75 (с, ЗН) ОМЗО 409.1 (М-1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ 0,61
27 % % %Λ, Μ 385.42 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-86): δ 13,09 (с, 1Н), 9,08 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 1=4,8,1,6 Гц, 1Н), 8.49 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1=7,8,1,7 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,9,1,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (м, ЗН), 7,40 (дд, 1=7,7,4,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=11,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН) ОМЗО 386.1 (М-1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ 0,01
28 χγ ниА ι 394.33 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8Оч1б): δ 10,10 (с, 1Н), 8,63 (д, 1 = 4.1 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=6.8, 2,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,88-7,78 (м, 2Н), 7,58 (ддд, 1=12,5,8,3,4,1 Гц, 2Н), 7,49 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,80 (с,ЗН) ОМ ВО 395.1, 397.1 (М-1) Способ В (ЫРМНСОЗ) 95 Способ 0, 61
29 ΪΧΟ- и НС! 440.5 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-ύβ): δ 13,19 (с, 1Н), 11,12-10.93 (м, 1Н), 9,83 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,21 (д, 1= 7,8 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8 93-8.89 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,36 (дд, 1=11,8,7,9 Гц, 2Н), 8,02 -7,73 (м, 6Н), 7,29 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,95-3.81 (м, 4Н), 3,37 (8, 4Н). ОМЗО 441.2 (М-1) Способ В {МН4НСОЗ} 95 Способ С, 61
30 Аф Л НС! 449.91 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): 10,05 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,73 -8,66 (м, 2Н), 8,47 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=6,8,2,5 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (м, 2Н), 7,67-7,50 (м, ЗН), 4,16 (с, 2Н), 3,62 (с, 4Н), 2,53 (с, 4Н) омзо 450.1, 452.1 (М+1) Способ В {ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
- 43 028066
31 аА ' 40033 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): 59,47 (д >2,0 Гц, 2Н), 8,70 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,65-8,59 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (дт, 1=8,1, 6,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=8,2 Гд 1Н), 7,51 (ддд, 1=20,0, 10,0, 6,4 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8АГц, 1Н) ОМ 80 401.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
32 . л сйо НС! 366.77 1Н-ЯМР (400 МГц, 0М8О-4б): δ 9,53 (д, 1=11,3 Гд 1Н), 9,44 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,84-8,79 (м, 2Н), 8,09 (дд, 1=6,8,2,6 Гц, 1Н), 7,97-7,89 (ίη, 1Н), 7,85-7,75 (м, ЗН), 7,57-7,47 (м,2Н) НМ5О 369.1, 371.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΚΟΟ3) 95 Способ С, 01
33 У/, НС! 359.36 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с1б): δ 12,21 (д 1=12,1 Гц, 1Н), 9,53 (д 1=1,2 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,2 Гц, 1Н}, 8,71 (д 1=7,9 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,97-7,76 (м, 5Н), 7,72-7,65 (м, 1Н), 7,50 (дд, 1=12,1,7,5 Гц, 1Н), 7,29 (1,1=7,1 Гд 1Н) НМ 80 360.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
34 ,дОД, М 382.34 1 Н-ЯМР (400 МГц, НМ8О-46): δ 9,49 (д 1=1,8 Гц, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,65 (д 1=7,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=15,8, 9,7 Гц, 2Н), 7,73 (дд 1=19,0, 8,26 Гц, 2Н), 7,56-7,12 (м, 4Н), 7,04 (дд 1=8,2,1,8 Гд 1Н) НМ5О 383.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, С1
35 Г-Скл: ,ΧΧΛφ НС1 400.33 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-86): δ 10,43 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8 85 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,78 (дд, 1=9,2, 5,9 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,95 (дд 1=8,2,1,2 Гд 1Н), 7,80 (дд, 1=7,9, 5,2 Гц, 1Н), 7,72-7,58 (м, ЗН}, 7,21 (д, 1=8,4 Гд 1Н) ОМ 80 401.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
36 НС! 405.84 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8θ4ΐ6).· δ 10,74-10,48 (м, ΙΗ), 9,36 (д, 1=1,6 Гц, ΙΗ), 8,95 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,89-8,85 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=1,7 Гд 1Н), 8,02 (д 1=9,15 Гд 1Н), 7,93-7,86 (м. 2Н), 7,73-7,63 (м, ЗН), 7,60-7,52 (м, 2Н), 3,98 (с,ЗН) НМ 50 406.1, 408.1 (М+1) СпособВ (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, 01
37 А Ά) НС! 359 36 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-<16): δ 9,61 (с, 1Н), 9,00 (дд 1=15,4, 8,2 Гц, 2Н), 8,86 (д 1=4,1-3 Гд 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,04-7,94 (м, ЗН), 7,86-7,70 (м, 4Н), 7,26 (дд 1=11,2, 4,2 Гд 1Н) НМ5О 360.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
38 φάθ НО 368 77 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06): δ 10,22 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,73 (д 1=3,6 Гц, 1Н), 8,69 (тдД=8,0,1,8 Гц, 1Н), 8,38 (д 1=8,4 Гд 1Н), 8,25 (дд 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,91 (ддд 1=9,0,4,2,2,6 Гд 1Н), 7,79 (дд, 1=9,8, 7,9 Гд 1Н), 7,67 (дд 1=8,2, 5,2 Гд 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н) ОМ 50 369.0, 371.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
- 44 028066
39 <4 НС! 400.33 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6): δ 10,47 (с, ΙΗ), 9,52 (д, 1=1,4 Гц, ΙΗ), 9,04 (д, 1=8,0 Гц, ΙΗ), 8,92 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, ΙΗ), 8,52 (д, 1=8,4 Гц, 1 Η), 8,07 (с, ΙΗ), 7,97 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,62 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) СМ 80 401.1 (М-1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
40 -¼ Ά-с 360.34 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-86): 89,68 (д , 1=1,6 Гц, 1Н), 8,82 (τύ, 1=7,9,1,8 Гц, Ш), 8.71 (дд, 1=4,6,1,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=9,2,7,8 Гц, 1Н), 7,59 (дт, 1=8,1,5,0 Гц, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,54 (т, 1=7,4 Гц, 1Н) ОМ 80 360.9 (М+1), 382.9 (1.Н23) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 09
41 380.08 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗОч1б): δ Ю,56 (шир.с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 9,00 (дд, 1=1,6,4,8 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 1=2,0,7,2 Гц, 1Н), 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,66 (Т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=2,4,9,2 Гц, 1Н), 4,11 (с, ЗН) СМ 30 381.1, 383.1 (мщ Способ В (ΝΚ4Η0Ο3) 95 · Способ С, 01
42 XX χχ^γ. 476.67 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=4,4,6,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,2,8,8 Гц, 1Н), 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=9,2 Гц, 1Н) СМ8О 477.0, 499.0 •;м+1) Способ В (ΝΗ4ΚΟΟ3) 95 Способ С, 01
43 хх ο5Ό 429.67 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 10,46 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,97 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=6,8,2,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,96-7,83 (м, ЗН), 7,53 (т, 1=9,0 Гц, 1Н). СМ8О 429.0, 430.9, 433.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, С1
44 , Ύ <Х НС1 385.42 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-<16): δ 13,05 (с, 1Н), 9,44 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,16-8,91 (м, 2Н), 8,03-7,89 (м, ЗН), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН). 0М8О 386.0 (М+1) 193.4 (МЯМ) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
45 Хи и. НС1 408.4 ΐΗ-ЯМР (400 МГц. ΟΜ8Ο-ά6): δ 10,37-10,12 (м, 1Н), 9,35 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 1=4,6,3,4 Гц, 1Н), 8.09 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=9,1,2,6 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,3,1,9 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН). СМЗО 409.0 (МЩ 205.0 (М/2-1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, С1
- 45 028066
46 - НС1 394.83 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-86): δ 10,27 (шир.с, ΙΗ), 9,32 (д, 1=1,7 Гц, ΙΗ), 8,93 (д, 1=7,5 Гц, ΙΗ), 8,19 (дд, 1=6 8, 2,5 Гц, ΙΗ), 8,07 (д, .1= 2,3 Гц, ΙΗ), 7,88-7,92 (м, 2Η), 7,84 (д, 1= 8 ,1 Гц, 1Н), 7,62 (да, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1= 9,1 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН) ОМ 80 395.0, 397.0 (М+1) 197.8, 198.8 (М/2.1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
47 XX. Х/хс. НС1 378,37 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,58-10,30 (м, 1Н), 9,32 (д, 3=1,9 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,17-8,04 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,63 (дд, 1 = 9,2,2,6 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 379.0 <М+1) 190.0 (М'2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
48 , Ά 'θΑχ НС1 411,28 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,29 (с, 1Н), 9,33 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,04 -8,89 (м, 1Н), 8,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1 = 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (да, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН) 0М8О 411.0, 413.0 (М+1) 205.0. 206.9 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
49 Α { , чАя<Ахчм υ. 411.28 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,31 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=7 3 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1 7 Гц, 2Н), 8,07 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=9,1,2,6 Гц, 1 Н), 7,41 (д, 1=1,7 Гц, 1 Н), 4,00 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 0М8О 411.0. 413.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, О1
50 -Λ^Ι ..ох,. НС1 339.84 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46). δ13,09 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,05-7,99 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,82 (3, ЗН) ОМ 50 390.1, 392.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
51 Хк руЧ на 412.82 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 10,49 (с, 1Н), 9,35 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,08 (дд, 1=8,3,1,5 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,80 (да, 1=9,0,2,0 Гц, 2Н), 7,53 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7 06 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 2,79 (с, ЗН) 0М5О 413.0, 415.0 (М+1) СпособВ (ΝΗ4Κ0Ο3, 95 Способ С, 01
52 хх лХф^ 399.25 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-8б): δ 10,49 (с, 1Н), 9,32 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,20 (да, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,96-7,86 (м, 2Н), 7,80 (да, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 2,76 (с, ЗН), ОМ 50 399.0, 401.0 (М+1) Способ В (1ЧН4НССЗ) 95 Способ С, 01
53 XX хсх. и на 382.79 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-46)·. δ 10,55 (с, 1Н), (с, 1Н), 9,32 (д, 1=1,7 Гц, IН), 9,07 (дд, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,08 (дда, 1=13,0, 7,5, 2,6 Гц, 1Н), 8,00 (да, 1=8,9, 5,2 Гц, 2Н), 7,80 (да, 1=8,9,2,1 Гц, 1Н), 7,71 (да, 1=6,1, 2,9 Гц, 1Н), 7,54 (да, 1=19,7. 9,2 Гц, 1Н), 2.78 (с, ЭН) 0М5О 383.0, 385.0 (М+1) Способ В {ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
- 46 028066
54 х< χάχ иЛ на 415.7 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,63 (с, 1Н), 9,30 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,07 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,77 (дд,1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,81 (с, ЗН) НМ 80 415.0, 417.0. 419.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, Θ1
55 А ,σν ил НС1 415.7 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Зб): δ 10,54 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,01 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=9 0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 8,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 2,78 (с, ЗН) НМ 80 415.0, 417.0, 419.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
56 А А*? \А/уч} %> 379.36 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, НМЗО-З^): δ 10,16 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,79 (да 1=8,9, 7,1 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,56 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,00 (да, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 4,23 (шир.с, 2Н) НМ8О 380.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3, 95 Способ С, 01
57 А X НС1 463.48 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 10.43-10,20 (м. 2Н), 9,72 (с, 1Н), 8,89-8,67 (м, ЗН), 8,29-8,21 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,63-7,46 (ίη, 2Н), 7,30 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,08-6,98 (!П, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,05-3,65 (м, АН), 3,39-3,36 (м, 4Н) НМ 80 464.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,О1
58 хЛх чЛг ила НС1 399 45 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ80-бб): 612,53 (с, 1Н), 9,30 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,03-8,96 (м, 1Н), 8,94-8,88 (м, 1Н), 8,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,91-7,83 (м, ЗН), 7,67-7,55 (м, ЗН), 7,25 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 2,80-2,74 (м,6Н) НМ 80 400.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ ϋ, 61
59 лли илх^-> НС! 389.36 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,27 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,98 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,54 (да 1=12,0, 2,6 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,07 (да 1=8,0, 5,6 Гц, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,37 (да 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,91 (дт, 1=8,4, 2,6 Гц, 1Н|, 3,80 (с, ЗН) ϋΜ8Ο 390.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3, 95 Способ С, 61
60 г о χΑΧγχ 415.70 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): § ЮДЗ (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,87 (да 1=14,0, 6,2 Гц, 2Н), 8,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,37 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,70 (с, ЗН) ϋΜδΟ 414.9, 416.9, 413.0 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
- 47 028066
61 А 415.70 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМЗОчЦ): δ 10,10 (8, ΙΗ), 9,44 (с, ΙΗ), 8,86 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,83-7,71 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН) нмзо 414.9, 416.9, 418.9 (Мч-1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
62 АХх, 412.82 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άή): δ 10,02 (с, 1Н), 9.58 (д, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 8 76-8,67 (м, 2Н), 8,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,54 (ддд, 1=16,4, 10,0,6,4 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1 -8,0, 2,0 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН) НМ 80 413.0, 415.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, Θ1
63 ЛУ ΎΎ^ί Т'Ю 389.84 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, НМЗОХЩ: δ 13,15 (с, 1Н), 9,58 (8, 1Н), 9,03 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,78-8,84 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 7,95-8,03 (м, ЗН), 7,80 (с, 1Н), 7,70-7,74 (м, 2Н), 7,2; (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,70 (с, ЗН) НМ 80 391.0, 392.0 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
64 Λ. 371.82 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ10,31 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,95-7,63 (м, ЗН), 2,70 (с, ЗН) НМ 80 372.0 373.1 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, О1
65 XX хА^ 476.67 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,28 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,83 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 2Н), 8,19-8,14 (м, 2Н), 7,89-7,49 (м, 2Н) НМ 80 476.9, 478.9 {М+1) Способ В (ΝΗ4Η003, 95 Способ С, 01
66 , .XX хАх 39925 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,03 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,71-8,67 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 2,72 (с, ЗН) НМЗО 399.0, 401.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, О1
67 А1· Х'Ах 382.79 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 10,04 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,72-8,69 (м, 2Н), 8,53 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 1=9,2, 7,6 2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,48 (м, 4Н), 2,69 (с, ЗН) НМЗО 383.0, 385.0 (М+1) Способ 3 'ΝΗ4Η0Ο3, 95 Способ С,О1
66 οά~ НС1 399.45 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<ΐ6): δ 13,02 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=4,61 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1=8,0, 2,8 Гц, 4Н), 7,72 (1,1=7,6 Гц, 1Н), 7,64-7,61 (м, 2Н), 7,26 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,88-4,82 (м, 1Н), 1,43 (д, 1=6,0 Гц, 6Н) 0М8О 400.1 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, <31
- 48 028066
69 А НС! 42243 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,63 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,64 (дд, 11 9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (т, >8,1 Гц, 1Н), 7,32 (т, >74,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, >7,4 Гц, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 1,39 (д, >6,0 Гц, 6Н) ОМЗО 423.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
70 А х/ч/чА, НС! 408.86 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Зб): δ 10,61 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 9,05 (д, >7,2 Гц, 1Н), 8,93 (д, >5,2 Гц, 1Н), 8,19-8,15 (м, 2Н), 8,01- 7,92 (м, ЗН), 7,63-7,53 (м, 2Н), 5,01-4,94 (м, 1Н), 1,39 (д, 1=6,0 Гц, 6Н) ОМЗО 409.1, 411.1 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
71 А АТА Α*νγ4 НС! 425.31 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 9,92 (с, 1Н), 9,52 (д, >1,2 Гц, 1Н), 8,70-8,66 (м, 2Н), 8,17 (д, >1,6 Гц, 2Н), 7,98 (д, >2,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (м, 2Н), 7,39 (т, >1,8 Гц, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 1,39 (д, 1=6,0 Гц, 6Н) ОМЗО 424.9, 426.9 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ 0,61
72 А, НС! 332.4 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-36): δ 10.28 (с, 1Н), 9,49 (д, >1,2 Гц, 1Н), 8,93 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,86-8,84 (м, 1Н), 8,10-8,05 (м, 2Н), 7,93-7,85 (м, 2Н), 7,71-7,69 (м, 2Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 1,39 (д, >6,0 Гц, 6Н) ОМЗО 393.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, 61
73 0А НС! 385.42 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,03 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,10 (д, >8,4 Гц, 1Н), 8,93-8,90 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,01- 7,91 (м, 4Н), 7,69 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,24 (т, >7,6 Гц, 1Н), 4,21 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,46 (1,1=6,9 Гц, ЗН) ОМЗО 386.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ 0,61
74 Ао НС! 367.4 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-86): δ 10,35 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,95 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,28 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,94-7,85 (м, 2Н), 7,73-7,60 (м, ЗН), 4,28 (кв, >6,8 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 368.1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
75 А НС! 394.83 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 10,64 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н!, 8,99 (д, >8,4 Гц, 1Н), 8,91 (д, >4,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, >3,2 Гц, 2Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 4,26 (кв, >6,8 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 395.1 397.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
76 А НС! 411.28 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 10.48 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,02 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,91 (д , >4,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, >1,6 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,01-7,91 (м, ЗН), 7,72 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 4,26 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 411.0 413.0 415.0 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
- 49 028066
77 А НС! 411.28 1Н-ЯМР (400 МГц, ИМЗО-Зб): δ 10,23 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,85 (д 1=4,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 8,05 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,61 (дд, 1=9,1,1,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,26 (кв, 1=6,8 Гц 2Н), 1,45 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 411.0 413.1 415.0 (М+1) Способ 8 ((4Н4НСОЗ) 95 Способ С, С1
78 А 'АЛ0 НС1 378.37 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,39 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,98 (ц 1=8,0 Гц, 1Н), 8,88 (д 1=4,8 Гц, 1Н), 8,11-8,05 (м, 2Н), 7,95-7,91 (м, 2Н}, 7,72-7,52 (м, ЗН}, 4,28 (кв, 1=6,8 Гц 2Н), 1,45 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) омзо 379.1 (М+1) Способ 8 ;ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
79 об “па НС! 429.47 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 12,99 (с, 1Н), 9,59 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=7,6 Гц 1Н), 8,75-8,69 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 7,99-7,96 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц,, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,56 (м, ЗН), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,24 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,56 (т, 1=6,0 Гц 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,11-2,04 (м,2Н) ОМЗО 430.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
80 V] хАг Οέφ, Аг НС! 380.80 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 11,67 (с, 1Н), 9,18 (д 1=2,0 Гц 1Н), 8,90 (д, 1=8,4 Гц, III), 8,66 (дд 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,4 Гц 1Н), 8,14-8,08 (м, 2Н), 7,90-7,81 (м, 2Н), 7,62 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,09 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) омзо 380.9. 332.9 (М+1) Способ А (ТГА) 95 Способ С.О1
81 А ΆΑ НС) 394.79 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46). δ 10,81 (с, 1Н), 9,49 (д, 1=1,2 Гц 1Н), 9,28 (д 1=0,8 Гц, 1Н). 9,15 (д, 1=8,0 Гц 1Н), 9,02 (д, 1=5,2 Гц 1Н), 837-8,34 (м, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,53 (т, 1=9,0 Гц 1Н) ОМЗО 395.0, 397.0 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟ.) 95 Способ С, 01
82 385.39 1Н-ЯМР (400 МГц ЭМ8О-46): δ 9,63 (д 1=1,6 Гц 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,80-8,75 (м, 2Н), 8,21 (д 1=9,2 Гц 1Н), 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,82 (дд 1=9,2, 2,8 Гц 1Н), 7,73 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 4,18 (кв, 1=6,8 Гц 2Н), 3,19 (т, 1=7,0 Гц ЗН) ОМЗО 386.1 (М+1) Способ В (НН.НСОз) 95 Способ С, СЮ
83 НС) 426 39 1Н-ЯМР (400 МГц ϋΜ8Ο-<ΐ6): δ 10,43 (с, 1Н), 9,49 (д 1=1,6 Гц 1Н), 8,99 (д 1=8,0 Гц 1Н), 8,89 (дц 1=9,2, 1,6 Гц 1Н), 8,13 (ц 1=2,4 Гц 1Н), 8,05 (с 1Н). 7,97-7,89 (м, ЗН), 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8 4 Гц 1Н), 4,29 (кв, 1=6,8 Гц 2Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц ЗН) ОМЗО 427.1 (М+1) Способ В (НН.НСОз) 95 Способ С, 61
84 А· 426.47 ΐΗ-ЯМР (400 МГц »МЗО-86): δ 12,00 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 9,12 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,94 (д 1=4,8 Гц 1Н), 8,84 (д 1=8,4 Гц 1Н), 8,11-8,09 (м, 1Н), 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,96 (д 1=9,2 Гц 1Н), 7,82-7,11 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7.2, Гц 1Н), 5,06-5,03 (м, 1Н), 2,15-2,09 (м, 2Н), 1,86-1,74 (м, 4Н), 1,68-1,65 (м. 2Н) ОМЗО 427.0 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟ;, 95 Способ С, С1
- 50 028066
85 1 375.81 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,09 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,94 (д 1=4,4 Гц, 1Н), 8,88 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,01-7,96 (м, 5Н), 7,71 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=8,0 Гц, 1Н) 0М8О 376.0, 378.0 (М+1) 397.9 •;М+23) 188.4 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
86 А X “γγδ, кА 398.79 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 10,10 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,71-8,67 (м, 2Н), 7,96 (3, 1Н), 7,91 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (м, 2Н), 7,30 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н) ОМ 50 399.0, 401.0 (М+1) 199.9, 200.8 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С. Θ1
87 Ао 443.7 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 10,09 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,93 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=5,6 Гд 1Н), 8,62 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,45 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН) ОМ 50 443.0, 445.0, 447.0 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟ,, 98 Способ С, 01
88 гА 401.42 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Нб): δ 13,19 (с, 1Н), 9,43 (д: 1=8,0 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н). 8,31 (дд, 1=4,8,1,6 Гд 1Н), 8,26 (дд, 1=1,6,7,2 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,86 (д 1=9,2 Гц, ΙΗ), 7,65-7,54 (м, ЗН), 7,18-7,12 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН) 0М50 402.1 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟ3, 95 Способ С, 01
А
88 оХ А/ 410.83 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Лб): δ 9,79 (с, 1Н), 8,52 (дд, 1=2,4, 7,2 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=5,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,12 (дд 1=2,4. 5,2 Гц. 1Н), 7,98-7,94 (м, 2Н), 7,82 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН) ОМ 50 411.1. 413.1 (М+1) Способ В (КН4НСС„ 95 Способ С, О1
90 од X, 415 44 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Ф5): δ 13,03 (с, 1Н), 9,21 (д 1=2,2 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,67 (дд 1=8,7,2,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99-7,93 (м, ΙΗ), 7,84 (д 1=8 9 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7.56 (дд, 1=1,2,2,1 Гц, 2Н), 7.19 (т, 1=7,2 Гд 1Н), 6,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,24 (кв, 1=6,9 Гд 2Н), 3,96 (3, ЗН), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) 0М5О 416.1 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟϋ 95 Способ 0,01
91 Ху,. НС1 405.84 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,28 (с, 1Н), 9,55 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 9,31 (д 1=2,1 Гд ΙΗ). 8,90 (д 1=8,3 Гц, 1Н), 8,83 (дд, 1=5,0,1,4 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,6 Гд 1Н), 7,93 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7.82 (дд 1=7,9, 5,0 Гд 1Н), 7,63 (дд 1=9,1,2.6 Гц, 1Н), 7,54 (д 1=2,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМ 50 406.0, 403.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 02
92 и..- 429.47 1Н-ЯМР (400 МГд ОМ8О-4б): δ 12,99(0,1Н), 9,21 <д, 1=2,0 Гц, 1Н),9,14(д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,67 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,05-7,90 (м, 2Н), 7,85 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,67-7,47 (м, 2Н), 7,20 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,15 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 1,07 (т, 1=7,4 Гц, ЗН), 1,86 (дд, 1=14,0,6,7 Гц, 2Η) ОМ 50 430.1 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟβ, 95 Способ 0,01
93 '.Е', и НС! 339.38 1Н-ЯМР (400 МГд ОМЗО-46): δ 11,34 (с, 1Н), 9,52 (д 1=1,7 Гд 1Н), 8,99 (д 1=7,8 Гд 1Н), 8,85 (дд 1=5,2, 1,3 Гц, ΙΗ), 8,22 (д 1=8,1 Гд 1Н), 8,11-8,00 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,87 (дд 1=7,9,5,3 Гд 1Н), 7,77-7,59 (м, ЗН), 7,27-7,16 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) 0М5О 390.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟί) 95 Способ С, ОЗ
- 51 028066
94 “\ 436 29 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άή): 59,62 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,76 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,26-8,07 (м, ЗН|, 7,83 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=7,5,5,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,18 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,39 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) 0М8О 436.1, 438.0 (М+1) Способ В (МН4НСО;,) 95 Способ С, 310 ’
95 ΎΧλθ. 405 84 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): 5 12,93 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,70-8,74 (Μ, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,13 (с, 11-1), 8,05 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,9,2,1 Гц, 1Н), 7,65-7,49 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ОМ 80 406.1, 408.0 (М+1) Способ В (МН4НСО3) 95 Способ 0,03
96 . .ж ' о® 42967 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, Е>М8О-4б): δ 10,45 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,02-8,92 (м, ЗН), 8,18-8,16 (м, 1Н), 8,06-8,04 (м, 1Н), 7,96-7,84 (м, ЗН), 7,54-7,50 (м, 1Н) ΟΜδΟ 423.9. 431.0, 433.0 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟ-/; 95 Способ С,01
97 оу/ 338,79 1Н-ЯМР (400 МГц. ОМ8О-56): δ 10,25 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,85-8,76 (м, 2Н), 8,60 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,12-8,10 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,71-7,64 (м, 2Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,05-7,03 (м 1Н) омзо 398.0, 401.0 (М+1) Способ В (МН4НСОЭ) 95 Способ 0,01
98 385.22 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6): δ 10,47 (с, ΙΗ), 9,50 (с, ΙΗ), 9,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 8,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,20-8,18 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,53 (т, 1=9,2 Гц, 1Н) РМ5О 385.0, 386.9 (М+1) Способ В <;кн4нсо3) 95 Способ С,61
99 хс I 401.68 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6): 5 10,42 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,88-8,87 (м, 1Н), 8,61 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,14-8,12 (м, 1Н), 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70-7,67 (м, 1Н) ОМЗО 400.9, 402.9, 404.9 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟλ) 95 Способ С.С1
100 Χί ςχΌ 368.77 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): 5 10,47 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=1,2 Гц, 1Η)ί, 9,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,11-8,05 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1=8,0,4,0 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (м, 1Н), 7,66 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н) ОМ 80 369.0, 371.0 (М+1) Способ В (КН4НСО3) 95 Способ С,01
- 52 028066
101 Сто 375.09 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-06): δ 13,18 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=8,4 Гц, 1 Н), 8,83 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,16-8,08 (м, 2Н}, 7,987,94 (м, 2Н), 7,80-7,67 (м, ЗН) 7,26 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) НМ 80 376.0, 378.0 (М+1) Способ В (ΝΗ.ΗΟΟ,) 95 Способ С,01
102 А (ХАф 401.68 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-86): δ 10,47 (с, 1Н), 9,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,00-8,98 (м, 1Н), 8,91 (дд, 1=5,2,1,6 Гц, 1Н), 8,64-8,62 (м, 1Н), 8,12-8,09 (м, ЗН), 7,94 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=2,0 Гц, 1Н) НМЗО 400.9, 402.9. 404.9 (М+1) Способ В (МгЦНСОз) 95 Способ С,<31
103 „лА, 434.77 1Н-ЯМР (400 МГц, Ι1Μ8Ο-ά6): δ 10,17 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,71-8,62 (м, ЗН), 8,25-8,22 (м, 1Н), 8,04-8,00 (м, 1Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), НМЗО 435.1, 437.1 (М+1) Способ В (ЫН«НСОз) 95 Способ С,О1
104 .ДАЛ •АрА 448,35 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 10,16 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,72 -8,68 (м, ЗН), 8,05 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,92-7,95 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,31 (т, 1=74,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н) НМЗО 449.1 (М+1) Способ В (ИЩНСОз) 95 Способ С,О1
105 Ά 425,36 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 13,24 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,74-8,73 (м, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 8,10-7,91 (м, 5Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,26 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) НМЗО 426.1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ С,О1
106 ,/> γυΗ ’ 448,35 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 10,23 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,76 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,74-8,67 (м, 2Н), 7,94 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1=10,3 Гц, 2Н), 7,68 (дд, 1=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,30 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,2, 2,2 ГЦ, 1Н) НМЗО 449.0 (М+1) 225.0 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,С1
107 ; ΗΥ^ί 425.36 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-δ6): δ 13,17 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,74-8,70 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,02-7,90 (м, 2Н), 7,86-7,69 (м, ЗН), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,25 (т, 1=9,8 Гц, 1Н) НМЗО 426.0 (МП) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,О1
106 ,χχ 434.77 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ύ6): δ 10,26 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,81-8,59 (м, ЗН), 8,24 (да, 1=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,89-7,52 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,65-7,50 (м, 2Н) НМЗО 435.0. 437.0 (М+1) 218.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,О1
- 53 028066
109 ΧΑΧ Όάθ 455.39 Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-ά6).· δ 13,35 (с, ΙΗ), 9.58 (с, 1Η),9,27 (с, 1Н), 8,83-8,70 (м, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,18 (с, 1НХ 8,11 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,17 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) СМ 50 456.0 ГМ +1) 228.5 (М/2+1) Способ А (ТГА) 95 Способ С, Л
110 % σ-οάφ. 425.48 Ή-ЯМР (400 МГц, 0М8О-06): δ 13,08 (с, ΙΗ), 9,59 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=8 0 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,0 Гц. 1Н), 8,50 (с, 1Н> 7,92-7,99 (м, 4Н), 7 73 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,59-7,60 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,12-2,15 (м, 2Н), 5,02-5,03 (м, 1Н), 1,67-1,86 (м, 6Н) ΩΜ5Ο 426.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,61
111 Хи. ΧΌΧ^ 448.46 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά^): δ 10,26 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=1,6 Гц, 1НХ 8,95 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.60- 7,63 (м, 1Н), 7,55 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 2,03-2,09 (м, 2Н), 1.61- 1,81 (м,6Н) СМ 50 449.0 (М+1) Способ В (ММНСОЗ) 95 Способ С,<31
112 и 434.89 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-36): δ 10,47 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,97 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,16-8,19 (м, 1Н), 7,53-7,61 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,90-7,96 (м, ЗН), 5,15 (с, 1Н), 2,09-2,10 (м, 2Н), 1,67-1,78 (м, 6Н) СМ 80 435.0, 437.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С,С1
113 χίκ <νγΧ 451.35 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό): δ 10,23 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 2,08 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 1,79 (д, 1=9,6 Гц, 4Н) СМ 50 451.0, 453.0 (М + 1) Способ В {ΝΗ4Η003! . 95 Способ С,О1
114 А и 41844 Ή-ЯМР (400 МГц, СМЗО-46): δ 10,24 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,04-8,11 (м, 2Н), 7,92 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,84-7,91 (м, 1Н), 7,69-7,71 (м, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 2,06-2,11 (м, 2Н), 1,65-1,81 (м, 6Н) СМ 50 413.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,С1
115 - 407.47 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 10,70 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8 98 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,93 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 2,09 (с, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 1,66 (м, 2Н) ОМ 80 408.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,01
- 54 028066
116 . X. [φτγ 401.68 Υ-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): 89,81 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,62 (д 1=7,6 Гд 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,2 Гц, ЗН), 7,75-7,73 (м, 2Н), 7,57-7,56 (м, 1Н) ОМЗО 401.0. 403.0 405.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,С!
117 χχ. Х^Лх·, 358.77 Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-бб): δ 9,74 (с, 1Н), 9,45 (д 1=1,2 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,4,1,6 Гд 1Н), 8,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (м, 1Н), 7 88-7,85 (м, 2Н), 7,74 (дд, 1=8,4, 1,6 Гд 1Н), 7,65-7,63 (м, 1Н), 7,57-7,56 (м, 2Н) ОМЗО 369.1, 371.1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4ΗΟΘ3) 95 Способ С,<31
и
118 436.34 1 Н-ЯМР (400 МГд ОМ8О-66): δ 10,33 (с, 1Н), 8,87-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=1,6 Гд 1Н), 7,99 (д 1=8,4 Гд 1Н), 7,90-7,72 (м, ЗН), 7,39-7,36 (м, 2Н), 3,44 (шир.с, 4Н), 2,05 (шир.с, 4Н) ОМЗО 435.3, 437.3, 439.8 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,01
119 403.43 Υ-ЯМР (400 МГд ОМЗО-бб): δ10,38 (с, 1Н), 9,43 (д 1=1,2 Гд 1Н), 8,85-8,80 (м, 2Н), 8,07-8,05 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 7,81 (т, 1=6,8 Гд 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,83 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 2Н), 3,45 (шир.с, 4Н), 2,06 (шир.с, 4Н) ОМЗО 403.9 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С,01
120 ‘ΥγΗ 368.77 Υ-ЯМР (400 МГд ОМЗО-бб): δ 10,28 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,77-8,87 (м, ЗН), 8,06-8,12 (м, 1Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,57-7,73 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1=19,6 Гд 9,2 Гц, 1Н) ОМЗО 363.0, 371.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,<31
121 Лэ -^ΟΑθ 401.68 Υ-ЯМР (400 МГд ОМЗО-бб): δ 10,37 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,95 (д 1=3,2 Гд 1Н), 8,87 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,95-7,99 (м, ЗН), 7,87-7,89 (м, 1Н), 7,72 (д 1=8,8 Гд 1Н) ОМЗО 401.0, 403.0, 405.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,<31
122 4χχΑγ+.. Υ м 385.22 Υ-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,09 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н|), 8,69 (с, 2Н), 8,64 (д 1=8,0 Гд 1Н), 8,26 (дд 1=10,6 Гц, 1,8 Гд 1Н), 7,89-7,90 (м, ЗН), 7,51-7,57 (м, 2Н) ОМЗО 385.0, 387.0 (М+1) Способ В (!\!Н4НСОЗ) 95 Способ С,<31
123 ;Υ V' 357.8 Υ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-66): δ 10,25 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,67-8,76 (м, ЗН), 8,44 (с, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,66-7,69 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 1Н) ОМЗО 358.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, С1
124 л ί 411.86 Υ-ЯМР (400 МГд ОМЗО-бб): δ 10,53 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,08 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 8,94-8,90 (м, 2Н), 8,15 (д 1=8,4 Гд 2Н), 8,00-7,93 (м, 5Н), 7,39 (с, 2Н) омзо 412.0. 414.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,01
125 ΥΥΧγΥ, 411.86 Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-бб): δ Ю,64 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,92-8,98 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03-8,05 (м, 1Н), 7.95 (с, 2Н), 7,69 (с, 2Н), 7,53(с, 2Н) омзо 412.0, 414.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,О1
- 55 028066
126 д 364.35 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 10,65 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 7,74-7,75 (м, 1Н), 7,54-7,62 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО 365.1 {М+11. 193.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
127 Д 397.26 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,56 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,91-8,92 (м, 1Н), 8,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,16-8,17 (м, 1Н), 7,92-8,03 (м, ЗН), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО 397.0, 393.0 (М+1). 200.1 • М/2+1) Способ А (ТРА, 95 Способ С,<31
128 д 407.45 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-86): δ 10,32 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8.92-8,84 (м, 2Н), 8,16-8,09 (м, ЗН), 7,95-7,89 (м, ЗН), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 3,40 (с, ЗН) ОМЗО 403.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
129 362 31 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16):Й 10,06 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,82-8,85 (м, 2Н), 8,10-8,11 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,98-7,93 (м, 2Н), 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,59-7,61 (м, 1Н), 7 52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,28 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО 363.0, 365.0 (М+1), 132.1 (ΜΖ2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С.61
130 А 380.8 1Н-ЯМР (300МГц, ОМ8О-36):6 10,02 (с, 1Н), 9,50 (с, 11-1), 7,78-8,79 (м, 2Н), 8,19-8,24 (м, 1Н), 7,86-8,00 (м, ЗН), 7,52-7,70 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО 381.1, 333.1 (М+1). 191.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
131 .......Аг' 371.39 1Н-ЯМР(300МГц,ОМ8О-4б):б 13,08 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,89-7,99 (м, ЗН), 7,80-7,84 (м, 1Н), 7,72 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,63 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО 371.9 (М+1) Способ А (ТЕА) 95 Способ С,61
132 А ' Ό^ 362. 81 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ιΙβ): δ ю,12 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9,2 Гц', 1Н), 7,68-7,70 (м, 2Н), 7,57-7,63 (м, 2Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН) ОМЗО 363.0, 365.1 (М+1), 182.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
133 348.35 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,46 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,79-8,76 (м, 2Н), 8,00-7,94 (м, 1Н), 7,83-7,73 (м, ЗН), 7,62-7,48 (м, ЗН), 3,00 (с, ЗН) ОМЗО 349.1 (М+1), 175.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
- 56 028066
134 У 331.26 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-6б):5 9-48 (с1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,75-8,77 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,72-7,85 (м, 5Н), 7,49-7,50 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН) ОМЗО 381.0, 383.0, 385.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
135 364.3 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, 0М8О-46): δ 9,43 (м, 2Н), 8,94-8,89 (м, 2Н), 8,08-8,06 (м, 1Н), 7,92-7,81 (м, 4Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН) ОМЗО 365.0, 367.0 (М+1), 183.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
136 Ж ΧΧίθ 337.38 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<ΐ6): δ 9,52-9,44 (м, 2Н), 8,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,36-8,19 (м, 2Н), 8,02-7,84 (м, ЗН), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,04 (с, ЗН) ОМЗО 338.1 (М+1). 169.6 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
137 364 35 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, 0Μ8Ο-ό6): δ 9,97 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,69-8,66 (м, 2Н), 8,16-8,08 (м, 2Н). 7,75-7,73 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, ЗН), 7,40 (д, 1=7 6 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) ОМ 30 183.1 (М/2+1) 365.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
138 . ,.а •ϋΧχχ'ΑχΑ, 397.26 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύβ): δ 10,01 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,67-8,70 (м, 2Н), 8,41 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95- 7,99 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,02(с, ЗН) 0М56 397.0, 399.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
139 АХХ ^οάχ, Μ 380 8 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Ч): δ 10,21 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,15-8,22 (м, 2Н), 7,92-7,95 (м, 2Н), 7,62 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН) омзо 191.1 (М/2+1) 381.1, 383.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С.61
140 , У \ΑачД'к 401.66 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-<16): δ 10,11 (с, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,63-8,70 (м, ЗН), 8,14 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,38 (1,1=1,6 Гц, 1Н) омзо 401.0, 403.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,61
141 γ'Ο 348.35 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, йМ8О-с1б):3 9,46 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,76-8,70 (м, 2Н), 7,95-7,99 (м, 1Н), 7,78-7,60 (м, ЗН), 7,54-7,44 (м, ЗН), 3,00 (с, ЗН) омзо 175.1 (М/2+1) 349.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,61
- 57 028066
142 /0ц. 9Ао 397.26 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 10,30 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,83 (с, 2Н), 8,03-8,12 (м, ЗН), 7,79-7,81 (м, 2Н), 7,50-7,51 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН) ОМ 50 397.0, 399.0. 401.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С.О1
143 χχ «А 452 34 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 9,86 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,65-8,66 (м, 2Н), 8,34-8,35 (м, 1Н), 7,95-7,96 (м, 1Н), 7,72-7,80 (м, 4Н), 7,54 (м, 1Н), 3,84 (м, 4Н), 3,56 (м, 4Н) ОМ 50 452.1, 454.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,01
144 0 , XX, АхАх 435.38 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-36): δ 9,83 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,62-8,65 (м, 2Н), 8,21-8,23 (м, 1Н), 7,89-7,91 (м, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,72-7,73 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 2Н), 3,84 (т, 1=4,0 Гд 4Н), 3,36 (м, 4Н) ОМ 30 436.1. 438.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,01
145 >°\ χθ θ^Αο 419.43 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-36): δ 10,50 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,83-8,90 (м, 2Н), 8,06-8,08 (м, 1Н), 7,70-7,93 (м, 5Н), 7,56 (дд, 1=19,6, 9,6 Гц, 1Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,39-3,41 (м, 4Н) 0М50 420.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,01
14« χχ А 408 46 1Н-ЯМР (400 МГд ОМ5О-4б): δ 10,54 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,90 (д 1=8,0 Гд 1Н), 8,84 (д 1=4,4 Гд 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,27 (д 1=7,2 Гд ΙΗ), 7,67-7,92 (м, 6Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,39-3,40 (м, 4Н) ОМ 50 409.2 (М+1) СпособВ (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,О1
147 хх X 7 О 452.34 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 10,42 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,85-8,87 (м, 2Н), 8,11 (с, 2Н), 7,73-7,88 (м, 4Н), 7,38 (с, 1Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,39-3,40 (м, 4Н) ОМ 50 452.1, 454.1, 456.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,О1
148 -л А- о 4: У* У 426.47 1Н-ЯМР (400 МГд ϋΜ3Ο-ά6):δ 12,93 (с, 1Н), 9,57 (м, 1Н), 9,12 (д 1=8,4 Гд 1Н), 8,68-8,72 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 8,02 (д 1=6,8 Гд 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,72-7,84 (м, ЗН), 7,56-7,57 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,19 (т, 1=8,0 Гд 1Н), 3,84 (т, 1=4,4 Гд 4Н), 3,35 (т, 1=4,4 Гц. 4Н) СМ8С 427.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С,О1
149 οάχ». 393.84 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,71 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,62 -8,63 (м, 2Н), 8,23 (м, 1Н), 7,92 '(м, 1Н), 7,77 (д, 1=9,6 Гд 1Н), 7,51-7,56 (м, ЗН), 7,42 (м, 1Н), 3,12 (с, 6Н) ОМ 80 394.1, 395.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,О1
и
150 А рХ ко ίχ и 377.39 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-δ6): δ 9,72 (с, 1Н), 9,48 (м, 1Н), 8,60-8,63 (м, 2Н), 8,08-8,14 (м, 1Н), 7,77 (д 1=9,2 Гд 1Н), 7,69-7,71 (м, 1Н), 7,50-7,57 (м, ЗН), 7,42-7,43 (м, 1Н), 3,12 (с, 6Н) 0М8О 378.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,О1
151 £ ,ХХх: ΙΪΑθ 410.3 1Н-ЯМР (400 МГд ОМ8О-<16): δ 9,72 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,60-8,64 (м, 2Н), 8,17 (с, 2Н), 7,76 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 3,11 (с, 6Н) ОМ 80 410.1, 412.0, 414.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ 0,01
- 58 028066
152 όίζ. 410.3 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-36): δ 10,44 (с, ΙΗ), 9,45 (с, ΙΗ), 8,83-8,91 (м, 2Η), 8,26-8,27 (μ, ΙΗ), 7,72-7,99 (м, АН), 7,57-7,61 (μ, 2Η), 3,14 (с, 6Η) ОМЗО 410.1, 412.1, 414.0 {М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,<31
153 θ) αΑ 366.42 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜΚΟ-άβ): δ 9,82 (с, ΙΗ), 9,48 (с, ΙΗ), 8,55 -8,64 (м, 2Η), 8,41 (с, ΙΗ), 8,28 (д, 1=8,0 Гц, ΙΗ), 7,79 (д, 1=9,6 Гц, 1 Η), 7,69 (τ, 1=8,0 Гц, ΙΗ), 7,50-7,61 (μ, 3Η), 7,43 (м, ΙΗ), 3,12 (с, 6Η) ОМЗО 367.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
154 ν;Ο.Α αχο 435.23 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δζ): δ 10,57 (с, ΙΗ), 9,53 (с, ΙΗ), 8,86 -8,94 (м, 3Η), 8,32-8,33 (μ, ΙΗ), 8,21 (с, ΙΗ), 7,97-8,01 (μ, 2Η), 7,84-7,88 (м, ΙΗ), 7,73 (д, 1=8,8 Гц, ΙΗ) ОМЗО 435.1, 437.1, 439.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ О, 61
155 ΧΙΑ .«А 402.32 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8Оч16):0 ю,32 (с, ΙΗ), 9,51-9,52 (м, ΙΗ), 8,65-8,78 (м, ЗН), 8,19 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,55-7,59 (м, 2Н) омзо 403.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
ΑΑ
156 435.23 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-δ6): δ 10,65 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,88-8,97 (м, ЗН), 8,17 (с, 1Н), 8,10-8,11 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н) ОМЗО 435.1, 437.0. 433.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
157 Αγ, 418.77 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-<16): δ 10,62 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8 99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,88-8,90 (м, 2Н), 8,20-8,23 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92-7,95 (м, 2Н), 7,54 (т, 1=9,2 Гц, 1Н) ОМЗО 419.1, 421.1 (М+1) Способ В (Г4Н4НСОЗ) 95 Способ С,6
158 ЧАХ 409.36 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,24 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,95-8,01 (м, 4Н), 7,70 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,2 Гц, 1Н) ОМЗО 410.1 (М+1) Способ Б (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,6
- 59 028066
159 Λ: 391.35 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 10,82 (с, ΙΗ), 8,50 (с, ΙΗ), 9,04 (д, 1=8,0 Гц, ΙΗ), 8,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,30-8,28 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,68-7,69 (м, 2Н) ОМ 50 392.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,С
160 450.34 1Н-ЯМР(400МГц, Ι)Μ8Ο-<ΐ6).δ 10,40 (с, 1Н), 9,54-9,55 (м, 1Н), 8,82-8,84 (м, 1Н), 8,67-8,73 (м, 2Н), 8,16-8,21 (м, 2Н), 7,93-8,00 (м, 2Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) омзо 451.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, О
161 XX. Χ'ΧΧΌ 416.78 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8Оч16): δ 10,10 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,62-8,72 (м, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 7,88-7,92 (м, ЗН), 7,51-7,60 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 1Н) омзо 417.1, 419.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, О1
162 „ 1 ' 375.81 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 13,13 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,68-8 72 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8, 1Н), 7,88-7,97 (м, ЗН), 7,70-7,72 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,22 (т, 1=7,6, 1Н) ОМЗО 376.0, 376.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
XX.
163 .,СХ Χώγ., 376.8 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6):δ 12,07 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,71-8,73 (м, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 7,96-8,09 (м, ЗН), 7,59-7,80 (м, 2Н), 7,29 (т, 1=7,2 Гц, 1Н) ОМЗО 377.0. 373.0 (М+1) Способ В (1МН4НСОЗ) 95 Способ С, 01
164 л ч, 394.37 1Н-ЯМР(400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 9,90 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49-7,59 (м, ЗН), 7,31 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО 395 1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
165 0 Су НС! 458.51 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 9,42 (с, 1Н), 8,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,68-8,71 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,19 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,63 (с, 2Н), 2,89 (с, 6Н) ΟΜδΟ 459.1 (М+1) 230.2 (М/2+1) Способ А (ТГА) 95 Способ С, 01
166 467.92 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 9,71 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,62-8,67 (м, 2Н), 8,20 (дд, 1=6,8,2,4 Гц, 1Н), 7,86-7,89 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 4,24 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,77 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,29 (с, 6Н) ОМ 80 468.1 (М+1) 234.6 (М/2+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
167 с. НС! 42882 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-(16): δ 10,41 (с, 1Н), 9,50 (д: 1=1,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,88 (дд, 1=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,00 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (м, ЗН), 7,62 (дд, 1=9,2,3,2 Гц, 1Н), 7,36 (1,1=73,6 Гц, 1Н), 7,16 (а, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) 0М8О 429 1, 431.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, Θ1
168 СХда 335.42 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,03 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,74-8,77 (м, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,72-7,76 (м, 1Н), 7,57-7,60 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,17- 7,21 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН) ОМ 50 386.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ О, 01
- 60 028066
169 л, 'Αχ НС! 368 77 Ιη-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύβ): δ 10,31 (с, ΙΗ), 9,47 (с, ΙΗ), 8,86-8,93 (м, 2Н), 8,54 (да, 1=10,0,2,8 Гц, 1Н), 8,21 (да, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,82-8,00 (м, 4Н), 7,52 (т, 1=9,2 Гц, 1Н) омзо 369.0, 371.0 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, (31
170 -,1» НС! 400.33 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 10,35 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,60 (да, 1=10,4,3,2 Гц, 1Н), 7,97-8,09 (м, ЗН), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,62 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) ОМЗО 401.1 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, 01
171 ,Α 359.36 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-άή): δ 13,06 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 7,96-8,02 (м, ЗН), 7,83-7,87 (м, 2Н), 7,74 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) ОМЗО 360.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
172 ..а: кА НС! 382.34 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,30 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,62 (да, 1=10,0, 2,8 Гц, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 7,84-7,92 (м, 4Н), 7,50-7,56 (м, 1Н), 7,32 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,03 (да, 1=8,0,2,0 Гц, 1Н) ОМЗО 333.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
173 Хл, ^•'ХХ 348.35 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<Ιή): δ 10,09 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,79-8,76 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,16-8,11 (м, 1Н), 7,86-7,66 (м, 4Н), 7,59-7,50 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН) ОМ 30 349.1 (М+1). 175.1 (М/2+1) Способ А (ТЕА) 95 Способ С, 01
174 XX .АА, ' 1А 364.8 ΐΗ-ЯМР (300 Гц, СЕХзОО): δ 9,50 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,09-7,99 (м, 2Н), 7,93 (с, 2Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,39 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,64 (с, ЗН) СОЗОО 365.1, 367.1 (М+1) Способ А (ТЕА) 95 Способ С, 01
175 Л Р X 381.26 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<1б): δ 1θ>13 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,84-8,79 (м, 2Н), 8,36-8,34 (м, 2Н), 7,96 (да, 1=8,8,2,5 Гц, 1Н), 7,85-7,70 (м, 4Н), 2,55 (с, ЗН) ОМ 80 381.0. 383.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
- 61 028066
176 Π χΧΧ 346.81 ΐΗ-ЯМР (300 ГА СОзОО): δ 9,48 (д, 1=1,2 Гц, ΙΗ), 8,99- 8,95 (м, ΙΗ), 8,82-8,80 (м, ΙΗ), 8,30-8,29 (м, ΙΗ), 7,90-7,81 (μ, 5Η), 7,52-7,46 (м, 2Η), 2,62 (с, ЗН) СОЗОО 347.0, 349.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
177 к Λ X) кХххч,, η *ч V 346.81 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-86): δ 10,12 (с, ΙΗ), 9,52 (с, ΙΗ), 8,84-8,78 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,16-8,15 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (а 1=8,1 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,50 (т, 1=8,1 Гщ 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН) СМЗО 347.1, 349.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
176 Ζ\ αΰ,α 380.37 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 10,60 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,90 (да, 1=5,1,1,2 Га 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,84 (а 1=8,1 Га 1Н), 7,27 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН) СМЗО 331.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
179 414.81 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6)·. δ 10,59 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,34 (да, 1=8,6,2,6 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 2,56 (с, ЗН) СМЗО 415.1, 417.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
χχ
180 Ί Хц 401.37 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 13,91 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,79-8,76 (м, 1Н), 8,73 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1=9,0,2,6 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,4 Га 1Н), 7,81 (да, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН) СМЗО 402.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, С1
χχ
181 С!\ Χ'ό 381.26 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 7,97-7,93 (м, 1Н). 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 2,55 (с, ЗН) СМЗО 381.0. 383.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, С1
182 XV.. €'γ-4γ-·4Ν 390.82 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 12,25 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,84-8,80 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=8 0 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7 88 (а, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7 77-7,75 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,56 (с, ЗН) СМЗО 391.1, 333.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, С1
χ,χ
183 С!\ 00 φόθ 366.34 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,98 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=1,6 Га 1Н), 8,69 (да, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,66-8,63 (м, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,82 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (да, 1=8,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН) СМЗО 367.1 (М+1). 184.1 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
184 X; 415.7 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, 11М8О-6б): δ 10,09 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,75-8,72 (м, 2Н), 8,38 (3, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,0 Га 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН) СМЗО 414.8, 416.8 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способе, 01
- 62 028066
185 X χ< 354.4 1Н-ЯМР(400 МГц, ϋΜ3Ο-<ΐ6):δ 10,26 (с, ΙΗ), 9,56 (с, ΙΗ), 8,93 (д 1=8,0 Гц, ΙΗ), 8,81 (д 1=4,0 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,48 (с, 1НХ 8,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (д 1=8,4 Гц: 1Н), 7,88-7,88 (м, ЗН), 7,65 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН) ОМЗО 355.1 (М+1). 178.1 (Μ,'2+Ι) Способ А (ТРА) 95 Способ С, О1
186 Ύ XX 356.38 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβΧδ 12,18 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,10 (д 1=8,0 Гд ΙΗί), 7,99 (с, 1Н), 7,86-7,76 (м, ЗН), 7,58 (т, 1=6,2 Гд 1Н), 7,23 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,55 (с, ЗН) ОМЗО 357.1 (МЛ) Способ А (ТРА) 95 Способ С, О1
187 337,36 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜί?Ο-<ΐ6):δ 10,10 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,65-8.70 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8.28 (д. 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (д 1=7,2 Гц, 1Н), 7,54-7.57 (м, 1Н), 2,56 (с,ЗН) ОМЗО 338.1 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, О;1
188 ο5 35539 ΐΗ-ЯМР (400 МГд ϋΜ8ΟΧ6): δ 13,11 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8.89 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,01-7,98 (м, 2Н), 7,96 (дд 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,86 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (м, ЗН), 7,23 (т, 1=7,4 Гд 1Н), 2,56 (с, ЗН) ОМЗО 358.2 (МЛ) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, С1
189 X х/ХХ-ХХ 385.42 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ6):8 12,62 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,03 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8,92 (д 1=4,0 Гц, 1Н), 8,74-8,69 (м, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,72 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, ЗН), 7,23 (т, 1=7,6 Гд 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,84 (д 1=4,4 Гд ЗН) ОМЗО 385.2 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, С1
190 (ХлО 451.51 1Н-ЯМР(400МГд ϋΜ8Ο-ύ6):δ 12,40 (с, 1Н), 9,57 (д, 1=1,2 Гд 1Н), 9,48 (т, 1=6,0 Гд 1Н), 8,89 (д, 1=8,8 Гд 1Н), 8,73-8,68 (м, 2Н), 7,96 (дд 1=8,0, 1,2 Гд 1Н), 7,89 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, ЗН), 7,34-7,20 (м, 6Н), 4,52 (д 1=5,6 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН) ОМЗО 452.2 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
191 XX хх>п 368.77 1Н-ЯМР (400 МГд ОМ8ОЛ6). δ 10,32 (с, 1Н), 9,55-9,45 (м, 1Н), 8,93-8,76 (м, 2Н), 8,63 (д 1=8,9 Гц: 1Н), 8,10 (ддд, 1=13,2, 7,5, 2,6 Гд 1Н), 7,97 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,80-7,67 (м, ЗН), 7,62-7,49 (м, 1Н) ОМЗО 369.0, 371.0 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 97 Способ С,О1
192 ' ' XX 401.58 ΐΗ-ЯМР (ЗООМГд 12>М8О-46): δ 10,38 (с, 1Н), 9,58-9,43 (м, 1Н), 8,90-8,79 (м, 2Н), 8,65 (д 1=9,0 Гд 1Н), 8,33 (д 1=2,4 Гд 1Н), 8,01-7,90 (м, 2Н), 7,82-7,68 (м, ЗН) ОМЗО 401.0, 403.0, 405.0 (МЛ) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 97 Способ С, С1
193 X хУх. м 357.23 ΐΗ-ЯМР (ЗООМГд ПМ8ОЛ6): δ 10,19 (с, 1Н), 9,53 (д 1=2,1 Гд 1Н), 8,78-8,56 (м, ЗН), 8,17 (т, 1=2,0 Гд 1Н), 7,96 (д 1=2,1 Гд 1Н), 7,93-7,85 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,9, 2,2 Гд 1Н), 7,58 (ддд, 1=8,0, 4,8, 0,7 Гд 1Н), 7,51 (т, 1=8,1 Гд 1Н), 7,26 (ддд, 1=8,0,2,0,0,8 Гд 1Н) ВМЗО 367.0, 369.0 (МЛ) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 98 Способ С, 01
194 376.80 ΐΗ-ЯМР (ЗООМГд ОМ8О-56): δ 13,11 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 9,58 (д 1=2,1 Гд 1Н), 8,87-8,62 (м, 4Н), 8,21-8,10 (м, 1Н), 7,96 (д 1=2,1 Гц, 1Н), 7,82-7,68 (м, 2Н), 7,64-7,53 (м, 2Н) ОМЗО 377.0, 379.0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, <31
- 63 028066
195 4-31.66 ΐΗ-ЯМР (300МГц, ΗΜ8Ο-δ6): δ 10,32 (с, 1 Η), 9,52-9,49 (μ, ΙΗ), 8,85-8,73 (μ, 2Η), 8,61 (д, >9,0 Гц, ΙΗ), 8,18-8,08 (μ, 2Η), 7,99-7,95 (м, ΙΗ), 7,77 (дд, >8,9, 2,2 Гц, ΙΗ), 7,71 (дд, >7.8, 5,0 Гц, ΙΗ), 7,42-7,39 (м, 1 Η) НМ30 401.0, 4030, 405.0 {М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 97 Способ С, 61
196 А 336.76 1Н-ЯМР(300МГц, ϋΜ8Ο-<ί6):δ 10,43 (с, ΙΗ), 9,49 (д, >1,9 Гц, ΙΗ), 8,95-8,82 (μ, 2Η), 8,64 (д, >9,0 Гц, ΙΗ), 8,01-7,82 (μ, 4Η), 7,78 (дд, >8,9, 2,2 Гц, ΙΗ) нмзо 387.0, 389.1 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4Η0Ο3) 97 Способ С, 61
197 нА χΆ υ 411.36 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6): δ 10,50 (шир.с, ΙΗ), 9,56 (с, ΙΗ), 9,08-8,93 (μ, ΙΗ), 8,92-8,82 (м, ΙΗ), 8,73 (д, >8,9 Гц, ΙΗ), 8,21-8,11 (μ, 2Η), 8,02 (д, 1=1,9 Гц, ΙΗ), 7,98-7,77(м, 4Η), 7,38 (с, 2Н) омзо 412.1. 414.1 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 97 Способ С, 61
198 χχ 385.22 1Н-ЯМР (400 МГц, ΗΜ8Ο-άή): δ 10,25 (с, 1Н), 9,51 (д, >1,4 Гц, 1Н), 8,77-8,69 (я, 2Н), 8,60 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,27-8,20 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, >9,0,4,3,2,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, >8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (дд, >8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=9,1 Гц, 1Н) ОМЗО 385.0, 337.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 100 Способе, 61
199 ХА хАу.( 357.80 1Н-ЯМР (400 МГц, НМ8О-<16): δ 10,36 (с, 1Н), 9,53-9,49 (м, 1Н), 8,81-8,70 (м, 2Н), 8,64 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,45-8,36 (м, 1Н), 8,29-8,21 (м, 1Н), 7,98 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, >8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,74-7,61 (м, ЗН) НМЗО 357.9, 359.9 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 99 Способ С, 61
200 435.23 1Н-ЯМР (400 МГц, НМЗОЛб): δ 10,44 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,84-8,74 (м, 2Н), 8,69-8,61 (м, 2Н), 8,26 (дд, >8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, >8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (дд, >7,7, 5,3 Гц, 1Н) ОМЗО 435.0, 437.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 99 Способ С, 61
201 х\ га Ό 400.76 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, НМ8О-46): δ 10,45 (с, 1Н), 9,53 (д, >1,5 Гц, 1Н), 8,85 (д, >8,1 Гц, 1Н), 8,82 (дд, >5,0,1,4 Гц, 1Н), 8,69 (д, >9,0 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,21 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,83-7,67 (м, ЗН), 7,56 (д, >7,8 Гц, 1Н) НМЗО 401.1, 403.0 (М+1) Способ 8 (МН4НСОЗ) 99 Способ С, 61
202 ХА х 1 х о 375.79 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 10,47 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,87-8,77 (м, 2Н), 8,63 (д, >8,9 Гц, 1Н), 8,42 (дд, >5,8, 2,7 Гц, 1Н), 8,26 (ддд, 1=9,1, 4,9, 2,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,83-7,72 (м, 2Н), 7,66 (т, 1=9,1 Гц, 1Н) НМЗО 375.9. 377.9 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η6Ο3) 93 Способ С, 61
203 Χώ^ 348.35 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-ф;): δ 10,42 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,91 (д, >6,8 Гц, 1Н), 8,86 (д, >4,4 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (ддд, 1=13,0, 7,5,2,5 Гц, 1Н), 7,90-7,68 (м, ЗН), 7,65-7,46 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН) НМЗО 343.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, 61
- 64 028066
204 Χχ 381.26 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 10,05 (с, ΙΗ), 9,54 (с, ΙΗ), 8,75-8,65 (м, 2Η), 8,46 (д, >8,5 Гц, ΙΗ), 8,42 (д, >2,4 Гц, ΙΗ), 7,98 (дд, >8,8, 2,4 Гц, ΙΗ), 7,72 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,57 (дд >7,9,4,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, >8,5 Гц, 1Н), 2,55 (с, ЗН) ОМЗО 381.0. 383.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 100 Способе, 01
205 ✓А. 364.35 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 9,98 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,79-8,58 (м, 2Н), 8,49 (д, >9,0 Гц, 1Н), 8,13 (ддд, >9,2, 7,1, 1,7 Гд 1Н), 7,84-7,65 (м, 1Н), 7,67-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,23 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН) ОМ 50 365.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 01
206 χχ ιΕνΧ ΛΧΧγχ, χχ 364.30 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,50 (д, >1,4 Гц, 1Н), 8,92-8,77 (м, 2Н), 8,53 (д >8,5 Гц, 1Н), 8,24 (дд, >6,8,2,5 Гц, 1Н), 7,98-7,87 (м, 1Н), 7,83-7,70 (м, 2Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 2,56 (с,ЗН) ОМЗО 365.1. 367.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, С1
207 .X 381.26 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-86): δ 10,21 (с, 1Н): 9,53 (с, 1Н), 8,87-8,73 (м, 2Н), 8,50 (д, >8,5 Гц, 1Н), 8,17 (д>1,7 Гд 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,72 (дд, >7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,57 (дд, >8,4,0,9 Гд 1Н), 7,39 (т, >1,6 Гц, 1Н), 2,56 (с, ЗН) ОМЗО 381.1, 383.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 99 Способ С, С1
206 ίαΧ м 337.38 1Н-ЯМР(400 МГд ОМ8О-46): δ 10,12 (с, 1Н), 9,53 (д >1,6 Гд 1Н), 8,77-8,63 (м, 2Н), 8,53-8,42 (м, 2Н), 8,28 (д, >8,3 Гд 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,69 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, >7,7 Гд 1Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН) ОМЗО 338.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 100 Способ С, 01
209 00 лЛ ζ О 355.39 ΐΗ-ЯМР (400 МГд 0М8О-8б): δ 13,09 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,02 (д 1=8,4 Гд 1Н), 8,96 (д, >8,4Гд 1Н), 8,85 (д, >4,0 Гд 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,13 (д >8,4 Гд 1Н), 7,97 (д >7,8 Гд 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,83 (дд, >8,0, 5,2 Гд 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,73 (т, >7,4 Гд 1Н), 7,61 (д >-8,0 Гц, 1Н), 7,25 (т. 1= 7,6 Гд 1Н), 2,56 (с, ЗН) ОМЗО 356.1 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 99 Способ С, С1
210 0 375.31 ΐΗ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-а6): 13,13 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,03-8,89 (т, ЗН), 8,50 (с, 1Н), 8,21-8,19 (д >8,6 Гц, 1Н), 7,99-7,87 (т, 4Н), 7,82-7,79 (да, >8,8, 2,3 Гд IН), 7,74-7,70 (т, 1Н), 7,28-7,24 (т,1Н) ОМЗО 376.1, 378.1 (М+1) Способа (МН4НСОЗ) 98 Способ С, <31
211 Ху А 444.79 1Н-ЯМР (400 МГд ЭМ8Оч1б):5 13,68 (шс, 1Н), 11,98 (с, ΙΗ): 9,49 (с, 1Н), 8,83-8,64 (т, 2Н), 8,11-7,90 (т, ЗН), 7,81 (д, >2,0 Гд 1Н), 7,75-7,62 (т, 2Н), 7.22 (т, >7,6 Гд 1Н) ОМЗО 444.9, 446.9 (М+Г; Способ 3 (МН4НСОЗ) 100 Способ С, 61
212 А -Ок Χχ НС! 466.79 1Н-ЯМР (400 МГд ΟΜ8Ο-ά6):δ 10,36 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,90 (да, >8,2,1,3 Гд 1Н), 8,69 (д 1=9,0 Гд 1Н), 8,05 (д >8,2 Гд 1Н), 7,99 (д, >2,1 Гд 1Н), 7,92-7,86 (м, 1Н), 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,77 (дд 1=8,9.2,1 Гд 1Н), 7,53 (т, >8,2 Гд 1Н), 7,30 (т, 1=73,3 Гд 1Н), 7,04 (дд >8,1,2,1 Гд 1Н) ОМЗО 466.9, 468.9 (М+1) Способа (МН4НСОЗ) 100 Способ С, 01
- 65 028066
213 XX 469.67 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-86): δ 10,31 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,85 (дд, 1=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=9 0 Гц, 1Н), 8,35-8,23 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,00-7,90 (м, 2Н), 7 80-7,65 (м, 2Н) ОМЗО 468.9. 470.8 {МП) Способ 8 (NN440031 100 Способ С, 01
214 А 436.77 ΐΗ-ЯМР (400 МГц 0Μ8Ο-ά6): δ 10,35 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,84 (ц 1=8,3 Гц 1Н), 8,64 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,14-7,99 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=2,1 Гц 1Н), 7,81-7,65 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 1Н) ОМЗО 436.9, 438.9 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, 01
215 00’ 440.37 1Н-ЯМР (400 МГц, 0М8О-<16): δ 13,81 (шир.с, 1Н), 11,97 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,01-8,91 (м, 1Н), 8,84 (ц 1=8,3 Гц 1Н), 8,06 (дц 1=7,9,1,4 Гц, 1Н), 8,01 (ц 1=8,2 Гц 1Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,79-7,70 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 7,20 (т, 1=-7,6 Гц 1Н), 3,94 (с, ЗН) ОМЗО 441.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, О1
216 ΑΊ ί А. 396.80 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 11,89 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,34 (дц, 1=9,6, 2,6 Гц 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,7 Гц 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 6,44 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН) ОМЗО 397.1, 399.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 100 Способ ϋ, 01
217 410.37 ΐΗ-ЯМР (400 МГц ОМ8О-(16): δ 11,89 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,36 (дц 1=9,6,2,6 Гц, 1Н), 8,25 (ц 1=2,2 Гц 1Н), 7,92 (д, 1=2,6 Гц 1Н), 7,80-7,67 (м, ЗН), 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,27 (т, 1=74,0 Гц 1Н), 6,98 (дц 1=8,2, 2,0 Гц 1Н), 6,43 (д, 1=9,6 Гц 1Н), 3,96 (с, ЗН) ОМ 80 411.1 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ 0, 01
218 387.39 1 Н-ЯМР (400 МГц ϋΜ8Ο-46): § |2·98 (с, 1Н), 12,58-12,05 (м, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,33 (дц 1=9,7, 2,5 Гц 1Н), 8,11-7,98 (м, 1Н), 7,97-7,86 (м, 2Н), 7,79-7,64 (м, ЗН), 7,44-7,29 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=9,7 Гц 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО 388.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ ϋ, О1
219 ΖγΑ клА/ч, и 389 38 1 Н-ЯМР (400 МГц ΟΜ8Ο-ύ6): δ 12,73 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,10 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц 1Н), 8,79-8,63 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,95-7,76 (м, 2Н), 7,68-7,45 (м, 4Н), 3,97 (с, ЗН) ОМЗО 390.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 98 СпособС, О1
- 66 028066
220 ХА ΧγΑ - ΑΑΑΑ АА 369.80 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 14,87 (шир.с, 1Н), 10,08 (шир.с, 1Н), 8,85-7,66 (м, 6Н), 7,69-6,63 (м, ЗН), 3,96 (с, ЗН) НМЗО 397.1, 399.1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, 01
221 А / ОН 387.39 1Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-4б): δ 14,80 (шир.с, 1Н), 13,19 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,13 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 8,10-8,03 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78-7,65 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН) НМЗО 338,1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, О1
222 4а / \ ........\ ' 410.37 > Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4б): δ 15,33 (шир.с, 1Н), 13,47 (шир.с, 1Н), 11,69 (с, 1Н), 8,62 (дд, 1=7,5, 2,1 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1=6,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,81-7,68 (м, ЗН), 7,61 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 6,80-6,69 (м, 1Н), 4,03 (с, ЗН) НМЗО 411.1 (М+1) Способ 8 (МН4НСОЗ) 100 Способ С, 01
223 Хх хА.... их. 401 22 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 11,22 (шир.с, 1Н), 8,47 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 1=9,6, 2,3 Гц, 1Н), 8,27-8,18 (м, 1Н), 8,11 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,90-7,73 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1=8,8,1,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=9,6 Гц, 1Н) НМЗО 401.0, 403.0 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4ΗΟΟ3) 100 Способ С, 01
224 лАА хХр. 414.79 Й1-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 12,00 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=9,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,87-7,69 (м, ЗН), 7,62 (да, 1=8,9,2,1 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=9,6 Гц, 1Н) НМЗО 415.1, 417.1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4ΗΟΟ3) 100 Способ С, Θ1
225 432.78 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 12,06 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=9,6,2,5 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,65 (да, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,17 (д 1=7,8 Гц, 1Н), 6,44 (д 1=9,6 Гц, 1Н) НМЗО 433.0, 435.0 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ С, 01
226 уАА Ах 428.36 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<1б): δ 12,28 (шир.с, 1Н), 8,47-8,06 (м, ЗН), 8,06-7,76 (м, ЗН), 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) НМЗО 429.1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 94 Способ Н, 01
- 67 028066
227 X ΟΧ 401.42 Ή-ЯМР (400 МГц, 0М8О-46): δ 12,97 (с, 1Н), 12,27 (с, 1Н), 8,73-8,56 (τ, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1=9,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,04-7,86 (т, ЗН), 7,74-7,59 (т, ЗН), 7,34 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМЗО 402.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 100 Способ ΰ, 01
228 XX. 4Й5 31 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 8,43-8,31 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,14 (дд, 1=6,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,89-7,70 (м, ЗН), 7,47 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=9,3 Гц, 6Н), 2,42 (с, 4Н) ОМЗО 466.1, 468.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 97 Способ О, С1
229 XX ХХ^ 436.41 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4б): δ 10,28 (шир.с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,91 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,84 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,08-8,06 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 4,17 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,86 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,08-1,03 (м, ЗН) ОМЗО 423.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способе, 01
230 _ΎΧ' 403.41 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 13,42 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,10 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 8,70-8,65 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 4,21 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) омзо 403.9 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
231 Ах 440.42 Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ): δ 1θ.57 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 9,01 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,93 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,19 (т, 1=6,4 Гц,1Н), 1,87-1,81 (м, 2Н), 1,06 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) ОМЗО 440.9 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 01
232 % 359.12 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-δ6):δ 13.10 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н!, 8,82-8,80 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,22-8,17 (м, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,70-7,59 (м, 4Н), 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н) ОМЗО 360.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, С1
233 со.г... и 381.26 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 9,48 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,67-8,70 (м, 1Н), 8,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,76-7,78 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 2,99 (с, ЗН) ОМЗО 381.0, 383.0, 385 0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
234 л °Х) НС! ! 408.4 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4б).й Ю38 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 9,00 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.62 (дд, 1=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 1=6,8 Гц. 2Н), 1,46 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) омзо 409.2 (М+1) Способ В (КН4НСОЗ) 95 Способ С, С1
- 68 028066
235 А: А Хх0 412.36 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,81 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 1=5,2,1,2 Гд 1Н), 8,31 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц,1Н),4,02 (с, ЗН) ОМЗО 412.9 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С,О1
236 чу 395.46 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,64 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,77 (дд, 1=13,5, 6,2 Гц, 2Н), 8,19 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,72-7,56 (м, ЗН), 7,33 (д 1=2,0 Гц, 1Н), 4,15 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,38 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 396.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 98 Способ С,Л
237 ф Ха 376.8 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 11,64 (шир.с, 1Н), 11,31 (шир.с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,82-8,69 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,04-7,91 (м, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,70-7,55 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,06 (с. 1Н). 6.98 (д, 1=8,2 Гд1Н) ОМ 30 376.9, 378.9 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 08
238 г Д кА^Аххч.. 412.23 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-<16): δ 10,70 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 9,51 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 8 76-8 79 (м, 2Н), 8,57 (дд, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н) ОМЗО 412.0, 414.0, 416.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
239 .XX сХ А и 381.26 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<16): 10,04 (с, 1Н), 9,59 (д 1=1,2 Гц, 1Н), 8,74-8,70 (м, 2Н), 8,42-8,39 (м, 2Н), 7,98 (да, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 2,75 (с, ЗН) ОМЗО 361. 383 (М+1) Способ В (1ЧН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
240 ГХ ХчА, хчху ^ХА^ч* 348.35 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύ^): 10,00 (с, 1Н), 9,57 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,72-8,70 (м, 2Н), 8,38 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17-8,12 (м, 1Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,59-7,50 (м, ЗН), 2,74 (с, ЗН) ОМЗО 349.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
241 А Αχ 355 39 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6): 11,10 (с, 1Н), 9 60 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,16 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8,82-8,72 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 2,76 (с, ЗН) ОМЗО 356.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способе, 61
- 69 028066
242 ί χ 337.4 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-46): 10,12 (с,1Н), 9,57 (с, ΙΗ), 8,73-8,70 (м, 2Η), 8,46 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,72-7,56 (м, 4Н), 2,76 (с, ЗН) ОМЗО 338.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 01
243 ,ώ ?Α 396.37 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-46): 10,07 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,75-8,69 (м, 2Н), 8,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,89 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (м, ЗН), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),2,76 (с, ЗН) ОМЗО 397.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
244 χ £ ο?αο 373.37 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46): 9,98 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,75-8,69 (м, 2Н), 8,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.98 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,58-7,00 (м, 4Н), 6,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 2,76 (с, ЗН) ОМЗО 379.2( М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
245 360.34 1Н-ЯМР (400 МГц, 0М8О-<1б): 8 11,95-11,11 (м, 2Н), 9,43 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (тд, 1=8.0,1,9 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 8,02-7,88 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=7,90,4,81 Гц, ΙΗ), 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,04 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ОМЗО 360.8 (М+1) Способ В (N11411003) 95 Способ С, 08
246 А. Ау 393.8 1Н-ЯМР (400 МГц, ИМЗО-дб): δ 13,29 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=26,4, 8,4 Гц, 2Н), 7,58 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,64-8,53 (м,1Н) ОМЗО 394.0, 396.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С,Л
247 0 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<1б)8 13,36 (шир.с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,36-9,08 (м, 1Н), 8,12 (д,1=8,8 Гц, 2Н), 8,08-7,96 (м, 1Н), 7 94-7,78 (м, 2Н), 7,57 (дд, 1=7,8,4,8 Гц, 1Н), 7,29-7,16 (м, 1Н), 8,94-8,49 (м, ЗН) ОМЗО 444.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 41
248 А Ау 376.8 «Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6): δ 9,57(с, 1Н), 8,71 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 7,29 (т, 1=7,4 Гц, ΙΗ), 6,79 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,76-6,74 (м, 1Н) ОМЗО 377.0, 379.0 •М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 08
- 70 028066
249 А лАхХр 426.35 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-06): δ 9,70 (д 1=1,5 Гд 1Н), 8,74 (тд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,7,1,7 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,88 (да, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (д 1=1,1 Гц, 1Н), 7,20-7,11 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 6,70-6,60 (м, 1Н), 6,52 (дд, 1=10,8,3,9 Гд 1Н) ОМ 80 427.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 08
250 А 360.34 Ή-ЯМР (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6):δ 9,69 (с, 1Н), 8,83 (д 1=7,4 Гд 1Н), 8,71 (д, 1=3,9 Гд 1Н), 8 49 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,85 (д 1=7,8 Гд 1Н), 7,63-7,51 (м, ЗН), 7 14 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 6 61 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 6,46 (т, 1=7,2 Гд 1Н) ОМ 80 360.8 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 08
251 Ά 400.43 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<ΐ6):δ 12,92 (с, 1Н), 9.04 (д 1=8,-3 Гц, 1Н), 8,66 (дд 1=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=4,6,1,7 Гд 1Н), 8,01-7,94 (м, 2Н), 7,89 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,20 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,24 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ 80 491.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С,О1
252 А 483 44 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<1б):й 13,28 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70-8,66 (м, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,90 (д 1=8,9 Гд 1Н), 7,64-7,49 (м, ЗН), 7,18 (д, 1=8 2 Гц, 1Н), 4,14 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,86 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,07 (т, 1=7,2 ГдЗН) 0М8О 484.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, Л
253 § Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-86): δ 13,24 (с, ΙΗ), 9,56 (с, ΙΗ), 9,39 (д, 1=2,1 Гц, Ш), 8,77-8,73 (м, 2Η), 8,55 (с, ΙΗ), 8,09 (с, ΙΗ), 8,00 (д, 1=8,6 Гц, ΙΗ), 7,90 (д, 1=9,1 Гд ΙΗ), 7,65 (да, 1=7,9, 4,9 Гц, ΙΗ), 7,59 (да, 1=9,1,2,5 Гц, ΙΗ), 4,24 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ 80 420.0, 422.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 СпособС, 01
254 Ад 469 42 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6):δ 13,34 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,77 (д 1=3,5 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,69-7,58 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,24 (д 1=8,5 Гц, 1Н), 4,29 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,53 (т, 1=6,9 Гд ЗН) ОМ 80 470.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
255 •Ά 403.41 Ή-ЯМР (400 МГд ОМ8О-<16)·. δ 11,43 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,68-8,66 (м, 2Н), 8,56 (д 1=8,3 Гд 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,88 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (м, 1Н), 7,61-7,47 (м, ЗН), 7,17-7,08 (м, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ 80 404.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ С, 61
- 71 028066
Номер Продукт Тип соли Молеку- лярная масса ХН ЯМР Растворитель ХН ЯМР ЬСМЗ Время удер- жания Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочета- ния
256 о X НС1 456,723 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,55 (с, 1Н), 9,09 (д, Д=8,0 Гц, 1Н), 9,01-8,76 (м, 2Н) , 8,50 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) , 8,13-7,91 (м, 4Н) , 7,85 (д, Д=8,9 ГЦ, 1Н), 7,69 (т, Л=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (τ, σ=7, 6 Гц, 1Н) ΏΜ3Ο 420 (М+1) 1, 89 Способ Э 100 Способ <31
257 Яф 'οχ НС1 524,39 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 10,68 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,08 (д, Л=8,1 Гц, 1Н), 8,92 (д, σ=5,2 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н) , 8,06-7,93 (м, 2Н) , 7,87 (д, Л=7,6 Гц, 1Н) , 7,70-7,51 (м, 2Н) , 7,19 (д, Д=7,6 Гц, 1Н), 4,28 (т, σ=9,1 Гц, 2Н), 4 ΌΜ30 452 (М+1) 1, 34 Способ ϋ 100 Способ (31
258 НС1 474,89 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ30) δ 10,36(с, 1Н), 9,52 (С, 1Н), 9,00 (д, Л=8,2 Гц, 1Н), 8,89 (д, Д=4,4 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,027,78 (м, 4Н) , 7,64 (д, Л=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (т, Д=8,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, Д=7,7 Гц, 1Н 1,4,08-3,87 (м, 5Н), 3,46 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 439 (М+1) 2,21 Способ С 98 Способ Θ1
259 «Ох- НС1 460,86 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,61 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 9,10 (д, Д=8,2 Гц, 1Н), 8,94 (д, Д=4,9 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,087,94 (м, 2Н), 7,937,78 (м, 2Н), 7,65 (д, Д=9,1 Гц, 1Н), 7,53 (т, Д=8,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, σ=7,3 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3 РМЗО 425 (М+1) 1,64 Способ С 98 Способ <31
260 χν НС1 429,67 Нет данных 428,9 (М+1) 2,35 Способ С 100 Способ <31
261 п НС1 443,24 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,35 (с, 1Н), 9,52 (д, σ=1,5 Гц, 1Н), 8,97 (дд, σ=6,6, 1,8 Гц, 2Н), 8,91-8,83 (м, 1Н) , 8,07 (дд, Д=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, Д=14,6, 8,2 Гц, 4Н), 7,54 (дд, σ=11,7, 4,6 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,10-6,99 (м, 1Н) ЬМЗО 442,96 (М+1) 2,36 Способ С 100 Способ <31
262 А -χγ НС1 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,71 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,01 (д, Д=8,2 Гц, 1Н), 8,90 (д, σ=4,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н) ,8,08-7,86 (м, 4Н), 7,61 (т, Д=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (д, σ=7,6 Гц, 1Н), 4,28 (д, Д=7,0 Гц, 2Н) : ΏΜ30 427,1 (М+1) 2,47 Способ С 93 Способ <31
- 72 028066
1,44 (τ, σ=6,9 Гц, ЗН)
263 уу! НС1 446,13 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) ΌΜ30 494,0 2,29 Способ С 91 Способ
,,,αΑ., δ 10,35 (с, 1Н), 9, 47 (мН-1) <31
(с, 1Н) , 8,90 (с, ЗН) ,
кА Л/ч 8,27 (с, 1Н), 8,02 (д,
Д=8,9 Гц, 1Н), 7, 94
(д, Д=8,8 Гц, 1Н),
7,81 (д, σ=9,0 Гц,
2Н) , 7,68 (д, о=8,8
Гц, 1Н)
264 ζΛ 395,46 Щ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) ΏΜ3Ο 396,10 2,3 Способ С 100 Способ
; АЛ δ 9,63 (с, 1Н), 8,88 (М+1) <312
(с, 1Н), 8,83-8,71 (м,
2Н) , 8,18 (д, 0=9,2
1ΑΑ/ν Гц, 1Н) , 7,80 (дд,
ιϋ Д=9,2, 2,3 Гц, 1Н),
7,69-7,57 (м, ЗН),
7,32 (д, 0=2,1 Гц,
1Н) , 4,14 (кв, о=б,6
Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН) ,
2,35 (с, ЗН), 1,37 (т,
Д=6,9 Гц, 3
265 о НСх 469,53 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) ΌΜ30 470,1 2,15 Способ С 100 Способ
δ 12,13 (с, 1Н), 9, 54 (М+1) Θ1
°·Χ ΗΝ'^'Χ (с, 1Н), 8,99 (д,
σ=7,4 Гц, 1Н), 8,85
''УГУ (с, 2Н), 8,61 (д,
<АЛч σ=8,2 Гц, 1Н), 7, 95
Μ (д, 0=9,1 Гц, 1Н),
7,86 (д, 0=7,3 ГЦ,
2Н) , 7,68 (дд, О= =15,1,
7,8 Гц, ЗН), 7,32 (д,
0=6,8 Гц, 1Н), 4,00
(с, ЗН), 3,71 (д, σ
266 αάο хД НС1 455,51 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 12,07 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,82-8,65 (м, 4Н) , 7,88 (дд, 0=8,1, 5,0 Гц, 2Н), 7,73-7,55 (м, 4Н), 7,27 (т, 0=7,2 Гц, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,82 (д, 0=10,4 Гц, 2Н), 3,35 (т, 0=11,7 Гц, 2Н), 1,68 (д, 0=10,3 Гц, 2Н), 1,55- ϋΜ3Ο 456,1 (М+1) 2,09 Способ С 100 Способ <31
267 уД До НС1 408,36 *Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 10,57 (с, 1Н), 9,45 (д, 0=1,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 8,89 (д, 0=3,9 Гц, 1Н), 8,16 (д, 0=2,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, 0=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (т, 0=7,4 Гц, 2Н), 7,63 (ддд, 0=9,3, 6,9, 2,3 Гц, 2Н), 7,52 (д, 0=8,7 Гц, ОМЗО 409,1 (М+1) 2,3 Способ С 100 Способ С1
268 (гЧн нмДД ΟΑΑθ, НС1 367,4 Ш ЯМР (300 МГц, БМЗО) δ 11,12 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н) , 9,43-9,37 (м, 1Н) , 8,58 (ддд, σ=8,0, 4,8, 1,4 Гц, 2Н), 8,09 (д, 0=2,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, 0=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,72 (д, 0=7,9 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, ЗН) , 7,17 (τ, σ=7,5 Гц, 1Н), 7,0 ОМЗО 368,1 (М+1) 1, 98 Способ С 100 Способ <31
- 73 028066
269 О 386,4 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 11,47 (с, 2Н), 9,39 (с, 1Н), 8,66 (д, σ=2,8 Гц, 1Н), 8,568,47 (м, 1Н), 8,017,90 (м, 2Н), 7,697,55 (м, 2Н), 7,557,40 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,44 (т, 0= ОМЗО 387,0 (М+1) 2,05 Способ С 100 Способ (38
270 Я-Р Η2Ν'δγ^ ΗΝ-^Χ хх\ ! *Ч| 407,45 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,52 (с, 1Н) , 9,44 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,92-7,74 (м, 6Н), 7,68 (дд, 0=9,2, 2,4 Гц, 1Н) , 7,48 (т, 0=7,8 Гц, (с, 4Н) ОМЗО 408,0 (М+1) 1, 92 Способ С 100 Способ (31 с двумя каплями кон- цент- риро- ванной НС1
271 ХО Ϊ НС1 385,42 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,75 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=3,1 Гц, 1Н) , 8,54 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,71 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 0=9,1 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=7,5, 5,2 Гц, 1Н) , 7,35-7,23 (м, 2Н), 3,9 омзо 386,1 (М+1) 1, 79 Способ С 96 Способ <32
272 НС1 413,47 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 12,30 (с, 1Н) , 9,57 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,77-8,67 (м, 2Н) , 8,63 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94-7,83 (м, 2Н) , 7,71 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (м, ЗН) , 7,25 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,24-4,06 (м, 1Н) , 3 омзо 414,2 (мН-1) 2,36 Способ С 100 Способ (31
273 ΪΟ НС1 387,46 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,96 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н),9,85 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71-8,62 (м, 2Н), 8,47 (дд, 1=8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) , 7,677,62 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,55-7 омзо 388,1 (М+1) 2,01 Способ С 95 Способ (31
274 НС1 399,45 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 12,45 (с., 1Н) , 9,57 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,89(т, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,75-8,66 (м, 2Н), 7,94-7,84 (м, 2Н) , 7,72 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,65-7,52 (м, ЗН) , 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН) , 3, омзо 400,3 (М+1) 2,21 Способ С 100 Способ <31
- 74 028066
275 НС1 453,42 Ш ЯМР (300 МГц, δ 11,70 (с, 1Н), ϋΜ3Ο) 9, 54 имзо 454,0 (М+1) 2,28 Способ С 100 Способ <31
ηνΑχ (д, 3=2,6 Гц, 1Н),
9,40 (τ, 1=6,1 Гц,
1Н) , 8,79 (д, 1=7,7 Гц, 1Н) , 8,73-8,63 (м,
2Н) , 7,89 (д, 1=9,8
Гц, 2Н), 7,76 (т,
1=7,1 Гц, 1Н), 7,64-
7,50 (м, ЗН) , 7,30 (т,
1=7,1 Гц, 1Н), 4,01 (м, 2 4,16-
276 О 421,25 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) имзо 423,0 1, 85 Способ С 94 Способ
η^γΊ δ 9,26 (д, 3=2, Гц, (М+1) 01
сДА 1Н), 8,71-8,62 (м,
2Н), 8,46 (дт, С 1,9 Гц, 1Н), 8,21 1=8,9, 2,3 Гц, Г=8,0, (дд, 1Н),
8,03 (д, 1=8,9 Гц,
1Н), 7,89 (с, 1Н),
7,78 (дд, 1=7,6, 1,6
Гц, 1Н) , 7,72-7,62 (м, 1Н), 7,56-7,45 (м,
ЗН), 7,32
277 ХЧ С НС1 447,49 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) ΌΜ3Ο 448,1 2,67 Способ 100 Способ
δ 11,25 (с, 1Н), 10,46 (М+1) <31
(с, 1Н),9,45 (с, 1Н),
8,93 (д, 1=7,9 Гц,
1Н), 8,82 (д, 1=3,9
-»ν Гц, 1Н), 8,22 д, 1
=8,1 Гц, 1Н), 7, 97-
7,79 (м, 4Н), 7,73 (т,
1=7,1 Гц, 1Н), 7,62
(дд, 1=9,1, 2,5 Гц,
1Н) , 7,53-7,39 ЗН), 7,19 (т, (м,
278 ? НС1 399,45 гН ЯМР (300 МГц, ЦМЗО) ΌΜ3Ο 400,1 2,5 Способ С 100 Способ
Άτί δ 12,59 (с, 1Н) , (М+1) О1
ΗΝΛΧ -ххОххЧАм кХХ^-Ч, 9,57(д, 1=1,4 Гц, 1Н),
9,03 (дд, 1=8,4, Гц, 1Н), 8,91 о, 9 (д,
1=4,6Гц, 1Н) , 8,76-
8,64 (м, 2Н), 7,8 8 (т,
1=7,8 Гц, 2Н), 7,72
(т, 1=7,9 Гц, 1Н),
7,63-7,53 (м, ЗН),
7,22 (тд, 1=7,9, Гц, 1Н), 4,28 1,1
279 1 НС1 399,45 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) ΌΜ5Ο 400,1 2,2 Способ С 100 Способ
ΥΥΊ δ 9,99 (с, 1Н) , 9,37 (М+1) Θ1
ΗΝ-Х1 (д, 1=1,4 Гц, 1Н),
л/Д), 8,61 (дд, 1=4,7, 1,7
чАДу-чи Гц, 1Н), 8,58-8,51 (м,
и 1Н), 7,84 (дд, 1 = 9, 0,
5,3 Гц, ЗН) , 7,65 -7,42
(м, 4Н), 7,38 (т,
1=7,5 Гц, 1Н), 3, 95
(с, ЗН), 2,74 (с, 6Н)
280 αύο НС1 439,51 ХН ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο) ϋΜ30 440,1 2,52 Способ С 100 Способ
δ 12,05 (с, 1Н) , (д, 1=1,6 Гц, 9, 51 1Н), (М+1) С1
ХхрчА,. 9,04 (д, 1=8,1 Гц,
аа 1Н), 8,88 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,60 (д,
1=7,0 Гц, 1Н), 8,44
(д, 1=8,0 Гц, 1Н),
8,00-7,87 (м, 2Н) ,
7,83 (дд, 1=7,8, 1,4
Гц, 1Н), 7,77 1=1,9 Гц, 1Н) (д,
- 75 028066
- 76 028066
2Η), 1,44 (τ,
288 . А Ϋχ НС1 383,4 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 11,62 (с, ΙΗ), 9,60 (Д, σ=1,5 Гц, ΙΗ), 9,02 (с, ΙΗ), 8,88 (д, σ=8,0 Гц, ΙΗ), 8,808,65 (μ, 2Η), 7,90 (д, σ=9,0 Гц, ΙΗ), 7,75 (τ, σ=7,9 Гц, ΙΗ), 7,66-7,51 (μ, 3Η), 7,27 (д, σ=7,6 Гц, ΙΗ), 4,47 (с, 2Η), 3,97 (с, ЗН) ОМЗО 384,1 (м+1) 2,01 Способ С 95 Способ <31
289 0 г нАЧА ην-ΑΧ-ρ НС1 421,4 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 12,07 (с, 1Н), 9,48 (д, σ=ι,6 гц, ιη), 8,76-8,55 (м, ЗН) , 8,34 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н) , 7,87(д, Л=9,1 Гц, 1Н) , 7,62-7,49 (м, 2Н), 7,38 (д, Л=2,5 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, 6=11,5, 9,0, 2,6 Гц, 1Н),4,19(кв, 06,9 Гц, 2Н), 1, омзо 422,2 (м+1) 2,35 Способ С 100 Способ 61
290 4ίΑΝΆ^^Ν НС1 412,44 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,82 (с, 1Н), 9,50 (д, 02,0 Гц, 1Н) , 8,68-8,58 (м, 2Н), 7,98 (д, 02,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 01,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 09,1 Гц, 1Н) , 7,557,43 (м, ЗН), 7,23 (д, 08,4 Гц, 1Н) , 3,96 (с, ЗН), 3,37 (д, 04,2 Гц, 6Н) омзо 413,0 (мЬ-1) 1, 79 Способ С Способ 61
291 μΝχΟ3“° НС1 426,47 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,78 (с, 1Н), 9,50 (д, σ=2,0 Гц, 1Н), 8,68-8,57 (м, 2Н), 7,97 (д, Л=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, И=1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, й=9,1 Гц, 1Н), 7,557,43 (м, ЗН), 7,22 (д, й=8,4 Гц, 1Н), 4,22 (кв, Л=6, 9 Гц, 2Н), 3,37 (д, Л=4,ЗН ОМЗО 427,1 (м+1) 1, 92 Способ С Способ <31
292 Ах 404,39 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,36 (д, 6=1,4 Гц, 1Н), 8,66 (д, 6=2,7 Гц, 1Н), 8,52 (д, 6=7,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 6=8,9 Гц, 2Н) , 7,64 (д, Я=13,5 Гц, 2Н), 7,50 (дд, 6=7,7, 4,2 Гц, 1Н), 6,86 (т, 6=6,8 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 6=11,8, 1,7 Гц, 1Н), 4,22 (кв, ОМЗО 405,1 (м+1) 1,98 Способ С 95 Способ <38
293 Ά Ау. 406,82 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,23 (д, 6=1,4 Гц, 1Н), 8,63 (д, 6=3,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, 6=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 6=9,1 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,817,65 (м, 4Н), 7,55 (дд, 6=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 6=6,7, 3,8 Гц, 1Н) , 7,37 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН) ОМЗО 407,1 (м+1) 1, 88 Способ С 100 Способ <38
294 οο А „ □0 ΑΑΧαα,ι и НС1 406,46 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,11 (с, 1Н) , 9,39 (д, Я=1,4 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 6=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,59-8,53 (м, 1Н), 8,50 (дд, 6=8,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 6=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,96-7,84 (м, 2Н), 7,65-7,46 (м, 4Н), 3,94 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН) ОМЗО 407,1 (м+1) 2,13 Способ С 95 Способ <31
- 77 028066
Ϊ Номер :: >¥:¥: Исходный »:*:· материал 1 :¥¥¥: ИСХОДНЫЙ ¥¥: материал 2 Продукт :: ТИП :: СОЛИ ΐΗ-ЯМР Растворителе £ 1Н-ЯМР ί Процент * чистоты & Способ :У: :··.· реакции ··<·. сочетания
295 А- С! АхД 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 13,12 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 9,47 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,70-8,54 (м, 2Н), 8,20-8,15 (м, 1Н),8,14(с, 1Н), 8,01 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,88-7,75 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,59-7,44 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН) НМЗО >98 Θ1
296 С! Ж’ АД 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,04 (с, 1Н), 9,54-9,47 (ΙΗ, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,72 (д 1=2,0 Гц, 1Н), 8,69-8,59 (м, 2Н), 8,19 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 8,08-7,97 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,61-7,47 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
297 с> 'Лл'0 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο)δ 9,64 (с, 1Н), 9,55-9,45 (м, 1Н), 8,72-8,60 (м, 2Н), 7,95 (д 1=2,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,58-7,48 (м, ЗН), 7,34 (дд, 1=8,7, 2,5 Гд 1Н), 6,96 (д 1=8,7 Гд 1Н), 4,39-4,23 (м, 4Н), 3,97 (с, ЗН) омзо >98 <31
298 ...А ХА А 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) δ 11,21 (с, 1Н),7.79 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,4 Гд 1Н), 8,75-8,58 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=2,7 Гд 1Н), 7,82 (д, 1=9 1 Гд 1Н), 7,61 (д, 1=8,5 Гд 1Н), 7,56-7,47 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 6,50-6,41 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
299 ΝΗ2 00 1н ЯМР (400 МГц, Ι3Μ8Ο)δ 9,54 (с, 1Н), 9,42-9,34 (м, 1Н), 8,61 (дд 1=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,57-8,47 (м, 1Н), 7,93 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,81 (д, 1=9 1 Гд 1Н), 7,56-7,44 (м, 2Н), 7,19 (дд 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,00-6,91 (м, 1Н), 6,86 (дд 1=8,2, 1 6 Гд 1Н), 4,34-4,17 (м, 4Н), 3.95 (с. ЗН) ОМЗО >98 Θ1
300 X ΝΗ, С1 --ουύ4 νΑ А ^А 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 1θ>76 (с· ΙΗ), 10,01 (с, 1Н), 9,17-9,06 (м, 1Н), 8,53 (дд 1=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,36-8,27 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,60-7,48 (м, 2Н), 7,36 (ддд, 1=8,0,4,8,0,8 Гд 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,16-7,04 (м, 1Н), 6,54 (дд 1=3,0, 1,9 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 О1
301 Η2ΝΌ> ^Α ХА АД.. 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) δ 10,02 (8, 1Н), 9,48 (д, 1=1,5 Гд 1Н), 9,33 (д 1=1,0 Гц, 1Н), 8,69-8,59 (м, 2Н), 8,37 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,10 (дд 1=9,0,2 1 Гд 1Н), 8 00 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,90 (д 1=9,0 Гд 1Н), 7 86 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,57 (дд 1=9,1, 2,7 Гд 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
302 Λ >0γκΛΝ ν-ο ^А 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,52 (с, 1Н), 9,18 (дд, 1=2,2, 0,8Гц, 1Н), 8,60 (да, 1=4,7,1,7 Гц, 1Н), 8,45-8,36 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=2,7 Гд 1Н), 7,97-7,90 (ΙΗ, 2Н), 7,88 (д 1=7,0 Гц, 1Н), 7,77 (да, 1=9,0, 7,1 Гд 1Н), 7,61 (да, 1=9,1, 2,7 Гд 1Н), 7,44 (ддд 1=8,0,4,8,0,8 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
303 ХА 1η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,86 (с, ΙΗ), 9,60-9,56 (μ, ΙΗ), 8,72-8,67 (μ, ΙΗ), 8,65 (да, 1=4,8, 1,7 Гд ΙΗ 1,8,26-8,21 (μ, ΙΗ), 8,05 (д, 1=2,7 Гд ΙΗ), 7,83 (д 1=9,1 Гд ΙΗ), 7,62 (д 1=8,4 Гд ΙΗ), 7,56-7,50 (м, 2Η), 7,46 (да, 1=8,5, 1,8 Гд 1Н), 7,35 (д 1=3,1 Гд 1Н), 6,46 (да, 1=3,1,0,8 Гд 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
304 АН 1НЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο)δ 9,96 (с, 1Н), 9,51-9,45 (м, 1Н), 8,68-8,59 (м, 2Н), 8,57-8,52 (м, 1Н), 8,02-7,88 (м, ЗН), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,58-7,46 (1Н, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
305 С! 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) δ 9,94 (с, 1Н), 9,51-9,43 (м, 1Н), 8,68-8,58 (м, 2Н), 8,39 (д 1=2,0 Гд 1Н), 7,99 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,78 (А 1=8,6 Гд 1Н), 7,54 (да, 1=9,1, 2,7 Гд 1Н), 7,51 (дад 1=8 0,4,8,0,8 Гд 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
308 ,Х» ΗΑ8Αθ .Ο0 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) 6 9,72 (с, 1Н), 9,52-9,47 (м, 1Н), 8,67-8,60 (м, 2Н), 7,98 (д 1=2,7 Гц, 1Н), 7,82 (д 1=9,1 Гд 1Н): 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,32 (д 1=8,1 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 2,99-2,88 (м, 4Н), 2,15-2,04 (м, 2Н) ОМЗО >98 Θ1
- 78 028066
307 χ> νη2 С! -Α ΙΗ ΝΜΚ (400 МГц, С1ХЛ3) δ 9,74 (с, ΙΗ), 9,37-9,31 (м, ΙΗ), 8,60 (да, 1=4,7, 1,7 Гц, ΙΗ), 8,53-8,46 (м, ΙΗ), 7,95 (д, 1=2,7 Гц, ΙΗ), 7,82 (д, 1= 9 1 Гц, ΙΗ), 7,52 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,47 (ддд, 1=8,0,4,8,0,8 Гц, 1Н), 7,34 (ц 1=7,0 Гц 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=7,1 Гц 1Н), 3,96 (с, ЗН), 2,99 (т, 1=7,3 Гц 2Н), 2,82 (т, 1=7,4 Гц, 2Н) 2,06-1,96 (м, 2Н) ОМЗО >98 01
308 Ά- С, ΧΑν ,ΧΑ ^-учхЧ кХ.АхЧк НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,45 (с, 1Н), 9,50-9,44 (м, 1Н), 8,94-8,87(м, ΙΗ), 8,83 (да, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2,0 Гц 1Н), 8,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,02 (д 1=8,7 Гц 1Н), 7,97-7,89 (м, 2Н), 7,83 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,63 (да, 1=9,1,2,7 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН) ОМЗО >98 О1
309 „„•СО χΑ .03 -ύώο НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ΰΜ8Ο)δ 10,64 (с, 1Н), 9,47 (ц 1=1,5 Гц 1Н), 8,94 (д, 1=8,1 Гц 1Н), 8,86 (дд 1=5,2, 1,5 Гц 1Н), 8,54-8,48 (м, 1Н), 8,23-8,16 (м, 1Н), 8,04-7,94 (м, 2Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,78 (ц 1=5,4 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц 1Н), 7,51 (дц 1=5,4,0,7 Гц 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО >98 О1
310 Χ&0 χ> НС1 1Н ЯМР (400 МГц ϋΜ8Ο)δ 10,86 (с, 1Н), 9,43 (ц 1=1,6 Гц 1Н), 8,94 (ц 1=7,5 Гц 1Н), 8,89 (да, 1=5,2, 1,5 Гц 1Н), 8,30-8,20 (м, 1Н), 8,13-7,99 (и, ЗН), 7,94-7,84 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=1,3 Гц 2Н), 7,67 (дц, 1= 9 1,2,5 Гц 1Н), 7,08 (ц 1=2,2 Гц 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
311 Ж χ лло л χρ X ЛлСз НС| 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,53 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=7,7 Гц 1Н), 8,85 (дц 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,20-8,15 (м, 1Н), 8,13 (ц 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1= 9,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,7,2,0 Гц 1Н), 7,86 (дц 1=7,8,5,1 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН) ОМЗО >98 01
312 АХ Ή л Хз 3 НС! 1н ЯМР (400 МГц ϋΜ8Ο)δ Ю,85 (с, 1Н), 9,54 (ц 1=1,5 Гц, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,03 (ц 1=8,0 Гц 1Н), 8,93-8,87 (м, 1Н), 8,86-8,78 (м,2Н), 8,44 (дц 1=8,8,1,9 Гц 1Н), 8,14 (ц!=2,1 Гц 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц 1Н), 7,99-7,89 (гц 2Н), 7,78-7,71 (м, 1Н), 7,55 (ц 1=8,7 Гц 1Н) омзо >98 О1
313 2 НС1 1Н ЯМР (400 МГц, 0Μ8Ο)δ 11,07 (с, 1Н), 9,54 (ц 1=1,6 Гц 1Н), 9,51 (ц 1=2,0 Гц 1Н), 9,46-9,39 (м, 1Н), 9,10-9,01 (м, 1Н), 8,97-8,88 (м, 2Н), 8,86 (дд, 1=5,3,1,3 Гц 1Н), 8,63-8,55 (м, 1Н), 8,48 (дд, 1=8,8,1,9 Гц 1Н), 8,15 (ц 1=8,7 Гц, 1Н), 8,04-7,90 (м, 4Н), 7,79 (ц 1=5,4 Гц 1Н), 7,52 (да, 1-5,4, 0,7 Гц 1Н) омзо >98 О1
314 нто НС! χ X ,.<о на ι Н ЯМР (400 МГц ОМЗО) δ 10,49 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=1,5 Гц 1Н), 8,93 (ц >7,9 Гц 1Н), 8,85 (дд, 1=5,2,1,5 Гц 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=2,5 Гц 1Η), 8,05 (д 1=2,2 Гц 1Н), 7,96 (д, 1=9,1 Гц 1Η), 7,87 (дц 1=8,1, 5,3 Гц 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (дц 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,1,2,6 Гц 1Η), 7,03 (дд, 1=2,2,1,0 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН) омзо >98 Θ1
- 79 028066
315 х» ΧχΧγ^Α кАДр, доэ •ЧхОуЧхХ», НС! 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,72 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,96 (д 1=8,2 Гц, 1Н), 8,87 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,06-7,96 (м, 2Н), 7,93-7,84 (а 2Н), 7,78 (д 1=5,4Гд 1Н), 7,63 (дд 1=9,1,2,6 Гд 1Н), 7,51 (дд, 1=5,4,0,7 Га 1Н), 4,29 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=7,0 Гц, ЗН) омзо >98 О1
316 ΟΙ ΟΚρΛΝ ΧΑΝΑρ„ аХ х°ууЦ 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,04 (с, 1Н), 9,60-9,52 (м, 1Н), 8,758,63 (м, 2Н), 8,16 (д 1=2,0 Гц, 1Н), 8,04-7,95 (м, 2Н), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 6,32 (д 1=1,2 Гд 1Н), 4,01 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), ОМЗО >98 С1 с добавлением 0ДННС1
317 οι ΖΌ χο-° хХф 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,82 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,53-9,46 (м, 1Н), 8,81-8,70 (м, 2Н), 8,04 (д 1= 2,6 Гц, 1Н), 7,88 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,81 (д, 1=2,1 Гд 1Н), 7,67 (дд, 1= 7,9, 5,0 Гд 1Н), 7,57 (дд 1=9,1,2,7 Гд 1Н), 7,53 (дд 1=8,7,2,1 Гд 1Н), 7,39 (д, 1=8,6 Гд 1Н), 4,00 (с, ЗН), ОМЗО >98 Θ1 с добавлением 0,1 Н НС1
318 „,νΌΧ0 С1 •^°учАн Хк>° 1Н ЯМР (400 МГц, ΩΜ8Ο)δ 9,89 (с, 1Н), 9,57-9,48 (м, 1Н), 8,72-8,58 (м, 2Н), 8,01 (д 1=2,1 Гд 1Н), 7,99 (д, 1=2,7 Гд 1Н), 7,85 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,59-7,49 (м, ЗН), 7,43 (д 1=8,6 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН) ОМЗО >98 О1 с добавлением 0,1 Н НС1
318 χάφ хХ ^°учЛ,, кАДр, 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,88 (с, 1Н), 9,52-9,44 (м, 1Н), 8,71-8,59 (м, 2Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=9,11 д 1Н), 7,66 (дд, 1=8,4, 2,0 Гд 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН) омзо >98 (31 с добавлением 0ДННС1
320 •Ν А А» х-°у'Чк'к кАА^Х!^ 1н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 10,01 (с, 1Н), 9,58-9,51 (м, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,75 (д 1=1,9 Гд 1Н), 8,71-8,63 (м, 2Н), 8,25 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 8,08-8,00 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), ОМЗО >98 01 с добавлением 0,1 Н НС1
321 н к хО-ууЦ 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) δ 10,43 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 9,51-9,45 (м, 1Н), 8,67-8,57 (м, 2Н), 7,96 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,81 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,64 (дд 1=8,3,2,1 Гд 1Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 6,93 (д 1=8,3 Гд 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,58 (с, 2Н) ОМЗО >98 01 с добавлением 0,1 Н НС1
322 ..ха А ,хсй 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,95 (с, 1Н), 9,54-9,45 (м, 1Н), 8,67 (дд 1=4,7,1,7 Гд 1Н), 8,66-8,60 (м, 1Н), 8,15 (д 1=2,4 Гд 1Н), 7,94 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,89-7,83 (м,2Н), 7,63-7,52 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 О1 с добавлением 0ДННС1
323 ЛХ • н к А чЛ ХХл 1Н ЯМР (400 МГд ΟΜ3Ο)δ 10,99 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,55-9,49 (м, 1Н), 8,69-8,62 (м, 2Н), 7,96 (д 1= 2,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,58-7,49 (м, ЗН), 7,35 (да 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,62 (с,2Н),3,97(с,ЗН) ОМЗО >98 О1 с добавлением 0ДННС1
324 44 иу % ί А чЛ ААф НС! 1Н ЯМР (400 МГд ΟΜδΟ) δ 10,24 (с, 1Н), 9,58-9,51 (ΙΗ, 1Н), 8,928,84 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1=5,0,1,5 Гд 1Н), 8,16 (д, 1=2,0 Гд 1Н), 8,07 (д 1=2,6 Гд 1Н),7,98 (дд 1=8,8,2,1 Гд 1Н), 7,91 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,83-7,72 (м, 2Н), 7,61 (дд, 1=9,1,2,6 Гд 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,75 (д 1=1,2 Гд 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31 с добавлением ОД Н НС1
- 80 028066
325 РО, Η,Ν-^ιΛο ΡχΡ οΥ· я Рррр* НС1 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 12,01 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,58 (д, 1=1,5 Гц. 1Н), 8,94-8,86 (и, 1Н), 8,78 (дд, 1=5,0,1,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,04-7,98 (м, 1Н), 7,91 (дд, 1=9,3,2,2 Гц, 2Н), 7,78-7,69 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31 с добавлением 0,1 ННС1
326 рхр рху РР ΡΟς, НС! 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 12,19 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,58-9,51 (то, 1Н), 8,94-8,86 (м, 1Н), 8,81 (да, 1=5,Г, 1,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,96-7,88 (м, 2Н), 7,79 (да, 1=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (м, ЗН), 4,00 (с, ЗН), ОМЗО >98 <31 с добавлением 0,1 Н НС1
327 . РР Άρ НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,43 (с, 1Н), 9,57-9,50 (м, 1Н), 9,07-8,98 (м, 1Н), 8,88 (да, 1=5,2,1,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,00-7,89 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (да, 1=8,5,2,0 Гц, 1Н), 7,63 (да, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН) □МЗО >98 <31 с добавлением 0,1 ННС1
328 СХь н Οάφ ^рР' КС! 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,68 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 9,45 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,05-8,95 (м, 1Н), 8,92 (дд, 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,25-8,16 (м, 1Н), 8,09-7,99 (м, 1Н), 7,98-7,89 (м, 1Н), 7,71-7,60 (и, ЗН), (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,57-2,52 (м, 2Н) ОМЗО >98 <31 с добавлением 0,1 Н НС1
329 ОХР н Рил Ρ-Ρθ рХу0^ 2НС1 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 12,05 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,03 (д, 1=8 2 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,92 (дд, 1=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8 53 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,7, 5,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,6,2,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31 с добавлением 0,1 Н НС1
330 рООо С;1 Αχρθ, РХХ НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,40 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,05-8,97 (м, 1Н), 8,87 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,15-8,06 (1Н, ЗН), 8,00-7,87 (м, ЗН), 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31 с добавлением 0,1 Н НС1
331 ОХР ^Оо м? 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 12,05 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,43-9,35 (м, 1Н), 9,319,21 (м, 1Н), 9,04-8,93 (м, 1Н), 8,88 (да, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,81 (да, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н),8,42(да, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,13 (д,1=2,1 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94-7,83 (м, 2Н), 7,80 (да, 1=8,6,2,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) ОМЗО >98 <31 с добавлением 0,1 Н НС1
332 ОР ^°ίγΥν ορρθ ОР Ррч НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 10,57 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,09 -9,01 (м, 1Н), 8,90 (да, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,65-8,59 (м, 1Н), 8,24-8,16 (м, 2Н), 8,14 (да, 1=9,6,0,8 Гц, 1Н), 8,03-7,92 (м, 2Н), 7,65 (да, 1=9,1,2,7 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН) омзо >98 <31 с добавлением 0,1 ННС1
- 81 028066
333 гА κν'^Ά'Αο хууЦ 4 НС! ΐΗ ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 11,81 (8, ΙΗ), 10,31 (с, !Η), 9,58 (д 1=1,5 Гд ΙΗ), 9,08 (д, 1=7,9 Гд ΙΗ), 8,87 (да, 1=5,2,1,5 Гд ΙΗ), 8,13 (д, 1= 2,6 Гд ΙΗ), 8,04 (д 1=2,0 Гд 1Н), 7,98-7,88 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гд 1Н),7,69 (да, 1=8,8,2,1 Гд 1Н), 7,63 (дд 1=9,1,2,7 Гд 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 2,46 (д 1= 1,1 Гд ЗН) ОМЗО >98 <31 с добавлением 0ДННС1
334 05 ^°учД„ хх ХгХ. НС1 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 10,51 (с, 1Н), 9,53 (д 1=1,6 Гд 1Н), 9,08 -9,02 (м, 1Н), 8,90 (дд, 1=5,3, 1,5 Гд 1Н), 8,63-8,59 (м, 1Н), 8,22-8,10 (м, ЗН), 8,00-7,92 (д 2Н), 7,63 (да, 1=9,1, 2,6 Гд 1Н), 4,30 (кв, 1=7,0 Гд 2Н), 1,46 (т, 1=7,0 Гд ЗН) ОМЗО >98 Θ1 с добавлением 0,1 Н НС1
335 ХА 'Хучж χγχ ^Λ.^, ча^Ак Χ·6θ КС! 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ3Ο) δ 11,99 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 9,62-9,52 (м, 1Н), 9,11 (д 1=8,2 Гд 1Н), 8,90 (д, 1=4,4 Гд 1Н), 8,13 (д 1=2,6 Гд 1Н), 8,06 (д 1=1,8 Гд 1Н), 8,00-7 88 (м, ЗН), 7 75 (д 1=8,6 Гд 1Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 6,46 (д 1=9,5 Гд 1Н), 4,29 (кв, 1=7,0 Гд 2Н), 1,46 (т, 1=7,0 Гд ЗН) ОМЗО >98 Θ1 с добавлением 0ДННС1
336 ,χχ - Η ^°ууЧ ' Χ© НС! 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 11,02 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 9,50 (д 1=1,6 Гд 1Н), 9,02 (д 1=8,1 Гд 1Н), 8,90 (да, 1=5,2,1,5 Гд 1Н), 8,15 (д, 1=2,3 Гд 1Н), 8,00 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,93 (дд 1=7,8,5,4 Гд 1Н), 7,63 (да, 1=9,1, 2,6 Гд 1Н), 7,54 (д 1= 2,4 Гд 1Н), 7,35 (да, 1=8,7,2,5 Гд 1Н), 7,08 (д 1=8,6 Гд 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,28 (кв, 1=6,9 Гд 2Н), 1,45 (т, 1=7,0 Гд ЗН) ОМЗО >98 01 с добавлением 0,1 ННС1
337 χκχ КС! 1η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,36 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 9,50 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 8,98 (д 1=8,1 Гд 1Н), 8.86 (дд, 1=5,2,1,5 Гд 11-0, 8,10 (д 1=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7.87 (да, 1=7,7, 5,2 Гд 1Н), 7,61 (да, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,47 (д 1=1,9 Гд 1Н), 7,36 (дд 1=8,1,2,1 Гд 11-0,7,28 (д,1=8,1 Гд 1Н), 4,27 (кв, 1=7,0 Гд 2Н), 2,93 (т, 1=7,5 Гд 2Н), 2,56-2,52 (м, 2Н), 1,45 (т, 1=7,0 Гц, ЗН) ОМЗО >98 01 с добавлением 0,1 Н НС1
338 ςο νη2 С! υΧ> 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,25 (с, 1Н), 9,50-9,39 (м, 1Н), 9,03 (да, 1=2,1,0,7 Гд 1Н), 8,52 (да, 1=4,7, 1,7 Гд 1Н), 8,48 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,31-8,24 (м, 1Н),8,16 (д 1=8,2 Гд 1Н), 8,12 (д 1=2,7 Гд 1Н), 8,04 (д 1=7,3 Гд 1Н), 7,91-7,78 (м, ЗН), 7,58 (дд 1=9,1,2,7 Гд 1Н), 7,35 (ддд 1=8,0,4,8,0,7 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) ОМЗО >98 .12
339 <А-А ΝΗ, С1 '''•^νΧιΠΛι X. ХуЗуА-,. 0-ηΑ.ρ 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) δ 10,23 (с, 1Н), 9,37 (да, 1=2 1,0,7 Гд 1Н), 8,62 (дд 1=4,7,1,7 Гд 1Н), 8,57-8,49 (м, 1Н), 7,93 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,89 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,58 (да, 1=9,1, 2,7 Гд 1Н), 7,47 (дда, 1=8,0, 4,8, 0,8 Гд 1Н), 7,40-7,30 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 32
340 οχ νη2 С1 χ. -‘ΎνΥΛ 1Н ЯМР (400 МГд ОМЗО) δ 11,31 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,54 (дд 1=2,1,0,7 Гц, 1Н), 8,80-8,66 (м, 2Н), 8,14 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд 1=9,2, 2,8 Гд 1Н), 7,58 (дад, 1=8,0,4,8,0,8 Гц, 1Н), 7,36 (д 1=2,8 Гц, 1Н), 7,03-6,94 (м, 1Н), 6,68 (ад, 1=7,8,0,8 Гц, 1Н), 6,56 (ад, 1=8,2,0,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН) ОМЗО >98 32
- 82 028066
341 0 X X X ζθχ „ро хД Πΐ ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο)δ 10,00 (с, ΙΗ), 9,54-9,49 (м, ΙΗ), 8,75 (с, ΙΗ), 8,69-8,62 (м, 2Η), 8,50 (д, 1=1,7 Гц, 1 Η), 8,02 (д, 1=2,7 Гц, 1 Η), 7,91-7,85 (м, 2Н), 7,83 (да, 1=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО >98 32
0
342 χ ΝΗ? ΐ X X ξ 5 Λ σφ 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 10,08 (с, 1Н), 9,34-9,27 (м, 1Н), 8,60 (дд, 1=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,51- 8,44 (м, 1Н), 7,94 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,88 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,58 (дд 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,56-'-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,45 (ддд, 1=8,0, 4,8,0,8 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 32
343 χχ (/.Μ ; Ч» ιΆχ Η X 0 Λ χΑ 0 X 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 10,99 (8, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 9,26 (д 1=1 4 Гц, !Н), 8,59 (дд 1=4,8,1,7 Гд 1Н), 8,50-8,43 (м, 1Н), 8,01 (д 1=2 7 Гц, 1Н), 7,98 (д 1=9 5 Гд 1Н), 7,85 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,65 (д 1=8 4 Гд 1Н), 7,55 (дд, 1=9,1, 2,7 Гд 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н), 7,36 (д 1=8,3 Гц, 1Н), 6,55 (дд 1=9,5, 1,7 Гд 1Н), 3,98 (с,ЗН), 2,33 (с, ЗН) ОМЗО >98 32
344 χ οι χΟΗ X 0 С! Αν 0 X Ж •'Ч'Ч Же? на 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 9,34-9,28 (м, 1Н), 8,81-8,75 (м, 1Н), 8,74-8,65 (м, 1Н), 8,06 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 7,93 (д 1= 2,7 Гд 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,69 (д 1=2,8 Гд 1Н), 7,59 (дд 1=8,8,2,7 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО >98 <38 с использованием ΌΜΡ вместо ТНР
345 „ха С1 /Хк НС! 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,35-9,29 (м, 1Η), 8,87-8,78 (м, 2Н), 8,19 (д 1=9,4 Гд 1Н), 8,09 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,5 Гд 1Н), 7,86 (дд, 1=8,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд 1=9,1, 2,9 Гц, 1Н), 7,72 (д 1=2,8 Гд 1Н), 7,67 (д 1=2,3 Гд 1Н), 7,54 (дд, 1=8,5, 2,3 Гд 1Н), 6,56 (д = 9,6 Гд 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО >98 <312 при комнатной гемпературе
X Оа и
346 ж X X X О НС! 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 11,98 (с, 1Н), 9,29 (д, 1=1,7 Гд 1Н), 8,88-8,78 (м, 2Н), 8,08 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 7,97 (д 1=9,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,1, 5,4 Гд 1Н), 7,81 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,67 (дд 1=8,9, 2,6 Гд 1Н), 7,48 (д 1=8,9 Гд 1Н), 6,60 (д 1=9,5 Гд 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО >98 <312 при комнатной гемпературе
347 с/ г X X э °А НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο)δ 9,33-9,28 (м, 1Н), 8,87-8,67 (м, 2Н), 8,06 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,91-7,79 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=9,1,2 9 Гд 1Н), 7,71 (д 1=2,8 Гд 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН) ОМЗО >98 <312 при комнатной гемпературе
348 н°~О X АЧ X хх° ПС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,28 (д 1=2,0 Гд 1Н), 8,85-8,67 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,88-7,77 (м, 1Н), 7,77-7,69 (м, 2Н), 7,62- 7,54 (м, 2Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 4,02 (д 1=3,9 ГдЗН) ОМЗО >98 <312 при комнатной гемпературе
349 с .ОН к X С1 X ж на 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 9,23 (дд 1=2,1,0,7 Гд 1Н), 8,80 (дд 1=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,72-8,64 (м, 1Н), 8,09 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,84-7,71 (м, 4Н), 7,66 (дд 1=8,1,1,6 Гд 1Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), ОМЗО >98 <312 при комнатной гемпературе
- 83 028066
350 α: ΟΙ X НС1 1η ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 9,22 (д, 1=1,7 Гд ΙΗ), 8,87-8,79 (μ, ΙΗ), 8,77-8,67 (μ, ΙΗ), 8,06 (д 1=9,2 Гд Ш), 7,92-7,79 (м, ΙΗ), 7,74 (дд 1=9,1,2,9 Гд ΙΗ), 7,70 (д 1=2,8 Гд ΙΗ), 7,45-7,37 (м, 2Η), 7,33-7,27(д ΙΗ), 7,17-7,09 (м, ΙΗ), 4,01 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН) ОМЗО >98 012 при комнатной температуре
0
351 XXX ? Η Ν. χχ ° α Χχ. И ΑΧ ' Х-о 2 НС1 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 12,03 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 9,65 (д 1=1,8 Гд 1Н), 9 26-9,21 (м, 1Н), 9,20-9,12 (м, 1Н), 8 99-8 88 (м, 2Н), 8,52 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 8,49-8,42 (м, 1Н), 8,25-8,17 (м, 1Н),8,15-8,08 (м, 2Н), 8,02-7,96 (м, 1Н), 7,93 (д 1=9,4 Гд 1Н), 7,77 (д, 1=8,5 Гд 1Н), 7,72 (дд 1=8,5, 1,9 Гд 1Н), 6,47 (д 1=9,6 Гд 1Н), 4,04 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
352 χχχ Η А г ϊ X С1 Α ΟχχΆ” ΧΛ+θί 2НС1 1н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 12,04 (с, ΙΗ), 10,92(с, 1Н), 9,65 (д 1=1,7 Гд 1Н), 9,58-9,50 (м, 1Н), 9,46-9,39 (м, ΙΗ), 9,27-9,18 (м, 1Н), 9,01-8,92 (м, 2Н), 8,88 (дд 1=5,3, 1,2 Гд 1Н), 8,48 (дд, 1=8,8,1,9 Гд 1Н), 8,20-8,10 (м, 2Н), 8,09-8,01 (м, 2Н), 7,93 (д 1=9,5 Гд 1Н), 7,81 -7,72 (м, 2Н), 6,47 (д 1=9,5 Гд 1Н) ОМЗО >98 Θ1
353 χ^-ΝΗ 0^^_ΝΗΖ X) С1 «Хч νΑ Μ НС1 1Н ЯМР (300 МГд ОМЗО) δ 10,90 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,89 (д 1=8,0 Гд 1Н), 8,76 (д, 1=40 Гд 1Н), 8,19 (д 1=2,1 Гд 1Н), 7,89 (д 1= 9,1 Гд 1Н), 7,83 (д 1=7,9 Гд 1Н), 7,78-7,65 (м, 2Н), 7,63-7,49 (м, 2Н), 7,47-7,33 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 61
354 ν-ν.η сХ' X) С1 X КС1 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,44 (с, 1Н), 9,58 (д 1=1,8 Гд 1Н), 9,16 (д, 1=8,2 Гд 1Н), 8,96 (дд 1=5-3, 1,3 Гд 1Н), 8,29 (д, 1=2,5 Гд 1Н), 8,13 Γά, 1=9,2 Гд 1Н), 7,99 (дд 1= 8,0,5,4 Гд 1Н), 7,72-7,49 (м, 2Н), 7,44-7,27 (м, ЗН), 7,12 (с, 1Н), 3,99 (8, ЗН), 2,52 (с, 3ΗΊ .. ОМЗО >98 61
355 Ρ Ν—ΝΗ “Χΐ Λ %Α·θ 0ΠΛΧ НС1 1Н ЯМР (300 МГд ΟΜ8Ο)δ 11,38 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,18 (д 1=8,1 Гд 1Н), 8,97 (д 1=5,3 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,14-8,02 (м, 1Н), 7,92 (д, 1= 9,1 Гц, 1Н), 7,60 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 61
356 χΛ Χϊ Λ Χ^ΧΑχ4·) КС1 1Н ЯМР (300 МГд ϋΜ8Ο)δ 11,30 (с, 1Н), 9,59 (д 1=1,8 Гд 1Н), 9,19 (д 1=8-2 Гд 1Н), 8-97 (да, 1=5-3, 1,2 Гд 1Н), 8,24 (д 1=2,5 Гд 1Н), 8,11-7,93 (м, 2Н), 7,76-7,54 (м, 4Н), 7,40 (т, 1=7,6 Гд 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7 21 (д 1=7,4 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН), 2,41 <с. ЗГО ... ОМЗО >98 61
357 Λ 8γ X) С1 ,ж% χχθ НС1 1Н ЯМР (300 МГд ϋΜ8Ο)δ 11,21 (с, 1Н), 9,59 (д 1=1,7 Гд 1Н), 9,22 (д 1=8 1 Гц, 1Н), 9,02-8 95 (м, 1Н), 8.23 (д. 1=2 5 Гд 1Н), 8,13-7,96 (м, ЗН), 7,85 (д 1=8,7 Гд 2Н), 7,72 (д, 1=8,7 Гд 2Н), 7,60 (дд 1= 9,1, 2,6 Гд 1Н),7,31(с, 1Н), 3,98(с, ЗН) ОМЗО >98 61
358 Οα ΝΗ„ Месч^} С1 X *А*а Α ХЧ) Αο КС! 1Н ЯМР (300 МГд ϋΜ8Ο) δ 10,87 (с, 1Н), 9,65-9,55 (м, 1Н), 8-93 (дт, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8-81 (дд 1=5-0, 1,6 Гд 1Н), 8,18 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 7,94 -7,82 (м, 4Н), 7 78 (да, 1=8,0, 5,0 Гд 1Н), 7,60-7,46 (м, 4Н), 7,44-7,35 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 61
- 84 028066
359 Ι-'Л А С1 χχ >ύ0 НС1 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,29 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,20 (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 9,01-8,94 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,12-7,98 (м, 2Н), 7,90-7,75 (м, 2Н), 7,62 (д, >9,1 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
ΜβΟχ^χ γΧι ΑΑθ,
зео А С1 АЛу^ Μ ηΧΚΑ- 'ΌΑ НС1 Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,29 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,21 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,99 (д, >5,3 Гц, 1Н), 8,26 (д, >2,2 Гц, 1Н), 8,11-7,99 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,62 (да 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, >8,1 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
361 я νη2 С1 Α-Αθ. Α χχΑ ΑΑΑθι НС1 Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,00 (с, 1Н), 9,55 (д, >1,7 Гц, 1Н), 8,96 (дт, >8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,86 (дд, >5,1,1,5 Гц, 1ΗΪ, 8,19 (д, >2,6 Гц, ΙΗι, 7,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1=9,5,4,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд,1=9,1,2,6 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,95 (д, >7,0 Гц, ЗН), 2,35 (д, 1=3,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
362 ΜβΟχ^ А С! γ^Ν ΑΑθ ΗίΑί ,5Χ -χν ν Χζθ НС! Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,21 (с, 1Н), 9,58 (д,1=1 5 Гц, 1Н), 9,21-9,06 (м, 1Н), 8,95 (д, 1= 4,3 Гц, 1Н). 8,22 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,09-7,92 (м, 2Н), 7,70-7,51 (м, ЗН), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН), ОМЗО >98 <31
363 Γχ> 1Γ X Ν. А ΝΚ ЙНг ΚΊ+Οχ^^ίΧ С! ΑΑ^ , Ж* γ τ Α 'Ο НС! Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,07 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,13 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,93 (д, >5,1 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,05- 7,85 (м, 4Н), 7,67-7,54 (м, 1Н), 7,43-7,23 (м, ЗН), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 <31
364 Ν-\Η С! ΜοΟχζ X ΑΑθ χ 2 на Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,16 (с, 1Н), 9,57 (д, >1,5 Гц, 1Н), 9,14 (д, >8,1 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,18 (д, >2,4 Гц, 1Н), 8,03-7,89 (м, 4Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
365 Э Р С1 Т\_Г\ 2 на Ή ЯМР (300 МГц, Ι)Μ8Ο)δ 11,29 (8,1Н), 9,58 (д, >1,6 Гц, 1Н), 9,27 (д, >8,2 Гц, 1Н), 9,06-8,99 (м, 1Н), 8,18 (д,>2,5 Гц, 1Н), 8,10 (дд >8,1, 5,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,91 (да, >10,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,80-7,65 (м, 2Н), 7,57 (да 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН) омзо >98 <31
366 Л Н'\Н •чД/МКг С1 4Χ,.Χζχ. Χχ 2 на Ή ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ)δ 11,17 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,24 (д, >8,2 Гц, 1Н), 8,98 (д, >5,1 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,11-8,04 (м, 1Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,82-7,68 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=9,1,2,5 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 4,01 (д, >11,0 Гц, ЗН) омзо >98 <31
367 9 С! Ν-ΝΗ ΑΕ/--νη2 Χι Μ6θχ^+ X Ау\А ° Ь 2 на Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,53 (с, 1Н), 9,58 (д, >1,8 Гц, 1Н), 9,20 (д, >8,2 Гц, 1Н), 8,98 (да >5,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,25 (д, >2,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,04-7,95 (м, 1Н), 7,80-7,68 (м, 2Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 3,99 (д, 1=6,7 Гц, ЗН) омзо >98 Θ1
- 85 028066
368 Η нлу-А ХХ~с| С1 Мс*°>/>уХн ХЧ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,24 (с, 1Н), 9,59 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,26 (д, 1-8,3 Гц, 1Н), 9,00 (д,1=4,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,1, 5,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=9,1,2,5 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 О1
369 н С1 МеО'ууА'м ΡχΡ НС! 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,33 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,29-8,19 (м, ЗН), 8,13-8,01 (м, 2Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,63 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
370 и АЛ-Лф, ,хл> /°хучХм ί АЛф НС! 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,31 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,07 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,98-7,68 (м, 5Н), 7,63 (дд, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
371 МвОууД-М X χύ Ауру-у г на 1н ЯМР (300МГц, С0С13) δ 11,29 (с, 1Н), 9 57 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,07 (д, 1=8 1 Гц, 1Н), 8,93 (дд, 1=5 2, 1,3 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,07 -7 97 (м, 2Н), 7,92 (дд, 1=8,0,5,3 Гц, 1Н), 7,67-7,51 (м, 4Н), 7,28 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
372 х й N ,Р 'V ......................... Υί\ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 11,32 (с, 1Н), 9,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 9,03 (д,1=5,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,1, 5,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, ЗН), 7,59 (дд, 1=9,1,2,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 3,98 (д, ОМЗО >98 О1
373 Н А •ΑΛθ - 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 11,38 (8,1Н), 9,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,26 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=5 3 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,12-8,01 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=8 0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,71-7,56 (м, 2Н), 7,45-7,33 (м, 2Н), 4,10-3,90 (м, ЗН) ОМЗО >98 Θ1
374 сД Ν-ΝΗ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,29 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,07-7,90 (м, 2Н), 7,71-7,57 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,47-7,37 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,53 (с,ЗН) ОМЗО >98 Θ1
375 Ρ αΧ„ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 13,13-11,88 (м, 1Н), 9,66 (д, 1=1 4 Гц, 1Н), 9,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,1, 5,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=9 1 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,64-7,35 (м, 9Н), 5,23 (с, 2Н) ОМЗО >98 4 ΝβΟΙΒυ, Рд(ОАс}2, Тетрафтор- борат три-третбугилфосфония, Толуол
376 с а Αν ί 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 12,49 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,27 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=8,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,64-7,35 (м, 9Н), 5.21 (с. 2Н) ОМЗО >98 4 МаОИЗи, Рб(ОАс)2, Тетрафтор- борат трииретбуталфосфония, Толуол
- 86 028066
377 ХХ> Η ,.,У 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,30-9,21 (м, 1Н), 9,01 (дд, 1=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,18-8,03 (м, 2Н), 7,76-7,64 (м, 2Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 7,33 (да, 1=8,6,2,3 Гц, 1Н), 4,69 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3 92 (с, ЗН), 3,26 (т, 1=7,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 Θ8
378 & Η С1 ''Ά,Αθι X ΧΑΑχχ, 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, НМЗО) δ 9,54 (с, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,70-8,65 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,66-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,27 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,38-3,17 (м,5Н) ОМЗО >98 Θ8 при 50°С
379 МеОучА о. У 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,54 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,28-9,18 (м, 1Н), 8,99 (да, 1=5,5,1,3 Гц, 1Н), 8,18-8,02 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1=9,2,2,7 Гц, 1Н), 7,58-7,46 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1=8,2, 5,9 Гц, 1Н), 6,96-6,85 (м, 1Н), 4,71 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,22 (т, 1=7,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 ОЗ при 50°С
380 ^«^Ч^ЧвЛч. ΤΑΑθ & Χάθ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο)δ 9,55 (с, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8,10-7,93 (м, 2Н), 7,76 (дд, 1=8,7,4,7 Гц, 1Н), 7,67 (да, 1=9,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,52 (д,1=2,6 Гц, 1Н), 7,28 (да, 1=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,12 (тд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,70 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,26 (т, 1=7,5 Гц, 2Н) ОМЗО >98 ОЗ при 50°С
381 А Н χ-,,+Ο НС1 ΐΗ ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ)δ I 9,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,15-9,06 (м, 1Н), 8,91 (да, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,27-8,17 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,94 (да, 1=8,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,88-7,78 (и, 2Н), 7,42 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,35 (да, 1=8,8,2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН) ОМЗО >98 03 при 50°С
382 ςό Р ίί κα 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,56 (д, 1=1,6Гц, 1Н), 9,26 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,05-8,98 (м, 1Н), 8,20-8,02 (м, 2Н), 7,69 (да, 1=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,53-7,40 (м, 2Н), 7,32 (да, 1=14,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,92 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,71 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,28(т, 1=7,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 08 при 50°С
383 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,23-9,09 (м, 1Н), 8,93 (да, 1=6,3,1,5 Гц, 1Н), 8,31-8,16 (м, 2Н), 8,08-7,93 (м, 2Н), 7,82 (да, 1=9,2,2,8 Гц, 1Н), 7,56 (да, 1=9,4,2,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,19 (тф 1=9,2,2,7 Гц, 1Н), 7,02-6,89 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН) ОМЗО >98 03 при 50°С
384 Тй /О 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,23-9,09 (м, 1Н), 8,94 (да, 1=5,3,1,5 Гц, 1Н), 8,26-8,14 (м, 2Н), 8,00 (да, 1=8,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,90-7,73 (м, ЗН), 7,45 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,25-7,10 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН) ОМЗО >98 О8при50°С
- 87 028066
385 Χό Μ ςθ- ύΟθ 2 ΗΟΙ ΐΗ ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,54 (д, 3=1,8 Гц, 1Η),9,21 (дт, 1=8,2, 1,6 Гц, ΙΗ), 8,98 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, ΙΗ), 8,20-8,00 (м, 2Η), 7,68 (дд, 1=9,2, 2,7 Гц, ΙΗ), 7,55-7,31 (м, ЗН), 7,00-6,78 (м, ΙΗ), 4,69 (τ, 1=7,9 Гц, 2Η), 4,19 (кв, 1=7,0 Гд 2Н), 3,22 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,41 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) □М5О >98 О8при50°С
386 χΑΑθ Υ Ύχ. 2НС1 Υ ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,42 (д 1=1,5 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=5,4 Гд 1Н), 8,09-7,99 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,53'(д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,30-7,16 (м, ЗН), 4,66 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,29 (т, 1=7,7 Гд 2Н) ОМЗО >98 <33 при 50°С
387 С- - X 2 ΗΟΙ Υ ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,37 (д 1=1,4 Гд 1Н), 9,11 (д 1=8,2 Гц, 1Н), 8,99 (д 1=4 9 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,2, 5,6 Гд 1Н), 8,06 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=9,2,2,6 Гц, 1Н), 7,51 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,26-7,15 (м, 1Н), 4,83 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,49-4,38 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,48-3,28 (м, 1Н), 3,27-3,05 (м, 1Н) ОМЗО >98 О8при50°С
388 Το Η Ейуук ххОу-Ч-Ч, 2 ΗΟΙ Υ ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ)δ 9,56 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,31-9,19 (м, 1Н), 9,00 (дд, 1=5,5,1,3 Гц, Ш), 8,21-8,02 (м, 2Н), 7,73-7,64 (м, 2Н), 7,47 (дд 1=5,4,2,4 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 4,67 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,18 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,26 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,41 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМЗО >98 08 при 50°С
339 СК о н С1 А X 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ)δ 9,54 (д 1=1,8 Гц, 1Н), 9,25 (дт, 1=8,2, 1.6 Гц, 1Н), 9,04 (дд 1=5,5,1,1 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,16 (дд 1=8,0, 5.6 Гц, 1Н), 8,11-7,96 (м, 2Н), 7,91 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 7,47 (д 1=2,1 Гд 1Н), 7,34 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц 1Н), 4,68 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=7,8 Гд 2Н) ОМЗО >98 08 при 50°С
390 ΧχΧς» л ж на Υ ЯМР (400 МГд ΟΜδΟ)δ 9,37 (д, 1=1,4 Гд 1Н), 8,82 (дд 1=5,1, 1,5 Гд 1Н), 8,76 (дд 1=8,1 Гд 1Н), 8,62 (д 1=1,9 Гд 1Н), 8,46 (дд 1=8,8,2,1 Гд 1Н),8,20(д 1=8,7 Гд 1Н), 7,91 (дд, 1=6,3, 2,6 Гд 1Н), 7,80 (дд, 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,52-7,38 (м, ЗН), 7,10-7,01 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН) 0М8О >98 08 с ОМР вместо ТНР
391 ног с с о' т ж НС! Υ ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,38 (д 1=1,4 Гд 1Н), 8,82 (д 1=5,1 Гд 1Н), 8,76 (д 1=7,9 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=1,8 Гд 1Н), 8,46 (дд 1=8,8,2,2 Гд 1Н), 8,20 (д 1=8,7 Гд 1Н), 7,97 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,87 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,84-7,76 (м, 1Н), 7,64 (дд 1=8,8,2,7 Гд 1Н), 7,52-7,39 (м, ЗН), 7,10-7,02 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО >98 08 с ОМР вместо ТНР
392 НО' г Τγ, ж: ΗΟΙ Υ ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 9,39 (т, 1=3,2 Гд 1Н), 8,93-8,82 (м, 2Н), 8,62 (д 1=1,8 Гц, 1Н), 8,47 (дд 1=8,8, 2,2 Гд 1Н), 8,21 (д 1=9,0 Гд 1Н), 7,91 (дд, 1=8,1, 5,3 Гд 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,73-7,63 (м, 1Н), 7,53-7,40 (м, 4Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 3,87 (д 1=6,5 Гд ЗН) омзо >98 08 с ϋΜΡ вместо ТНР
- 88 028066
393 ύο Α χο ο ο' нг!<Ж\ Αγχ НС! Ή ЯМР (400 МГд ЭМ8О)5 11,71 (с, ΙΗ), 11,10 (с, ΙΗ), 9,42 (д, 1=1,9 Гд 1 Η), 8,90-8,69 (м, 2Н), 8,62 (д, 1=1,7 Гд 1Н), 8,40 (дд 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,14 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (д 1=7,7 Гц, 1Н), 7,84-7,69 (м, 1Н), 7,57-7,40 (м, ЗН), 7,11-7,02 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), ОМЗО >98 08 с ОМР вместо ТНР
394 А Λ Αχ ο Οχ НлХуй ^χ НС1 Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,43-9,29 (м, 1Н), 8,75-8,64 (ΙΗ, 2Н), 8,60-8,48 (м, 1Н), 8,47-8,32 (м, 1Н), 8,21-8,01 (м, 2Н), 7,86-7,74 (м, 2Н), 7,64 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 7,59-7,34 (м, 4Н), 7,13-7,01 (м, 1Н), 6,87 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 3,90 (т, 1=5,3 Гд ЗН) омзо >98 08 с ОМР вместо ТНР
335 :χ> ίχ X αγγ4 Α-Χθ НС1 Ή ЯМР (400 МГд ΟΜ8Ο)δ 9,24 (дд 1=2,2,0,8 Гд 1Н), 8,76 (дд 1=5 0,1,7 Гд 1Н), 8,61-8,54 (м, 1Н), 8,49 (дд, 1=1,8, 1,1 Гд 1Н), 8,21-8,12 (м, 2Н), 7,75 (дд, 1=8 0,1,5 Гд 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н) омзо >98 08 с ЭМР вместо ТНР
396 ж Αϊ Ά χΧΑν НС! Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 11,71 (с, 1Н), 11,10 (с, 1Н), 9,42 (с, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,90-8,69 (м, 2Н), 8,62 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (дд 1=8,8,1,9 Гд 1Н), 8,14 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 7,92 (д 1=7,7 Гд 1Н), 7,84-7,69 (м, 1Н), 7,57-7,40 (м, ЗН), 7,11-7,02 (м, 2Н), 6,96 (д 1=8,3 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН) омзо >98 012
397 г α, А Αχ НС! 1н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο)δ 10,40 (с, 1Н), 9,50 (д 1=1,6 Гд 1Η), 8,99 (д, 1=8,2 Гд 1Н), 8,88 (дд 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,5 Гд 1Н), 8,14-8,06 (м, 1Н), 7,99-7,88 (м, 2Н), 7,78-7,66 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, ЗН), 7,50-7,34 (м, ЗН), 5,34 (с, 2Н) ОМЗО >98 Способ О1
398 рг ОСР3 А ? АОф Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο)δ 9,96 (с, 1Н), 9,52 (д 1=1,4 Гд 1Н), 8,68 (дд 1=9,9 Гд 1Н), 8,65 (д, 1=9,9 Гд 1Н), 8,16 (дд, 1=2,5, 5,4 Гц, 2Н), 7,68-7,41 (м, 2Н), 7,78-7,66 (м, 8Н), 7,39-7,19 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н) омзо >98 Способ О1
399 Н/А 'Ж Ή ЯМР(11М8О)б 12,52 (с, 1Н), 9,78 (д, 1=1,56 Гд 1Н), 8,91-8,88 (м, 1Н), 8,74 (дд 1=4,74,1,60 Гд 1Н), 8,33 (шир.с, 1Н), 8,06 (д 1=8,56 Гц, 2Н), 7,93 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,55 (д 1=8,56 Гц, 2Н),4,01 (с, ЗН), омзо >98 О!3
400 „X Αχθ Р 2 на 1НЯМР(0М8О)б 12,80-12,40 (шир, 1Н), 9,77 (д 1=1,84 Гц, 1Н), 9,32 (д 1=8,04 Гц, 1Н), 8,97 (дд 1=5,36,1,40 Гц, 1Н), 8,34 (д 1=2,68 Гд 1Н), 8,09-8,06 (м, ЗН), 7,97 (д 1=9,12 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7 64 (дд, 1=9,12,2,68 Гц, 1Н), 7,55 (д 1=8,60 Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН). Н1 для 2НС1 не выявлен омзо >98 Θ13
- 89 028066
401 η2νΧ С1 0 2НС1 ΐΗ ЯМР (ΟΜ8Ο-ά^)δ 11,14(шир.с, ΙΗ), 9,58 (с, ΙΗ), 9,13 (дд, 1=7,96 Гц, ΙΗ), 8,93 (Д, 3=5,24 Гц, ΙΗ), 8,54 (д, 1=4,72 Гц, ΙΗ), 8,48 (д 1=8,32 Гц, ΙΗ), 8,28 (шир.с, ΙΗ), 8,09 (шир.т, 1=7,16 Гд 1Н), 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,65 (дд 1=8,80, 2,48 Гц, 1Н), 7,34 (шир.т, 1=6,52 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН). Н1 для 2НС1 не выявлен ОМЗО >98 12
402 У Η2Ν Ν С, <Χ нгА/ Χγγ/ 2НС1 1Н ЯМР (ОМ8Оч1б) δ 10,89 (с, 11-1), 9,57 (д, 1=1,60 Гц, 1Н), 9,04 (д 1=8,04 Гд 1Н), 8,88 (дд, 1=5,16, 1,40 Гд 1Н), 8,55 (дд, 1=2,64,0,52 Гц, 1Н), 8,50 (д 1=8,92 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,08 (д 1=8 92, 2,68 Гц, 1Н), 7 94-7 90 (м, 2Н), 7,61 (дд, 1=9,08, 2,68 Гд 1Н), 3,99 (с, ЗН). Н1 для 2НС1 не выявлен ОМЗО ОМЗО 12
403 С| χ X ΗζνΑ'Ν С1 С: / 2НС1 ι Н ЯМР (ΟΜ8Ο-Φ5) δ 10,53 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,99 (д 1=8,08 Гд 1Н), 8,88 (д 1=4,60 Гц, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 8,01-7,95 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,66 (дд 1=9,12,2,68 Гц, 1Н), 7,50 (д 1=8,60 Гц, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН). Н1 для 2НС1 не выявлен ОМЗО >98 12
404 С! 0 XX Η2Ν^Ο С1 /СучЛм α (3 Η^Αο'' /А^Д, ΑΡ/χρΝ Ύ НС! 1Н ЯМР (ОМ8О-46) δ 11,81 (шир.с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,00 (д, 1=7,48 Гд 1Н), 8,85 (шир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,00 (д 1=8,60 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,86 (шир, 1Н), 7,66-7,63 (м, ЗН), 7,25 (с, 1Н), 4,00 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ОМЗО >98 12
405 Г ό НаГ'ГК α ηνΧα НС! 1Н ЯМР (ОМ8О-86) δ 11,80 (шир.с, 1Н), 9,65 {шир.с, 1Н), 9,04 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 8,88 (шир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=2,60 Гд 1Н), 8/05-8,02 (м, 2Н), 7,96 (д 1=9,12 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,64 (дд 1=9,12,2,60 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ОМЗО >98 12
406 хх Η2Ν х/з А Н(А~“ НС! 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-<ΐ6) δ 10,31 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,88 (м, 2Н), 8,04 (д 1=2,60 Гц, 1Н), 7,94 (д 1=9,12 Гд 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,6-1 (дд, 1=9,12, 2,68 Гд 1Н), 7,56 (д 1=1,88 Гд 1Н),6,40 (д, 1=1,88 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), Н1 для НС1 не выявлен омзо >98 12
407 χΡ Η2Ν^Ν С! χΡ нА·'} 2 НС! 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 12,89 (шир.с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=1,92 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=8,84 Гд 1Н), 7,98 (д 1=2,88 Гд 1Н), 7,84 (шир, 1Н), 7,71-7,66 (м, ЗН), 7,45-7,39 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН). Н1 для 2НС1 не выявлен омзо >98 12
406 Η2ί\Τ Ν С( ί$ ΗΝ Ν, АучА НС! ι н ямр (омзо-ащ δ 10,39 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,90 (д 1=8,00 Гд 1Н), 8,84 (д 1=4,76 Гд 1Н), 8,06 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=9,16 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (и, ЗН), 7,65 (дд, 1=9,16, 2,68 Гд 1Н), 7,44 (шир.т, 1=7,40 Гд 2Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен омзо >98 12 Температура 100°С Ϊ
- 90 028066
409 Λ Ν ι Ху Ж кЛ-0 λχ ΗΝ νζ/^0 на 1Η ЯМР (ϋΜ3Ο-ύ6) δ 10,44 (шир.с, Ш), 9,01 (с, ΙΗ), 8,68 (шир.с, ΙΗ), 8,39 (шир.с, ΙΗ), 8,23 (с, ΙΗ), 8,07(шир.с, ΙΗ), 7,84 (0,1=9,04 Гц, ΙΗ), 7,70-7,54 (м, 2Η), 7,44 (шир.д 1=7,32 Гц, 2Н), 7,15 (шир.т, 1=7,56 Гц, 2Н), 7,00 (шир.т, 7,40 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ОМЗО >98 12 Температура 100°С
410 ρ-ο нД и Χϊ ΗΝ 'Χί на 1НЯМР(ОМ8О-<1б)5 11,13 (с, 1Н),9,59 (д, 1=1,64 Гц, 1Н), 9,03 (шир.с, 1Н), 8,88 (шир.с, 1Н), 8,63 (д, 1=2,52 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,93-7,82 (шир.м, 4Н), 7,61-7,53 (м, ЗН), 7,35-7 31 (шир.м, 2Н), 4,00 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ОМЗО >98 12 Температура 100°С
411 χΡ нД С1 ΑχΑθ Η,/Ρ χχ ΑχΑθ 1Н ЯМР (ЭМЗО-Об)δ мд. 9,54 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=7,60 Гц, 11-1), 7,89 (шир.д, 1=8,96 Гц, 2Н), 7,68-7,58 (м, 4Н), 7,38-7,30 (м, 21-1), 3,98 (с, ЗН), Н1 для ΝΗ-не выявлен ОМЗО >98 12 Температура 100°С
412 Η,Ν С! ^θγ4ΛΝ иА0 η*/~ ζγγ/ ΧΑνΛ0 НС! ι Н ЯМР (ЭМ8О-<1б) δ 9,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1= 7,88 Гц, 1Н), 8,85 (шир.д, 1=4 44 Гц, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,44 Гц, 2Н), 7,94 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,66 (д, 1 -8,44 Гц, 2Н), 7,62 (дд, 1=9,00, 2,64 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН). Н1 для ΝΗ-не выявлен ОМЗО >98 012 Температура 100°С
ъ а У 1ΗΝΜΗ (СОС!з)б 15,18 (шир.с: 1Н), 9,57 (д, 1=2,32 Гц,
ν Χί 1Н), 8,86 (да, 1=4,80,1,56 Гц, 1Н), 12
413 Ж й_ ! ГУ ни ЛргУ ! 8,59-8,56 (м, 1Н), 7,78-7,73 (м, 4Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,38 (да, 1=8,88,2,96 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,11 (с,ЗН) соаз >98 Температура 100°С
: Номер ; 8 Исходный : 8: материал 1 ; 8:88 ИСХОДНЫЙ материал 2 Продукт Тип соли >Н-ЯМР /гх А о 1 £ 11-1 < Процент: чистоты Способ реакции >< сочетания 1СМ8 : Время : •удержания: Способ ЬСМ8
414 15 а и X 'Ж 2 НО 1н ЯМР (ОМ8О-16) δ 9,72 (с, 1Н), 9,16 (шир.с, 1Н), 8,93 (с, 1=4,36 Гц, 1Н), 8,14 (шир, 1Н), 7,96 (шир.м, 2Н), 7,63 (да, 1=9,08, 2,56 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН). Н1 для 2НС1 и ΝΗ- не выявлен ϋΜ5Ο >98 512 Температура 100°С
415 Вг 0 С: их, и А-ууХ !>ίΑ.Ν<!4|-4Ν 2 НО 1нЯМР(ОМ8О-а6)5 12.60 (шир.с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 8,86 (шир.с, 1Н), 8,35 (шир.д 1=2,60 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,63 (дд, 1=9,08, 2.60 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен 0Μ5Ο >98 512 Температура 100°С
416 А * 'о 9 Ж хуА НС! 1Н ЯМР (ОМЗО-Об) δ 12,80-12,40 (шир, 1Н), 9,79 (д, 1=1,64 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=7,88 Гц, 1Н), 8,88 (д 1=3,88 Гц, 1Н), 8,36 (шир.д 1=2,64 Гц, 1Н), 8,06-8,04 (м, 2Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,63 (да, 1=9,08, 2,64 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН). Н1 для НС! не выявлен ОМ 50 >98 512 Температура 100°С
- 91 028066
417 У Η,Α ΧχρΑ υ Α πΑδ ХучАм и НС! ΐΗΜΜΡ(ϋΜ8Ο-46)δ 12,80 (с, 1Н), 9,74 (д 1=1,60 Гд 1Н), 9,01 (шир.с, 1Н), 8,8,3 (шир.с, 1Н), 8,31 (д, 1=2,64 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 7,96 (д 1=9,12 Гц, 1Н), 7,78 (шир, 1Н), 7,64 (да, 1=9,12, 2,64 Гд 1Н). 3,99 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ОМ5О >98 612 Температура 100°С
418 х-ххА чААр« Μ аУо АрА НС! 1Н ЯМР (ΟΜ8Ο-<1ή) δ 12,60 (шир, 1Н), 9,79 (д, 1=1,72 Гц, 1Н), 9,19 (д, 3=8,00 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,16, 1,44 Гц, 1Н), 8,2,3 (шир.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,95 (д 1=9,08 Гц, 1Н), 7,77-7,75 (шир, 2Н), 7,62 (да, 1=9,08, 2,72 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >38 612 Температура 100°С
419 Ρ /4 νΑ 11 > Η2Μ^3 ο у Уу* и НС1 1Н ЯМР (15М8О-<1б) δ 12,56 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=3,96 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,83 (шир.т, 1=6,60 Гц, 2Н), 7,63 (дд, 1=9,12, 2,60 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ОМ5О >98 612 Температура 100°С
420 X Α ,Ν η2ν ν ΛγΆ, ЧААич υ А ηΑ?Ν ΆΧθ НС! 1НЯМР (ОМ8О-аб)8 9,74 (с, 1Н), 9,04 (д, 3 = 6,68 Гц, 1Н), 8,86 (шир.с, 1Н), 8,29 (шир.с, 1Н), 8,05 (шир.с, 1=7,44 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,89 (шир, 1Н), 7,67-7,58 (м, 4Н), 4,00 (δ, ЗН). 1Н для НС! и ΝΗ-не выявлен ϋΜ5Ο >98 612 Температура 100°С
421 Н-,Ν α ’М Ух® 1н ЯМР (ЦМЗО-Об) δ 9,88 (с, 1Н), 9,51 (да, 1=2,16, 0,8 Гд 1Н), 8,68-8,6-1 (м, 2Н), 7,98 (д 1=2,40 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,84 Гд 2Н), 7,86 (д, 1=9,12 Гд 1Н), 7,68 (с, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН) ϋΜ50 >98 61
422 ОН А 4ΑΑ[<4ί НС! 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 10,24 (шир, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,92 (д 1=7,52 Гц, 1Н), 8,82 (д 1=3,96 Гц, 1Н), 8,10 (д 1=2,44 Гд 1Н), 8,03 (д 1=8,68 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=9,08 Гд 1Н), 7,84 (д 1=8,68 Гд 2Н), 7,81 (м, 1Н), 7,77-7,75 (м, 2Н), 7,62 (да, 1=9,08, 2,44 Гд 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 4,01 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ОМ5О >98 13 с использование* ЧагСОз вместо К2СО3
423 А Α ,Ν Η2Ν N С: ζ°γ%Λί А) б «А НС! 1НЯМР(ОМ80-<1б)5 9,72 (с, 1Н), 9,09 (д 1=8,00 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=4,24 Гц, 1Н), 8,26 (шир.с, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,96 (д 1=9,12 Гц, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,12, 2,64 Гд 1Н), 7,45 (1,1=8,80 Гд 2Н), 3,99 (с, ЗН). Н1 для НС1 и ΝΗ-не выявлен ϋΜ£Ο >98 513 с использование* К2СОз вместо Сз2СОз
424 ОН А' НС: Ао НС! 1н ЯМР (ОМ8О-46) δ 10,30-10,15 (шир, 1Н), 9,5-1 (с, 1Н), 8,91 (шир.с, 1Н), 8,82 (шир.с, 1Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 8,04 ((д 1=8,56 Гд 2Н), 7,92 (д, 1=9,6 Гд 1Н), 7,85 (д, 1=8,56 Гд 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,65-7,59 (шир.м, 1Н), 7,55 (с, 1=8,56 Гд 2Н), 4,01 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен 6М5О >98 13
425 дМНг Вг ХучА и А Ао НС! 1НЯМР (ϋΜ8Ο-<ΐ6)δ 9,91 (с, 1Н), 9,53 (д 1=1,84 Гд 1Н), 8,69 (д 1=5,56 Гд 2Н), 8,31 (т, 1-1,88 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,68 Гд 1Н), 7,98-7,94 (м, 1Н), 7,87 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,46 (т, 1=8,04 Гд 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 61
426 ОН сг°к У чб 5 А НС! 1н ЯМР (ЭМ8О-<1б) δ 10,25 (шир, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,89 (шир.с, 1Н), 8,88 (шир.с, 1Н), 8,22 (шир.с, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 7,98-7,92 (шир.м, 2Н), 7,80-7,70 (шир.м, ЗН), 7,63-7,69 (шир.м, 2Н), 7,55-7,50 (шир.м, ЗН), 7,41 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен >98 613 с использованием К2СОз вместо Св2СОз при 120°С
- 92 028066
427 ОН „Ж X Ζ·%^ΛΝ НС1 А ΚΝ-Ά •Χχ, и НС! ΐΗΉΜΡ(ϋΜ8Ο-ά6)δ 10,31 (шир, 1Н), 9,51 (шир.с, 1Н), 8,92 (шир.д, 3=7,44 Гц, 1Н), 8,84 (шир.с, 1Н), 8,22 (шир.с, 1Н), 8,12 (шир.д, 1=2,28 Гц, 1Н), 8,00-7,93 (шир.м, 2Н), 7,83-7,77 (ширм, ЗН), 7,64-7,54 (шир.м, 5Н), 4,01 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен □М5О >98 33 с использованием №гООз вместо К2СОз
428 Ν--Ν С: ΧΑχ, х 0 Χχ 4 НС! 1Н ЯМР (ΩΜ8Ο-06) δ 9,73 (д, 1=1,72 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=3,72 Гц, 1Н), 8,28 (шир.с, 1Н), 8,01-7,96 (м, ЗН), 7,88 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,65 (да, 1=9,08,2,64 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 1Н для 4НС1 и ΝΗ- не выявлен 0М5О >98 613 с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3
429 /5^ΝΗ2 > > 9 Χγ-^Χκ Ц.Х и ό Ή Χχ, V НС! 1н ЯМР (ОМ8О-.36) δ 12,60 (шир, 1Н), 9,78 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 9,28 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 8,95 (да, 1=5,20, 1,20 Гц, 1Н), 8,36 (д, 3=2,28 Гц 1Н), 8,04-7,93 (м, 4Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64 (да, 1=9,12, 2,68 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,04 Гц, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН). Н1 для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613 с использованием К2СО3 вместо С52СО3
430 χ X О р-.с, А X? 2НС! Ιη ЯМР(ОМ8О-4б) δ 12,70-12,40 (шир, 1Η),9,71 (с, ΙΗ), 9,27(д, 1=8,20 Гц, ΙΗ), 8,94 (д, 1=4,24 Гц ΙΗ), 8,34 (д, 1=2,64 Гц ΙΗ), 8,13 (τ, 1=1,80 Гц, ΙΗ), 8,04-7,95 (м, 4Η), 7,63 (да, 1=9,08, 2,68 Гц, ΙΗ), 7,52 (τ, 1=7,88 Гц, ΙΗ), 7,44-7,42, (μ, ΙΗ), 4,02 (с, ЗН). ΙΗ для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 513 с использованием К2СО3 вместо С52СО3
431 ХЧ νΧ, « 7 Η2Ν^·5 Χχ и χ НС1 1Н ЯМР (ОМ8О-86) δ 12,57 (шир, 1Н), 9,80 (шир.с, 1Н), 9,04 (д, 1=7,36 Гц, 1Н), 8,82 (шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 7,99 (шир.д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,82 (шир.с, 1Н), 7,76 (шир.м, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 513 с использованием К2СО3 вместо Сз2СОз
432 η2ν Г ςχ на 1Н ЯМР (ОМ8О-86) δ 10,40 (шир, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=4,68 Гц 1Н), 8,66 (шир.д, 1=8,20 Гц 1Н), 7,92 (шир.с, 1Н), 7,87 (шир.д, 1=9,28 Гц 1Н), 7,78 (шир.м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 5Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, ЗН), 3,91 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен □М5О >98 513 с использованием К2СО3 вместо С32СО3
433 С Н2Х φ: ХуЧ, 0 X НС1 1нЯМР(ЭМ8О-<1б)8 12,34 (шир, ΙΗ), 9,75 (с, ΙΗ), 9,01 (д, 1=7,52 Гц 1Н), 8,81 (шир.с, 1Н), 8,40-8,20 (шир, 1Н), 7,92 (д, 1=9,08 Гц 1Н), 7,77 (м,1Н), 7,60 (да, 1=9,08, 2,72 Гц 1Н), 6,95 (шир, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 2,67 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,83-1,70 (м, ЗН), 1,54-1,23 (м, 5Н). 1Ндля НС1 не выявлен □М5О >98 513 с использованием К2СО3 вместо С82СО3
434 ΧχοΜβ б Н2М ъ Χχ ' υ X1 Χχ 2 на 1Н ЯМР (ОМ8О-46) δ 12,58 (шир, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,19 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=5,6 Гц 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,96 (ц 1=9,08 Гц 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,65-7,62 (м, ЗН), 7,40 (т, 1=8,16 Гц 1Н), 6,96-6,93 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 1Н для 2НС1 не выявлен □М5О >98 613 с использованием) К2СО3 вместо С52СО3
435 θ' ό Л> Η2Ν 5 Χχ 2 на 1н ЯМР (ЭМ8О-46) δ 12,80-12,40 (шир, 1Н), 9,79 (д, 1=1,44 Гц, 1Н), 9,26 (ц 1=8,24 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=4,08 Гц 1Н), 8,36 (д, 1=2,28 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (м, 4Н), 7,68 (с, 1Н), 7,64 (дд, 3=9,12, 2,68 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,92 Гц 2Н), 4,02 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613 с использованием К2СО3 вместо С82СО3
- 93 028066
436 А л> η2ν 3 А X эХу на 1н ЯМР (ОМ8О-4б) δ 12,52 (шир, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,23 (д, 3=8,00 Гц, 1Н), 8,91 (д 1=4,12 Гд 1Н), 8,35 (шир.с, 1Н), 8,25 (д 1=7,6 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,08,2,68 Гд 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=7,72 Гд 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН). 1Ндля НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613 с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3
437 α: и Ж ХАх и 1НЯМР (ϋΜ8Ο-δ6)δ 9,94 (с, 1Н), 9,27 (д 1=1,92 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,72,1,68 Гц, 1Н), 8,45 (дт, 1=8,04, 1,8 Гд 1Н), 7,96 (д, 1=2,72 Гд 1Н), 7,84 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,46-7,43 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН) ОМ5О >98 513 с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3 при 120°С
438 он УУ™ у >°νχ-·Χ кХАуч и Οίν^?^ НГ4^ЧА эХу на 1Н ЯМР (ОМЗО-Об) δ 10,48 (шир, 1Н), 9,23 (с,1Н), 8,83 (шир.д, 1=3,68 Гд 1Н), 8,70 (шир.д 1=7,36 Гд 1Н), 7,95 (шир.с, 1Н), 7,91 (д 1=9,12 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,63-7,51 (м, 5Н), 7,48 (д 1=8,52 Гд 2Н), 7,26 (д 1=8,52 Гд 2Н), 3,93 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ОМ5О >98 13 с использованием Ма;СОэ вместо к2со3
439 О А АрХ η УХ χΛ ' ΗΐΧ® на 1нЯМР(ОМ8О-<1б)в 12.60 (шир, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,17 (д 1=7,96 Гд 1Н), 8,88 (д 1=4,20 Гд 1Н), 8,35 (д, 1=2,60 Гд 1Н), 8,24-8,21 (м, 1Н), 7,96 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,91-7,88 (шир.м, 1Н), 7,74 (д, 1=2,48 Гд 1Н), 7,63 (дд 1=9,08, 2.60 Гд 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 1Н для НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613 при 100°С
440 у νΛ А/ Η2Ν 8 с и χ X эху НС! 1НЯМР(ОМ8О-4б)б 12,60-12,45 (шир, 1Н), 9,79 (д 3=1,52 Гд 1Н), 9,15 (д, 1=8,36 Гд 1Н), 8,88 (д 1=5,04 Гд 1Н), 8,35(д 1=2,44 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1=9,12 Гд 1Н), 7,89 (шир.т, 1=7,08 Гд 2Н), 7,82 (шир.м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,12, 2,44 Гд 1Н), 7,37 (т, 1=7,64 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,48 Гд 1Н), 4,02 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ΩΜ5Ο >98 613 при 100°С
441 СА А? Аи и X X УХА ΧχΑρ НС! 1Н ЯМР (ΩΜδΟ-δβ) δ 12.60 (шир, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 9,25 (д 1=8,08 Гд 1Н), 8,93 (д 1=4,28 Гд 1Н), 8,34 (д 3=2,60 Гд 1Н), 8,01-7,84 (м, 5Н), 7,63 (дд, 1=9,12, 2.60 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,21 (м, ΙΗ). 1Н для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613 при 100°С
442 ОСР3 ό 17 η2ν 5 ΑχΧχ»,, X с5 ΗΝ -3 2 НС! 1НЯМР (0Μ8Ο-ά6)δ 12,66 (шир.с, 1Н), 9,78 (д 1=1,68 Гд 1Н), 9,27 (д 1=8,08 Гд 1Н), 8,94 (дд 1=5,20, 1,40 Гц, 1Н), 8,36 (д 1=2,56 Гд 1Н), 8,17 (д 3=8,84 Гд 2Н), 8,01 (м, 1Н), 7,97 (д]=9,08 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,64 (дд, 3=9,08, 2,56 Гд 1Н), 7,49 (шир.д 1=8,84 Гд 2Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен 0М5О >98 613 при 100°С
443 ό а уук и ί о А 'Ху 2 на 1нЯМР(ОМ8О-4б)б 12,64 (шир, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,13 (д 3=7,56 Гд 1Н), 8,87 (д, 1=5,08 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,00 Гц, 2Н), 8,08 (с, ΙΗ), 7,96 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,86 (д, 3=8,00 Гд 2Н), 7,64 (дд, 1=9,12, 2,60 Гд 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613 при 100°С
444 Н2А5 с- и />γΧ.·Ν чХА/ь, О 2 на ΐΗΗΜΡ(ϋΜ8Ο-δ6)δ 9,79 (с, 1Н), 9,37 (шир, 1Н), 8,49 (дд, 1=5,28, 1,32 Гд 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,09 (д 1=2,72 Гд 1Н), 7,98 (д 1=9,16 Гц, 1Н), 7,68 (дд 1=9,16, 2,72 Гц, 1Н), 7,58 (д 1=7,12 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, ЗН), 7,30 (с, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен МеОО >98 613
- 94 028066
445 С Ν.4> нгХ χά% X Ρ 2 на 1НЯМР(ОМ8О-4б) δ 12,59 (шир, ΙΗ), 9,78 (д, 1=1,48 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 1=5,16, 1,48 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 8,10-8,04 (м, 1Н), 7,97-7,88 (м, 4Н), 7,64 (дд, 1=2,60 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
446 Ρ Α /4 Ρ νΎ Л/ Η2Ν 5 ΧνΑ^ Ν V НС! 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-(ΐ6) δ 12,61 (шир, 1Н), 9,78 (д, 11,72 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=4,00 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 8,27-8,21 (м,1Н), 7,96 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,12, 2,60 Гц, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 4,02 (с, ΙΗ). 1Н для НС1 не выявлен ОМ 50 >98 £13
447 0- Ι> Η2Ν^5 С! ХчАи^ χ / χΧ υ 2 на 1н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 12,57 (шир, 1Н), 9,77 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 9,25 (д, 3=8,08 Гц, 1Н), 8,93 (дд, 1=5,16,1,2 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,60Н7, 1Н), 8,29 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=7,84,1,12 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,08, 2,60 Гц, 1Н), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,45 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен 0М5О >98 613
448 Ζ хХ X * χί хХ на 1н ЯМР (ОМ8О-46) δ 12,62 (шир, 1Н), 9,77 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 9,10 (д, 1=8,16 Гц, 1Н), 8,85 (дд, 1=5,00, 1,56 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 8,24 (д,]=8,60 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,86-7,83 (шир.м, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,08, 2,60 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >38 613
449 л х хХ X р ρχ XX 2 на 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 12,56 (шир.с, 1Н), 9,79 (шир.с, 1Н), 9,11 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 8,87 (шир.с, 1Н), 8,43 (шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,87 (шир.с, 1Н), 7,74 (шир.д, 1=5,00 Гц, 2Н), 7,64 (да, 1=9,08, 2,48 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен 0М5О >98 613 при 100°С
450 νΑ р Р Л/ Η,Ν 5 XX и а. 2 на 1НЯМР (ОМ8Оч1б)й 12,63 (шир, 1Н), 9,80 (д, 1=1,72 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=8,16 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,20, 1,36 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=2,24 Гц, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,88 (шир.д, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,71-7,75 (м, 2Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен □Μ 50 >98 613 при 100°С
451 О у4 Вг I? ΗΖΝ & XX х /зг X XX. X на 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-46) δ 12,70 (шир, 1Н), 9,79 (д, 1=1,60 Гц, 1Н), 9,30 (д, 1=7,56 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=4,96 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,02 (м, 1Н),7,98(д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,85-7,77 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,64 (да, 1=9,12,2,68 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН). 1НдляНС1не выявлен ЭМ5О >38 613
452 Сг А/ Η2Ν δ хХ о Н/Р АргХ на ' Н ЯМР (ϋΜδΟ-δή) δ 12.64 (шир, 1Н), 9,78 (д, 1=1,72 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=3,88 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,64 Гц, 1Н), 8,02-7,91 (м, ЗН), 7,83 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,64 (да, 1=9,08, 2.64 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
453 н2кЛ« Хи и ζΧ Н,Х 2 на 1н ЯМР (ОМ8О-46) δ 12,62 (шир, 1Н), 9,77 (д, 1=1,84 Гц, 1Н), 9,30 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 1=5,36, 1,48 Гц, 1Н), 8,48 (шир, 1Н), 8,39-8,33 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,71 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,64 (г(д, 1=9,12, 2,60 Гц, 1Н1 4,02 (с, ЗН). 1Ндля2НС1не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
- 95 028066
454 О у'осг3 Ν-Λ. А/ Η2Ν 5 и -«у 2 НО 1нЯМР(ОМ8О-4б)б 12,65 (шир, 1Н), 9,79 (д, 1=1,72 Гц, 1Н), 9,25 (д 3=8,04 Гц, 1Н), 8,92 (д 1=5,36 Гд 1Н), 8,36 (д 1=2,60 Гд 1Н), 8,24-8,22 (м, 1Н), 7,97 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,65 (дд, 3=9,08,2,60 Гд 1Н), 7,55 (м, ЗН), 4,02 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >38 613
455 ГЛу-О н2мА$ с· А X на 1НЯМР (ϋΜ8ΟΛ6)δ 12,52 (шир, 1Н), 9,78 (д 1=1,48 Гд 1Н), 9,03 (д 1=6,6 Гд 1Н), 8,81 (д 1=4,72 Гд 1Н), 8,34 (д, 1=2,56 Гд 1Н), 8,09 (д 1=7,88 Гд 1Н), 8,03 (шир.с, 2Н), 7,96 (д 1=9,12 Гд 1Н), 7,78 (шир, 1Н),7,65 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613
456 \\ а У~Ы О А °~0 О А χΟγ-ΐγ-Ц 2 на 1нямр(юл8о-аб)б 12,45 (шир, 1Н), 9,78 (д 1=1,64 Гд 1Н), 9,15 (шир, 1Н), 8,89 (д,]=4,52 Гд 1Н), 8,30 (шир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9,08 Гд 1Н), 7,90 (шир м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=9,08,2,64 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
457 ух νΧ Η2Ν^δ и V X 'Χχ на 1нЯМР(ОМ8О-8б)б 12,55 (шир, 1Н), 9,78 (д 1=1,48 Гд 1Н), 9,08 (д, 1=8,48 Гд 1Н), 8,84 (дд, 1=5,04, 1,56 Гц, 1Н), 8,34 (д 1=2,72 Гд 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,96 (д 1=9,12 Гд 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,64 (дд 1=9,12,2,72 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
458 А хби. и ЧУ А <АЛ0- на 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-δ6) 8 12,55 (шир, 1Н), 9,77 (д 1=1,56 Гц, 1Н), 9,14 (д 1=8,00 Гд 1Н), 8,87 (дд 1=5,08, 1,48 Гд 1Н), 8,34 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (шир.м, 1Н), 7,83 (д 1=2,44 Гц, 1Н), 7,64 (дд 1=9,08, 2,60 Гд 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен 0М5О >38 613
459 Хг η2ν 8 С: и -А А' на 1нЯМР(ОМ8О-а6)8 12,66 (шир, 1Н), 9,79 (д 1=1,60 Гц, 1Н), 9,25 (д 1=7,16 Гд 1Н), 8,92 (д, 1=5,20 Гд 1Н), 8,35 (д 1=2,56 Гц, 1Н), 7,98 (д 1=9,12 Гц, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,64 (дд 1=9,12, 2,56 Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН). 1Н для НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613
460 А η2νΧγ и ΗΝ * 2ΗΟ 1η ЯМР (ΟΜ8Ο-06) δ 9,73 (с, ΙΗ), 9,17 (шир.с, ΙΗ), 8,92 (дд 1=5,16,1,4 Гд ΙΗ), 8,30-8,10 (шир, ΙΗ), 7,97 (д 1=9,04 Гд ΙΗ), 7,96 (μ, ΙΗ), 7,63 (дд, 1=9,04,2,72 Гц, ΙΗ), 7,02 (с, ΙΗ), 3,98 (с, ЗН), 2,57 (д, 1=7,16 Гц, 2Η), 2,08 (м, ΙΗ), 0,94 (д 1=6,60 Гд 6Н). 1Н для НС1 и ΝΗ- не выявлен ЭМ 50 >98 С13
461 С! /Ч Ν-Α л Н2Хз χόν и , 4 2ΗΟ 1НЯМР (ΟΜ8Ο-δ6)δ 12,80-12,20 (шир, 1Н), 9,78 (д 1=1,76 Гц, 1Н), 9,28 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,28,1,32 Гд 1Н), 8,29 (шир.с, 1Н), 8,07-8,03 (шир.м, 1Н), 7,95 (д, 3=9,12 Гд 1Н), 7,79 (д 1=8,60 Гц, 2Н), 7,62 (дд, 1=9,12, 2,64 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,60 Гд 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,61 (шир.с, ЗН), 1Н для 2НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613
462 /~0 Н,.|А3 и 4) 2 на 1НЯМР(ЭМ8О-<1б)8 12,80-12,20 (шир, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 9,19 (д 1=4,96 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 1=5,2,1,4 Гд 1Н), 8,22 (шир.с, 1Н), 7,96 (шир, 1Н), 7,95 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,61 (дд, 1=9,08, 2,68 Гд 1Н), 7,35-7,31 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 7,09 (шир.с, 1Н), 4,07 (шир.с, 2Н), 3,96 (шир.с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613
- 96 028066
463 О А/ η2ν 5 Χ0 υ χ?~\ Ά“ 2 на 1НЯМР(ОМ8О-4б)5 12,50 (шир, ΙΗ), 9,78 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 9,25 (шир.с, 1Н), 8,96 (шир.д, 3=4,68 Гц, 1Н), 8,29 (шир.с, 1Н), 8,04 (шир.с, 1Н), 7,96 (д, 1=9,20 Гц, 1Н), 7,70 (шир.м, 2Н), 7,63 (дд 1=9,20,2,68 Гц, 1Н), 7,51 (шир.м, 2Н), 7,41 (шир.м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,02 (кв, 1=7,40 Гд 2Н), 1,49 (т, 1=7,40 Гд ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
464 νΑ / Λ/\ η2ν ~ Рр °ΆΡ 0 °4 2 на 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) δ 12,53 (шир, 1Н), 9,78 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 9,20 (д, 3=8,36 Гд 1Н), 8,94 (дд 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,29 (шир.с, 1Н), 8,00 (шир.м, 1Н), 7,96 (д 1=9,12 Гд 1Н), 7,66 -7,61 (м, ЗН), 7,52 (шир.м, 2Н), 7,43 (т, 17,40 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН1, 1,43 (д 1=6,8 Гд 6Н), 1Н для 2НС1 не выявлен. Протон СН группы ίΡτ не выявлен вследствие перекрывания с пиком НгО 0М50 >98 613
465 ί η2ν 8 9! υ '•'ΑνΑ 2 на 1НЯМР (ϋΜ8Ο-ά6)δ 12,59 (шир.с, 1Н), 9,77 (д 1=1,72 Гд 1Н). 9,25 (д 1=7,76 Гд 1Н), 8,96 (д 1=4,04 Гд 1Н), 8,29 (шир, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,96 (д 1 -9,12 Гц, 1Н), 7,69 (шир.д, 1=7,12 Гд 2Н), 7,63 (дд 1=9,12, 2,68 Гд 1Н), 7,51 (т, 1=7,36 Гд 2Н), 7,42 (т, 1=7,36 Гд 1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,96 (т, 1=7,52 Гд 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,01 (т, 1=7,24 Гд ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен □М50 >98 613
466 0 А (Г У-К •Х0 и О АЛ 2 на 1н ЯМР (ЭМ8О-46) δ 12,96 (шир.с, 1Н), 9,74 (д, 1=2,04 Гд 1Н), 9,11 (д 1=7,96 Гд 1Н), 8,90 (д 1=4,96 Гд 1Н), 8,31 (шир.д, 1=2,64 Гд 1Н), 7,97 (д 3=9,12 Гд 1Н), 7,87 (шир.м, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,64 (дд 1=9,12, 2,62 Гд 1Н), 7,48 (м, ЗН), 4,25 (кв, 1=7,04 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 1,29 (т, 1=7,04 Гд ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ОМ 50 >98 613
467 С1 0 0 Л на 1НЯМР(ОМ8О-аб)5 12,63 (шир, 1Н), 9,76 (д 1=1,76Н7, 1Н), 9,29 (д, 1=8,16 Гд 1Н), 8,95 (дд, 1=5,28, 1,36 Гд 1Н), 8,32 (шир.д, 1=2,60 Гд 1Н), 8,07 (д 1=8,52 Гд 2Н), 8,08-8,00 (м, 1Н), 7,95 (д 1=9,12 Гд 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (дд 1=9,12,2,60 Гд 1Н), 7,55 (д 1=8,52 Гд 2Н), 4,24 (кв, 1=6,88 Гд 2Н), 1,47 (т, 1=6,88 Гд ЗН). 1Н для НС1 не выявлен 0М50 >98 613
468 χ-Χ-ΝΗ, С /Г ‘ У~П Р ΑΑθ А 'ЛХ0 и 2 на 1Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 12,58 (шир.с, 1Н), 9,76 (д 1=1,80 Гд 1Н), 9,27 (д 1=8,16 Гд 1Н), 8,94 (дд, 1=5,20, 1,32 Гд 1Н), 8,32 (д 1=2,48 Гд 1Н), 8,09-8,01 (м, 2Н), 7,96-7,89 (м, ЗН), 7,62-7,52 (м, 2Н), 4,29 (кв, 1=6,88 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=6,88 Гд ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен 0М50 >98 613
469 ЛГНг χά0 г на 1н ЯМР (ϋΜδΟ-δό) δ 9,72 (с, ΙΗ), 9,13 (шир.д, 1=5,52 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=3,52 Гд 1Н), 8,16 (шира, 1Н), 7,95 (шир.д, 1=9,08 Гд 2Н), 7,62 (дд, 1=2,4 Гд 1Н), 7,39 (шир.с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 и ΝΗ- не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
470 О-т А р X / нА8 Α υ НС! 1Н ЯМР (ЭМЗО-Об) δ 12,58 (шир.с, 1Н), 9,76 (д, 1=1,68 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=8,12 Гд 1Н), 8,89 (дд, 1=5,12, 1,48 Гд 1Н), 8,32 (д 1=2,56 Гц, 1Н), 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,91 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,930-7,90 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=9,08, 2,40 Гд 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,00 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=7,00 Гд ЗН). 1Н для НС1 не выявлен 0М50 >98 613
471 X / Η,Ν^δ υ X ΧΛλ. Μ 2 на Щ ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6) δ 12,53 (шир.с, 1Н), 9,73 (д 1=1,76 Гц, 1Н), 9,29 (д 1=8,16 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 1=5,32, 1,36 Гд 1Н), 8,29 (д 1=2,56 Гд 1Н), 8,05-8,02 (шир.м, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,93 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,78 (д 1=2,36 Гд 1Н), 7,60 (дд 1=9,08, 2,6 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 4,27 (кв, 1=6,92 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=6,92 Гц, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен 0М50 >98 613
- 97 028066
472 Ρ лЧ Ν-\, р X / Η2νΧ ^сбу. ό У '~ХХх, , X1 зна 1н ЯМР (ОМ8О-46) δ 12,61 (шир.с, 1Н), 9,76 (д, 1=1,8 Гд 1Н), 9,29 (д, 1=3,16 Гд 1Н), 8,95 (да, 1=5,24, 1,2 Гд 1Н), 8,32 (д 1=2,52 Гд 1Н), 8,24-8,20 (м, 1Н), 8,05-8,01 (шир.м, 1Н),7,95 (д, 1=9,08 Гд 1Н), 7,68 (д, 1=2,52 Гд 1Н), 7,61 (да, 1=9,08, 2,52 Гд 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,23-7,24 (м, 1Н), 4,28 (кв, 1=6,92 Гд 2Н), 1,47 (т, 1=6,92 Гд ЗН), 1Н для ЗНС1 не выявлен ОМ5О >38 613
473 χΧ-ΝΗ, й Г X Хи и 2 НС! 1НЯМР(ОМЗО-<1б)8 12,63 (шир.с, 1Н), 9,78 (д, 1=1,68 Гд 1Н), 9,32 (д 1=8,12 Гд 1Н), 8,97 (д, 1=5,24 Гд 1Н), 8,35 (д, 1=2,16 Гд 1Н), 8,08-8,04 (м, ЗН), 7,96 (д 1=9,08 Гд 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,62 (дд 1=9,08, 2,52 Гд 1Н), 7,49 (т, 1=7,44 Гд 2Н), 7,38 (т, 3=7,28 Гд 1Н), 4,30 (кв, 1=6,96 Гд 2Н), 1,47 (т, 1=1=6,96 Гд ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >38 613
474 ✓Χ,ΝΗ, Я -X х°.учХ кХк и уГ х°учАм ХЗ 1НЯМР (ϋΜ8Ο-ά6)δ 12,68 (с, 1Н), 9,73 (д, 1=1,64 Гд 1Н), 8,87-8,84 (м, 1Н), 8,75-8,73 (м, 1Н), 8,33 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=9,16 Гд 1Н), 7,64-7,59 (м, 2Н), 4,34 (кв, 1=7,08 Гд 2Н) 3,98 (с, ЗН), 1,34 (т, 1=7,08 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 613
475 χχρ Η2Ν τ+Χ ΎΎΓ Ύ' ΗΝ^Ό! Χχ НС1 1н ЯМР (300 МГд ϋ.ΜδΟ) δ 10,35 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,99 -8,76 (м, 2Н), 8,11 (д 1=6,7 ГдШ), 7,99-7,75 (м, ЗН), 7,67 -7,43 (м, 2Н), 7,23 (д 1=8,2 Гд 1Н), 4,14 (с, ЗН) 0М5О 98 61 381 (М+1) 2.07 Способ А (муравьиная кислота)
476 'Χ0ν„ X? ΗΝ 3 '«у. НС! 1Н ЯМР (300 МГд ϋΜδΟ) δ 13,78 (с, 1Н), 9,62 (д 1=1,7 Гд 1Н), 9,21 (д 1=8,1 Гд 1Н), 8,98 (д, 1=4,2 Гд 1Н), 8,07 (да, 1=7,9, 5,3 Гд 1Н), 7,83 (д, 1=9,1 Гд 2Н), 7,63-7,50 (м, 4Н), 7,41 (д 1=6,5 Гд 2Н), 7,14 (д, 1=2,5 Гд 1Н), 5,30 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН) 0М50 95 Способ 61 468.1 (М+1) Способ С
477 Χθ на >Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О) δ 13,78 (с, 1Н), 9,64 (д 1=1,5 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,90 (д 1=3,8 Гд 1Н), 7,95 (да, 1=10,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,84 (д 1=9,1 Гд 2Н), 7,60-7,48 (м, 4Н), 7,38 (д 1=6,5 Гц, 2Н), 7,17 (д 1=2,4 Гд 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,14 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,42 (т, 1=6,9 Гд ЗН) ОМ 50 95 Способ 61 482.1 (М+1) Способ С
478 Ху. X на 1Н ЯМР (300 МГд ϋΜ8Ο) δ 12,59 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=5,8 Гд 2Н), 8,58 (д 1=5,2 Гд 1Н), 7,95 (д, 1=5,2 Гд 2Н), 7,87 (д, 1=9,1 Гд 2Н), 7,64 -7,49 (м, 2Н), 7,40 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,21 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ5О 99 Способ 61 392.1 (М+1) Способ С
479 Хр Хфф НС! 1н ЯМР (300 МГд ϋΜ8Ο) δ 13,75 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=3,6 Гд 1Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гд ЗН), 7,52 (д, 1=9,3 Гд 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,94-6,62 (с, 1Н), 4,13 (д 1=6,9 Гц, 2Н), 2,90 (д 1=21,9 Гд 4Н), 2,41 (с, 2Н), 1,43 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) □М5О 95 Способ 61 432.1 (М+1) Способ С
480 '-'‘Υ'Α Хо на !Н ЯМР (300 МГд ΏΜ8Ο) δ 12,50 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=5,3 Гд 2Н), 8,00-7,79 (м, ЗН), 7,73 (д 1=7,2 Гд 4Н), 7,62-7,38 (м, 9Н), 7,34 (д 1=2,2 Гд 2Н), 4,18 (да, 1=13,5, 6,5 Гц, 2Н), 1,43 (т, 1=6,9 Гд ЗН) ОМ5О 99 Способ 61 468.1 04+1) Способ С
481 °\ Хо на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 12,51 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,74-8,61 (м, 2Н), 7,90 (с, 1=15,7 Гд 2Н), 7,83 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,72 (м, 1=7,1 Гд 2Н), 7,6,3 -7,40 (м, 6Н), 7,33 (д 1=2,3 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 99 Способ 61 454.1 (М+1) Способ С
482 я ό ЙР хХф НС! 'И ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 13,70 (с, 1Н), 9,70 (д, 1=2,1 Гд 1Η), 8,81 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,70 (да, 1=4,8, 1,7 Гд 1Н), 7,90 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,66-7,53 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,2 Гд 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,78 (д, 1=12,9 Гц,4Н), 1,78 (с, 4Н) ОМ 50 99 Способ 61 432.1 (М+1) Способ С
- 98 028066
483 Ао 5ρ 'оу НС1 1н ЯМР (300 МГц, ОМ8О) δ 13,64 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,79 (д, >7,9 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,63-7,50 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 4,18 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,76 (д, 1=10,4 Гц, 4Н), 1,78 (с, 4Н), 1,43 (т, 1=6,9 ГдЗН) 0М5О 99 Способ 61 446,1 (М+1) Способ С
484 α 0 ' χί >-ΝΗ Ηλι 3 на 1н ЯМР (300 МГд ϋΜδΟ) δ 12,82 (с, 1Н), 9,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77 (дт, 1=8,1,2,0 Гд 1Н), 8,71 (дд 1=4,8, 1,7 Гд 1Н), 7,87 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,60-7,53 (м, ЗН), 7,48 (с, 1Н), 7,20 (д 3=2,6 Гд 1Н), 4,20 (кв, 3=6,9 Гц, 2Н), 2,90 (д, 1=4,7 Гц, ЗН), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ 50 95 Способ 61 422.1 (М+1) Способ С
485 ^Αχ Ά ΟΟχ НС! Ή ЯМР (300 МГд ОМ8О) δ 9,66 (с, 1Н), 9,44 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,64-8,55 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,81 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,76 (д 3=2,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 4,19 (кв, 1=7,0 Гд 2Н), 4,04 (с, ЗН), 1,42 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ 50 99 Способ 61 390.1 (М+1) Способ С
486 С-: Όζλθ X ΗΝ Ν °Λ> 2 на Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О) δ 9,57 (д 1=1,5 Гц, 1Н), 9,07 (д 1=4,6 Гц, 1Н), 8,94 (дд 1=5,2, 1,1 Гц, 1Н), 8,04 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд 1=6,7,6,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,55 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,36 (дд, 1=6,4, 2,3 Гц, 2Н), 7,14-7,03 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,69 (с,ЗН) 0М5О 99 Способ 61 332.5 (М+1) Способ С
487 Ху Μ 0 Β'η^ΑΟ αγ*Α νχ 2 на Ή ЯМР (300 МГд ЭМ8О) δ 12,59 (с, 1Н), 9,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8.94 (д, 1=8,2 Гд 1Н), 8,84 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7.95 (с, ЗН), 7,82 (дд 1=8,4, 5,4 Гд 2Н), 7,75 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,59-7,42 (м, ЗН) ОМ5О 99 Способ 61 458.4 (М+1) Способ С
488 А Α-ρ нм з αχχΑ Αχθ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, Ι1Μ3Ο) δ 13,79 (с, 1Η), 9,49 (д 1=1,5 Гц, 1Η), 8,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,86 (д 1=3,7 Гц, 1Н), 7,95-7,71 (м, 4Н), 7,65 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 2,85 (д, 1=22,5 Гц, 4Н), 2,44-2,29 (м, 2Н) ΩΜ5Ο 93 Способ 61 422.4 (М+1) Способ С
489 Ά !Χ •5+ Ж 2 на Ή ЯМР (300 МГд Ι3Μ8Ο) δ 9,53 (д, 1=1,8 Гд 1Н), 9,04 (д 1=7,9 Гц, 1Н), 8,93 (д 1=3,9 Гд 1Н), 7,95 (дд 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,90-7,78 (м, 2Н), 7,70 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН) ОМ5О 94 Способ 61 410.3 (М+1) Способ С
490 Αχ '-χΧ °·'0 Α» Ή ЯМР (300 МГд ЭМ8О) δ 13,07 (с, 1Н), 9,93 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9.64 (д, 1=1,6 Гд 1Н), 8,90-8,78 (м, 1Н), 8,76-8,62 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 7,57 (дд 1=9,1,2,5 Гд 1Н), 7,53-7,44 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 4,21 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 99 Способ 61 464.2 (М+1) Способ С
- 99 028066
491 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,78 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=2,0 Гд 1Н), 8,68-8,57 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (д 1=1,8 Гд 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,55-7,43 (м, ЗН), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,37 (д, 1=4,3 Гд 6Н), 1,43 (т, 1=6,9 Гд ЗН) ϋΜ5Ο 99 Способ 61 427.5 (М+1) Способ С
492 *!о 'ЖА 1Н ЯМР (300 МГц, Ι1Μ8Ο) δ 11,48 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 9,28 (д, 1=1,5 Гд 1Н), 8,64 (дд, 1=4,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,1 Гд 1Н), 7,94-7,80 (м, ЗН), 7,53-7,35 (м, 2Н), 7,02 (т, 1=7,5 Гд 1Н), 6,90 (д 3=8,2 Гд 1Н), 4,04 (с,Н) ϋΜ5Ο 99 Способ Р5, 613 391.1 (М+1) Способ С
493 аса 2 НС: 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 11,28 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,7 Гд 1Н), 9,17 (д 1=7,8 Гц, 1Н), 8,93 (д д 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,60 (о, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03-7,94 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,2, 2,5 Гц 1Н), 7,40 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 3,97 (с, ЗН) ОМ 50 99 Способ 614 362.4 (М+1) Способ С
494 ОУ ОЖЛф 1Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο) δ 10,14 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,70-8,67 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96-7,89 (м, ЗН), 7,60 (т, 1=8,0 Гд 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,17 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,72-2,65 (м, 8Н) □МЗО 95 Способ 61 498.1 (М+1) ί = 2.128 Способ В (ΝΗ4ΗΟ33)
495 V „а 1н ЯМР (400 МГд ΏΜ8Ο) δ 10,71 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,67 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 8,48 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,39 (д, 7=8,0 Гд 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 2,95 (т, 1=8,0 Гд 2Н), 2,64 (т, 7=8,0 Гц, 2Н) ОМЗО 95 Способ 61 402.0 (М+1) ί = 1.746 мин СпособВ (ΝΗ4Κ6Ο3)
496 о Ά) «0 N 'Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο) δ 11,38 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,67-8,60 (м, ЗН), 8,24-8,10 (м, 2Н), 7,88-7,83 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, ЗН), 7,33 (дд, 7=7,2,4,8 Гд 1Н), 3,97 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ 11 373.0 (М+1) С - 1.523 мин Способ В (1ЧН4НСОЗ)
497 'X 2НС! >Н ЯМР (400 МГц, Г)М8О) δ 9,92 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,60 (д, 7=3,4 Гд 1Н), 8,48 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 8,40 (д 1=4,4 Гд 1Н), 7,87 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (д 1=9,1 Гц, 1Н), 7,59-7,40 (м, 5Н), 4,24 (кв, 1=6,9 Гд 2Н), 2,55 (д 1=4,5 Гд ЗН), 1,45 (т, 1=6,9 Гд ЗН) ОМЗО 95 Способ 61 418.2 (М+1) 1.782 мин Способ В (МН,НСО3)
498 сржу 1Н ЯМР (400 МГц, 11М8О) δ 10,14 (с, 1Н), 9,54 (д, 7=2,0 Гд 1Н), 8,70-8,67 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,94-7,92 (м, ЗН), 7,61 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,17 (с, 4Н), 2,98 (с, 4Н) ОМЗО 95 Способ 61 530.0 (М+1) 1.856 мин Способ Б (ΝΗ,Ηεο,)
499 мн2 0 а) 2НС: !Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,19 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,17 (д, 1=8,2 Гд 1Н), 8,97 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,81 (д 1=8,2 Гд 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 7,99 (дд 1=16,0, 10,4 Гц, ЗН), 7,74 (г, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ 61 420.1 (М+1) 1 = 1.478 Способ Б (ЫЩНСОз)
501 о нгАХ НС! 1н ЯМР (400 МГд ϋΜ3Ο) δ 13,46 (с, 1Η), 9,46 (с, 1Η), 8,97 (д 7-7,9 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,77 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,16-7,91 (м, 4Н), 7,83 (т, 1=7,5 Гд 1Н), 7,73 (д 1=9,3 Гд 1Н), 7,05 (т, 1=6,9 Гц, 1Н) ОМЗО 95 Способ 61 378.1 (М+1) 1= 1.873 мин Способ В (МНх.НСО3)
502 о Η2νΛΟ ην·^ он !Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο) δ 13,00 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,17 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 9,00 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,73-8,72 (м, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,76 (т, 1=7,2 Гд 1Н), 7,63-7,53 (м, ЗН), 7,28 (д 7-7,6 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) ОМЗО 95 Способ 61 358.0 (М+1) 1-1.644 мин Способ В (МНзНСОф
- 100 028066
503 Ο + ΥνΧΑ ΗΝ-^ ^Χ 1η ЯМР (400 МГд ЭМ8О) δ 11,34 (с, ΙΗ), 9,50 (с, ΙΗ), 8,69 (д, 1=3,6 Гц, ΙΗ), 8,65 (д, 1=7,6 Гц, ΙΗ), 8,40 (д 1=8,4 Гд ΙΗ), 8,15 (с, ΙΗ), 8,10 (с, ΙΗ), 8,00-7,97 (м, ΙΗ), 7,91-7,84 (м, 2Η), 7,69-7,66 (м, ΙΗ), 7,55-7,52 (м, ΙΗ), 7,16 (τ, 1=9,2 Гц, ΙΗ) ϋΜ5Ο 95 Способ 61 378.0 (М+1) 1 = 1.780 Способ В (ΝΗ,,ΗΟΑ)
504 1 нх®4> γΑ на Υ ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο) δ 10,48 (с, ΙΗ), 9,57 (с, ΙΗ), 9,13 (д 1=7,6 Гц, 1Н), 8,97-8,80 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,10 (д 1=6,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=7,7 Гд 1Н), 7,66 (т, 1=7,9 Гд 2Н), 7,47 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ 61 396.1 (М+1) Способ С
505 /А Ха Ж* Αα Υ ЯМР (400 МГц, ОМ8О) δ 15,71 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 9,59-9,51 (м, 1Н), 8,73-8,62 (м, 2Н), 8,60-8,54 (м, 1Н), 8,13-7,96 (м, 2Н), 7,93-7,82 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН) ОМ 50 >98 61
506 χχο С: Υ ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο) δ 10,77 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,55-9,46 (м, 1Н), 8,73-8,60 (м, 2Н), 7,96 (д 1=2,7 Гц, 1Н), 7,83 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,63 (д, 1=2,1 Гд 1Н), 7,58-7,47 (м, ЗН), 6,99 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,97 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 61 (с добавлением 0ДННС1)
507 4 Χχ 0Х νκ,Αθ. Υ ЯМР (400 МГц, ОМ8О) δ 12,54 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,70-8,60 (м, 2Н), 8,27-8,16 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=2,5 Гд 1Н), 7,83 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,72-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,47 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН) ОМ 50 >98 61
508 Ха Ж *Н ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο) δ 9,87 (с, 1Н), 9,50-9,47 (м, 1Н), 8,66-8.61 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,16 (д 1=1,6 Гд 1Н), 8,02 (д 1=2,7 Гд 1Н), 7,83 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,74 (дд, 1=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,67(д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН) ОМ 50 >98 61
509 ж* ¢: χχ XX Υ ЯМР (400 МГд ОМ8О) δ 9,90 (с, 1Н), 9,47 (дд, 1=2,1,0,8 Гц, 1Н), 8,67-8,60 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 61 (с добавлением 0,1 Н НС1)
510 Ь о Ха Υ ЯМР (400 МГд ЭМ8О) δ 10,76 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 9,53-9,48 (м, 1Н), 8,68-8,62 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 7,81 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,63 (д 1=1,8 Гд 1Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,37 (дд 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,3 Гд 1Н), 3,97 (с, ЗН) ОМ 50 >98 61 (с добавлением 0,1ННС1)
511 Ρχ°> Η2Νχ4^'Ν С? ж Υ ЯМР (400 МГд ЭМ8О) δ 9,96 (с, 1Н), 9,49 (дд 1=2,1,0,8 Гд 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,67-8,61 (м, 2Н), 8,39-8,36 (м, 1Н), 8,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,90-7,84 (м, ЗН), 7,56 (дд 1=9,1, 2,7 Гд 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ОМ5О >98 12
512 ΑΧ С- /°νΧ% X- их и Υ ЯМР (400 МГд ОМ8О) δ 9,87 (с, 1Н), 9,48 (дд 1=2,1,0,8 Гд 1Н), 8,67-8,61 (м, 2Н), 8,10-8,08 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=2,7 Гд 1Н), 7,84 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН) ОМ5О >98 61
513 χχχ '°тггЧ А: А? Υ ЯМР (400 МГд ОМ8О) δ 9,92 (с, 1Н), 9,49 (дд, 1=2,1,0,8 Гд 1Н), 8,67-8,60 (м, 2Н), 8,22 (д 1=1,8 Гд 1Н), 8,00 (д, 1=2,7 Гд 1Н), 7,85 (д, 1=9,1 Гд 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гд 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 4,21 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 12
514 Ха χχ 2 НС ШЖШн), 8,98-8,91 (м, 1Н), 8,89 (дд, 1=5,2, 1,3 Гд 1Η), 8,43 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,13-8,04 (м, 2Н), 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,73 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 4,21 (с,ЗН), 4.02 <с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 61
- 101 028066
515 Αχχ Η с· УСУ ηνΆΑχΑ Ά· НО 1н ЯМР (400 МГц, Ι1Μ8Ο) δ 11,90 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,97-8,89 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1=5,2,1,5 Гд 1Н), 8,16-8,10 (м, 2Н), 8,03-7,97 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,1,2,6 Гц, 1Н), 7,44 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 6,58 (д 1=9,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 61 (С добавлением 0ДННС1)
516 χχ φι χΑθ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О) δ 9,90 (с, 1Н), 9,53-9,50 (м, 1Н), 8,68-8,63 (м, 2Н), 8,27 (д 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=2,7 Гд 1Н), 7,96 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,81 (да, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 2Н), 4,20 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН) ОМ 50 >98 61
517 Η,Ν^ ВГ ηΑ>-Ο Вт на Ш ЯМР (300 МГц, Ι1Μ8Ο) δ 11,35 (с, 1Н), 9,58 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 9,24 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,05-8,97 (м, 1Н), 9,05-8,95 (м, 1Н), 8,21 (д 1=2,4 Гц, 1Н), 8,11-8,02 (м, ЗН), 7,90 (д, 1=7,8 Гд 1Н), 7,58 (дд 1=8,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 3,98 (д 1=9,2 Гд 3ΗΊ ОМЗО >98 61
518 κΛ-ζ) η2ν Ρ МеС''-^р'К Α>γ%ΑΝ ρ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 11,32 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,23 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,98 (д, 1=5,4 Гд 1Η), 8,26 (с, 1Η), 8,06 (дд, 1=13,2, 7,3 Гц, 2Н), 7,63 (д 1=9,1 Гд 1Н), 7,50-7,36 (м, 4Н), 7,32 (с, 1Н), 7,06-6,90 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН) 0М5О >98 61
519 н Ν'\-χ Л/Л η2ν \=/ X Ν-ΝΗ ηνΛΛ ΙΑα0 2НС1 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 13,17 (с, 1Н), 11,46(с, 1Н), 9,19 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 8,95-8,78 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 8,18 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,9, 5,4 Гд 1Н), 7,77-7,54 (м, ЗН), 7,44 (дд, 1=11,4, 3,9 Гц, 1Н), 7,20-7,02 (м, 1Н), 4,01 (с, ЗН) 0М5О >98 61
520 С! “«°' ' κΑ>-ρ ХаАуЧ на 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 11,10 (с, 1Н), 9,59 (д 1=1,8 Гд 1Н), 9,15 (д 1=8,0 Гд 1Н), 8,93 (д 1=3,9 Гд 1Н), 8,22 (д, 1=2,6 Гд 1Н), 7,99 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,72 (дд 1=8,4,4,7 Гц, 2Н), 7,63-7,50 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27-7,18 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) □М5О >98 61
521 ,х на Ш ЯМР (300 МГд ϋΜ8Ο) δ 11,51 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,9 Гд 1Н), 9,18 (д, 1=8,1 Гд 1Н), 8,98(дд 1=5,2, 1,2 Гд 1Н), 8,31 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=8,0, 5,3 Гд 1Н), 7,84 (дд, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=9,1,2,5 Гд 1Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=6,3 Гд 6Н) СМ5О >98 61
1758 о νΑ А / Η2Ν^*5 υ А ХЦгх, зна 1н ЯМР (ϋΜδΟ) δ 13,00-12,40 (шир, 1Н), 9,79 (д, 1=1,68 Гц, 1Н), 9,30 (д 1=8,20 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 1=5,32, 1,44 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=4,24 Гд 1Н), 8,37 (шир.д 1=2,56 Гц, 1Н), 8,25-8,21 (м, 2Н), 8,11-8,02 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=9,12 Гд 1Н), 7,66 (дд 1=9,12, 2,68 Гд 111), 7,53-7,50 (м, 1Н), 4,03 (с, ЗН). ΙΗ для ЗНС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 613
1759 η2ν^ν υ У У/ зна Ш ЯМР (ЭМ8О) δ 10,35 (шир, 1Н), 9,37 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,96 (д 1=7,28 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=4,2 Гд 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,95 (д 1=9,16 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,16, 2,56 Гд 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН). 1Н для ЗНС1 не выявлен ОМ5О >98 12
Схема 6
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χΐν
- 102 028066
Схема 7
5-Метокси-2-нитробензойную кислоту (30,0 г, 152,2 ммоль) гидрогенизировали над Рб/С (10%, 300 мг) в ТНР (250 мл) при комнатной температуре под баллоном с Н2. Смесь перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали с получением 25,0 г 2-амино-5-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества (98%).
ЬСМ§ т//=168.1 (М+1), 150,1 (М-17) (способ В) (время удержания = 0,53 мин).
'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 7,31 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н).
Способ Н. 6-Метоксихиназолин-2,4(1Н, 3Н)-дион (ίχ-а).
2-Амино-5-метоксибензойную кислоту (13,0 г, 77,8 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в воде (200 мл) и ледяной уксусной кислоте (5,2 мл) при 35°С. К перемешиваемой смеси капельно добавляли свежеприготовленный раствор цианата калия (8,21 г, 101,4 ммоль, 1,3 экв.) в воде (86 мл). Через 4 ч порционно добавляли ЫаОН (104,0 г, 2600 мл, 33,4 экв.), поддерживая температуру реакции ниже 40°С. Непосредственно перед образованием осадка получали прозрачный раствор. После охлаждения осадок отфильтровывали и растворяли в горячей воде, которая была подкислена до рН 5. Осадок собирали и промывали водой, сушили лиофилизацией с получением 9,63 г 6-метоксихиназолин-2,4-(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (65%).
ЬСМ§ т//=193,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,22 мин).
'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 11,26 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,10 (д, ΗΣ, 1=8,8 Гц), 3,77 (с, 3Н).
Способ Р1. 2,4-Дихлор-6-метоксихиназолин (х-а).
К смеси 6-метоксихиназолин-2,4-(1Н,3Н)-диона (9,63 г, 50,2 ммоль) в РОС13 (150 мл) добавляли Ν,Ν-диметиланилин (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения реакции РОС13 удаляли в вакууме и осадок медленно добавляли к ледяной воде. рН доводили до ~7 медленным добавлением NаΗСΟ3 (насыщенного) при 0°С, затем образовывался осадок. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением 11,2 г 2,4-дихлор-6-метоксихиназолина с выходом 98% в виде коричневого твердого вещества.
ЬСМ§ т//=229,1, 231,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,87 мин).
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 7,89 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Способ М. 2-Хлор-6-метоксихиназолин-4-ол (χι-а).
Смесь 2,4-дихлор-6-метоксихиназолина (4,20 г, 18,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (60 мл) и Н2О (60 мл) обрабатывали №ГОН (4,00 г, 100 ммоль, 5,4 экв.). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Цвет реакционной смеси становился темно-зеленым, а затем образовывался осадок. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 60 мл. Затем рН доводили до 6 добавлением 2н. НС1 в воде. Образовавшийся осадок собирали и сушили в вакууме с получением 4,00 г 2-хлор-6-метоксихиназолин-4-ола в виде серого твердого вещества (98%).
ЬСМ§ т//=211,1, 213,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,11 мин).
- 103 028066
Способ Ν. 6-Метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ол (χΐΐ-а).
К смеси 2-хлор-6-метоксихиназолин-4-ола (1,20 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.), пиридин-3-илбороновой кислоты (1,27 г, 8,6 ммоль, 1,5 экв.), К2СО3 (2,37 г, 17,1 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (100 мл) и Н2О (10 мл) добавляли Р'(РРГ3)2С12 (230 мг, 0,29 ммоль, 0,05 экв.) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 105°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и осадок распределяли между Н2О (30 мл) и этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над М§8О4. После фильтрации и упаривания получали неочищенный продукт, который объединяли с осадком на фильтре и сушили в вакууме с получением 1,35 г 6-метокси-2(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ола в виде серого твердого вещества. ЬСМ8 т//=254,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,39 мин). Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
Способ Г1. 4-Хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (χΐΐΐ-а).
К смеси 6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ола (600 мг, 2,37 ммоль) в РОС13 (5 мл) добавляли Ν,Ν-диметиланилин (1 капля). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин. После завершения реакции РОС13 удаляли в вакууме, и осадок медленно добавляли к ледяной воде. рН доводили до ~7 с медленным добавлением ΝηΙ 1СО3 (насыщенного) при 0°С, а затем образовывался осадок. Твердое вещество собирали и очищали хроматографией на силикагель, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (об./об. = от 4:1 до 1:1) с получением 260 мг 4-хлор-6-метокси-2-(пиридин-3ил)хиназолина в виде светло-желтого твердого вещества (40,4%).
ЬСМ8 т//=272,1, 274,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,90 мин).
Способ О1.: N-(2-Фторфенил)-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (χΐν-а).
Смесь 4-хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (80 мг, 0,293 ммоль, 1,0 экв.) и 2-фторанилина (65 мг, 0,58 ммоль, 2 экв.) в ΐ-РгОН (5 мл) перемешивали при 85°С в течение 18 ч. После завершения реакции смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали Н2О (10 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл). После высушивания неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (условия С: градиент: В = 550%, целевой пик: при 7,2 мин) с получением 16,5 мг N-(2-фторфенил)-6-метокси-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина в виде желтого твердого вещества, выход 16,4%.
ЬСМ8 т//=347,0 (М+1) (способ А) (время удержания = 1,31 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, РМ8О-'6): δ 10,08 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (м, 3Н), 3,97 (с, 3Н).
Соединения, представленные в табл.2, получали аналогично тому, как описано на схеме 6 с заменой соответственно нитробензойной кислотой, бороновой кислотой и анилином.
Таблица 2
Номер Продукт Тип соли Молеку- лярная масса 1Н ЯМР Растворитель ХН ЯМР ЬСМЗ Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочета- ния
522 С1 А го5о 455,34 1Н-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) : δ 9,76 (с, 1Н), 9,52-9,51 (м, 1Н), 8,63-8,66 (м, 2Н), 8,32 (д, σ=2,4 Гц, 1Н), 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,72 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (кв, Л=3,2 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,87-4,90 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,38 (д, σ=6,0 Гц, 6Н) ΏΜ3Ο 454,9, 457, 0 (М+1) 228,8 (М/2 +1) Способ А (ТРА) 95 Способ Ν, 01
523 С( ^хУ 438,88 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,68 (с, 1Н) , 9,49 (д, Л=2,0 Гц, 1Н), 8,60-8,66 (м, 2Н), 8,18 (дд, Л=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,84-7,88 (м, 2Н), 7,50-7,54 (м, 2Н) , 7,31 (с, 1Н), 4,85-4,88 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,38 (д, σ=6,4 Гц, 6Н) ΌΜ3Ο 439.1 441,1(М + 1) 220.1 220,8 (М/2 + 1) Способ А (ТРА) 95 Способ Ν, О1
524 лУ ха+о Щ-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,76 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,60-8,65 (м, 2Н), 8,04-8,10 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,49-7,66 (м, ЗН), 7,30 (с, 1Н) , 4,864,92 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,37 (д, Л=6,0 Гц, 6Н) ΌΜ3Ο 423,2 (М+1) 212,2(М /2 +1) Способ А (ТРА) 95 Способ Ν, 01
- 104 028066
525 „.Л-Л νγ*Ά ! Мф НС1 429,47 Ш-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 12,96 (с, ΙΗ), 9,60 (д, σ=8,0 Гц, ΙΗ), 9,14 (д, σ=8,0 Гц, ΙΗ) , 8,68-8,74 (μ, 2Η), 8,46 (с, ΙΗ), 7,95-7,96 (Μ, 2Η), 7,747,70 (μ, ΙΗ), 7,59-7,54 (μ, 2Η), 7,36 (с, ΙΗ) , 7,19-7,15 (μ, ΙΗ), 4,764,82 (μ, ΙΗ), 3,99 (с, ЗН), 1,44 (д, σ=6,0 Гц, 6Η) ΌΜ3Ο 430,2 (Μ+1) 215,7 (Μ/2 +1) Способ Α (ΤΡΑ) 95 Способ Ν, <31
526 Α Χ^ό 452,45 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) = δ 9,70 (с, ΙΗ), 9,52-9,53 (м, ΙΗ) , 8,64-8,67 (μ, 2Η), 7,89-7,94 (м, 2Η), 7,73-7,74 (μ, ΙΗ) , 7,487,53 (μ, 3Η), 7,32 (τ, σ=83,6 Гц, ΙΗ) , 6,96-6,99 (Μ, ΙΗ), 4,89-4,92 (μ, ΙΗ), 3,98 (с, 3Η), 1,38 (д, σ=6,ο гц, бн) ϋΜ3Ο 453,1 (Μ+1) Способ Β (ЫН4НСО3) 95 Способ Ν, <31
527 α Α ι/Αχθ 455,34 1Н-ЯМР (4 00 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,53 (с, ΙΗ), 9,52 (д, σ=1,6 Гц, ΙΗ) , 8,64-8,68 (μ, 2Η), 8,12-8,13 (μ, 2Η) , 7,90 (с, ΙΗ), 7,547,58 (μ, ΙΗ), 7,34-7,36 (μ, 2Η) , 4,86-4,92 (μ, ΙΗ), 3,98 (с, 3Η), 1,40 (д, σ=6,ο гц, бн) ϋΜ3Ο 455,045 7,0 (Μ+1) Способ В (ЦЩНСОз) 95 Способ Ν, <31
528 - 455,34 Ш-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,76 (с, ΙΗ) , 9,52 (д, σ=1,2 Гц, ΙΗ), 8,64-8,67 (μ, 2Η), 8,32 (д, σ=2,8 Гц, ΙΗ) , 7,94 (дд, σ=8,8, 2,4 Гц, ΙΗ), 7,86 (с, ΙΗ), 7,72 (д, σ=8,8 Гц, ΙΗ), 7,53-7,56 (μ, ΙΗ), 7,32 ϋΜ3Ο 455.1 457.1 (Μ+1) 229.1 (Μ/2 + 1) Способ А (ТРА) 95 Способ Ν, Θ1
(с, 1Н), 4,14 (τ, σ=6,4 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 1,85-1,92 (м, 2Н), 1,06 (τ, σ=7,2 Гц, ЗН)
529 А 438,88 ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,72 (с, 1Н) , 9,50 (д, σ=1,6 Гц, 1Н) , 8,62-8,66 (м, 2Н) , 8,20 (дд, σ=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,85-7,89 (м, 2Н) , 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 4,13 (т, σ=6,4 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 1,82-1,90 (м, 2Н), 1,06 (τ, σ=7,6 Гц, ЗН) ϋΜ3Ο 439,144 1,1 (Μ+1 220,122 0,8 (Μ/2 +1) Способ Α (ΤΡΑ) 95 Способ Ν, ΟΙ
530 А 422,43 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,74-9,76 (м, ΙΗ), 9,52 (д, σ=1,6 Гц, ΙΗ) , 8,648,69 (м, 2Η), 8,08-8,14 (Μ, ΙΗ), 7,90 (с, ΙΗ), 7,68-7,70 (μ, ΙΗ), 7,527,60 (μ, 2Η), 7,34 (с, ΙΗ), 4,16 (τ, σ=6,4 Гц, 2Η) , 4,01 (С, 3Η) , 1,851,94 (μ, 2Η), 1,09 (τ, σ=7,2 Гц, ЗН) ϋΜ3Ο 423,0 (Μ+1) 445,0 (Μ+23) 212,1 (Μ/2 +1) Способ Α (ΤΡΑ) 95 Способ Ν, σι
531 . 0 НС1 429,47 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 12,86 (с, ΙΗ), 9,59 (д, σ=1,6 Гц, ΙΗ), 9,05 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 8,85 (д, σ=8,0 Гц, ΙΗ), 8,76-8,78 (μ, ΙΗ), 8,44 (с, ΙΗ), 7,96 (дд, σ=8,0, 1,6 Гц, 2Η), 7,70-7,73 (μ, 2Η), 7,53 (с, ΙΗ), 7,37 (с, ΙΗ), 6,96-7,22 (μ, ΙΗ), 4,16 (τ, σ=6,4 Гц, 2Η), 4,01 (с, ЗН), 1,86-1,90 (м, 2Η), 1,07 (τ, σ=7,2 Гц, ЗН) ΌΜ3Ο 430,1 (Μ+1) Способ Β (ЫН4НСО3) 95 Способ Ν, σι
- 105 028066
532 'Χί А, А 452,45 Щ-ЯМР (400 МГц, ьмзо-а6): δ 9,67 (с, 1Н) , 9,50 (д, 5=4,0 Гц, 1Н), 8,62-8,65 (м, 2Н) , 7,89-7,92 (м, ЗН) , 7,44-7,54 (м, 1Н) , 7,29-7,31 (м, ЗН), 7,26 (τ, 5=74,0 Гц, 1Н), 4,14 (τ, 5=6,8 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН) , 1,84-1,90 (м, 2Н), 1,06 (τ, 5=7,2 Гц, ЗН) ΌΜ5Ο 453.1 (М+1) 227.2 (М/2 + 1) Способ А (ТРА) 95 Способ 01 Ν,
533 XX Αί НС1 454,88 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) : δ 9,73 (с, 1Н), 9,50 (д, 5=2,4 Гц, 1Н), 8,62-8,67 (м, 2Н), 8,20 (дд, 5=7,2 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,85-7,89 (м, 2Н) , 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 4,31 (τ, 5=4,0 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН) 3,80 (τ, 5=4,8 Гц, 2Н), 3,37 (с, ЗН) ΏΜ3Ο 455.1 457.1 (М+1) Способ В (ЫН4НСО3) 95 Способ 01 Ν,
534 Ό Хо оХ,... 445,47 Щ-ЯМР (400 МГц, СЬзСЮ) : δ 9,34 (с, 1Н), 8,92 (д, 5=6,0 Гц, 1Н), 8,73 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,76 (д, 5=8,0 Гц, 1ΗΙ, 7,54 (1, 5=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,78 (τ, 5=4,4 Гц, 2Н) , 3,40 (с, ЗН) Οϋ3ΟΌ 446.2 447.2 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ 01 Ν,
535 ! х> НС1 468,45 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,72 (с, 1Н) , 9,53 (с, 1Н), 8,66 (д, 5=5,6 Гц, 2Н), 7,91 (д, 5=6,4 Гц, 2Н), 7,75 (д, 5=7,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 5=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,30 (т, 5=74,0 Гц, 1Н) , 6,97 ϋΜ3Ο 469,1 (М+1) Способ В (ЫЩНСОз) 95 Способ 01 Ν,
хх
- 106 028066
539 А 1 : 364,35 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 9,94 (с, 1Н) , 9,53 (д, Л=1,6 Гц, 1Н) , 8,70-8,65 (м, 2Н), 8,47 (д, Л=8,4 Гц, 1Н), 8,12 (ддд, Л=13,2, 7,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,72-7,70 (м, 1Н), 7,587,49 (м, 2Н}, 7,32-7,27 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 365,2 (М+1) Способ В (ЫН4НСО3) 95 Способ Θ1 Ν,
540 \„А да Ά; 353,38 ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,06 (с, 1Н), 9,53 (д, σ=1,6 Гц, 1Н), 8,71-8,66 (м, 2Н) , 8,50-8,43 (м, 2Н) , 8,26-8,24 (м, 1Н), 7,70-7,54 (м, ЗН), 7,34- 7,30 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 354,2 (М+1) Способ В (ЫЩНСОз) 95 Способ Θ1 Ν,
541 хД· /ха 394,37 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,93 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,68 (д, σ=5,2 Гц, 2Н), 8,51 (д, Л=9,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,79 (д, й=7,6 Гц, 1Н) , 7,557,10 (м, 5Н), 6,96 (дд, σ=8,0, 2,0 Гц, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 395,1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ Θ1 Ν,
542 А /ук, Ά/4/Ч Ό 371,39 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 12,97 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,10 (д, Л=8,4 Гц, 1Н), 8,75-8,71 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,07 (д, Л=9,6 Гц, 1Н), 7,95-7,90 (м, 2Н) , 7,74-7,70 (м, 1Н) , 7,58 (дд, σ=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,19 (τ, Л=7,2 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 372,1 (М+1) Способ В (ЫЩНСОз) 95 Способ Θ1 Ν,
543 XX 431,7 ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,03 (с, 1Н), 9,49-9,48 (м, 1Н) , 8,69-8,67 (м, 1Н), 8,63-8,59 (м, 1Н), 8,31 (д, Л=2,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,74 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 4,07 (С, ЗН) ϋΜ3Ο 430.9 432.9 434.9 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ Ν, <31
544 А. +са0 431,7 ХН-ЯМР (400 МГц, ПМ5О-<16) : δ 9,94 (с, 1Н), 9,46 (д, Л=3,2 Гц, 1Н), 8,68 (дд, й=4,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,608,57 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,54 (дд, Л=8,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, σ=2,0 Гц, 1Н), 4,05 (с, ЗН) юмзо 430.9 432.9 434.9 (М+1) Способ В (ЫН4НСО3) 95 Способ Ν, Θ1
545 415,25 ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,02 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,70-8,62 (м, 2Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 7,59- 7,53 (м, 2Н), 4,07 (с, ЗН) ϋΜ3Ο 415,1 417,0 419,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ Ν, <31
546 Χί γΑ 398,79 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,01 (с, 1Н), 9,47 (д, σ=1,6 Гц, 1Н), 8,69-8,67 (м, 1Н) , 8,62-8,59 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,65-7,53 (М, ЗН), 4,07 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 399,1 401, 1 (М+1) Способ В (ЫН4НСО3) 95 Способ Ν, <31
- 107 028066
547 Χ,Α /ХруЧ 428,82 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,32 (с, 1Н), 9,45 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 8,89 (д, Д=8,0 Гц, 1Н), 8,83 (д, Д=4,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н) , 8,00 (с, 1Н) , 7,857,78 (м, ЗН), 7,55-7,51 (м, 1Н) , 7,31 (т, Д=72,8 Гц, 1Н), 7,05-7,03 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 429.1 431.1 (М+1) Способ В (ЫЩНСОз) 95 Способ Ν, 31
548 Λ. Х7у 387,82 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,62 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,97-8, 90 (м, 2Н) , 8,32-8,26 (м, ЗН), 7,977,94 (м, 2Н), 7,69-7,65 (Μ, 2Н) , 4,08 (С, ЗН) ΌΜ3Ο 387,9 390,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСО3) 95 Способ Ν, 31
549 д /Ч/чА, 405,84 ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 12,98 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,94-8,77 (м, ЗН) , 8,48 (с, 1Н), 7,98-7,83 (м, 4Н) , 7,59-7,14 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 405,9 408,0 (М+1) Способ В (НН4НСО3) 95 Способ Ν, 31
550 . ж ХХу 436,12 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,24 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,81 (д, Д=4,4 Гц, 1Н), 8,73 (д, Д=8,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,88 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,66 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) ΏΜ3Ο 434.9 436.9 438,8 (М+1) Способ В (ЫН4НСО3) 95 Способ Ν, 31
551 Х0у 410,26 Щ-ЯМР (400 МГц, ЛМЗО-дб) : δ 13,15 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,87 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 8,74 (д, Д=3,6 Гц, 1Н), 8,68 (д, σ=7,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 7,94 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,23- 7,20 (м, 1Н) ΌΜ3Ο 410,0 412,0 413,9 (М+1) 432,0 (М+22) Способ А (ТРА) 95 Способ Ν, 31
552 ЖХл χχχθ 433,24 Ηί-ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) : δ 10,30 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,838,80 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,817,79 (м, 1Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7, 56-7,52 (м, 1Н), 7,30 (τ, σ=73,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, σ=8,8 Гц, 1Н) ΌΜ3Ο 432.9 434.9 (М+1) Способ В (ЦН4НСОз) 95 Способ Ν, 31
553 Ху 419,67 1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) : δ 10,43 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,898,85 (м, 2Н), 8,15-8,14 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,51- 7,47 (м, 1Н) 6МЗО 419,0 421, 0 423,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ Ν, 31
554 - 403,21 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,39 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н), 8,848,89 (м, 2Н), 8,04-8,00 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 7,54- 7,47 (м, 1Н) ΌΜ3Ο 402.9 404.9 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ Ν, 31
- 108 028066
- 109 028066
563 аА 427,28 Ч1-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,70 (с, 1Н) , 9,50 (д, Д=1,6 Гц, 1Н), 8,66 (д, σ=4,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 8,11 (д, 6=1,2 Гц, 2Н), 7,79 (с, 1Н) , 7,53 (дд, σ=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 3,97 (с, 6Н) ΌΜ3Ο 427.1 429.1 431,0(М +1) Способ В (ЦЩНСОз) 95 Способ Ν, Θ1
564 То 2НС1 389,3824 !Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 13,08 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н), 8,86 (д, σ=8,1 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,53 (д, 6=10,0 Гц, 1Н) , 8,46 (с, 1Н>, 8,03 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,00-7,88 (м, 2Н), 7,73 (т, 6=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, σ=10,3 Гц, 2Н), 7,28 (т, 6=7,6 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 390,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ Ν, Θ1
565 X -Аук? 2НС1 401,4180 ХН-ЯМР (4 00 МГц, ΟΌ3ΟΏ) : δ 9,20 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,72 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, σ=9,1 Гц, 1Н), 7,95 (д, 3=7,7 Гц, 1Н), 7,777,67 (м, ЗН), 7,39 (т, 3=7,6 Гц, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 4,08 (с, ЗН) МеСЮ 402,1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОз) 95 Способ Ν, <31
Схема 8
Схема 9
Типичный синтез соединений формулы χιχ (см. схему 8)
110 028066
Способ О1. Си1/Рс1(РР11;)/С1//Е1;%1)\11'7к.1.
Способ О2. Пропаргилбромид/СиЕР^РРЬЭЮЕ/нуклеофил/ЭМР/к.т.
Способ О3. Рб(ОАс)2/РРЬ3/ТВАВ/пиперидин/ТНР-Н2О/к.т.
Способ О1. 6-(3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин3-ил)хиназолин-4-амин (χν-а).
Суспензию Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-6-йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (синтезированного как описано на схеме 1 и 4 с заменой 5-йод-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты и 3-хлор-4-фторанилином 2-аминобензамида) (1,00 г, 2,10 ммоль), трет-бутилдиметил(2пропинилокси)силана (0,85 мл, 4,20 ммоль), йодида медиО) (4,0 мг, 0,021 ммоль), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия(П) (Рб(РРЬ3)2С12)(29 мг, 0,042 ммоль) и триэтиламина (1,17 мл, 8,39 ммоль) в ОМР (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. К смеси добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл). Полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1x100 мл) и рассолом (1γ100 мл) и сушили над Ма28О4. После фильтрации и выпаривания получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат от 6:1 до 1:3) с получением 0,73 г 6-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (67%).
ЬСМ§ т//=519 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 3,22 мин).
'II ЯМР (300 МГц, ЭМ§О): δ 9,99 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,62-8,44 (м, 3Н), 8,11 (дд, >6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,76-7,66 (м, 3Н), 7,45-7,30 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 0,75 (с, 9Н), 0,16 (с, 6Н).
Способ Р. 6-(3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3ил)хииазолин-4-амин (χνί-а).
Суспензию 6-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин3-ил)хиназолин-4-амина (0,20 г, 0,39 ммоль) и 5% Рб-8-С (40 мг) в ЕЮАс (5 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат от 6:1 до 2:3) с получением 0,15 г 6-(3-(третбутилдиметилсилилокси) пропил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина в виде желтого твердого вещества (74%).
ЬСМ§ т/ζ = 523 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 3,35 мин).
'И ЯМР (300 МГц, СЭСРр δ 9,69 (дд, >2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,79-8,65 (м, 2Н), 8,07 (дд, >6,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76-7,61 (м, 3Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,18 (м, 1Н), 3,68 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,01-2,83 (м, 2Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).
Способ О. 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропан-1-ол (χνίί-а).
К суспензии 6-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина (0,35 г, 0,67 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (7,2 мкл, 0,067 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Метанол удаляли в вакууме. К осадку добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (10 мл) и СН2С12 (10 мл) и перемешивали в течение некоторого времени. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 0,25 г 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропан-1-ола в виде светло-желтого твердого вещества (91%).
М8 ιη/ζ=409 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,71 мин).
'II ЯМР (300 МГц, ЭМ§О): δ 10,01 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,66 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,29-8,20 (м, 1Н), 7,94-7,67 (м, 3Н), 7,63-7,43 (м, 2Н), 4,60 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,56-3,35 (м, 2Н), 2,94-2,69 (м, 2Н), 2,15-1,56 (м, 2Н).
Способ К. 3-(4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил) пропилметансульфонат (χνίίί-а).
К суспензии 3 -(4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-6-ил)пропан-1 -ола (0,25 г, 0,61 ммоль) и триэтиламина (0,17 мл, 1,22 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,057 мл, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. К смеси добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение некоторого времени. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали СН2С12 и сушили с получением 0,27 г 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил) пропилметансульфоната в виде светло-желтого твердого вещества (91%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Способ С4. N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-(3 -(диметиламино)пропил)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4амина дигидрохлорид (χνίν-а).
(Этот способ является типичным для способов 04 и 05. Эти два способа можно осуществить аналогичным образом, за исключением замены подходящего растворителя и температуры).
Раствор 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропилметансульфоната (40 мг, 82 ммоль) и 40% водного раствора Μе2NН (1 мл) в метаноле (2 мл) помещали в колбу для обработки микроволновым излучением. Смесь нагревали в условиях облучения микроволновым излучением
- 111 028066 при 150°С в течение 30 мин, после чего растворитель удаляли в вакууме. Получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюируя смесью этилацетат/метанол 1:0^5:1). Соль НС1, полученную с помощью 4 М НС1 в диоксане, кристаллизовали из 2-пропанола с получением 10 мг ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропил)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида в виде светло-коричневого порошка (24%).
ЬСМЗ тЖ=436 (М+1) (способ С) (время удержания = 1,68 мин).
*Н ЯМР (300 МГц, РМЗО): δ 10,59 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,98-8,76 (м, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,05-7,74 (м, 4Н), 7,54 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,19-3,03 (м, 2Н), 2,97-2,83 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,16 (с, 2Н).
Схема 10
Способ О2. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(3-морфолинопроп-1-инил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4амин (хх-а).
К раствору ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (синтезированного, как описано на схеме 1 и 4 с заменой 5-йод-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты и 3-хлор-4-фторанилином 2-аминобензамида) (2,19 г, 4,6 ммоль, 1 экв.), Рй(РРй3)2С12 (161 мг, 0,23 ммоль, 0,05 экз.), Си1 (87 мг, 0,46 ммоль, 0,1 экв.) в морфолине (15 мл) добавляли 3-бромпроп-1-ин (814 мг, 6,9 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С в атмосфере Аг согласно методике от Те1гайейгоп, 2007, 63, 1067110683. Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и к фильтрату добавляли метанол (60 мл) с получением осадка. Осадок собирали и перекристаллизовывали из этилацетата два раза с получением 1,60 г хх-а в виде желтого твердого вещества (выход 74%).
ЬСМЗ т//=474,1 (М+1), 476,1 (М+3) (способ С) (время удержания = 1,97 мин).
Соединения, представленные в табл. 3, получали аналогично тому, как описано в схеме 8, заменив соответствующим нуклеофилом.
Таблица 3
Номер Продукт Тип соли Молеку- лярная масса 1Н ЯМР Раст- вори- тель ХН ЯМР ЬСМЗ Время удер- жания (мин) Протокол ЬСМЗ Про- цент чисто- ты Способ реакции сочета-ния
566 XX -ууУ Ху 519,085 !Н ЯМР (300 МГц, ЬМЗО) δ 9,99 (в, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,62-8,44 (м, ЗН) , 8,11 (дд, й=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,76-7,66 (м, ЗН), 7,45-7,30 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 0,75 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н) ЬМЗО 519 (М+1) 3,22 Способ ϋ 96 Способ 01
567 ж ху 523,117 НН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,69 (дд, σ=2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,79-8,65 (м, 2Н) , 8,07 (дд, й=6,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, й=8,5 Гц, 1Н) , 7,767,61 (м, ЗН) , 7,477,37 (м, 2Н) , 7,317,18 (м, 1Н) , 3,68 (т, й=6,1 Гц, 2Н), 3,01-2,83 (м, 2Н), 2,03-1 СЬС13 523 (М+1) 3,35 Способ О 100 Способы 01, Р
568 „Ж 408,856 ХН ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο) δ 10,01 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,66 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,29-8,20 (м, 1Н), 7,94-7,67 (м, ЗН), 7,63-7,43 (м, 2Н), 4,60 (т, σ=5,0 Гц, 1Н), 3,563,35 (м, 2Н) , 2,942,69 (м, 2Н) , 2,15- ΌΜ30 409 (М+1) 1,71 Способ Ό 100 Способы 01, Р, о
- 112 028066
1,56 (м, 2Η)
569 .Ж и,лО 2НС1 508,846 хн ямр (300 мгц, ΌΜ50) δ 10,59 (с, ΙΗ) , 10,18 (с, ΙΗ) , 9,51 (с, ΙΗ) , 8,988,76 (μ, 2Η), 8,65 (с, ΙΗ), 8,26 (дд, 6=6,8, 2,6 Гц, ΙΗ) , 8,05-7,74 (μ, 4Η), 7,54 (τ, 6=9,1 Гц, ΙΗ), 3,19-3,03 (μ, 2Η), 2,97-2,83 (μ, 2Η), 2,78 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН). 2 ΌΜ30 436 (Μ+1) 1,68 Способ С 100 Способ 64
570 Χχ 409,841 ΤΗ ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,49 (д, 6=1,4 Гц, 1Н), 8,738,51 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,01 (д, 6=8,6 Гц, 1Н) , 7,81 (дд, 6=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,51-7,13 (м, 4Н) , 3,77 (дд, 6=11,5, 6,2 Гц, 2Н), 3,11-2,86 (м, 2Н), 2,16-1,93 (м, 2Н), 1,44 (τ, 6=5 ΌΜ5Ο 410 (Μ+1) 1,95 Способ ϋ 100 Способы 01, Р, о
571 Ж οΆχ 2НС1 550,882 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,83-10,37 (м, 2Н), 9,51 (с, ΙΗ), 8,97-8,74 ((м, 2Η), 8,62 (С, ΙΗ), 8,27 (д, 6=4,2 Гц, ΙΗ), 8,05-7,72 ((м, 4Η) , 7,54 (τ, 6=9,0 Гц, ΙΗ), 3,96 (д, 6=12,7 Гц, 2Η), 3,76 (τ, 6=12,1 Гц, 2Η) , 3,47 (Д, 6=12,0 Гц, 2Η), 3,24 ΌΜ3Ο 478 (Μ+1) 2,01 Способ С 100 Способ 64
572 ΗΝ'^'Χΐ Χχ 422,882 1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο) δ 9,99 (с, 1Н), 9,51 (С, 1Н), 8,75-8,60 ((м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,26 (дд, 6=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,99-7,88 (м, 1Н), 7,88-7,73 (м, 2Н), 7,60-7,46 (м, 2Н), 3,39 (дд, 6=8,4, 4,1 Гц, 2Н) , 3,27 (с, ЗН), 2,92- 2,78 (м, 2Н) , 2,05 ϋΜ3Ο 423 (М+1) 2,09 Способ ϋ 100 Способ 64
573 ж НС1 548,909 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 10,69 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 9,028,80 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 8,27 (дд, 6=6,9, 2,7 Гц, 1Н), 8,08-7,78 (м, 4Н), 7,54 (т, 6=9,1 Гц, 1Н), 3,46 (д, σ=ιο,2 Гц, 2Н), 3,17-3,00 ( (м, 2Н), 2,99-2,75 (м, 4Н), 2,3 ΌΜ30 476 (М+1) 1,79 Способ С 100 Способ 64
574 X О NN^=<5 НС1 500,395 Щ ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο) δ 10,68 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,12-8,99 (м, 1Н) , 8,94 (д, 6=3,9 Гц, 1Н), 8,58 (д, 6=11,5 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 6=6,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,07-7,82 (м, 5Н) , 7,55 (т, 6=9,1 Гц, 1Н), 3,43-3,29 (м, 2Н), 3,08-2,65 (м, 5Н), 2,09 ЮМЗО 464 (М+1) 1, 78 Способ Ό 100 Способ 64 с последующим ацилиро- ванием ацетил- хлоридом/ ΤΕΑ/ϋΟΜ, к.т.
- 113 028066
575 ΑΤΑΐχ, НС1 600,39 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 11,79 (с, ΙΗ) , 10,81 (с, ΙΗ) , 9,50 (с, ΙΗ), 8,98 (д, σ=8,2 Гц, ΙΗ) , 8,89 (д, σ=5,0 Гц, ΙΗ) , 8,75 (с, ΙΗ), 8,27 (д,й=4,8 Гц, ΙΗ), 8,10-7,79 (μ, 4Η) , 7,53 (τ, σ=9,1 Гц, ΙΗ), 5,18-3,09 ((μ, 10Η), 3,01-2,69 (μ, 5Η) , 2,37 ϋΜ3Ο 491 (Μ+1) 1,76 Способ С 100 Способ С4
576 473,93 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 10,17 (с, ΙΗ), 9,52 (с, ΙΗ), 8,70 (с, ΙΗ), 8,66 (Д, σ=8,ι Гц, ΙΗ), 8,55 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 8,27 (дд, σ=6,9, 2,6 гц, ιη) , 7,93 (с, 2Η), 7,70 (Д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7.61- 7,51 (μ, 2Η), 3,67-3,61 (μ, 6Η), 2.61- 2,55 (μ, 4Η) ΏΜ3Ο 473,9 (Μ+1) 2,2 Способ С 100 Способ 01
577 ί ρΛ υ 435,92 χΗ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,06 (с, ΙΗ), 9,54 (с, ΙΗ), 8,77-8,63 (μ, 2Η), 8,52 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 8,29 (Д, σ=6,8 Гц, ΙΗ), 7,93 (с, ΙΗ), 7,79 (с, ΙΗ), 7,64-7,51 (μ, 3Η), 3,00 (τ, σ=8,2 Гц, 2Η) , 2,87 (τ, σ=7,6 Гц, 2Η), 2,72 (с, 6Η), 2,14-1,99 ( ϋΜ3Ο 436,0 (Μ+1) 1,68 Способ С 100 Способы 01, Р
578 ηνΆΑ-ι 519,09 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 10,17 (с, 1Н), 9,67-9,43 (м, 1Н), 8,68 (С, 2Н), 8,55 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 8,28 (С, 1Н), 7,89 (С, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,56 (д, σ=9,1 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н) ΌΜ30 518,8 (М+1) 3,18 Способ С 100 Способ 01
579 404,82 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 10,19 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,65 (д, σ=8,1 Гц, 2Н), 8,54 (д, Л=8,4 Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,52 (д, σ=7,0 Гц, 2Н) , 5,48 (с, 1Н), 4,39 (д, σ=5,8 Гц, 2Н) ΏΜ3Ο 404,9 (М+1) 2,05 Способ С 100 Способы 01, о
580 ж рР+ 477,96 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,99 (С, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,73-8,61 (м, 2Н) , 8,45 (д, σ=8,6 Гц, 1Н), 8,28 (дд, σ=6,8, 2,5 Гц, 1Н) , 7,97-7,86 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н) , 7,607,47 (м, ЗН) , 3,633,51 (м, 4Н), 2,82 (τ, σ=7,5 Гц, 2Н), 2,42-2,25 (м, 6Н) ΌΜ3Ο 477,9 (М+1) 1,99 Способ С 100 Способы 01, Р
- 114 028066
581 хк' 523,12 Щ ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,67 (д, σ=1,3 Гц, 1Н), 8,768,66 ( (м, 2Н) , 8,03 (дд, σ=6,5, 2,7 Гц, 1Н) , 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,64 (ддд, σ=8,9, 4,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,20 (τ, σ=8,7 Гц, ιη), 3,67 (τ, σ=6,ι Гц, 2Н), 2,95 ΌΜ3Ο 523,1 (М+1) 3,35 Способ С 100 Способы 01, Р
582 Αγρ нрААс, 408,86 1Н ЯМР (300 МГц, 6ϋ30Ό) δ 9,50 (д, σ=1,3 Гц, 1Н) , 8,77 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 6=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, σ=8,5 Гц, 1Н) , 8,18 (дд, σ=6,7, 2,6 Гц, 1Н) , 7,83-7,71 (м, 2Н), 7,61-7,47 (м, 2Н) , 7,30 (τ, σ=9,0 Гц, 1Н), 3,65 (т, σ=6,4 Гц ΏΜ3Ο 409,0 (М+1) 1, 99 Способ С 100 Способы 01, Р, о
583 Ж зА ΧΧΆ Хх1*1 494,03 Щ ЯМР (300 МГц, 0Ό30ϋ) δ 9,50-9,46 (м, 1Н), 8,77-8,70 (м, 1Н), 8,61 (дд, 6=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 6=8,5 Гц, 1Н), 8,17 (дд, σ=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,75 (ддд, 6=9,0, 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,54 (ддд, 6=8,0, 4,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,46 (д ΟΌ3ΟΏ 494,0 (М+1) 2,29 Способ С 91 Способ С4
584 ж АА 522 Щ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,15 (с, 1Н), 8,74-8,61 (м, 2Н), 8,25 (д, 6=3,5 Гц, 1Н), 7,96-7,80 (м, 4Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,18 (с, 4Н), 3,06 (с, 4Н) ΌΜ30 522,0 (М+1) 2,18 Способ С 100 Способ 02
585 ж 526,06 Щ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,99 (с, 1Н), 9,52 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 8,72-8,62 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,27 (дд, 6=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,83 (д, 6=2,6 Гц, 2Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 3,10 (с, σ=17,4 Гц, 6Н), 2,95-2,80 (м, 8Н), 2,58- ϋΜ30 526,1 (М+1) 2,11 Способ С 91 Способы 02, Р
586 ж НС1 494,82 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,49 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,96-8,53 (м, 5Н), 8,25 (дд, 6=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,05-7,73 (м, 4Н), 7,54 (т, 6=9,1 Гц, 1Н), 3,022,78 (м, 4Н), 2,642,37 (м, ЗН), 2,15- 1,99 (м, 2Н) ΌΜ3Ο 422 (М+1) 1,64 Способ В (формиат аммония) 100 Способ 02
587 Ж НС1 480,79 Щ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,61 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,00-8,78 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,25 (дд, 6=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,13-7,75 (м, ОМЗО 408 (М+1) 1,60 Способ В (Формиат аммония) 100 Способ 02
- 115 028066
Схема 11
Общий путь синтеза соединений с общей формулой ххх
Способ Ν1. Р'(АРЕо§)2С12/К3РО4 или С§2СО3/бороновая кислота или сложный эфир/диоксан-Н2О, нагревание.
Способ Ν2. Р'(РРН3)2С12/К2СО3/бороновая кислота или сложный эфир/БМЕ-ЕЮНН2О/микроволновое излучение, 120°С.
Способ Ν3. Р'(ОАс)2/ХрНо8/С32СО3/ТНЕ-Н2О, 80°С.
Способ Ν4. Р'(οАс)2/δрΗοδ/К2СО3/ΜеСN-Н2О, микроволновое излучение, 120°С.
Способ Ν5. Р'(РРН3)4/К3РО4/диоксан-Н2О, нагревание.
Способ Ν6. Р'('рр!Э С12-СН2С12/К3РО4/диоксан-Н2О, нагревание.
Схема 12
Типичный синтез соединений формулы ххх (см. схему 11).
Способ Ν1. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4амин (χχΐ-а).
- 116 028066
В реакционную емкость емкостью 2,0 жидких драхмы (7,4 мл) помещали 6-бром-Ы-(3-хлор-4фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (синтезированный, как описано на схеме 1 и 4 с заменой 5-бром-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты и 3-хлор-4-фторанилином 2-аминобензамида) (100 мг, 0,233 ммоль, 1,0 экв.), 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (44,5 мг, 0,291 ммоль, 1,25 экв.), Рб(АРЬо8)2С12 (6,6 мг, 0,0093 ммоль, 4 мол.%) и моногидрат фосфата калия (69 мг, 0,70 ммоль, 3,0 экв.). Смесь суспендировали в смеси диоксан/вода (9:1, 4 мл), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (15 мл) и полученный осадок собирали фильтрацией. Неочищенный продукт очищали перемешиванием в метаноле в течение 30 мин при 60°С с получением желаемого продукта в виде светложелтого твердого вещества (58 мг, 54%).
ЬСМ§ т//=458,1 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,56 мин).
'II ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ): δ 10,12 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,70 (дд, 1=16,9, 5,4 Гц, 3Н), 8,25 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 8,01-7,87 (м, 2Н), 7,57 (дд, 1=11,2, 6,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н)
Схема 13
Типичный синтез соединений формулы χχί (см. схему 11)
Способ N2. Ы-(3-Хлор-4-фтоорфенил)-7-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4амин (χχί-Ь).
В емкость для обработки микроволновым излучением помещали 7-бром-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (синтезированный, как описано на схеме 1 и 4 с заменой 4-бром-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты и 3-хлор-4-фторанилином 2-аминобензамида) (100 мг, 0,233 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (44,5 мг, 0,291 ммоль, 1,25 экв.), Рб(РРЬ3)2С12 (8,1 мг, 5 мол.%) и карбонат калия (160,1 мг, 1,16 ммоль, 5,0 экв.). Смесь суспендировали в смеси ΌΜΕ/вода/этанол (7:3:2, 4 мл), и реакционную смесь нагревали в условиях облучения микроволновым излучением при 120°С в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), а затем фильтровали. Твердый осадок растворяли в смеси метанол/ТНР (1:1, 5 мл) при нагревании, а затем фильтровали через целит для удаления катализатора. Полученный фильтрат концентрировали с получением желаемого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (7,0 мг, 6,5%).
ΡΜδ т//=458,1 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,51 мин).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ): δ 10,12 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,72-8,65 (м, 2Н), 8,62 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,34-8,26 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,617,49 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н).
Схема 14
Типичный синтез соединений формулы χχί (см. схему 11)
Способ N3. N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-7-(пиперидин-1-илметил)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4-амин (χχί-с).
(Этот способ является типичным для способа N4, за исключением замены соответствующего лиганда, растворителя и применения микроволнового излучения вместо нагревания).
В сухую 15-мл закрытую пробирку помещали 7-бром-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амин (синтезированный, как описано на схеме 1 и 4, заменив 4-бром-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты и 3-хлор-4-фторанилином 2-аминобензамида) (100 мг, 0,233 ммоль), 1-трифторборатометилпиперидин калий (52,5 мг, 0,256 ммоль), карбонат цезия (227,5 мг, 0,698 ммоль), Рб(ОАс)2 (1,6 мг, 3 мол.%) и ХРЬо8 (6,7 ммоль, 6 мол.%) в смеси ТНР/вода (10:1, 3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью Ιδί'Ο (кремнезем, колонка 12д. 97% дихлорметан - 3% метанол - 0,1% ИН4ОН) с получением желаемого соединения в виде
- 117 028066 желтого твердого вещества (23,3 мг, 22%).
ЬСМ§ ιη/ζ=448,0 (М+1) (способ С) (время удержания = 1,95 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 9,40 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,70-8,62 (м, 1Н), 8,56 (дд, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,18-8,09 (м, 2Н), 7,69 (ддд, 1=6,8, 4,1, 2,1 Гц, 2Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,47 (с, 4Н), 1,64 (дд, 1=13,9, 8,9 Гц, 5Н), 1,49 (д, 1=4,1 Гц, 2Н).
Схема 15
Типичный синтез соединений формулы χχί (см. схему 11)
Способ Ν5. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(3-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (χχί-ά). Смесь N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (1,0 г, 2,10 ммоль),
3-хлорфенилбороновой кислоты (0,49 г, 3,13 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (0,24 г, 0,210 ммоль), К3РО4 (1,34 г,
6,31 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество перекристаллизовывали из ОМР и воды с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 51,6%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 10,20 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,74-8,65 (м, 2Н), 8,31-8,23 (м, 2Н), 8,04-7,85 (м, 4Н), 7,64-7,49 (м, 4Н).
Схема 16
Типичный синтез соединений формулы χχί (см. схему 11)
Способ Ν6. 2-(7-(3-Фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида дигидрохлорид (χχί-е).
Смесь 2-(7-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (0,40 г, 0,952 ммоль), 3-фторфенилбороновой кислоты (0,20 г, 1,43 ммоль), Ра(йрр£)2С12 (77 мг, 0,094 ммоль), К3РО4 (606 мг, 2,85 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 ч и охлаждали. К смеси добавляли этилацетат (10 мл), образовывался осадок, который фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество перекристаллизовывали из ОМР и воды с получением указанного в заголовке соединения в качестве свободной формы. Твердое вещество в качестве свободной формы суспендировали в этилацетате (10 мл) и к суспензии добавляли 4н. НС1 в этилацетате (0,71 мл). Образовывался осадок, который подвергали обработке ультразвуком в течение 20 мин, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 49,6%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 13,19 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,21-9,08 (м, 1Н), 9,07-8,89 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,38-8,26 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,07-7,87 (м, 3Н), 7,83-7,70 (м, 3Н), 7,62 (дд, 1=14,2, 7,7 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (м, 2Н).
Соединения, представленные в табл. 4, получали аналогично тому, как описано в схеме 11 с заменой соответствующими бороновой кислотой/сложным эфиром или боронатной солью, катализатором и растворителем.
- 118 028066
Таблица 4
Номер [ Продукт ! ί Тип ? соли Молеку- лярная масса ! ЕЧ ЯМР ’ ί • Раст-; : рОрИ-« : тель ; ХНЯМР:... ЬСМЗ ' Время ..... удержания (мин) Протокол) ЬСМЗ Процент:? ЧИСТОТЫ::; : СпОСОб ! : реакции ; : сочета- ' : ί НИЯ :
5 92 ж 2 НС1 536.401 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 11,34 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,17-8,95 (м, 2Н), 8,89 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,19 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,08-7,81 (м, 4Н), 7,62-6,98 (м, ЗН), 4,53 (с, 2Н), 4,05-3,74 (м, 4Н), 3,48-3,07 (м, 4Н) ОМЗО 464 (М+1) 2.01 Способ С 100 Способ Ν3
59 3 а; оАЖа НС1 515.406 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,40 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 9,00-8,78 (м, 2Н), 8,55 (С, 1 Н).8,20 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,03-7,75 (м, 4Н, 7,54 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,83 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,44-3,18 (м, 4Н), 1,98-1,78 (м, 1Н), 1,62 (Д,1 ОМЗО 479 (М+1) 2.08 Способ 0 97 Способ N3
59 4 п Ж, 448.920 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,10 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,75-8,60 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,32-8,19 (м, 1Н), 7,97-7,77 (М, ЗН), 7,63-7,44 (м, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,16-3,97 (м, 1Н), 1,88-1,42 (м, 8Н) ОМЗО 449 (М+1) 2.62 Способ 0 92 Способ N3
595 “ЭТгчХ'к' 457.89 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,70 (дд, 1=16,9, 5,4 Гц, ЗН), 8,25 (д, 1=8,6 Гц, ЗН), 8,01-7,87 (м, 21-11,7,57 (дд, 1=11,2, 6,0 Гц, 2Н), 7,03 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3.94 (с, ЗН) ОМЗО 458.2 (М+1) 2.56 Способ с 100 Способ N1
595 а: 449.91 1Н ЯМР (300 МГЦ, ϋΜ3Ο) δ 10,13 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=9,8 Гц, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,34-8,20 (м, 1Н), 8,02-7,84 (м, ЗН), 7,54 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 3,64 (д, 1=17,6 Гц, 61 -1), 2,43 (с, 4Н) ОМЗО 449.9 (М+1) 2.13 Способ С 100 Способ N3
5 9 7. Ж 456.9 ОМЗО 456.0 (М+1) 2 64 Способ С 100 Способ N1
59а X ж, аГаХ ж 445.88 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,04 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,68 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1=6,7, 2,4 Гц, 1Н), 8,03-7,83 (м, ЗН), 7,54 (дд, 1=11,9, 6,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН) ОМЗО 446 (М+1) 2,35 Способ С 100 Способ N1
59 9 ЖС 427.86 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,10(с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,66 (с, ЗН), 8,24 (с, ЗН), 7,94 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=16,7, 9,9 Гц, ЗН) ОМЗО 427.95 (М+1) 2.25 Способ С 100 Способ N1
6 ЭО 430.86 4 Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,98 (о, 1Н), 9,51 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 1=11,7, 2,2 Гц, ЗН), 8,38-8,20 (м, 2Н), 8,20-8,02 (м, 2Н), 8,02-7,80 (м, 2Н), 7,71-7,42 (Μ, 2Н), 3,93 (с, ЗН) ОМЗО 430.9 (М+1) 2.17 Способ С 100 Способ N1
6 ЭН ? ж, 449.91 1НЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,99 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=13 Гц, 1Н), 8 77-8 55 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,03-7,77 (м, ЗН), 7,65-7,44 (Μ, 2Н), 3,34 (с, 8Н), 3,15-2,90 (м, 5Н), 2,90-2,64 (м, 5Н) ОМЗО 449.3 (М+1) 2.04 Способ С 100 Способ N1
6 Э<2 ЧА °ж 445.85 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,09 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,88-8,74 (м, 2Н), 8,66 (дд, 1=14,1,5,5 Гц, 2Н), 8,56-8,42 (м, 1Н), 8,23 (дд, 1=10,6, 5,7 Гц, 2Н), 7,98-7,85 (м, 2Н), 7,62-7,46 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 1Н) ОМЗО 445.9 (М+1) 2.43 Способ С 99 Способ N1
6 ОЗ ж их 512.97 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,05 (с, 1Н), 9-51 (с, 1Н), 8,70 (дд, 1=24,1,7,0 Гц, 4Н), 8,22 (дд, 1=14,3, 7,3 Гц, 2Н), 8,10 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, 4Н), 3,55 (Д, 1=4,7 ОМЗО 512.9 (М+1) 2.5 Способ С 100 Способ N1
6 04 ОМе А/ кА 456.9 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,16 (с, 1Н), 9-53 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,73-8,60 (м, 2Н), 8,30-8,20 (м, 2Н), 7,99-7,89 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=8,2, 4,7 Гц, 2Н), 7,46 (т, 1=7,6 Гц, ЗН), 7,10-6,96 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО 458.9 (М+2) 2.65 Способ С 100 Способ N1
- 119 028066
6 Э5 ОМе ХХ ΗΝ-Χ-Χ - 486.92 1Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,16 (с, 1 Η), 9,54(с, 1 Η), 8,79 (д, 1=9,7 Гц, 1Η), 8,71 (с, 2Η), 8,26 (д, ΰ=8,7 Гц, 1 Η), 7,95 (дд, 1=8,7, 3,7 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 1=11,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 7,22-7,06 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,84(с, ОМЗО 486.9 (М+1) 2.48 Способ С 100 Способ N1
6 Э6 ρ;ι , кк «Χλθ 486.92 ОМЗО 487.1 (М+1) 2.58 Способ С 100 Способ N1
6 Э7 χχρ ΗΝΧΧα 390.84 ОМЗО 390.9 (М+1) 2.48 Способ С 100 Способ N1
6 Э8 % Υ XX /γ\ ΗΝ^^Οί X) 539.99 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,15 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,66 (дд, 1=9,7, 6,5 Гц, 2Н), 8,29-8,19 (м, 2Н), 7,92 (ДДД, 1=8,9, 7,5, 4,6 Гц, 4Н), 7,65-7,48 (м, 4Н), 3,64 (с, 6Н), 3,35 (с, 2Н) ОМЗО 539.3 (М+1) 2.23 Способ С 100 Способ N1
6 39 001 ΗΝ'^Χ?.! °%0 526 526.16 (М+1) 2.55 Способе 94 Способ N1
60 «уч Ж ХДф 471.91 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,03 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77-8,66 (м, ЗН), 8,64 (с, 1Н), 8,24 (ддд, 1=8 7, 6,6, 2,6 Гц, 2Н), 8 13 (с, 1Н), 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,62-7,52 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,78 (8, ЗН) СОС13 471.9 (М+1) 2.93 Способ С 100 Способ N1
6(1 X) 474.34 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 10,09 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,67 (дд, 1=12,3, 4,1 Гц, ЗН), 8,35 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,27-8,13 (м, 2Н), 8,02-7,88 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,7, 4,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3, омзо 474.02 (М+1) 2.72 Способе 100 Способ N1
1 6(2- ,., ж ΜγγΧ-Ν τ Μ 442.88 омзо 443.1 (М+1) 2.37 Способ С 100 Способ N1
61 3 X нгХ-Х У! Ϊ ι м 465.91 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,75-8,63 (м, ЗН), 8,20 (дд, 1=8,2, 5,6 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 2,76 (с, ЗН) ОМЗО 466.1 (М+1) 2.78 Способ С 100 Способ N1
614! ОМе чХ Χ+Ν кХ 457.89 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,18(0, 1Н), 9 51 (с, 1Н), 8,92(3, 1Н), 8,67 (дд, 1=12,7, 5,8 Гц, 2Н), 8,39-8,16 (м, ЗН), 7,91 (дд, 1=14,8, 5,7 Гц, 2Н), 7,65-7,45 (м, ЗН), 7,35 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН) ОМЗО 458.1 (М+1) 2.62 Способ С 100 Способ N1
6(5 0 Г «X 514.33 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,19 (с, 1Н), 9 52 (с, 1Н), 8,86(3,1Н), 8,67 (дд, 1=10,1,3,4 Гц, 2Н), 8,28 (ддд, 1=9,4, 7,7, 2,1 Гц, 2Н), 8,06-7,75 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=9,0, 4,1 Гц, 4Н), 3,99 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН) ОМЗО 515.1 (М+1) 2.54 Способе 100 Способ N1
61 6 I ’ / Η* 451.88 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,16 (с, 1Н), 9,50 (С, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,66 (дд, 1=15,2, 6,9 Гц, 2Н), 8,35-8,16 (м, 2Н), 8,15-7,82 (м, 6Н), 7,55 (дд, 1=11,1,6,0 Гц, 2Н) ОМЗО 452.0 (М+1) 2.31 Способ С 96 Способ N1
- 120 028066
6( 7 ρ~Ρ /( Α ΝΗ Αχ 436.47 437.2 (М+1) 2.08 Способ С 95 Способ N1
·\ ΑΟ
6( В Ν-~- νΧ' ηΧ οΑ 421.45 422.2 (М+1) 1.8 Способ С 109 Способ N1
Αχ+ Ν
00
6(9 ο. Л Αχ 449.91 1Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,06 (с, 1 Η), 9,52 (д, 6=1,3 Гц, 1 Η), 8,73-8,64 (μ, 2Η), 8,51 (д, 6=8,5 Гц, 1 Η), 8,27 (ДД, 6=6,9, 2,6 Гц, 1 Η), 7,96-7,86 (м, 1 Η), 7,82 (с, 1 Η), 7,64 (д, 6=8,4 Гц, 1 Η), 7,57 (τ, 6=3,9 Гц, 1 Η), 7,52 (τ, 6=9,1 Гц, 1 Η), 3,69 (с, 2Η), 3,62 (с, 4Н), 2,44 (с, 4Н) ОМЗО 449.9 (М+1) 2.13 Способ С 100 Способ N3
6 2.3' Μβο-^Α ж, ЖЖ ΟΧ+Χ'-χΝ 457.89 Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,12(с, 1Н), 9,55(0, 1Н), 8,76 (д, 6=2,5 Гц, 1Н), 8,72-8,65 (м, 2Н), 8,62 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 8,34-8,26 (м, 2Н), 8,15 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 6,99 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 3,94(с, ЗН) ОМЗО 458.1 (М+1) 2.51 Способ с 100 Способ N2
621 Ж ΑΑ Н((.ЖХ| ХА 462.35 Ή ΝΜΡ (300 МГц, ΟϋβΟϋ) δ 9,40 (с, 1 Η), 8,66 (д, 6=8,0 Гц, 1 Η), 8,56 (с, 1 Η), 8,19-8,09 (Μ, 2Η), 7,74 (с, 1 Η), 7,72-7,65 (Μ, 1 Η), 7,54-7,45 (м, 2Η), 7,24 (τ, 6=9,0 Гц, 1 Η), 3,68 (Д, ϋ=8,0 Гц, 2Η), 2,75-2,41 (Μ, 8Η), 2,30 (с, 3Η) СОзОО 463.0 (М-1) 1.71 Способ С 100 Способ N3
г/ ΗΝ^^Χΐ
622 -, X* Ρ XX Φχχ 433.91 434.0 (Μ+Ι) 1.73 Способ С 100 Способ N3
Μ
623- ΧγΓ АЛЛ 435.92 436.0 (М+1) Способ С 100 Способ N3
624 χ -«Α χ /γ ΗΝ^Χ χΧ ΑΑχ 00 430.865 1Η ЯМР (300 МГц, ЭМ5О) δ 10,01 (с, 1 Η), 9,52 (д, 6=1,3 Гц, 1 Η), 8,72-8,60 (μ, 2Η), 8,49 (д, 6=8,6 Гц, 1 Η), 8,44 (с, 1 Η), 8,28 (дд, 6=6,9, 2,6 Гц, 1 Η), 8,15 (с, 1 Η), 8,03 (д, 6=1,5 Гц, 1 Η), 7,95-7,83 (μ, 2Η), 7,60-7,45 (м, 2Η), 3,91 (с,ЗН) ОМЗО 431.0 (М+1) 2.12 Способ С 100 Способ N2
625 00 χχρ ΟΧ •^404 Ν χχ 465.97 1НЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 9,56-9,50 (м, 1Н), 8,79 (дт1, 6=8,1,1,6 Гц, 1Н), 8,63 (ДД, 6=4,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,19 (дд, 6=6,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 6=1,1 Гц, 2Н), 7,80 (ДДД, 6=9,0, 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 6=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,33 (т, 6=9,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 2,84-2,66 (м, 8Н) СОзОО 466.0 (М+1) 2.46 Способ С 94 Способ N3
626 , Ж °0 40-Χθ, 491.94 Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,00 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,73-8,63 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28 (дд, 6=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, 6=6,8, 4,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 3,56-3,43 (м, 9Н), 3,07 (т, 6=7,6 Гц, 2Н), 2,79 (т, 6=7,7 Гц, 2Н) ОМЗО 431.9 (М+1) 2 Способ С 93 Способ N1
627 ΧΓ °χ Ж, τγ4 0 Ж Ж-. )^Ν ]| ’ 463.93 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,99 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,67 (д, 6=5,3 Гц, 2Н), 8,30-8,22 (м, 2Н), 7,96-7,87 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,60-7,46 (м, 2Н), 3,60 (с, 6Н), 2,71 (с, ЗН), 2,41 (с, 4Η) омзо 464.0 (М+1) 2.52 Способ С 100 Способ N3
628 Λ ΜΑ Ύ X ж 1 419.43 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,41 (, 6=1,4 Гц, 1Η), 9,15 (д, 6=1,7Гц, 1Η), 8,74-8,64 (м, ЗН), 8,55 (дт, 6=7,9, 1,8 Гц, 1Η), 8,42 (дд, 6=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,36-8,29 (м, 1Н), 8,15 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 6=7,8,1,7 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 6=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 6=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,43 (т, 6=7,6 Гц, 1Н), 7,03 (т, 6=7,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 6=7,7 Гц, 1Н) омзо 420.1 (М+1) 2.12 Способ С 99 Способ N4
- 121 028066
Номер Исходный материал 1 Исходный материал 2 Продукт Тип соли Н-ЯМР Растворитель, ’Н-ЯМР Процент чистоты ' Способ реакции - сочетания
629 ГУ 'Υ^Α N С| Л ^ЕЦОНЬ Л ж Ж 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,20 (с, 1Н), 9,5-1 (С, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,74-8,65 (м, 2Н), 8,31-8,23 (м, 2, Н), 8,04-7,85 (Μ, 4Н), 7,64-7,49 (м, 4Н) омзо >98 N5
630 ην-Ό^οι 'γγ^Ν ΧΑΝΑθι °п ^В(ОН}2 “ТХлА 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20(с, 1 Η), 9,54 (д, 3=1,4 Гц, 1 Η), 8,86 (с, 1Н), 8,76-8,64 (м, 2Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,3 Гц, 2Н), 8,03-7,89 (м, 4Н), 7,70-7,52 (м, 4Н) омзо >98 N5
631 НМ^-^С! 'γΆ ^^'В(ОН)2 О ΗΝ Όχ ХууЧ Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,76-8,64 (м, 2Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,3 ГЦ, 2Н), 8,03-7,89 (м, 4Н), 7,70-7,52 (Μ, 4Н) омзо >98 N5
632 Ж ’Υ^Αν Ме ό,„ Ме <ГР ΓίΝ^^ο ^·ΝΑθι 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,22-10,11 (м, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,86-8,77 (м, 1Н), 8,74-8,65 (м, 2Н), 8,30-8,17 (м, 2Н), 8,01-7,90 (м, 2Н), 7,74-7,66 (м, 2Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,51-7,42 (м, 1Н). 7,28 (д. 1=7,5 Гц, 1Н), 2,45(с, ЗН) омзо >98 N5
633 „Ж 'γνΑ ΟΝ ж 1НЯМР(400МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1 Η), 9,61 '-9,53 (μ, 1 Η), 8,92 (ο, 1 Η), 8,78-8,67 (Μ, 2Η), 8,43-8,24 (μ, 3Η), 8,14-7,89 (м, 3Η), 7,84-7,76 (Μ, 1Η), 7,66-7,53 (Μ, 2Η) ОМЗО >98 N5
634 Ж ’υΑ ^^Β<ΟΗ)2 λ ж Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1 Η), 9,55 (д, 1=1,2 Гц, 1 Η), 8,89(0, 1Η), 8,75-8,67 (м, 2Η), 8,35-8,22 (м, 2Η), 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,84-7,75 (М, 2Н), 7,66-7,52 (м, ЗН), 7,34-7,27 (М, 1Н) ОМЗО >98 N5
635 Ж ίγχΑ Ν ΝΟ2 !Ж'в{0Н)2 ж ЖЖ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,27 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,94(0, 1Н), 8,77-8,66 (м, ЗН), 8,40-8,21 (м, 4Н), 7,99 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61-7,50 (м, 2Н) ОМЗО >98 N5
636 „Ж ΟΧ ^Щ(ОН)2 офЖ Χ·*-ΝΛθ, Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,13 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,77-8,68 (м, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,04-7,97 (м,2Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,70-7,43 (м, 6Н) ОМЗО >98 N5
637 „ж, : *γΆ ^^В(ОН)2 ^ОМе ΗΝ-Οζ| 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,10 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,76-8,68 (Μ, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,7,8 (дд, 1=6,7, 2,7 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,00-7,90 (м, 2Н), 7,70-7,13 (м, 4Н), 7,21 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН) ОМЗО >98 N3
638 Ж ’γγΆ ж ^ В(ОН)2 Е Ж аж, 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,16(0, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,74-8,64 (м, 2Н), 8,30-8,17 (м, 2Н), 8,01-7,87 (м, 4Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 7,42 (т,1=8,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 N5
639 ‘ ж сг ^Ь(ОН)2 кЖф, 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,21 (С, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,76-8,69 (Μ, 2Н), 8,27 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,97-7,88 (м, 2,Н), 7,83 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,70 (тд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,63-7,52 (м, 2Н) ОМЗО >98 N5
640 Цчх^В(ОН)2 <0^ Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,12(с, 1Н), 9,55(0,1Н), 8,77-8,66 (м, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,25 (ДД, 1=6,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,16 (Д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,99-7,80 (м, 4Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,61-7,49 (Μ, 2Н) ОМЗО >98 N5
- 122 028066
641 ΓϊΡ ην-^^сз ’Υ’υΑν ΓίΡ ΧΆ(οη)2 >Υ* ни-кХс) Χαο 1Η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,57(с, 1 Η), 8,85-8,55 (м, ЗН), 8,20-7,95 (м, ЗН), 7,85-7,20 (м, 7Н) ОМ5О >98 N5
642 Ж !χΧϊΝ ΑχΑθι ОМе Λ ОМе^^В(ОН)2 χ Ж ΟΜβ^Υ*γ4\ Άχ-θ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,19(с, ΙΗ), 9,55 (д, 1=1,2Н), 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,74-8,66 (м, 2,Н), 8,32-8,23 (м, 2Н), 8,02-7,89 (м, 2Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,05 (д, ϋ=2,2 Гц, 2Н), 6,62 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,88 (с, 6Н) ОМЗО >98 N5
643 Ж ''Υ’λΑν Α^·ΝΑθ ΝΜβ2 Χ^4Β(ΟΗ>2 ЯКе, <γΡ Ж ΗΝ^Άι чАу-Жм ХХ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,74-8,65 (м, 2Н), 8,31-8,20 (м, 2Н), 8,04-7,88 (м, 2Н), 7,65-7,53 (м, 2Н), 7,42-7,34 (м, 1Н), 7,23-7,09 (м, 2Н), 6,83 (ДД, 1=8,3,1,9 Гц, 1Н), 3,02(с, 6Н) ОМЗО >98 N5
644 Ж |'уГч|Х ? 1 Δ° ^Έ(ΟΗ)2 А Ж Жхо 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,14 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,77-8,68 (м, 2Н), 8,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=6,9, 2.6 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,6,1,7 Гц, 1Н), 8,01-7,90 (м, 2Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м,1Н), 7,18 (дд, 1=8,3, 1.6 Гц,1Н), 7,12 (дд, 1=7,6,1,6 Гц,1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
645 Ж 'Χι Ν ΧιΧθ ο ΦΒ{ΟΗ)2 Α χ С/ ТАА ,ό ΛΑ,Αθ 1Η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,09 (ο, 1 Η), 9,56 (с, 1 Η), 8,74-8,67 (Μ, 2Η), 8,64 (С, 1 Η), 8,28 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1 Η), 8,06 (дд, 1=8,6,1,7 Гц, 1 Η), 7,98-7,89 (Μ, 2Η), 7,62-7,51 (Μ, 2Η), 7,14 (Д, 1=9,0 Гц, 1 Η), 7,09 (Д, 1=3,1 Гц, 1 Η), 7,02 (дд, 1=8,9, 3,1 Гц, 1Η), 3,81 (с, ЗН), 3,76(0, ЗН) ОМЗО >98 N5
646 Ж, 'Хр1 ΧΑΑθ X ΥΑοη)2 Α 1 Γϊ 0γθ ην'^Ά;·! > чАА^ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,99 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=7,1,1,6 Гц, 2Н), 8,46 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=6,9,2,6 Гд 1Н), 8,00-7,87 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,63-7,47 (м, 2Н), 7,41 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,77-3,66 (м, 6Н) ОМЗО >98 N5
647 Ж, ^ Β(ΟΗ)2 Ρ~ι ΗΝ'Χ^'Οί Л ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,06-9,96 (м, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,75-8,62 (м, ЗН), 8,40-8,33 (м, 1Н), 8,28-8,22 (м, 1Н), 8,22-8,14 (м, 1Н), 7,97-7,85 (м, ЗН), 7,64-7,49 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н) ОМЗО >98 N5
648 Α 4^Β(ΟΗ)2 ожХ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,10 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,77-8,65 (Μ, 2Н), 8,32 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,64-7,54 (м, 2Н) ОМЗО >98 N5
649 Ж ’Υ’υΑν /-3 ^Λ'Β(ΟΗ)2 /~5 <ЖА 1Η ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,20 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,71 -8,64 (м, 2Н), 8,26-8,19 (м, 2Н), 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,77-7,69 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,26 (т, 1=3,7 ГЦ.1Н) ОМЗО >98 N5
650 „Ж, ΑΧΑθ Ос0' ^^В(ОН)2 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,12 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,75-8,67 (м, ЗН), 8,33-8,23 (м, 2Н), 8,13 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,00-7,90 (м, ЗН), 7,63-7,51 (Μ, 2Н), 7,22 (дд, 1=7,3, 5,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
651 А η ^В(ОН}2 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,22 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,73-8,64 (м, 2Н), 8,38-8,30 (м, 1Н), 8,24 (Д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (м, 1Н), 7,97-7,88 (м, ЗН), 7,63-7,51 (Μ, 2Н) ОМЗО >98 N5
652 „Ж л Ν^Αβ(ΟΗ)2 ΗΝ'θ'Χ! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,05 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,33 (с, 2Н), 9,26 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,22 (ДД, 1=6,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,93-7,86 (Μ, 1Н), 7,61-7,48 (Μ, 2Н) ОМЗО >98 N5
- 123 028066
653 „Ж, Ογ,ΝγΟ ΝΑ·% X ΟγιΝγΧΚ Νκ^Χ<0 Щ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,10 (с, 1Н). 9,55 (д, ΰ=1,2 Гц, 1Н), 8,77-8,67 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,01-7,89 (м, ЗН), 7,62-7,51 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
654 „ж, ‘υΎ^ν 1 <ΪΝ ^^ΟΗ}, 1 γΥ Αγ1'® ην'^'Άο! с&ф 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,09 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,77-8,68 (м, 2Н), 8,65 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,99-7,88 (м, 2Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,21-7,08 (м, 2Н), 2,53 (с, 6Н) ОМЗО >98 N5
655 ж 'Ύ^ι Ν Χν οχ Α^8(οΗ)2 Ο!','('3' Η.ΓΤς, χχ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,08 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,74-8,66 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,5 Гц. 1Н), 8,12 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97-7,88 (м, ЗН), 7,62-7,51 (м, 2Н), 6,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
656 ж ’υυΑν νη2 Ж, Α<· 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 10,21 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,76-8,65 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,15-7,89 (м, 7Н), 7,61-7,52 (м, 2Н),7,46(с, 1Н) ОМЗО >98 N5
657 ж, 'ΎΎ^Ν к 0^В{ОН)2 ! У,Р X 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,21 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,76-8,65 (м, 2Н), 8,31 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,26 (дд 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,15-7,89 (м, 7Н), 7,61-7,52 (М, 2Н), 7,46 (с, 1Н) ОМЗО >98 N5
658 Ύ 1γ#γΛΝ ρΧ Χο 0^Β(ΟΗ)2 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,79-8,61 (м, 2Н), 8,34-8,22 (М, 2Н), 8,05-7,84 (м, 4Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65-7,53 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N5
659 ггр ’γ^γΑ Ν N 2НС! Λ ^*Х^В{ОН)2 К.-О<с1 жо 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,06 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,75-8,66 (м, ЗН), 8,28-8,21 (М, 1Н), 8,20 (дд 1=7,7,1,8 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,11 (с, 6Н) ОМЗО >98 N5
660 ΓϊΡ ΗΝ'^’-'Χ! ’γγΑκ Си А л Ж Ху 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,15 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,74-8,66 (м, 2Н), 8,39 (Д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,37-8,30 (М, 1Н), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 7,85 (Д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,62-7,52 (М, 2Н), 3,98 (с, ЗН) ОМЗО >98 N3
631 Ж 'υΎίμ Ύ ^^'Β(ΟΗ)2 % ж, Ч-4-γΙ,, 1Η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,06 (с, 1 Η), 9,52 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,76 (д, 1=19,6 Гц, 1Н), 8,73-8,61 (м, ЗН), 8,29-8,16 (м, ЗН), 7,99-7,87 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 6,93 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,39 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,37 (т, 1=7,0 Гц, ЗН) ОМЗО >98 N5
662 ж ‘υΎν °Α ^Έ(ΟΗ)2 !'%ϊΑθι 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,11 (с, 1Н), 9,53 (ДД, 1=2,1,0,7 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,73-8,64 (м, 2Н), 8,25 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 7-8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,97-7,89 (м, 2Н), 7,61-7,50 (М, ЗН), 7,41 (дд, 1=8,1,1,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,13 (с, 2Н) ОМЗО >98 N5
633 !γΎΝ χχχθί θ'' 0(χίΧΒ(0Η)2 ο 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,19 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,76-8,66 (м, 2Н), 8,33-8,22 (м, 2Н), 8,00-7,89 (м, 2Н), 7,62-7,52 (м, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
664 Ж, ’ΥΎ^ν ΡγίΧΒ(θΗ)2 Ρ χ Ж ЖсЖ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,16 (с, 1Н), 9,52 (Д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,89-8,81 (м, 1Н), 8,73-8,64 (Μ, 2Н), 8,37-8,28 (м, 1Н), 8,28-8,21 (М, 1Н), 8,01-7,86 (м, 2Н), 7,81-7,69 (м, 2Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
- 124 028066
665 „Ж, 0 +3 ^^ΒίΟΗ^ Χχ 1Η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,19 (с, 1 Η), 9,53 (д, >1,9 Гц, 1 Η), 8,89 (с, 1 Η), 8,73-8,61 (м, 2Н), 8,57 (Д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,34-8,18 (м, 2Н), 8,09 -7,86 (м, 5Н), 7,62-7,49 (м, 2Н), 2,88-2,80 (м, 4Н) ОМЗО >98 N5
666 χγ НМ'^^С! 'υΆι ХуХ 2НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,57 (с, 1Н), 9,52 (д, ΰ=1,6 Гц, 1Н), 9,21 (с, 2Н), 9,08-9,02 (м, 1Н), 9,02-8,96 (м, 1Н), 8,89 (дд, >5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,39-8,30 (м, 1Н), 8,25-8,18 (м, 1Н), 8,07-7,87 (м, ЗН), 7,56 (т, 1=9,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N5
667 χχΡ ‘γχΧ ^^N+01 Ά0Η), 'н+ХЧ μΧΧ, Η 0% на 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,78 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,16-9,02 (Μ, 2Н), 8,99-8,88 (м, 1Н), 8,66-8,55 (м, 1Н), 8,38 (д, >8,2 Гц, 1Н), 8,20 (д, 3=5,0Н7, 1Н), 8,04 (дт >27,3, 13,6 Гц, 7Н), 7,57 (т, >8,8 Гц, 1Н), 2,84 (Д, >3,8 Гц, ЗН) ОМЗО >98 N5
668 Ж 0 -у ЭХ Χχ 2 НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,49 (с, 1Н), 9,53 (д, >1,5 Гц, 1Н), 8,99- 8,83 (м, ЗН), 8,34-8,25 (м, 1Н), 8,21 (ДД, 7-6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,98-7,91 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,78- 7,70 (м, 2Н), 7,57 (т, 1=9,1 Гц. 1Н), 7,47 (т. 1=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2.45 (с. 6Н1 ОМЗО >98 N5
669 Ж Ж ^^В(ОН)2 х на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,22(С, 1Н),9,55(Д, >1,4Н), 1Η), 8,81-8,70 (м, ЗН), В.25 (дд, 1= 6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,13-8,05 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97-7,89 (м, 1Н), 7,64 (дд, 7 = 7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,61-7,49·(μ, 2Н), 7,37-7,26 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
670 Ж %^В(ОН)2 на 1Н ЯМР (400 МГц. ОМЗО) δ 10,77 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,09-8,95 (м, 2Н), 8,90 (дд, 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,41-8,29 (м, 1Н). 8,23 (дд, 6,8, 2,6 Гц. 1Н), 8,05 (д ,1=8,7 Гц, 1Н), 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,56 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,32 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН) ОМ5О >98 N5
671 ж Ж„„ ρν·γρ гм’^Хл НС: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,77 (с, 1Н), 9,52 (д, >1,6 Гц, 1Н), 9,09-8,95 (м. 2Н), 8,90 (ДД, 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,41 -8.29 (М, 1Н),8,23(дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,56 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 1 К), 3,97 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
672 ж <0 X НС! *Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,67 (с, 1Н), 9,47 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,04-8,94 (Μ, 2Н), 8,89 (ДД, >5,3,1,5 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1= 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц. 1Н), 8,09-8,00 (м, 1Н), 8,00-7,87 (м, ЗН), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,68-7,57 (м, 1Н), 7,53 (т, >9,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N5
673 Ж Ж Λ >γρ НС! 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,82 (с, 1Н), 9,53 (С, 1Н), 9,17-9,04 (м, 1Н), 9,04-8,93 (м, 2Н), 8,34 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,05-7,89 (м, 2Н), 7,57 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, ЗН), 7,09-6,98 (м, 1Н), 4,82 (дт, 1=11,7, 5,9 Гц, 1Н), 1.33 (д, 1=6,0 Гц. 6Н) ОМЗО >98 N5
674 Ж жх НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,60 (с, 1Н), 9,50 (Д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,11-9,02 (м, 1Н), 8,99-8,91 (м, 1Н), 8,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,10-7,92 (м, 4Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,52 (т, 1=9,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N5
675 Ж !4ζ^Β{ΟΗ)2 г ж ‘ЖХ НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,51 (с, 1Н), 9,51 (Д, >1,7 Гц, 1Н), 9,07-9,00 (м, 1Н), 8,93 (дд, 1=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8,75 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 7-8,7,1,9 Гц, 1Н), 8,02-7,93 (м, 2Н), 7,74-7,65 (м, 2Н), 7,52 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (м, 1Н1 . . . ОМЗО >98 N5
676 ж Ж0 |φχΒ(ΟΗ)2 Ρ <0+ НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,63 (с, 1Н), 9,54 (Д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,10 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,26-8,14 (м, 2Н), 8,08-7,91 (м, ЗН), 7,75-7,64 (м, 1Н), 7,51 (ддд, 1=14,7, 14,2, 6,9 Гц, 2Н), 7,44-7,34 (м, 1Н) ОМЗО >98 N5
- 125 028066
677 Ж Сгв<0Н)2 ж аЧХ 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,52 (с, 1Η), 9,60-9,49 (м, 1Η), 9,37-9,31 (м, 1Н), 8,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Η), 8,95-8,81 (м, ЗН), 8,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,40 (д, 7-1,7 Гц, 1Н), 8,30-8,18 (м, 2Н), 8,04-7,87 (м, ЗН), 7,56 (т, 1=9,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N5
678 ж Ж/ф ^в<°н12 нАС на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,42 (с, 1Н), 9,50 (д ,1=1,6 Гц, 1Н), 9,38 (с, 2Н), 9,30 (с, 1Н), 9,00-8,92 (м, 1Н), 8,92-8,86 (м, 1Н), 8,76 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,99-7,85 (Μ, 2Н), 7,52 (т, 1=9,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N5
679 ί ж ί ж/ф д^В(ОН)2 Ж Л 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,47 (с, 1Н), 9,58-9,49 (м, 1Н), 9,21 (с, 2Н), 9,09-8,98 (м, 1Н), 8,92 (д, 7-3,8 Гц, 1Н), 8,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,32 (д, 7-1,8 Гц, 1Н), 8,27-8,20 (м, 1Н), 8,15 (дд, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,03-7,89 (м, 2Н), 7,55 (т, 7-9,1 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
680 ж Ж/ф ,АЮНЬ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,09 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,75-8,67 (м, 2Н), 8,60 (д, 7-8,7 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 7-1,6 Гц, 1Н), 8,03-7,87 (м, 4Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
681 Ж Ογ^Β{ΟΗ)2 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,05 (с, 1Н), 9,55-9,46 (м, 1Н), 8,69-8,60 (м, 2Н), 8,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,91-7,85 (м, 1Н), 7,55-7,35 (м, 5Н), 7,03-6,95 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
682 ж Ж/ф ЛуВ(ОН)2 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,09 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,74-8,67 (м, 2Н), 8,57 (д, 7-8,7 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,00-7,91 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1=8,6,1,7 Гц, 1Н), 7,60-7,41 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (тд, 1=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
683 ж Ж>ф ^Х^В(ОН>2 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,10 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,74-8,65 (м, 2Н), 8,56 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,35-8,26 (м, 1Н), 7,99-7,89 (Μ, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,6,1,6 Гц, 1Н), 7,63-7,47 (Μ, 6Н), 7,40 (с, 1Н) ОМЗО >98 N5
684 ж 0 ж 0 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,16 (с, 1Н), 9,61-9,53 (м,1Н), 8,76-8,62 (м, ЗН), 8,35-8,28 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,16-7,99 (м, 6Н), 7,99-7,92 (Τ, 1Н), 7,63-7,51 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н) ОМЗО >98 N5
685 Ж Ж>ф 0 ЛуВ(ОН>2 1η ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,21 (с, 1Н), 9,55 (д, 7-1,5 Гц, 1Н), 8,78-8,62 (м, ЗН), 8,31 (ДД, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,15-8,00 (м, 2Н), 8,00-7,80 (м, 5Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,64-7,51 (м, 2Н) ОМЗО >98 N5
686 Ж .ЖХф 'К^В(ОН>2 'Жж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,60-9,55 (м, 1Н), 8,77-8,65 (м,2М, 8,46 (С, 1Н), 8,37-8,28 (м, 2Н), 8,17-8,10 (м, 1Н), 7,99-7,93 (м, 2Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 7,62-7,50 (м, ЗН) ОМЗО >98 N5
687 ж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,75-8,61 (м, ЗН), 8,32 (ДД, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 7,91 -7,85 (м, 1Н), 7,82-7,75 (М, 1Н), 7,61 -7,50 (м, ЗН), 7,47-7,36 (М, 2Н) ОМЗО >98 N5
688 ж Ж>ф ίη0>Β<ΟΗ)2 ж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,14(с, 1Н), 9,60-9,53(м, 1Н), 8,74-8,61 (м, ЗН), 8,31 (ДД, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,20 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,86-7,77 (м, 2Н), 7,65-7,48 (М, ЗН), 7,37-7,26 (м,1Н) ОМЗО >98 N5
- 126 028066
689 Ж Ху жв,он,! Ж А 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,13 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). 3,75-8,60 (м, ЗН), 8,31 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,07-7,88 (м, 4Н), 7,65-7,49 (м, 2Н), 7,39 (т,1=8,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 N5
690 Ж вХФу ууВ(ОН)2 X ж уАу 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,14 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,76-8,60 (м, ЗН), 8,34-8,25 (м, 1Н). 8,21 (д, 1=1,7 Гц, 1Н). 8,13 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,10-7,97 (м, ЗН), 7,97-7,87 (м, 1Н), 7,62-7,45 (м,2Н) ОМЗО >98 N5
691 Ж Жу нЛф8^ д НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,45 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,99-(м, 1Н), 8,91-8,83 (м, 1Н), 8,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,31 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,29-8,22 (м, 2Н), 8,13 (дд, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,08 (п, 1=7,8 Гц, 1Н). 8,03-{м, 2Н), 7,86 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59-7,46 (м,2Н) 0М5О >98 N5
692 Ж Жу СгВ(0НЬ ж уху НО 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,38 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,85 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,71 (д, 7-8,8 Гц, 1Н), 8,27 (ДД, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,21 <д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,7,1,8 Гц 1Н), 8,01 -7,90 (м, ЗН), 7,83 (дд, 1=7,8, 5,0 ГЦ, 1Н), 7,64-7,46 (м, 4Н) ОМЗО >98 N5
693 Ж Жу ^ОН,2 ж ЗНС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,91 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,5 Гц„ 1Н), 9,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 9,00 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,14-8,04 (м, 2Н), 8,04-7,89 (м, 2Н), 7,75-7,48 (м, 4Н), 3,18 (с, 6Н) 0М5О >98 N5
694 »Жу ./Ж ж, 1 3 НС! шшгои 9,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=6,8, Гц, 1Н), 8,10 (ДД, 1=8,8,1,8 Гц, 1Н), 8,04-7,91 (м, 2Н). 7,85 (Д, 1=Гц, 2Н), 7,56 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 3,05 (с, 6Н) ОМЗО >98 N5
695 Ж» Жу жв,он,г ж уХу НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,67 (с, 1Н), 9,53 <д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,07 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,09 (ДД, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,04-7,92 (Μ, 2Н), 7,79-7,67 (м, 2Н). 7,55 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,45 (С, ЗН) ОМЗО >98 N5
696 ж Жу хфВЮНЬ Ж НС! 1Н ЯМР (400 МГЦ, ОМЗО) δ 10,48 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,93-8,84 (м, 1Н), 8,71 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,30-8,16 (м, 2Н), 8,08 (дд, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,01-7,78 (м, 4Н), 7,55 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,39 (Д, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН) ОМЗО >98 N5
697 Ж Жу ж уху НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,68 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Η), 9,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,95 (д, ,1=4,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,25-8,12 (м, 2Н), 8,06-7,88 (м, ЗН), 7,63-7,48 (м, ЗН), 7,47-7,35 (м, 1Н) ОМЗО >98 N5
698 Ж Жу ув,о„„ НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,47 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,01 -8,92 (Μ, 1Н), 8,87 (дд, 1=5,1,1,4 Гц, 1Н), 8,73 (Д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н). 8,09 (с, 1Н), 7,99-7,78 (м, 4Н), 7,59-7,42 (м, 2Н), 7,37-7,25 (м, 1Н) ОМЗО >98 N5
699 Жу А ж .уА· 2 НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,12 (с, 1Н), 9,59 (С, 1Н), 9,10 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 9,00-8,86 (Μ, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,22-8,07 (м, 2Н), 8,03-7,86 (м, 4Н), 7,72 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Синтез по схеме 4 с использованием реакции сочетания способа N6
700 А ф.В(ОН)2 Р “Лэ 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,19 (с, 1Н). 9,64 (с, 1Н), 9,21-9,08 (м, 1 Н)„9,07-8,89 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,38-8,26 (м, 2Н), 8,16 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 8,07-7,87 (м, ЗН), 7,83-7,70 (м, ЗН), 7,62 (дд, 1=14,2,7,7 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (м, 2Н) ОМЗО >98 N6
- 127 028066
701 А? Х”’ о ж 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,17 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,13-8,99 (Μ, 2Н), 8,89 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,31 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 6=8,6,1,9 Гц, 1Н), 8,05-7,84 (м, 5Н), 7,81-7,67 (м, 1Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,27 (дд, 6=11,8, 4,5 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Кб
702 βΑΑ X Ρ |*Χ»Ν (χΜ© 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,19 (с, 1Н), 9,66 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 9,20 (д, 6=7,5 Гц, 1Н), 9,04-8,89 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,11 -7,86 (м, 4Н), 7,86-7,68 (м, 2Н), 7,65-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,39 (м, 2Н), 7,39-7,23 (м, 1Н) ОМЗО >98 N6
703 ! То .Υχ, ί4θ>Β{ΟΗ)2 нА) нм·^ АХ? 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,17 (с, 1Н), 9,62 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 9,18 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 9,03-8,91 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,34-8,20 (м, 2Н), 8,16-7,86 (м, 5Н), 7,84-7,68 (м, 2Н), 7,68-7,54 (м, 1Н), 7,35-7,19 (м, 1Н) ОМЗО >98 N6
704 фо ........ А=<°™. О ΗζνΛΟ нА фАж 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 13,19 (с, 1Н), 9,61 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 9,32-9,22 (м, 1Н), 9,02 (дд, 7-5,5,1,2 Гц, 1Н), 8,88 (д, 6=7,8 Гц, 1Н), 8,75 (С, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,28 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,16-8,07 (м, 2Н), 8,01-7,88 (м, ЗН), 7,85-7,76 (м, 1Н), 7,76-7,65 (м, 1Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 7,37-7,19 (м, 2Н) омзо >98 N6
705 Фо Γη^Β<ΟΗ)2 в ί ! 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,20 (с, 1Η), 9,63 (с, 1Н), 9,26 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 9,01 (д, 6=5,0 Гц, 1Н), 8,91 (д. 6=8,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,33 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,21-8,06 (м, 2Н), 8,06-7,87 (м, ЗН), 7,72 (т, 6=7,7 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (м, 2Н), 7,49-7,35 (м, 1Н), 7,29 (т,6=7,5 Гц, 1Н) ОМЗО >98 N6
706 χίχ ^В(ОН)2 Р Фо фХо 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,64 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 9,25 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 9,05-8,89 (Μ, 2Н), 8,67-8,45 (м, 1Н), 8,34 (Д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,09 (дд, 6=8,0, 5,5 Гц, 1Н), 8,04-7,88 (м, ЗН), 7,79-7,62 (м, 2Н), 7,56-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,23 (м, 1Н) ОМЗО >98 N6
707 -Ж А^В(ОН)2 Р Ж 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,18 (с, 1Н), 9,62 (Д, 6=1,6 Гц, 1Н). 9,16 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 9,08-8,88 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н). 8,37-8,2,3 (м, 2Н), 8,19-8,09 (м, 1Н), 8,09-7,88 (м, ЗН), 7,83-7,6,3 (м, ЗН), 7,43-7,32 (М, 1Н), 7,32-7,21 (м, 1Н) ОМЗО >98 N6
708 ЖА аа Χο на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,52 (с, 1Н), 9,56 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 9,04 (д, 6=7,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, 6=4,8 Гц, 1Н), 8,78 (д, 6=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (Д, 6=1.7 Гц, 1Н), 8,13-8,08 (м, 2Н), 8,08-7,98 (м, ЗН), 7,98-7,88 (Μ, 1Н), 7,63 (т, 6=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (т, 6=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,15 (Μ, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
709 аа ах? на Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,60 (с, 1 Η), 9,56 (с, 1 Η), 9,07 (д, 6=7,9 Гц, 1Н), 8,93 (д, 6=4,3 Гц, 1Н), 8,77 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,37-8,27 (м, 1Н), 8,24 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 6=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,08-7,94 (м, ЗН), 7,79-7,65 (м, 2Н), 7,41 (т, 6=8,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
710 я 1 о_ хХ X λ Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,81 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 7,11-7,71 (М, 9Н), 7,91 (д, 1Н, 6=8,7 Гц), 8,23 (д, 1Н, 6=8,7 Гц), 8,53-8,64 (м. 2Н), 8,87 (д, 1Н, 6=1,5 Гц), 9,37 (д, 1Н, 6=1.5 Гц), 9,83 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
711 хЖ А Ά Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 3,89 (с, ЗН), 7,04 (д, 1Н, 6=4,1 Гц), 7,48-7,57 (м, 5Н), 7,98 (дд, 1Н, 6=7,1, 1,7 Гц), 8,26-8,29 (м, ЗН), 8,27 (дд, 1Н, 6=7,1,8,7 Гц), 8,78-9,53 (м, ЗН), 9,54 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
712 с'х °ΥΊ > ΆνΑ Υ ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,89 (с, ЗН), 7,05 (д, 1Н, 6=4,1 Гц), 7,48-7,57 (м, 4Н), 7,88 (дд, 1Н, 6=7,1, 1,7 Гц), 8,25-8,29 (м, ЗН), 8,37 (дд, 1Н, 6=7,1,8,7 Гц), 8,78-9,53 (м, ЗН), 9,54 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
- 128 028066
713 Ос х\н2 мАууО σ: θ-νΟ % ж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) М.Д. 3,88 (с, ЗН), 7,05-7,51 (м, 9Н), 7,95 (д, 1 Η, 3=8,7 Гц), 8,26 (д, 1 Η, 3=8,7 Гц), 8,54-8,88 (м, ЗН), 9,38 (с, 1Н), 10,19 (с,1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ε5 а затем 61
714 С0° у Άμ (/чАХ X ж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) М.Д. 3,89 (с, ЗН), 7,04-7,06 (м, 2Н), 7,46-7,76 (м, 8Н), 7,95 (д, 2Н, 3=8,6 Гц), 8,24 (Д, 1 Η, 3=1,7 Гц), 8,69-8,87 (м, ЗН), 9,56 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
715 ру Χ/-χΧνη2 я Д ж -А- Х° > 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 3,84 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 6,81-7,56 (м, 2Н), 7,40-7,70 (м, 7Н), 7,95 (д, 1Н, 3=8,5 Гц), 8,23 (д, 1 Η, 3=1,5 Гц), 8,69-8,89 (м, ЗН), 9,58 (с, 1Н), 10,06 (с,1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
716 нсХжО2 С1 сХ А. νΑχ мача м А 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) М.д. 3,88 (с, ЗН), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,50-8,39 (м, ЮН), 8,86-8,98 (м, ЗН), 9,58 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
717 ε ЖЖ γΛΑΛ.,μ г Ο N«2 сж* 1 ДА Xе 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) М.Д. 3,89 (с, ЗН), 7,02-7,07 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,47-7,56 (м, 5Н), 7,81-8,26 (м, 4Н), 8,26-8,90 (м, ЗН), 9,57 (с, 1Н), 10,27 (С, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 1о!!олеЗ Ьу 61
718 I ζ ιχ !__________________________________ сА А сХ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,87 (С, ЗН), 7,03-7,50 (м, 8Н), 7,98 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,30 (д, 1Н, 3 = 8,7 Гц), 8,18-8,91 (м, ЗН), 9,30 (с, 1Н), 10,19 (с,1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
719 ж Д X) А гуД '4 .0 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,88 (с, ЗН), 7,03-7,54 (м, 8Н), 7,97 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,28 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,56-8,86 (м, ЗН), 9,40 (с, 1Н), 10,23 (с,1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 а затем 61
720 ХС мЖ/Чг- X ж А° 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,88 (с, ЗН), 7,03-7,52 (м, 8Н), 7,95 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,26 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,52-8,85 (м, ЗН), 9,38 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
721 х Р Ж Р?ХХ 0А?О о ж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 3,87 (с, ЗН), 7,05-7,54 (м, 8Н), 8,00 (д, 1Н, 3= 8,7 Гц), 8,27 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,55-8,87 (м, ЗН), 9,38 (с, 1Н), 10,34 (с,1Н) 0М5О >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
722 αΝΗ2 С! Ж С;Хкн А АА? 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,89 (с, ЗН), 7,05-7,53 (м, 7Η), 7,93 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,16 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,74-8,89 (м, ЗН), 9,55 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
723 φρ | С! ЖучА/ А 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,88 (с, ЗН), 7,03-7,54 (м, 7Н), 7,92 (с, 1Н), 7,97 <д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,28 (Д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,56-8,85 (м, ЗН), 9,40 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
724 А‘ 'Ό ЖХ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) М.д. 3,88 (с, ЗН), 7,03-7,74 (м, 8Н), 7,98 (Д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,27 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,52-8,87 (м, ЗН), 9,32 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
725 г сУ X А, 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,89 (с, ЗН), 7,05-7,71 (м, 8Н), 7,99 (д, 1Н, 3=8,6 Гц), 8,30 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,67-8,92 (м, ЗН), 9,37 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 а затем 61
726 1 /νΝΗ2 рХ^ 0*00 Ά-Α уАХ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 3,89 (с, ЗН), 7,03-7,71 (м, 9Н), 7,99 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,29 (д, 1Н, 3=8,7 Гц), 8,67-8,92 (М, ЗН), 9,37 (с, 1Н), 10,52 (С,1Н) 0М5О >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
- 129 028066
727 σΝΗ· α„ Ж0 % 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ при 70°С) м.д. 3,39 (с, ЗН), 7,02-7,52 (м, 8Н), 7,90 (д, 1Н, >8,5 Гц), 7,93 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, 3=8,6 Гц), 8,22 (с, 1Н), 8,74-8,91 (м, ЗН), 9,52 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 а затем 31
728 ό γ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 2,50 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 7,06 (с, 1Н), 7,49-7,85 (м, 9Н), 8,01-8,96 (м, 4Н), 9,58 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н) ОМЗО >98 •Ν6/Ρ5 а затем С1
729 Ρ3ΟΟ^χ^ΝΗζ Ж ЛА0 „ж •Ъ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 3,89 (с, ЗН), 7,04 (шир.с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,49-8,30 (м, 9Н), 8,77-8,91 (м, ЗН), 9,55 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 а затем 61
Ж
730 С!хх 0|ΑΑΑ>ΝΗ2 /Ж Ж ΑχΧΧ, скчАг-А^ Μ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 3,89 (с, ЗН), 7,04 (с, 1Н), 7,49-8,32 (м, 9Н), 8,91-9,04 (м, ЗН), 9,54 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 а затем 61
731 ί ρτρ ί ! . .... ....... % мАу/чх Ν-^γΧΑ··^ Αχ Α° Ό 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) мд. 3,87 (с, ЗН), 7,03 (с, 1Н), 7,44-8,25 (м, 9Н), 8,71-8,84 (м, ЗН), 9,52 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 а затем 61
732 Ж >0 ϊ/οΥ •Ж Α /) 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 12,02 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,02-8,72 (м, ЗН). 8,30 (дд, 6=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 6=32,2,5,3 Гц, 2Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 7,49 (дд, 6=8,0, 5,4 Гц, ЗН), 7,25 (т, 6=9,2 Гц, 1Н), 7,11-6,98 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
733 Υζ) νη2 ,χχΑ А 0 Ж о 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,54 (с, 1Н), 9,43 (С, 1Н), 8,86 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 6=21,1,5,9 Гц, 2Н), 8,31 (дд, 6=8,7,1,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,59-7,45 (м, 4Н), 7,42-7,30 (м, ЗН), 7,09-6,98 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
734 Ж > Ж ЬАж= γΛ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,18(с, 1Н), 10,57(с, 1Н), 9,48(с, 1Н), 8,98 (д, 6=1,3 Гц, 1Н), 8,78 (Т, 6=7,1 Гц, 2Н), 8,30 (дд. 6=8,7,1,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, 6=8,4 Гц, 2Н), 8,01 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 6=8,9,1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,62 (м, 2Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 а затем 61
735 <Ж % ж сЖ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 11,16 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 9,51 (д, 6=1,2 Гц, 1Н), 8,91 (Д, 6=1,7 Гц, 1Н), 8,71-8,58 (Μ, 2Н), 8,23 (дд, 6=8,7, 1,9 Гц 1Н), 7,95 (дд, 6=23,9, 5,2 Гц, 2Н), 7,60-7,34 (Μ, 5Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
736 Ж, % ¢0° Ж, х 1Н), 9,55 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 8,76-8,66 (м, 2Н), 8,24 (дд, 6=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 6=1,9 Гц 1Н), 7,58 (дд, 6=7,7, 5,1 Гц, 1Н), 7,49 (дт,6=4,7, 3,1 Гц ЗН), 7,41 (дд, 6=8,4,2,0 Гц, 1Н), 7,08-6,99 (м, ЗН), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 азатем 61
737 •Ж νΧγΑ0 ν-4[ΑνΑΑ на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,93 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,86 (д, 6=1.7 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 6=28,9, 5,8 Гц, 2Н), 8,27 (дд, 6=8,7,1,9 Гц 1Н), 7,96 (Д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 6=2,6 Гц 1Н). 7,61-7,45 (м, 5Н), 7,38 (дд, 6=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,24 (д, 6=8,9 Гц 1Н), 7,09-6,98 (м, 1Н), 3,89 (д, ,6=2,9 Гц 1НУ 3.83 (с. ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 азатем 61
738 У, о ( СГ-СХкц Ах жж ..гчАчА>А 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,19 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,88 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 8,75 (т, 6= 7,2 Гц 2Н), 8,27 (дд, 6=8,6,1,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 6=1.6 Гц. 1Н), 7,97 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 6=8,2, 2,0 Гц 1Н), 7,63 (дд, 6=7,7,4,9 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 6=11,4, 4,0 Гц, 4Н), 7,10-6,98 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН1.3.83(С. ЗН) . ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 а затем 61
739 Хк, ж 0ό уА-Ж 1Н ЯМР (400 МГц ОМЗО) δ 10,07 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,70 (д, 6=5,5 Гц 2Н), 8,24 (дд, 6=8,7,1,5 Гц 1Н), 8,10 (д, 6=2,4 Гц 1Н), 7,99-7,83 (Μ, 2Н), 7,60-7,40 (м, 4Н), 7,30 (д, 6=9,0 Гц 1Н), 7,04 (дд, 6=7,1, 4,4 Гц 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Γ5 азатем 61
- 130 028066
740 X X -о X ? сД -о ДА нЖ(Д 1Н ЯМР (400 МГц. ΟΜδΟ) δ 10,05 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,89 (д, □=1,8 Гц 1Н), 8,71 (дд. 3=12,8, 6,3 Гц, 2Н), 8,24 (дд, 3=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 3=1,7 Гц, 1Н), 7,61-7,45 (м, 5Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,24 (д, 3=8,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН) □М5О >98 Ν6/Ρ5 а затем С1
741 °хх /ЖЖ .^АЛ >5 Ж X κΆιΜ Ύ ЖТОЖ»». 3=1,7 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 3=12,7,6,3 Гц, 2Н), 8,24 (дд, 3=8,7,1,9 Гц. 1Н), 7,95 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д,3=1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,45 (м, 4Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,25 (т, 3=6,7 Гц, 1Н), 7,07-6,98 (м, 1Н), 3,89 (с, 6Н), 2,19 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
742 1 1 ж сД Ж х Мрдаж»(д, 3=1,6 Гц, 1Н), 8,63 (д, 3=3,4 Гц, 1Н), 8,54 (д, 3=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 3=8,7, 1,8 Гц, 1Н). 7,91 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), 7,55-7,42 (м, 5Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 6,77 (д, 3=2,6 Гц 1Н), 6,68 (дд, 3=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН) ОМЗО >98 ω И 2 О § 2 3
743 РЧ*ХМн2 о сД >3 дО А, х кЛучАчХ «АЖ 1Н ЯМР (400 МГц, 0Μ50)δ 10,25 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,84 (д, 3=1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 3=9,1 Гц 1Н), 8,27 (дд. 3=8,7,1,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), 7,86-7,77 (м, 2Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 4Н), 7,09-6,99 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
744 С! сА А Α λ Μ 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,42 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,87 (д, 3=26,7 Гц, ЗН), 8,31 (дд, 3= 8,7,1,7 Гц, 2Н), 8,17 (д, 3=1,7 Гц, 2Н), 8,02 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,54-7,39 (м, ЗН), 7,11-6,98 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 а затем 61
745 О βΆη2 ж 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 11,27 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,32 (д, 3=8,4 Гц, 1Н), 8,98 (д. 3=5,2 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 3=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,29-8,19 (м, 2Н), 8,07 (дд, 3=14,6,8,3 Гц, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,64 (д, 3=5,9 Гц, 1Н), 7,52 (т, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 3=8,9, 4,9 Гц, 2Н), 7,23 (д, 4=5,8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 3=8,2,1,8 Гц, 1Н), 3,86(с, ЗН ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 а затем 61
746 χ- Ρ ¢1 % χ А 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 11,10(с, 1Н), 9,36(с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 9,00 (дд, 3= 23,2,6,7 Гц, 2Н), 8,41 (д, 3=9,1 Гц 1Н), 8,16 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 3=7,9,5,5 Гц 1Н), 7,80-7,65 (м, 2Н), 7,59-7,14 (м, ЗН), 7,41-7,32 (м, 1Н), 7,06 (д, 3=8,0 Гц 1Н), 3,90(с, ЗН) ОМЗО Ν6/Ρ5 азатем 61
747 о 4·ΆΗζ % А л 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 12,92 (д, 3=17,9 Гц. 1Н). 9,64 (с, 1Н), 9,09 (д, 3=7,9 Гц, 1Н), 8,92 (д, 3=4,9 Гц, 1Н), 8,52 (д, 3=5,4 Гц 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,30 (дд, 3=8,7,1,7 Гц, 1Н), 8,04 (Д, 3=8,7 Гц 1Н), 7,98-7,84 (м, ЗН), 7,50 (т, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 3=8,1, 5,0 Гц, 2Н), 7,06 (дд, 3=8,2,1,8 Гц, 2Н1А89.(с.ЗН) ОМЗО >98 Ν6/Ρ5 азатем 61
Номер: Исходный : материал 1 Исходный материал 2 Продукт \ Тип соли ’Н-ЯМР Процент: чистоты ί ; Способ реакции сочетания Способ 1.СМ5
: ’н-ямр
748 ,Ν. ίί В он Ж 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,71 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н): 9,45 (с, 2Н), 9,29 (С, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,13 (д, 3=7,8 Гц, 1Н), 8,96 (д: 3=4,3 Гц,1Н), 8,47 (д, 3=8,4 Гц 1Н), 8,16-8,08 (м, 2Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,75 (С, 1Н), 7,59 (дд, 3=19,3, 9,0 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
749 (Хон он .ж Θ ж Хх-учА,, 1Н ЯМР (400 МГц ОМЗО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,55 (д, 3=1,4 Гц, 1Н), 8,74-8,66 (м, ЗН), 8,28 (д, 3=4,9 Гц, 1Н), 8.17-8.08 (м, 2Н), 7 98-7,91 (м, 21-1), 7,73 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 7,22 (дд, 3=7,3, 5,0 Гц, 1Н), 3,95(с, ЗН) ОМЗО >93 Способ N6
750 ЧАвх>н 1 ОН ...а: Όίγ хЖ Ж; 2 НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,92(с, 1Н), 9,55 (д, 3=1,5 Гц, 1Н), 9,33(с, 1Н), 9,10-8,99 (м, 2Н), 8,93 (д, 3=5,2 Гц, 1Н), 8,54 (д, 3=2,5 Гц, 1Н), 8,46 (до, 3=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,18 (ДДД, 3=13,0,7,4,2,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 3=8,7 Гц, 1Н), ,8,01-7,93 (м, 1Н), 7,84 (д, 3=9,0 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 3=19,7,9,1 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН) ί омзо >98 Способ N6
- 131 028066
751 он ΑΧ Αχ НС! ЖЖВДЗДч 1 Η), 9,00 (дд, 0=14,9,4,8 Гц, 2Η), 8,90 (дд, 0=5,1,1,4 Гц, 1 Η), 8,78 (д, 6=2,1 Гц, 1 Η), 8,31 (дт, 0=8,7, 2,2 Гц, 2Η), 8,11 (ддд, 0=12,9, 7,5, 2,5 Гц, 1 Η), 8,03 (д, 0=8,7 Гц, 1 Η), 7,93 (до, 0=8,0, 5,1 Гц, 1 Η), 7,75 (ДД, 0=6,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 7,03 (Д, 0=8,6 Гц, 1Н), 3,94 (д, 0=8,4 Гц, ЗН) ΟΜδΟ >93 Способ N6
752 0 ΙΑΒ'°η | он I ж: Α ΎΓ4 ΗΜ-Όζ: θχ· 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) б 10,05 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,14 (д, 0=5,6 Гц, 2Н), 8,84 (с, 1Н), 8,68 (дд, 0=14,0,6,4 Гц, 2Н), 8,28 (дд, 0=8,7,1,7 Гц, 1Н), 8,17-8,06 (м, 1Н), 7,96 (д, 0=8,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,62-7,50 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН) 0М5О >98 Способ N6
753 : Сх он ί ж Αχ л ж 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,17 (с, 1Н), 9,54 (д, 0=1,5 Гц, 1Н), 9,16 (д, 0=1,9 Гц. 1Н), 8,93 (д, 0=1,7 Гц, 1Н), 8,74-8,60 (М, ЗН), 8 35-8 26 (м, 2Н), 819-8 07 (М, 1Н), 8,01 (Д, 0=8,7 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (м, 1Н), 7,64-7,51 (М, ЗН) ОМЗО >93 Способ N6
754 ί Г........... ........ ί <χχ он Ж Αχ αΧ ο 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) б 10,12 (с, 1Н), (Д, 0=1,4 Гц, 1Н), 8,79-8,62 (м, ЗН), 8,24-8,06 (м, 2Н), 7,94 (т, 0=7,7 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 0=6,2, 2,9 Гц, 1Н), 7,56 (ддд, 0=15,3,10,1,4,8 Гц, ЗН),7,41 (дд, 0=8.1. 1,8 Гц, 1Н>, 7,11 (д, 0=8,1 Гц, 1Н), 6,13 (с, 2Н) ϋΜδΟ >98 Способ N6
755 I о I Ж -В'он он 'γΑ ж Αχ 2НС1 1Η ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 11,36(с, 1Η), 9,73 (д, 0=1,7 Гц, 1Η), 9,52 (Д, 0=1,8 Гц, 1 Η), 9,13-9,02 (м, 3Η), 8,96 (дд, 0=5,4, 1.4 Гц, 1 Η), 8,79 (Д, 0=6,9 Гц, 2Η), 8,56 (дд, 0=8,9,1,9 Гц, 1Н), 8,19 (ддд, 0=13,0, 7,5, 2 5 Гц, 1Н), 8 09 (Д, 0=8 8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 0=8,0, 5.4 Гц, 1Н), 7,90 (дт, 0=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,62-7,50 (Μ, 1Н) ΟΜδΟ >93 Способ N6
756 α ,В„ОН он А/ χ η Ж 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) б 10,19 (с, 1Н), 9,55 (д, 0=1,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, 0=1,7 Гц, 1Н), 8,69 (дд. 0=8,8,2,9 Гц, 2Н), 8,25 (дд, 0=8,7. 1,8 Гц, 1Н), 8,18-8,07(м, 1Н), 7,99 (д, 0=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 0=7,2 Гц, 2Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,62-7,53 (м, 4Н), 7,47 (т, 0=7,4 Гц, 1Н) ЭМ5О >98 Способ N6
757 ί Η?Ν^ο ό,.. I ОН ж Αχ ЖЕ 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 10,84 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 9,19-9,05 (м, 2Н), 8,95 (д, 0=4,1 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,41 (дд, 0=8,7,1,7 Гц, 1Н), 8,28 (С, 1Н). 8,16-8,07 (м, ЗН), 8,05-7,92 (м. 2Н), 7,79 (д, 0=9,1 Гц, 1Н), 7,70-7,46 (М, ЗН), 0М50 >98 Способ N6
758 А ч Хв-он ОН А У ; 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) б 10,78 (с, 1Н), 9,55 (д, 0=1,8 Гц, 1Н), 9,12 (д, 0=8,6 Гц, 2Н), 8,96 (дд, 0=5,4,1,4 Гц, 1Н). 8,40 (дд, 0=8,8,1,8 Гц, 1Н), 8,16-7,96 (м, 8Н), 7,79-7,71 (м, 1Н), 7,64-7,53 (Μ, 1Н), 7,47 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
759 | ...... Αχ : ί ί он ж Αχ суА НС! 1Н ЯМР (400 МГц. ΟΜδΟ) б 10,41 (с, 1Н),9,56(с, 1Н), 8.98- 8,77 (м, ЗН), 8,23-8,02 (м, 4Н), 7.99- 7,65 (м, 5Н), 7,56 (дд, 0=19,1, 9,4 Гц, 1Н) ОМЗО >93 Способ N6
760 ίΥ 1 ОН ж X Αχ 2 НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) б 10,51 (с, 1Н), 9,55 (д, 0=1,6 Гц, 1Н), 9,04 (Д, 0=8,1 Гц, 1Н). 8,95-8,84 (м, 2Н), 8,21-8,02 (м, ЗН), 7,93 (дт, 0=10,6, 5,3 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,51 (м, ЗН), 7,49-7,38 (м, 1Н) ϋΜδΟ >98 Способ N6
761 ОС» ОН ж: 'γνΝ ТХж., 2 НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) б 10,51 (с, 1Н), 9,55 (д, 0=1,5 Гц, 1Н), 9,03 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 0=5,3,1,5 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,16-8,00 (м, ЗН), 7,94 (дд, 0=8,0,5,2 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (М, 1Н), 7,75-7,66 (м, 1Н), 7,61 -7,44 (Μ, 2Н), 7,39-7,28 (Μ, 1Н) ΟΜδΟ >98 Способ N6
7Θ2 ά он А А НС! N ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) б 10,75 (с, 1Н), 9,53 (д, 0=1,7 Гц, 1Н), 9,07 (ДД, 0=23,2, 4,9 Гц, 2Н), 8,95 (дд, 0=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 0=8,8,1,9 Гц, 1Н), 8,15-7,96 (м, ЗН), 7,76 (дд, 0=9,0, 4,1 Гц, 1Н), 7,64-7.50 (м, 1Н), 7,41 (дт, 0=12,9,1,6 Гц, 2Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН) омзо >98 Способ N6
- 132 028066
763 АА°н Ρ он ж 'ό^α Хх чХХ НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,54 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 9,05 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=1,6 Гц, 1Η), 8,84 (с, 1Н), 8,17-8,02 (м, ЗН), 7,96 (дд, 1=7,9, 5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,0 Гц, 1Η), 7,56 (дд. 1=19,6, 9,1 Гц, 1Н), 7,39-7,21 (м, ЗН). 3,89 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ N6
764 η2ν^ο Ο-Β-ΟΗ он ж “Ά? X Ж Ά НС! Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο) δ 10,68(с, 1Н),9,51 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,04 (а, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,97-8,87 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,32-8,22 (м, 2Н), 8,16-8.05 (!П, 2Н), 8,00-7,90 (м, 2Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,65 (т, 1=7,8 Гц,1Н), 7,60-7,47 (м,2Н) ' ОМЗО >98 Способ N6
765 Ъ-АААн он хЖ ¢003, НС: 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,43 (с, 1Н),9,46(д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н),8,13-7,91 (м, ЗН), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1=8,2,1,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,12 (с, 2Н) ОМЗО >98 Способ N6
766 Ж кЖ ХДв-он он ж Ά жгЖ тЧз 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 10,33 (с, 1Н), 9,52 (с, 1 Н),8,83(с, 1Н), 8,70 (Д. 1=6,3 Гц, 2Н), 8,32 (Д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,13-8,03 (м,1Н), 7,70 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=7,3,5,7 Гц, ЗН), 7,42 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ N6
767 Л он „Ж ’Хж ЖХж уЖ 2 НС! 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,71 (с, 1Н), 9,52-9,41 (м, ЗН), 9,26 (с, 1Н), 9,11-9,02 (Μ, 2Н), 8,96 (д, 1=5 4 Гц, 1Н), 8 37 (Д, 1=11,6 Гц, 1Н), 8,14-7,99 (м. 2Н), 7,80-7,71 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
768 о,.™ он ж: А и Ж «χίΐθ на Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,53 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,07-9,00 (м, 1Н), 8,91 (дд, 1=5,3,1,5 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1=11,9,1,6 Гц, 1Н), 8,13-8,03 (м, 1Н), 8,00-7,91 (м, ЗН), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,62-7,44 (м, 4Н) ОМЗО >98 Способ N6
769 а,.» он ж л Ж^ ’ϋΑ зна 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 11,13 (с, 1Η), 9,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 9,47 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,38(с, 1Н), 9,09 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 9,01-8,94 (м, 1Н), 8,91-8,83 (м, 1Н), 8,39 (ДД, 1=11,6,1,3 Гц, 1Н), 8,22-8,13 (м, 1Н), 8,11-7,98 (м, 2Н), 7,93-7,84 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1=19,7,9,2 Гц, 1Н) омзо >98 Способ N6
770 А 1 ОН Гб Ж-,- жа ΧΎ' 2НС1 Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,69 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=8,2Гц, 1 Н),8,97 (дд, 1=5,4,1,4 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,15-7,99 (м, ЗН), 7,96-7,88 (м, 2Н). 7,81-7,72 (м, 1Н), 7,63-7,47 (Μ, 4Н) омзо >98 Способ N6
771 а,»· I он ж х^А Ж Жи а и ЗНС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,89 (с, 1Н), 9,54-9,45 (м, 2Н), 9,17 (т, 1=8,6Гц, 1Η), 9,10-8,93 (т, 4Н), 8,48 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). 8,25-8,06 (τ, 4Н), 7,89-7,79 (т, 1Н), 7,53 (ДД. 1=19,6, 9,2 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
772 ί ίΧοκ он ж Жа Ж АА з на 1Н ЯМР (400 МГЦ, ОМЗО) δ 10,67 (с, 1Н), 9,54 (д,1=1,7 Гц, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9 31 (с, 1Н), 9,20 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,17-8,06 (м, 2Н), 7,82-7,74 (М, 1Н), 7,56 (дд, 1=19,7, 9,2 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
773 η2ν.-ο СХ'ОН он Гб бАм уХ' 2 НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,81 (8,1Н), 9,56(с, 1Н), 9,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,94 (дд, 1=17,5,6,7 Гц, 2Н), 8,42 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,22-7,94 (м, 5Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н). 7,71-7,46 (м, ЗН) ОМЗО >98 Способ N6
774 ОСА он Гб нЖЖ Ν ж НС: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 10,32 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,95-8,78 (м, 2Н), 8,65 (д,1=8,8 Гц, 1Н), 8,19-8,09 (м, 2Н), 8,02 (д, 1=8,7,1Н), 7,85-7,69 (м, 2Н), 7,62-7,37 (м, ЗН), 7,09 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,13 (с, 2Н) ОМЗО >93 Способ N6
- 133 028066
775 X X Ρ О СО ж ? на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 10,59 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,11 (Д, 1=8,1 Гц, 1Η), 9,01-8,88 (м, 1Η), 8,79 <Д. 1=8,7 Гц, 1Н), 8,18-8,06 (м, 2Н), 8,05-7,91 (м, 2Н), 7,82-7,72 (м, 2Н), 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,48-7,37 (м, 2Н) ОМЗО >98 Способ N6
776 он 0·“ ж ж хУ+Сг 2 на 1ЦЯМР(400МГц, ОМЗО) δ 10,46 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,04 (дт, 1=8,1,1,6 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 1=5,2,1,4 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,15-8,04 (м, 2Н), 7,96 (дд, 1=8,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,84-7,70 (м, 24)^7,65-7,48 (м. 2Н), 7,39-7,25 ОМЗО >98 Способ N6
777 он гх/он ж ,хУ+О 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,62 (с, 1Н), 9,55(Д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,16-7,91 (м, 6Н), 7,81-7,69 (м, 1Н), 7,56 (ДД, 1=19,7,9,1 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=8,8 Гц, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
778 Р он хЦЯ'ОН Рл> Г Ж г на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,65 (с, 1Н), 9,55 (д,1=1,7 Гц, 1Н), 9,14(д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=8,7 Гц 1Н), 8,20-8,00 (м, ЗН), 7,96-7,71 (м, ЗН), 7,63-7,42 (М, 2Н), 7,38-7,25 (Μ, 1Н) ОМЗО >93 Способ N6
779 он ;хЛ XX Х&0 Ж на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,40 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9.00 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 1=5,2,1,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). 8,17-8,01 (м, ЗН), 7,93 (дд, 1=8,0,5,2 Гц, 1Н), 7,84-7,71 (м, 2Н), 7,69-7,49 (м, 2Н) ОМЗО >98 Способ N6
780 Р он рлА*<в'он XX χΧχ .ях г на 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,78 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 4 Н), 9,19 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 9,06-8,96 (м, ΙΗ), 8,87 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,22-8,04 (м, ЗН), 7,93 (т, 1=10,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=6,1, 2,9 Гц, 1Н), 7,64-7,49 (М, ЗН), 7,47-7,35 (Μ, 1Н) ОМЗО >98 Способ N6
781 он Ч/'он Р XX вДХл0 ж ‘х/Яо ! 2 на ί 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,47 (с, 1Н), 9,53 (Д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,08 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,94 (дд, 1=5,3,1,3 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8 29(д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,17-7,95 (М, ЗН), 7,80-7,65 (м, ЗН), 7,61-7,-18 (Μ, 1Н), 7,12-7,30 (м, 1Н) омзо >98 Способ N6
782 а..» он ΤΧΪΪ0, аж? М-Лф г на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 13,20 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,20 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,3,1,3 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,31 (дд, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,13-7,92 (м,4Н), 7,90-7,83 (м,2Н), 7,77-7,70 (м, 1Η), 7,59 (дд, 1=10,4, 4,8 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,34-7,25 (Μ, 1Η) омзо >93 Способ N6
783 ί Р ОН Ах°н X 7Л ХУХф, 2 НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,22 (с, 1Η), 9,65 (с, 1Η), 9,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Η), 9,00-8,91 (м, 2Н), 8,44 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 8,18-7,89 (Μ 5Н), 7,84-7,70 (м, 2Н) 7,56-7,45 (м,1Н), 7,38-7,23 (м,2Н) омзо >98 Способ N6
784 Лв-он он Яо 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 13,15(0,1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,38-9,27 (м, ЗН), 9,17 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,92 (дд, 1=25,3,6,7 Гц, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,12 (д, 1=9,8 Гц. 1Н), 8,04-7,92 (м, ЗН), 7,74 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=8,1 Гц, 1Н) омзо >98 Способ N6
785 он ίο ж ...........I 2 НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 13,10 (с, 1Н),9,63(с, 1Н), 9,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,46 (Д, 1=21,1 Гц, 2Н), 8,27 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,09-7,89 (Μ, 4Н), 7,74 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,46 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,1,1,9 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,12 (с, 2Н) омзо >98 Способ N6
786 он ,Х“ •Х/ и ...... * 2 на 1Н ЯМР (0М5О-8б)м.д. 9,79 (д. 1=1.56 Гц, 1Н), 9,26 (ширд, 1=7,2 Гц, 1Н), 9,00-8,90 (шир м, 2Н), 8,18 (д, 1=8,64 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,64 Гц, 1Н), 8,01 (шир.т, 1=6,28 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (шир.м, 1Н). 7,72 (д, 1=3,96 Гц, ЭН), 7,53-7,46 (Μ, 2Н), 7,37-7,32 (шир.м, ΙΗ) , 1Н для 2НС1 и ΝΗ- не выявлен омзо >98 N6 с использованием Ка,СО, вместо К3РО4
- 134 028066
787 ОН ,ΧΧΤ У 'уА Ж А 1Н ЯМР (ОМЗО-<1б)м.Д. 12,63 (шир.с, 1Н), 9,80 (ц, >1,64 Гц, 1Н), 9,05-8,91 (шир.м, 2Н), 8,76 (ширд, 1=4,6 Гц, 1Н). 8,10 (ширд, 1=8,64 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,64 Гц, 1Н). 7,86-7,80 (шир.м, 1Н), 7,66-7,62 (шир.м, 1Н), 7,51-7,45 (шир.м. 1Н), 7,34-7,30 (шир.м, 1Н), 6,94 (шир.с, 1Н), 2,35 (шир.с, ЗН) ОМЗО >98 N6 с использованием К'еьСОз вместо К3РО4
788 ух 1Н ЯМР (300 МГЦ, С03ОО) δ 9,40 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,18-8,08 (м. 2Н), 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,54-7,44 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,66 (8,1=8,0 Гц, 2Н), 2,55 (с, 1=20,6 Гц, 8Н), 2,30 (с, ЗН) СОЗОО 99 Способ N3 463.0 (М+1) Способ С
789 Α αΑχθ 99 Способ N3 434 0 (М+1) Способ С
790 ! ί Ж 99 Способ N3 436.0 (М+1) Способ С
791 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδ-άθ) δ 12,20 (С, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н). 8,73 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,53 (дд, 1=7,2,1,5 Гц, 1Н), 8,28-8,25 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (М, 1Н), 7,50 (т, 1=4,5 Гц, ЗН), 7,30 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,06 (ДД, 1=7,4, 4,1 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ N1 422.2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003)
792 Хо А-А ί Ух ' НС! ЯМР (400 МГц, ΟΜδ-άβ) δ 13,42 (с, 1Н), 8,99 (Д, 1=8,0 ГЦ, 1Н), 8,64 (тд, 1=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,01-7,95 (м, ЗН), 7,68-7,58 (М, 4Н), 7,24 (т. 1=7,8 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 1=2,8 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=2,8Гц, ЗН) ОМЗО 95 Способ N1 494.0 (М+1) СпособВ (ΝΗ4ΗΟΟ3)
793 А НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδ-άβ) δ 10,31 (с, 1Н). 9,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,83 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н). 8,09 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,36 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,22 (Д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ОМЗО 95 Способ N1 445.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3)
794 Жиуч. 2НС! ОМЗО 95 Способ N1 382.5 (М+1) Способ С
795 χ Ж ίΛΑρ., ЗНС! 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 13,10(0, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=9,8 Гц, 1Н),8,93(8,1Н), 8,83 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 8,66(с, 1Н), 8,58-8,36 (м, ЗН), 8,08 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=9,2 Гц, ЗН), 7,73 (с, 1Н), 7,29 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ N1 X?· Ж σί * 32. Способ С
796 Ж ЗНС! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 12,79 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6Гц, 1Н), 9,18 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,08 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 9,05-8,96 (м, 2Н), 8,63-8,46 (м, 4Н), 8,39 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=11,6, 8,5 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,2 Гц, 1Н) ОМЗО 95 Способ N1 419.1 (М+1) Способ С
797 0 ж Ау ί ЗНС! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 12,81 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,08-8,93 (м, ЗН), 8,83 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,47-8,34 (м, 2Н), 8,14 (ддд, 1=12,9, 8,1,4,9 Гц, ЗН), 7,92 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (т, 1=7,2 Гц, 11-1),7,32 (т, 1=7,2 ГЦ, 1Н) ОМЗО 95 Способ N1 419.1 (М+1) Способ С
798 у нЖ Ж I | I 2НС1 ! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 13,20 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Η), 9,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96(0, ЗН), 7,74(0, 1Н), 7,55-7,40 (м, ЗН), 7,29 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ N1 1 448.1 (М+1) Способ С
- 135 028066
799 ч А АХл^, 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 13,13 (с, 1Н). 9,60 (д, 6=1,4 Гц, 1Н). 9,12 (Д, 6=7,8 Гц, 1Н), 8,73 (дд, 6=9,7,6,4 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,14 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 8,08-7,88 (м, 4Н), 7,76 (д, 6=7,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 6=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, 6=7,1 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ N1 422.2 (М+1) Способ С
800 Η2Ν Ν 0Хв(ОН)2 „ж, •УМЧ ИМ'О'С! Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,08 (с, 1Н), 9,59-9,49 (м, 1Н), 8,79-8,63 (м, ЗН). 8,55 (д, 6=2,1 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 6=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,18 (ДД, 6=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,02-7,90 (М, ЗН), 7,63-7,51 (м, 2Н), 6,62 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н) ОМЗО >98 N5
во, ОН ,ж А Αχ X м.$он Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО) м.д. 9,78 (шир.с, 1Н), 9,20-8,80 (шир, ЗН), 8,14 (шир д, 6=8,64 Гц, 1Н), 8,04 (Д, 6=8,64ГЦ, 1Н), 7,83 (шир.м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 2,36 (пир с, ЗН), 2,30 (шир.с, ЗН). 1Н для МзОН и ΝΗ не выявлен ОМЗО >98 N6 с использованием НагСОз вместо К3РО<
Номер Продукт , ; ^ип ' , соли 35 Молекулярная : масса • Ή-ЯМР Растворите ль Ή-ямр ||Д|| Протокол ОСМЗ Процент чистоты: Способ * реакции .. сочетания
802 нХХ ι л Αχ : χ 0 ( ί 494.87 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 10,18 (с, 1Н), 9,21 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 8,65-8,60 (м, 2Н), 8,34-8,24 (Μ, 2Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,85-7,68 (м, 4Н), 7,56 (т, 6=9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н) омзо 495.0, 497.0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ N1
803 458.83 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 10,14 (с. 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,73-8,63 (м, 1Н), 8,55 (Т, 6=6,6 Гц, 2Н), 8,27 (д, 6=4,6 Гц, 1Н). 7,96 (д, 6=6,8 Гц, 2Н), 7,76-7,64 (М, ЗН), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,31 (т, 6=9,2 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН) омзо 459.0, 451.0 (М+1) Способ В (1ЧН4НСО4) 95 Способ N1
804 0νρ I нА\: ! Ж? I 1 00 : 0 ί 427.85 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 10,19 (с, 1Н), 9,42 (д, 6=1 5 Гц, 1Н),8,74(д, 6=5,6 Гц, 2Н), 8,69-8,63 (м, 2Н), 8,52 (д, 6=8,0 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 6=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, 6=7,2 Гц, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,80 (дд, 6=14,6, 6,8 Гц, ЗН), 7,59-7,52 (м, 2Н) омзо 428.0, Ί30.0 /М+11 214.6 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ N1
305 Ж А 426.87 1Н ЯМР (400 МГц. ОМЗО-бб) δ 10,13 (с, 1 Η), 9,43 (д, 6=1 6 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 6=4,7,1,6 Гц, 1Н), 8,59-8,56 (м, 1Н), 8,52 (тд, 6=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,30 (дд, ϋ=, 6,84, 2,60 Гц, 1Н), 7,99-7,92 (Μ, 2Н), 7,82-7,73 (м, ЗН), 7,58-7,51 (м, 4Н), 7,46 (т, 6=74Гц, 1Н) ОМЗО 427.1, 429.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ N1
806 А 456.9 Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 10,13 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,67 (дд, 6=4,7,1,7 Гц, 1Н). 8,62-8,49 (м, 2Н), 8,29 (дд, 6=6,8,2,6 Гц, 1Н), 8,03-7,88 (м, 2Н), 7,81-7,68(м, 1Н), 7,62-7,49 (м. 2Н), 7,48-7,30 (м, ЗН), 7,04 (дд, 6=7,8, 2,1 Гц, 1Н), 3,87-3,81 (м, ЗН) омзо 457.1. 459.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ N1
807 кХХа Αχ 456.9 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 10.10 (с, 1Н), 9,31 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 6=4,8,1,7 Гц, 1Н). 8,61-8,52 (м. 1Н), 8,41 (тд, 6=8,0,1,9 Гц, 1Н), 8,30 (дд. 6=6,9,2,6 Гц, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,83 (дд, 6=7,2,1,2 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (м, 1Н), 7,62-7,40 (м. ЗН), 7,36 (дд, 6=7,4,1,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 6=8,1 Гц, ΙΗ), 7,10 (т, 6=7,4 Гц, 1 Η), 3,56 (с, ЗН) омзо 457.1, 459.1 (М+2) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ N1
- 136 028066
Схема 20
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχίί
Типичный синтез соединений формулы χχίί (см. схему 20)
Способ 8. Ν4-(3 -Хлор-4 -фторфенил) -2-(пиридин-3 -ил) -Ν6-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропил)хиназолин4,6-диамин (χχίί-а).
В реакционную емкость объемом 2,0 жидких драхмы (7,4 мл) помещали 6-бром-^(3-хлор-4фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (синтезированный, как описано на схеме 1 и 4, заменив 5-бром-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойную кислоту и 3-хлор-4-фторанилином 2-аминобензамида)(100 мг, 0,233 ммоль, 1,0 экв.), 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амин (40 мг, 0,345 ммоль, 1,5 экв.), йодид меди(1) (4,4 мг, 0,023 ммоль, 0,1 экв.), Ь-пролин (5,3 мг, 0,046 ммоль, 0,2 экв.), и карбонат калия (96 мг, 0,69 ммоль, 3,0 экв.) в ΌΜΡ (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрацией. Неочищенный продукт очищали препаративной ТЬС (кремнезем, планшет 2000 мкм, 95% дихлорметан - 5% метанол - 0,1% ΝΗ4ΟΗ) с получением желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества (17,2 мг, 15%).
ЬСМ8 ш//=477.4 (М+1) (способ С) (время удержания = 1,68 мин).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 9,68 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 8,25 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,3, 3,5 Гц, 1Н), 7,69-7,59 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1=11,0, 7,1 Гц, 2Н), 7,36-7,19 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 2,69 (м, 6Н), 2,02-1,82 (м, 2Н), 1,75 (шс, 4Н).
Схема 22
Типичный синтез соединений формулы χχίί (см. схему 20)
Способ Т. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(2-морфолиноэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (χχίί-Ь).
В реакционную емкость объемом 2,5 жидких драхмы (9,2 мл) помещали ^(3-хлор-4-фторфенил)-6йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (0,250 г, 0,524 ммоль), 2-морфолиноэтанол (1 мл, 8,17 ммоль) в качестве растворителя, йодид меди(1) (0,020 г, 0,105 ммоль), рацемический 2,2'-диамино-1,1'-бинафтил (0,030 г, 0,105 ммоль) и карбонат цезия (0,513 г, 1,573 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрацией. Твердый осадок очищали с помощью 18СО (кремнезем, колонка 12§, 95% дихлорметан 5% метанол - 0,1% ΝΗ4ΟΗ) с получением желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества. Твердое вещество далее промывали смесью воды и насыщенного раствора NаΗСΟз и сушили. Продукт после колонки далее очищали препаративной ТЬС (силикагель, 1000 мкм, 95% дихлорметан - 5% метанол - 0,1% ΝΗ4ΟΗ) с получением желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (21,2 мг, 8%).
ЬСМ8 ш//=480,0 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,09 мин).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 9,81 (с, 1Н), 9,47 (д, 1-1,8 Гц, 1Н), 8,66-8,57 (м, 2Н), 8,21 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, 1=8,9, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,57-7,47 (м, 3Н), 4,25 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 2,78 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,55-2,49 (м, 4Н).
- 137 028066
Соединения, представленные в табл. 5, получали аналогично тому, как описано в схеме 20 с заменой соответствующим амином или спиртом.
Таблица 5
Номер Продукт Тип соли Моле- кулярная масса Щ ЯМР Раство- ритель ХН ЯМР ЬСМЗ Время удер- жания (мин) Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочетания
808 у я ηνΧΧ 476,98 ХН ЯМР (300 МГц, ЬМЗО) δ 9,68 (С, 1Н) , 9,46 (с, 1Н), 8,59 (д, 3=9,4 Гц, 2Н) , 8,25 (дд, σ=6,8, 2,6 Гц, 1Н) , 7,93 (дд, 3=8,3, 3,5 Гц, 1Н), 7,69-7,59 (м, 1Н), 7,52 (дд, 3=11,0, 7,1 Гц, 2Н) 7,36-7,19 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н) , 3,34 (м, 2Н), 2,69 (м, ΌΜ3Ο 477,4 (М+1) 1,68 Способ С 95 Способ 5
809 „ ж жу. 492,98 гН ЯМР (300 МГц, ΏΜ30) δ 9,63 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н) , 8,60 (тд, 3=4,2, 2,4 Гц, 2Н), 8,23 (дд, 3=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 3=8,9, 4,2, 2,6 Гц, 1Н) , 7,65 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,57-7,45 (м, 2Н), 7,32 (дд, 3=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,38 (с ΌΜ3Ο 493 (М+1) 1,97 Способ С 100 Способ 3
810 „ А У? 423,87 гН ЯМР (300 МГц, ΏΜ5Ο) δ 9,60 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,60 (дд, 3=9,1, 3,1 Гц, 2Н), 8,22 (дд, 3=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, σ=9,0, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 3=9,0 Гц, 1Н), 7,58-7,46 (м, 2Н), 7,37 (дд, 3=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,40 (т ЬМЗО 423,9 (М+1) 2,16 Способ С 100 Способ 3
811 Ж м * и 463,93 41 ЯМР (300 МГц, ЬМЗО) δ 9,62 (с, 1Н), 9,49 (д, й=1,7 Гц, 1Н), 8,70-8,59 (м, 2Н), 8,27 (дд, σ=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 3=9,0, 5,0 Гц, 1Н) , 7,917,82 (м, 1Н), 7,57-7,43 (м, 2Н), 7,01 (дд, σ=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,77 (т, σ=5,3 Гц, 1Н), 6,72 ΌΜ30 464,0 (М+1) 2,19 Способ С 100 Способ 3
812 оу ΑγΑ 449,91 !Н ЯМР (300 МГц, ЬМЗО) δ 9,65 (с, 1Н), 9,49 (д, 3=2,1 Гц, 1Н), 8,69-8,59 (м, 2Н), 8,27 (дд, σ=6,9, 2,6 Гц, 1Н) , 8,20 (д, 3=9,0 Гц, 1Н) , 7,87 (ддд, σ=9,0, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,00 (дд, 3=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 3=2,1 Гц, ΌΜ30 449,9 (М+1) 2,12 Способ С 100 Способ 3
813 409,84 41 ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,71 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,66-8,55 (м, 2Н), 8,24 (д, 3=4,3 Гц, 1Н), 7,96-7,87 (м, 1Н), 7,64 (д, 3=9,1 Гц, 1Н) , 7,587,46 (м, ЗН), 7,36 (д, 3=9,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,96 (с, 1Н) , 3,69 (с, 2Н) , 3,42 ΏΜ30 409, 9 (М+1) 1,86 Способ С 100 Способ 3
814 оу . нк^У, Жу 463,93 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,59 (с, 1Н), 9,45 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 3=7,4, 5,7 Гц, 2Н), 8,23 (дд, 3=6,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 3=9,0, 2,7 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 3=9,0 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 7,36 (д, 3=9,1 Гц, 1Н), ΌΜ30 464,0 (М+1) 2,19 Способ С 95 Способ 3
- 138 028066
7,19 (с, 1Н) , 6,38 (с
815 ж 479,93 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9.81 (с, 1Н), 9,47 (д, Л=1,8 Гц, 1Н), 8,66-8,57 (м, 2Н) , 8,21 (дд, σ=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, Л=2,5 Гц, 1Н) , 7,87 (ддд, Л=8,9, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 7.81 (д, σ=9,1 Гц, 1Н), 7,57-7,47 (м, ЗН), 4,25 (т, Л=5,8 Гц, 2Н) ОМЗО 480,0 (М+1) 2,09 Способ С 91 Способ Т
816 . ж γ—Αίλι ж 423,87 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,60 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н) , 8,67-8,55 (м, 2Н), 8,23 (дд, Л=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 0=9,0, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, Л=9,0 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (м, 2Н) , 7,37 (дд, σ=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, σ=1,3 Гц, 1Н), 6,41 (т, σ=5,6 Гц, 1Н), 3,63 (т, σ=5,7 Гц, 2Н), 3,48-3,35 (м, 5Н) ОМЗО 423,9 (М+1) Способ С 99 Способ 3
817 Жгр н 437,9 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ30) δ 9,63 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н) , 8,66-8,55 (м, 2Н), 8,23 (дд, σ 6,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, σ=8,8, 4,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, Л=9,0 Гц, 1Н), 7,58-7,45 (м, 2Н), 7,32 (дд, 0=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,34 (τ, 0=5,0 Гц, 1Н), 3,50 (τ, 0=6,1 Гц, 2Н), 3,31-3,20 (м, 5Н) , 1,92 (р, 0=6,5 Гц, 2Н) ОМЗО 438,1 (М+1) Способ С 99 Способ 3
818 ж:, ЖоА Ж 449,91 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,61 (с, 1Н) , 9,46 (д, 0=2,1 Гц, 1Н), 8,65- 8,56 (м, 2Н), 8,23 (дд, 0=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 0=8,9, 4,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (м, 2Н) , 7,40 (дд, 0=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, 0=1,7 Гц, 1Н), 6,39 (τ, 0=5,7 Гц, 1Н), 4,12 (τ, 0=6,2 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 0=14,2, 7,2 Гц, 1Н) , 3,70 (дд, 0=14,2, 7,7 Гц, 1Н) , 3,34-3,25 (м, 5Н), 2,15-1,99 (м, 1Н), 1,97-1,80 (м, ЗН), 1,74- 1,58 (м, 2Н) ОМЗО 449,9 (М+1) Способ С 94 Способ 3
819 „ ж ХН ЯМР (3 00 МГц, ОМЗО) 5 10,04 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н) , 8,67 (с, 2Н), 8,438,31 (м, 1Н), 8,14-8,01 (м, 1Н), 7,72 (д, Э=9,0 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54 (дд, Э=9,7 Гц, 2Н) , 7,35 (д, σ=9,0 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,67 (шир.д, 4Н) , 3,41 (шс, 2Н), 3,08 (д, 0=4,7 Гц, 2Н), 2,03 (шс, 2Н), 1,91 (шс, 2Н) омзо 463,9 (М+1) Способ С 95 Способ 3
- 139 028066
Схема 23
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχν
Типичный синтез соединений формулы χχν (см. схему 23)
Способ и. 2-(6-Гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамид (χχίίί-а).
К суспензии 2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (синтезированного, как описано на схеме 1 и 4 с заменой 5-метокси-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты) (371 мг, 1,0 ммоль) в СН2С12 (4,5 мл) медленно добавляли трибромид бора, 1 М раствор в дихлорметане (4,5 мл, 4,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее осторожно выливали в энергично перемешиваемую смесь льда и насыщенного раствора водного NаНСΟз. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, сушили, а затем перемешивали в насыщенном растворе водного ΝΉ4Ο в течение 1 ч, после чего суспензию фильтровали с получением желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (262 мг, 73%).
ЬСМ§ т//=357.9 (М+1) (способ С) (время удержания = 1,68 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ§О): δ 12,80 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,70 (т, 1=13 Гц, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,08-7,79 (м, 3Н), 7,73 (т, >7,5 Гц, 1Н), 7,57 (дд, >7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (т, >7,6 Гц, 1Н).
Способ V. 2-(6-(2-Хлорэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамид (χχίν-а).
Суспензию 2-(6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (50 мг, 0,14 ммоль),
1- бром-2-хлорэтана (0,015 мл, 0,15 ммоль) и карбоната калия (23 мг, 0,17 ммоль) в ЭМР (5 мл) перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1x20 мл) и рассолом (1x20 мл) и сушили над Мд§О4. После фильтрации и упаривания получали неочищенный продукт, который промывали гексаном и сушили с получением 48 мг 2-(6-(2-хлорэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин4-иламино)бензамида в виде светло-коричневого твердого вещества (79%).
Способ С4. 2-(6-(2-Морфолиноэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамид (χχν-а).
2-(6-(2-Морфолиноэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамид получали из
2- (6-(3-хлорэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида и морфолина аналогично тому, как описано для ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4амина дигидрохлорида на схеме 9 с использованием способа 04 с получением 50 мг 2-(6-(2-морфолиноэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ§ т//=485 (М +1) (способ С) (время удержания = 1,71 мин).
- 140 028066
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ): δ 9,57 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,78-8,63 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,027,93 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63-7,49 (м, 3Н), 7,20 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,29-4,16 (м, 2Н), 3,65-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,21 (м, 2Н), 2,45-2,31 (м, 4Н), 2,06-1,91 (м, 2Н).
Схема 25
Типичный синтез соединений формулы χχν-Ь (см. схему 23)
Способ 2-(6-(2-(Метиламино)-2-оксоэтокси)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4-иламино)бензамид. Суспензию 2-(6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (синтезированного, как описано на схеме 24) (0,20 г, 0,56 ммоль), 2-хлор-Ы-метилацетамида (90 мг, 0,80 ммоль), карбоната цезия (0,37 г, 1,12 ммоль) и йодида калия (0,19 г, 1,12 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали в течение 4 суток при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (20 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество промывали раствором СН2С12-ТНР (1:1) и сушили с получением 0,11 г 2-(6-(2-(метиламино)-2-оксоэтокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида в виде светло-коричневого твердого вещества (46%).
Εί',’Μδ ιη/ζ=429 (Μ+1) (способ С) (время удержания = 1,65 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ): δ 9,58 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,82-8,64 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,328,17 (м, 1Н), 8,10-7,87 (м, 3Н), 7,81-7,49 (м, 4Н), 7,21 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 2,71 (д, 1=4,5 Гц, 3Н).
Схема 26
Типичный синтез соединений формулы χχν-с (см. схему 23)
Способ X. 2-(6-(2-(Диметиламино)этокси-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4-иламино)бензамид.
Суспензию 2-(6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (синтезированного, как описано на схеме 24) (25 мг, 0,07 ммоль), 2-хлор-Ы^-диметилэтиламина гидрохлорида (20 мг, 0,14 ммоль) и карбоната цезия (68,4 мг, 0,21 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Να2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ТЬС (кремнезем, планшет 2000 мкм, 95% дихлорметан - 5% метанол - 0,1% ΝΗ4ΟΗ) с получением желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества (12,6 мг, 40%).
Εί',’Μδ ιη/ζ=428,9 (Μ+1) (способ С) (время удержания = 1,41 мин).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ): δ 12,99 (с, 1Н), 9,59 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,81-8,66 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,06-7,88 (м, 3Н), 7,80-7,53 (м, 4Н), 7,22 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 2,69 (с, 6Н).
Соединения, представленные в табл. 6, получали аналогично тому, как описано в схеме 23 с заменой соответствующим нуклеофилом.
- 141 028066
Таблица 6
Номер Продукт Тип соли Молеку- лярная масса Ή ЯМР Растворитель ХН ЯМР ЬСМЗ Время удер- жания (мин) Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочетания
820 484,550 Щ ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο) δ 9,57 (с, 1Н) , 9,12 (д, σ=8,5 Гц, 1Н) , 8,78-8,63 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,02-7,93 (м, 2Н), 7,88 (д, σ=9,0 Гц, 1Н) , 7,73 (τ, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,637,49 (м, ЗН), 7,20 (τ, σ=7,6 Гц, 1Н), 4,294,16 (м, 2Н), 3,65-3,51 (м ЬМЗО 485 (М+1) 1, 71 Способ С 100 Способы V, <34
821 470,523 Щ ЯМР (300 МГц, ЬМЗО) δ 9,58 (с, 1Н), 9,24-9,08 (м, 1Н), 8,828,61 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,09-7,84 (м, ЗН), 7,73 (т, σ=Γπ, 1Н), 7,677,47 (м, ЗН), 7,19 (τ, σ=7,5 Гц, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 3,63-3,42 (м, 2Н), 3,07- 2,77 (м, ЗН), 2,2 ЬМЗО 471 (М+1) 1, 75 Способ С 100 Способы V, <34, а затем ацилирование смесью ацетилхлорид/ ТЕА в ОСМ при к.т.
822 Ж) 442,470 1Η ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,58 (с, ΙΗ), 9,16 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 8,82-8,60 (м, 2Η), 8,49 (С, ΙΗ), 8,05-7,80 (μ, 3Η), 7,797,68 (μ, ΙΗ), 7,67-7,51 (μ, 2Η), 7,43 (с, ΙΗ), 7,29-7,12 (μ, ΙΗ), 5,03 (с, 2Η), 3,10 (с, ЗН) , 2,89 (с, ЗН) ЬМЗО 443 (М+1) 1,63 Способ С 100 Способ И
823 НС1 561,94 Ш ЯМР (300 МГц, ΌΜ30) δ 10,51 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,95 (д, σ=6,6 гц, 1н), 8,85 (д, σ=5,0 Гц, 1Η), 8,26 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03-7,80 (м, ЗН), 7,737,51 (м, 2Η), 7,19 (д, σ=7,4 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,75-3,36 (м, 8Н) ΌΜ30 526 (М+1) 2,02 Способ С 100 Способ VI
824 Ο'-'η нАА-О-Е Μ НС1 598,44 ТН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,98 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н1, 9,50 (с, 1Н), 8,96 (д, σ=8,ι гц, 1н), 8,86 (д, σ=5,1 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,07-7,93 ЬМЗО 526 (М+1) 2,25 Способ С 100 Способы V, <34
142
(м, 2Н), 7,927,80 (т, ΙΗ), 7,71-7,54 (ίη, 2Η), 7,21 (д, σ=8,0 Гц, ΙΗ) , 4,47-4,23 (μ, 2
825 0 нм-ХКэАр 469,42 ΙΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,95 (с, ΙΗ), 9,51 (с, ΙΗ), 8,76-8,56 (Μ, 2Η), 8,268,08 (μ, 2Η), 8,01 (с, ΙΗ), 7,95-7,81 (μ, 2Η), 7,70-7,56 (Μ, 2Η), 7,52 (дд, σ=7,9, 4,9 Гц, ΙΗ), 7,17 (д, σ=8,3 гц, ιη), 4,69 (с, 2Η), 2,71 (д, σ=4,5 Гц, ЗН) ϋΜ3Ο 470 (Μ+1) 2,04 Способ С 100 Способ Μ
826 о м.+Х/У 483,44 ΙΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,92 (с, ΙΗ), 9,51 (с, ΙΗ), 8,74-8,57 (м, 2Η), 8,17 (с, ΙΗ), 8,01 (д, σ=2,5 Гц, ΙΗ) , 7,96-7,83 (μ, 2Η), 7,70-7,46 (μ, 3Η), 7,16 (д, σ=7,ο гц, ιη) , 5,03 (с, 2Η), 3,06 (с, 3Η), 2,88 (с, 3Η) ϋΜ3Ο 484 (Μ+1) 1, 71 Способ Ό 100 Способ И
827 ж жу НС1 564,91 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,59 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,97 (с1, σ=7,7 Гц, 1Н), 8,87 (д, Л=5,3 Гц, 1Н), 8,338,18 (м, 2Н), 8,04-7,83 (м, ЗН), 7,68-7,47 (м, 2Н), 4,414,27 (м, 2Н), 3,55-3,43 (м, 2Н), 3,34-3,20 (м, 2Н), 3,03-2, ΌΜ3Ο 492 (М+1) 1,81 Способ С 100 Способы V, С4
828 о 7 А 437,85 ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,87 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,76-8,53 (м, 2Н), 8,328,08 (м, 2Н), 8,01-7,77 (м, ЗН), 7,69-7,43 (м, ЗН) , 4,67 (с, 2Н), 2,71 (д, И=4,6 Гц, ЗН) ΌΜ3Ο 438 (М+1) 1,65 Способ ϋ 100 Способ И
829 „ ж асу 493,92 !Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,86 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,76-8,57 (м, 2Н), 8,27 (д, σ=7,ο гц, ιη) , 8,05-7,80 (м, ЗН), 7,69-7,45 (м, ЗН), 5,04 (с, 2Н), 3,78-3,41 (м, 8Н) ΌΜ3Ο 494 (М+1) 1, 98 Способ С 98 Способ И
- 143 028066
2,88 (с, ЗН)
833 о-. Ж НС1 566,88 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ2Ο) δ 11,18 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 9,08 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 8,94 (д, σ=5,0 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,23 (дд, σ=6,8, 2,5 Гц, 1Н) , 8,12-7,89 (м, ЗН), 7,63 (д, σ=9,ι гц, ιη), 7,54 (τ, σ=9,1 Гц, 1Н), 4,454,26 (м, ΏΜ50 494 (М+1) 2,10 Способ С 100 Способе V, С4
834 4А;ах;! ί: У ''4' ϊ·ίζ ‘'Ж^Ч·; 366,78 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ50) δ 9,98-9,59 (м, 1Н), 9,539,41 (м, 1Н), 8,71-8,48 (м, 2Н), 8,31 (дд, σ=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,01-7,85 (м, 1Н), 7,837,66 (м, 2Н), 7,59-7,35 (м, ЗН) , ΏΜ5Ο 367 (М+1) 1,69 Способ □ 100 Способ и
835 А+ 0 Η!0^ 428,44 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜΞΟ) δ 9,58 (с, 1Н), 9,12 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 8,82-8,64 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,32-8,17 (м, 1Н), 8,107,87 (м, ЗН), 7,81-7,49 (м, 4Н), 7,21 (т, ЮМ5О 429 (М+1) 1,65 Способ С 100 Способ И
- 144 028066
σ=7,5 Гц, ΙΗ), 4,66 (с, 2Н), 2,71 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
836 „ Ά «ьж ΙΛ,Αθ 484,51 ТН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 9,58 (с, 1Н), 9,13 (д, σ=8,3 гц, ιη), 8.78- 8,64 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,02-7,80 (м, ЗН), 7,73 (т, 6=7,9 Гц, 1Н), 7,68-7,53 (м, 2Н) , 7,49 (с, 1Н), 7,20 (т, σ=7,5 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3.79- 3,40 (м, 8Н) ОМЗО 485 (М+1) 1,72 Способ С 91 Способ И
837 ρ ΗΝ++ 4 и 442,47 Щ ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,59 (с, 1Н) , 9,12 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,78-8,63 (м, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11-7,88 (м, 2Н), 7,797,47 (м, 4Н), 7,26-7,14 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,27-3,08 (м, 2Н), 1,18- 0,93 (м, ЗН) ΌΜ30 443 (М+1) 1,69 Способ С 100 Способ И
838 О А) ж+о 357,37 ча ямр (зоо мгц, ОМЗО) δ 12,80 (с, 1Н) , 10,50 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,15 (д, σ=8,5 Гц, 1Н), 8,70 (т, σ=7,3 Гц, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,08-7,79 (м, ЗН), 7,73 (т, σ=7,5 Гц, 1Н), 7,57 (дд, σ=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, σ=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (т, σ=7,6 гц, 1н) ΌΜ3Ο 357,9 (М+1) 1,68 Способ С 100 Способ и
839 ΗΟγ% ТХХч» и 2НС1 443,86 ХН ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,57 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,97 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,16 (ДДД, σ=12,2, 10,9, 5,2 Гц, ЗН), 8,05 (д, σ=2,3 Гц, 1Н), 8,00-7,86 (м, ЗН), 7,55 (т, σ=9,1 Гц, 1Н), 6,55 (д, σ=9,5 Гц, 1Н) ОМЗО 443,9 (М+1) 1, 87 Способ С 100 Способ и
840 ! и 2НС1 457,89 Щ ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,27 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,09 (д, σ=8,ι гц, 1н), 8,91 (Д, 6=4,4 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,18-8,08 ОМЗО 458,0 (М+1) 2,12 Способ ϋ 100 Способ и
- 145 028066
(μ, 2Η) , 8,01 (д, σ=6,3 Гц, ЗН), 7,96-7,89 (м, ΙΗ), 7,49 (τ, σ=9,1 Гц, ΙΗ), 6,52 (д, σ=9,6 Гц, ΙΗ), 2,71 (с, 3Η)
841 ρ ύχχν % 448,48 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ50) δ 13,08 (с, ΙΗ), 9,59 (с, ΙΗ), 9,16 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 8,88-8,44 (μ, 5Η), 8,12-7,85 (μ, 4Η), 7,73 (кв, σ=8,7 Гц, ЗН), 7,58 (дд, σ=7,9, 4,8 Гц, ΙΗ), 7,49 (дд, σ=7,8, 4,8 Гц, ΙΗ), 7,21 (τ, σ=7,6 Гц, ΙΗ), 5,36 (с, 2Η) ϋΜ30 449,2 (Μ+1) 1, 93 Способ С 96 Способ X
842 νΛ ην'^ ЧАхОуЧукм и 448,48 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ 13,00 (с, ΙΗ), 9,57 (с, ΙΗ), 9,12 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 8,76-8,60 (μ, 4Η), 8,50 (с, ΙΗ), 8,03-7,89 (μ, 3Η), 7,68 (дд, σ=15,6, 5,2 Гц, ЗН), 7,57 (τ, «1=4,6 Гц, ЗН), 7,19 (τ, σ=7,6 Гц, ΙΗ), 5,37 (с, 2Η) ϋΜ3Ο 449,1 (Μ+1) 1,89 Способ С 100 Способ X
843 О 425,48 ]-Η ЯМР (300 МГц, цмзо 426,2 2,46 Способ С 100 Способ X
ϋΜ3Ο) δ 12,95 (с, (М+1)
А/. ΗίΧΆ ΙΗ) , 9,56 (с,
ΙΗ), 9,10 (д,
σ=8,4 Гц, 1Н),
Ν ΙΑ 8,75- 8,64 (м,
2Η) , 8,46 (с,
ΙΗ) , 7,98 -7,91
(Μ, 2Η) , 7,85
(дд, σ=9,о, 0,8
Гц, ΙΗ), 7,71 (τ,
σ=7,9 гц, 1Н),
7,61- 7,48 (м,
3Η) , 7,18 (т,
σ=7,6 Гц, 1Н),
4,12 (д, Э=6, 6
Гц, 2Н) , 2, 84
(дд, σ=ΐ4,з, 7,4
Гц, 1Н), 2,18-
2,05 (м, 2Н) ,
1,97- 1,84 (м , 5Н)
844 ж 457,89 ΧΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο 458,1, Способ А 95 Способ X
0/. ϋΜ3Ο) ΙΗ), δ 9,95 (с, 9,54 (д, 460,1 (М+1)
σ=ι, 6 Гц, 1Н), 229,6,
* V 8,82 (д, σ=ι,7 230,3
Гц, 1Н), 8,78- (м/2
8,59 (м, ЗН), +1)
8,29 (дд, 0 =6,8,
2, 6 Гц, ΙΗ) , 8,16
(Д, σ=2,5 Гц,
ΙΗ), 8,06 -7,86
(μ, ЗН), 7,69
(дд, σ=9,1, 2,5
Гц, 1Н), 7,64-
7,47 (м, ЗН),
5,37 (с, 2Н)
487,91 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜΞΟ 488,1, Способ А 95
ЦМЗО) δ 9,74 (с, 490,1
1Н), 9,34 (с, (М+1)
1Н), 8,57-8,41 244,6,
(м, 2Н), 8,22 (д, 245,4
Д=2,2 Гц, 1Н) , (м/2
8,10 (дд, σ=6,8, 2,6 Гц, 1Н) , 7,95 (д, Д=2,5 Гц, 1Н), 7,80-7,63 (м, ЗН), 7,537,30 (м, ЗН), 6,82-6,68 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН) +1)
- 146 028066
Номер Исходный материал К1 Исходный материал К2 Продукт Тип соли 1 Н ЯМР =Ра ст воритеш 1Н ЯМР Процент чистоты : Способ реакции < сочетания +
846 О СА I Ж Ά 00^' на 1 Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,31 (д, 3=1,7 Гц, 1Н), 8,83-8,76 (м, 1Н), 8,76-8,67 (м, 1Н), 8,07 (д, 3=9,2 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 3=6,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,83-7,73 (м, 2Н), 7,70 (д, 3=2,8 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН) СМ5О >98 Способ X с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3
847 ! Ά с хс >« 1 Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,28 (дд, 3=2,2, 0,8 Гц, 1 Η), 8,66 (дд, 3=4,8,1,7 Гц, 1Н), 8,50-8,44 (м, 1Н), 8,04 (д, 3=9,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, 3=2,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 3=9,2, 2,9 Гц, 1Н), 7,67 (д, 3=2,8 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 3=8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,52 (ДДД, 3=8,0, 4,8, 0,8 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН) ОМ5О >98 Способ X с использованием К-СОз вместо С52СОз
848 А «ж0 00 о оО 1 1 Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 9,45 (дд, 3=2,1,0,8 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 3=4,8,1,7 Гц, 1Н), 8,59-8,53 (м, 1Н), 8,01 (дд, 3=8,7,0,8 Гц, 1Н), 7,72-7,62 (м, 2Н), 7,56-7,47 (м, 2Н), 7,39-7,29 (м, 4Н), 4,90 (с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН) соаз >98 Способ X использованием КчСО3 вместо Сз2СО3
849 0 °Ά ! Ж 0 С Άγ 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 13,01-11,72 (м, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,40-9,30 (м, 1Н), 8,99 (д, 3=4,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, 3=2,6 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 3=8,1,5,5 Гц, 1Н), 8,06-7,98 (м, 2Н), 7,92 (д, 3=9,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 3=4,9 Гц, 1Н), 7,63 (ДД, 3=9,1,2,6 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (Μ, 2Н>, 5,05 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН) ОМ5О >98 νν
850 I 'Жру 2 на 1 Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 9,74 (д, 3=1,8 Гц, 1Н), 9,47-9,36 (м, 1Н), 9,01 (дд, 3=5,5,1,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 3=2,6 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 3=8,2, 5,5 Гц, 1Н), 8,06-7,93 (м, ЗН), 7,81 (с, 1Н), 7,66 (дд, 3=9,1,2,6 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (Μ, 2Н), 7,42-7,3,3 (М, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН) ОМЗО >98 νν
851 0 αΆ Η ж Жу Р „ Л) 'Жру 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 12,67 (с, 1Н), 9,31 -9,25 (м, 1Н), 8,73 (дд, 3=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,52-8,42 (м, 1Н), 7,74 (д, 3=8,9 Гц, 1Н), 7,66 (Д, 3=2,9 Гц, 1Н), 7,61-7,47 (м, 4Н), 7,45-7,31 (М, ЗН), 5,27 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН) ОМЗО >98 νν
852 НС! А© А зна ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,56 (д, 3=1,8 Гц, 1Н), 9,25 (Д, 3=8,2 Гц, 1Н), 9,08-8,98 (м, 1Н), 8,81 (д, 3=4,5 Гц, 1Н), 8,31 (тд, 3=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,20-8,08 (м, 1Н), 7,95 (Д, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,88-7,63 (м, 4Н), 7,47 (д, 3=2,1 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 3=8,6,2,2 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,63 (т, ,1 =7,8 Гц, 2Н), 3,25 (Т, 3=7,7 Гц, 2Н) ОМЗО >98 νν
853 НС! ХАуАк'' о зна ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,56 (д, Л=1,8 Гц, 1Н), 9,22 (Д, 3=8,3 Гц, 1Н), 9,00 (дд, 3=5,5,1,3 Гц, 1Н), 8,80 (д ,1=4,4 Гц, 1Н), 8,29 (тд, 3=7,8,1,6 Гц, 1Н), 8,21-8,05 (м, 2Н), 8,00-7,66 (м, 5Н), 7,29 (дд, 3=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,12 (тд, 3=9,0,2,8 Гц, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 4,66 (т, 3=7,8 Гц, 2Н), 3,25 (т, 3=7,6 Гц, 2Н) ОМЗО >98 νν
854 О 1 Ж. V χ/ л 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,55 (д, 3=1,8 Гц, 1Н), 9,30-9,18 (м, 1Н), 9,00 (дд, 3=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,18-8,02 (м, 2Н), 7,87 (дд, 3=8,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,71 (ДД, ,1=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,49 (Д, 3=2,7 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 3=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 (тд, 3=9,1,2,8 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,63 (д, 3=7,7 Гц, 2Н), 3,25 (т, 3=7,5 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН) ОМЗО >98 νν
855 00 ςΟ υ ΑΑ* 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,55 (д, 3=1,7 Гц, 1Н), 9,15 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 8,99-8,90 (м, 1Н), 8,10-7,98 (м, 2Н), 7,77 (дд, 3=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 3=9,1,2,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 3= 2,6 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 3=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 3=10.3, 7,7 Гц, 1Н), 4,70 (т, 3=7,8 Гц, 2Н), 4,2,3-4,14 (м, 2Н), 3,26 (т, 3=7,9 Гц, 2Н), 1,41 (т, 3=6,9 Гц, ЗН) ОМЗО >98 νν
856 у Ρ ζ£5 ’^’τχν. 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,54 (д, 3=1,7 Гц, 1Н), 9,19 (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 8,98 (д, 3=4,3 Гц, 1Н), 8,15-8,02 (м, 2Н), 7,90-7,72 (м. 2Н), 7,60 (д, 3=2,6 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,05 (м, 5Н), 5,34 (с, 2Н), 4,59 (т, 3=7,8 Гц, 2Н), 3,22 (т, 3=7,5 Гц, 2Н) ОМЗО >98 νν
857 ο αΑ- Η ж «γΑ . ж Жору на 1 Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 10,56 (с, 1Н), 9,49 (д, 3=1,8 Гц, 1Н), 9,11 (д, 3=8,0 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 3=5,4, 1.3 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 3=24,6, 3,5 Гц, 2Н), 8,12-7,95 (м, ЗН), 7,71 (дт, 3=9,1,4,5 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 3=19,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 2,72 (д, 7=5,0 Гц, ЗН) ОМЗО >98 Способ V/
858 «Αν I ж ΌΑ υ Αχγ 1 Н ЯМР (ЗОО МГц, ОМЗО) δ 9,77 (шир.с, 3=81,7 Гц, 1Н), 9,50 (д, 3=1,5 Гц, 1Н), 8,71-8,57 (м, 2Н), 8,22-8,07 (м, 1Н), 7,97 (т, 3=5,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, 3=9,1 Гц, 1Н), 7,81-7,39 (м, 4Н), 5,01 (с, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН) ОМЗО >93 Способ νν
- 147 028066
859 (Ά Αχ ж Ж у жЧ ОЖХж НС1 1 Η ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,62 (с, 1Н), 9,50 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 9,01 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 6=5,3,1,5 Гц 1Н), 8,32 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 8,20-8,09 (м, 1Н), 7,95 (дд, 6=8,5, 4,7 Гц, 2Н), 7,83-7,74 (М, 1Н), 7,67 (дд, 6=9,1,2,6 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 6=19,7, 9,1 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,29-3,00 (Μ, 8Н) ОМЗО >98 Способ V/
860 С' Αχ ж: (ЧГАг’А ίχ ХЛЛ0 2 на 1 Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,39 (с, 1Н), 9,51 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 8,81 (дд, 6=19,3, 6,0 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,16 (дд, 6=10,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 6=9,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,69-7,51 (Μ, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,81 (шир.с, 4Н), 3,70 (шир.с, 4Н) ОМЗО >98 Способ V/
861 г% /~С| ί Μ-7 Υ НС! ж: 4λΝΧγ4Ν ЧХ хх стх/. зна ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,82 (с, 1Н), 9,50 (д, 6=1,3 Гц, 1Н), 9,02 (д, 6=8,0 Гц, 1Н), 8,90 (д, 6=4,4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,21 -8,10 (м, 1Н), 8,03-7,90 (м, 2Н), 7,84 (д, 6=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 6=9,1,2,3 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 6=19,6, 9,3 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,23-3,05 (Μ, 6Н), 2,10-1,78 (м, 4Н) ОМЗО >98 Способ νν
862 Уа* ж: ЖрЖ , Ж 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,77 (с, 1Н), 9,49 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 9,12 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 8,99-8,91 (м, 1Н), 8,23 (д, 6=2,1 Гц, 1Н), 8,12-7,99 (м, ЗН), 7,78-7,71 (м, 1Н), 7,66-7,54 (м, 2Н), 4,02 (д, 6=6,5 Гц, 2Н), 2,24-2,00 (М, 1Н), 1,07 (д, 6=6,7 Гц, 6Н) ОМЗО >98 Способ 'Л'
863 с< ж ΗΓγγ4 ж 2 на ’ н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,71 (с, 1Η), 9,80 (с, 1Н), 9,40 (д, 6=3,2 Гц, 1Н), 8,95 (д, 6=5,2 Гц 1Н), 8,54 (д, 6=2,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, 6=9,2 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 6=8,0,5,6 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (м, 1Н), 7,69 (д, 6=8,7 Гц 1Н), 7,56 (д, 6=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н). 3,69 (Т, 6= 6,8 Гц 2Н), 3,55 (т, 6=6,9 Гц, 2Н), 2,13-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,85 (м, 2Н) ОМЗО >98 Способ IV
864 ! 0 х-Ч-Х-С! н Ж А-хоуЖ 2 на ’ Н ЯМР (400 МГц ОМЗО) δ 10,62 (с, 1Н), 9,50 (д, 6=1,9 Гц 1Н), 9,12 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 6=5,5,1,4 Гц 1Н), 8,27 (д, 6=2,6 Гц, 1Н), 8,20 (Д, 6=8,0 Гц, 1Н), 8,15-7,97 (м, ЗН), 7,75 (ддд, 6=11,9, 7,4, 3,3 Гц, 2Н), 7,56 (дт, 6=10,6, 9,1 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,07-3,93 (м, 1Н), 1,13 (д, 6=6,6 Гц 6Н) ОМЗО >98 Способ №
865 У'Ы НС! ж: ж-Ж Жэ зна ’ Н ЯМР (400 МГц ОМЗО) δ 10,83 (с, 1Н), 9,51 (д, 6=1,8 Гц 1Н), 9,15 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 6=5,4,1,3 Гц, 1Н), 8,82-8,74 (м, 1Н), 8,55 (Д, 6=2,6 Гц, 1Н), 8,28-8,19 (м, 1Н), 8,16 -8,01 (М, ЗН), 7,94 (д. 6=7,9 Гц, 1Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,70 (дд, 6=7,0,5,8 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (м, 1Н), 5,63 (с, 2Н) ОМЗО >98 Способ VI
866 ί^Ν НС1 4 на 1 Н ЯМР (400 МГц ОМЗО) δ 10,62 (с, 1Н), 9,50 (д, 6=1,8 Гц 1Н), 9,11 (д, 6=8,1 Гц 1Н), 8,95 (д, 6=5,4 Н7,1Н), 8,76 (д, 6=5,0 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,18 (т, 6=7,8 Гц 1Н), 8,08-7,96 (м, 4Н), 7,89 (д, 6=7,8 Гц 1Н), 7,80 (дд, 6=9,1,2,6 Гц, 1Н), 7,64 (т, 6=8,2 Гц, 2Н), 7,24 (Д, 6= 8,3 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н) ОМЗО >98 Способ V/
867 Ч1 НС1 ’ Н ЯМР (300 МГц ОМЗО) δ 9,58 (с, 1Н), 9,05 (Д, 6=8,2 Гц 1Н), 8,98 (д, 6=8,1 Гц 1Н), 8,88 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,05-7,85 (м, 4Н), 7,71 (м, 1Н), 7,61 (д, 3=8,1 Гц 2Н), 7,24 (дд, 6=7,6 Гц 1Н) ОМЗО 94 Способ X (К2СОЗ, ϋΜΡТНР (1:1), К.т.)
868 ж. 2 на ’ Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 13,07 (с, 1Н), 9,59 (д, 6=1,4 Гц 1Н), 9,13 (д, 6=8,1 ГЦ. 1Н), 8,97 (Д, 6=7,8 Гц, 1Н), 8,92 (Д, 6=4,1 Гц 1Н), 8,49 (с, 1Н). 8,08-7,92 (м, 4Н), 7,80-7,64 (м, ЗН), 7,26 (тд, 6=7,8,1,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 6=1,5 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 6=7,9,1,6 Гц, 1Н), 6,95 (д, 6=7,9 Гц, 1Н), 6,03 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н1 ОМЗО 99 СпособΆί
869 X, Ж зна 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 9,67 (с, 1Н), 9,40 (д, 6=7,6 Гц, 1Н), 9,01 (д, 6=8,4 Гц 2Н), 8,93 (д, 6=8,4 Гц 1Н), 8,31 (д, ,6=7,6 Гц 1Н), 8,22 (т, 6=7,2 Гц 1Н), 8,01 (д, 6=9,2 Гц 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, ЗН), 7,33 (т, 6=8,0 Гц 1Н), 5,54 (с, 2Н) ОМЗО 98 Способ X
870 ЖгЖ , с Ж 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц СОзОО) δ 9,62 (д, 6=6,9 Гц, 1Н), 9,40 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 8,99 (д, 6=5,3 Гц, 1Н), 8,82 (т, 6=8,2 Гц 1Н), 8,22 (дд, 6=8,1, 5,7 Гц, 1Н), 8,02-7,88 (м, 2Н), 7,76-7,60 (м, ЗН). 7,31 (т, 6=7,6 Гц 1Н), 4,81 (кв, 3,8,1 Гц 2Н) МеОО 95 Способ V)
871 оЧ к-А..,Жч ХА 4НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6)δ 12,96(с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,24 (Д, 6=8,1 Гц, 1Н), 9,00 (С, 1Н), 8,80 (Д, 6=5,7 Гц 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,22 (т, 6=7,2 Гц, 1Н), 8,09 (д, 6=9,2 Гц 2Н), 7,99-7,79 (м, 5Н), 7,74-7,54 (м, 6Н), 7,30 (т, 6=7,5 Гц, 1Н), 5,55(3, 2Н) ОМЗО- 95 Способ X
- 148 028066
872 охух 2НС1 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 12,82 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,13 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,04-7,88 (М, 1Н), 7,74 -7,69 (м, ЗН), 7,28 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,01- 6,91 (м, 2Н), 6,87-6,85 (м, 2Н), 4,74-4,70 (м, 1Н), 4,55-4,53 (м, 1Н), 4,50-4,47 (М, 1Н), 4,29-4,24 (м, 1Н) □М5О 95 Способ X
873 .. ж ЗНС1 1Н ЯМР (400 МГц, ΩΜδΟ-δδ) δ 13,07 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,05-9,00 (м, 2Н), 8,88 (Д, 1=4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,11-8,08 (Μ, 2Н), 7,99-7,97 (м, ЗН), 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=2,0,8,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,61 (с, 2Н) ОМ5О 95 Способ X
874 2НС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 12,89 (с, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,22 (Д,1=5,6 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,37-8,27 (м, 1Н), 8,02-7,86 (м, ЗН), 7,71 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,56 (с, 1Н), 0,81-0,64 (м, 4Н) СМ5О 95 Способ X
875 η Ά ЗНС1 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ 12,88 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Η), 9,24 (д, 1=8,1 Гц, 1Η), 9,01 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,37 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=11,3, 7,0 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,80 (Д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,71 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,65 (С, 2Н), 2,78 (с, ЗН) ОМ5О 95 Способ X
876 . Ά СгЗС ООН 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бк) δ 12,93 (с, 1Н), 1074 (С, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,05 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,99 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,98-7,96 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,72-7,51 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,84 (с, 2Н), 3,60-3,56 (Μ, 2Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 2,06-2,01 (Μ, 2Н), 1,99-1,84 (м, 2Н) СМ5О 95 Способ V/
1757 Ч. Ю! Ж ноуЖ ЖжЕуу
НС!
1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-дб) δ 9,32-9,27 (М, 1Н), 8,66 (дд, 1=4,8,1,7 Гц, 1Η), 8,64-8,60 (М, 1Н), 8,50-8,43 (м, 1Н), 8,10-8,03 (м, 1Н), 7,93-7,80 (м, 4Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,59-7,49 (Μ, 2Н), 7,39 (ДДД, 1=7,5, 4,8,1,1 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н) ОМ5О >98 Способ \Л/ использованием К-СОз вместо Сз2СОз
Схема 27
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χΐν
Способ Υ ϋ
Схема 28
Типичный синтез соединений формулы χΐν (см. схему 27)
Способ Υ. 2-Амино-К-циклогексилбензамид (ΐΐ-Ь).
В сухую реакционную емкость добавляли циклогексиламин (40 мкмоль, 1,0 экв.) и РЗ-карбодиимидную смолу (72 мкмоль, 1,8 экв.). В указанную выше емкость добавляли раствор 2-аминсбензойной кислоты (44 мкмоль, 1,1 экв.), диизопропилэтиламин (10 мкл) и НОВ! (44 мкмоль, 1,1 экв.) в ТНР (500 мкл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 6 ч на устройстве для качания. Смолу удаляли фильтрацией и промывали 10% МеОН/СН2С12. Растворитель удаляли в вакууме и осадок наносили на кассету для твердофазной экстракции (основный кремнезем, 200 мг) и элюировали 50% ЕЮЛс/СН2С12. После удаления растворителей получали неочищенный 2-амино-Кциклогексилбензамид и использовали для последующей реакции.
Способ Ζ. К-Циклогексил-2-(6-метокси-2-пиридин-3-илхиназолин-4-иламино)бензамид (χΐν-ί).
К неочищенному амиду добавляли раствор 4-хлор-6-метокси-2-пиридин-3-илхиназолина (20 мкмоль) в 2-пропаноле (200 мкл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После упаривания осадок растворяли в 5% ТРЛ/МеОН-ЭМР (1:1) и очищали препаративной ВЭЖХ, условия Ώ. Заданную фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения, структуру которого окончательно подтверждали ЬСМЗ с использованием ЬСМЗ способа Е.
- 149 028066
Соединения, представленные в табл. 7, получали аналогично тому, как описано в схеме 27, заменив циклогексиламин соответствующим амином.
Таблица 7
Номер Продукт Точная : масса глш ^Способ < ^реакции - сочетания Номер Продукт Точная:; масса :: «и*» Способ ·:; реакции «сочетания а
877 Ху Ύ, X 489 490 Способы Υ, Ζ 884 сУо 467 468 Способы Υ,Ζ
878 σΑ ХУАж X 453 454 Способы Υ,Ζ 885 ? Ί ΥΛ' ц, ΧΆίΧ X 44! 442 Способы Υ,Ζ
879 Хи и Λ,Χ,„ Ж 495 496 Способы Υ.Ζ 886 сУ5 X 529 530 Способы Υ,Ζ
880 сУх -'тгг •'С 495 496 Способы Υ,Ζ 887 г о .у ,<ν и С ν X 543 544 Способы Υ,Ζ
881 р‘ р ΖΧ _ и~/ о=/ 6 0 О \ 491 492 Способы Υ,Ζ 888 сУХ •'“Αγ ϊ 543 544 Способы Υ,Ζ
882 ,.хХ ί ос и ΑϊΥ, * и 491 492 Способы Υ,Ζ 889 УХ СОХ 543 544 Способы Υ,Ζ
883 уухр ЖА'У X 493 494 Способы Υ, Ζ 890 чдХ 1 А Н Χ'^ΝΗ Х'Хач, X 487 488 Способы Υ, Ζ
- 150 028066
891 ί / -Ж сеж 493 494 Способы Υ,Ζ 898 А Я АХ 'гА? 487 488 Способы Υ,Ζ
892 X 3 О а 0 .а А.. О, .А О 467 468 Способы Υ.Ζ 899 гчАг'хА А н 0О 467 468 Способы Υ, Ζ
893 сА АЛ.. 441 442 Способы Υ,Ζ 90« , г О νη 501 502 Способы Υ,Ζ
894 ? А а А 'ΝΗ +· Ах.. А 529 530 Способы Υ. Ζ 901 -Ϊ л ( ν Υ АА А 4 оА Г,Ή -°ΑΆ^ή 465 466 Способы Υ, Ζ
895 аУ& «'•ууЧ ΆΑθ 543 544 Способы Υ,Ζ 902 Аа' ΝΗ Г чЛло 435 436 Способы Υ,Ζ
896 АгЖ /ЭГ0 543 544 Способы γ,ζ 903 Аж- ЖА<* Αι*« 519 520 Способы Υ,Ζ
897 543 544 Способы Υ,Ζ 904 I Αχ 'у-А ХАу-у А 487 488 Способы Υ,Ζ
- 151 028066
905 Ж- 487 488 Способы Υ.Ζ 909 сЛэ* чАн ь О 435 436 Способы Υ,Ζ
906 (УА !чН 467 468 Способы Υ,Ζ 910 X о 519 520 Способы Υ,Ζ
907 оУа ^Х? 501 502 Способы Υ,Ζ
908 сЖ ЧУ м 465 466 Способы Υ, Ζ
Схема 29
Схема 30
Типичный синтез соединений формулы νί-Ь (см. схему 29)
Способ Ζ. Синтез Х-(4-хлорфенил)-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (νί-к).
К 4-хлоранилину (24 мкмоль) добавляли раствор 4-хлор-6-метокси-2-пиридин-3-илхиназолина (20 мкмоль) в 2-пропаноле (200 мкл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После упаривания осадок растворяли в 5% ТРЛ/МеОН-ЭМР (1:1) и очищали препаративной ВЭЖХ, условия Э. Заданную фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли ТРЛ, структуру которого окончательно подтверждали ЬСМ8 с использованием ЬСМ8 способа Е.
Соединения, представленные в табл. 8, получали аналогично тому, как описано в схеме 29, заменив 4-хлоранилин соответствующим анилином.
- 152 028066
Таблица 8
^Номер' Продукт· ^Точная! й масса :: !£М& <ма( Способ реакции 4 сочетания ЗНомер Продукт : Точная ;> масса ι ιαν» (м+Ц Способ •:й реакции :ί сочетания
911 ГУ ΎΠ АО 362 363 Способ 2 918 И(ГХХ 40 342 343 Способ 2
912 „д14 353 359 Способ 7 919 нм у Х°'ГУ'г с ЧАД/*,, 40 353 354 Способ 7.
913 0? 'ΊΤΛ° 4·Υγ4 Μ 396 397 Способ 2 920 ,γΟχ чу 416 417 Способ ΐ
914 χχ н'<Ж'а χΟγ^γ<^ V 392 393 Способ 7 921 Ή Ά? 44/4γκ. 40 396 397 Способ 7.
915 Ύ> ηρτΆΥ -Υτ4 ? ЧАн’У+и 40 383 389 Способ 2 922 ΉΊ нц4·^ α 'Χύχ 396 397 Способ Ϊ
916 ύγ+. ΖγΧ» А/ 372 373 Способ 2 929 ,χχ ,ον->γ4Η чЛло 356 357 Способ 7.
917 У χΟγγΚ 40<0χθ 388 385 Способ 2 924 γ 4λχ. Μ 364 365 Способ 7.
- 153 028066
925 ж 372 373 Способ Ζ 932 X -'°у#чАп 01 Ά 392 393 Способ Ζ
926 Ж 0¾ 392 393 Способ 2 933 /у НК Υ жжУ у X 380 381 Способ Ζ
927 XX ‘“ΑΑθ 376 377 Способ 7. 934 Ж ж, м 380 381. Способ Ζ
928 О'*' ΗίΛΛζ 0¾ 426 427 Способ 1 935 ХО χυΌΛ и 380 381 Способ Ζ
929 V ό нАх С1 кААу> ч> 407 408 Способ Ζ 936 ж 434 435 Способ Ζ
930 Р ρ-γ--Ρ <0 НЬГ Ж χ°ύΆ^ν 01 М-Лф 430 431 Способ Ζ 937 Ж- 421 422 Способ Ζ
931 ж Χ+φΑ,. ° 440 44:1 Способ Ζ 938 АЖ.! 378 379 Способ Ζ
- 154 028066
939 АЖ 376 377 Способ 7 946 ΝΡ У/γ 428 429 Способ 7
940 Αγ 1(1 ΌΟγ. 387 338 Способ 2 947 нчй е'^ын -·°νγΑ'ϊ Μ 391 392 Способ 2
941 А ΗΝ / ΧάΥ Ά 414 415 Способ Ζ 948 „А ж ъ> 356 357 Способ 2
942 +γα ΑΑ /МчА, 1 392 393 Способ 2 949 N4, ж ООО Ά 377 378 Способ 2
943 Γνα ьуА ΑΊ0 ' “Υ 33ϋ 381 Способ 1 950 Ар а® ΎΑ 392 393 Способ 2
944 Αγ χΥΑ?1 '05 390 391 Способ 2 951 Ох Ал и 368 369 Способ 2
945 Η№« ,·-·, Η,-ичА ΑϊΧ ,. υ 428 429 Способ 2 952 /а 'Ж 397 398 Способ 2
- 155 028066
953 кХХ т' у 0 о -χ А ’ ' и У Ν Хй 441 442 Способ ί 960 ! Ж гА*0 .-Ч.+--Х.Э ЖА X 411 412 Способ Ζ
954 ΗΝΧΧΧ Ά+ о 379 380 Способ 7. 961 I ί 1 ί X ίΛ ‘'ХХ'Ч XX 379 380 Способ Ζ
955 АА ЖХуЧ 401 402 Способ Ζ 962 А ΑΧ·° Ά 370 371 Способ Ζ
956 С 01°°° < к °а5„ о 383 384 Способ 7. 963 Αχ Чг χχ ο + η© 385 386 Способ Ζ
957 ηΝΌΧ^ хХА-θ, 382 383 Способ Ζ 964 X Χ--ο /«=/ χΑ Α ΝΌ I 427 47.8 Способ Ζ
958 А ηκΆΧ ,ζ-Ο^χΧ. Х>* ЙЛХуч!? 379 380 Способ 7. 965 X Ρ Π <7 А ϊ \-ΐϊ Ύ ............-1 Ж ......— ί 395 396 Способ Ζ
959 393 394 Способ 7. 966 X ΐ «ί?» ΪΑ XX 379 380 Способ Ζ
967 А И< N XX. 402 403 Способ Ζ 968 ч ьА τΑα ъЛО 384 383 Способ Ζ
- 156 028066
Схема 31
Общий путь синтеза соединений с общей формулой νί
Схема 32
Типичный синтез соединений формулы νί (см. схему 31)
Способ Ζ. Синтез 6-хлор-Ы-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (νί-с).
К 4-хлоранилину (24 мкмоль) добавляли раствор 4,6-дихлор-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (20 мкмоль) в 2-пропаноле (200 мкл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После упаривания осадок растворяли в 5% ТРА/МеОН-ЭМР(1:1) и очищали препаративной ВЭЖХ, условий Ό. Заданную фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли ТРА, структуру которого окончательно подтверждали ЬСМЗ с использованием ЬСМЗ Способ Е.
Соединения, представленные в табл. 9, получали аналогично тому, как описано в схеме 31, заменив 4-хлоранилин соответствующим анилином.
- 157 028066
Таблица 9
Номер Продукт ^Точная; ; масса «Ж (М+1) Способ реакции сочетания Номер Продукт ’Точнан масса Ив |М*1) Способ •реакции .сочетания
969 нА V?! 366 367 Способ 2 975 А «γ+·γΛ (.Ж 419 420 Способ 2
970 362 363 Способ 2 976 А А 392 393 Способ 2
971 „Ж С| 365 367 Способ 2 977 Ά 346 347 Способ 2
977. 346 347 Способ 2 978 εγγζ? 350 351 Способ 2
973 1 °у> ΗνΧ+'ο 392 393 Способ 2 979 ж, АА 350 351 Способ 2
974 / СХуЦ 1 ν-ΑΑθ 392 393 Способ 2 980 “00 350 351 Способ 2
- 158 028066
981 Ж 376 377 Способ Ϊ 988 А Жу 368 359 Способ Ζ
982 А» жу 420 421 Способ Ζ 989 А Жу 380 381 Способ Ζ
983 θ'χγ^γΛ>Ν 4>>Αθ, 360 361 Способ 2 990 с лА жу 376 377 Способ Ζ
984 А? кХЖф 360 361 Способ 2 991 Алч нЛ> чЛЛО 395 397 Способ Ζ
985 аг Н|у>х ЖАчм-^Ж^ху) 360 361 Способ г 992 лг АХа ΎΧα 380 381. Способ Ζ
986 Ж сЧуА кХАу 360 351 Способ 2 993 X нАу ууЧ ' ЖА0 430 431 Способ Ζ
987 АХ нАу счур кХ^Чум ж 358 369 Способ Ζ 994 нАх^о сч^+уУ Ч ! ААф 392 393 Способ Ζ
- 159 028066
995 А 396 397 Способ 2 1002 А Аж 425 426 Способ Ζ
996 - иС? 380 381 Способ Ζ 1003 Ж АА» 380 381 Способ Ζ
997 Ггон οχγΛΝ чл/Ж χΑ 382 383 Способ 2 1004 °άΑν 434 435 Способ 2
998 ГУ Н0У сЧ^у-0 с Α-χρΝ χΧ 384 385 Способ Ζ 1005 УГ Аз 395 397 Способ Ζ
999 О СЦ/\Л# ХУ Аз 455 466 Способ Ζ 1006 А %χΝ ь *0χ 384 385 Способ 2
1000 А °ууЧ 0ЖХ*и м 357 358 Способ Ζ 1007 р Ась 445 447 Способ Ζ
1001 ж Жгучи 396 397 Способ Ζ 1008 ^Лр« 415 415 Способ Ζ
1009 Αχ οχγ£Ν 0νη2 381 382 Способ Ζ 1011 Ж А А Х0 395 397 Способ Ζ
1010 А ννχ 381 382 Способ 2
- 160 028066
Схема 33
Типичный синтез аналогов тиофена формулы νί (см. схему 4)
Ы-(3-Карбамоилтиофен-2-ил)никотинамид (ίίί-Ь).
К раствору 2-аминотиофен-3-карбоксамида (800 мг, 5,63 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (15 мл) и Εΐ3Ν (626 мг, 6,19 ммоль, 1,1 экв.) капельно добавляли никотиноилхлорид (795 мг, 5,63 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТНР (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции летучие вещества выпаривали. Осадок промывали СН2С12 (20 мл). Полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением 1,50 г ^(3-карбамоилтиофен-2ил)никотинамида в виде коричневого твердого вещества (количественный выход).
ЬСМ5 щ/7=248,1(М+1) (способ В) (время удержания = 1,34 мин).
2-(Пиридин-3-ил)тиено[2,3-Т]пиримидин-4(3Н)-он (ίν-Ь).
Смесь ^(3-карбамоилтиофен-2-ил)никотинамида (1,50 г, соль, 6,07 ммоль, 1,0 экв.) в ΕΐΟΗ (300 мл) добавляли ΝαΟΗ (1,50 г, 37,5 ммоль, 6,18 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 7 суток. После завершения реакции, летучие вещества удаляли в вакууме. К осадку добавляли воду (20 мл) и рН доводили приблизительно до 2 добавлением разбавленной НС1 (2н. в воде). Раствор концентрировали в вакууме с получением 11,0 г соли НС1 в виде белого твердого вещества. ЬСМ5 т//=230,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,21 мин). Неочищенный продукт, содержавший соли, использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
4-Хлор -2 -(пиридин-3 -ил)тиено [2,3-ά] пиримидин (ν-с).
Суспензию 2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-Т]пиримидин-4(3Н)-она (6,0 г, содержащая соли) в РОС13 (30 мл) перемешивали при 120°С в течение 10 ч. После завершения реакции смесь медленно добавляли к ледяной воде. рН доводили до ~7 путем медленного добавления Ν^.^Ο при 0°С, затем образовывался осадок. Твердое вещество собирали и получали 540 мг 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-Т]пиримидина получали в виде коричневого твердого вещества.
ЬСМ5 т//=247,9, 250,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,85 мин).
^(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-Т]пиримидин-4-амин (νί-1).
Смесь 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-Т]пиримидина (80 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлор-4фторбензенамина (93 мг, 0,64 ммоль, 2,0 экв.) в ί-АтОН (8 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. Образовывался желтый осадок и его собирали и промывали МеОН (10 мл). Твердое вещество суспендировали в Н2О (10 мл) и добавляли ХН3-Н2О (1 мл). После фильтрации и высушивания в вакууме получали 23,0 мг продукта в виде желтого твердого вещества (20,0%).
ЬСМ5 тА357,0, 359,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,96 мин).
'Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6): δ 9,99 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,70-8,67 (м, 1Н), 8,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,76-7,93 (м, 3Н), 7,54-7,57 (м, 2Н).
Соединения, представленные в табл. 10, получали аналогично тому, как описано в схеме 33, заменив 4-фтор-3-хлоранилин соответствующим анилином.
- 161 028066
Таблица 10
Номер Продукт Тип соли Молекуляр» пая масса. 1Н ЯМР Раствори-; тель : 1НЯМР ; ЕСМ8 Протокол Процент чистоты /Способ * реакции сочетания
1012 Хо 347.39 1Н ЯМР (400 МГц. ОМЗО-бд) δ 12,69(0,1 Η), 9,55 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,60-8,78 (м,2Н), 7,82-8,00 (м, ЗН), 7,42-7,79 (м, ЗН), 7,20 (т, 1=7,2 Гц, 1Н) ϋΜ5Ο 348.1 (М+1) Способ В (1МН4НСОЗ) 95 Способ с, ез
1013 аа Αχ, 370.38 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 9.96 (с, 1Н), 9,51 (Д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,60-8,77 (м, 2Н), 7,98-7,94 (м, 2Н), 7,71-7,86 (м, 2Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 6.96 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н) ОМ5О 371.0 (М+1) Способ В (1ЧН4НСОЗ) 95 Способ С, СЗ
1014 388.37 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δθ) δ 10,04(0,1 Η), 9,50 (Д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,58-8,75 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,77-8,00 (м, ЗН), 7,50 -7,65 (м, 2Н), 7,08-7,18 (Μ, 1Н) 0М5О 389.0 (М+1) Способ В (1МН4НСОЗ) 95 Способ С, СЗ
1015 ж Αχ 356.8 1Н ЯМР (400 МГц, 0Μ5Ο-δ6) δ 9,99 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,70-8,67 (м, 1Н), 8,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,76-7,93 (м, ЗН), 7,54-7,57 (м, 2Н) ϋΜ5Ο 357.0, 359.0 (М+1) Способ В (№Н4НСОЗ) 95 Способ С, 63
Схема 34
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χΐν
Схема 35
Типичный синтез соединений формулы χΐν-§ (см. схему 34)
Способ АА. 2-Амино-К-(циклопропилметил)бензамид (ΐΐ-с).
В 100-мл круглодонную колбу помещали антраниловую кислоту (500 мг, 3,65 ммоль), добавляли □МР (15 мл) в атмосфере азота и при перемешивании. Затем добавляли Ν-метилморфолин (1 мл, 9,12 ммоль), аминометилциклопропан (311 мг, 4,38 ммоль), Аэтил-А-диметиламинопропилкарбодиимид (ΕΙΧΊ) (840 мг, 4,38 ммоль) и ΗΟΒΐ (670 мг, 4,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением аморфного бесцветного 2-амино-А (циклопропилметил)бензамида (500 мг, выход 72%), который проверяли с помощью ЯМР и использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (Вгикег 300 МГц, ОМ8О-а6): δ 0,20-1,01 (м, 4Н), 1,01-1,04 (м, 1Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 6,378,21 (м, 7Н).
Способ Ζ. 2-(6-Хлор-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4 -иламино)-Ж(циклопропилметил)бензамид (χΐν-£).
В 100-мл круглодонную колбу помещали 4,6-дихлор-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (синтезированный, как описано на схеме 1 и 4 с заменой 5-хлор-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5пропоксибензойной кислоты) (150 мг, 0,54 ммоль) и 2-амино-Ж(циклопропилметил)бензамид) (310 мг, 1,63 ммоль) и добавляли безводный ί-РгОН (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Εΐ3Ν (3 экв.). Растворитель удаляли в вакууме. К неочищенному продукту добавляли смесь вода-метанол (5:1, 50 мл), а затем обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Застывшее соединение собирали фильтрацией и твердое вещество
- 162 028066 перекристаллизовывали из горячего метанола и промывали водой. Продукт сушили при 50°С с получением 2-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-Ы-(циклопропилметил)бензамида в виде бесцветных нитей (220 мг, 94%). Структуру подтверждали с помощью ЯМР и элементного анализа.
1Н ЯМР (Вгокег 300 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 0,20-0,98 (м, 5Н), 3,07-3,21 (м, 2Н), 7,24-8,26 (м, 7Н), 8,689,55 (м, 5Н), 12,22 (с, 1Н).
СНЫ Вычислено С: 67,05; Н: 4,69; Ν: 16,29. Найдено С: 67,15; Н: 4,89; Ν: 16,25.
Соединения, представленные в табл. 11, получали аналогично тому, как описано в схеме 34, заменив аминометилциклопропан соответствующим амином.
Таблица 11
ί Номер ' Продукт 1НЯМР Раствори- тель !1НЯМР | Процент чистоты Способ реакции сочетания
1016 Ο+Ό Ν+Αγ0'' м-чАщк-А 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-аб) М.Д. 1,46 (Д, 3Η, 1=6,7 Гц), 3,90(0, ЗН), 5,17-5,22 (м, 1 Η), 7,19-7,98 (Μ, 12Η), 8,67-8,71 (Μ, 2Η), 8,90 (Д, 1Η, 1=8,2 Гц), 9,22 (Д, 1Η, 1=8,3 Гц), 9,55 (с, 1Η), 12,18 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1017 κνΧΥ λ. х-С хЪ У N Ч^ N ХА 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-Οβ) м.д. 1,49-1,62 (Μ, 8Н), 3,99 (с, ЗН), 4,24-4,26 (м, 1Н), 7,24-7,71 (м, 7Н), 8,65-9,55 (м, 5Н), 12,19 (с, 1Н) омзо >98 Способ Ϊ
1018 о Ν±γ4<0·> 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.Д. 0,88-1,99 (м, 7Н), 3,14-3,16 (м, 2Н), 3,02 (С, ЗН), 7,57-7,91 (м, 7Н), 8,68-9,55 (м, 5Н), 12,19 (с, 1Н) омзо >98 Способ Ζ
1019 Ο χ+χ Ν+Υ4,·'0'' Μ 1Н ЯМР (ΟΜδΟ-άθ) м.д. 1,07-1,12 (М, ЗН), 3,44-3,52 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 7,24-786 (м, 8Н), 8,68-9,55 (м, 5Н), 12,19 (с, 1Н) омзо >98 Способ Ζ
- 163 028066
1020 ;,Ау°ч 1н ЯМР (ϋΜδΟ-άδ) М.Д. 0,87-0,92 (Μ, 3Η), 1,53-1,62 (μ, 2Η,), 3,30-3,32 (μ, 2Η), 3,98 (с, ЗН), 7,21-7 89 (м, 7Η), 8,67-9 55 (Μ, 5Η), 12,38 (с, 1Η) омзо >98 Способ Ζ
1021 / ο А ?-О= 2ΐ- 0 1Η ЯМР (0Μ5Ο-Ρ6) м.д. 0,83-1,51 (Μ, 7Η), 3,30-3,32 (Μ, 2Η), 3,99 (с, ЗН), 7,24-7,90 (м, 7Η), 8,67-9,55 (м, 5Н), 12,38 (с, 1ΗΊ) ОМЗО >98 Способ 7.
1022 Λ όΆ 1н ЯМР (0М5О-86) м.д. 0,79-1,52 (м, 9Н), 3,25-3,30 (м, 2Н), 3,98(с, ЗН), 7,21-7,88 (м, 7Н), 8,68-9,55 (Μ, 5Н), 12,30 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1023 χ» 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-ΰβ) м.д. 0,80-1,49 (м, 11Н),3,26-3,30 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 7,24-7,90 (м, 7Н), 8,67-9,56 (м, 5Н), 12,30 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1024 ο Ά1, ΓΥΥ' 1н ЯМР (ОМЗО-86) м.д. 3,99-4,10 (м, 5Н), 5,07-5,33 (м, 2Н), 5,89-5,91 (м, 1Н), 7,24-7,90 (м, 7Н) 8,68-9,55 (м, 5Н) 12,30 (с,1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1025 •Άο ΗΙ®4' Α'γ'Υ''0''4 Μ 1Н ЯМР (ΟΜδΟ-άβ) м.д. 3,13(с, 1Н), 3,99-4,12 (м, 5Н), 7,21-7,89 (м, 7Н), 8,67-9,54 (м, 5Н), 12,30(с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1026 Ο>ΝΧ^ Α'Μ мЛУ’Л'0'' 1н ЯМР (ϋΜδΟ-Ρβ) м.д. 1,68-2,22 (м, 6Н), 3,99 (с, ЗН), 4,24-4,26 (м, 1Н), 7,22-7,92 (м, 7Н), 8,66-9,55 (м,5Н), 12,3(с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1027 Αφο 1н ямр (ϋΜδο-аб) м.д. 1,41-1,86 (м, 12Н), 3,90 (шир.с, 4Н), 7,23-7,89 (м, 7Н), 8,63-9,55 (м, 5Н), 12,30 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1028 Χ'4θ κ<Μ*Α 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-86) м.д. 0,85-1,60 (м,9Н), 3,27-3,33 (м, 2Н), 3,99(с, ЗН), 7,21-7,91 (м, 7Н), 8,68-9,55 (м, 5Н), 12,19 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
- 164 028066
1029 ούο ΝΧ/·%γα Μ 1н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.д. 1,03-1,34(Μ,6Η), 3,17-3,31 (Μ, 4Η), 7,40-7,88 (м, 7Η), 8,55-10,03 (Μ, 5Η), 12,32 (с, 1 Η) ΟΜδΟ >98 Способ 7.
1030 Μ 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.д. 0,83-1,52 (Μ, 5Η), 3,20-3,29 (μ, 2Η), 7,27-8 21 (м, 7Η), 8,67-9 53 (Μ, 5Η), 12,33(0, 1Η) ϋΜ3Ο >98 Способ Ζ
1031 Αο Рухс1 χΑ Ν ЯМР (ОМЗО-бб) М.Д. 1,02-1,07(Μ,3Η), 3,24-3,32 (μ,2Η), 7,27-8,22 (м, 7Η), 8,67-9,53 (Μ, 5Η), 12,34(с, 1Η) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
1032 0 М'>у-Ч/С| п'чА.АЖ Μ 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.д. 0,75-1,37 (μ,7Η), 3,18-3,20 (Μ,2Η), 7,21-8,19 (Μ, 7Η), 8,64-9,48 (Μ, 5Η), 12,15 (ο, 1 Η) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
1033 χΑη «θΛΑζ 1Η ЯМР (ΟΜδΟ-бб) М.Д. 3,90-3,92 (Μ, 2Η), 5,02-5,17 (μ, 2Η), 5,81-5,86 (Μ, 1 Η), 7,27-8,23 (Μ, 7Η), 8,68-9,55 (м, 5Η), 12,25 (0,1 Η) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
1034 χν 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-ύβ) М.Д. 0,78-1,42 (μ, 11 Η), 3,20-3,29 (μ, 2Η), 7,25-7,91 (м, 7Η), 8,23-9,53 (Μ, 5Η), 12,17 (0,1 Η) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
1035 χΐο Ν^γΑ1 ν-^ΛνΑ1 υ 1н ЯМР (ϋΜδΟ-όβ) м.д. 3,06 (ο, 1 Η), 4,05-4,08 (Μ, 2Η), 7,28-8,22 (μ, 7Η), 8,65-9,51 (μ, 5Η), 12,12(0, 1 Η) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
- 165 028066
1036 1н ЯМР (ϋΜδΟ-άδ) м.д. 0,88-1,92(м,7Н), 3,05-3,16 (м,2Н), 7,23-7,94 (м, 7Н), 8,22-9,54 (м, 5Н), 12,21 (с, 1Н) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
1037 Άπ ..ΧΆ 1Н ЯМР (ϋΜ5Ο-06) М.Д. 1,37-1,79 (м, 12Н), 3,90-3,96 (м, 1Н), 7,25-8,24 (м, 7Н), 8,55-9,52 (м, 5Н), 12,07 (с, 1Н) ϋΜ8Ο >98 Способ Ζ
1038 <Ί 1 η Ε ϋ мА<уС! Α·^ 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-όβ) М.Д. 1,49-1,85 (м, 8Н), 4,24-4,26 (м, 1Н), 7,23-7,69 (м, 6Н), 7,85-9,53 (м, 6Н), 12,06 (с, 1Н) □Μ 30 >98 Способ Ζ
1039 ЛЛо ΗΝ'4*'· Ν'ί?*ν^<0! 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-Об) м.д. 1,12-1,14 (м, 6Н), 4,11-4,18 (м, 1Н), 7,23-7,94 (м, 8Н), 8,33-9,53 (Μ, 4Н), 12,30 (с, 1Н) омзо >98 Способ Ζ
1040 Λ0 ж 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-Οδ) м.д. 0,84-1,16 (м: 9Н), 3,28-3,34 (м, 2Н), 7,23-7,91 (м, 6Н), 8,25-9,53 (м, 6Н), 12,16 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1041 хм Ам му+мл> и 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) М.Д. 0,79-1,52 (м, 9Н), 3,25-3,32 (м, 2Н), 7,24-7,91 (м, 6Н), 8,23-9,53 (м, 6Н), 12,18(с, 1Н) омзо >98 Способ Ζ
1042 р ΗΝ-4»·'· Ж Ο>χΜ 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-Οδ) М.Д. 1,04-1,81 (м, ЮН), 3,77-3,82 (м, 1Н), 7,21-8,05 (м, 8Н), 8,65-9,52 (м, 4Н), 11,96(0, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
- 166 028066
1043 0¼ Ν0'|Γ'ΧΧ<;! 1н ЯМР (ϋΜδΟ-όθ) м.д. 0,47-0,67 (μ, 4Η), 2,85-2,88 (μ, 1 Η), 7,26-8,26 (μ, 7Η), 8,66-9,52 (Μ, 5Η), 12,26(с, 1Η) 0Μ8Ο >98 Способ Ζ
1044 Χύο ην'α'>χ ΝΧ<γ:! Μ 1Η ЯМР (ОМЗО-бб) М.Д. 1,14(с, 9Η), 7,30-7,93 (Μ, 7Ι-Ι), 8,21-9,50 (Μ, 5Η), 12,22(0, 1Η) □Μ8Ο >98 Способ Ζ
1045 Жо ΆΑ кА 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) М.Д. 3,98 (с, 3Η), 4,36 (8, 2Η), 6,47 (с, 1Η), 7,21-7,91 (Μ, 9Η), 8,68-9,56 (μ, 5Η), 12,22 (ο, 1 Η) □Μ3Ο >98 Способ Ζ
1046 ϋ с<Тн'ДЖ] У ΗΝ^ κΑ^γα θ>νΜ 1н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.д. 4,30(0, 2Η), 6,42(0, 1Η), 7,28-8,24 (Μ, 9Η), 8,70-9,53 (Μ, 5Η), 12,22(0,1Η) ΟΜδΟ >98 Способ Ζ
1047 °Ά ηνΛ5+' Λυ Μ 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.д. 1,69-2,55 (Μ, 6Η), 4,41-4,44 (Μ, 1 Η), 7,23-8,24 (μ, 7Η), 8,65-9,54 (Μ, 5Η), 12,06(0,1Η) омзо >98 Способ Ζ
1046 ΜΝ*^· Αχγ01 Μ 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-ΰβ) М.Д. 4,55(0, 2Η), 7 17-8 21 (Μ, 12Η), 8,65-9,54 (Μ, 5Η), 12,06 (ο, 1 Η) омзо >98 Способ Ζ
1049 У ν^Α'ν'Ά' υ 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-άθ) М.Д. 7,02-8,67 (μ, 15Η), 9,47 (ο, 1 Η), 10,04(с, 1Η), 12,06(0, 1Η) омзо >98 Способ Ζ
- 167 028066
1050 ГУ о ХАуу ΗΝ'^ Ау II 1 1Η ЯМР (ОМЗО-Об) М.Д. 2,75-2,80 (м, 2Η), 3,48-3,54 (Μ, 2Η), 7,08-8,20 (Μ, 12Η), 8,69-9,56 (μ, 5Η), 12,16 (с, 1Η) омзо >98 Способ 2
1051 0 ОП ην-Ά νΑτΑ01 м 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) м.д. 4,01-4,10 (μ, 2Η), 7,28-8,27 (μ, 7Η), 8,59-9,51 (м, 5Η), 11,45 (с, 1Η) ОМЗО >98 Способ Ζ
1052 Ά нА Ν-4ΛΝλ> и 1Η ЯМР (ΟΜδΟ-άβ) м.д. 4,38-4,57 (Μ, 4Η), 7,27-8,24 (μ, 7Η), 8,69-9,56 (μ, 5Η), 12,10 (с, 1Η) ОМЗО >98 Способ Ζ
1053 у ,уА Ή ЯМР (0Μ30-άθ) М.Д. 2,85-2,92 (шир.с, ЗН), 7,20-8,22 (Μ, 7Η), 8,67-9,56 (Μ, 5Η), 12,61 (с,1 Η) ОМЗО >98 Способ Ζ
1054 РУ 0 00 нА νΑτΆ Ν-%ΛΝΑλΒ Μ 1Η ЯМР (ΟΜδΟ-άβ) м.д. 1,04-1,81 (μ, 10Η), 3,77-3,82 (μ, 1 Η), 7,24-8,05 (Μ, 8Η), 8,65-9,52 (μ, 4Η), 12,27(с, 1Η) ОМЗО >98 Способ Ζ
1055 θαΑθ нмЖГ г5г0 νΑΝ-^α 1Η ЯМР (ΟΜδΟ-άβ) м.д. 2,49-2,51 (Μ, 2Η), 3,57-3,59 (Μ, 2Η), 7,21-8,16 (Μ, 12Η), 8,69-9,56 (Μ, 5Η), 12,16(0, 1 Η) омзо >93 Способ Ζ
1056 οΑ сМ Ν 1Η ЯМР (ϋΜδΟ-Οβ) М.Д. 0,79-1,44 (μ, 11 Η), 3,26-3,30 (μ, 2Η), 7,24-7,92 (м, 7Η), 8,67-9,52 (Μ, 5Η), 12,45 (С, 1Η) омзо >98 Способ 7.
- 168 028066
1057 Ао ΗΝ'Ζ4> ыАу 1н ЯМР (ϋΜδΟ-бб) м.д. 1,04-1,16 (м,ЗН), 3,33-3,38 (м, 2Н), 7,20-8,22 (м, 7Н), 8,60-9,53 (м,5Н), 12,34 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1058 ху А% 1Н ЯМР (0М5О-с!б) м.д. 7,09-8,68 (м, 15Н), 9,51 (С, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 12,06 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1059 οςύο Ху м 1Н ЯМР (ОМЗО-Об) м.д. 3,78 (с, ЗН), 4,43 (с, 2Н), 6,77-8,23 (м, 11Н), 8,68-9,54 (м, 5Н), 12,06 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1060 убэ °> Ау м 1Н ЯМР (ОМЗО-йб) м.д. 3,69 (с, ЗН), 4,48 (с, 21-11, 6,89-8,15 (м, 11Н), 8,68-9,54 (м, 5Н), 12,44 (с, 1Н) ϋΜ3Ο >98 Способ Ζ
1061 хАо Ж У 1Н ЯМР (ОМЗО-Об) М.Д. 2,24 (с, ЗН), 4,46 (с, 2Н), 7,03-8,13 (м, 11Н), 8,67-9,54 (м, 5Н), 12,21 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1062 0 Сг у0 Ау «Ύ^Ά» Μ 1Н ЯМР (ОМЗО-йб) м.д. 4,51 (с, 2Н), 7,11-8,14 (Μ, 11Н), 8,67-9,54 (м, 5Н), 12,34 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1063 А °Ч / ζγ * ζ-4 θ 1Н ЯМР (ОМЗО-йб) м.д. 4,47 (с, 2Н), 7,05-8,14 (м, 11Н), 8,67-9,54 (м, 5Н), 12,37 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
1064 0 и 1Н ЯМР (ОМЗО-бб) м.д. 3,95 (С, ЗН), 4,47 (С, 2Н), 7,05-8,14 (м, 11Н), 8,67-9,54 (Μ, 5Н), 12,32(с, 1Н) ОМЗО >98 Способ Ζ
- 169 028066
;Номер < Исходный материал В1 Исходный материал Р 3 Продукт Тип СОЛИ ; 1н ЯМР Раствори- тель 1 Н ЯМР $ Процент : чистоты ; Способ : : реакции ; : сочетания :
1065 ΝΗ2 С! А%грС1 ‘ΧΟθ 1н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ) М.Д. 4,52 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,21-7,30 (м, 5Η), 7,50 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,89-7,92 (м, ЗН), 8,21 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,65-8,70 (м, ЗН), 8,99 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 11,88 (с, 1Н) омзо >98 Способы Υ.Ζ
1066 Ж ? ,Рр ;Ж οΑ 1Н ЯМР (0М5О-Д6) м.д. 4,49 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 7,24-7,35 (м, 5Н), 7,50 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,91-7,95 (М, ЗН), 8,22 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,67-8,73 (м, ЗН), 9 19 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 11,98 (с, 1Н) омзо >98 СпособыУ, Ζ
1067 ЫНг 5¼° ρΑ ΑΑ Άγ 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-Οβ) м.д. 4,58 (д, 2Н,1=5,7 Гц), 7,16-7,36 (м, 5Н), 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,88-7,96 (Μ, ЗН), 8,22 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,65-8,69 (м, ЗН), 8,98 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 11,87 (с, 1Н) омзо >98 Способы Υ, Ζ
1068 Аж α сЖх χάφ Ή ЯМР (ОМЗО-Об) м.Д. 4,47 (д, 2Н, 1= 5,6 Гц), 7,30 (шир.с, 5Н), 7,54 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,88-7,96 (М, ЗН), 8,15 (Д, 1= 1,5 Гц, 1Н), 8,68-8,81 (м, ЗН), 8,98 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 12,29 (с, 1Н) омзо >98 Способы Υ.Ζ
1069 У/ 0 о νη2 С; аа рХХ О С: Жр Ή ЯМР (ОМЗО-бб) М.Д. 4,57 (д, 2Н, 1= 5,6 Гц), 7,23-7,29 (м, 5Н), 7,39 (т, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, ЗН), 8,15 (Д, 1=1,4 Гц, 1Н, 8,68-8,84 (м, ЗН), 9,24 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 12,23(с, 1Н) ОМЗО >98 Способы Υ, Ζ
1070 Аж С! мАр М Αά ,θΑ/Α-α 1Н ЯМР (ΟΜδΟ-бб) м.д. 4,50 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 7,25-7,53 (м, 5Н), 7,69 (т, 1= 7,1 Гц, 1Н), 7,73 (Т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,94-8,15 (м, ЗН), 8,18 (Д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,68-8,82 (м, ЗН), 9,24 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способы Υ.Ζ
1071 ж о Л' ΐί н У ? ι Ατν0 А о с» ж 1Н ЯМР (ΟΜδΟ-бб) м.д. 3,90 (с, ЗН), 4,56 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 7,22-7,44 (м, 7Н), 7,44 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, 2Н), 8,68-8,81 (м, ЗН), 9,24 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 12,19 (8, 1Н) ОМЗО >98 Способы Υ,Ζ
1072 .А НС! 1н ЯМР (ОМЗО-Об) δ 12,17 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,66 (Д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,91 (Τ, 1=9,4 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,75-7,67 (М, 1 Н), 7,65 (с, 1Н), 7,59 (Д, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,47 (Д, 1=47,3 Гц, 2Н), 4,26 (Д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 1,47 (Т, 1=6,7 Гц, ЗН) ОМЗО 95 Способы Υ,Ζ
Схема 36
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχχΐ
- 170 028066
Схема 37
Типичный синтез соединений формулы χχχί-а: (см. схему 36)
Способ АВ. Метил-3-(4-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)акрилат (χχνί-а).
К раствору 6-йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ола (синтезированного, как описано на схеме 1 и 4 с заменой 5-йод-2-нитробензойной кислотой 2-нитро-5-пропоксибензойной кислоты) (3,00 г, 8,6 ммоль, 1,0 экв.), Рй(ОАс)2 (48 мг, 0,21 ммоль, 0,025 экв.) и РРЬ3 (113 мг, 0,43 ммоль, 0,05 экв.) в ΌΜΡ (8 мл) добавляли метилакрилат (3,22 г, 25,8 ммоль, 3,0 экв.) и ΌΙΡΕΑ (1,22 г, 9,46 ммоль, 1,1 экв.) в атмосфере Аг. Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом три раза с получением 1,30 г χχχνί-а в виде зеленого твердого вещества (выход 49%).
ЬСМ§ щ//=308,0 (Μ+1) (способ В) (время удержания = 1,41 мин).
Метил-3 -(4-гидрокси-2 -(пиридин-3 -ил)хиназолин-6 -ил)пропаноат (χχνίί-а).
Метил-3-(4-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропаноат получали аналогично тому, как описано для 2-амино-5-метоксибензойной кислоты в способе К, заменив 5-метокси-2-нитробензойную кислоту метил-3-(4-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)акрилатом с получением 1,40 г χχνίί-а с количественным выходом в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ§ т//=310,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,42 мин).
Метиловый эфир 3-(4-хлор-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил)пропионовой кислоты (χχνίίί-а).
Метиловый эфир 3-(4-хлор-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил)пропионовой кислоты (полученный аналогично тому, как описано для 4-хлор-6-пропокси-2-пиридин-3-илхиназолина с использованием способа Р с заменой 6-пропокси-2-пиридин-3-ил-1Н-хиназолин-4-она метил-3-(4-гидрокси-2-(пиридин-3ил)хиназолин-6-ил)пропаноатом) получали с количественным выходом с получением 1,50 г χχνίί-а в виде красного твердого вещества.
ЬСМ§ щ//=328,1, 330,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,86 мин).
Метиловый эфир 3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]пропионовой кислоты (χχνίν-а).
Метиловый эфир 3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]пропионовой кислоты (полученный аналогично тому, как описано для 2-(6-пропокси-2-пиридин-3-илхиназолин-4иламино)бензамида в способе 01 с заменой 4,7-дихлор-2-(4-хлорфенил)хиназолина и 2-аминобензамида метиловым эфиром 3-(4-хлор-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил)пропионовой кислоты и 3-хлор-4фторфениламином) получали с выходом 43% с получением 1,04 г χχνίν-а в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ§ щ//=437,1, 439,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,62 мин).
Способ АС. 3-(4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропионовая кислота (ххх-а).
К раствору метилового эфира 3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6ил]пропионовой кислоты (1,04 г, 2,39 ммоль, 1,0 экв.) в ОМР (20 мл) добавляли раствор ЫаОН (0,57 г, 14,3 ммоль, 6,0 экв.) в Н2О (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли 50 мл воды. После фильтрации полученный осадок на фильтре промывали водой и сушили
- 171 028066 в вакууме с получением 933 мг ххх-а в виде желтого твердого вещества (выход 93%).
ЬСМЗ т//=423,1, 425,1 (М+1) (способ А) (время удержания = 1,51 мин).
3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)-К,К-диметилпропанамид (χχχΐа) 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)-К,К-диметилпропанамид (полученный аналогично тому, как описано для 2-бензамидо-5-метокси-3-метилбензамида в способе Ώ с заменой никотиновой кислоты и 2-амино-5-метокси-3-метилбензамида 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропионовой кислотой и диметиламина гидрохлоридом) получали с выходом 90% с получением 891 мг χχχΐ-а в виде желтого твердого вещества.
ЬСМЗ т//=450,0, 452,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,834 мин).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6): δ 9,95 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,69-8,63 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н),
8,28 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 3,04 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,77 (т, 1=8,0 Гц, 2Н).
Соединения, представленные в табл. 12, получали аналогично тому, как описано в схеме 36, заменив диметиламин соответствующим амином и 4-фтор,3-хлоранилин соответствующим анилином.
Таблица 12
! Номер' ' ' г ' Υ' ' Молекулярная масса Υ ЯМР Раствори- тель Υημρ ТСМ5 «Протокол 5 1.СМ5 «Процент: чистоты ·: СПОСОб < реакции > сочетания
Продукт \ Тип соли
1073 , ж κΑννΧ 421.85 Υ-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-<16): δ 10,01 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,65-8,69 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,92-7,93 (м, 1Н), 7,82 (кв, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 3,05 (т, 1= 7,2 Гц, 2Н), 2,51-2,54 (м, 2Н) ОМ5О 422.1 (М+1) Способ В (1ЧК4НСОЗ) 35 Способ С
1074 ч дал 435.43 Υ-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ): δ 10,01 (с, 1Н), 9,55 (д, 7= 2,4 Гц, 1Н), 8,68-8,70 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, ЗН), 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,30 (т, 7= 73,6 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 7= 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 3,05 (т, 7= 8,0 Гц, 2Н), 2,52 (т, 1=8,4 Гц, 2Н) ОМ5О 436.2 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С
1075 о Ж. Жф 435.88 Υ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δθ): δ 10,00 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,65-8,69 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,27-8,29 (м, 1Н), 7,79 (дд, 1= 9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,76-7,85 (м, ЗН), 7,52-7,57 (м, 2Н), 3,05 (т, 1= 7,6 Гц, 2Н), 2,57 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,52-2,54 (м, 2Н) СМ5О 436.1 (М+1) СпособВ (МН4НСОЗ) 35 Способ θ
1076 , ж 1 и ί 449.91 Υ-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-δθ): δ 9,95 (с, 1Н), 9,51 (д, 7= 1,6 Гц, 1Н), 8,63-8,69 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1= 6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,51-7,55 (м, 2Н), 3,04 (Т, 1= 7,6 Гц, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 2,77 (Т, 1= 8,0 Гц, 2Н) □М5О 450.0 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 35 Способ ϋ
1077 5 ж уЖХу 540.01 Υ-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-άθ): δ 10,01 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,61-8,74 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1= 6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,80-7,99 (м, ЗН), 7,46-7,63 (м, 2Н), 3,89 (с, 4Н), 3,20 (с, 2Н), 3,08 (т, 1= 7,4 Гц, 4Н), 2,90 (т, 1=7,6 ГЦ, 2Н) ϋΜ5Ο 540.2, 542.2 (М+1) Способе (МН4НСОЗ) 35 Способ 0
- 172 028066
Схема 38
Типичный синтез соединений формулы χχχν-а: (см. схему 38)
(Е)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]бут-3-еннитрил (χχχίί-а). (Е)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]бут-3-еннитрил (полученный аналогично тому, как описано для (Е)-метил-3-(4-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)акрилата с использованием способа АВ с заменой 6-йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ола и метилакрилата ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-йод-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амином и бут-3-еннитрилом) получали с выходом 48% с получением 400 мг χχχίί-а в виде серого твердого вещества.
Εί',’Μδ т//=416,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,99 мин).
4-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]бутиронитрил (χχχίίί-а). 4-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]бутиронитрил (полученный аналогично тому, как описано для 2-амино-5-метоксибензойной кислоты в способе К с заменой 5-метокси-2- 173 028066 нитробензойной кислоты (Е)-4-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)бут-3еннитрилом) получали с выходом 95% с получением 190 мг χχχίπ-а в виде коричневого твердого вещества.
ЕСМ5 т//=418,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,95 мин).
Способ АВ. 4-(4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)бутановая кислота (χχχΐν-а).
4-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-илхиназолин-6-ил]бутиронитрил (190 мг, 046 ммоль, 1,0 экв.) обрабатывали концентрированной НС1 (8 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 суток. Летучие вещества удаляли в вакууме и осадок промывали водой с получением 70 мг χχχΐν-а с выходом 35% в виде желтого твердого вещества.
ЕСМ5 т/г=437,1, 439,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,46 мин).
4-(4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)-1-морфолинобутан-1-он (χχχν-а).
4-(4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)-1-морфолинобутан-1-он получали аналогично тому, как описано для 2-бензамидо-5-метокси-3-метилбензамида в способе Ώ, заменив никотиновую кислоту и 2-амино-5-метокси-3-метилбензамид 4-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)бутановой кислотой и морфолином с получением 32 мг χχχν-а с выходом 40% в виде белого твердого вещества.
ЕСМ5 т/г=506,2, 508,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,85 мин).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ 10,04 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,69-8,65 (м, 2Н), 8,39-8,38 (м, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 3,56-3,53 (м, 4Н), 3,46-3,41(м, 4Н), 2,85 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,40 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,97 (т, 1=7,6 Гц, 2Н).
Схема 40
Соединения, представленные в табл. 13, получали аналогично тому, как описано в схеме 38 для синтеза 4-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)-1-морфолинобутан-1-она, заменив (Е)-4-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-пиридин-3-ил-хиназолин-6-ил]бут-3-еннитрил 4-(3-хлор4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-карбонитрилом.
Таблица 13
Номер Продукт Тип !соли Молеку- / лярная масса > : 1НЯМР /Раствориΐ· тель ;: 1Н ЯМР : й май :? ;: : ; Протокол ί ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочетания1
1078 V 00 ! ί 411.46 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 9,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,78 (тд, 31=7,9,1,8 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,7,1,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,58 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,0,1,1 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,36 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН) ОМЗО 412.2 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, 6
1079 Учу, ί- 506.96 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,42, (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,08 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,73-8,65 (м, ЗН), 8,28 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 3,60-3,58 (м, 4Н), 3,51-3,46 (м, 2Н), 2,55-2,53 (м, 2Н), 2,41-2,48 (м, 4Н) омзо 508.1 (М+1) 254.1 254.9 (М/2+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, 6, С
1088 Гг' О НгЖ^С! О Χζ,Λφ 461.92 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,21 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,72-8,67 (м, 2Н), 8,64 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=7,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,95-7,86 (М, ЗН), 7,60-7,53 (м, 2Н), 3,68 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 3,37-3,34 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, 6Н) омзо 462.0 464.0 (М+1) 232.3 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 6, С
1081 С ιΕΥΛ Ж кЛ/уч со 479.96 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,20 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,72-8,67 (м, 2Н), 8,64 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=6,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,97-7,90 (м, ЗН), 7,60-7,54 (м, 2Н), 3,97-3,94 (м, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,77-2,67 (м, 4Н) омзо 480.0 482.0 (М+1) 240.6 (М/2+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, 6, С
- 174 028066
1082 У о 421.85 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-<ΐ6): δ 10,20 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,79-8,64 (м, ЗН), 8,29 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,01-7,87 (м, ЗН), 7,53-7,60 (м, 2Н), 3,35-3,05 (М, ЗН), 3,02, (с, ЗН) ϋΜ5Ο 422.1, 424.1 (М+1) Способ В (МНЦСОз) 95 Способ С, 6, 0
1083 гг О ΗΝ·Ζί5%^4Ό: Жлк и 463.89 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,22 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,77-8,65 (м, ЗН), 8,02-7,87 (М, ЗН), 7,60-7,54 (м, 2Н), 3,56-3,39 (м, 2Н), 3,82-3,55 (м, 6Н) ОМЗО 464.1, 466.1 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟι) 95 Способ С, С, 0
1084 га 0 Н1мЖАС| Ας? 407.83 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-δ6): δ 10,41 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,08 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,76-8,63 (М, ЗН), 8,32,-8,2,0 (м, 2Н), 7,96-7,9,3 (м, 2Н), 7,63-7,50 (м, 2Н), 2,88 (д, 1=4,5 ГЦ, ЗН) ОМЗО 408.0, 410.0 (М+1) Способ В (ΝΗ,,ΗΟΟ-,) 95 Способ С, С, 0
1085 о Ж οΆχ 447.89 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,23 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,68-8,77 (м, ЗН), 8,28 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1~ 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (м, 2Н), 7,53-7,58 (м, 2Н), 3,57 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,51 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,85-1,95 (м, 4Н) ОМЗО 448.1, 420.1 (М+1) Способ В (ΝΗ+НСОз) 95 Способ С, С, 0
1086 о ж: ,οΆ и 476.93 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-дб): δ 10,22 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,75-8,63 (м, ЗН), 8,29 (дд, ,1-6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,01-7,84 (М, ЗН), 7,60-7,53 (м, 2Н), 3,72 (Д, 2,2 Гц. 2Н). 3,51-3,39 (м. 2,Н), 2,48-2,40 (Μ, 2Н), 2,33 (Д, 1=1,3 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН) ОМЗО 477.1, 479.1 (М+1) 239.1, 239.9 (М/2+1) Способ В (ΝΗ<ΗΟΟϊ) 95 Способ С, О, 0
1087 , ж,; у Αχ 1 511.96 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-С16): δ 10,19 (с, 1 Η), 9,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,59-8,82 (м, ЗН), 8,26 (дд, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,81-8,14 (м, ЗН), 7,57 (м, 2Н), 3,83-4,10 (м, 4Н), 3,33-3,35 (м, 4Н) ОМЗО 512.1, 514.1 (М+1) Способ В (14Н4НСОЗ) 95 Способ С, С, 0
1088 ‘ ? Ж1 > н ί 481.91 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗОч1б): δ 10,47 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,23 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,72-8,74 (м, ЗН), 8,22,-8,42 (м, 2Н), 7,85-8,12 (м, 2Н), 7,55-7,59 (м, 2Н), 4,61 (т, 7~ 5,4 Гц, 1Н), 3,47 (т,1=5,2 Гц, 2Н), 3,37 (с, 6Н) ОМЗО 482.1, 484.2 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ С, С, 0
1089 ГА 1 Хго 421.85 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-дб): δ 10,23 (с, 1Н), 9,59 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,72-8,77 (м, 2Н), 8,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,96-8,00 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН) ОМЗО 422.0 (М+1) Способ А (ТГА) 95 Способ С, 0, 0
1090 Ж,| αΛν ί “Жо 1 394.79 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,25 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,68-8,70 (м, 2Н), 8,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,32 (дд, 1=7,2, 2,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=7,2, Гц, 1Н), 7,93 -7,97 (м, 1Н), 7,51-7,58 (м,2Н) ОМЗО 395.0 (М+1) Способ А (ТГА) 95 Способ С, С, 0
1091 ί ж! 476.93 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Об): δ 10,19 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,62-8,72 (м, ЗН), 8,29 (ДД, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,91-7,94 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 3,69-3,71 (с, 2Н), 3,36-3,38 (с, 2Н), 2,42-2,44 (с, 2Н), 2,30-2,32 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН) ОМЗО 477.2 (М+1) 239.1 (1/2М+1) Способ В (1МН4НСОЗ) 95 Способ С, 6, 0
- 175 028066
1092 Оу ж 463.89 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-<ΐ6): δ 10,18 (с, 1 Η), 9,52 (с, 1 Η), 8,62-8,71 (м, ЗН), 8,28 (д, 3=4,8 Гц, 1 Η), 7,87-7,96 (Μ, 2Η), 7,68 (Д, 3=8,0 Гц, 1 Η), 7,52-7,58 (м, 2,Η), 3,61-3,71 (м, 6Н), 3,40 (м, 2Н) ОМ5О 464.1 (М+1) Способ В (№Н4НСОЗ) 95 Способ С, О
1093 ΗζΝγΛ 393.8 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-»: δ 10,20 (с, 1Н), 9,54 (д, 3=1,6 Гц, 1Н), 8,62-8,72 (м, ЗН), 8,42 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,30 (дд, 3=7,2, 2,8 Гц, 1Н), 8,08 (дд, >8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,91 -7,95 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,53-7,60 (Μ, 2Н) ОМ5О 394.1 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ е, О
1094 V „Же, 407.83 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 10,19 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,84 (д, 3=4,0 Гц, 1Н), 8,60-8,72 (м, ЗН), 8,35 (с, 1Н), 8,29 (дд, 3=6,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 3=8,4 Гц, 1Н), 7,90-7,93 (м, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 2,87 (д, 3=4,8 Гц, ЗН) ОМ5О 408.1 (М+1) Способ В (14Н4НСОЗ) 95 Способ 6, 0
1095 Λ жуЧ НС 506.96 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с1б): δ 10,20 (с, 1Н), 9,53 (д, ,3=1,6 Гц, 1Н), 8,85 (τ, 3=5,6 Гц, 1Н), 8,63-8,72 (м, ЗН), 8,36 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 7,98 (ДД, 3=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 3=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 -7,95 (м, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 3,60 (т, 3=4,4 Гц, 4Н), 3,46-3,48 (кв, 3=6,4 Гц, 2Н), 2,512 64 Гм 7Н1 7 47-7 48 Гм 4Н1 ϋΜ5Ο 507.1 (М+1) 254.1 (М/2+1) Способ Б (1ЧК4НСОЗ) 95 Способ 6, С
1096 ό ж 511.96 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-»: δ 10,22 (с, 1Н), 9,56 (д, ϋ=1,8 Гц, 1Н), 8,63-8,79 (м, ЗН), 8,31 (дд, 3=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,88-8,11 (м, 2Н), 7,78 (ДД, 3=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,51-7,66 (м, 2Н), 4,12 (шир.с, 2Н), 3,76 (шир.с, 2Н), 3,30-3,33 (м, 4Н) ОМ5О 512.1, 514.1 (М+1) Способ В (1ЧК4НСОЗ) 95 Способ с, ϋ
1097 Л / н \ 474 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-бб): δ 10,64 (шир.с, 1Н), | 9,53 (с, 1Н), 9,44 (т, 3=6,4 Гц, 1Н), 9,35 (с, 1Н), ! 8,90 (д, 3=8,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, 3=4,8 Гц, 1Н), 8,35 I (дд, 3=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,27 (ДД,3=6,8, 2,4 Гц, I 0М5О 1Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,82 (дт, 3=13,2, 5,2 Гц, 1 Η), ! 7,55 (т, 3=8,8 Гц, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), ! 475.7, 476.6 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 35 Способ С, С, О
Схема 41
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχχνΐ
Типичный синтез соединений формулы χχχνΐ-а (см. схему 41)
Способ АЕ.
2-(7-(Метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамид (χχχνΐ-а).
Смесь 2-(7-амино-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (160 мг, 0,449 ммоль, 1,0 экв.),
НСНО (40%, 37 мг, 0,494 ммоль, 1,1 экв.) и уксусной кислоты (2 капли) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли NаΒН3СN (34 мг, 0,449 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали обращенно-фазовой хроматографией (МеОН/Н2О = 3:7) с получением 28 мг χχχνΐ-а в виде белого твердого вещества (17%).
^СΜδ ш//=371,1 (М+1), 372,1 (М+2) (способ В) (время удержания = 1,60 мин).
Ή-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6): δ 12,71 (с, 1Н), 9,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,14-9,12 (м, 1Н), 8,74-8,69 (м,
211), 8,45 (с, 1Н), 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 7,59 7,55(м, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,82-6,81 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 14, получали аналогично тому, как описано в схеме 41, заменив формальдегид соответствующим альдегидом и 2-аминобензамид соответствующим анилином.
- 176 028066
Номер
Продукт :Тип
СОЛИ
Таблица 14
Молекулярная масса
!И111Я1И11ЕЕжЕИЯ1ИИ1И Раствори- тель 1НЯМР «Ж Протокол ЮМб Процент яистоты Способ реакции . сочетания:
1 Н-ЯМР (400 МГц, 0М5О-С16): δ 12,87 (с, 1Н), 9,57 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 9,25 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 8,65-8,71 (м, 2М), 8,47 (с, 1Н), 7,95-7,99 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,56 (дд, 0=7,7, 5,0 Гц, 1 Н), 7,33 (дд, 0=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,16 (т, 3=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, 3=4,8 Гц, 1Н), 2,88 (д, 3=4,8 Гц, ЗН) ϋΜδΟ 371.1 (М+1) Способ В (ННдНСОз) 35 Способ АЕ
1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άθΓ δ 12,71 (с, 1 Η), 9,58 (д, 3=1,4 Гц, 1Н), 9,13 (д, 3=7,7 Гц, 1Н), 8,80-8,64 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,92 (дд, 3=7,9,1,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 3=9,2 Гц, 2Н), 7,76-7,62 (м, 1Н), 7,57 (дд, 3=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 3=11,2, 4,0 Гц, ГН), 7,04 (дд, 3=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,81 (ц, 3=4,8 Гц, 1Н), 6,70 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 2,85 (д, 3=4,9 Гц, ЗН) ϋΜδΟ 371.1 (М+1) Способ В (ИНдНСОз) 95 Способ АЕ
Схема 43
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχχχΐ:
Схема 44
Типичный синтез соединений формулы χίί-а (см. схему 43)
Способ АО. 1-(Бензилокси)-3-хлор-7-метоксиизохинолин (χχχνίί-а).
1,3-Дихлор-7-метоксиизохинолин (2,00 г, 8,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 30 мл безводного толуола и добавляли бензилоксид натрия (2,30 г, 17,6 ммоль, 2,0 экв.). Смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. ТЬС показала, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (элюируя петролейным эфиром) с получением 2,20 г χχχνίί-а в виде белого твердого вещества (84,6%).
БСМ5 ш//=300,1, 302,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 2,23 мин).
1-(Бензилокси)-7-метокси-3-(пиридин-3-ил)изохинолин (χχχνίίί-а).
1-(Бензилокси)-7-метокси-3-(пиридин-3-ил)изохинолин получали с использованием способа N2. 1-(Бензилокси)-3-хлор-7-метоксиизохинолин (93 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.), карбонат калия (357 мг, 2,5 ммоль, 5,0 экв.) и Рб(РРй3)2С12 (18 мг, 0,026 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (3 мл) и воды (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин в условиях облучения микроволновым излучением. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат кон- 177 028066 центрировали. Осадок распределяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания осадок очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:10) с получением 100 мг χχχνΐΐΐ-а в виде желтого твердого вещества (84,7%).
-Метокси-3 -(пиридин-3 -ил)изохинолин- 1-ол (χχχνΐν-а): 7-метокси-3 -(пиридин-3 -ил)изохинолин-1 ол (полученный аналогично тому, как описано для 2-амино-5-метоксибензойной кислоты в способе К с заменой 5-метокси-2-нитробензойной кислоты 1-(бензилокси)-7-метокси-3-(пиридин-3ил)изохинолином) получали с выходом 63,6% с получением 280 мг χχχνΐν-а в виде желтого твердого вещества. Его использовали далее без дальнейшей очистки.
1-Хлор-7-метокси-3-(пиридин-3-ил)изохинолин (χΧ-а).
1-Хлор-7-метокси-3-(пиридин-3-ил)изохинолин (полученный аналогично тому, как описано для 4-хлор-6-пропокси-2-пиридин-3-ил-хиназолина в способе Р1 с заменой 6-пропокси-2-пиридин-3-ил-1Нхиназолин-4-она 3-(пиридин-3-ил)изохинолин-1-олом) получали с выходом 73,0% с получением 60 мг \1-а в виде коричневого твердого вещества.
М3 тА=241,1 (М+1) (способ А) (время удержания = 1,34 мин).
N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3 -(пиридин-3 -ил) изохинолин-1 -амин (χΧϊ-а).
А(А(3-Хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3-(пиридин-3-ил)изохинолин-1-амин получали с использованием способа I. Смесь 1-хлор-7-метокси-3-(пиридин-3-ил) изохинолина (40 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.),
3-хлор-4-фторанилина (30 мг, 0,21 ммоль, 1,2 экв.), Рд2(дЬа)3 (10 мг, 0,011 ммоль, 0,06 экв.), Хап1рЕо§ (15 мг, 0,026 ммоль, 0,15 экв.), карбоната цезия (167 мг, 0,52 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин в условиях облучения микроволновым излучением. После охлаждения полученную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3 мг χΗ-а в виде желтого твердого вещества (выход 5,2%).
БСМ3 тА=380,1 (М+1) (способ В).
'Н ЯМР (400 МГц, ВМ3О-а6): δ 9,35 (с, 1Н), 9,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,57 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,41 (тд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,94-7,87 (м, 4Н), 7,43-7,49 (м, 3Н), 3,99 (с, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 15, получали аналогично тому, как описано в схеме 43, заменив соответствующим изохинолином и анилином.
Таблица 15
Номер Продукт Тип соли Молекулярная масса Раствори- тель Ή ЯМР ШЯЗ Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочетания
1100 х.о. ж, УЧА 379.81 ΪΗ-ЯМР (400 МГц, ΙΟΜδΟ-άβ): δ 9,35 (с, 1Н), 9,30 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 8,57 (дд, >4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,41 (тд, >8,0,1,8 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 6=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,94-7,87 (Μ, 4Н), 7,43-7,49 (М, ЗН), 3,99 (с. ЗН), ОМЗО 380.1, 382.0 (М+1) Способ 3 (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ 6
1101 0 ΑΛθ 411.38 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 9,46 (с, 1 Η), 9,31 (д, 6=1,75 Гц, 1Н), 8,57 (дд, ϋ=-4 6, 1,3 Гц, 1Н), 8 45-8,41 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,99-7,94 (м, 2Н), 7,91-7,86 (м, 2Н), 7,54-7,44 (м, ЗН), 7,01 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), ОМЗО 412.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3} 95 Способа
1102 388.39 Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-όβ): δ 11,35 (с, 1Н), 9,34 (д, 6=1,9 Гц, 1Н), 8,80 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 6=4,7, 1,48 Гц, 1Н), 8,49-8,45 (м, 1Н), 8,26(с, 1Н), 8,13(с, 1Н),8,02(с, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,61 (тд, 6=14,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, ЗН), 6,95 (дд, 6=10,3, 8,3 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) омзо 389.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ 6
1103 А С0ж _ 370,4 Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): б 11,89 (С, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,63-8,59 (м, 1Н), 8,42-8,37 (м, 1Н), 7,75 (д, 6=8,8 Гц, 1Н), 7,60-7,62 (м, 4Н), 7,44-7,33 (м, ЗН), 7,05-7,00 (м, 1Н), 4,06(с, ЗН) соси 371.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ·)
- 178 028066
1104 0Р т.Л / о 407.37 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 9,28 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН) СОС13 408.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ 1
1105 454.4 1Н-ЯМР (400 МГЦ, ϋΜδΟ-ύβ): б 13,00 (с, 1Н), 43 (Д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,35 (8,1 Н), 8,63 (Д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,53 (С, 1Н), 8,48-8,44 (М, 1Н), 8,03-8,09 (м, ЗН), 7,97 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7, (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1=8,6, 1,93 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) ϋΜδΟ 455.1 (М+1) Способ 8 (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ 1
1106 00 455.91 1Н-ЯМР (400 МГц, 0Μ8Ο-8θ): б 9,65 (с, 1Н), 9,37 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,63 (дд, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,54-8,43 (м, 1Н), 8,35 (ДД, 1=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 8,15 (ДД, 1=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (Т, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 7,46-7,55 (м, 5Н), 7,11-7,01 (м, 1Н), 3,91 (с,ЗН) омзо 456.1, 458.1 (М+1) Способ В (ЫН«НСО3) 95 Способ 1
1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ίΙβ): б
ГТ 9,63 (с, 1Н), 9,36 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=1,9
й Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,67 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц 1Н), 8,62 (дд, 1=4,7,1,5 Гц, 1Н), 8,53-8,44 (м, 1Н), 426.7 Способ А
1107 ттЛ 8,35-8,32 (м, 2Н), 8,19 (дд, 1=8,5,1,5 Гц, 1Н), ОМЗО 428.7 (ΝΗ4Η0Ο3) 95 Способ!
8,13-8,01 (м, 2Н), 7,92 (ддд, 1=9,1,4,2, 2,7 Гц, 1Н), (М+!)
7,61 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц. 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0,4,8 Гц,
и 2Н), 7,50 (Т, 1=9,1 Гц, 1Н)
Схема 45
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχχν-а
Схема 46
Типичный синтез соединений формулы χχχν-а: (см. схему 45)
Способ ΑΙ. Этил-2-циано-4,4-диэтоксибутаноат (χΐΐΐ-а).
2-Бром-1,1-диэтоксиэтан (4 г, 20 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к смеси этил-2-цианоацетата (11,4 г, 101 ммоль, 5,0 экв.), К2СО3 (2,8 г, 20 ммоль, 1,0 экв.) и ΝΙ (200 мг, 1,3 ммоль, 0,06 экв.), как описано в I. Сйет. Зое., 1960, 131-138. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 145°С. После охлаждения реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (80:1 у40:1 у 10:1) с получением 3,57 г χΐΐΐ-а в виде бесцветного масла (78%).
- 179 028066 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС/): δ 4,70 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78-3,64 (м, 3Н), 3,623,45 (м, 2Н), 2,35-2,14 (м, 2Н), 1,34 (кв, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,16 (м, 6Н).
Способ А1. 2-(Пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ол (χ1πΐ).
К раствору никотинимидамида (5,03 г, 41,6 ммоль, 1,2 экв.) в ЕЮН (100 мл), добавляли №ОМе (4,8 г, 88,8 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к этил-2-циано-4,4-диэтоксибутаноату (8,00 г, 34,9 ммоль, 1 экв.). Эту смесь перемешивали при 105°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь подкисляли концентрированной НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовывался осадок и его собирали с помощью Н2О (2x20 мл). После лиофилизации получали 3,10 г продукта в виде серо-желтого твердого вещества (выход 41,8%).
ЬСМЗ т/ζ 213,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,07 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС/): δ 12,26 (с, 1Н), 12,04 (с, 1Н), 9,23 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,43-8,40 (м, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, >Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
4-Хлор-2-(пиридин-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин (χΚ-а).
4-Хлор-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин (полученный аналогично тому, как описано для 4-хлор-6-пропокси-2-пиридин-3-илхиназолина в способе Р1, с заменой 6-пропокси-2-пиридин-3-ил1Н-хиназолин-4-она 2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-олом) был получен в количестве 450 мг χΗν-а с выходом 69,0% в виде коричневого твердого вещества.
ЬСМЗ тУ=231,0, 233,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,60 мин).
^(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-амин (χΚ-а).
^(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-амин (полученный аналогично тому, как описано для ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропил)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина с использованием способа Θ6, с заменой 3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропил метансульфоната на 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Н]пиримидина) был получен с выходом 11,3%, 10 мг, χΚ-а в виде коричневого твердого вещества.
ЬСМЗ тУ=340,1, 342,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,814 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06): δ 9,48 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,60-8,56 (м, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,06 (ддд, 1=8,8, 4,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=9,2 Гц, 1н), 7,50 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,41 (шир.с, 2Н), 6,85 (д, 1=3,6 Гц, 1Н).
Соединения, представленные в табл. 16, получали аналогично тому, как описано в схеме 45, заменив соответствующим анилином.
Таблица 16
Номер : Продукт Тип соли ^Лолекулярг агая масса ; 1Н ЯМР Раствори- тель 1Н ЯМР Протокол ЬСМЗ Процент чистоты ^Способ реакции \ сочетания
1108 -¾ 330.34 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-δθ): δ 12,29 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н), 9,54 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,11 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,65-8,68 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,67 (тд, 1=8,8,1,2 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,10 (тд, 1=8,0,1,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=3,6 Гц, 1Н) ОМЗО 331.1 (М +1) Способ Б (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ АЗ, Р, 66
1109 Льу. Уу 371.32 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-άθ): δ 12,02 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,68-8,53 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,94-7,75 (м, 1 К), 7,61-7,44 (м, 2Н), 7,41-7,29 (м, 1Н), 7,04 (С, 1Н), 6,88 (ДД, 1=3,4,1,9 ГЦ, 1Н) ОМЗО 372.0 (М+1) Способ А. (ТРА) 95 Способ АЗ, Р, 66
1110 Ух /ту 366.32 ΪΗ-ЯМР (400 МГц, 0М50-б6): δ 11,98 (с, 1Н), 9,69 (о, 1Н), 9,48 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,64-8,59 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6, ЭМЗО 368.1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ АЗ, г, 66
1111 339.75 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-дд): δ 11,51 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (м, 1Н) ОМЗО 340.1, 342.0 (М+1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ АЗ, Р, 66
и
- 180 028066
Схема 47
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χχχχνίί
Типичный синтез соединений формулы χχχχνίί-а (см. схему 47)
Способ АК. 4-Хлор-7-метил-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (χΐίν-а).
К раствору 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидина (80 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ОМЕ (20 мл) добавляли С82СО3 (221 мг, 0,68 ммоль, 2,0 экв.) и йодметан (54,3 мг, 0,38 ммоль,
1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение
2,5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4. После фильтрации и концентрирования, осадок очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 8:1) с получением 65 мг χΐνί-а в виде коричневого твердого вещества (56,7%).
Ы-(3-Хлор-4-фторфенил)-7-метил-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (χΐνίί-а). Ы-(3-Хлор-4-фторфенил)-7-метил-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (полученный аналогично тому, как описано для Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропил)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина с использованием способа 06, с заменой 3-(4-(3-хлор-4фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)пропилметансульфоната 4-хлор-7-метил-2-(пиридин3-ил)-7Н-пирроло[2,3-П]пиримидином) был получен в с выходом 70,0%, 30 мг, χΐνίί-а в виде коричневого твердого вещества.
ЬСМ§ т//=354,1, 356,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,94 мин).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 9,97 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=5,2 Гц,
1Н), 8,25 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 17, получали аналогично тому, как описано в схеме 46, заменив соответствующим анилином.
- 181 028066
Таблица 17
* Номер Продукт Тип соли /Молекулярная масса 1н ЯМР Раствори-Г Ϊ тель / : 1НЯМР: яв Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ А реакции А сочетания;
1112 0) на 353.78 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 9,97 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 9,15 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,91 (д, 3=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (дд, >6,8, 2,4 Гц„ 1Н), 8,04 (дд, >7,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,18-7,43 (м, 2Н), 6,95 (д, >3,2 Гц, 1 К), 3,88 (с, ЗН) 0М5О 354.1, 356.1 (М -Ы) Способ В (ΝΗ4ΗΟ>3) 95 Способ АК, 66
1113 385.34 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-<16): δ 9,81 (с, 1Н), 9,56 (д, 3=1.6 Гц, 1Н), 8,69-8,64 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,87 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (Μ, 2Н), 7,41 (д, >3,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, >8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 3=3,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 386.1 (М +1) Способ В (ИН4НСОЗ) 95 Способ АК, 66
1114 0 00 00 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 12.32 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,11 (Д, 3=7,6 Гц, 1Н), 9,11 (д, 3=7,6 Гц, 1Н), 8,74 (дт, 3=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,67 (Д, 3=3,6 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,90 (дд, ,1 =7,9,1,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,68 (дд ϋΜ5Ο 344.9 (М +1) Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ АК, 66
Схема 49
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χίνίίί
Х,У и 2 = СН»лнЫ
Схема 50
Типичный синтез соединений формулы χίνίίί-а (см. схему 49)
Способ АЬ. 4-(5,6-Диметил-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-карбоксамид (χίνίίί-а).
К суспензии 4-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидрохиназолин-6-карбоксамида (полученного, как описано на схеме 4) (100 мг, 0,376 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ΏΜΡ (20 мл) добавляли бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (216 мг, 0,488 ммоль, 1,3 экв.) и диаза(1,3)бицикло[5.4.0]ундецен (114,5 мг, 0,752 ммоль, 2,0 экв.) согласно методике, описанной в I. Огд. Сйеш., 2007, 72, 10194-10210. Затем к прозрачному раствору добавляли 5,6-диметил-1Нбензо[б]имидазол (165,2 мг, 1,13 ммоль, 3,0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем полученный осадок собирали фильтрацией и промывали дихлорметаном, водой и простым эфиром. Продукт сушили в вакууме с получением 26,3 мг желаемого продукта (χΐνίίί-а) в виде не совсем белого твердого вещества (6,7%).
ЬСМ8 ο/ζ=395,1 (Μ+1) (способ С) (время удержания = 1,68 мин).
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο): δ 9,69 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
- 182 028066
Схема 51
Общий путь синтеза соединений с общей формулой χίνίν
Типичный синтез соединений формулы χίνίν (см. схему 51)
Способ АМ. Синтез 2-(6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4иламино)бензамида (χίνίν-а).
К 1-(2-хлорэтил)пиперидину (45 мкмоль) добавляли раствор 2-(6-гидрокси-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (30 мкмоль) в ΝΜΡ (200 мкл). В колбы резиновым дозатором добавляли Ρ5-ΒΕΜΡ (90 мкмоль). После того, как реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч, осадок разбавляли метанолом и очищали инициируемой массой препаративной ВЭЖХ, условия Ώ. Заданную фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения, структуру которого окончательно подтверждали БСМ5 с использованием БСМ5 способа Е.
Соединения, представленные в табл. 18, получали аналогично тому, как описано в схеме 51, заменив 1-(2-хлорэтил)пиперидин соответствующим алкилгалогенидом.
Таблица 18
Номер Исходный матеоиап 1 Исходный материал 2 Продукт Тил соли Точная масса Найденная масса: Чистота 19®
1116 о в ф 468 469 98
1117 с/ </ °ж 454 455 98
1118 ’-ίο у о .0 А© 456 457 98
- 183 028066
1119 А Αχ -4“ х А Χχ 466 469 98
1120 г О ° жО УА 482 483 98
1121 Αχ У сг А αχνΧ н Ά? ТРА 496 497 98
1122 9 н/у^ нА нОуууЦ. Аа / > Ά 465 466 98
1123 А Р Р 505 506 98
Схема 53
Синтез 2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4-фенилтиазол-5-карбоксамида
К суспензии этил-2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-4-фенилтиазол-5карбоксилата (1,3956 г, 2,89 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли 1н. ЫаОН (20 мл, 20,00 ммоль) при комнатной температуре с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 50°С в течение ночи, однако исходный материал оставался. Добавляли дополнительные 20 мл 1н. ЫаОН и нагревание продолжали при 50°С в течение 1 ч и при 70°С в течение 5 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Водную фазу удаляли и доводили до кислого рН с помощью 1н. НС1 (40 мл). Образовывался осадок, и его собирали и промывали водой. Продукт сушили в вакууме с получением 1,20 г коричневого твердого вещества с выходом 91%.
Ή ЯМР (ОМ5О-а6) м.д. 12,88 (шир, 2Н), 9,77 (дд, 1=2,12, 0,6 Гц, 1Н), 8,92-8,89 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1=4,8, 1,68 Гц, 1Н), 8,32 (шир, 1Н), 7,96 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,82-7,80 (м, 2Н), 7,70-7,67 (м, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,12, 2,68 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, 3Н), 3,98 (с, 3Н).
Способ ΑΝ. 2-(6-Метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4-фенилтиазол-5карбоксамид.
К суспензии 2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (291,8 мг, 0,641 ммоль) в ЭМР(20 мл) в атмосфере азота добавляли Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'этилкарбодиимида гидрохлорид (189 мг, 0,986 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (147 мг, 0,961 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с получением прозрачного раствора и добавляли метиламин в растворе метанола
- 184 028066 (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 15 мин. Добавляли дополнительный метиламин в растворе метанола (4 мл) при комнатной температуре, а затем нагревали до 50°С в течение 1 ч, а затем держали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу собирали и твердое вещество осаждали из водной фазы. Твердое вещество фильтровали и сушили в сушильном шкафу при 60°С с получением 107,9 мг (0,23 ммоль) в качестве исходного соединения. Исходное соединение суспендировали в метаноле и добавляли 4н. Ж1 в этилацетате (приблизительно 2 мл) с получением прозрачного раствора, который давал осадок с течением времени. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в сушильном шкафу при 60°С в течение 2 суток с получением 82,4 мг соли 11С1 в виде желтого твердого вещества с выходом 24%.
Ж ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6): δ 12,77 (шир.с, 1Н), 9,76 (д, 1=1,72 Гц, 1Н), 9,18 (д, 1=7,88 Гц, 1Н), 8,92 (д 1=5,04 Гц, 1Н), 8,35 (шир.с, 1Н), 8,27 (шир.д, 1=4,56 Гц, 1Н), 7,99-7,965 (м, 2Н), 7,79 (шир.д, 1=7,16 Гц, 2Н), 7,65 (дд, 1=9,12, 2,56 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,76 (д, 1=4,56 Гц, 3Н). 1Н для 2Ж1 не выявлен.
Соединения, представленные в табл. 19, получали аналогично тому, как описано в схеме 53, заменив Ν-метиламин соответствующим алкиламином.
Таблица 19
Номер| Исходный материал 1 Исходный материал 2 Продукт Тип соли 1Н ЯМР . Раствори- тель 1Н ЯМР ϊ: Протокол! 1.СМ5 ! ^Способ : реакции ; сочетания.
1124 η2ν^ ΓΑχ н? 8 | О Άφ 2 НО ΪΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): м.д. 12,77 (шир.с, 1Н), 9,76 (Д, Э=1,72 Гц, 1Н), 9,18 (д, Э=7,88Гц, 1Н), 8,92 (д ΰ =5,04 Гц, 1Н), 8,35 (шир.с, 1Н), 8,27 (шир.д, ΰ=4,56 Гц, 1Н), 7,99-7,965 (м, 2Н), 7,79 (шир.д, ΰ=7,16 Гц, 2Н), 7,65 (дд, 3=9,12, 2,56 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 2,76 (д, ϋ=4,56 Гц, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 Способ ΑΝ
1125 ΝΗ3 нА5 А Ж* и Жж 2 НО 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6): м.д. 12,75 (шир.с, 1Н), 9,77 (д, ϋ=1,52 Гц, 1Н), 9,13 (шир.с, 1Н), 8,88 (шир.д, Э=5,08 Гц, 1Н), 8,34 (д, Э=2,04 Гц, 1Н), 7,98 (д, Э=9,12 ГЦ, 1Н), 7,90 (шир.м, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,66-7,53 (шир.м, ЗН), 7,51 -7,42 (м, ЗН), 4,00 (с, ЗН. 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜδο >98 Способ ΑΝ
1126 -^^νη2 НгХз 0 Ά.,, и А 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-<16): М.Д. 12,66 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,88 (д, ΰ=7,76 ГЦ, 1Н), 8,75 (д, ΰ=3,68 Гц, 1Н), 8,40-8,20 (шир, 2Н), 7,94 (шир, 1Н), 7,80 (д, ΰ=7,16 Гц, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,49-7,41 (м, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 3,24 (кв, ΰ=7,24 Гц, 2Н), 1,07 (т, Э=7,24 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Способ ΑΝ
Схема 54
Общий путь синтеза соединений с общей формулой I
Схема 55
Типичный синтез соединений формулы 1-а (см. схему 54)
Способ АО. Жтрет-Бутил-2-(4-(3,4-дифторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6илокси)ацетамид.
К раствору производного карбоновой кислоты (500 мг, 1,2 ммоль) в ΏΜΡ добавляли
2-аминоизобутан (134 мг, 1,8 ммоль), ΝΜΜ (0,4 мл, 3,6 ммоль), А8С1)1 (282 мг, 1,4 ммоль) и НОВТ (225 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор выливали в ледяную воду, и образовывался осадок, и его отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением 350 мг (выход 62%) желаемого продукта.
Ж-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 9,86 (с, 1Н), 9,49 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,71-8,57 (м, 2Н), 8,11 (ддд, 1=13,3, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,00-7,93 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, 1=11,7, 7,1, 2,1 Гц, 2Н), 7,597,47 (м, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
- 185 028066
Соединения, представленные в табл. 20, получали аналогично тому, как описано в схеме 54, заменив 2-аминоизобутан соответствующим алкиламином.
Таблица 20
Номер' ' Исходный материал Р1 ! Исходный . материал КЗ Продукт ) ; Тип :соли ί _1Н ЯМР Раствори- тель 1Н ЯМР Протокол ЬСМЗ Способ реакции сочетания
1127 ? ж ' м , ж з на ιη-ямр (4оо мгц, омзо-б6): δ 10,60 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,14 (ДТ, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,5,1,3 Гц, 1Н), 8,37 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,11-7,97 (м, ЗН), 7,74 (ддд, 1=11,8, 7,4, 3,3 Гц, 2Н), 7,55 (дт, 1=10,5,9,1 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,01 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,86-1,59 (м, 1Н), 0,85 (д, 1=6,7 Гц, 6Н) ОМЗО >58 Способ АО
1128 Л о. ... „ ж жх 3 НС1 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 10,81 (с,1 Η), 9,50 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,16 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 1=5,5,1,3 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,29 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,18-7,95 (м, ЗН), 7,83-7,67 (м, 2Н), 7,55 (дт, 1=10,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 2,98 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 0,84(с, 9Н) ОМЗО >98 Способ АО
1129 , ж и ГУ Ж 2 НС! 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): δ 10,87(0,1Н), 9,50 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 1=5,5,1,3 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,23-7,96 (Μ, 4Н), 7,85-7,66 (м, 2Н), 7,55 (дт, 1=10,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,80-3,43 (м, 1Н), 1,65-1,21 (м, 4Н), 0,81 (т, 1=7,4 Гц, 6Н) ОМЗО >98 Способ АО
Схема 56
Синтез К-(1Н-бензо [0]имидазол-2-ил)-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида (соединение 1130)
Соединение 1130
2-(6-Метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-К,К-диметил-1Н-бензо[0]имидазол-1карбоксамид (334,1 мг, 0,760 ммоль) растворяли в концентрированной НС1 (0,063 мл, 0,760 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем при 50°С в течение 3 ч 30 мин, а затем при 100°С в течение 3 ч. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением 116,2 мг желтого твердого вещества с выходом 35%.
2Н ЯМР (ЭМ8О-06): δ 13,22 (шир, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,92 (дд, 1=4,96, 1,36 Гц, 1Н), 8,88 (шир, 1Н), 8,01 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,92 (шир, 1Н), 7,83 (шир, 1Н), 7,67 (дд, 1=9,12, 2,80 Гц, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н). 1Н для 2НС1 и КН- не выявлен.
Схема 57
Синтез К-(4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидро-
4-(4-Хлорфенил)-2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)-К,К-диметил-1Н-имидазол1-карбоксамид и концентрированную НС1 (водн.) (10 мл) добавляли в круглодонную колбу, при кипячении смеси с обратным холодильником в течение 3 ч появлялся осадок. Твердое вещество собирали (373,4 мг) и растирали со смесью СН2С12/метанол в течение ночи. Продукт фильтровали и сушили с получением 261,7 мг твердого вещества. К 1н. раствору КаОН (водн.) (5 мл) добавляли суспензию продукта в метаноле, а затем СН2С12 и Н2О. Твердое вещество собирали и промывали метанолом с получением
- 186 028066
255,7 мг (0,596 ммоль) исходного продукта. Свободный исходный продукт суспендировали в смеси СН2С12/метанол и конвертировали в соль НС1 добавлением 0,3 мл раствора 4н. НС1 в этилацетате. Соль НС1 собирали и сушили в вакууме с получением 248,4 мг в виде коричневого твердого вещества с выходом 26%.
'II ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6): δ 13,61 (шир, 1Н), 12,81 (шир, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,70 (шир, 1Н), 7,91-7,87 (м, 5Н), 7,75 (м, 1Н), 7,62-7,56 (м, 3Н), 3,95 (с, 3Н). 1Н для 2НС1 не выявлен.
Схема 58
Синтез 4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-иламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ола (соединение 1132)
К смеси Ы-(6-(бензилокси)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)-4-(4-хлорфенил)тиазол-2-амина и катехола, диметилового эфира, (0,16 г, 1,15 ммоль) добавляли метансульфоновую кислоту (4,0 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выливали в воду. Суспензию медленно добавляли к перемешиваемому насыщенному раствору №НС.'О3,(водн.) и позволяли перемешаться в течение 30 мин. Осадок фильтровали с получением коричневого твердого вещества, которое промывали метанолом с получением 4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-иламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ола (0,23 г, 91,0%).
Схема 59
Синтез 4-(4-фенилтиазол-2-иламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ола (соединение 1133).
Синтез 4-(4-фенилтиазол-2-иламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ола проводили аналогично тому, как описано для 4-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-иламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ола с заменой 4(4-фенилтиазол-2-иламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-олом Ы-(6-(бензилокси)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-ил)-4-(4-хлорфенил)тиазол-2-амина с получением 4-(4-фенилтиазол-2-иламино)-2(пиридин-3 -ил)хиназолин-6-ола.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο): δ 10,06-9,22 (м, 2Н), 8,95 (дт, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,59-7,47 (м, 2Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 7,30-7,09 (м, 2Н).
Схема 60
Синтез 2-(5-фтор-2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)фенил)-1,3-диоксолан-2карбоновой кислоты (соединение 1134)
НО
( Соединение 1134)
К смеси 4-хлор-6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (0,50 г, 1,84 ммоль) и 5'-фторспиро[[1,3]диоксолан-2,3'-индолин]-2'-она (0,42 г, 2,02 ммоль) в сухом ΌΜ3Ο (4 мл) добавляли порошковый ΚΟН (0,11 г, 2,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем реакционную смесь выливали в воду. Водный слой промывали этилацетатом (2x20 мл) и полученный водный слой подкисляли 5н. НС1 до получения осадка. Твердое вещество отфильтровывали с получением 2-(5-фтор-2-(6-метокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)фенил)-1,3диоксолан-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого порошка (0,27 г, 0,58 ммоль, 32%).
ЬСМЗ т//=432 (М+1) (способ С).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο): δ 9,50-9,38 (м, 2Н), 8,69-8,59 (м, 2Н), 8,42 (дд, 1=9,7, 5,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,61-7,41 (м, 4Н), 4,25-4,11 (м, 4Н), 3,98 (с, 3Н).
- 187 028066
Схема 61.
Ы-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)проп-1-инил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (соеди-
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 2,4-дихлор-6-йодхиназолин (0,52 г, 1,6 ммоль),
3-хлор-4-фторанилин (0,30 г, 2,1 ммоль) и ацетат натрия (0,20 г, 2,4 ммоль) в ТНР (6 мл) и воду (2 мл) с получением коричневой суспензии. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 суток реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x20 мл), сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт промывали СН2С12 и сушили с получением 0,51 г 2-хлор-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)6-йодхиназолин-4-амина в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 73%.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 10,29 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,14 (дд, 1=1,5, 9,0 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=2,7,
6.6 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н).
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 2-хлор-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-6-йодхиназолин-4-амин (200 мг, 0,46 ммоль), Ν,Ν-диметилпропаргиламин (99 мл, 0,92 ммоль), ΝΕΐ3 (0,26 мл, 1,84 ммоль), Си1 (0,88 мг, 4,6 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (6,5 мг, 9,2 ммоль) в ЭМР (3 мл) с получением светло-желтой суспензии. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и затем образовывался осадок. Полученный осадок удаляли фильтрацией через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1x15 мл) и рассолом (1x15 мл) и сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя СН2С12/МеОН от 1:0 до 9:1). Желаемый продукт промывали СН2С12 с получением 61 мг 2-хлор-^(3-хлор-4фторфенил)-6-(3-(диметиламино)проп-1-инил)хиназолин-4-амина в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 34%.
ЬСМЗ т//=389 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,24 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 10,30 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=2,7, 6,9 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=1,8,
8.7 Гц, 1Н), 7,81-7,70 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,28 (с, 6Н).
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 2-хлор-^(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)проп1-инил)хиназолин-4-амин (61 мг, 0,16 ммоль), 3-пиридинбороновую кислоту (25 мг, 0,20 ммоль), К2СО3 (0,11 мг, 0,78 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (5,5 мг, 7,8 мМ) в диоксане (2 мл) с получением желтой суспензии. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл) для образования осадка. Полученный осадок фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали водой (1x15 мл) и рассолом (1x15 мл), а затем сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя АсОЕ1/МеОН от 1:0 до 9:1). Желаемый продукт промывали СН2С12 с получением 25 мг ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-(диметиламино)проп-1-инил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 37%.
ЬСМЗ т//=432 (М+1) (способ С) (время удержания = 1,86 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 10,13 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,77-8,56 (м, 3Н), 8,26 (дд, 1=6,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,02-7,78 (м, 3Н), 7,64-7,47 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н).
- 188 028066
Схема 62
Синтез 4-(2-карбамоилфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-илбензилкарбамата (соединение 1756)
Смесь 2-(6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-иламино)бензамида (200 мг, 0,283 ммоль), (изоцианатметил)бензола (5 мл) и Εΐ3Ν (57 мг, 0,283 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К указанной выше смеси добавляли воду (10 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой (2x6 мл) с получением 72 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества с выходом 26,0%.
ЬСМЗ: к.т. = 1,829 мин, [МН]+= 491,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-а6): δ 13,05 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,59 (т, 1=6,1 Гц, Н1), 8,49 (с, 1Н), 8,02-7,89 (м, 4Н), 7,82-7,68 (м, 3Н), 7,46-7,22 (м, 6Н), 4,35 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Схема 63
Синтез 4-(2-карбамоилфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил этилкарбамата (соединение 1136)
4-(2-Карбамоилфениламино)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-6-илэтилкарбамат синтезировали аналогично тому, как описано для 4-(2-карбамоилфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6илбензилкарбамата, заменив изоцианатэтаном (изоцианатметил)бензол. Полученный продукт анализировали с помощью ЬСМЗ: к.т. = 1,11 мин, [М+1]+ = 429,0.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-а6): δ 13,06 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,10 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,87-8,80 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,06-7,94 (м, 4Н), (с, 1Н), 7,79-7,63 (м, 3Н), 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,22-3,11 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Схема 64. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-^метил-2-(пиридин-3-ил)-^(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-6-карбоксамид (соединение 1137) и ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-((метил(2,2,2трифторэтил)амино)метил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (соединение 1138)
Смесь 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-карбонитрила (1,5 г, 4,0 ммоль) в НС1 (конц., 25 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения и фильтрации твердое вещество промывали водой (10 мл) два раза с получением 1,4 г желаемого продукта 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с выходом 89,0%.
ЬСМЗ: к.т = 1,271 мин, [МН]+ = 394,9.
- 189 028066
Смесь 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты (900 мг, 2,4 ммоль), ΌΙΡΕΑ (620 мг, 4,8 ммоль) и НАТИ (1,4 г, 3,6 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) предварительно перемешивали в течение 20 мин, и добавляли 2,2,2-трифтор-Ы-метилэтанамин (360 мг, 2,4 ммоль) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (80 мл), и образовывался осадок, который собирали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 490 мг желаемого продукта 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-Х-метил-2-(пиридин-3-ил)-Х-(2,2,2трифторэтил)хиназолин-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества с выходом 42,0%.
^Μ3: к.т = 1,970 мин, [МН]+ = 490,0.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 10,79 (шир.с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,22-8,00 (м, 5Н), 7,62 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,55-4,52 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
К смеси 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-Х-метил-2-(пиридин-3-ил)-Х-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин6-карбоксамида (60 мг, 0,12 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли ВН3-ТНР (2 моль/л, 1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (0,2 мл) для гашения реакционной смеси. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта Ы-(3-хлор-4фторфенил)-6-((метил(2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (ОЬ001Н3309) в виде белого твердого вещества, 15 мг, с выходом 26,0%.
1.СА1З: к.т = 2,154 мин, [МН]+ = 476,1.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 10,09 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,70-8,66 (м, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,27-8,25 (м, 1Н), 7,93-7,91 (м, 3Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н).
Синтез 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-6карбоксамида (соединение 1139) 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-(пиридин-3-ил)-Ы-(2,2,2трифторэтил)хиназолин-6-карбоксамид синтезировали аналогично тому, как описано для 4-(3-хлор-4фторфениламино)-Х-метил-2-(пиридин-3-ил)-Х-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-6-карбоксамида, заменив 2,2,2-трифторэтиламином 2,2,2-трифтор-И-метилэтиламин. Полученный продукт анализировали.
1.СА1З: к.т. = 1,934 мин, [М+1]+ = 476,0.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 10,43 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,32 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=6,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,62-7,51 (м, 2Н), 4,27-4,14 (м, 2Н).
Схема 65
Общий путь синтеза соединений с общей формулой νί
Способ Е для циклизации.
Е1. Метоксид натрия/Толуол Е2: NаΟН/ΕΐΟН.
Способ О для условий реакции сочетания:
01: ϊ-ΡιΟΙ 1/85-10( )°С.
О2: ТНР/кипячение с обратным холодильником.
03: ϊ-ΑιιιΟΙ 1/100-130°С.
04: ΜеΟН/микроволновое излучение/150°С.
05: ^-АтΟН/микроволновое излучение/150°С.
06: ТНР/ЕьХ/кипячение с обратным холодильником.
- 190 028066
Схема 66
Типичный синтез соединений формулы νί-а с пиридазином (см. схему С5)
Способ Ό: Ы-(2-карбамоилфенил)пиридазин-4-карбоксамид (ίίί-с) Смесь пиридазин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 4,0 ммоль, 1,0 экв.), 2-аминобензамида (603 мг, 4,4 ммоль, 1,1 экв.) и НВТИ (3,0 г, 8,0 ммоль, 2,0 экв.) суспендировали в 15 мл ΌΜΡ. Капельно добавляли ΌΙΡΕΆ (2,0 мл, 1,56 г, 12,0 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. После гашения водой полученный осадок собирали и промывали небольшим количеством ЭСМ. Получали белое твердое вещество (388 мг), ЬСМ8 т/ζ = 243,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 0,99 мин), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Способ Е1.
2-(Пиридазин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он (ίν-ί).
В 100-мл круглодонную колбу, оборудованную ловушкой Дина-Старка помещали смесь Ы-(2-карбамоилфенил)пиридазин-4-карбоксамида (300 мг, 1,0 экв.), метоксида натрия (401 мг, 7,4 ммоль, 6,0 экв.) и 10 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревали до 110°С и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и осадок гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (10 мл). рН смеси доводили до 3 с помощью 10% НС1 в воде. Раствор экстрагировали ОСМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа28О4. После фильтрации и упаривания получали 88 мг желтого твердого вещества, ЬСМ8 ιη/ζ=225.1 (М+1) (способ А) (время удержания = 1,10 мин), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Способ Р5. 4-Хлор-2-(пиридазин-4-ил)хинаэолин (ν-ί).
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-(пиридазин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он (30 мг), который суспендировали в 3 мл РОС13. Реакционную смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционная смесь становилась прозрачным коричневым раствором. После охлаждения осторожно добавляли 50 мл смеси лед/вода. К смеси капельно добавляли водный раствор аммиака (25 мас.% в воде) при перемешивании, пока рН смеси не становился 7~8. Внутреннюю температуру 0°С поддерживали добавлением льда. Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ОСМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа28О4. После фильтрации и упаривания получали 32 мг в виде светло-коричневого твердого вещества. ЬСМ8 ιη/ζ=242,9 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,65 мин). Твердое вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Способ 01. Ы-(3,4-Дифторфенил)-2-(пиридазин-4-ил)хиназолин-4-амин (νί-г).
(Этот способ является типичным для способа 01, 02, и 03. Эти три способа можно осуществить аналогичным образом, за исключением замены соответствующего растворителя и температуры).
Смесь 4-хлор-2-(пиридазин-4-ил)хиназолина (10 мг, 0,041 ммоль, 1 экв.) и 3,4-дифторбензоламина (11 мг, 0,082 ммоль, 2 экв.) суспендировали в ί-РтОН. Смесь нагревали при 85°С в течение ночи. После охлаждения полученный осадок фильтровали и очищали на ВЭЖХ (условия С). Получали 7,3 мг Ы-(3,4-дифторфенил)-2-(пиридазин-4-ил)хиназолин-4-амина (выход 53%).
ЬСМ8 ιη/ζ=336,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,731 мин).
!Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 10,23 (с, 1Н), 10,00 (дд, 1=2,2, 1,3 Гц, 1Н), 9,44 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=5,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,05-8,13 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,51-7,61 (м, 1Н).
Соединения, представленные в табл. 21, получали аналогично тому, как описано в схеме 1 и 64 (получали согласно методике способа А-0, как указано).
- 191 028066
Таблица 21
Номер Продукт Тип Молеку- щ ЯМР Раство- ЬСМЗ Протокол Процент Способ
СОЛИ лярная ритель ЬСМЗ ЧИСТОТЫ реакции
масса Щ ЯМР сочета-
ния
1140 1 с 402,66 Щ-ЯМР (4 00 МГц, Οϋ3Οϋ): δ СОзСЮ 402,0, Способ В 95 Способ
мГ' 9, 40 (С, 1Н), 9,84-9,86 404,0, (ЫН4НСОЗ) С, С1
(м, 2Η) , 8,52 (Д, 0=8,4 405, 9
гц, ΙΗ) , 8, 15 (с, 1Н), (М+1)
ΓΎ а „ 8,02 (С, 1Н) , 7,84 (дд,
:х- 0=9, 2, 2, 4 ГЦ , 1Н), 7,66-
и 7, 67 (μ, 2Η),
1141 | 386,21 Щ-ЯМР (4 00 МГц, 0М80-<1б) : ϋΜ3Ο 386,0, Способ В 95 Способ
Ад δ 10 ,78 (с , 1Н) , 9,49 (с, 388,0 (ΝΗ4ΗΟΟ3) С, 61
АЖ 1Н), 8,89 (Д, 0=10,8 Гц, (М+1)
1 2Н) , 8,75 (Д, 0=8,8 Гц,
хчЛ, 1Н) , 8,44 (ДД, 0=6,8, 2,4
Жо Гц, Гц, 1Н), ΙΗ) , ΙΗ) , 7,87 8,12 7, 94 (ДД, (Д, 0=2,0 -7,99 (м, 0=8,8, 2,0
Гц, ΙΗ) , 7,56 (т, 0=9,2
Гц, ΙΗ)
1142 1 . 369,76 !Н-ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) : δ СЭзОЭ 370,0, Способ В 95 Способ
/У 9, 40 (С, 1Н) , 8,76 (д, 372, 1 (ΝΗ4Η003) С, 61
АА я=ю ,8 Гц, 2Н) 8,40 (д, (М+1)
/чЛ σ=8, 8 Гц, 1Н) , 8,02 (д,
РТА 0=2, 0 Гц, 1Н) , 7,80-7,86
X А) (Μ, 1, 6 ΙΗ) , 7 Гц, ,68 (дд, 0=8,8, 1Н), 7,52 (д,
0=9, 2 Гц, 1Н) , 7,33 (кв,
0=9, 2 Гц, 1Н)
1143 1 376,8 1Н-ЯМР (40С МГц, СЬ3ОЬ) : δ СЬ3ОЬ 377,1, Способ В 95 Способ
.,ЖчАч 9,55 (с, 1Н) , 8,80 (д, 379,0 (ЫН4НСОЗ) С, 61
Аж 0=7, 2 Гц, ЗН) , 8,26 (д, (М+1)
σ=8, 8 Гц, 1Н), 8,04 (с,
АЖ Αν · ΙΗ) , 7,85 (д, σ=6,8 Гц,
]ΐ А к ΙΗ) , 7,72 (д, σ=8,4 Гц,
ΙΗ) , 7,66 (т, 0=7,2 Гц,
ΙΗ) , 7,28 (т, 3=0 ,6 Гц, 1Н)
1144 1 ж ЧаА/ч М 358,78 Щ-ЯМР (400 МГц, СЬзОЬ) : δ 9,39 (д, σ=1,6 Гц, 1Н), 8,79 (д, Л=6,8 Гц, 2Н), 8,47 (д, σ=9,2 Гц, 1Н) , 8,20 (с, 1Н), 8,05-8,10 (м, 2Н), 7,77 (дд, σ=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,65 (м, 2Н) СЬзОЬ 359,0 361,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
1145 А дУ Ду 399,78 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,63 (с, 1Н), 9,52 (д, σ=1,2 Гц, 1Н), 8,86 (т, σ=6,0 Гц, 2Н), 8,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=15,6 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,04 (дд, ι=8,о, ι, 6 гц, ιη) ЬМЗО 400,0 402,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
1146 А χχθ 402,66 Ш-ЯМР (400 МГц, СЭзОО): δ 9,40 (с, 1Н), 8,85-8,88 (м, 2Н), 8,53 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,80-7,88 (м, ЗН), 7,46 (с, 1Н) СО3ОО 401.9, 403.9, 405,9 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) Способ С, 01
1147 Д +Χχ, 377,78 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 12,28 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н) , 8,28 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,078,12 (м, 2Н) , 7,86 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (τ, 3=1, 6 Гц, 1Н) ВМЗО 378,1, 380,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, 01
- 192 028066
1148 X' А Χχ 381,79 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 11,69-11,49 (м, ΙΗ), 9,40 (д, σ=1,2 Гц, ΙΗ), 9,00-8,86 (м, ЗН), 8,24 (дд, 0=6,6, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,91 (ддд, 0=8,9, 4,2, 2,6 Гц, ΙΗ), 7,71 (д, σ=1,4 Гц, ΙΗ), 7,61 (τ, 0=9,0 Гц, ΙΗ), 7,49 (дд, 0=9,2, 2,3 Гц, ΙΗ), 4,00 (с, ЗН) ОМЗО 382,1, 384, 1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, С1
1149 л .ύ 0000 395,36 Щ-ЯМР (4 00 МГц, ОМЗО-а6) : δ 9,96 (с, 1Н), 9,57 (д, 0=1,4 Гц, 1Н), 8,83-8,74 (м, 2Н),8,57 (д, 0=9,1 Гц, 11-1), 8,28 (т, 0=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 0=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,50-7,32 (м, ЗН) , 7,31 (т, 0=74,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 0=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 396,1, (М+1), 397,2 (М+2) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, <31
1150 Дл О0 383,33 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) : δ 10,27 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,80 (дд, 0=19,8, 1,7 Гц, 2Н), 8,72-8, 66 (м, 1Н) , 8,50 (с, 1Н), 8,07-7,94 (м, ЗН), 7,75 (т, 0=7,2 Гц, 1Н), 7,57 (т, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) ΏΜ3Ο 384,1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, Θ1
1151 -.0*4 , .XX 4Α0θ 385,42 ЧН-ЯМР (4 00 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) : δ 13,01 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 9,40 (д, 0=5,4 Гц, 1Н), 9,20 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,42 (дд, 0=5,3, 1,9 Гц, 1Н), 8,04-7,94 (м, 2Н), 7,84 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, 0=7,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,20 (т, 0=7,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, ΌΜ8Ο 386,0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ ϋ, <31
1Н), 3,15 (с, 6Н)
1152 X XX. Χχ. НС1 394,83 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,96 (с, 1Н), 9,97 (д, 0=1,1 Гц, 1Н), 9,55 (д, 0=5,5 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 0=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 0=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,08 16, 0=9,3 Гц, 1Н), 7,94 (ддд, 0=8,9, 4,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н) , 7,62 (дд, 0=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,56 (т, 0=9,1 Гц, 1Н), 3,16 (с, 6Н) ΌΜ3Ο 395,1, 397,1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ Ό, <31
1153 I п ХА. Хх НС1 408,4 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) : δ 10,71 (шир.с, 1Н), 10,019,99 (м, 1Н), 9,52 (дд, σ=5,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,60 (дд, σ=5,5, 2,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, σ=9,2 Гц ΙΗ) , 7,85-7,78 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65 (дд, 0=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,56 (τ, σ=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (Τ, σ=74,0 Гц, 1Н) , 7,09 (дд, 0=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 3,17 (с, 6Н) ΌΜ3Ο 409,1 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ ϋ, <31
1154 У X: 372,38 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 13,13 (с, 1Н), 9,63 (д, σ=1,2 Гц, 1Н), 9,34 (д, 0=7,6 Гц, 1Н) , 8,91-8,84 (м, 1Н) , 8,79 (д, σ=2,4 Гц, 1Н) , 8,49 (с, 1Н) , 8,12 (д, σ=9,6 Гц, 1Н), 8,03-7,85 (Μ, 2Н), 7,75-7,61 (Μ, 1Н), 7,48-7,30 (м, 2Н) , 7,28- 7,06 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 373,1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, <31
- 193 028066
1155 ώ. -Ж и 381,79 !Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-аб) : δ 10,16 (с, 1Н), 9,99-9,95 (м, 1Н), 9,42 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н) , 8,58-8,51 (м, 1Н), 8,35 (дд, 1=5,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,93 (ддд, 1=8,8, 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=11,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=6,6, 2,6 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 382,0 384,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ Ώ, 61
1156 Λ άτ 395,36 Ч1-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,07 (с, 1Н), 10,01 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,43 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=5,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,557,35 (м, ЗН), 7,32 (т, 1=74,0 Гц, 1Н) , 7,01 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 395,1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ Ό, 61
1157 у 376,80 Щ-ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) : δ 13,34 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н) , 9,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н) , 7,94-8,06 (м, 4Н) , 7,70 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) ΌΜ3Ο 377,0 379,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
1158 Λ. Ж 358,78 Ηί-ЯМР (4 00 МГц, ЬМЗО-а6) : δ 10,35 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н) , 8,77-8,84 (м, 4Н) , 8,32(д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,00-8,03 (м, 2Н) , 7,62- 7,70 (м, 2Н) ΌΜ30 359,0 361,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, 61
1159 А XX лА0 386,21 ’-Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) : δ ΌΜ5Ο 386,0 388,0 390,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η003) 95 Способ С, 61
10, 55 1Н) , 8,478,06 1=9,2 (с, 1Н), 9,50 (с, 8,83 8,87 (м, ЗН), 8,49 (м, 1Н), 7,96- (м, ЗН) , 7,54 (т, Гц, 1Н)
1160 АХ Жо 402,66 ЧЬЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-16) : δ 10,54 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н) , 8,84-8,88 (м, ЗН) , 8,62 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01-8,07 (м, ЗН) , 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) ϋΜ30 401.9 403.9 406,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
1161 А Ж) 402,66 Ш-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) : δ 10,42 (с, 1Н), 9,55 (д, 1=1,6ГЦ, 1Н), 8,87-8,88 (м, 1Н), 8,82 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2, о Гц, 2Н), 8,00-8,07 (м, 2Н), 7,40 (τ, 1=1,6 Гц, 1Н) ϋΜ3Ο 401,9, 403,8, 405,8 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
1162 ж0 468,25 Ш-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 13,36 (с, 1Н), 9,59 (д, 0=1,2 Гц, 1Н), 9,15-9,12 (м, 1Н), 8,90-8,85 (м, 2Н), 8,68 (д 1=1,2 Гц, 1Н) , 8,52 (с, 1Н), 8,288,25 (м, 1Н) , 8,07 (с, 1Н), 7,99-7,96 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,28 (τ, 1=7,6 Гц, 1Н) ОМЗО 469,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 90 Способ С, 61
- 194 028066
- 195 028066
1170 .XX Тру 430,66 ХН-ЯМР (4 00 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,11 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н) , 8,89 (д, σ=1,2 Гц, 1Н) , 8,83 (с, 1Н), 8,77 (д, σ=2,4 Гц, 1Н), 8,56 (дд, σ=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,05 (дд, Л=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (м, 1Н), 7,88 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, σ=9,2 Гц, 1Н) ОМЗО 430,0, 432,0 434,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, Θ1
1171 ро и 386,41 ХН-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 13,07 (с, 1Н), 9,63 (с, 2Н), 9,33 (с, 1Н), 8,95 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н) , 7,99-7,94 (м, ЗН) , 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,627,59 (м, 2Н), 7,24 (τ, σ=7,4 Гц, 1Н), 4,23 (кв, σ=7,0 Гц, 2М), 1,46 (т, σ=7,0 Гц, ЗН) »430 387,1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
1172 . Ά 372,38 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) : δ 13,11 (с, 1Н), 9,61 (с, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 8,91 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н) , 7,98-7, 95 (м, ЗН) , 7,72 (τ, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,24 (т, σ=7,6 Гц, 1Н) , 3, 97 (с, ЗН) ОМЗО 373,1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
1173 ,ΧϊΧ ау НС1 379,32 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) : δ 10,55 (шир.с, 1Н), 9,59 (с, 2Н) , 9,35 (с, 1Н), 8,68 (д, σ=8,4 Гц, 1Н) , 8,09-8,07 (м, 1Н), 8,00-7,96 (м, 2Н), 7,76-7,72 (м, 1Н) , 7,67 (дд, σ=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, σ=8,8 Гц, 1Н) ОМЗО 380,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
- 196 028066
1182 хж о:А и 383,33 Ή-ЯМР (4 00 МГц, ОМЗО-сЦ) : δ 10,24 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,41 (д, σ=5,2 Гц, 1Н), 8,62 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 8,36-8,38 (м, 1Н) , 8,10 (с, 1Н), 7,95-7,98 (м, ЗН) , 7,73-7,74 (м, 1Н) , 7,62 (τ, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, σ=8,0 Гц, 1Н) ΌΜ3Ο 384,2 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ Ό, <31
1183 хи Сии, и 365,34 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,19 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н) , 9,41-9,43 (м, 1Н) , 8,63 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,39-8,41 (м, 1Н) , 7,93- 7,97 (м, ЗН), 7,84(д, σ=8,4 Гц, 1Н) , 7,74 (м, 1Н) , 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,32 (т, σ=74,0 Гц, 1Н), 7,02-7,04 (м, 1Н) ΌΜ3Ο 366,2 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ Ό, <31
1184 и - ау 398,25 Ή-ЯМР (4 00 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 10,27 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н) , 9,44 (д, σ=4,8 Гц, 1Н) , 8,40-8,41 (м, 1Н) , 8,29 (д, И=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, σ=2,4 Гц, 1Н), 7,99-8,02 (м, 1Н) , 7,89 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, И=8,8 Гц, 1Н) , 7,56-7,58 (м, 1Н) , 3,99 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 398,0 400,0 402,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, Θ1
1185 А Ά, 381,79 Ή-ЯМР (4 00 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) : δ 9,92 (с, 1Н), 9,36-9,38 (м, 1Н), 8,27-8,29 (м, 1Н) , 8,14-8,16 (м, 1Н), 7,51 (с, ΪΗ), 7,83-7,91 (м, ЗН), 7,51-7,56 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 382.1 384.1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, 01
- 197 028066
1186 А ΑΜγΥ, 365,34 ΐΗ-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜδΟ-άε) : δ 9,95-10,00 (м, 2Н) , 9,40(д, ΏΜ3Ο 366,1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ Ό, 01
σ=5,6 Гц, 1Н), 8,32-8,33
(м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,96
(с, 1Н), 7,89 (д, σ=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,54-
7,59 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН)
1187 А V 354,36 Ш-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-άε) : δ 10,00(с, 1Н) , 9,90 (м, 1Н), 9,35-9,36 (м, 1Н), 8,23-8,30 (м, 31-1), 7,847,90 (м, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН) омзо 355, 1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ ϋ, 61
1188 'X ^Ύ%Λι Ά'θ 413,35 Ш-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-Щ) : δ 9,96-10,0 (м, 2Н), 8,398,40 (м, 1Н) , 8,31-8,33 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,88-7,96 (м, ЗН), 7,577,67 (м, 2Н), 7,22 (д, И=8,0 Гц, 1Н) , 4,01 (с, ЗН) ΩΜ3Ο 414,1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ ϋ, 01
1189 а/ Αγ, 373,36 Ж-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 12,15 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 9,41 (д, Н=5,2 Гц, 1Н), 8,94 (д, И=7,6 Гц, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,09 (д, σ=7,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, И=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (т, И=8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,25 (τ, σ=7,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН) ϋΜ3Ο 374,1, 376, 1 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ 0, 61
1190 Ж а, Άγη Ά 398,25 Ш-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,95 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,81-8,82 (м, 1Н), 8,74 (д, И=2,0 Гц, 1Н), 8,66 (д, σ=2,4 Гц, 1Н), 8,06 (дд, σ=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, σ=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,40 (с, ЗН) 6МЗО 397,9, 400,0, 401,9 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 9Ь Способ ϋ, Об
1191 ж Ά 381,79 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-66): δ 9,90 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,73 (д, Л=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (дд, σ=6 8, 2,4 Гц, 1Н), 7,988,03 (м, 2Н), 7,91 (д, σ=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, σ=5,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (τ, σ=8,8 Гц, 1Н), 3,40 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 382,0, 384,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ Ό, Об
1192 Ух /АА 365,34 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,89 (с, 1Н), 9,52-9,53 (м, 1Н) , 8,81-8,82 (м, 1Н), 8,73 (д, σ=2,4 Гц, 1Н), 8,45-8,51 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,90 (д, σ=9,2 Гц, 1Н) , 7,75-7,78 (м, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН) ΏΜ3Ο 366,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ Ώ, Об
1193 А АХ 354,36 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜΒΟ-άε) : δ 10,06 (с, 1 Η), 9,54 (с, 1Н), 8,74-8,81 (м, ЗН) , 8,35 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (м, 1Н) , 7,92-7,95 (м, 1Н), 7,59-7,69 (м, ЗН), 3,40 (с, ЗН) ОМЗО 355,0 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ Ώ, Об
- 198 028066
- 199 028066
- 200 028066
(т, 1=9,2 Гц, 1Н)
1210 У се οχ.. 342,35 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) : δ 13,17 (с, 1Н), 9,65 (с, 2Н) , 9,36 (с, 1Н), 8,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н) , 8,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92-8,02 (м, 4Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,26 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) ОМЗО 343,1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, 64
1211 А. X 365,34 Ш-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,15 (с, 1Н), 9,62 (с, 2Н) , 9,32 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 7,947,97 (м, ЗН) , 7,81 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н) , 7,69-7,74 (м, 1Н) , 7,507,55 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н) ΌΜ3Ο 366, 1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, С6
1212 ΟΑθ 399,78 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) : δ 10,27 (с, 1Н), 10,0110,02 (м, 1Н), 9,44-9,46 (Μ, 1Н) , 8,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=5,2, 2,0ГЦ, 1Н), 8,04 (т, 1=1,6 Гц, 1Н) , 8,00 (д, 1=3,2 Гц, 2Н), 7,94 (м, 1Н) , 7,76-7,80 (м, 1Н) , 7,38 (т, 1=73,6 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=2,0 Гц, 1Н) ϋΜ3Ο 400,0 402,0 Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ 0, С6
1213 хЛ. 398,79 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6: δ 10,16 (с, 1Н) , 9,56(м, 1Н), 8,69-8,72 (м, 2Н), 8,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 8,08 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,94-7, 97 (м, 2Н) , 7,697,73 (м, 1Н) , 7,55-7,58 (м, 1Н) , 7,36 (т, 1=73,6 омзо 399,0, 401, 1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, 66
ГЦ, Гц, 1Н) , 1Н) 7,13 (т, 1=2,0
1214 А, Л Ао 365,34 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 11,17 (с, 1Н), 9,49 (8, 1Н), 8,88-8, 92 (м, ЗН) , 8,16 (д, 1=8,0 Гц, 11-П, 8,07 (т, 1=7,6 Гц, 2Н) , 7,84 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н) ϋΜ3Ο 366, 1 Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, Θ6
1215 00 368,22 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,23 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 9,44 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=2,4, 5,2 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,96-8,00 (м, ЗН), 7,73-7,77 (м, 2Н) ЕМЗО 367.8, 369.8, 371,8 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ Э, Θ1
1216 XX. С»п 351,75 т-ЯМР (4 00 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) : δ 10,21 (с, 1Н): 9,99 (с, 1Н), 9,43 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=5,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=7,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,89-7, 93 (м, ЗН) , 7,68-7,72 (м, 1Н) , 7,55 (т, 1=8,6 Гц, 1Н) ШЗО 351, 9 353, 8 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, 61
1217 л. 324,34 Ш-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) : δ 10,32 (с, 1Н), 9,99 (дд, 1=2,0, 1,2 Гц, 1Н), 9,44 (дд, 1=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,38-8,40 (м, 2Н), 8,28 8,31 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н) , 7,97 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,66-7,80 (м, ЗН) ШЗО 325,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, 61
- 201 028066
1218 у а 368,22 Ш-ЯМР (4 00 МГц, 11,94 (с, 1Н), Э=0,8 Гц, 1Н), σ=8,ο гц, ιη), σ=2,4 Гц, 1Н), σ=ι,8 гц, ιη), σ=2,4 Гц, 1Н), σ=2,4 Гц, 1Н), Э=7,4 Гц, 1Н) , σ=8,6, 2,2 Гц, (τ, σ=7,6 Гц, 1Н σ=8,8 Гц, 1Н) омзо-а6 9,44 9, 06 9,00 8,97 8,38 8,38 8, 12 8,00 1Н) , ), 7,82 ) : δ (Д, (Д, (Д, (τ, (Д, (Д, (τ, (ДД, 7,86 (Д, ГМЗО 367.9, 369.9, 371,8 (Μ+1) Способ Β (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ ϋ, С6
1219 жж 351,76 Щ-ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6): δ ОМЗО 352,0, Способ Β 95 Способ
I д 11,62 (с, 1Н), 9, 40 (Д, 354,0 (ΝΗ4ΗΟΟ3) ϋ, С6
,ж σ=ο,8 гц, ιη), 8,60- 8,83 (Μ+1)
(м, ЗН), 8,32 (дд, σ= 6, 6,
2,2 Гц, 1Н), 8,20 (д, □ =8, 8
*Ύ γ Гц, 1Н), 8,09 (т , σ=7,4 Гц,
1Н) , 7,95-8,00 (м, ΙΗ) ,
Ν 7,85 (τ, σ=7,8 Гц, ΙΗ) ,
7, 61 (τ, σ=9,2 Гц, 1Н)
1220 (Τ' жж' 335,31 ХН-ЯМР (400 МГц, 0Μ50-ά6) : δ ϋΜ3Ο 336, 1 Способ Β 95 Способ
I А 11,05 (с, 1Н), 9, 48 (Д, (Μ+1) (ЫН4НСОЗ) ϋ, 61
(«А ' σ=ο,8 гц, ιη), 8,91- 8,93
(м, 2Н), 8,81 (д , σ=8,4 Гц,
1Н) , 8,28-8,33 8,14 (д, Э=8,4 (μ, Гц, ΙΗ), ΙΗ),
Ч,А 8,06 (τ, σ=7,6 Гц, ΙΗ),
7,77-7,85 (м, 7,63 (м, 1Н) 2Η) , 7 ,56-
1221 ж 324,34 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) : δ ϋΜ3Ο 324,9 Способ Β 95 Способ
д 12,09 (с, 1Н), 9, 40 (Д, (Μ+1) (ΝΗ4ΗΟΟ3) ϋ, 61
НН ’к'ж σ=ι,6 гц, ιη), 9,10 (Д,
ζΧγΑ·„ σ=8,4 Гц, 1Н), 9,00 (Д,
σ=2,ο гц, ιη), 8,97 (τ,
чЛ,/4 γ-ч σ=2,ο гц, 1Н), 8,49 (С,
О 1Н) , 8,26-8,30 (μ, 2Η) ,
8,12-8,06 (м, ΙΗ) , 7 , 87-
7,91 (м, 1Н), 7, 2Н) 76-7,84 (μ,
1222 Α ογ 368,22 Щ-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ3Ο-Β6) : δ 10,21 (с, ΙΗ), 9,59 (д, σ=1,2 Гц, ΙΗ), 8,85 (τ, σ=1,8 Гц, ΙΗ), 8,78 (д, σ=2,0 Гц, ΙΗ), 8,64 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 8,42 (д, σ=1,6 Гц, 2Η), 7,96-8,02 (Μ, 2Η), 7,74-7,78 (м, ΙΗ), 7,35 (д, σ=1,6 Гц, ΙΗ) ϋΜ3Ο 368,0, 370,0, 372,0 (Μ+1) Способ Β (ЫН4НСОЗ) 95 Способ ϋ, 61
1223 Α.. 00ч, ΥΛΑθ 368,22 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) : δ 10,26 (с, ΙΗ) , 10, 00 (С, ΙΗ), 9,45 (д, σ=5,2 Гц, ΙΗ), 8,56 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 8,38 (дд, σ=5,0, 1,8 Гц, ΙΗ), 8,09 (с, 2Η), 7,94 (с, ΙΗ), 7,92 (д, σ=9,2 Гц, ΙΗ), 7,70-7,74 (Μ, ΙΗ), 7,35 (с, ΙΗ) ΌΜ3Ο 368,1, 370,1 (Μ+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ Ώ, (31
1224 413,81 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) : δ 10,05 (с, ΙΗ) , 9,63 (с, ΙΗ), 8,82 (с, ΙΗ), 8,78 (с, ΙΗ) , 8,66 (с, ΙΗ), 8,31 (с, ΙΗ), 7,89-7,91 (μ, 2Η), 7,49(д, σ=8,0 Гц, ΙΗ) , 7,31 (τ, σ=73,6 Гц, ΙΗ), 6,96 (д, σ=7,6 Гц, ΙΗ), 2,74 (с, 3Η) ΌΜ3Ο 414,0 416,0 (Μ+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, сз
1225 Α γΑ ΥΑφ 400,24 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,90 (с, ΙΗ), 9,54 (с, ΙΗ), 8,77-8,80 (Μ, 2Η) , 8,60 (с, ΙΗ), 8,50 (с, ΙΗ), 7,99 (с, ΙΗ), 7,76 (с, ΙΗ), 7,44 (с, ΙΗ), 2,67 (с, ЗН) ϋΜ3Ο 400,0 401, 9 (Μ+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, сз
- 202 028066
1226 Уфу 390,83 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6) : ОМЗО 391, 0 392,0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, СЗ
δ 13,33 (с 1Н), 9,38 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,97 1Н), 7,88 (д, 6=7,2 (т, 6=7,6 (с, ЗН) 1Н), 9,67 (с, (д, 0=8,0 Гц, (с, 1Н), 8,79 8,52 (с, 1Н), 1Н), 8,04 (с, (д, 0=7,2 Гц, (с, 1Н), 7,69 Гц, 1Н), 7,21 Гц, 1Н), 2,75
1227 ί 391,81 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) : ОМЗО 392,0 Способ А 95 Способ
δ 16,00 (с 1Н), 9,69 (с, 393,1 (ТГА) С, СЗ
уи 1Н), 9,39 (д, 0=8,4 Гц, (М+1)
1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,79
ύύΗ (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н),
8,13 (д, 7=1,6 Гц, 1Н),
> и 7,82 (с, 1Н), 7,50 (т,
6=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (т,
6=7,2 Гц, 1Н), 2,73 (с,
ЗН)
1228 372,81 ХН-ЯМР (400 МГц, омзо-б6): ОМЗО 373,0 Способ В 95 Способ
»Р δ 10,07 (с, 1Н), 9,57 (с, 374,0 (ΝΗ4ΗΟΟ3) С, СЗ
А 1Н), 8,82 (с, 2Н) , 8,76 (М+1)
лу (с, 1Н), 8 57 (с, 1Н),
8,32 (д, г Г=7 6 Гц, 1Н),
γΑ 7,81 (с, 1Н), 7,57-7,63
УА) (м, 2Н), 2 70 (с, ЗН)
1229 ΐ 416,69 ХН-ЯМР (400 МГц, 0М30-б6) : ОМЗО 416, 9 Способ В 95 Способ
,Α, δ 10,09 (с, 1Н), 9,63 (д, 417,9 (ΝΗ4ΗΟΟ3) С, СЗ
σ=ι,2 гц, 1Н), 8,85 (дд, (М+1)
н/ЧА.а 6=2,4, 1,6 Гц, 1Н) , 8,78
(Д, 6=2,4 Гц, 2Н) , 8,63
1 ί ΐ (Д, 0=1,6 Гц, 1Н) , 8, 45
ЧЛ»Лу^ (с, 2Н), 7,34 (т, 0=2,0
Т X Гц, 1Н), 2, 74 (с, ЗН)
1230 X сЖ IX НС1 351,76 ХН-ЯМР (400 МГц, 0Μ30-ά6) : δ 10,42 (с, 1Н), 9,60 (с, 2Н) , 9,34 (с, 1Н) , 8,64 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 6=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (м, ЗН), 7,767,71 (м, 1Н), 7,56 (т, 6=8,8 Гц, 1Н) ОМЗО 352,0, 354,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, С1
1231 Л. У НС! 383,33 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 10,58 (с, 1Н), 9,61 (с, 2Н) , 9,34 (с, 1Н) , 8,71 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,04-7,93 (м, ЗН), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,62 (т, 6=8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 6=8,0 Гц, 1Н) ОМЗО 384,1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 61
1232 Уп 421,25 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) : δ 10,34 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,27-9,25 (м, 1Н), 8,84-8,77 (м, 2Н), 9,52 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,07-7,67 (м, 5Н), 7,20 (т, 6=7,5 Гц, 1Н) ОМЗО 421,0, 423,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ С, 66
1233 Ж. // ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) : δ 13,15 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 9,44 (д, 6=5,2 Гц, 1Н), 8,95 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 8,16 (д, 6=9,2 Гц, 1Н), 7,977,91 (м, ЗН), 7,81-7,73 (м, 2Н), 7,25 (т, 6=2,4 Гц, 1Н) омзо 377,0 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ 6
1234 7 ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) : ОМЗО 397,9, Способ В Способ
Аг' δ 9, 95 (с, 1Н) , 9,54 (с, 400,0 (ЫН4НСОЗ)) 6
1Н) , 8,82 (С, 1Н), 8,74 (М+1)
ХХ'-'Х'···.;.,,, (д, 6=2,0 Гц, 1Н),8,66
Л (д. 6=2,4 Гц, 1Н), 8,07
/> (дд, 6=8, ε !, 2,4 Гц, 1Н),
8,00 (Д, 6=2,4 Гц, 1Н) ,
7,92 (д, 6=8,8 Гц, 1Н) ,
7,70 (д, 6=8,8 Гц, 1Н),
7, 60 (дд, 6=8, 8 , 2,4 Гц,
1Н) , 4,00 (с, ЗН)
- 203 028066
Схема 67
Типичный синтез соединений формулы с пиразином Ιίίί-а (см. схему 65)
Способ С. 5-Нитро-2-(пиразин-2-карбоксамидо)бензойная кислота (Ιί-а).
К раствору пиразин-2-карбоновой кислоты (1,36 г, 10,9 ммоль, 1 экв.) в §ОС12 (20 мл) добавляли ΌΜΡ (2 капли). Смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением неочищенного пиразин-2-карбонилхлорида, который использовали непосредственно на следующей стадии. К суспензии 2-амино-5-нитробензойной кислоты (2,00 г, 10,9 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (50 мл) капельно добавляли Εΐ3Ν (1,09 г) и пиразин-2-карбонилхлорид в безводном ТНР (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляли. Осадок суспендировали в Н2О (10 мл) и рН доводили до 5 медленным добавлением 2н. НС1 в воде. Полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением 3,12 г 5-нитро-2-(пиразине-2-карбоксамидо)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества (99%).
ЬСМ§ тО=289,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,24 мин).
Способ А. ^(2-Карбамоил-4-нитрофенил)пиразин-2-карбоксамид (ίίί-ά) Смесь 5-нитро-2-(пиразин2-карбоксамидо)бензойной кислоты (3,12 г, 10,8 ммоль) в §ОС12 (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли и осадок суспендировали в ОСМ (150 мл) и добавляли раствор Ν^.^Ο (25% по массе в воде, 40 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Полученный осадок собирали и сушили в вакууме с получением 2,42 г №(2-карбамоил-4-нитрофенил)пиразин-2карбоксамида в виде темно-красного твердого вещества (74,6%).
ЬСМ§ тО=288,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,11 мин).
Способ Е2. 6-Нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4 (1Н)-он (ίν-д).
К смеси ^(2-карбамоил-4-нитрофенил)пиразин-2-карбоксамида (2,42 г, 8,43 ммоль, 1,0 экв.) в ЕЮН (60 мл) добавляли №ЮН (1,98 г, 49,5 ммоль, 5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляли в вакууме. Осадок распределяли между Н2О (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой нейтрализовывали до рН 5 медленным добавлением водного раствора лимонной кислоты. Полученный осадок собирали и сушили с получением 2,00 г 6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4(3Н)-она в виде желтого твердого вещества (88%).
ЬСМ§ тО=270,1 (М+1) (способ А) (время удержания = 1,36 мин).
Способ Р2. 4-Хлор-6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин (ν-д).
К смеси 6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4(3Н)-она (1,00 г, 3,7 ммоль) в РОС13 (10 мл) добавляли Ν,Ν-диметилбензоламин (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения реакции РОС13 удаляли в вакууме и осадок совместно упаривали с толуолом два раза с получением темного неочищенного продукта, который использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
Способ С6. №(3-(Дифторметокси)фенил)-6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4-амин (νί-8).
Смесь 4-хлор-6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолина (1,00 г, неочищенное вещество, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), 3-(дифторметокси)бензоламина (600 мг, 3,7 ммоль, 1,0 экв.) и Εΐ3Ν (1,00 г, 10 ммоль, 3,0 экв.) в ТНР (80 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и осадок промывали Н2О (2x100 мл). Твердое вещество сушили в вакууме с получением 1,40 г ^(3-(дифторметокси)фенил)-6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4-амина в виде черного твердого вещества (90,2% для двух стадий).
ЬСМ§ тО=411,0 (М+1) (способ А) (время удержания = 1,61 мин).
- 204 028066
Способ В. ^-(3-(Дифторметокси)фенил)-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (1п-а).
К смеси ^(3-(дифторметокси)фенил)-6-нитро-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4-амина (1,40 г, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН-Н2О (об./об., 3:1, 110 мл) добавляли ЫН4С1 (1,80 г, 34 ммоль, 10,0 экв.) и Ре (1,91 г, 34 ммоль, 10,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и железо отфильтровывали. Фильтрат концентрировали до 15 мл и образовывался осадок и его собирали и сушили в вакууме с получением 1,13 г ^-(3-(дифторметокси)фенил)-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в виде светло-желтого твердого вещества (87,5%).
ЬСМЗ т//=381,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,60 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-б6): δ 9,69 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,69 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,33-7,32 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=74, Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н).
Способ С. ^(4-(3-(Дифторметокси)фениламино)-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-6-ил)-6метоксиникотинамид (Ιΐΐΐ-а).
К раствору 6-метоксиникотиновой кислоты (100 мг, 0,65 ммоль) в ЗОС12 (2 мл) добавляли ОМР (1 капля). Смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением 6-метоксиникотиноилхлорида, который непосредственно использовали для следующей стадии. К суспензии ^-(3-(дифторметокси)фенил)-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (130 мг, 0,34 ммоль, 0,5 экв.) в ТНР (5 мл) и Εΐ3Ν (101 мг, 1 ммоль, 3,0 экв.) капельно добавляли 6-метоксиникотиноилхлорид в безводном ТНР (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Осадок промывали МеОН и два раза перекристаллизовыали из ТНР/МеОН, и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (А = ЫН4НСО3-Н2О, 10 ммоль/л, В = МеОН) с получением 33 мг Ж(4-(3-(дифторметокси)фениламино)-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-6-ил)6-метоксиникотинамида в виде светло-желтого твердого вещества (18,8%).
РСМЗ тА=516,1 (М+1), 258,6 (М/2+1) (способ А) (время удержания = 1,57 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-б6): δ 10,71 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,57 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,81 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,32 (т, 1=74,4 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 22, получали аналогично тому, как описано в схеме 67 (получали согласно методике способа А-О, как указано).
Таблица 22
Номер Продукт Тип соли Молеку- лярная масса ХН-ЯМР Раство- ритель ХН-ЯМР ЬСМЗ Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочетания
1242 У А) 422,39 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) : δ 10,10-10,45 (м, 2Н), 9,68 (с, 1Н), 8,45-9,10 (м, 2Н), 7,688,37 (м, 4Н), 7,36-7,52 (м, 2Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 423,0 (М+1) Способ А (ТРА) 95 Способ С, С4, С
1243 у ЖАу, 515,47 Ч1-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) : δ 10,71 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,57 (д, σ=1,6 Гц, 1Н), 9,01 (д, 0=1,6 Гц, 1Н), 8,91 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 8,81 (τ, о=2,о Гц, 1Н), 8,76 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 8,34 (дд, σ=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,08 (дд, σ=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н) , 7,32 (τ, 0=74,4 Гц, 1Н) , 7,02 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 6,95 (дд, σ=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 516,2 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, С4, С
1244 А 514,48 ХН-ЯМР (4 00 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) : δ 10,56 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,00 (д, 0=1,6 Гц, 1Н), 8,81 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 8,76 (д, 0=2,8 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,07-8,12 (м, ЗН) , 7,99 (д, 0=9,2 Гц, 1Н) , 7,89 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,467,50 (м, 1Н), 7,32 (т, 0=72,8 Гц, 1Н) , 7,11-7,13 (м, 2Н), 6,95 (дд, 0=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН) ϋΜ3Ο 515,2 (М+1) Способ В (ΝΗ4Η6Ο3) 95 Способ С, С4, С
- 205 028066
1245 Л 520,53 Ш-ЯМР (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) : δ 10,30 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) , 8,79 (т, Э=2,4 Гц, 1Н), 8,74 (д, Э=2,8 Гц, 1Н) , 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 7,87 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, σ=10,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (т, σ=74,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, σ=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН) , 3,18-3,22 (м, 1Н), 1,911,96 (м, 2Н), 1, 66-1,78 (м, 2Н), 1,53-1,63 (м, 2Н), 1,381,49 (м, 2Н) ΌΜ5Ο 521,2 (М+1) Способ 3 (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, 64, С
1246 о . X 492,48 ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 10,35 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,90 (д, Э=2,0 Гц, 1Н), 8,80 (дд, σ=2,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,75 (д, σ=2,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,95 (д, Э=8,8 Гц, 1 Н), 7,86-7,91 (м, 2Н), 7,48 (дд, σ=10,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,31 (τ, σ=74,4 Гц, 1Н), 6,94 (дд, Э=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,94-3,97 (м, 2Н), 3,403,43 (м, 2Н) , 2,70-2,73 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 4Н) ЬМЗО 493,2 (М+1) Способ 3 (ЫН4НСОЗ) 95 Способ С, 64, С
Схема 68
Синтез 6-(3-метоксифенил)-Аметил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амина (соединение 1247)
Способ ВР. 6-(3-Метоксифенил)-Аметил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амин (соединение 1247).
В 10-мл колбу для обработки микроволновым излучением добавляли 2-хлор-6-(3-метоксифенил)-А метилхиназолин-4-амин (0,080 г, 0,267 ммоль), пиримидин-5-бороновую кислоту (0,099 г, 0,801 ммоль), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (Рб(РРН3)2С12) (9,37 мг, 0,013 ммоль) и карбонат калия (0,111 г, 0,801 ммоль) в ОМЕ (3 мл), ЕЮН (1,286 мл) и воде (0,857 мл) с получением желтой суспензии. Колбу облучали при 120°С в течение 15 мин в атмосфере аргона. К смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x20 мл), а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Осадок промывали МеОН-СН2С12 и сушили с получением 35 мг 6-(3-метоксифенил)-Аметил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амина в виде белого твердого вещества (38%).
ЬСМЗ ш/г=344 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,78 мин).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,79-9,59 (м, 2Н), 9,30 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,53-7,28 (м, 3Н), 7-00 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=3,9 Гц, 3Н).
Схема 69
Синтез 6-(3-метоксифенил)-Аметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (соединение 1235)
В 100-мл круглодонную колбу добавляли 6-йод-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он (0,500 г, 1,428 ммоль), ВОР (0,821 г, 1,857 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,426 мл, 2,86 ммоль) в ОМР (10 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 2 М метиламин в ТНР (2,142 мл,
4,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), а затем образовывался осадок. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 0,515 г 6-йод-Аметил-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4-амина в виде светлокоричневого твердого вещества с выходом 99%.
ЬСМЗ т//=364 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,25 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО): δ 9,60 (с, 1Н), 8,89-8,65 (м, 3Н), 8,65-8,48 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,11 (д, 1=4,2 Гц, 3Н).
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 6-йод-Аметил-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4-амин (0,100 г, 0,275 ммоль), 3-метоксифенилбороновую кислоту (0,063 г, 0,413 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (0,016 г, 0,022 ммоль), и моногидрат трехосновного фосфата калия (0,190 г, 0,826 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) с получением коричневой суспензии. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), а затем образовывался осадок.
- 206 028066
Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом и сушили с получением 25 мг 6-(3-метоксифенил)-К-метил-2-(пиразин-2-ил)хиназолин-4-амина в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 26%.
ЬСМ8 т//=344 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,43 мин).
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О): δ 9,64 (с, 1Н), 8,85-8,78 (м, 1Н), 8,77-8,71 (м, 1Н), 8,70-8,63 (м, 1Н), 8,638,55 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,53-7,31 (м, 3Н), 7,09-6,92 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,17 (д, 1=3,6 Гц, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 23, получали аналогично тому, как описано в схеме 69 (получали согласно способу, описанному для 6-(3-метоксифенил)-К-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4амина).
Таблица 23
Номер Продукт Тип Молеку- ХН-ЯМР Раство- ЬСМЗ Протокол Процент Способ
соли лярная ритель ЬСМЗ чистоты реакции
масса Щ-ЯМР сочетания
1235 343,38 *Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ ΌΜ30 344 Способ О 100 Способ
χχΧ·» 9,64 (с, 1Н), 8,85-8,78 (М+1) АР/АО
(м, ΙΗ) , 8,77-8,71 (м.
1Н) , 8,70 -8,63 (м, 1Н) ,
0 8,63 -8,55 (м, 1Н), 8,18
(д. σ=8,8 Гц, 1Н), 7,89
(д, σ=8,9 Гц, 1Н), 7,53-
7,31 (μ, ЗН) , 7,09-6,92
(м, ΙΗ), 3,86 (с, ЗН) ,
3,17 (Д, σ =3,6 Гц, ЗН)
1238 338,37 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ ОМЗО 339 Способ σ 100 Способ С,
Оу А 9,64 <С, 1Н), 8,87-8,61 (М+1) 01
(м, 4Η) , 8,24 (д, σ=8,8
Гц, 4Н) , ΙΗ), 7,92 8,15-7,98 (м, (д, σ=8,7 Гц,
1Н) , 3,17 (д,й=4,0 Гц, ЗН)
1237 2НС1 ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ ОМЗО 350,1, Способ В 95 Способ С
10,17 (С, 1Н), 9,54 (д, 351,1, (ЫН4НСО3) <31
Т 1 Л σ=5, Гц, 1Н), 9,36 (с, (М+1)
л 1Н), 8,63 (с, 2Н), 8,13-
ж* 8,06 (μ, 2Н) , 7,58-7,51
(м, 2Η) , 7,43-7,38 (м,
1Н), 3,23 (д, σ=4,0 Гц,
ЗН)
1238 'Ж 2НС1 Ш ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο) δ ОМЗО 350,0, Способ В 95 Способ С,
10,14 (с, 1Н), 9,50 (д, 351,0, (ЛЩНСОз) σι
Ύ 'ί σ=5, Гц, 1Н) , 9,24 (С, (М+1)
1Н), 8, 60 (дд, σ=5,4, 1,8
Гц, ΙΗ), 8,55 (с, 1Н) ,
8,04 (кв, σ=8,8 Гц, 2Н) ,
7,76 (Д, σ=15,4, 9,0 Гц,
1Н), 7,51 -7,45 (м, 1Н) ,
7,32 (ДТ, σ=8,4, 2,0 Гц,
1Н) , 3,23 (д, σ=4,4 Гц,
ЗН)
1239 XX Ж. ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ30) δ ОМЗО 350,1 Способ В 95 Способ С,
9,73 (С, 1Н) , 9,32 (с, (М+1) (ЫЩНСОз) σι
] ί 1Н) , 8,74 (д, σ=4,4 Гц,
1Н) , 8,51 (с, 1Н), 8,03
(д, σ=8,7 Гц, 1Н), 7,92
(д, σ=8,6 Гц, 1Н), 7,54-
7,49 (μ, 2Н) , 7,42-7,37
(м, ΙΗ) , 4,12 (кв, σ=5,2
Гц, ΙΗ), 3,17 (т, σ=4,5
Гц, 3Η)
1240 Ά 'Ж 2НС1 Щ-ЯМР (400 МГц, σϋ3ΟΌ) : δ созоо 350,1 Способ В 95 Способ С,
9,77 (С, 1Н), 8,85 (д, (М+1) (ЫН4НСО3) О1
] 1 ЖЛИч 0 σ=ιι 4 Гц 2Н), 8,42 (С,
ΙΗ), 8,19 -8,03 (м, 2Н),
7,60 (дд, σ=15,6, 7,8 Гц,
ΙΗ) , 7, 10 (т, σ=8,4 Гц,
2Η) , 3,38 (с, ЗН)
1241 А 2НС1 τΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ30) δ ОМЗО 349,9 Способ В 95 Способ С,
10,84 (Д, σ=ι,8 гц, ιη), (М+1) (ЫН4НСОз) σι
9,87 σ=ΐ3 (С, 6 Гц 1Н) , 9,06 (Д, 2Н), 8,90 (С,
ΙΗ) , 8,32 (т, σ=9,8 Гц,
2Η} , 7,67 -7,35 (м, ЗН),
3,39 (С, ЗН)
- 207 028066
Схема 70
Общий путь синтеза соединений с общей формулой ίί
Типичный синтез соединений формулы ίί (см. схему 70)
Способ В2. 2-Амино-3-метилбензойная кислота (Ιν-а).
Катализатор Рй/С (150 мг) суспендировали в растворе 3-метил-2-нитробензойной кислоты (1,50 г,
8,28 ммоль. 1,0 экв.) в ТНР (60 мл), смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Рй/С удаляли фильтрацией через целит и ТНР удаляли в вакууме с получением 1,23 г Ιν-а в виде белого твердого вещества (выход 98%).
ЬСМ8 т//=152.1 (М+1) (способ В) (время удержания = 0,73 мин). Продукт использовали далее без очистки.
Способ ΑΖ. 2-Амино-5-бром-3-метилбензойная кислота (Ινί-а).
К раствору 2-амино-3-метилбензойной кислоты (1,23 г, 8,14 ммоль, 1,0 экв.) в 15 мл ИМ8О добавляли 40% НВг (6,00 мл, 44,7 ммоль, 5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В ходе реакции образовывался белый осадок. Реакционную смесь гасили насыщенным водным ЫаНСО3 с получением белого твердого вещества, которое фильтровали и сушили в вакууме с получением 950 мг Ινί-а с выходом 51% в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 т//=229,9 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,20 мин).
Способ С. 2-Амино-5-бром-3-метилбензамид (ΐϊ-с).
Смесь 2-амино-5-бром-3-метилбензойной кислоты (950 мг, 4,15 ммоль) и §ОС12 (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. 8ОС12 удаляли в вакууме и осадок растворяли в безводном ТНР (10 мл). Затем раствор в ТНР капельно добавляли к 28% по массе раствору ЫН3-Н2О (10 мл). Через 1 ч полученный осадок собирали и сушили в вакууме с получением 820 мг ίί-с в виде желтого твердого вещества (87%).
ЬСМ8 т//=288,9, 230,9 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,49 мин).
- 208 028066
Схема 72
Общий путь синтеза соединений с общей формулой Ινίί и Ινίίί [·: Хлорангндрид или ___ | Νπ2 активированная кислота 1 -**
Вг ΝΗ2 Способ С ОГ □ г?< лАн, ВгААн 1 ш АгЖ ХА
Условия циклизации
Способ Е
Хлорирующий агент
Способ Р
С1 >02 !|„ *
К3 он
Условия реакции сочетания Способ С
он су х?ч
К3 η2ν
Условия реакции сочетания
Способ О
Вг'
Х1-Хг,Х3, Х“ВД»Х5 ЛОЛ».» представлять собой N х-х.
Способ С для условий реакции сочетания:
С1: ί-ΡτΟΗ/85-100°Ο С2: ТЧЕ/нагревание.
С3: ί-ΑιηΟΗ/100-Ε30°Ο
С4: ΜеΟΗ/микроволновое излучение/150°С.
С5: ί-ΛιηΟΗ/ микроволновое излучение /150°С.
С6: ТМЕ/ЕЕН/кипячение с обратным холодильником. С7: ТΗΕ-Η2Ο/NаΟАс/к.т. -60°С.
С8: ΝαΗ^ΗΕ.
С9: п-ВиЕЕТ11Е.
С10: Ε^ΗΜΩδ^^.
С11: ΕΌΆ/ΈΗΕ.
С12: Κ^Ο3/ΌΜΕ/60°Ο С13: С52СΟ3/^ΜΑ/80°С.
С14: NаΟίВи/^ΜΕ/микроволновое излучение/100°С. Способ Ар для условий реакции сочетания:
А01: Ρά(ΡΡЬ3)2С1/Κ2СΟ3/диоксан-Н2О.
Аф2: Ρά2(АΡЬο5)2С12/Κ3ΡΟ4/диоксан-Η2Ο.
Аф3: Ρά(ΡΡЬ3)4/Κ3ΡΟ4/диоксан-Η2Ο.
Аф4: Ρά(άρρί)С12-СΗ2С12/Κ3ΡΟ4/диоксан-Η2Ο.
Аф5: Ρά(οАс)2С12/δ-ΡЬο5/Κ3ΡΟ4/диоксан-Η2Ο.
Аф6: Ρά(άρρί)С12-СΗ2С12/Nа2СΟ3/диоксан-Η2Ο.
- 209 028066
Схема 73
Типичный синтез соединений формулы Ινίί и Ινίίί (см. схему 72)
Способ С. Ы-(4-Бром-2-карбамоил-6-метилфенил)никотинамид (ίίί-е).
К раствору 2-амино-5-бром-3-метилбензамида (820 мг, 3,55 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (15 мл) и Εΐ3Ν (0,7 мл) капельно добавляли никотиноилхлорид (551 мг, 3,91 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ТНР (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 1,74 г неочищенного ίίί-е в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 т//=333,8, 335,8 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,42 мин).
Способ Е. 6-Бром-8-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ол (ίν-Η).
Смесь Ы-(4-бром-2-карбамоил-6-метилфенил)никотинамида (1,74 г, соль, 5,22 ммоль, 1,0 экв.) в ЕЮН (50 мл) обрабатывали ЫаОН (1,04 г, 26,1 ммоль, 5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции летучие вещества удаляли в вакууме. К осадку добавляли воду (30 мл) и смесь доводили до рН~1 или 2 медленным добавлением водного раствора НС1. Полученный осадок собирали и сушили с получением 870 мг ίν-Η в виде желтого твердого вещества (выход 77% после двух стадий).
ЬСМ8 т//=315,7, 317,7 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,74 мин).
Способ Р5. 6-Бром-4-хлор-8-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин (ν-Η).
6-Бром-8-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ол (870 мг, 2,76 ммоль) добавляли к РОС13 (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После завершения реакции, смесь осторожно выливали в ледяную воду. рН доводили до 7 медленным добавлением ЫН4ОН при 0°С. Полученное твердое вещество собирали с получением 1,00 г ν-Η в виде белого твердого вещества (количественный выход).
ЬСМ8 т//=333,9, 335,9 (М+1) (способ В) (время удержания = 2,23 мин).
Способ 06. 6-Бром-Ы,8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (νί-ΐ).
Смесь 6-бром-4-хлор-8-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (200 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.), метиламина (81 мг, 1,20 ммоль, 2,0 экв.) и Εΐ3Ν (0,2 мл) в ί-РгОН (10 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Полученный желтый осадок собирали с получением 125 мг νί-ΐ в виде белого твердого вещества (63,4%), ЬСМ8 т//=328,8, 330,8 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,95 мин).
Способ 02. 7-Бром-^метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (νί-и).
К суспензии 7-бром-4-хлор-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (5,0 г, 0,0156 моль) в ТНР (100 мл) капельно добавляли раствор метиламина (40 мас.% в Н2О) (24 мл, 0,272 ммоль) при охлаждении. Суспензию перемешивали при 60°С в течение 3 ч, охлаждали, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения. (3,62 г, 73,5%).
Способ А01.6-(3-Метоксифенил)-^8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (Ινίίί-а).
(Этот способ является типичным для способа АЭ2 и может быть осуществлен аналогичным образом, за исключением замены соответствующего катализатора и основания).
К смеси 6-бром-^8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (130 мг, 0,396 ммоль, 1,0 экв.), 3-метоксифенилбороновой кислоты (60 мг, 0,396 ммоль, 1,0 экв.), К2СО3 (295 мг, 2,14 ммоль, 5,4 экв.) в диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) добавляли Рй(РРЬ3)2С12 (15 мг, 0,021 ммоль, 0,054 экв.) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 120°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке для обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 11 мг Ινίίί-а в виде белого твердого вещества (выход 7,8%).
ЬСМ8 т//=357,2, (М+1) (способ В (время удержания = 2,11 мин).
- 210 028066 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 9,68 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,44-7,29 (м, 3Н), 6,93 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,12 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,68 (с, 3Н).
Способ Аф3. 6-(4-Фторфенил)-И,8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорид (Ινίίί-Ь).
6-Бром-Ы,8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (340 мг, 1,03 ммоль), 3-фторбензолбороновую кислоту (217 мг, 1,55 ммоль), К3РО4 (658 мг, 3,10 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (59,7 мг, 0,052 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (10 мл) и воды (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч в атмосфере азота. После завершения реакции к смеси добавляли воду и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и очищали колоночной хроматографией на ΝΉ-силикагеле (элюируя ТНР) с получением желтого порошка. Твердое вещество суспендировали в этаноле и к смеси добавляли 5н. НС1 (1 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 304 мг 6-(3-фторфенил)А8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида в виде желтого порошка с выходом 71%.
Способ Аф4. 6-(2,4-Ди(|)тор(|)енил)-К 5-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (Ινίίί-с).
6-Бром-Ы,5-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (350 мг, 1,06 ммоль), 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (252 мг, 1,595 ммоль), К3РО4 (677 мг, 3,19 ммоль) и Ра(йрр1)С12-СН2С12 (87 мг, 0,106 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (10 мл) и воды (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 2,5 ч в атмосфере Ν2. После завершения реакции к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над №ъ8О4. После фильтрации и упаривания неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на ΝΉ-силикагеле (элюируя изократической смесью 33% этилацетат/67% гексан) с получением белого порошка. Твердое вещество в этаноле и к смеси добавляли 5н. НС1 (1,0 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 139 мг 6-(2,4-дифторфенил)-И,5-диметил-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида в виде светло-желтого порошка с выходом 30%.
Способ Аф5. 7-(3-Фторфенил)-И,6-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорид (Ινίίί-ά).
Смесь 7-хлор-Ы,6-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (400 мг, 1,40 ммоль), 3-фторфенилбороновой кислоты (294 г, 2,10 ммоль), Рй(ОАс)2 (15,8 мг, 0,070 ммоль),
2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (86,7 мг, 0,211 ммоль), К3РО4 (900 мг, 4,23 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К охлажденной смеси добавляли этилацетат (20 мл), образовывался осадок, и его фильтровали. Твердое вещество перекристаллизовывали из ОМР и воды с получением указанного в заголовке соединения в качестве свободной формы. Твердое вещество суспендировали в этилацетате (10 мл) и добавляли 4н. НС1 в этилацетате (1,0 мл). Полученное твердое вещество подвергали обработке ультразвуком в течение 20 мин, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в качестве бис-соли НС1 (0,10 г, 18,7%).
Способ АО6. 7-(3,4-Дифторфенил)-И,8-диметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорид (Ινίίί-е).
К суспензии 3,4-дифторфенилбороновой кислоты (389 мг, 2,46 ммоль) и 7-бром-Ы,8-диметил-2(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (395,4 мг, 1,201 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2/1) (30 мл) в атмосфере азота добавляли №-ъСО3 (633,2 мг, 5,97 ммоль) и (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (98 мг, 0,120 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и сушили. Затем высушенное твердое вещество нагревали в смеси метанол/диоксан с получением прозрачного раствора и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт обрабатывали ультразвуком в смеси метанол/СН2С12 в течение приблизительно 15 мин и фильтровали с получением 305,2 мг светло-коричневого твердого вещества в качестве исходного соединения. К суспензии исходного соединения в метаноле добавляли 4н. НС1 в этилацетате (приблизительно 4 мл) с получением прозрачного раствора. Раствор концентрировали и перекристаллизовывали из этанола с получением соли НС1. Соль собирали и сушили в сушильном шкафу при 60°С с получением 231,3 мг с выходом 44% в виде светложелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (1)\18О-с16): δ 9,73 (с, 1Н), 9,37 (шир.д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,97 (шир.д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,77 (шир.с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (шир.м, 1Н), 7,63-7,55 (шир.м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,48 Гц, 1Н),
7,32 (шир.м, 1Н), 3,20 (д, 1=4,20 Гц, 3Н), 2,65 (с, 3Н). 1Н для 2НС1 не выявлен.
- 211 028066
Схема 74
Способ АР. 6-Бром-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (νί-и).
К раствору 6-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-она (5,00 г, 16,6 ммоль), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония (ВОР) (9,52 г, 21,5 ммоль), и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ) (4,94 мл, 33,1 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли 2 М метиламин в ТНР (16,6 мл, 33,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (100 мл) и перемешивали. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 5,15 г 6-бром-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина в виде светло-желтого твердого вещества (99%).
ЬСМЗ ш//=315 (Μ+1) (способ Ό) (время удержания = 1,34 мин).
'Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,60 (дд, 1=2,1, 0,8 Гц, 1Н), 8,79-8,70 (м, 1Н), 8,67 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,52 (ддд, 1=7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=4,5 Гц, 3Н).
Способ ΑΟ2. 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (Ινΐΐΐ-ί).
В реакционную емкость объемом 1 жидкий драхм (3,7 мл) добавляли 6-бром-Ы-метил-2-(пиридин3-ил)хиназолин-4-амин (35 мг, 0,111 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (20,4 мг, 0,133 ммоль), Рй(АРЬо8)2С12 (3,2 мг, 0,004 ммоль) и моногидрат фосфата калия (77 мг, 0,33 ммоль) в смеси диоксан-вода (9:1, 2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 14 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из метанола с получением 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-Ы-метил-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина в виде светло-желтого твердого вещества (19,1 мг, 51%).
ЬСМЗ ш//=344 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,01 мин).
'Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,64 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,84-8,74 (м, 1Н), 8,68 (дд, 1=6,2, 1,7 Гц, 2Н), 8,57 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 8,16 (ддд, 1=14,4, 8,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 24, получали аналогично тому, как описано в схеме 72 или 74, заменив метиламин соответствующим амином и 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту соответствующей бороновой кислотой.
- 212 028066
Таблица 24
Пример Продукт Соль Молеку- лярная масса Ή ЯМР Раство- ритель Ή ЯМР ЬСМЗ Время удер- жания Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции сочетания
1248 Нс1 342,4 Ή-ЯМР (4 00 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 9,66 (С, 1Н), 8,50-8,89 (м, ЗН) , 8,16 (д, Д=8,2 Гц, 1Н), 7 86 (д, σ=8,6 Гц, 1Н), 7,30-7,61 (м, 4Н), 7,01 (д, σ=6,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,32 (шир.с, 1Н), 3,19 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 343,1 (М+1) Способ В (ΝΗ4ΗΟΟ3) 95 Способ А01
1249 -Ж 372,4 Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,63 (с, 1Н), 8,77 (д, И=7,9 Гц, 1Н), 8,67 (д, σ=3,7 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,48-7,40 (м, ЗН), 7,01 (д, И=3,9 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 3,17 (д, И=4,0 Гц, ЗН) ΌΜ30 372,9 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ А<21
1250 ' : о 356,4 Ή-ЯМР (4 00 МГц, ΏΜ3Ο-ά.6) : δ 9,63 (с, 1Н), 8,79-8,74 (м, 1Н) , 8,69 (д, σ=4,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,42 (τ, σ=8,0 Гц, 1Н) , 7,37-7,30 (м,1Н), 7,02-6,92 ΌΜ30 357,1 (М+1) Способ В (14Н4НСОЗ) 95 Способ А<21
(м, ЗН), 3,82 (с, ЗН) , 3,18 (д, И=4,0 Гц, ЗН), 2,69 (с, ЗН)
1251 ...... 356,4 Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) : δ 9,68 (д, С=1,2 Гц, 1Н), 8,75 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,62 (д, σ=4,6 Гц, 1Н), 8,4 9 (д, Ц=4,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (дд, С=7,8, 4,8 Гц, 1Н) , 7,447,29 (м, ЗН), 6,93 (дд, Н=б,8, 2,4 Гц, 1Н) , 3,81 (С, ЗН) , 3,12 (д, σ=4,4 Гц, ЗН), 2,68 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 357,5 (М+1) Способ В (ЫН4НСОЗ) 95 Способ А<21
1252 АХ А 329,3 Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,31 (с, 1Н) , 8,7 6 (д, σ=4,7 Гц, 1Н), 8,51 (д, σ=8,0 Гц, 1Н),8,37 (д, σ=2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, Ц=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,84 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (дд, σ=7,9, 4,8 Гц, 1Н) , 7,497,23 (м, ЗН) , 6,99 (д, σ=6,7 Гц, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) ΌΜ3Ο 330 (М+1) 1,76 Способ Ό 100
1253 НС1 342,4 Ή-ЯМР (300 МГц, ЬМЗО-а6) : δ 10,11 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,07-8,86 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,927 77 (м, 1Н), 7 54- ΏΜ3Ο 343 (М+1) 1,47 Способ 0 100 Способ А<22
- 213 028066
7,36 (μ, 2Η) , 7,20 (д, σ=8,6 Гц, ΙΗ) , 7,16-7,07 (μ, ΙΗ), 3,81 (с, ЗН), 3,29 (Д, 6=3,9 Гц, ЗН)
1254 .ΧΙΑ. 330,3 Щ-ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,59 (с, 1Н) , 8,73 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 8,65 (д, σ=4,7 Гц, 1Н), 8,37-8,22 (м, 1Н), 8,18-8,05 (м, 1Н), 7,76 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н) , 3,14 (д, 0=4,4 Гц, ЗН), 2,69 (д, 0=4,6 Гц, ЗН) юмзо 331 (М+1) 1,52 Способ 0 100 Способ А02
1255 312,4 1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,64 (с, 1Н), 8,88-8,47 (м, 4Н) , 8,25-8,05 (м, 1Н), 7,97-7,72 (м, ЗН), 7,67-7,35 (м, 4Н), 3,18 (д, 0=4,4 Гц, ЗН) ϋΜ3Ο 313 (М+1) 1,48 Способ ϋ 100 Способ А<Э2
1256 НС1 337,4 Щ-ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,93 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,00 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 8,95-8,82 (м, 2Н), 8,46-8,32 (м, 2Н) , 8,25 (д, 0=7,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 0=7,2 Гц, 1Н), 7,88-7,70 (м, 2Н), 3,29 (д, 0=4 2 Гц, ЗН) ΏΜ3Ο 338 (М+1) 1,50 Способ 0 100 Способ А02
1257 337,4 Щ-ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,64 (с, 1Н), 8,77 (д, 0=7,9 Гц, 1Н), 8,73-8,59 (м, ЗН), 8,21 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 8,11-7,94 (м, 4Н), 7,87 (д, 0=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 0=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,18 (д, 0=4,0 Гц, ЗН) ϋΜ3Ο 338 (М+1) 1,50 Способ ϋ 100 Способ Αζ)2
1258 Ό.η< 346,8 1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) : δ 9,64 (с, 1Н), 8,77 (д, 0=7,9 Гц, 1Н), 8,72-8,52 (м, ЗН), 8,14 (д, 0=8,7 Гц, 1Н), 7,97-7,74 (м, ЗН), 7,68-7,45 (м, ЗН), 3,18 (д, 0=4,0 Гц, ЗН) ОМЗО 347 (М+1) 1,60 Способ ϋ 100 Способ Αζ)2
1259 346,8 Щ-ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) : δ 9,64 (с, 1Н), 8,78 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 8,72-8,54 (м, ЗН), 8,17 (д, 0=8,7 Гц, 1Н) , 7,94(с, 1Н), 7,907,78 (м, 2Н), 7,617,42 (м, ЗН), 3,19 (д, 0=4,4 Гц, ЗН) ΏΜ3Ο 347 (М+1) 1,66 Способ ϋ 100 Способ Αζ>2
1260 372,4 Щ-ЯМР (300 МГц, ΏΜ5Ο-ά6) : δ 9,63 (с, 1Н), 8,77 (дд, 0=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, 0=4,7 Гц, 1Н), 8,46 (д, σ=4,4 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,95-7,84 (м, ΌΜ3Ο 373 (М+1) 1,49 Способ ϋ 100 Способ А02
- 214 028066
- 215 028066
- 216 028066
ЗН), 7,60-7,49 (м, 1Н), 3,19 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 2,81 (с, ЗН)
1272 АДсу 2НС1 425,5 ХН ЯМР (300 МГц, ЬМЗО) δ 10,54 (с, 1Н), 9,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 1=5,5, 4,0 Гц, 2Н), 8,37 (дд, 1=26,8, 7,9 Гц, 2Н), 8,09-7,84 (м, ЗН), 7,63 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,67 (шс, 8Н) , 3,31 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ΌΜ30 426,2 (М+1) 1,72 Способ С 95 Способ А02
1273 НС1 342,4 !Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,64 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,71-8,65 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,87-7,77 (м, ЗН), 7,59-7,49 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,7 Гц, 2Н) , 3,83 (д, 1=0,9 Гц, ЗН) , 3,19 (С, ЗН) ΌΜ3Ο 343,1 (М+1) 2,06 Способ С 100 Способ А(Э2
1274 “Ж т Ч/ууЧ ЖжАу», 329,4 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,34 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,6 ΌΜ3Ο 330,0 (М+1) 1,75 Способ С 100 Способ А02
Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН)
1275 уу Жу. 343,4 !Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,84-8,65 (м, 4Н) , 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,7 Гц, 1Н) , 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=0, 9 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,20 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ΌΜ5Ο 344,1 (М+1) 1,95 Способ С 95 Способ А02
1276 гху 331,3 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,63 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,81-8,74 (м, 1Н), 8,73 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,68 (дд, 1=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,66-8,56 (м, 2Н), 8,44 (тд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н) , 8,18 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,7 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н) , 3,18 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ΏΜ5Ο 332,1 (М+1) 1,89 Способ С 100 Способ А<22
- 217 028066
1277 οΆοχ 425,5 !Η ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,63 (д, σ=1,4 Гц, ΙΗ), 8,77 (д, σ=8,0 Гц, ΙΗ), 8,70-8,59 (μ, 3Η), 8,15 (дд, σ=8,7, 1,6 Гц, ΙΗ), 7,92 (д, σ=8,2 Гц, 2Η), 7,85 (д, σ=8,7 Гц, ΙΗ), 7,62-7,48 (μ, 3Η), 3,62 (с, σ=54,7 Гц, 8Η), 3,17 (д, σ=4,2 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 426,2 (Μ+1) 1,69 Способ С 100 Способ Аф2
1278 343,4 !Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,67 (д, σ=1,5 Гц, ΙΗ), 8,868,77 (м, ΙΗ), 8,74 (дд, σ=4,7, 1,6 Гц, ΙΗ), 8,37-8,25 (μ, 2Η) , 8,06 (д, σ=8,7 Гц, ΙΗ), 7,60 (дд, σ=7,9, 4,1 Гц, ΙΗ) , 7,50-7,30 (μ, 3Η), 7,02 (дд, σ=7,9, 1,4 Гц, ΙΗ), 4,31 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН) ШЗО 344,2 (Μ+1) 2,47 Способ С 100 Способ Αζ)2
Номер Й Исходный й материал 1 »: Исходный материал 2 Продукт Тип соли Ίη ямр Раствори? тель 1Н ЯМР ! Время · удержания Способ реакции сочетания ^Протокол ! ЮМ5
1279 он Ж1' уДГ Χχ 2 на ЙНЯМР (400 МГц, ЙМЗО) 69,69 (д, ΰ=1,8 Гц, 1Н), 9,40-9,33 (м, 1Н), 9,03-8,93 (м, 2Н), 8,64-8,59 (м, 1Н), 8,18-8,14 (м, 1Н), 8,13-8,05 (м, ЗН), 8,04-7,97 (м, 2Н), 3,21 (д, ΰ=4,4 Гц, ЗН), 2,77 (с, ЗН) 0М5О >98 АрЗ
1280 он рХ Ж? 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,71-9,65 (м, 1Н), 9,44-9,36 (м, 1Н), 9,06-8,94 (м, 2Н), 8,59-8,54 (м, 1Н), 8,19-8,10 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 3,21 (д, 3=3,9 Гц. ЗН). 2,76 (с. ЗН) ϋΜ5Ο >98 АОЗ
1281 ои X нА 8γύύ5* ХАЖ, ' 40 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,72-9,65 (м, 1 Η), 9,43-9,36 (м, 1 Η), 9,04-8,91 (м, 2Η), 8,63-8,55 (м, 1 Η), 8,36-8,31 (μ, 1Η), 8,26-8,20 (μ, 1 Η), 8,20-8,11 (μ, 2Η), 7,91-7,85 (Μ. 1 Η), 7,78-7,70 (μ, 1 Η), 3,22 (Д, 3=4,2 Гц, ЗН), 2,76 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 АРЗ
1282 нА ; Α 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО) δ 9,70-9,65(м, 1Н), 9,37 (д, 3=8,2 Гц,,1Н), 9,03-8,90 (м, 2Н), 8,49-8,42 (м, 1Н), 8,12 (дд, 7-8,1, 5,6 Гц, 1Н), 8,08-8,03 (м, 1Н), 7,88-7,78 (м, 2Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,21 (Д, 3=3,9 Гц, ЗН), 2,76 (с, ЗН) ОМ5О >98 ДОЗ
1283 он СО нА γ,Αθ, ςγχ 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,73-9,67 (м, 1Н), 9,36 (д, 3=7,4 Гц, 1Н), 9,02-8,96 (м, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,26-8,19 (м, 1Н), 8,15-8,07 (м, 1Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,47-7.38 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7.14-7,06 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,19 (д, 3=4,5 Гц, ЗН), 2,77 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 АЧЗ
1 1284 ОН рА У ΒΎν% ϋΆ «ι 1 υ 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,72 (д, ΰ=1,8 Гц. 1Н), 9,34-9,28 (м, 1Н), 8,95 (дд, 3=5,4,1,4 Гц, 1Н), 8,88-8,78 (м, 1Н), 8,38 (Д, ΰ=1,5 Гц, 1Н), 8,07-8,00 (м, 2Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,90-7,83 (м, 1Н), 7,76 (дд, 3=7,8, 0,7 Гц. 1Н), 7,68-7,63 (м, 1 Н>, 3,19 (д, 3=4,5 Гц. ЗН), 2,77 (с, ЗН) ОМ5О >98 АРЗ
1285 ОН 9? Р Α Ζ); С сΥΪΧα. ' Ν А 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9.63 (дд, 3=2,1,0,8 Гц, 1Н), 8,80-8,75 (м, 1Н), 8,69 (дд, 3=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (д. 3=8,5 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м. 2Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,28-7,18 (м, 1Н>, 3,18 (д, 7 =,4 Гц, ЗН), 2.64 (с, ЗН) 0М5О >98 АЦ4
- 218 028066
1286 ОН ж? 1 нА Άγ адс 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,67-9,60 (м, 1 Η), 9,06-8,88 (м, ЗН), 8,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (Μ, 2Н), 7,53-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,24 (м, 1Н), 3,34 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,66 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Α04
1287 он 1 Ж 8Υ 1? φθΧ на 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,62-9,57 (м, 1Н), 8,94-8,86 (м, 2Η), 8,62 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86-7,75 (м, 2Н), 7,52-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м, 1Η), 3,31 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,67 (с, ЗН) . ОМЗО >98 АЦ4
1288 он 00 ι нА Υτν? ХА„А01 90ко на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 9,63-9,58 (м, 1Н), 8,95-8,86 (м, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,87-7,75 (м, 2Н), 7,61-7,50 (м, 1Н), 7,45-7,33 (м, ЗН), 3,32 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,66 (с, ЗН) ϋΜ3Ο >98 Α04
1289 он Р | вА Чру 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,64-9,60 (м, 1 Η), 9,00-8,86 (м, ЗН), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (м, 2Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,72 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Α04
1290 он А4 ( нА вуку? 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,69-9,64 (м, 1 Η), 9,14-8,99 (Μ, 2Η), 8,96 (ДД, 1=5,0, 1,5 Гц, 1 Η), 8,15 (д, 1=8,6 Гц, 1 Η), 7,90-7,81 (м, 2Η), 7,50-7,34 (м, 1 Η), 3,35 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,72 (с, ЗН) ΟΜδΟ >98 Α04
1291 ОН ар нА Άγ, У1 Сл м на 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,63 (с, 2Η), 8,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,16-7,99 (м, 2Н), 7,82 (дд, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,47 (м, ЗН), 3,26 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 Ο2/Αί)3
1292 нА Г0 кА 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 10,27 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Η), 8,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,45-7,26 (м, 4Н), 3,29 (д, 1=4,2 Гц, ЗН), 2,32 (с, ЗН) ОМЗО >98 02/Αζ>3
1293 он 00в'он О мЧ Жру 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο ) δ 10,40 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,9, 5,2 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,20 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, 7-7,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,29 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) ОМЗО >93 С2/А03
1294 он АЖн А нА 0? 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,66 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,74-8,67 (м, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,00 (дд, 7=18,5, 10,4 Гц, 2Н), 7,96-7,81 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=4,2 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 С2/АСЗ
1295 ОН ар ч 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,88 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,01 <д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,27-8,08 (м, 2Н), 7,81 (дд, 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,60-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,27 (м, 2Н), 3,27 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/АОЗ
1296 ОН ίΆ'ΟΗ нА ’уу 2 на 1н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,63 (м, 2Н), 8,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н). 8,29 <д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,07 <д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,6, 5,5 Гц, 2Н), 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,41 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,28 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) омзо >98 С2/А03
1297 ОН А°н сАо аха, 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,82 (с, 1Н), 9,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,00 <д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,95-8,86 (м, 2Н), 8,69 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,51-8,34 (м, 2Н), 8,30 (дд, 1=7,9,1,8 Гц, 1Н), 8,13 <д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,93-7,76 (м, 2Н), 3,30 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) омзо >98 С2/А03
1298 он а? о ΗΝ'' ха 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,04-8,83 (м, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,01-7,80 (м, ЗН), 7,78-7,64 (м, 1Н), 7,60 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,54 <д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,29 <д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,44 (с, ЗН) омзо >98 С2/А03
- 219 028066
1299 ОН А™ X ' и 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,50 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,94 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,13-8,00 (м, 4Н), 7,88 (да, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,30 (д, 1=4,1 Гц, ЗН), 2,62 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1300 он ж4'” с б А 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 10,49 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,15-7,94 (м, 4Н), 7,88 (дд, 1=7,9, 5,2 Гц, 1Н), 3,31 (д, 1=4,1 Гц, ЗН), 2,63 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1301 он рА НМ' +Х· Αχ зна 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,97 (с, 1Н), 9,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,98 (да, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,49-8,38 (м, 1Н), 8,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,92 (да, 1=8,1, 5,1 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,69-7,52 (м, 2Н), 3,31 (ц, 1=4,3 Гц, ЗН), 3,23 (с, 6Н) ОМЗО >98 С2/А03
1302 он а> о X Χ€χ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,33 (с, 1Н), 9,73 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,01-7,93 (м, 2Н), 7,90 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=15,4, 7,7 Гц, 2Н), 3,24 (т, 1=18,2 Гц, ЗН) ОМЗО >98 62/АОЗ
1303 ОН (Хон ! X Άχ '' Ν Ό на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,46 (с, 1Н), 9,76 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,21 (д, 1=8,2, Гц, 1Н), 9,00 (дд, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,08-7,86 (м, 2Н), 7,36-7,09 (м, ЗН), 3,29 (д, 1=4,3 Гц, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) ОМЗО >98 62/АОЗ
1304 он Άχ Αχ 1Η ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,79 (дт, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,69 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,5Гц, 1Н), 7,75 (да, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (да, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,28-7,02 (м, ЗН), 3,33 (с, 6Н), 3,15 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,51 (дт, 1=3,6, 1,7 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН) ОМЗО >98 62/АОЗ
1305 он ΗΝ' ΑΧ Μ на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,48 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,98-7,80 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,32 (д, 1=4,0 Гц, ЗН), 2,33 (д, 1=10,0 Гц, ЗН), 2,29 (с, ЗН) ОМЗО >98 62/АОЗ
1306 ОН Ж χ Αχ на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,45-10,35 (м, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н). 8,37 (д. 1=8.6 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,34 (д, 1=4,3 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
- 220 028066
1307 ''•О он άόΗ ΗΝ* оух А ϋ4*\0 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,28 (с, 1Н), 9,84-9,66 (м, 1Н), 9,17 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,36 (а 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98-7,80 (м, 2Н), 7,41 (т, 1=8,4 Га 1Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,71 (с, 6Н), 3,29 (д, 1=4,2 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/АРЗ
1308 он Ж-” О нУ ж? ιί 5* Жу <Λ/γ4 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,64 (с, 1Н), 8,96-8,91 (м, 1Н), 8,89-8,83 (м, 2Н), 8,11 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,38-8,32 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=9,1 Га 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 3,27 (а 1=1,3 Гц, ЗН) ОМЗО >98 О2/АРЗ
1309 ЖВ.О ζ А нгХ α-χ 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,64 (а 1=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (дда 1=14,6, 8,2,6,5 Гц, 1Н), 8,70 (да 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,56 (а 1=4,3 Га 1Н), 8,33 (а >1,5 Гц, 1Н), 8,06 (да 1=8,6, 1,4 Га 1Н), 7,81 (А >8,6 Га 1Н), 7,56 (да 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,34 (т:, 1=7,5 Га 2Н), 7,20-7,00 (м, 2Н), 3,16 (д, 1=4,4 ГаЗН) ОМЗО >98 22/АСЗ
1310 ОН УЖВ ОН О^МНг ΗΝ” Уу 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,63 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,16 (с, ΙΗ), 9,10 (д, >7,9 Гц, 1Н), 8,97 (а 1=5,0 Га 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,45 (а 1=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, >8,7 Гщ 2 Н), 8,07 (д, >7,8 Гц, 1Н), 8,01-7,84 (м, 2Н), 7,63 (т, >7,8 Га 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,31 (д, >4,3 Га ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1311 Ж“ •Ууу; на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,95 (с, 2Н), 8,43 (а >8,7 Гц, 1Н), 8,26-8,14 (м, 1Н), 8,04 (да 1=18,8, 8,1 Га 4Н), 7,88 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,17 (а >1,8Гц,9Н) ОМЗО >98 С2/А03
1312 он У’ С1 ΗΝΧ УЖА, на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,79 (с, 1Н), 9,66 (д, >1,7 Га 1Н), 9,02 (д, >8,1 Га 1Н), 8,96-8,86 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,18 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,05 (ДА >8,7, 1,4 Га 1Н), 7,82 (да, >8,1, 5,0 Га 1Н), 7,79-7,72 (м, 1Н), 7,64-7,45 (м, 2Н), 3,25 (а >4,4 Гц, ЗН) ОМЗО >98 62/АрЗ
1313 ж/ ΗΝ ж/. 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,01 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,06 (а >7,8 Га 1Н), 8,95 (д, >4,8 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,21 (а >8,6 Га 1Н), 8,07 (а 1=9,1 Гц, 1Н), 7,95-7,77 (м, 2Н), 7,66-7,52 (м, 2Н), 3,27 (А 1=4,3 Гц, ЗН), 3,17 (д, 1=0,7 Гц, 1Н) ОМЗО >98 С2/АОЗ
1314 он ж/ нгЛ вчучуЦ ХоА? на 1Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,10 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,13 (а >8,0 Гц, 1Н), 8,98 (д, >5,1 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,27 (д, >8,6 Га 1Н), 8,13 (А >8,3 Гц, 1Н), 8,02-7,83 (м, 1Н), 7,77-7,65 (м, 2Н), 7,60 (а >8,5 Га 1Н), 3,29 (д, >3,9 Гц, ЗН) ОМЗО >98 62/АрЗ
- 221 028066
1315 ОН ^Ж8'он сАр С1 ΚΝ^ Βγ4·^%Αν ΆΝ<4θ, на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,62 (с, 1Н), 9,02-8,93 (м, 1Н), 8,89 (д, >4,5 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,35 (д, >87 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96-7,75 (м, 2Н), 3,29 (д, >4,2 Гц, ЗН) омзо >98 62/А63
1316 он γΑ С1 ηιΡ 8'άΑν Α' НьК ΆΧχ. 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,36 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,13 (д, >8,2 Гц, 1Н), 9,01-8,82 (м, 2Н), 8,40 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,26 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,90 (да, >8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,31 (д, >4,3 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/АрЗ
1317 ЧУСВ'ОН им ΒγΑ ОСчХ ж 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,65 (д, >1,9 Гц, 1Н), 8,89-8,75 (м, 1Н), 8,74-8,67 (м, 1Н), 8,67-8,56 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,06-7,94 (м, 1Н), 7,87 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,68-7,51 (м, 2Н), 7,46 (тд, 1=9,6, 4,7 Гц, 1Н), 7,39-7,21 (м, 1Н), 3,18 (д, >4,4 Гц, ЗН) ОМЗО >98 52/АОЗ
1318 он Уфрон А < НС! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,57 (с, 1Н), 9,69 (д, >2,0 Гц, 1Н), 9,15 (д, >8,0 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,97 (д, >4,4 Гц, 1Н), 8,40 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,29 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, >8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,77-7,63 (м, 2Н), 7,37-7,18 (м, 1Н), 3,29 (д, >4,3 Гц,ЗН) ОМЗО >98 Й2/АОЗ
1319 ОН сс°” кн2 гД ΝΗ? А Д/^гч А 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,58 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,78-8,60 (м, 2Н), 8,35 (д, >1,7 Гц, 1Н), 8,11-7,84 (м, ЗН), 7,78 (д, >8,6 Гц, 1Н), 7,54 (да, >7,9,4,8 Гц, 1Н), 7,48-7,34 (м, 2Н), 7,17 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,10 (т, >7,4 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН) ОМЗО >98 Й2/АСЗ
1320 ОН <Х А ^°а 1н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,62 (д, >2,1 Гц, ΙΗ), 8,82-8,72 (м, ΙΗ), 8,72-8,66 (м, ΙΗ), 8,30 (с, ΙΗ), 7,93 (да, >8,7, 1,2 Гц, ΙΗ), 7,86 (д, >8,6 Гц, Ш), 7,54 (дд, >7,9,4,8 Гц, ΙΗ), 7,50-7,33 (м, 2Η), 7,18 (д, >8,3 Гц, ΙΗ), 7,09 (τ, >7,5 Гц, ΙΗ), 3,82 (с, ЗН), 3,46 (с, 6Η) ОМЗО >98 22/Αζ)3
1321 ОН ίίΡΑ'θΠ Му М-1г Жж 1! ''' о 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,59 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,76-8,66 (м, 2Н), 8,50 (с, 2Н), 8,06 (шир,с, 1Н), 7,99 (дт, >8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,75-7,63 (м, 1Н), 7,54 (дд, >7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 2Н) ОМЗО >98 С2/А03
1322 он р'он Р “Ах Δχλθ, 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,59 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,79-8,62 (м, ЗН), 8,21 (дд, >8,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,10 (шир,с, 2Н), 7,86 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,80-7,69 (м, 2Н), 7,68-7,49 (м, 2Н), 7,32-7,20 (м, 1Н) ϋΜ5Ο >98 С2/А03
1323 он ДХОН мнг ΌγψΓ; υιΝΑθ 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1з) δ 9,58 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,80-8,64 (м, 2Н), 8,62 (д, >1,8 Гц, 1Н), 8,14 (дд, >8,7,1,9 Гц, 1Н), 8,07 (шир,с, 2Н), 7,98-7,87 (м, 2Н), 7,85 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, >7,9,4,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, >8,8 Гц, 2Н) ОМЗО >98 62/АОЗ
1324 ОН рон Р ж ^а Ар. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з) δ 9,65-9,57 (м, 1Н), 8,82-8,70 (м, 1Н), 8,70-8,63 (м, 1Н), 8,36 (д, >1,8 Гц, 1Н), 8,11 (дд, >8,7,1,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,72-7,60 (м, 2Н), 7,60-7,47 (м, 2Н), 7,32-7,18 (м, 1Н), 3,49 (с, 6Н) ОМЗО >98 С2/А03
1325 ?н ΆΑχ А *γΑ ^А 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,64 (д, >1,4 Гц, 1Н), 8,78 (дт, >8,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,69 (да, 1=4,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,61-8,46 (м, 2Н), 8,40 (д, >1,6 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=9,0,1,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,54 (да, >8,4,4,5 Гц, 1Н), 3,99 (д, >8,9 Гц, 6Н), 3,17 (д, 1=4,6 Гц, ЗН) ОМЗО >98 62/АОЗ
1326 он рон А νη2 Ар 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,64-9,55 (м, 1Н), 8,81-8,62 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 8,23 (да, >8,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, >7,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, >7,7 Гц, 2Н), 7,89 (д, >8,7 Гц, 1Н) 7,69 (т, >7,7 Гц, 1,Н), 7,54 (да, >7,9,4,8 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1327 он Ж4- о мнг ЖаР Ά 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,58 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,76-8,65 (м, ЗН), 8,24 (дд, >8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,19-7,93 (м, 6Н), 7,88 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, >7,9,4,8 Гц, 1Н), 2,65 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
- 222 028066
1328 ОН о? ΝΗ, ΒΊΓ4 Ч Ж 4 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,60 (д, 1=1,8 Гц, 1 Η), 8,73 (дт, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,69 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,99 (шир,с, 2Н), 7,92-7,81 (м, 2Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,13 (м, 2Н) ОМЗО >98 52/АрЗ
1329 он р-Х ΝΗ2 ВурЖ 05 А0 и> 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77-8,65 (м, ЗН), 8,19 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,09 (шир,с, 2Н), 7,99-7,94 (τ, 1Н), 7,90-7,79 (м, 2Н), 7,63-7,51 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ОМЗО >98 62/АрЗ
1330 он 0γΒΌΗ Ч/ж “χΑί Т0жу> 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,65 (с, 1Н), 8,87-8,75 (м, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,09-7,76 (м, ЗН), 7,62-7,44 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1331 он О γ 0 00· 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,61 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н),8,45(с, 1Н), 8,18 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,01-7,87 (м, ЗН), 7,55 (с, 1Н), 3,51 (с, 6Н), 2,63 (с, ЗН) ОМЗО >98 52/АОЗ
1332 он а? ХС0 ож ί 00 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,63 (с, 1Н), 8,83-8,72 (м, 1Н), 8,70 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,89 (кв, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,74-7,41 (м, 5Н), 3,47 (с, 6Н) ОМЗО >98 С2/А03
1333 ОН С1 ,-Ογύζ, 1Η ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,62 (д, 1=2,0 Гц, ΙΗ), 8,76 (дт, 1=7,9, 1,8 Гц, ΙΗ), 8,70 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, ΙΗ), 8,38 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,98-7,84 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,66-7,41 (м, ЗН), 3,51 (с, 6Н) ОМЗО >98 62/АОЗ
1334 он а> о 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,81-9,63 (м, 1Н), 9,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 9,07-8,89 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,22-8,07 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,98-7,91 (м, 1Н), 7,91-7,83 (м, 1Н), 7,80-7,68 (м, 2Н), 3,65 (с, 6Н), ОМЗО >98 62/АОЗ
1335 он (/'“ <А, 030 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,65-9,62 (м, 1Н), 8,82-8,75 (м, 1Н), 8,73-8,68 (м, 1Н), 8,61-8,56 (м, 1Н), 8,50 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34-8,20 (м, ЗН), 7,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (да, 1=8,3, 5,2 Гц, 1Н), 3,54 (с, 6Н) ОМЗО >98 С2/АСЗ
1336 он Ж с 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,80-8,72 (м, 1Н), 8,72-8,67 (м, 1Н), 8,47 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,39-8,29 (м, 2Н), 8,19 (дд, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,14-8,07 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,9,4,8 Гц, 1Н), 3,52 (с, 6Н) ОМЗО >98 52/АОЗ
1337 ОН (ΓΥΒ ΟΗ Ат30 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,67-9,61 (м, М), 8,82-8,73 (м, 1Н), 8,73-8,65 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,03-7,96 (м, ЗН), 7,90-7,72 (τ, 2Н), 7,72-7,60 (м, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,6, 5,1 Гц, 1Н), 3,53 (с, 6Н) ОМЗО >98 52/АОЗ
1338 'он Ж 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,78 (дт, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,71-8,59 (м, ЗН), 8,19 (дд, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,07-7,95 (м, 2Н), 7,93-7,81 (м, 2Н), 7,54 (да, 1=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,47-7,31 (м, 2Н), 3,23-3,20 (м, ЗН) ОМЗО >98 62/АрЗ
1339 Ж ОЧ ^ΝΗ 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,68-9,64 (м, 1Н), 8,83-8,75 (м, 1Н), 8,69 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,56-8,45 (м, 2Н), 8,17-8,05 (м, 1Н), 8,05-7,87 (м, 4Н), 7,58-7,40 (м, ЗН), 3,18 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) ОМЗО >98 52/АОЗ
1340 0 4-° ><н 00 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,67 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,80 (дт, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,69 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,57-8,41 (м, 2Н), 8,08 (да, 1=6,1,2,6 Гц, 1Н), 7,99 (да, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,62-7,11 (м, 4Н), 3,17 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
- 223 028066
1341 ,Ά -ΝΗ 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,66 (д, 1=1,5 Гц, ΙΗ), 8,79 (дт, 1=7,9,1,9 Гц, 1Н), 8,68 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,61-8,53 (м, 1Н), 8,35 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,21 (да, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92-7,80 (м, ЗН), 7,59-7,48 (м, 2Н), 3,21 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1342 « Άη 8ΓΥΥ4 Αχ 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,79 (дт, 1=8,0,1,9 Гц, 1Н), 8,73-8,61 (м, ЗН), 8,50 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,96-7,82 (м, ЗН), 7,60-7,50 (м, 2Н), 3,21 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/АСЗ
1343 ж о. хо в схЬ Άη Άφ Ά® Чн Α 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,41 (шир,с, 1Н), 9,75 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,24-9,19 (м, 1Н), 9,01 (да, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,06-7,91 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (м, ЗН), 3,29 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1344 ΗΟκ-,,ΟΗ С0 '0Н 3Γνν4 ι^ν ΛΗ Άθ НС! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,33 (шир.с, 1Н), 9,78 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,23 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,95 (да, 1=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 3,27 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 52/АСЗ
1345 он аж 9ι - 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,68 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,85-8,77 (м, 1Н), 8,77-8,62 (м, ЗН), 8,40 (с, ΙΗ), 8,30 (да, 1=8,7,1,6 Гц, 1Н), 8,14-7,95 (м, 4Н), 7,91 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,63-7,50 (м, ЗН), 3,22 (д, 1=4,3 Гц,ЗН) ОМЗО >98 О2/А03
1346 ок Αγ'θ'ΟΗ Са Άη фу-АА-ф+г-Ч) Μ ΧΑ,Αρ? 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,67 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,80 (дт, 1=8,0,1,9 Гц, 1Н), 8,69 (да, 1=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,67-8,55 (м, 2Н), 8,25 (да, 1=8,7, 1,8 Гц, ΙΗ), 8,13-8,09 (м, 1Н), 7,92-7,77 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67-7,47 (м, 4Н), 7,47-7,37 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ОМЗО >38 С2/А03
1347 ~ г (X ~ Άη Μ-γφΑ» ъ 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,68-9,65 (м, 1Н), 8,79 (дт, 1=8,0. 1,9 Гц, 1Н), 8,69 (да, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,20 (да, 1=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,92-7,81 (м, ЗН), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,61-7,46 (м, ЗН), 7,46-7,36 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ОМЗО >98 62/АрЗ
1348 ОН ЖгЧ хчЖ-Ж АА и ' и 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,66 (д, ϋ=1,5 Гц, 1Н), 8,80 (дт, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н),8,7О(ДД, 1=4,7,1,7 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,92-7,84 (м, ЗН), 7,60-7,50 (м, ЗН), 7,50-7,42 (м, 1Н), 3,18 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 •32/А03
1349 Άη χΆ/ А-Х •Ас 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,23 (шир,с, 1Н), 9,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,98-8,91 (м, 1Н), 8,57 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,91-7,76 (м, ЗН), 7,22-7,10 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,31 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 С2/А03
1350 он а%н ж 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,48 (шир,с, 1Н), 9,74 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,07-8,97 (м, 1Н), 8,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,16-8,06 (м, 2Н), 7,95 (да, 1=8,1, 5,0 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,31 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,71 (с, ЗН) ОМЗО >98 62/АрЗ
1351 он Ж'™ ж 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,47 (шир,с, 1Н), 9,73 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,03-8,94 (м, 1Н), 8,69-8,62 (м, 2Н), 8,15-8,07 (м, ЗН), 8,02-7,77 (м, ЗН), 3,29 (д, 1=4,3 Гц, ЗН), 2,65 (с, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1352 αϊ Άη 3ΓΛΧΑθ '-НН Ку 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,44 (шир,с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 9,19 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,03-7,90 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,72-7,62 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=9,6 Гц, ЗН), 3,32 (д, 1=4,0 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 02/АОЗ
- 224 028066
1353 ОН ХХв'он Ху С! Ж χτ^Υ 2 ΗΟ 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,48 (шир,с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 9,29-9,23 (м, 1Н), 9,05-8,97 (м, 1Н), 8,74-8,59 (м, 2Н), 8,20-8,08 (м, 1Н), 8,02-7,95 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84-7,79 (м, 1Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 3,35-3,29 (м, ЗН) ОМ5О >98 Й2/АРЗ
1354 ОН Ж, 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,35 (шир,с, 1Н), 9,72 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,21-9,11 (м, 1Н), 8,98 (дд, 1=5,1,1,4 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,95-7,82 (м, ЗН), 7,70-7,60 (м,2Н), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ϋΜδΟ >98 С2/А<)3
1355 он ЖХ'ОН X н< 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 10,51 (шир,с, 1Н), 9,77 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,01 (дд, 1=5,1,1,4 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1=7,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 3,30 (д, 1=4,5 Гц, 1Н) ϋΜδΟ >98 62/АСЗЗ
1356 '•ΝΗ Ύχ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,42 (с, 1Н), 9,71 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,1,1,5 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 7,01 (дд, 1=8,9, 3,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,76 (с, 311),3,30(д, 1=4,4 Гц, ЗН) ΟΜδΟ >98 С2/А93
1357 ОН у ж ж НС! 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,21 (шир.с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,91-7,78 (м, 1Н), 7,05 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,66-6,58 (м, 1Н), 3,87 (с, 6Н), 3,31 (д, 1=4,2 Гц, ЗН) ΟΜδΟ >98 С2/АрЗ
1358 он ХР ''ΝΗ <Ύ·ν Ж 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΩΜ5Ο) δ 10,43 (шир,с, 1Н), 9,73 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,99 (дд, 1=5,0,1,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,05-7,88 (м, 2Н), 7,71 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,64-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,33 (м, 2Н), 3,32 (д, 1=4,3 Гц,ЗН) ϋΜδΟ >98 52/АрЗ
1359 он фЖ Р Άη ХтА X гА·- Жо 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,29 (с, 1Н), 9,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,15-8,04 (м, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,75-7,57 (м, ЗН), 7,43-7,30 (м, 1Н), 3,30 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ΟΜδΟ >98 С2/А03
1360 он Ύη 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,41 (шир,с, 1Н), 9,73 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 1=5,1,1,4 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,12-8,07, (м, 1Н), 8,00-7,84 (м, ЗН), 7,49-7,33 (м, 2Н), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ΟΜδΟ >98 С2/А03
1361 ОН ςχ Ж ΑγΧ 2 НС! 1н ямр (зоо мгц, омзо) δ 10,39 (с, 1Н), 9,71 (д, 1-1,8 Гц, 1Н), 9,17-9,08 (м, 1Н), 8,97 (дд, 1-5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7.70-7,58 (м, 2Н), 7,4 6 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 330 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,43 (с, ЗН) ОМ5О | I >98 ί ί 62/ΑΟ3
1362 он жж ЖХ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,37 (шир,с, 1Н), 9,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,10 (д 1=8,1 Гц, 1Н), 8,96 (дд 1-5,0,1,4 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (дд 1=7,9. 5,0 Гц, 1Н), 7,74 (д 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д 1=8,0 Гц, 2Н), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН) ΟΜδΟ ί >98 62/Α03
1363 он ιΓΥΒ'ΟΗ Ж ж ί|Άϊ X 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,82 (шир,с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,14-9,02 (м, 1Н), 9,02-8,90 (м, ]Щ 8,64-8,51 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,07 (д 1=7,8 Гц, 1Н), 8,00-7,85 (м, ЗН). 7,85-7,66 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН) ϋΜδΟ >98 С2/А03
- 225 028066
1364 ОН N Άι-ί жу ж НС Ή ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο)δ 9,83 (шир,с, 1Н), 9,68-9,63 (м, 1Н), 9,12-9,02 (м, 1Н), 9,01-8,91 (м, 1Н), 8,56 (д, >9,2 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,19 (а 1=8,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,8Гц, 1Н), 7,93-7,84 (м, 1Н), 7,79 (т, >8,2 Гц, 1Н), 3,28 (д, >4,5 Гц, ЗН) ОМЗО >98 сг/лоз
1365 А* пЛ 3Γζ4^'Ν'Ά'%·|ίΙ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,27 (шир,с, 1Н), 9,72 (с. 1Н), 9,23-9,10 (м, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,77-8,55 (м, 2Н), 8,18-7,86 (м, 6Н), 3,34-3,27 (м, ЗН) ОМЗО >98 С2/А03
1366 X? ,<Г‘ХХ“ χδχ, Αχ 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО)δ 9,66 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,79 (дт, >7,9,1,9 Гц, 1Н), 8,69 (дд, >4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,65-8,53 (м, 2Н), 8,22-8,12 (м, ЗН), 7,92 (дд, >8,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, >7,9,4.8 Гц, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 3,20 (д, >4,4 Гц, ЗН) ОМЗО >98 ег'Арз
1367 А- о о Н|А Α-χθ ΑΧ ХА0, 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 11,10 (с, 1Н), 9,63 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, >1,7 Га 1Н), 8.81-8,70 (м, 2Н), 8,39 (дд, >8,9,1,9 Га 1Н), 8,15-8,02 (м, 5Н), 7,60 (дц, >8,0, 4,8 Га 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,61(с, ЗН) ϋΜ50 >98 02,'АОЗ
- 226 028066
1376 ОН Ж!'™ АЛ хсх уХмХ^-%у НС! 1н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,88 (шир,с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,18-8,99 (м, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,31-8,03 (м, 2Н), 7,94-7,77 (м, 2Н), 7,77-7,57 (м, 1Н), 3,28 (с, ЗН) □М50 >98 С2/АСЗ
1377 он 0“ Г X еА -—,00 Жкл-А,, СС0„ 2 на 1Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,33 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,10 (д, 1=7,8 Гд 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,35 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 8,25 (д 1=8,8 Гд 1Н), 8,03-7,76 (м, ЗН), 3,31 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 С2/АС23
1378 он 0°н Р γ Ύ0 2 на 1Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,66 (д 1=1,7 Гд 1Н), 9,56-9,3-1 (м, 1Н), 9,26-9,10 (м, 1Н), 9,05 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,19 (дд 1=8,1, 5,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=11,5 Гд 1Н), 7,63-7,45 (м, 2Н), 7,45-7,26 (м, 1Н), 3,19 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) Ι3Μ5Ο >98 С2/АРЗ
1379 он ΗΝ' 00 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 9,67-9,59 (м, ΙΗ), 9,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,22-9,10 (м, 1Н), 9,03 (д 1=4,9 Гд 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1=8,1, 5,6 Гд 1Н), 7,89 (д 1=11,6 Гц, 1Н), 7,78 (тд 1=8,9, 6,6 Гц, 1Н), 7,54-7,36 (м, 1Н), 7,30 (тд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,18 (д 1=4,4 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 С2/АРЗ
1380 ОН 0ОН Х00 ’¥с0 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,72 (д 1=1,6 Гд 1Н), 9,25-9,14 (м, 1Н), 8,99 (да, 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,44 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 8,26-8,11 (м, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,0, 5,2 Гд 1Н), 7,65-7,49 (м, 2Н), 7,49-7,29 (м, 1Н), 3,69 (с, 6Н) ϋΜ5Ο >98 С2/АС23
1381 ОН Υ Ά Ά· 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,71 (с, 1Н), 9,18 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=5,1 Гд 1Н), 8,49-8,36 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,99-7,86 (м, 1Н), 7,86-7,72 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,69 (с, 6Н) ОМ5О >98 ег/даз
1382 X 00 НС! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,25 (шир,с, 1Н), 9,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,04 (д 1=8,2 Гц, 1Н), 8,94 (да, 1=5,0, 1,6 Гд 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,23 (д 1=8,8 Гд 1Н), 8,16 (дд, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,71 (да, 1=8,0,1,4 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,29 (д 1=4,5 Гд ЗН), 2,64 (с, ЗН) ϋΜ$Ο >98 зг/дрз
1383 он А г НМ^ЖУ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΩΜ3Ο) δ 10,18 (шир,с, 1Н), 9,68 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,99 (да, 1=5,2,1,4 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=8,0,5,3 Гц, 1Н), 7,64-7,49 (м, 2Н), 7,49-7,34 (м, 1Н), 4,06-3,92 (м, 2Н), 3,73 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,33 (с, ЗН) 0М5О >98 С2/АСЗ
1384 ОН ΗΝ'*4'0' 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,18 (шир,с, 1Н), 9,67 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,11 (д 1-8,1 Гд 1Н), 8,99 (дд 1=5,2,1,5 Гд 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 8,18 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,2,5,2 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 1=8,9,6,6 Гд 1Н), 7.50 (ддд, 1=11,6,9,3,2,6 Гц, 1Н), 7,33 (тд 1=8,3, 2,3 Гд 1Н), 4,08-3,94 (м, ЗН), 3,73 (т, 1=5,5 Гд ЗН), 3,32 (с,ЗН) 0М5О ! I ί >98 62/АаЗ
1385 рК 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10.33 (шир.с,1н), 9,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,15 (д 1=8,2 Гд 1Н), 8,99 (дц, 1= 5,2,1,5 Гд 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8.33 (д 1=8,7 Гд 1Н), 8,18 (д 1=8,7 Гд 1Н), 7,95 (дд, 1=8,1, 5,2 Гд 1Н), 7,81 (тд 1=8,9,6,6 Гд 1Н), 7,49 (дад 1-11,5,9,3, 2,5 Гд 1Н), 7,32 (тд 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 3,96-3,78 (м, 2Н), 3,48 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,14-1,93 (м, 2Н) ОМ5О >98 С2/АС)3
1386 он ХС°“ с/ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,73 (с, 1Н), 9,17 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (д 1=8,8 Гд 1Н), 8,21 (д 1=9,0 Гд 1Н), 8,02-7,90 (м, 1Н), 7,87-7,78 (м, III), 7,57-7,38 (м, 111), 7,38-7,24 (м, 1Н),4,31- 4,18(м, 1Н),2,08 (с, 4Н) ί ОМ5О ( >98 С2/АРЗ
- 227 028066
1387 ОН 0 3гжД ’Ж$ АХу. 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ50) δ 9,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,17 (д, >8,3 Гц, 1Н), 8,99 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,24-8,12 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,81 (тд, 1=8,9,6,6 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, 1=11,6,9,3,2,5 Гц, 1Н), 7,30 ’ (тд, 1=8,4,2,1 Гц, 1Н), 4,16 (шир.с, 4Н), 1,80 (шир.с, 6Н) ОМЗО >98 С2/А03
1388 жЧ гЖА-р 0 “Αφ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 9,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,01 (дд, 1=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8,37-8,19 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,81 (тд, 1=8,9,6,5 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, 1=11,6,9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,30 (тд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 4,23412 (м, 4Н), 3,90-3,80 (м, 4Н) ЭМ2О >98 52/АОЗ
1389 ОН Д'он Р 9 А 9 ' хТХлф 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,99 (дд, 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,27-8,13 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1=8,1, 5,4 Гц, 1Н), 7,67-7,48 (м, 2Н), 7,41 (ддд, 1=14,7, 9,9,4,9 Гц, 1Н), 4,16 (шир.с, 4Н), 1,80 (шир.с, 6Н) ОМЗО >98 62/АОЗ
1390 ОН А°н Р 0 Х+ф Αγ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,70 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,01 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, ΙΗ), 8,36-8,23 (м, 2Н), 8,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=8,0, 5,4 Гц, 1Н), 7,64-7,46 (м, 2Н), 7,46-7,29 (м, 1Н), 4,23416 (м, 4Н), 3,85 (д, 1=4,7 Гц, 4Н) ОМЗО >98 С2/А03
1391 он А г Х&ф +<Ху, 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 9,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,18(д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,00 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,64-7,47 (м, 2Н), 7,46-7,27 (м, 1Н), 4,26 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,85 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН) ОМЗО >98 б2/АС)3
1392 АГ ж- 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,67 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,1, 5.2 Гц, 1Н), 7,86-7,70 (м, 1Н), 7,55-7,40 (м, 1Н), 7,30 (тд, 1=8,5, 2.2 Гц, 1Н), 4,36418 (м, 2Н), 3,88-3,77 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН) ОМЗО >98 02/АОЗ
1393 ОН <Х0в''он А Р х%· ’ ч**Ау*„ 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,24-9,06 (м, 1Н), 8,99 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30-8,14 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,63-7,46 (м, 2Н), 7,46-7,25 (м, 1Н), 4,22411 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,59 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,10-1,92 (м,2Н) ОМЗО >98 С2/А03
1394 АС χϊζ“ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,80 (тд, 1=8,9,6,6 Гц, 1Н), 7,47 (ддд, 1=11,6,9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,29 (тд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 4,22408 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,59 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,10-1,94 (м, 2Н) омзо >98 С2/А03
1395 он Ж0 рЛ? ·- Ж Ж Хх на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,97-9,66 (м, 2Н), 9,66-9,58 (м, 1Н), 9,17-9,05 (м, 1Н), 8,99 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,62 (ддд, 1=9,1, 6,1,3,1 Гц, 1Н), 7,58-7,36 (м, 2Н) омзо >98 62/АОЗ
1396 Хс? рА 0-? НО 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,70 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,58-8,42 (м, 2Н), 8,00-7,82 (м, 2Н), 7,69-7,38 (м, ЗН), 3,69 (с, 611) ОМЗО >98 62/АРЗ
- 228 028066
1397 Ж ^Ж{он)2 А ЧЛЛ0 НС! 1н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,47 (с, 1Н), 9,68 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,11(д 1=8.0Гц, 1Н), 9,04(с, 1Н), 8,96 (дд 1=5,1, 1,4 Гд 1Н), 8,41 (дд, 1=8,8, 1,6 Гд 1Н), 8,30 (д 1=8,7 Гд 1Н), 8,14 (д 1=8,2 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гд ЗН), 3,34 (т, 1=17,1 Гд ЗН) ОМ5О >98 «24
1398 Ά·β{οη,2 иЖ НС: 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,15 (с, 1Н), 9,65 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=7,9 Гд 1Н), 8,99-8,90 (м, 2Н), 8,44 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,28-8,17 (м, ЗН), 7,94-7,76 (м, ЗН), 3,32 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМ5О >98 «24
1399 кЛБ(ОН)г А Аж НС! 1Н ЯМР (400 МГц, ΩΜδΟ) δ 10,05 (с, 1Н), 9,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,10-9,00 (м, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,1, 1,5 Гд 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,26-8,17 (м, 1Н), 8,16-8,07 (м, 1Н), 7,90 (дд 1=7,8, 5,3 Гд 1Н), 7,77-7,69 (м, 1Н), 7,68-7,55 (м, ЗН), 3,29 (д 1=4,6 Гд ЗН) ОМ5О >98 А<34
1400 Ж. А на Υ ЯМР (400 МГЦ, ΟΜδΟ) δ 9,77 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,04-8,85 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,12 (кв, 1=8,7 Гд 2Н), 7,83 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,38-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 А04
1401 Ф^»йв,о„,г к? НС! 1н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,05 (с, 1Н), 9,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=7,6 Гд 1Н), 8,99-8,92 (м, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,33-8,20 (м, 2Н), 8,16 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 7,94-7,84 (м, 1Н), 7,81-7,68 (м, 1Н), 3,32 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМ5О >98 «24
1402 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) б 10,30 (с, 1Н), 9,68 (д 1=1,8 Гд 1Н), 9,15-9,05 (м, 1Н), 8,97 (дд 1=5,1, 1,4 Гд 1Н),8,52(с, 1Н),8,10(с, 1Н), 7,96-7,82 (м, 1Н), 7,67-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,26 (м, ЗН), 3,31 (д 1=4,5 ГдЗН), 2,40 (с, ЗН) ОМ5О >98 Ар5
1403 ^.В(ОН)2 оХА 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,87 (с, 1Н), 9,59 (д 1=1,5 Гд 1Н), 9,00-8,89 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 7,93-7,80 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,49-7,36 (м, ЗН), 3,30 (д 1=4,6 Гц, ЗН), 2,32 (с, ЗН) ОМ5О >98 Ар5
1404 А4 2 на Υ ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,19 (с, 1Н), 9,68-9,61 (м, 1Н), 9,05-8,98 (м, 1Н), 8,94 (дд, 1=5,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,7 Гд 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91-7,82 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 3,31 (д 1=4,6 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 А05
1405 аХХл0 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,11 (с, 1Н), 9,69-9,61 (м, 1Н), 9,11-9,02(м, 1Н), 8,95 (дд 1=5,1,1,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н),8,05(с, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,1,5,1 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (м. 1Н), 7,48-7,38 (м, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 3,31 (д 1=4,6 Гд ЗН), 2,33 (с, ЗН) ОМ5О >98 А<25
1406 (Жонь г оХА А с фЖЖ г 2 на Υ ЯМР (400 МГЦ, ΟΜδΟ) δ 10,03 (с, 1Н), 9,63 (дд, 1=2,2, 0,7 Гд 1Н), 9,09-9,00 (м, 1Н), 8,95 (дд, 1=5,1,1,6 Гд 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,89 (да, 1=7,9, 5,2 Гд 1Н), 7,54-7,35 (м, ЗН), 3,30 (д, 1=4,6 Гд ЗН), 2,33 (с, ЗН) βΜ5Ο >98 А<35
1407 Ρ^θ.ΒίΟΗ)2 αΧ&0 нА г на Ύ ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,09 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,6 Гд 1Н), 9,08-8,98 (м, 1Н), 8,95 (дд 1=5.1, 1,5 Гд 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,1,5,1 Гц, 1Н), 7,64 (ддт, 1=16,8, 14,3, 5,3 Гц, 2Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 3,30 (д 1=4,6 Гд ЗН), 2,41 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Ар5
1408 1<О^В(ОН)2 Р оХА г 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,92 (с, 1Н), 9,61 (д, 1=1,6 Гд 1Н), 9,03-8,97 (м, 1Н), 8,94 (дд 1=5,1, 1,5 Гд 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,87 (да, 1=8,1, 5,0 Гд 1Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 3,29 (д 1=4,6 Гд ЗН), 2,41 (с, ЗН), 0Н5О >98 А<?5
- 229 028066
1409 04θ,Β<°Η)2 χ 2 НС1 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,11 (с, ΙΗ), 9,64 (д, 1=2,2 Гц, ΙΗ), 9,10-9,03 (м, ΙΗ), 8,96 (дд 1=5,1, 1,5 Гц, ΙΗ), 8,49 (с, ΙΗ), 8,05-7,94 (м, 3Η), 7,94-7,88 (м, ΙΗ), 7,88-7,82 (Μ, ΙΗ), 7,77 (τ, 1=7,7 Гц, ΙΗ), 3,31 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
1410 Ж ж „С Αγ ЗНС1 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,22 (с, 1Н), 9,67 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,14-9,07 (м, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,10-8,00 (м, ЗН), 7,91 (дд 1=7,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 3,31 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,39 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
1411 ГА ^Άοη>., ΗΝ'' <Ά ХА 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20-9,85 (м, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,94-8,85 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 7,88-7,76 (м, 2Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,12 (тд, 1=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,31 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН) ОМЗО >38% А05
1412 ж Α·Β(ΟΗ)2 ί 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1Н), 9,69-9,61 (м, 1Н), 9,01 (д 1=7,8 Гц, 1Н), 8,93 (дд, 1=5,0,1,6 Гд 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,83 (дд 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 7,05-6,95 (м, 2Н), 3,81 (д, 1=10,8 Гц, ЗН), 3,31 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН) омзо >98% АЦ5
1413 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,09 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,00-8,88 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86-7,78 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,16-7,06 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,31 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,43 (с, ЗН) ОМЗО >98% А05
1414 ^А<он)2 хагУ МА XX 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 10,02 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,05-8,91 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,10-7,99 (м, 1Н), 7,91-7,80 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,32 (м, 2Н), 3,27 (д 1=4,5 Гд ЗН), 2,45 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Ар5
1415 Ж XX 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,01 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,10-8,99 (м, 1Н), 8,97 (д 1=5,0 Гд 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,97-7,83 (м, 1Н), 7,61-7,41 (м, 2Н), 7,31 (тд 1=8,4, 2,2 Гд 1Н), 3,26 (д 1=4,5 Гд ЗН), 2,35 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
1416 Уж А Ά 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,01-9,69 (м, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,94 (м, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,92-7,81 (м, 1Н), 7,71-7,57 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 1Н), 3,26 (д 1=4,5 Гц, ЗН), 2,47 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
1417 А [^^ΑίΰΗί;, ж 'УА-о 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,90 (с, 1Н), 9,63 (д 1=1,8 Гд 1Н), 9,08-8,89 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92-7,81 (м, 1Н), 7,44-7,25 (м, ЗН), 3,27 (д 1=4,5 Гц, ЗН), 2,49 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
1418 ^В(ОНЬ А 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,99 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,95 (д 1=5,0 Гд 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,11-7,99 (м, 1Н), 7,89-7,80 (м, 1Н), 7,53-7,45 (м, 1Н), 7,24 (дд 1=7,4, 1,7 Гд 1Н), 7,19 (д 1=8,0 Гд 1Н), 7,12 (тд, 1=7,4, 0,9 Гд 1Н), 3,74 (д, 1=8,9 Гц, ЗН), 3,26 (д, 1=4,6 Гд ЗН), 2,28 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
1419 ме.о ^Ув<ОН)2 А УЖо 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,30 (с, 1Н), 9,72 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 9,20-9,10 (м, 1Н), 8,98 (дд 1=5,1, 1,5 Гд 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,0, 5,1 Гд 1Н), 7,48-7,40 (м, 1Н), 7,08-7,01 (м, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 3,26 (д 1=4,5 Гд ЗН), 2,45 (с, ЗН) ОМЗО >98 Ар5
1420 Ап ММ χχ 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,08-9,71 (м, 1Н), 9,58 (д 1=2,0 Гц, 1Н), 8,96-8,83 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,87-7,79 (м, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,10 (д 1=8,8 Гд 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,27 (д, 1=4,5 Гд ЗН), 2,47 (с, ЗН) ОМЗО >98 А05
- 230 028066
1421 Ух ^^В(ОН)2 Ме ЫНМе ΒΓΎΐ! ν Ау 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,69-9,63 (м, 1Н), 9,10-8,93 (м, ЗН), 8,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 2Н), 7,68-7,58 (м, 1Н), 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,73 (с, ЗН) ОМЗО >98 ΑζΙ4
1422 л Ме ΝΗΜβ ЧУЖ ,Ахс 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,62 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=5,0 Гц, ЗН), 8,03 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=9,9 Гц, 2Н), 7,44-7,34 (м, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 2Н), 3,34 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,73 (с, ЗН) ОМЗО >98 Αζ)4
1423 см А ЧЖв(ОН)7 Ме ΝΗΜε βγίΑ^ν 4±ΝΛθ, СЫ А МеНЫМе ЧУуры 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,62 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,00-8,75 (м, ЗН), 8,08-7,99 (м, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,93-7,79 (м, ЗН), 7,79-7,73 (м, 2Н), 3,34 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,70 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Ар4
1424 ’'°Э ”+Жон)2 Ме ΝΗΜβ вул ж, 2 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,61 (с, 1Н), 8,99-8,63 (м, ЗН), 8,07-7,98 (м, ЗН), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 3,33 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,70 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 А<)4
1425 Г ОН (У™ учу ж „Жу , усо (УЖ зна 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,49 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1-5,5 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1-6,4 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1-5,6 Гц, 1Н), 8,26 (с, ΙΗ), 8,09 (с, ΙΗ), 8,02-7,91 (ы, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,36 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н) ОМЗО >98 Способ ДОЗ
1426 Р он ж0- уж зна 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 10,53 (с, 1Н), 9,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,32 (да, 1=5,8,4,1 Гц, 1Н), 8,97 (да, 1=5,4,1,4 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=8,1, 5,4 Гц, 1Н), 7,92 (да, 1=13,5,4,8 Гц, 2Н), 7,85-7,73 (м, 2Н), 7,53-7,43 (м, 1Н), 7,36-7,25 (м, 1Н), 5,40 (д, 1=5,6 Гц, 211), 2,85 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ АЦЗ
1427 г он ιΑν^ΟΗ и* уЖ Жу 3 НС! 1Н ЯМР (400 МГЦ, ОМЗО) б 10,42 (с, 1Н), 9,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,26 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,95 (да, 1=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=18,0 Гц, 2Н), 8,04-7,84 (м, ЗН), 7,74 (дд, 1=7,8, 6,0 Гц, 2Н), 7,62-7,33 (м, ЗН), 5,38 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,84 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ АОЗ
1428 ОН Ж4'” уЖ уУ з на 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,40 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,24 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,95 (да, 1=5,3,1,4 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,41-8,22 (м, 2Н), 8,09 (да, 1=8,7,1,8 Гц, 1Н), 8,01-7,84 (м, 4Н), 7,74 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46-7,33 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,83 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ АОЗ •
1429 г он уЖ зна 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,21 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,26 (да, 1=28,0, 20,1 Гц, 2Н), 8,04-7,80 (м, ЗН), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,64-7,50 (м, 2Н), 7,46-7,33 (м, 1Н), 5,33 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,81 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ АОЗ
1430 Р он Ϊ в Ауон ЧЖ Р уЖ зна 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,40 (с, 1Н), 9,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,31 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,96 (да, 1=5,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,7,3 (с, 1Н), 8,0,3 (да, 1=8,1, 5,4 Гц, 1Н), 7,93 (да, 1=11,7, 8,3 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (м, 1Н), 7,54-7,35 (м, 2Н), 5,38 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,85 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ АОЗ
- 231 028066
1431 X ,ί 0-01 0-“- X : А зна 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,15 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,22 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,98-8,90 (м, 1Н), 8,65 (дд, 1=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 8,36-8,26 (м, 2Н), 8,13 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,05-7,95 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,76-7,64 (м, ЗН), 7,43-7,33 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,82 (с,ЗН) ϋΜ5Ο >98 Способ ДОЗ
1432 Ρ он 0Α у зна 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,26 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,94 (дд, 1=5,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,20-8,15 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (да, 1=7,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,59-7,50 (м, 1Н), 7,47-7,35 (м, 2Н), 5,35 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,82 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Способ ДОЗ
1433 А и зна 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,39 (с, 1Н), 9,61 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,8,1,9 Гц, 1Н), 8,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97 (да, 1=8,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,92-7,80 (м, ЗН), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 7,35-7,26 (м, 1Н), 5,36 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,81 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Способ А()3
1434 А у зна 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,45 (с, 1Н), 9,60 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,01-8,89 (м, 2Н), 8,36-8,25 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,05-7,94 (м, ЗН), 7,88 (да, 1=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,82 (с, ЗН) 0М5О >98 Способ ДОЗ
1435 X- ! Α,-. ж А зна 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,28 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,24 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (да, 1=8,1,5,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,64-7,51 (м, 2Н), 7,46-7,37 (м, ΙΗ), 5,36 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,82 (с, ЗН) ОМ5О >98 Способ ДОЗ
1436 X А •АУ з на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,02 (с, 1Н), 9,56 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,88 (да, 1=5,2,1,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,25-8,13 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (да, 1=7,8,5,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,38 (дад, 1=12,2, 8,4, 3,5 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,77 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Способ дрз
1437 -ΤΙ X /Ά «у А А уу зна 1н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,20 (с, 1Н), 9,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,4,1,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,17-8,05 (м, 2Н), 7,98 (да, 1=8,0, 5,4 Гц, 1Н), 7,83 (ддд, 1=15,5, 8,4, 6,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,38-7,28 (м, 1Н), 5,33 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,81 (с, ЗН) ЭМ5О >98 Способ АЦЗ
1438 X А 4 на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,45 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,21 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,39-8,26 (м, 2Н), 8,15-8,04 (м, 2Н), 8,00-7,81 (м, ЗН), 7,76-7,59 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,82 (с, ЗН) 0М5О >98 Способ ДОЗ
1439 г он учАм А А Ό5. з на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 10,29 (с, 1Н), 9,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 8,31 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,13 (кв, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,04-7,89 (м, 2Н), 7,87-7,68 (м, 2Н), 7,50 (ддд, 1=11,6, 9,3,2,6 Гц, 1Н), 7,33 (тд, 1=8,3,1,9 Гц, 1Н), 5,30 (д, 1=5,4 Гц, 2Н) ϋΜ5Ο >98 Способ ДОЗ
- 232 028066
1440 Р ОН φύΗ Ρ ΗΝ'Χργρ 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο) δ 10,41 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=8,1 Гц 1Н), 8,97 (да, 1=5,2, 1,4 Гц 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,97 (дд, 1=8,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,73- 7,56 (м, 2Н), 7,54-7,28 (м, АН), 5,03 (д, 1=5,7 Гц, 2Н) ОМЗО >98 Способ АрЗ
1441 Ρ он фА°н Ρ , 0 χχχθ Аэу, 2 на Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 9,59 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,07-8,94 (м, 2Н), 8,84 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,22-8,13 (м, 2Н), 7,96 (да, 1=8,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,66 (дад, 1=9,2,6,1, 3,2 Гц, 1Н), 7,53-7,32 (м, 2Н), 1,69 (с,9Н) ОМЗО >98 Способ АРЗ
1442 он Ж“ ΚΝΧ жу 2 на 1н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,93 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,06-8,87 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,06-7,98 (м, ЗН), 7,87 (да, 7 = 8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,77-7,67 (м, 2Н), 3,26 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,45 (с, ЗН), ОМЗО >98 Способ АрЗ
1443 он аЧн ί ΟΝ си Г Ίί Н|А Ά) 2 на Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,98 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,99 (да, 1=27,3,6,4 Гц, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,10-7,93 (м, ЗН), 7,88 (дд, 1=7,7, 6,0 Гц, 2Н), 7,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,27 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН) ϋΜ5Ο >98 Способ АрЗ
1444 Ж А ЖЙ-ОН 1 ОН ж Р Лм Ж ЧАр-н Ж ΟΧΰ тЖ г на 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 9,76-9,69 (Μ, 1Н), 9,37 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,99 (да, 1-11,7,7,5 Гц, 1Н), 8,81 (дт, 1-7,9, 4,0 Гц, 1Н), 8,70 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=9,2 Гц, ΙΗ), 8,35-8,27 (м, 1Н), 8,10 (да, 1=12,8, 7,3 Гц, 1Н), 8,01-7,90 (м, ?,Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,50-7,37 (м, ЗН), 7,06-7,01 (м, 1Н), 5,19 (т, 1=17,9 Гц 2Н), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО >98 Способ АРЗ, Р, 52 (кипячение с обратным холодильником
1445 он Ж Р ;хАж г на Ή ЯМР (ОМЗО) м.д 9,73 (с, 1Н), 9,37 (шир.Д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,97 (шир.д, 1-5,24 Гц, 1Н), 8,77 (шир.с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (шир.м, 1Н), 7,63-7,55 (шир м, 2Н), 7,47 (д, 2= 8,48 Гц, 1Н), 7,32 (шир.м, 1Н), 3,20 (д, 1=4,20 Гц, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1Н для 2НС1 не выявлен ОМЗО >98 Арб
1446 он ж нУ жА и Ж- зка 1Η ЯМР (ОМЗО) м.д. 9,73 (д, 1=1,76 Гц 1Н), 9,39 (шир.д, 1=8,16 Гц, 1Н), 8,98 (да, 1=5,44, 1,20 Гц, 1Н), 8,80 (шир.с, 1Н), 8,22 X 1=8,48 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (шир.м, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,46-7,35 (м, 4Н), 3,21 (д, 1=4,32 Гц, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1Н для ЗНС1 не выявлен омзо >98 Арб
1447 он Ж>'“’ Зг-^А ΛΛθ Жо зна 1Н ЯМР (ОМ8О-86) м.д. 9,72 (д, 1=1,68 Гц 1Н), 9,26 (шир.д, 1=8,48 Гц, 1Н), 8,91 (да, 1=5,28, 1,40 Гц 1Н), 8,69 (шир.с, 1Н), 8,18 (д, 1= 8,56 Гц 1Н), 8,00-7,96 (шир.м, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,56 Гц 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 3,20 (д, 1=4,40 Гц, ЗН), 2,63 (с, ЗН). 1Н для ЗНС1 не выявлен омзо >98
1448 он у 0 ных Ао άΑ 2 на Ή ЯМР (ОМ8О-86) м.д. 9,73 (д, 1=1,44 Гц 1Н), 9,36 (шир.д, 1=7,88 Гц 1Н), 8,96 (д, 1=5,04 Гц 1Н), 8,77 (шир.с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,56 Гц 1Н), 8,07 (шир.м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,56 Гц 1Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 3,20 (д, 1=4,4 Гц ЗН), 2,65 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен омзо >98 Арб
1449 он рА згж γΆ НгХ зна 1н ЯМР (ϋΜδΟ-άό) м.д. 9,73 (д, 1=1,72 Гц 1Н), 9,32(шир.д, 1=7,56 Гц 1Н), 8,94 (шир.д, 1=5,48 Гц, 1Н), 8,74 (шир.с, 1Н), 8,20 (д, 1 = 8,56 Гц 1Н), 8,08-8,02 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=7,35-7,27 (м, ЗН), 3,20 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,65 (с, ЗН). 1Н для ЗНС1 не выявлен омзо >98 Арб
- 233 028066
1450 τ си-о Ο Χ Τ Αχ ΗΝ* ΑχΑΑρΝ ΑΑ 1 2НС1 1η ЯМР (1)М8Оч16) М.Д. 9,74 (д, 1=1,76 Гц, ΙΗ), 9,37 (шир.д, 1=8,16 Гц, Ш), 8,97 (шир. да, 1=5,41, 1,24 Гц, ΙΗ), 8,79 (шир.с, 1 Η), 8,22 (д, 1=8,52 Гц, 1 Η), 8,10-8,06 (шир.м, ΙΗ), 7,48-7,35 (м, 4Н), 3,21 (д, 1=4,36 Гц, ЗН), 2,56 (шир.с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ5Ο >98 Арб
1451 он ίΡγΒχ0Η Α г ΗΝΧ ι υ ΑΑ 3 ΗΟ 1Н ЯМР (ОМ8О-46) м.д. 9,74 (д, 1=1,52 Гц, 1Н),9,37(д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,54, 1,16 Гц, 1Н), 8,80 (шир.с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,52 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н),7,48(д 1=8,52 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 3,21 (д, 1=4,36 Гц, ЗН), 2,56 (с, ЗН). 1Н для ЗНС1 не выявлен РМ5О >98 Арб
1452 У- ηιΧ • υ ,χζ, χχχχ- ЗНС1 1Н ЯМР (ОМ8О-46) м.д. 9,73 (д, 1=1,68 Гц, 1Н), 9,26 (шир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,91 (шир.да, 1=5,28, 1,36 Гц, 1Н), 8,71 (шир.с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,52 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,69 (д, 8,4 Гц, 2Н),7,46 (д, 1=8,52 Гц, 1Н), 3,20 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,63 (с, ЗН). 1Н для ЗНС1 не выявлен 0М50 >98 Арб
1453 он ίχ II нА Χ+Ν 2 НС1 ΙΗ ЯМР (ΟΜ8Ο-06) м.д 9,73 (д, 1=1,72 Гц, ΙΗ), 9,33 (шир.д, 1=7,64 Гц, Ш), 8,95 (шир.д, 1=5,28 Гц, 1Н), 8,76 (шир.с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 8,05 (шир.м, 1=7,64, 5,28 Гц, 1Н), 7,98-7,93 (м, 2Н), 7,84-7,81 (Μ, 1Н), 7,74 (да, 1=7,84, 7,76 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,21 (д, 1-4,4 Гц, ЗН), 2,63 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 нс выявлен ΩΜ5Ο >98 Арб
1454 он сх а-* •С и σ Χχ 2ΗΟ 1НЯМР (ОМ80-46) м.д. 9,72 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 9,42 (шир.д, 1=8,00 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=5,52 Гц, 1Н), 8,83 (шир.р, 1Н), 8,22 (д. 1=8,56 Гц, 1Н). 8,13 (шир.м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,48-7,43 (м, 4Н), 3,21 (ширд, 1=4,16 Гц, ЗН), 2,64 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен ϋΜ3Ο >98 Арб
1455 уА Άχ ХА 2ΗΟ 1Н ЯМР (РМ8О-86) м.д. 9,72 (с, 1Н), 9,33 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=5,40 Гц, 1Н), 8,75 (шир.с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 8,06 (шир.м, III), 7,45 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,64 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,64 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,20 (д, 1=4,20 Гц, ЗН), 2,66 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен СМ5О >98 Арб
1456 он (У у а-'' А4 X •Ж и Η.Χ Αχ 2ΗΟ 1Н ЯМР (НМ8О-46) м.д. 9,72 (д, 1=1,64 Гц, 1Н), 9,38 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 8,98 (да, 1=5,48, 1,24 Гц, 1Н), 8,79 (пшр.с, 1Н), 8,20 (Д, 1=8,52 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,48-7,42 (Μ, 2Н), 7,04-6,97 (м, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,21 (д, 1-4,28 Гц, ЗН), 2,65 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен □М5О >98 Арб
1457 он а? Зг' г ΗΐΧ Хз ? ; χί 2 ΗΟ 1Н ЯМР (ОМ8О-46) м.д. 9,71 (д, 1=1,32 Гц, 1Н), 9,40 (д, 1=7,61 Гц, 1Н), 8,99 (да, 1=5,52, 1,16 Гц, 1Н), 8,82 (шир.с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 8,13 (м,1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,21 (д, 1=4,12 Гц, ЗН), 2,47 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 не выявлен РМ5О >98 Арб
1458 он У+“ 3, 2ΗΟ 1н ЯМР (ОМ8О-46) м.д. 9,57 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=4,88, 1,56 Гц, 1Н), 8,87 (ширд, 1=6,52 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,11 (д 1=8,72 Гц, 2Н) ,3,84 (с, ЗН), 3,34 (д, 1=4,56 Гц, ЗН), 2,72 (с, ЗН). 1Н для 2НС1 и ΝΗ- не выявлен ϋΜ5Ο >98 АР6
1459 он АХ кА зг* С 2ΗΟ 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-ύβ) м.д. 9,59 (с, 1Н), 8,94 (да, 1=4,92, 1,48 Гц, 1Н), 8,89 (шир, 1Н), 7,98 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,34 (д, 1=4,56 Гц, ЗН), 2,72 (с, ЗН) . 1Н для 2НС1 и ΝΗ- не выявлен ϋΜ5Ο >98 Арб
- 234 028066
1460 ηνΧ Ха/-, 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,60 (с, 1Н), 8,84-8,57 (м, ЗН), 8,30 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,12-7,93 (м, 4Н), 7,85 (да 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,60-7,46 (м, 1Н), 4,85-4,58 (м, 1Н), 1,37 (д, 1=6,5 Гц, 6Н) ОМЗО 100 АЧ1 366 (М+1) Способ А (Муравьиная кислота)
1461 π ΗνΛ у. Ж&ф НС: 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,81 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,95 (с, ЗН), 8,39 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,96-7,73 (м, ЗН), 7,68-7,55 (м, 1Н), 7,39-7,25 (м, 1Н), 4,99-4,81 (м, 1Н), 1,42 (д, 1=6,5 Гц, 6Н) ОМЗО 100 ΑζΠ 359 (М+1) Способ А (Муравьиная кислота)
1462 Β(ΟΗ)2 Ρ нУ ΗΝΧ /у Ρ 1н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,43 (с, 1Н), 8,75-8,47 (м, ЗН), 8,29 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,72-7,54 (м, 2Н), 7,48 (дд, 1=7,8, 4,9 Гщ 1Н), 7,44-7,32 (м, 1Н), 7,30-7,12 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,16 (д, 1=4,3 Га ЗН) ОМЗО 100 А<}1 349 (М+1) Способ А (Муравьиная кислота)
1463 Οχ θΎγ4 УХ Μ':ΛρΗ 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,68 (да, 1=2,1,0,8 Гц, 1Н), 8,868,78 (м, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,8,1,7 Гц, 1Н), 8,34-8,25 (м, 2Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,60 (ддд, 1=8,0,4,8,0,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,31 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН) ОМЗО 99 Способ Αζ>2 344.0 (М+1) Способ С
1464 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=7,9 Га 1Н), 8,74 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,15-7,94 (м, 5Н), 7,60 (ддд, 1=8,0,4,8, 0,8 Гц, 1Н), 4,31 (с, ЗН) ОМ5О 99 Способ А02 338.9 (М+1) Способ С
1465 ох п г ά 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο) δ 9,71 (а 1=1,8 Гц, 1Н), 9,15 (а 1=8,0 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 1=5,2, 1,4 Га 1Н), 8,58 (с, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,48 (а 1=1,6 Га 1Н), 8,43 (дд, 1=8,7, 2,2 Га 1Н), 8,32 (дд, 1=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,0, 5,2 Га 1Н), 7,81 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,34 (с,ЗН) ОМ5О 99 Способ Αζ)2 359.0 (М+1) Способ С
1466 о ΒΓγγ4 ж$.о 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,71 (а 1=2,0 Га 1Н), 9,12 (да 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 1=5,2, 1,5 Га 1Н), 8,49 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,34 (а 1=9,0 Гц, 2Н), 8,14 (да 1=9,2, 2,4 Гц, ЗН), 7,88 (дд, 1=7,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,34 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 99 Способ АЦ2 359.0 (М+1) Способ С
1467 2 на 1Η ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,36 (с, 1Н), 9,00 (д, 1=6,5 Га 2Н), 8,78 (а 1=4,5 Гц, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,06 (с, 2Н), 7,75 (дд, 1=15,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,47 (ддд, 1=11,7, 9,4,2,6 Га 1Н), 7,31 (тд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,22 (д, 1=4,2 Гц, ЗН) 0М5О 99 Способ А02 349.6 (М+1) Способ С
1468 А У Χχ+θ, зна 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,97 (с, 1Н), 9,63 (а 1=1,6 Га 1Н), 9,04 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,94 (да 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,76 (а 1=0,7 Гц, 1Н), 8,41-8,05 (м, 4Н), 7,89 (дд, 1=7,1, 4,8 Га 1Н), 7,59 (ддд, 1=7,1, 4,9,1,8 Гц, 1Н), 3,27 (А 1=4,3 Гц, ЗН) ОМ5О 99 Способ Ар2 332.4 (М+1) Способ С
1469 X аз 1 Лу, ч и 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,04 (с, 1Н), 9,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,06 (а 1=7,3 Га 1Н), 8,95 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н),8,19(с, 2Н), 7,89 (да, 1=7,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,76-7,61 (м, 2Н), 7,42 (та 1=7,9, 0,9 Гц, 1Н) 3,27 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) РМ5О 95 Способ Ар2 365.3 (М+1) Способ
1470 ΗΝ'' жл 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,03 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,5 Га 1Н), 9,04 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,94 (да 1=5,1, 1,5 Га 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,88 (да 1=7,6, 5,1 Га 1Н), 7,74 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (да 1=10,8,2,0 Гц, 1Н), 7,51 (да, 1=8,3, 1,6 Га 1Н), 3,27 (а 1=4,4 Га ЗН) ОМ5О 94 Способ А02 365.3 (М+1) Способ С
1471 кЖ δΓν!?χδΝ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,95 (с, 1Н), 9,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,07 (д, 1=7,9 Га 1Н), 8,94 (да 1=5,1,1,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,09 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=4,0 Га ЗН), 3,27 (а 1=4,4 Га ЗН) ϋΜ5Ο 96 Способ Ας>2 356.4 (М+1) Способ С
- 235 028066
1472 нА γχ/· „^ΛΛ0 υ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,01 (с, ΙΗ), 9,63 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,94 (да, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,25-8,12 (м, ЗН), 7,93-7,76 (м, 4Н), 7,63 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=4,4 Гц,ЗН) ОМ5О 95 Способ АС)2 374.4 (М+1) Способ С
1473 нА γχ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 9.97 (с, 1 Η), 9,61 (д, 1=2,1 Гц, 1 Η), 8.98 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,68-8,60 (м, 1Н), 8,13 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,85 (да 1=7,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37-7,7,3 (м, 2Н), 3,27 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,56 (с, 1=5,2 Гц, ЗН) ϋΜδΟ 95 Способ А02 377.5 (М+1) Способ С
1474 кА 8ίγΛ АА Χχ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,98 (с, 1Н), 9,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,94 (да, 1=5,1,1,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,26-8,11 (м, 2Н), 8,04-7,85 (м, 5Н), 3,35 (с, ЗН), 3,27 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) □М5О 96 Способ Ар2 409.5 (М + 1) Способ С
1475 ην βγΥΎ^ν Μ,Ας, ΟΟχζ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,7,5 (с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,93 (да 1=5,0,1,5 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,31 (да, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (да, 1=7,5,4,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40 (да, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н),7,09(д, 1=8.1 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 3,29 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ΟΜδΟ 93 Способ А02 357.5 (М+1) Способ С
1476 ΗΝ Βνγ4 сХхХ X) 2 на 1Η ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,26 (с, ΙΗ), 9,63 (д, 1=1,6 Гц, ΙΗ), 9,01 (д, 1=8,6 Гц, 1 Η), 8,93 (дц, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,31 (да, 1=8,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (да 1=6,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,39 (да 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 3,29 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 99 Способ А02 371.5 (М+1) Способ С
1477 нА 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 10,19 (с, 1Н), 9,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,93 (да 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,35 (да 1=8,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (дц, 1=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,76-7,66 (м, 2Н), 7,46 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,31 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,84 (т, 1=7,0 Гц, 2Н) ϋΜδΟ 99 Способ Ар2 357.5 (М+1) Способ С
1478 ΗΝ ВгууЛ>ч1 ηι·< 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 10,11 (с, 1Н), 9,60 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,93 (да 1=10,3, 5,4 Гц, 2Н), 8,80 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,34 (да 1=8,0, 0,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,88-7,75 (м, ЗН), 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,79 (т, 1=6,9 Гц, 2Н) ϋΜδΟ 99 Способ А02 357.5 (М + 1) Способ С
1479 ΚΝ Χχ 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) б 10,27 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,96-8,88 (м, 2Н), 8,37 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,5 Гц. 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц. 2Н), 3,30 (д, 1=4,3 Гц, ЗН, 1,74 (с, 6Н) ОМ5О 99 Способ АЧ2 380.5 (М+1) Способ С
1480 нА 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,2 3 (с, 1Н), 9,62 (д, 1-1,8 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 7,86 (да 1=7,4,5,1 Гц, 1Н), 7,75 (да 1=8,5,1,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) 0М50 99 Способ А<32 393.4 (М+1) Способ С
1481 Νσ,ΥγΧοΗ;, ΗΝ ίΓχΧ А|! 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ) δ 9,63 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,81-8,73 (м, 1Н), 8,68 (да 1=4,7,1,7 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7 ГЦ, 2Н), 7,77-7,61 (м, ЗН), 7,53 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, III), 7,40 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,15 (д, 1-4,3 Гц, ЗН) ОМ5О 99 Способ Ар2, с последующим гидролизом с 30% НА и НаОН в этаноле 374.5 (М+1) Способ С
- 236 028066
1482 “Жу 2 НС! 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 10,60 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 9,62 (д, 1=1,5 1'ц, 1Н), 9,00 (д, 1=7,1Гц 1Н), 8,92 (ДД, 1=4,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,9 Гц, 1Н). 8,20 (д, 1-8,4 Гц, 111), 7,84 (г(д, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,79-7,68 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,29 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ОМЗО ί ! 94 ί Способ Α<31, за исключением того, что диоксан был заменен смесью БМЕ/вода/ ЕЮН при облучении микроволновы м излучением при 120°С в течение Юмин 368.5 (М+1) Способ С
1483 к 2 на 1н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,67 (с, 1Н), 9,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,99-8,88 (Μ, 2Н), 8,73 (д, 1=1,0 Гц. 1Н), 8,27 (д, 1=9,2 Гц, III), 8,10 (д, 1-7,5 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1-6,9,4,3 Гц, 1Н), 7,40 (кв, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,29 (д, 1=4,1 Гц. ЗН) ОМЗО ί 99 ί ί Способ Ар 1, за исключением того, что диоксан был заменен смесью ОМЕ/вода/ ЕЮН при облучении микроволновы м излучением при 120°Св течение Юмин 368.5 (М+1) Способ С
1484 νν) у- ЧАучАы 2 на 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,12 (с, ΙΗ), 9,61 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,04-8,89 (м, 2Н), 8,84 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1-8,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,94-7,78 (м, ЗН), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,39-3,23 (ы, 6Н) ОМЗО 99 Способ Ар 1, за исключением того, что диоксан был заменен смесью БМЕ/вода' ЕЮН при облучении микроволновы м излучением при!20°Св течение Юмин 357,5 (М+1) Способ С
1485 Ш-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<Ι6): δ 9,63 (с, 1Н), 8,76 (тд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,06-6,98 (м, ЗН), 3,82 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ 61,Аф 377.0 379.0 (М+1) Способ Б (МНцНСОз)
1486 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 9,81 (с, 1Н), 9,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,29-8,26 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, ЗН), 7,11-7,08 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 3,50 (с, ЗН), 3,44 (с, ЗН), 1,35 (д, 1=6,4 Гц, ЗН) ОМЗО 95 Способ ει,Αςι 401.1 (М+1) Способ В (ΝΚ,ΗΟΟ,)
1487 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 9,55 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,89 (дт, 1=8,2,1,8 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 1,37 (с, 6Н) МеОО 95 Способ 61,АрЗ 415.1 (М+1) Способ В (НН^НСОз)
1488 —Лу 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,34 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,04 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,99-8,87 (м, 2Н), 8,39 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,47-7,43 (м, ЗН), 7,05 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,26-4,22 (м, 2Н), 3,77-3,73 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,32 (д, 1=4,3 Гц, ЗН), 1,15 (т, 1=7,0 Гц, ЗН) ОМЗО 95 Способ 61,АС)! 400.9 (М+1) Способ В (ЧН4НСО3)
- 237 028066
1489 ЖХ τΆ ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 9,68 (с, ΙΗ), 8,81-8,78 (м, 2Η), 8,71 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, ЗН), 7,04-7,01 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,19 (д, 1=4,0 ГщЗН) ОМ5О 95 Способ С1,.А<31 377.1, 379.1 (М+1) Способ В (МК,НСО3)
1490 , 2НС! 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 10,50 (шир.с, 1Н), 9,68 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н ), 7,48-7,43 (м, ЗН), 7,03 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,06-4,05 (м, 2Н), 3,92 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,42-3,39 (м, 1Н), 3,32 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 1,86-1,83 (м, 1Н), 1,69 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,52-1,51 (м,ЗН), 1,38-1,35 (м, 1Н) ϋΜ5Ο 95 Способ С1,А<3± 427.2 (М+1) Способ В (ΝΚ,ΗΟλ)
1492 ЗНС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 10,80 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,97 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,30 (д, 1=2,4 Гц, ЗН) ΩΜ5Ο 95 Способ δΙ,Αρί 488.0 (М+1.) Способ В (НН„НСОз)
1493 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,58 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 9,14 (а, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, ЗН), 7,02 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,10 (т, 1=6,0 Гц, ?,Н), 3,53 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,32 (д, 1=2,4 Гц, ЗН), 2,26 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,73-1,63 (м, 4Н), 1,55-1,51 (м, 1Н), 1,28-1,02 (м, 5Н) 0М5О 95 Способ ει,Ααι 496.2 (М+1) Способ В (ЖНСО,)
1494 Ά 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, Ι1Μ8Ο-δ6): δ 10,07 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 8,76 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,83 (м, 4Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,30 (д, 1=4,0 Гц, ЗН), 2,58 (д, 1=4,0 Гц, ЗН), 2,26 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,00-1,93 (м, 2Н) 0М5О 95 Способ δΐ,Αφ 428.1, 429.1, (М+1) Способ В (МН4НСО3)
1495 ^ιΧΑρ 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-А): δ 10,63 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 9,17 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,34 (с, 2Н), 7,93 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,08-4,06 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН), 2,47-2,46 (м, 2Н), 1,98-1,94 (м, 2Н) 0М5О 95 Способ ει,Αςι 442.1, 443.1, (М+1) Способ В (!4Н4НСОз)
1496 ο+α 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-<16): δ 10,26 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,01 (д, 1=7,0 Гц, 1Н) 8,4 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=5,8 Гц, ЗН), 7,05 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 4,21 (дт, 1=10,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,08 (квд, 1=10,1,5,2 Гц, 2Н), 3,82 (дд, 1=14,4, 7,0 Гц, 1Н), 3,71 (дд, 1=14,1, 7,4 Гц, 1Н), 3,31 (д, 1=4,2 Гц, ЗН), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,98-1,79 (м, 2Н), 1,72-1,68 (м, 1Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,АЩ 413.1, 414.1 (М+1) Способ В (НН4НСОз)
1497 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4б): δ 10,53 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,94-7,79 (м, 1Н), 7,48-7,45 (м, ЗН), 7,04 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,30-4,18 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,44 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31 (д, 1=4,2 Гц, ЗН), 1,56-1,54 (м, 2Н), 0,89 (т, 1=7,4 Гц, ЗН) ОМ5О-б<, 95 Способ 61,А<}1 415.1 (М+1) Способ В (МН4НСО3)
1498 '’+скф 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 10,07 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=7,8, 5,1 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 373.1 (М+1) Способ В (МН4НСОз)
- 238 028066
1499 χχ·'· 2НС! ΐΗ-ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο-<!6): δ 10,06 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,02 (д 1=7,5 Гд 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,39 (д 1=8,5 Гд 1Н), 8,22 (д 1=8,6 Гд 1Н), 7,85 (дд 1=7,0,5,4 Гц, 1Н), 7,52-7,43 (м, ЗН), 7,09-7,01 (м, 1Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,32-3,30 (м, 4Н), 3,25 (с, ЗН), 1,98-1,82 (м, 2Н), 1,17 (д 1=6,1 ГдЗН) ϋΜ5Ο 95 едо! 415.1 (М+1) Способ В (МН4НСО5)
1500 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 9,80 (с, 1Н), 9,37 (д 1=8,2 Гд 1Н), 9,13(д,1=5,ЗГд 1Н),8,90(с,1Н), 8,45 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=7,9, 5,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (д 1=5,1 Гц, 2Н), 7,17 (дд 1=7,5,3,6 Гц, 1Н), 4,70-4,62 (м, 2Н), 4,42 (кв, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,93-3,86 (м, 2Н), 3,51 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН) СОзСЮ 95 Способ ει,Αρι 468.1 (М+1) Способ В (МН+НСОз)
1501 Х?о0 2НС! 1Н-ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο-46): δ 10,45 (шир.с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 9,12 (д 1=7,6 Гц, 1Н), 8,97 (д 1=4,0 Гд 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,35 (д 1=8,8 Гд 1Н), 8,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,49 (д 1=7,2 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 7,11 (т, 1=7,2 Гд 1Н), 4,03 (т, 1=6,4 Гд 2Н), 3,30 (д 1=4,4 ГдЗН), 2,54 (д 1=4,0 Гд ЗН), 2,19 (т, 1=7,4 Гд2Н), 1,93-1,86 (м,2Н) 0М5О 95 Способ 61,АЩ 428.1 (М+1) Способ В (!ЧН,НСО3)
1502 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 9,65 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=8 Гд 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,19 (д 1=8 Гд 1Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гд 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,47-7,44 (м, ЗН), 7,06-7,04 (м, 1Н), 4.56- 4,54 (м, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,2, 2,0 Гд 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3.56- 3,53 (м, 2Н), 3,21 (д, 1=4,4 Гд ЗН), 2,09-2,05 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,61-1,55 (м, 1Н) 0М5О 95 Способ 61,Ар1 413.1 (М+1) Способ В (МК,НСО3)
1503 αΑΥίχ 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГд СОзСЮ): δ 9,77 (с, 1Н), 9,43 (д 1=8,1 Гд 1Н), 9,08 (д 1=5,6 Гд 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,34-8,25 (м, 1Н), 8,20 (д 1=8,7 Гд 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 7,37 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (д 1=8,3 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=7,5 Гд 1Н), 3,98 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,44 (т 1=11,1 Гд 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,17 (т, 1=7,3 Гд 2Н), 1,93-1,89 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 4Н), 1,48 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,22-1,12 (м, 2Н), 1,08-1,02 (м, ЗН) 95 Способ 61..АР1 496.2 (М+1) Способ В (МН,НСОэ)
1504 С V 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,63 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,67(д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=4,0 Гд 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,46-7,42 (м, ЗН), 7,03-7,01 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 3,17 (д, 1=4,0 Гд 1Н) 0М5О 95 Способ 61,АЩ 372.9 (М+1) Способ В (!ЧК,НСОэ)
1505 ΐΗ-ЯМР (400 МГд ΟΜδΟ-46): δ 9,28 (5, 1Н), 8,94 (т, 1=7,6 Гд 1Н), 8,62 (д, 1=4,2 Гд 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,73-7,71 (и, 1Н), 7,46 (т, 1=10,0 Гд 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 3,16 (д 1=4,4 ГдЗН) □М5О 95 Способ ει,Αφι 367.0 (М+1) Способ В (НН„НСО3)
1506 х ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 8,77 (с, 1Н), 8,66 (т, 1=8,6 Гд 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,44-8,31 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,62-7,49 (м, ЗН), 7,42-7,37 (м, 1Н), 3,12 (д, 1=3,0 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ ει,Αφ 366.9 (М+1) Способ В (МН+НСО?,
1507 1Н-ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο-46): δ 9,29 (д, 1=2,0 Гд 1Н), 8,95 (дт, 1=8,4,2,4 Гд 1Н), 8,65 (д 1=4,4 Гд 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,94-7,93 (м, 2Н), 7,60-7,26 (м, 4Н), 3,16 (д 1=4,4 Гд ЗН) □М5О 95 Способ 61,«31 367.1 (М+1) Способ В (МН4НСОз)
1508 χ,ώ 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГд ϋΜδΟ-46): δ 10,46 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,65 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,19 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 8,07 (д 1=8,6 Гд 1Н), 7,79 (дд, 1=15,8,7,8 Гц, 1Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,51 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1=3,3 ГдЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 367.0 (М+1) Способ В (НН^НСОз)
- 239 028066
1509 ΥαΑ 2НС1 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 9,98 (с, ΙΗ), 9,55 (д 1=1,8 Гд ΙΗ), 9,07 (д 1=7,2 Гд ΙΗ), 8,67 (с, Ш), 8,16 (дд, 1=18,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д 1=8,3 Гц, 1Н), 7,78 (тд 1=8,9,6,6 Гд 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,33 (тд, 1=8,4,2,0 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=4,4 Гд ЗН), 2,74 (с, ЗН) 6М5О 95 Способ С1.А0· 363,1 (М+1) Способ В (МН„НСОч)
1510 Άόγ 2НС1 Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,17 (с, 1Н), 8,82 (дд, 1=7,9,6,7 Гд 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,21 (д 1=8,5 Гд 1Н), 8,07 (д 1=8,6 Гд 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,65-7,50 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=12,7, 7,6 Гд 1Н), 3,20 (д 1=4,4 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ ΟΙ,ΑΡΙ 363.0 (М+1) Способ В (МН+НСОз)
1511 Αΐγ 2НС1 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-06): δ 10,24 (с, 1Н), 8,84 (д 1=4,0 Гд 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,18 (д 1=8,6 Гд 1Н), 8,08 (д 1=8,6 Гд 1Н), 7,79 (тд, 1=8,9,6,6 Гд 2Н), 7,57-7,46 (м, 1Н), 7,34 (тд 1=8,5, 2,2 Гд 1Н), 3,20 (д 1=4,5 Гд ЗН), 2,93 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Αρΐ 362.9 (М+1) Способ В (МН+НСО;.)
1512 Аж 2.НС! Ή-ЯМР (400 МГд ОМ8О-46): δ 9,57 (с, 1Н), 8,83 (да, 1=8,0, 1,6 Гд 1Н), 8,63 (дд, 1=4,8,2,0 Гд 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,95-7,86 (м, 2Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 4,44 (шир.с, 1Н), 2,17 (т, 1=7,6 Гд 1Н), 1,91-1,89 (м, 1Н), 1,78 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,56-1,48 (м, 4Н), 1,32-1,28 (м, 1Н) ОМЗО 95 Способ С1..АФ 417.1 (М+1) Способ В (МНиНСО-О
1513 2НС! Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<16): δ 9,55 (с, 1Н), 8,94-8,89 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,23 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=6,8 Гд 1Н), 7,73 (да, 1=14,4, 8,0 Гд 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 4,01 (кв, 1=7,2 Гд 2Н), 1,48 (т, 1=7,2 ГдЗН) ЭМ5О 95 Способ 61,Аф 363.1 (М+1) Способ В (1ЧН<,НСОг)
1514 А Я 2НС1 Ή-ЯМР (400 МГц, 0Μ8Ο-δ6): δ 9,71 (с, 1Н), 9,21 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 9,08 (д, 1=4,4Н), 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,30 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 8,15-8,12 (м, 2Н), 7,50-7,38 (м, ЗН), 4,04 (кв, 1=7,2 Гд 2Н), 1,49 (т, 1=7,2 Гд ЗН) □М5О 95 Способ 61,АЧ1 363.1 (М+1) Способ В (МК,НСО3)
1515 Аж 2НС! Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,67 (с, 1Н), 9,25 (д 1=8,0 Гд 1Н), 9,03 (д 1=5,2 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,21-8,14 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 7,40-7,26 (м, ЗН), 4,26 (шир.с, 4Н), 2,14 (шир.с, 4Н) ОМ5О4 95 Способ 61,Аф 389.1 (М+1) Способ В (НН«НСО3)
1516 2НС1 Ή-ЯМР (400 МГд ОМ8О-66): δ 9,60 (с, 1Н), 9,14 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 9,10 (д, 1=5,2 Гд 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 8,09 (да 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,03 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,39-7,27 (м, ЗН), 4,60450 (м, 1Н), 2,08 (д, 1=11,6 Гд 2Н), 1,84 (д 1=12,0 Гц, 2Н), 1,69 (д 1=8,4 Гд 1Н), 1,57-1,45 (м, 4Н), 1,18-1,10 (м, 1Н) □М5О 95 Способ 61,Аф 417.1 (М+1) Способ В (•ЧНлНСОз)
1517 γγγΑ Жж V ΐΗ-ЯМР (400 МГд 0М8О-46): δ 12,04 (шир.с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,38 (шир.с, 1Н), 8,84 (д 1=5,6 Гд 2Н), 8,72 (с, 1Н), 8,28 (д 1=9,2 Гд 1Н), 7,75 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, ЗН), 7,07-7,03 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,80 (кв, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,32 (т, 1=7,2 Гд 2Н), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 428.9 (М+1) Способ В (НН+НСОз)
1518 Аж Ή-ЯМР (400 МГд ΟΜ8Ο-ό6): δ 9,61 (с, 1Н), 8,74 (тд, 1=8,0,1,6 Гд 1Н), 8,71-8,66 (м, 1Н), 8,31 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 8,08 (дд 1=8,8,2,0 Гц, 1Н), 7,90 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 3,49 (с, 6Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 345.1 (М+1) Способ В (МН,НСОз)
1519 ;ι>ίγ -ν'- иЖ Ή-ЯМР (400 МГд ОМЗО-<16): δ 9,61 (с, 1Н), 8,74 (д 1=7,2 Гц, 1Н), 8,69 (д 1=3,6 Гд 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 7,89 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 7,82 (д 1=7,6 Гц, 2Н), 7,62-7,48 (м, ЗН), 3,48 (с, 6Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 6ΐ,Αζ>1 361.1 363.1 (М+1) Способ В (!ЧН,НСОз)
1520 Ύχ Ή-ЯМР (400 МГд 1)М8О-<1б): δ 9,61 (с, 1Н), 8,74 (тд 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (дд 1=4,8,1,6 Гд 1Н), 8,42 (д, 1=2,0 Гд 1Н), 8,16 (да, 1=8,8, 2,0 Гд 1Н), 8,04-7,89 (м, 5Н), 7,54 (кв, 1=5,2 Гд 1Н), 3,51 (с,6Н) 0М50 95 Способ ει,.Αρι 352.1 (М+1) Способ В (ЖНССт)
- 240 028066
1521 Ж Υ-ЯМР (400 МГд Γ>ΜδΟ-46): δ 9,61 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,8 Гд 1Н), 7,85 (д 1=8,8 Гд 1Н), 7,56 (кв, 1=4,8 Гд 1Н), 7,49-7,40 (м, ЗН), 7,30 (с, 1Н), 7,06-6,97 (и, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,87 (с, 5Н), 2,14 (т, 1=7,2 Гд 2Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, 2Н) ЙМ50 95 Способ 61,Аф 428.1 (М+1) СпособВ (НН4НСОз)
1522 ΑγΧ 2 на Υ-ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο-46): δ 9,67 (с, 1Н), 9,39 (д 1=8,2 Гд 1Н), 9,02 (д 1=5,3 Гд 1Н), 8,31 (д, 1=9,3 Гд 2Н), 8,24-8,10 (м, ЗН), 7,88 (д 1=7,7 Гд 1Н), 7,72 (т, 1=7,8 Гд 1Н), 3,54 (с, 6Н), 2,78 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 366.1 (М+1) Способ В (МН,НСОз)
1523 хУ 1 А? Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-46): δ 9,63 (д, 1=1,7 Гд 1Н), 8,88-8,32 (м, 4Н), 8,16 (дд, 1=8,7, 1,8 Гд 1Н), 7,86 (т, 1=9,2 Гд 1Н), 7,55 (дд, 1=7,9,4,8 Гд 1Н), 7,50-7,34 (м, ЗН), 7,01 (дт, 1=7,3,2,1 Гд 1Н), 3,96-3,84 (м, 5Н), 2,78 (т, 1=6,9 Гд 2Н) 0М5О 95 Способ 61,Аф 400.9 (М+1) Способ В (МН«НСО?.)
1524 ахсо Υ-ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο-<16): δ 9,63 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=8 Гд 1Н), 8,66-8,63 (м, ЗН), 8,15 (д, 1=8,8 Гд 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гд 1Н), 7,45-7,41 (м, ЗН), 7,33 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,0 Гд 1Н), 6,79 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,72 (д 1=6,0 Гд 2Н), 2,24 (т, 1=7,2 Гд 2Н), 2,04-1,94 (м, 2Н) ОМ5О 95 Способ 61,А<21 414.1 (М+1) Способ В (НН,НСО3)
1525 /ж ж Υ-ЯМР (400 МГд ϋΜδΟ-δβ): δ 9,58 (д, 1=1,2 Гд 1Н), 8,73-8,68 (м, ЗН), 8,37 (с, 1Н), 8,27-8,22 (м, АН), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,75 (т, 1=8,0 Гд 1Н), 7,55 (дд 1=8,0, 5,2 Гд 1Н) ϋΜ5Ο 95 — Способ 61,Аф 324.1 (М+1) Способ В (НН<НСО3)
1526 Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-46): δ 9,57 (д 1=1,6 Гд 1Н), 8,72-8,66 (м, 2Н), 8,57 (д 1=1,6 Гд 1Н), 8,19-7,91 (м, ЗН), 7,83 (д, 1=8,0 Гд ЗН), 7,54 (дд, 1=7,6, 4,8 Гд 1Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гд 2Н), 3,83 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 329.1 (М+1) Способ В (НН,НСО3)
1527 ОуХ м Υ-ЯМР (400 МГд ϋΜδΟ-άβ): δ 9,58 (с, 1Н), 8,72-8,66 (м, ЗН), 8,16 (д 1=8,4 Гд ЗН), 7,91 (д, 1=8,4 Гд 2Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гд 1Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гд 2Н), 7,54 (дд, 1=7,6,4,8 Гд 1Н) ЭМ5О 95 Способ 51,А<31 333.1, 335.0 (М+1) Способ В (НН+НСЭД
1528 * уЖф 2НС! Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-а6): δ 9,59 (с, 1Н), 9,28 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 9,01 (д, 1=5,6 Гд 1Н), 8,65 (с, 2Н), 8,37 (с, 2Н), 8,25 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,13 (т, 1=6,8 Гд 1Н), 7,88 (д 1=7,6 Гд 1Н), 7,74 (т, 1=8,0 Гд 1Н), 2,77 (с, ЗН) 0М5О 95 Способ 61,Аф 338.1 (М+1) Способ В (МН^НСОз)
1529 ж У 2НС1 Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-46): δ 9,78 (с, 1Н), 9,72 (д, 1=1,8 Гд 1Н), 9,18 (д, 1=8,1 Гд 1Н), 8,98 (дд 1=5,1, 1,2 Гд 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,6 Гд 1Н), 8,17 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,9, 5,3 Гд 1Н), 7,80 (тд, 1=8,9,6,6 Гд 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,34 (тд, 1=8,4,2,3 Гд 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 3,98 (д, 1=6,1 Гд 2Н), 1,24 (с, 6Н) ΩΜ5Ο 95 Способ 61,АС)1 434.1 (М+1) Способ В (НН„НСОз)
1530 2НС1 Υ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 9,58 (с, 1Н), 9,04-8,89 (м, 2Н), 8,71-8,66 (м, 1Н), 8,15-8,11 (м, 2Н), 7,82-7,76 (м, 2Н), 7,51 (т, 1=9,2 Гд 1Н), 7,34 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН) 0М50 95 Способ 61,Аф 420.1 (М+1) Способ В (МЩНСОз)
1531 Ό Ж Υ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-а6): δ 9,63 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=7,9 Гд 1Н), 8,72 (д, 1=3,2 Гд 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,08-7,97 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1=15,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,58 (дд 1=7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,52-7,41 (м, 1Н), 7,29 (тд, 1=8,3, 1,9 Гд 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н) ОМ5О 95 Способ 51,АС)1 418.1 (М+1) Способ В (НН,НСО3)
1532 , фН,г Άγ. Υ-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 9,65 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=7,7 Гд 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,05-7,89 (м, ЗН), 7,75 (дд, 1=15,1,7,6 Гд 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,48 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1=13,4 Гд 2Н) ЙМ5О 95 Способ 61,Аф 442.0 (М+1) Способ В (МН,НСОз)
- 241 028066
1533 и 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-46): δ 9,63 (с, 1Н). 8,95-9,0.3 (м, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,14-8,24 (м,2Н). 7,88 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 1,39 (д, 1=1,2 Гц, 6Н) ОМЗО 95 Способ 377,1 (М+1) Способ В (МН,НСО3)
1534 , Ψ Ар 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ΰΜ8Ο-06): δ 9,61 (с, 1Н), 8,69-8,74 (м, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71-7.77 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 1,66 (с, 9Н) ЭМ5О 95 Способ 61,Аф 391.1 (М+1) Способ В (ИНтНСОз)
1535 η Ά Ар 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-άή): δ 9,74 (с, ΙΗ), 9,66 (с, 1Н),9,22(д, 1=7,6 Гц 1Н), 8,99 (д, 1=4,8 Гц, ΙΗ), 8,83 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.95 (т, 1=6,2 Гц 1Н), 7,58 (кв, 1=8,6 Гц III), 7,51 (τ, 1=7,0 Гц III), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 3,21 (кв, 1=7,3 Гц 1Н), 2,22-1,92 (м, 5Н). 1,68-1,57 (м, 1Н) ОМЗО 95 Способ 61Л31 446.0 (М+1) Способ В (МН4НСО3)
1536 γ АгА ж 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГц ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,81 (с, 2Н), 9,32 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=5,2 Гц 1Н\ 8,81 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,4 Гц 1Н), 8,00 (да, 1=7,8,5,8 Гц 1Н), 7,76 (да, 1=15,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,29(с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,15-5,07 (м, 1Н), 3,21 |м. 1=7,3 Гц, 1Н). 2,23-1,87 (м, 5Н), 1,68-1,57 (м, 1Н) ОМЗО 95 Способ 61,А()3 446.1 (М+1) Способ В (.МН4НСО3)
1537 о Θ рр> Ар ΐΗ-ЯМР (400 МГц ЭМ8О-а6): δ 9,66 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,69 (да, 1=4,4,1,2 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=7,2 Гц 1Н), 8,13 (да, 1=8,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц 1Н), 7,49-7,40 (и, ЗН), 7,11 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=7,2 Гц 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,03-4.96(м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,20 (да, 1=15,0,7,4 Гц, 1Н), 2,22-1,88 (м, 5Н), 1,70-1,56 (м. 1Н) ОМЗО 95 Способ 61,.46)1 Способ в (нанесу
1538 р 1Н-ЯМР (400 МГц ОМ8О-4б): δ 9,60 (с, 1Н), 8,86 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц 2Н), 7,54 (да, 1=7,8.4,8 Гц 1Н), 7,50-7,40 (м, ЗН), 7,01 (да, 1=7,3, 3,9Гц,1Н), 4,85 (дд, 1=16,9, 8,7 Гц 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,16 (с, 2Н), 1,96 (с, 2Н) ОМЗО 95 Способ 61,Αρΐ 426.1, 427.1 (М+1) Способ В (мн-нссу
1539 0 2НС! 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,97 (д, 1=5,0 Гц 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=5,8 Гц, ЗН), 7,09-6,99 (м, 1Н), 4,03 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,65 (т, 3-6,8 Гц 2Н), 2,56 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ОМЗО 95 Способ 61,Аф 414.0, 415(0 (М+1) Способ В (ΝΗ+НСОз)
1540 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,48 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,05 (д, 3-7,9 Гц, 1Н), 9,01-8,92 (м, 2Н), 8,38 (д, 1=8,8 1Н),1Н), 8,28 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93-7,83 (м, 1Н), 7,55-7,43 (м, ЗН), 7,08-6,98 (м, 1Н), 4,04 (да, 1=12,4,6,6 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,89 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,84 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ ει,Αοι 428.1, 429.1 (М+1) Способ В (МН4НСОз)
1541 Г’Ж > 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц ОМЗО-<16): δ 10,02 (шир.с, 1Н), 9,75 (д, 3-1,6 Гц 1Н), 9,07 (да, 1=8,0,1,6 Гц 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц 1Н), 8,14 (д, 3-8,8 Гц 1Н), 7,48-7,46(м, ЗН), 7,06-7,03 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,30 (д, 1=4,0 ГцЗН) ОМЗО 95 Способ 61,А01 411.1 (М+1) Способ В (МН„НСОз)
- 242 028066
1542 Ск „ η У 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ»: δ 10,22 (шир.с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,01 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н18,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,52-7,42 (м, 4Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,89 (с, 4Н),3,83- 3,76 (м, 2Н), 2,83-2,79 (м, 1Н), 1,65-1,56 (м, 7Н), 1,24-1,07 (м, 6Н), 0,89-0,81 (м, 2Н) ϋΜδΟ 95 Способ 61,Αφ 510.2 (Μ+1) Способ Β (ΝΗ+НСОз)
1543 сед. У'-Ж 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,67 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,80 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 3,45 (с, 6Н), 2,76 (с, ЗН) ϋΜδΟ 95 Способ 61,Αφ 359.1 (Μ+1) Способ Β (ΝΗ„ΗΟ>.)
1544 УУ? 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ύ6): δ 9,66 (с, 1Н), 8,82-8,79 (м, 1Н), 8,70 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=1,6 Гц, ΙΗ), 8,02 (с, ΙΗ), 7,86-7,84 (м,2Н), 7,58-7,55 (м, ЗН), 3,48 (с, 6Н), 2,77 (с, ЗН) ϋΜδΟ 95 Способ 61,А01 375.1 (Μ+1) Способ Β (МН+НСОз)
1545 хАА^ч, 1 V 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО»: δ 9,68 (с, 1Н), 9,01 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,82 (д 1=4,4 Гц, 1Н),8,18(д 1=1,6 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 3,50 (с, 6Н), 2,78 (с, ЗН) ΟΜδΟ 95 Способ ει,Α<3± 359.1 (Μ+1) Способ Β (1ЧН,НС0з)
1546 1Н-ЯМР(400 МГц, Οϋ3θΟ):δ 9,51 (с, ΙΗ), 8,81 (д, 1=7,8 Гц, ΙΗ), 8,54 (с, ΙΗ), 8,35 (с, ΙΗ), 8,02 (д 1=8,8 Гц, ΙΗ), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,29 (дт, 1=11,2, 4,8 Гд ЗН), 6,88 (д 1=7,5Н), 1Н), 4,43 (дд, 1=7,1,4,0 Гд 1Н), 4,16 (дд, 1=13,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=13,7,7,4 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН) . созсю 95 Способ δϊ,ΑζΙΙ 416.1 (М+1) Способ В (ННзНСОз)
1547 2НС1 1Н-ЯМР(400 МГц, СОзОО):8 9,74 (с, 1Н), 9,44 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,0, 5,9 Гц, 1Н), 8,16 (кв, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,70-7,58 (м, 1Н), 7,12-7,00 (м, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 4,44-4,41 (м, 1Н), 4,29-4,27 (м, 1Н), 2,37-2,16 (м, ЗН), 2,09-2,07 (м, 1Н) СО3С® 95 Способ 61,Ар1 457.0 (М+1) Способ В (МН,НСО3)
1548 ί Х-А0 2НС! 1Н-ЯМР (400 МГц, СГ>зОО):5 9,85 (с, 1Н), 9,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,10 (А 1=4,8 Гд 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,34-8,22 (м, ЗН), 7,51 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,47-7,33 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,53451 (м, 1Н), 4,38-4,36 (м, 1Н), 2,51-2,30 (м, ЗН), 2,19-2,18 (м, 1Н) СОЛО 95 Способ 61,АР1 457.1 (М+1) Способ В (МН„НСО.О
1549 Л „ЛцА 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 10,38 (шир.с, 1Н), 9,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,95-8,94 (м, 2Н), 8,39 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,49-7,48 (м, ЗН), 7,07-7,04 (а 1Н), 3,94-3,89 (м, 5Н), 3,60-3,57 (м, 2Н), 1,96-1,93 (м, 2Н) ϋΜδΟ 95 Способ 61,АС)1 387.1 (М+1) Способ В (МН+НСО:.)
1550 υΆ 1Н-ЯМР(400 МГц, ОМЗО»: δ 9,62 (с, 1Н), 8,72-8,70 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,11-7,94 (м, 2Н), 7,91-7,74 (м, ЗН), 7,54 (дд 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,09 (д 1=8,6 Гд 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН) ΟΜδΟ 95 Способ ει,.Αο· 343.1 (М+1) Способ В (НН^НСОч)
1551 Ύο 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8С-а6): δ 9,64 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=8,0 Г А 1Н), 8,70 (д 1=4,4 Га 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,12-7,83 (м, 5Н), 7,57 (дд 1=7,8, 4,8 Гд 1Н), 7,39 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,84 (с, ЗН) ϋΜδΟ 95 Способ 61,А<)1 331.1 (М+1) Способ В (!ЧН,НСОз)
1552 л У ’ Жд 1Н-ЯМР (400 МГд ЭМЗО»: δ 9,62 (с, 1Н), 8,77 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,07-8,00 (м, 2Н), 7,60-7,50 (м, ЗН), 7,40-7,37 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,12-4,10 (м, 2Н), 3,48-3,46 (м, 2Н) ΟΜδΟ 95 Способ 61,А<)1 418.1 (М+1) Способ В (МН4НСОз)
- 243 028066
1553 ХкЖ 00 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,74 (с, 1Н), 9,45(с, 1Н), 9,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,12-8,00 (м, ЗН), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,51-7,32 (м, 2Н), 4,80-4,64 (м, 7,Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 417.1 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗΟΟ-Ο
1554 ηιΧ 2НС! 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗОЛб): δ 9,86 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 9,18 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,97, (с, 1Н), 8,37-8,31 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,80-7,55 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 4,92 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,39-4,30 (м, 2Н) СОЗОО 95 Способ 61,Аф 380.9 (М+1) Способ В (надсо.)
1555 %0. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6): δ 9,62 (с, 1Н), 8,7-8,68 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,91-7,36 (м, 5Н), 347 (с, 6Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 345,1 (М+1) Способ В (НН4НСО3)
1556 У 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό): δ 9,61 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59-7,49 (м, ЗН), 7,45-7,30 (м, 5Н), 7,02-6,92 (м, 1Н), 4,50 (кв, 7 =3,2 Гц, 1Н), 4,394,20 (м, 2Н), 4,14-4,09 (м, 1Н), 3,98-3,83 (м, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,49-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,18 (м, 1Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 493.0 495.0 (М+1) Способ В (НН4НСОз)
1557 С&0 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 9,60 (с, 1Н), 8,73 (дд, 1=7,6,1,2 Гц, 1Н), 8,67 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1=8,4,1,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,42 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,05 (д, 1=8,4Н7, 1Н), 7,00-6,92 (м, 2Н), 4,45 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,08-3,95 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 7Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,29-2,15 (м, 1Н) 0М50 95 Способ 61,АС! 489.1 (М+1) Способ В (МНЩСОз)
1558 Η^Ν ίΎΥ 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 9,56 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=7,7,4,9 Гц, 1Н), 7,52-7,37 (м, ЗН), 7,37-7,24 (м, ЗН), 7,12 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 3,89-3,78 (м, 4Н), 3,72-3,66 (м, 1Н), 3,13 (с, 1Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,86-2,78 (м, 1Н) 0М50 95 Способ ει,Αφ 506,1 (М+1) Способ В (ЖНСОч)
1559 . /- 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46)·· δ 10,48-10,00 (м, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,12-8,77 (м, ЗН), 8,42-8,32 (м, 1Н), 8,30-8,17 (м, 1Н), 7,95-7,79 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 6Н), 7,26 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,05 (с,1Н), 6,94 (с, 1Н), 3,89 (с, 5Н), 3,22 (с, 1Н), 2,97-2,81 (м, 2Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 558.1 560.0 562.0 (М+1) Способ В (НН4НСО>)
1560 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,25 (с, ΙΗ), 9,61 (д, 1=1,5 Гц, ΙΗ), 8,96 (с, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м, 4Н), 7,36 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=13,5,6,0 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,95-3,81 (м, 5Н), 3,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,94 (д, 1=7,3 Гц, 2Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Аф 508.2 (М+1) Способ В (МН4НСО?.)
1561 0X0 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-δ6): δ 9,64 (с, 1Н), 8,74 (м, 2Н), 8,69 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,28-7,18 (м, 4Н), 7,15 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 3,82-3,73 (м, 5Н), 2,90-2,87 (м, 1Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н) ϋΜ5Ο 95 Способ 61,Ар1 503.9 (М+1) Способ В (МН,НСОз)
1562 Ά0Λ 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,85 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,0,4,7 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 5Н), 7,24 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 3,77-3,70 (м, 5Н), 3,17-3,15 (м, 1Н), 2,98-2,81 (м, 2Н) 0М50 95 Способ 51,АС)! 489.9 (М+1) Способ В (НН4НСОз)
- 244 028066
1563 А 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 9,57 (с, 1Н), 8,74-8,68 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,15 (да, 1=8,7,1,6 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,46-7,31 (м, 4Н), 7,17, (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 5,16 (с, 7,Н), 3,78 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН) 0М5О 95 И,Д01 467.1, 469.1 (М+1) Способ В (МН4НСОз)
1564 0 -ЖЭС 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6): δ 9,64 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (да, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,01-6,98 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 4,12-4,03 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,67, (с, ЗН), 3,56 (д, 1=8,0 Гц, ЗН), 3,16-3,02 (м, 2Н) ОМ5О 95 Способ 61,А(}1 507.2 (М+1) Способ В (ЖНСОз)
1565 ос, V·», ЕЖ 1АЛ0 1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-<16): δ 9,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77-8,69 (м, 2Н), 8,68 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,16 (да, 1=8,8, 1,6 Гц,1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н ), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,7,9 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 7,01 (дт, 1=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 3,87-3,76 (м, 5Н), 2,94-2,93 (м, 1Н), 2,68 (т, 1=7.8 Гц, 2Н), 1,89-1,83 (м, 2Н) ϋΜδΟ 95 Способ 63,АЩ 522.3 (М+1) Способ В (МВДСОз)
1566 ч у- 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-δ6): δ 9,59 (с, 1Н), 8,76 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,69 (да, 1=4,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,15 (да, 1=8,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,40 (м, ЗН), 7,36-7,32 (м, ЗН), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,02-7,00 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,92-3,83 (м, 4Н), 3,72-3,69 (м, 1Н), 3,18-3,14 (м, 1Н), 2,96-2,84 (м, 2Н) 0М5О 95 Способ δΙ,Αρί 524.2, 526.2 (М+1) Способ В (МН^НСОз)
1567 ж 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): δ 9,64 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,79-8,69 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,00-7,89 (м, 2Н), 7,85-7,69 (м, 1Н), 7,67-7,42 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 5,00 (д, 1=5,1 Гц,2Н) ϋΜ5Ο 95 Способ ει,Αρι 416.0 (М + 1) Способ В (ΝΚ,ΗεΟϊ)
1568 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06): δ 10,58 (с, 1Н), 10,09 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,05-9,02 (м, 2Н), 8,95 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,30-8,27 (м, 1Н), 7,85 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,43 (м, ЗН), 7,24 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,86-3,84 (м, 2Н), 2,44 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,87-1,77 (м,4Н) 0М50 95 Способ 61,АЩ 504.1 (М+1) Способ В (ΝΗ,ΗϋΟ-.)
1569 <4 ж 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ЬМ8Оч1б): δ 10,62 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,08 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,97 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,44 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,40 (да, 1=8,8,0,8 Гц, 1Н), 8,32 (да, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, ЗН), 7,25-7,14 (м, 5Н), 7,03 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,87-3,82 (м, 2Н), 2,26 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,84-1,69 (м, 4Н) ϋΜ5Ο 95 Способ Οί,ΑΟΙ 518.1 (М+1) Способ В (МНЛСОД
1570 у жчАр, X 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 9,55 (с, 1Н), 8,69 (да, 1=11,3,6,2 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,26 (м, ЗН), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН) ϋΜδΟ 95 Способ 6ΐ,Α<μ 451.2, 452.2, 453.2 (М+1) Способ В (МВДСО-,)
1571 У 'Ж 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 9,62 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,75 (да, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,53-7,39 (м, 4Н), 7,33 (да, 1=14,3,7,9 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,03 (дд, 1=11,0,6,3 Гц, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 3,97-3,90 (м, 4Н), 3,82 (да, 1=18,0, 9,5 Гц, 1Н), 3,19 (да, 1=13,4,7,5 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=13,6, 7,9 Гц, 1Н), 2,87 (да, 1=13,6,6,7 Гц, 1Н) ОМ5О 95 Способ 61,АЩ 508.1, 509.1, 510.1 (М+1) Способ В (ЖНСОз)
- 245 028066
1572 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 10,20 (с, 1 Η), 9,61 (с, 1 Η), 8,94 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,86 (с, 2Н), 8,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,56-7,32 (м, 6Н), 7,31-7,19 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,03-3,93 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,82 (дд, 1=14,4, 5,5 Гц, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 3,02 (д, 1=7,2 Гц, 2Н) БМ5О 95 Способ £1,Αρΐ 524.1, 525.1, 526.0 (М+1) Способ В (МЩНСОз)
1573 а 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-δ6): δ 10,31 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,84 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91-7,80 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1=15,6, 7,7 Гц, ЗН), 7,36 (с, 1Н), 7,24-7,03 (м, 5Н), 6,85 (с, 1Н), 4,03-3,93 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,83 (дд, 1=14,7, 7.6 Гц, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 2,94 (дд, 1=13,8, 8,0 Гц, 1Н), 2,84 (дц, 1=13,8, 6.6 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН) ОМ5О 95 Способ 504.1, 505.2, 506.1 (М+1) Способ В (МН„НСО;;)
1574 6, ху Ά< У> 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,43 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 9,05 (я 1=4,7 Гц, 1Н), 9,01 (я 1=7,6 Гя 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,45 (я 1=8,6 Гц, 1Н), 8,38 (я >8,4 Гц, 1Н), 7,99-7,89 (м, 1Н), 7,61-7,41 (м, 4Н), 7,23 (я 1=7,8 Гя 2Н), 7,13 (д, 1=7,6 Гя ЗН), 6,93 (с, 1Н), 4,01-3,84 (м, 5Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 7,5 Гя 1Н), 2,87-2,81 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН) БМ5О 95 Способ 51,Αφ 504.1 (М+1) Способ В (МН<НСО?.)
1575 ж/ А? 1Н-ЯМР(400МГя СО3СЮ):5 9,39 (с, 1 Н\ 8,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,65 (с. 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,07 (Я >7,9 Гц, 1Н), 7,85 (я >8,6 Гц, 1Н), 7,60-7,53 (я, 1Н), 7,35-7,25 (и, 5Н), 7,18 (дд, 1=13,6, Ί?. Гя 2Н), 7,12 (с, 1Н), 6,88 (дя 1=7,9,2,1 Гц, 1Н), 4,49(ЯЯ >11,3,7,9 Гц, 1Н), 4,36-4,17 (Μ, 2Н), 4,04 (т, 1=10,4 Гя 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,60-3,49 (м, 1Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 2,27-2,14 (я 1Н) созос 95 Способ 61, .АО! 459.0 (М+1) Способ В тнсад
1576 ~ /' 0ХГ. 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ5О-<1Й): δ 9,67 (я >1.7 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,94 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,40-8,22 (я 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (Я >1,9 Гя 1Н), 7,66 (я >8,3 Гц, 1Н), 7,52-7,36 (м, 4Н), 7,04 (д, 1=7,6 Гя 1Н), 4,74-4,72 (м, 2Н), 4,48-4,43 (м, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,74-3,60 (м, 1Н), 2,25-2,23 (м, 1Н) 6М5О 95 Способ δ!,Αί)1 527.0, 529.0 (М+1) Способ В (мн,нссу
1577 й 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГя ОМ8О-а6): δ 9,69 (я >1,6 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=8,0 Гя 1Н), 8,79 (я >1.6 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,67 (дд, >7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,56-7,38 (м, 7Н), 7,05-7,02 (я 1Н), 5,59 (с, 4Н), 3,89 (с, ЗН) ....................1 □М5О 95 Способ 61,Ар! 431.1 (М+1) Способ В {юн,нссу
1578 ό χχχ Ауф, 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 9,59 (я >1,6 Гц, 1Н), 8,81-8,64 (м, 2Н), 8,28-8,10 (м, 2Н), 7,96 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,55 (тд, >8,5, 5,0 Гя ЗН), 7,40-7,06 (м, 5Н), 6,94 (дя 1=8,2, 2,0 Гя 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,51 (с, ЗН) БМ5О 95 Способ ει,Αρι 451.2 (М+1) Способ В (ΝΗιΗΓΌϊ)
1579 оАбч 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<ΐ6): δ 10,61 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,00 (д, 1=13,5 Гя ЗН), 8,43-8,31 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 7,48 (дд, >14,6,7,2 Гя ЗН), 7,33-7,22 (м, 4Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 7,05 (д, >7,2 Гц, 1Н), 4,10-3,85 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,37-3,27 (м, 1Н), 3,07-2,91 (м, 2Н) ЙМ5О 95 Способ ει,Αρι 491.2 (М+1) Способ В (ΝΚ,ΗϋΟϊ)
1580 . у 00 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9,91 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,20-8,02 (м, ЗН), 7,97 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1=13,3,6,5 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=11,3 Гя 1Н), 7,33 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 5,08 (я > 3,8 Гя 2Н) ОМ5О 95 Способ 61,АР1 416.0 (М+1) Способ В (!4Н„НСО3)
- 246 028066
1581 с θ > 4:ΝΛ-λ 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 9,84 (с, ΙΗ), 9,71 (с, 1Н),9,12(д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,57-7,38 (м, ЗН), 7,24 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,7,3 (с, 1Н), 5,18-5,05 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,23 (да, 1=14,8, 7,4 Гц, 1Н), 2,31-2,17 (м, 1Н), 2,15-1,89 (м, 4Н), 1,71-1,57 (м, 1Н) ОМ5О 95 Способ δί,ΑΟΙ 440.2 (М+1) Способ В (ННаНСОз)
1583 ук 'Τ' 2НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 10,39 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 9,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,25-8,19 (м, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,38 (дд, 1=9,2,3,0 Гц, 1Н), 7,34-7,14 (м, 2Н), 3,81 (с, 4Н), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, 4Н) ϋΜ5Ο 95 Способ АС)2, АР 361.7 (М + 1) Способ С
1584 ЖА Μ 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-άβ): δ 10,84 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,50-8,40 (м, 1Н), 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (тд, 1=7,8,1,7 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=6,5,4,8 Гц, 1Н), 7,57-7,43 (м, ЗН), 7,09-7,02 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ АС2, АР 343.5 (М+1) Способ С
1585 ж? 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 10,44-10,13 (м, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,08 (д, 1=10,1 Гц, 2Н), 8,96 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=13,3, 5,3 Гц, 2Н), 8,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ Ар2, АР 356.4 (М+1) Способ С
1586 1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΜ8Ο-ύ6): δ 9,64 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,73-8,69 (м, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 8,47-8,37 (м, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 8,23-8,12 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,55 (да, 1=7,9,4,7 Гц, 1Н), 3,20 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ОМ5О 95 Способ Ар2, АР 356.4 (М+1) Способ С
1587 •'+Сц0 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-4б): δ 9,65 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,72-8,57 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=10,9 Гц, 2Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,21 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ Αζ)2, АР 401.5 (М+1) Способ С
1588 х0- 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-<ΐ6): δ 10,77 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 9,06 (с, 2Н), 8,95 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=22,8,11,6 Гц, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 3,31 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) ОМ5О 95 Способ А<)2, АР 361.5 (М+1) Способ С
1589 Жж 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-06): δ 10,23-10,05 (м, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,30 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) □М5О 95 Способ Ар2, АР 361,5 (М+1) Способ С
1590 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 10,34 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,14 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=19,5,6,3 Гц, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 3,28 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) ОМ5О 95 Способ А()2, АР 361.3 (М+1) Способ С
1591 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,21 (с, 1Н), 9,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,28-8,12 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,66 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,11-6,97 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ АС)2, АР 361.3 (М+1) Способ С
1592 XI ж ’ Аз· ЗНС1 1Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а6): δί 10,77 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,97 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 2Н), 8,31 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 3,30 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) 0М5О 95 Способ Αζ52, АР 343.1 (М+1) Способ С
- 247 028066
1593 2НС1 ϋΜ5Ο 95 Способ АР2. АР 359.1 (М+1) Способ С
1594 ¢0 Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6): 8 9,64 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,82-8,75 (м, 1Н), 8,68 (да, 1=4,8,1,7 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,86-7,77 (м, 4Н). 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1-6,0 Гц, 2Н), 3,18 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 1,82-1,69 (и, 2Н), 1,07 (д, 1=6,7 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ Ы&., АР 371.1 (М+1) Способ С
1595 2НС1 Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 10,24-10,10 (шс, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=3,8Гц, 111), 8,90 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89 (с, III), 7,54 (т, 1=9,1 Гц, 1II), 3,70 (шс, 4Н), 3,59 (шс, 4Н), 3,32 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) □М5О 95 Способ Ар2, АР 443.5 (М+1) Способ С
1596 2НС1 Ή-ЯМР (300 МГц. ОМ8О-й6): δ 10,37 (с, 1Н), 9,69 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,10 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 9,03-8,93 (м, 2Н), 8,42 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,99 (да, 1=6,2,2,4 Гц, 2Щ 7,52 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,54-3.43 (м, 4Н), 3,30 (т, 1=10,4 Гц, ЗН), 1,98-1,81 (м,4Н) РМ5О 95 Способ А22, АР 428.5 (М+1) Способ С
1597 2НС1 Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6): δ 10,71 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,29-8,19 (м, 2Н), 7,87 (дд, 1=6,5,4,7 Гц, 1Н), 7,80 (да, 1=15,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,61-7,50 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,37 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ Ар2, АР 349,4 (М+1) Способ С „
1598 Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46): δ 9,27 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,61 (да, 1=12,6,3,0 Гц, 2Н), 8,41 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,34-8,27 (м, 1Н), 8,16 (да, 1=8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7Н7, 1Н), 7,45 (да, 1=16,0,9,2 Гц, ЗН), 7,05-6,97 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,19 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) 0М5О 95 Способ Ар2. АР 373.4 (М+1) Способ С
1599 АХу 2НС1 Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8Оч16)·. δ 10,44-10,13 (м, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,7,4 (с, 1Н), 7,86 (с, 2Н), 7,78 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,33 (д, 1=4,2 Гц, ЗН), 3,17 (с, 1Н) □М5О 95 Способ Ар2, АР 343,5 (М+1) Способ С
1600 Асбу М5А Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΜ8Ο-ά6): δ 9,90 (с, 1Н), 9,57 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,93 (да, 1=5,0, 1,5 Гц, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (да, 1=10,1,7,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,30 (д, 1=4,3 Гц, ЗН), 2,32 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ Ар2, АР 343.5 (М+1) Способ С
1601 ОН ж МбОН Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6): δ 9,72 (шир.с, 1Н), 9,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,0,3-8,89 (м, 2Н), 8,45 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,11(с, 1Н), 7,99-7,84 (м, 2Н), 7,64 (дда, 1=9,2,6,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,58-7,31 (м, 2Н), 3,28 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,39 (с, ЗН) ОМ5О >98 С2/АРЗ
1602 ύγ-Ν и νη2 Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-δ6): δ 9,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,33 (с, 2Н), 9,24 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,76-8,64 (м, 2Н), 8,30 (да, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (шир.с, 2Н), 7,91 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,9,4,8 Гц, 1Н), ОМ5О >98 62/АрЗ
1603 ж N .у Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-<16): δ 9,64-9,53 (м, ΙΗ), 8,77-8,58 (м, 2Η), 8,53 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,11-7,90 (м, ЗН), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (да, 1=7,9,4,8 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН) ОМ5О >98 ег/дрз
- 248 028066
1604 ОН СС? ж ΝΗ2 и Асу 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,39 (Д, 1=2,0 1Ц, 1Н), 8,83-8,66 (М, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,27-7,99 (м, 4Н), 7,99-7,82 (м, 2Н), 7,77 (д 1-7,7 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,9,4,8 Гц, 1Н) 0М5О >98 Ο2/Αζ·3
1605 он А Ач/' с ж 0 1Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-1б): δ 9,58 (д 1=2,1 Гц, 1Н), 8,80-8,64 (м, 2Н), 8,25 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,3 Гц, 2Н). 8,02 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,88 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,9,4,8 Гц, 1Н) СМ5О >98 62/АрЗ
1606 он ϊΥνΒΌΗ рЛАр νη2 τΧχθ м 2НС! ΐΗ-ЯМР (300 МГц. ОМ8О-46): δ 9,95-9,43 (м, ЗН). 9,05 (д, 1=8,2 Гд 1Н), 8,99 (дд 1=5,1,1,5 Гц, 1Н), 8,74 (с, ΙΗ), 833 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 8,21 (д, 1=8,7 Гц, III), 7,93 (дд 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 1-6,6 Гц, 1Н), 7,51 (ддд, 1=11,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,33 (тд 1=8,3,1,9 Гц, 1Н) ОМЗО >98 62/АрЗ
1607 ОН рс? Р ό ЗНС1 ΐΗ-ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-46): δ 11,88 (с, 1Н), 9,77 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 9,56-9,28 (м, 1Н), 9,19-9,01 (м, 1Н), 8,31 -8,11 (м, 4Н), 7,75-7,47 (м, 2Н), 7,47-7,23 (м, 1Н), 4,834,67 (м, 2Н), 3,96(т, 1=12,2 Гц, 2Н), 3,57 (д, 1=11,9 Гд 2Н), 3,46-3,19 (м, 2Н), 2,83 (д 1=3,1 Гц, ЗН) ϋΜ5Ο >98 С2/АРЗ
1608 А НС! ΐΗ-ЯМР (300 МГц, 1ЭМ8О-а6): δ 14,45 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,31 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,73 (ддд, 1=8,8, 2,5,0,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,16 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 7,56-7,36 (м, ЗН), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,30 (д, 1=3,9 ГдЗН) ϋΜ3Ο 100 Способ АР2/ЗР
1609 (но;,в^? А сух, НС! 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 10,97 (с, 1Н), 9,56-9,35 (м, 2Н), 9,04-8,81 (м, 2Н), 8,66 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,61-8,45 (м, 2Н), 8,15 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 8,10-7,96 (м, 1Н), 7,77-7,58 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=4,1 Гц, ЗН) βΜ5Ο 100 Способ А<)2/8Р
1610 νΝΗ , Су 2 МзОК ΐΗ-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-46): δ 9,93 (шир.с, 1Н), 9,61 (д 1=1,8 Гц, 1Н), 9,10-8,96 (м, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,06 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,0,5,3 Гц, 1Н), 7,69-7,47 (м, 2Н), 7,47-7,34 (и, 1Н), 3,30 (д, 1=4,5 Гц, ЗН), 2,42 (с, 6Н) 0М5О >98 С2/А<)3 Способ 3
1611 Зг\/АА О 2НС1 ΐΗ-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-<ΐ6): 6 10.42 (шир.с, 1Н), 9,71 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1-8,1 Гц, 1Н), 8,99 (дд, 1=5,1.1,3 Гд 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,33 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,79 (тд 1=8,9, 6,7 Гд 1Н), 7,55-7,37 (м, 1Н), 7,31 (тд 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,29 (д 1=4,4 Гц, ЗН) □М5О >98 62/АОЗ
1612 ОН Ж А» НС! ΐΗ-ЯМР (300 МГц, 0М8О-46): δ 9,95 (шир.с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,18-9,02 (Μ, 1Н), 8,95 (д, 1=4,7 Гд 1Н), 8,58 (д 1-8,7 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,09-7.70 (м, 4Н), 3,29 (д 1=4,4 Гд ЗН) □М5О >98 62/Аф
1613 он Р Ау и 0° 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-46): δ 9,64 (д 1=1,5 Гд 1Н), 8,77 (дт, 1=7,9. 1,9 Гд 1Н), 8,69 (дд, 1=4,8, 1,7 Гд 1Н), 8,61-8,48 (м, 1Н), 8,31 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,11 (д 1=1,8 Гд 1Н), 8,00-7,83 (м, ЗН), 7,55 (дд, 1=7,9, 4,8 Гд 1Н), 3,17 (д, 1=4,4 Гд ЗН) 0М5О >98 62/АС)3
- 249 028066
1614 Р , он нХ Ж с» ΗΝ*' 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,65 (дд 1=2,1,0,8 Гц, 1Н), 8,78 (дт, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,69 (дд 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,65-8,50 (м, 1Н), 8,33 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 8,04-7,85 (м, 1Н), 7,69 (дт, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,65-7,37 (м, ЗН), 3,18 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) 0М5О >98 С2/АРЗ Способ 3
1615 Р он Р нХ 1Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 9,65 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,84-8,74 (м, 1Н), 8,69 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,65-8,52 (м, 1Н), 8,34 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69-7,43 (м, ЗН), 3,18 (д 1=4,3 Гц, ЗН) ΩΜ5Ο >98 62/АРЗ Способ 3
1760 ά ^-Ά(οη)2 2 на 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Об): δ 10,04 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,11-8,99 (м, 1Н), 8,96 (дд 1=5,0,1,4 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,13-8,05 (м, 1Н), 7,92-7,82 (м, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,44-7,26 (м, ЗН), 3,27 (д 1=4,6 Гц ЗН), 2,47 (с, ЗН) ОМЗО >98 АР5 Νϋ 4
Схема 76
Общий путь синтеза соединений с общей формулой Ινΐΐΐ и Ιχ
Схема 77
Типичный синтез соединений формулы Ινΐΐΐ (см. схему 76)
6-(3-Метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ол (Ιΐχ-а).
6-(3-Метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ол получали из 6-бром-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-ола (синтезированного согласно схеме 70 с заменой 2-амино-5-бромбензамидом 2-амино-5-бром-3-метилбензамида) и 3-метоксилфенилбороновой кислоты, как описано на схеме 72 с использованием способа Лр2. Полученный продукт 6-(6-метоксипиридин-3-ил)Жметил-2-(пиридин-3ил)хиназолин -4-амин представлял собой светло-желтое твердое вещество (19,1 мг, 51%).
ЬСМЗ тХ=344 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,01 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,64 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,84-8,74 (м, 1Н), 8,68 (дд, 1=6,2, 1,7 Гц, 2Н), 8,57 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 8,16 (ддд, 1=14,4, 8,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
Способ АР. 6-(3-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)-4-(пирролидин-1-ил)хиназолин (Ινΐΐΐ-β).
6-(3-Метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)-4-(пирролидин-1-ил)хиназолин получали из
6-(3-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ола и пирролидина аналогично тому, как описано для 6-бромЖметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина, с использованием способа АР на схеме 72.
- 250 028066
6-(3-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)-4-(пирролидин-1 -ил)хиназолин представлял собой светло-желтое твердое вещество (43 мг, 31%).
ЬСМЗ ш//=383 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,49 мин).
2Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО): δ 9,62 (с, 1Н), 8,94 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 8,32 (дд, 1=19,9, 8,5 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,56-7,30 (м, 3Н), 7,04 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,27 (с, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 2,08 (с, 4Н).
Соединения, представленные в табл. 25, получали аналогично тому, как описано в схеме 76, заменив пирролидин соответствующим амином и 3-метоксифенилбороновую кислоту соответствующей бороновой кислотой.
Таблица 25
Номер Продукт Соль 1Н ЯМР Растворитель >11 ЯМР гема ' Время : удержания: Протокол ЮМ5 Процент чистоты Способ реакции сочетания
1616 Аж к/ НС1 'н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 9,82 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,08-8,81 (м, ЗН), 8,36 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,95-7,77 (м, 1Н), 7,58-7,37 (м, ЗН), 7,05 (а 1=6,5 Гц, 1Н), 5,0М,79 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 1,42 (д, 1=6,5 Гц, 6Н) ОМЗО 371 (М+1) 2.36 Способ С 100 Способ АР
1617 аж ж НС! 1НЯМР(300МГаЭМ8О)6 10,38 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 9,00-8,76 (м, ЗН), 8,48 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,27 (а >8,4 Гц, 1Н), 8,08-7,95 (м, 1Н), 7,94-7,81 (м, 1Н), 3,97-3,74 (м, 2Н), 1,38 (т, >7,2 Гц, ЗН) ОМЗО 328 (М+1) 1.82 Способ С 100 Способ АР
1618 жж НС1 *Н ЯМР (300 МГц, Ι1Μ8Ο) δ 10,11 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,03-8,79 (м, ЗН), 8,35 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,23-8,09 (м, 1Н), 7,90-7,75 (м, 1Н), 7,58-7,36 (м, ЗН), 7,04 (а 1=3,3 Га 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,65 (т, >6,0 Гц, 2Н), 2,29-2,09 (м, 1Н), 1,02 (д, 1=6,7 Гц, 6Н) ОМЗО 385 (М+1) 1.76 Способ 0 100 Способ АР
1619 ανά НС1 !Н ЯМР (300 МГц, ЬМ8О) δ 9,83-9,52 (м, 2Н), 9,27 (д, >7,1 Гц, 1Н), 8,95 (д, >5,1 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,32 (д, >8,9 Гц, 1Н), 8,15-7,92 (м, 2Н), 7,59-7,33 (м, ЗН), 7,04 (а >3,4 Гц, 1Н), 4,86457 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН) ϋΜ3Ο 4:1 (М+1) 1.99 Способ О 100 Способ АР
1620 НС! !Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 10,50 (с, 1Н), 9,64 (А >1,4 Га 1Н), 9,12-8,85 (м, ЗН), 8,46-8,33 (м, 1Н), 8,27 (а >8,9 Гц, 1Н). 7,88 (дд, 1=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,57-7,37 (м, ЗН), 7,11-6,94 (м, 1Н), 4,00-3,76 (м, 5Н), 1,37 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) ОМЗО МЗ не работает 1.56 С пособ О 100 Способ АР
1621 У ЯМР (300 МГа ΟΜδΟ) δ 9 57 (с, 1Н), 8,78-8,50 (м, ЗН). 8,33-7,89 (м, ЗН), 7,83 (А >8,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, >7,9,4,8 Гц, 1Н), 7,47-7,32 (м, ЗН), 7,04-6,91 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН) ОМЗО 329 (М+1) 1.47 Способ 0 100 Способ АР
1622 XX ж кЛО^^ НС! ’Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 9,65 (с, 1Н), 9,14-8,87 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 7,94-7,77 (м, 1Н), 7,52-7,25 (м, ЗН), 7,02 (д. >7,9 Гц, 1Н). 3,84 (с, ЗН), 3,71 (с, 6Н) ОМЗО 357 (М+1) 1.55 Способ О 100 Способ АР
1623 А У ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ) δ 9,60 (а >1,4 Га 1Н), 8,81-8,55 (м, ЗН), 8,42 (А >1,8 Гц, 1Н), 8,11 (двд, 1=18,8,8,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,7 Га 1Н), 7,52 (да >7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,95 (а >8,6 Гц, 1Н), 4,27 (с, 4Н), 3,92 (с, ЗН), 2,08 (с, 4Н) ОМЗО 384.1 (М+1) 2.33 Способ С 100 Способ АР
1524 2НС1 ]Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) б 9,62 (с, 1Н), 8,94 (А >5,0 Гц, 2Н), 8,56 (с, 1Н). 8,32 (да 1=19,9, 8,5 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,56-7,30 (м, ЗН), 7,04 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,27 (с, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 2,08 (с, 4Н) ϋΜ5Ο 383.2 (М+1) 2.47 Способ С 35 Способ АР
1625 λ О сХр. !н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,70 (а >1,4 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,80-8.72 (м, 2Н), 8,45 (д, >8,7 Га 1Н), 8,27 (да >14,9, 5,9 Га ЗН), 7,63 (да 1=7,3, 4,8 Гц, 1Н), 7.52-7,33 (м, 4Н), 7,04 (а >7,1 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО 380.1 (М+1) 2.01 Способ С 100 Способ АР
- 251 028066
1626 ХжЧ -ч ж НС! *Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο) δ 9,61 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,68 (д 1=4,6 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,54 (дд 1=7,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,82 (с, АН), 3,49 (с, 7Н) ОМЗО 358.0 (М+1) 2.25 Способ С 100 Способ АР
и. ПА ЖЛф,
1627 XX θίχ 40 НС! *Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,62 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,73-8,66 (м, 1Н), 8,19-8,09 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 3,94 (с, 5Н), 3,89-3,80 (м, 9Н) ОМЗО 399.2 (М+1) 2.19 Способ С 100 Способ АР
1628 А\ л СОф ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,55 (дд, 1=2,1,0,8 Гц, 1Н), 8,76-8,62 (м, ЗН), 8,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,24-8,10 (м, 2Н), 8,02 (с, 2Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 1Н), 6,98 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН) ОМЗО 330.1 (М+1) 1.72 Способ С 100 Способ АР
1629 40 !н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,73 (дд, 1=4,7, 1,6 Гд 1Н), 8,36-8,25 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=7,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,48-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,29 (м, 2Н), 7,01 (дд 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 4,80 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 1,53 (т, 1=7,0 Гц, ЗН) ОМЗО 358 (М+1) Способ С 99 Способ АР
1630 > А Да Мо 2 НС! !н ЯМР (300 МГц, ОМЗО) δ 9,68 (д, 1=1,8 Гд 1Н), 9,07 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=7,5 Гд 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,94-7,83 (м, 1Н), 7,57-7,39 (м, ЗН), 7,22 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,18-5,04 (м, 1Н), 3,88 (с, 1=2,7 Гц, ЗН), 3,23 (дд, 1=13,7, 6,1 Гц, 1Н), 2,31-2,17 (м, 1Н), 2,17-1,88 (м, 4Н), 1,74-1,55 (м, 1Н) ОМЗО 440.6 (М+1) Способ С 99 Способ АР
1631 2 НС! + ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 9,70 (д, 1=1,6 Гд 1Н), 9,24 (д 1=7,4 Гц, 1Н), 8,99 (дд 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=15,7,6,1 Гд ЗН), 8,21 (д 1=8,4 Гц, Ш), 8,01 (дд, 1=7,7, 5,1 Гц, 1Н), 7,51-7,33 (м, ЗН), 7,04 (дд >7,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,87 (с, 1=3,6 Гц, ЗН), 3,50 (с, 2Н) ОМЗО 412.4 (М+1) Способ С 99 Способ АР
чААу чХ», Х-Ху-Ч,,, Лу
1632 ж X Х.Ху’ч, 40- 2 НС! *Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 9,00 (д, 1=6,5 Гд 2Н), 8,78 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 8,46-8,32 (м, 2Н), 8,15 (д 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,30 (м, ЗН), 7,02 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,34 (с, 1=2,4 Гц, ЗН), 3,86 (с, 1=2,5 Гд ЗН) ϋΜ3Ο 344.4 (М+1) Способ С 99 Способ АР
1633 'Л X О !н ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο) δ 9,55 (дд, 1=2,1, 0,8 Гд 1Н), 8,76-8,62 (м, ЗН), 8,60 (д 1=1,7 Гц, 1Н), 8,24-8,10 (м, 2Н), 8,02 (с, 2Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=9,2 Гд 1Н), 3,91 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 330.1 (М+1) Способ С 99 Способ АР
Номер 1 Исходный материал К1 Исходный материал К3 Продукт Тип соли §я Растворитель : 1н ЯМР : Процент : : ЧИСТОТЫ . Способ реакции сочетания
1634 м'чХХж’ ' 40 νΧαΧ^4 ' 40 Ή ЯМР (ОМЗО-ά»! м.л. 3,87 (с, ЗН), 4,78 (д 2Н, >5,4 Гц), 6,58 (д 1Н, >1,1 Гц), 7,00-7,75 (м, 8Н), 7,85 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,64-8,97 (м, 4Н), 9,64 (с, 1Н) омзо >98 Способ АОЗ, Р5. <32 кипячение с обратным холодильником
1635 ΰ Ν Η к0 40 ’Н ЯМР(ОМЗО-£/«) м.д. 3,84-3,95 (м, 11Н), 7,01 (д 1Н, >8,1 Гц), 7,32-7,46 (м, ЗН), 7,56 (дд 1Н, 1=6,1, 8,1 Гц), 7,97 (д 1Н, 1=8,2 Гц), 8,16-8,76 (м, 4Н), 9,61 (с, 1Н) омзо >98 Способ АОЗ, Р5. <32 кипячение с обратным холодильником
1636 π Α НС1 ΝΧφ4ζ0 40 ХА ’Н ЯМР{ОМ5О0) м.д. 2,23 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,71 (шир.с, 4Н), 6,98 (дд 1Н, 1=2,1,8,0 Гц), 7,31-7,55 (м, 4Н), 7,87 (д 1Н, 1=8,2 Гц), 8,12-8,74 (м,4Н), 9,59 (с, 1Н) омзо >98 Способ АОЗ, г5, <32 кипячение с обратным холодильником
- 252 028066
1637 0 Η Ά ΑΧ Μ Ο X χΧ Ή ЯМР{ОМЗОА) м.д. 1,77 (шир.с, 6Η), 3,86-3,89 (шир.м, 7Н), 6,99 (дд 1Н, 1=1,4,8,6 Гц), 7,31-7,57 (м, 4Н), 7,93 (д 1Н, 1=1,4, 8,6 Гц), 8,11-8,16 (м, 2Н), 8,69-8,76 (м, 2Н), 9,61 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Г5, 62 кипячение с обратным холодильником
1638 00 νη2 ? λ Μ %Α Μ ’Н ЯМР (ОМЗО-ά»! м.д. 2,18-2,22 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,11-3,22 (м, 2Н), 3,31-3,34 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 6,29-6,31 (м, 1Н), 7,17-8,82 (м, 14Н), 9,63 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Р5. Θ2 кипячение с обратным холодильником
1639 αΧ θΥ,χΥ γ> ,Ά’-'Ύ α и ν'Ν-Χ-,Α-’ 0ΑΑΝ ’Н ЯМР (ОМЗО-ά») м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,10413 (м, 2Н), 4,35-4,38 (м, 2Н), 6,92-7,46 (м, ЮН), 7,85 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,16 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,66-8,75 (м, 4Н), 9,61 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ. Р5, Θ2 кипячение с обратным холодильником
1640 ν-Χ^νΑΧ^ и Οχ γ, Χ° ’Н ЯМР (ОМЗО-ά»! м.д. 3,07 (τ, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,87 (с, ЗН), 3,92-3,96 (м, 2Н), 7,00-7,58 (м, ЮН), 7,84 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,59-8,78 (м, 4Н), 9,64 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Р5.О2 кипячение с обратным холодильником
1641 ОЖН2 αΧ О Уъ ’Н ЯМР (ОМЗО-ά») м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,95 (д 2¾ 1=5,6 Гц), 7,01-7,51 (м, ЮН),7,85 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,16 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,65-8,73 (м, 4Н), 9,56 (с, 1Н) ОМЗО >38 Способ АОЗ, Р5. 02 кипячение с обратным холодильником
1642 σΝΚι V Ά л н'ЖА'-Х V ’Н ЯМР (ОМЗО-ά»! м.д. 1,66-1,781 (м, 6Н), 2,16-2,19 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,78 (шир.с, 1Н), 7,00-7,55 (м, 5Н), 7,83 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,29 (с, 1Н), 8,67-8,77 (м, ЗН), 9,62 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
1643 — 0АХХ НС1 ’Н ЯМР (ОМЗО-ά») м.д. 0,81 (т, ЗН, 1=7,4 Гц), 1,47-1,54 (м, 2Н), 2,00-2,05 (м, 2Н), 3,32-3,37 (м, 4Н), 3.86- 3,91 (м, 5Н), 7,03-7,80 (м, 5Н), 8,16 (д 1Н, 1=8,7 Гц), 8,34 (д 1Н, 1=8,7 Гц), 8.86- 8,96 (м, ЗН), 9,61 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
1644 ΆΝΗ= аХ Χχ/) ’Н ЯМР (ОМЗО-ά») м.д. 0,38-0,54 (м, АН), 1,30-1,32 (м, 1Н), 3,58-3,62 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 7,00-7,54 (м, 5Н), 7,86 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,64-8,76 (м, 4Н), 9,62 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Г5, 02 кипячение с обратным холодильником
1645 Ж аХ м Оч X ’Н ЯМР (ОМЗО-ά») м.д 1,83-1,88 (м, 2Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,49 (шир.с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,88-4,91 (м, 1Н), 7,03-7,57 (м, 5Н), 7,83 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,62-8,77 (м, 4Н), 9,63 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
- 253 028066
1646 ^>χ/ΝΗ2 Μ 4-~ΝΗ Α С?Х Ή ЯМР (ОМЗО-А) м.д. 3,21 (с, ΙΗ), 3,88 (с, ЗН), 4,52 (да 2Η, 1=2,2, 5,2 Гц), 7,01-7,58 (м, 5Н), 7,88 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,19 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,64-9,01 (м, 4Н), 9,66 (с, 1Н) ОМЗО >38 Способ АОЗ, 35. С2 кипячение с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ
1647 γΥ С0 ’Н ЯМР (ΟΜδΟ-Йе) м.д 3,87 (с, ЗН), 4,37 (шир.с, 2Н), 5,19 (да 1Н, 1=1,5, 10,2 Гц), 5,31 (да 1Н, 1=1,5, 17,2 Гц), 6,01-6,22 (м, 1Н), 7,00-7,56 (м, 5Н), 7,85 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,16 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,67-8,82 (м, 4Н), 9,61 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ ДОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
1648 ζ-^ΝΗ2 нчЛУ 00 А, X νΛ^-4040 ’Н ЯМР{ОМЗО-Ж м.д. 0,94-0,99 (τ, 6Н, 1=7,4 Гц), 1,68-1,80 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 4,49-4,52 (м, 1Н), 7,01-7,47 (м, 5Н), 7,83 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,11-8,15 (м, 2Н), 8,67-8,75 (м, ЗН), 9,63 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ. 35, Θ2 кипячение с обратным холодильником
1649 α±ΝΗ2 Μ Χώ „-γΛ,,,^Χ 00 ’Н ЯМР(С)МЗОЖ) м.д. 1,68 (с, 9Н), 3,87 (с, ЗН), 7,01-7,70 (м, 6Н), 7,82 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,11 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,67-8,74 (м, ЗН), 9,60 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ ΑΩ3. Е5, 02 кипячение с обратным холодильником
1650 ϋ <4 χΑ ’Н ЯМР (ΟΜδΟ-СЙ м.д. 0,97 (т, ЗН, 1=7,2 Гц), 1,44-1,48 (м, 2Н), 1,74-1,78 (м, 2Н), 3,71-3,75 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 7,00-7,56 (м, 5Н), 7,83(д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,15 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,59-8,76 (м, 4Н), 9,62 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, 35. 02 кипячение с обратным холодильником
1651 ж ν'*=ΛνΑ0 μ οχΉ ν'40!··νΑ0 00 ’Н ЯМР(0М8О-йв)м.л. 3,87 (с, ЗН), 4,98 (д, 2Η, 1=5,6 Гц), 7.02-7,46 (м, 7Н), 7,87 (д 1Н„ 1=8.7 Гц). 8,51 (дд 1Н, 1=1,5,4,5 Гц), 8,50-8,71 (м, 5Н), 9,26 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н) ϋΜδΟ >98 Способ АОЗ, 35. 02 кипячение с обратным холодильником
1652 Ж ίί I Жух ж ' ό Μ Ж рДА/ ’Н ЯМРфМЗО-сйм-д. 3,87 (с, ЗН), 4,98 (д, 2Н, 1=5,5 Гц). 7,00-7,46 (м, 6Н), 7,86-7,90 (м, 2Н), 8,16 (д 1Н, 1=1,7 Гц), 8,46 (д 1Н, 1=1,7 Гц), 8,66-8,76 (м, 4Н), 9,22 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н) омзо >98 Способ АОЗ, 35. 02 кипячение с обратным холодильн иком
1653 Υ'Ν Λψό Α0 ’Н ямррмзож; м.д 3,22-3,27 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,04-4,11 (м, 2Н), 7,02-7,46 (м, 8Н), 7,83 (д 1Н, 1-8,6 Гц), 8,13 (д 1Н, 1-1,6 Гц), 8,67-8,78 (м, 5Н), 9,64 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, 35, 02 кипячение с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ
1654 ρ Чг Η ΝΛγγΟ ν>40>νΑ0 Μ ο ’Н ЯМР (ОМЗО-А: м.д 1,76-1,88 (м, 4Н), 2,66 (шир.с, 1Н), 3,37-3,48 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,39-4,47 (м, 2Н), 6,95-7,57 (м, 7Н), 7,95 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,15-8,19 (м, 2Н), 8,69-8,76 (м, 2Н), 9,61 (с, 1Н) омзо >98 Способ АОЗ, 35. 02 кипячение с обратным холодильником
- 254 028066
1655 η2ν^> Ж. Ο С! |Λρ Ν^ΛΝΧ^ Μ χχ У ό ’Н ЯМР(НМ5О»м.д 3,87 (с, ЗН), 4,97 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 7,00-7,50 (м, 8Н), 7,85(д 1Н, 1=8,7 Гц), 8,16 (с, 1Н), 8,66-8,77 (м, ЗН), 9,11 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, =5, 62 кипячение с обратным холодильником
1656 Ж Хн2 V ΌΧ н'^ЧАгЖ4·5^ ο .ό ’Н ЯМР (ОМЗО» м.д. 2,28 (с, ЗН), 3,87 (8, ЗН), 4,91 (д 2Н, 1-5,5 Гц), 7,00-7,52 (м, 9Н), 7,86 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,66-9,16 (м, ЗН), 9,18-9,16 (м, 1Н), 9,57 (с, 1Н) ОМ 80 >98 Способ АОЗ. Г5, 02 кипячение с обратным холодильником
1657 ,жЛ Α~ΝΗ к'-чХХХ Μ У ’Н ЯМР (ОМЗО» м.д. 3,71 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 4,91 (д 2Н, 1=5,7 Гц), 6,82-7,52 (м, 9Н), 7,86 (д 1Н, 1=8,7 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=8,7, 1,8 Гц), 8,66-9,15 (м, ЗН), 9,17-9,19 (м, 1Н), 9,57 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ. г’5, Θ2 кипячение с обратным холодильником
1658 Ж 0Н2 Ν-Ύ-,,Χ^! 1 (ΥΥ ο0 Ύ ’Н ЯМР (ОМЗО» м.д. 2,25 (с, ЗН), 3,87 (8, ЗН), 4,91 (д 2Н, 1=5,7 Гц), 7,00-7,53 (м, 9Н), 7,86 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,17 (дд 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,66-9,15 (м, ЗН), 9,17-9,19 (м, 1Н), 9,57 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, г5, 02 кипячение с обратным холодильником
1653 ά Ύη? У <?' Ϋ Νχ<ν0 Аж Α у+ Υν+γΧ (Ж ’Н ЯМР (ОМЗО» м.д. 2,44 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 4 95 (д 2Н, 1=5,7 Гц), 7,01-7,53 (м, 9Н), 7,86 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,17 (дд 1Н, 1=8,6,1,8 Гц), 8,65-9 02 (м, ЗН), 9,50-9 52 (м, 1Н), 9,54 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, г5, Θ2 кипячение с обратным холодильником
1660 м γΛ ’Н ЯМР (ОМЗО» м.д. 3,87 (с, ЗН), 7,03 (с, 1Н), 7,44-7,94 (м, ЮН), 8,07-8,70(м, 4Н), 9,41 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ. Г5. 62 кипячение с обратным холодильником
1661 Ж* ж ,θχ,,χ^ ’Н ЯМР(ОМЗО») м.д 3,87 (с, ЗН), 4,91 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,04-7,55 (м, 7Н), 7,87 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8 18 (дд 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц). 8 66-9.18 (м, ЗН), 9.18-9.21 (м. 1Н). 9,55 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Е5, 02 кипячение с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ
1662 Ж”’ у ?! А ,,-Χ/Χ М ДА ’Н ЯМР (ОМЗО») м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,99 (д 2Н, 1=5,5 Гц), 7,01-7,05 (м, 2Н), 7,15-7,56 (м, 6Н), 7,88 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8.20 (дд 1Н, 18,6. 1,8 Гц) 8.64-9,18 (м, ЗН), 9,19-9,21 (м. 1Н), 9,50 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Г5. 62 кипячепие с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ
1663 0Ж У ЖЖ1 X соЖ ’Н ЯМР (ОМЗО» м.д. 3,49 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 5,15 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=8,2 Гд 1Н), 7,04-7,29 (м, 2Н), 7 33-7,54 (Μ, 7Н), 7,93 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,15 (дд 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,21 (8,1Н), 8,68-8 75 (м, 2Н), 9,59 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ АОЗ, Е5, <32 кипячение с обратным холодильником
1664 Ж У м I % °€0 ’Н ЯМР(ОМЗО» м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,94 (д 2Н, 1=5,5 Гц), 7,01-7,03 (м, 1Н), 7,35-7,57 (м, 7Н) 7,88 (д III, 1=8,6 Гц), 8,20 (дд III, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,66-9,22 (м, ЗН), 9,19-9,21 (м, 1Н), 9,50 (с, 1Н) ОМЗО >93 Способ АОЗ. Г5, 62 кипячение с обратным холодильником
- 255 028066
1665 У хнн2 ч> ’’ У А ' ж, «'чАА'Х м 1Η ЯМР(0М8О-6е! м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,96 (д 2Н, 1=5,5 Гц), 7,00-7,03 (м, 2Н), 7,33-7,52 (м, 7Н),7,88 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,19 (дд, 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,65-9,20 (м, ЗН), 9,19-9,21 (м, 1Н), 9,54 (с, 1Н) омзо >98 Способ ДОЗ, гй. Θ2 кипячение с обратным холодильником
1666 к П ? У ’кУ ч> ЖА У РА> ,,.-Чх^>ч.> ч+уХЖ чХ ’Н ЯМР (ι)Μ8Ο-ίλ) м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,93 (д 2Н, 1=5,5 Гц), 7,00-7,19 (м, ЗН), 7,41-7,55 (м, 6Н), 7,88 (д 1Н, 1= 8,6 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,65-9,18 (м, ЗН), 9,19-9,21 (м, 1Н), 9,57(с, 1Н) □М5О >98 Способ ДОЗ, Р5. (32 кипячение с обратным холодильником
1667 У, с,Хл _Ζ·ΜΗ2 ? У иЖ'Ж**' •Ж м'-чХм+ЧХ чх X) ’Н ЯМР(ОМЗО-<Л)м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,92 (д 2Н, 1=5,5 Гц), 7,01-7,03 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,37-7,53 (м, 6Н), 7,72 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,18 (дд, 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,66-9,19 (м, ЗН), 9,20-9,23 (м, 1Н), 9,56 (с, 1Н) ОМЗО >96 Способ ДОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
1668 Ой ,мн2 ? У Μ еУ хЛ-Л-Я м У ’Н ЯМР (0М8О-С4) м.д. 1,68 (д ЗН, 1=7,0 Гц), 3,87 (с, ЗН), 4,92 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 5,75-5.78 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,32-7.56 (м, 9Н), 7,84 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 8,15 (дд 1Н, 1=8,6, 1,8 Гц), 8,64-8,84 (м, 4Н), 9,51 (с, 1Н) ВМ8О >98 Способ ДОЗ, Р5.02 кипячение с обратным холодильником
1669 ОС ,νη2 ч.,_ Х>жчу^»у* н^чУ^У'ч5^ ч^ бж νζ%Αν*4Χ Μ >ο ’Н ЯМР(ЗМЙО-Х) м.д. 3,70 (с, ЗН), 3,86 (8, ЗН). 4,92 (д 1=5,1 Гц, 2Н), 6,89-7 01 (м, ЗН), 7,41-7,54 (м, 6Н), 7,85 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (д 1=8.6 Гц, 1Н), 8.67-8,75 (м, ЗН), 9,19 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н) омзо >98 Способ ЛОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
1670 С! о хо Хч и ’Н ЯМР(ОМ5О-0й М.Д. 3,87 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 4,92 (д 1=5,0 Гц, 2Н), 6,87-7,52 (м, 9Н), 7,85 (д 1=8,5 Гц, 1Н), 8,17 (д 1=8,5 Гц, 1Н), 8,64-8,73 (м, ЗН), 9,05 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н) ОМЗО >98 Способ ДОЗ, Р5, 02 кипячение с обратным холодильником
1671 С1ХУж ч М ХоУ сЖ ’Н ЯМР(ОМЗО-йл) м.д. 3,87 (с, ЗН), 4,93 (д 1=5,6 Гц, 2Н), 7,02 (с, III), 7,41-7,61 (м, 711), 7,83 (д 1=8,9 Гд 1Н), 8,18 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,66-8,71 (м, ЗН), 9,21 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н) ОМ 80 >98 Способ ДОЗ, Р5,02 ’ кипячение с обратным холодильником
1672 Хж I V 1 к'чХч+Х ’Н ЯМР(ОМЗО-оУ м.д. 3,69 (с, 6Н), 3,87 (с, ЗН), 4,93 (д, 1=5,6 Гд 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,00-7,54 (м, 7Н), 7,85 (д 1=8,6 Гц, 1Н), 8,17 (д 1=8,6 Гд 1Н), 8,66-8,78 (м, ЗН), 9,14 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н) ΟΜδΟ >98 Способ ДОЗ, Р5. 02 кипячение с обратным холодильником
1673 х? У •чУ омзо 95 Способ ДОЗ, АР
1674 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГд 11МЗО): δ 9,71 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,16 (д 1=8,2 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 1=5,1,1,5 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8 48-8,34 (м, ЗН), 8 20 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98-7,87 (м, 2Н), 7,75 (т, 1=7,8 Гд 1Н), 3,73 (с, 6Н) омзо 95 Способ АОЗ, АР
- 256 028066
1675 хЖ 1Н-ЯМР (300 МГд ОМЗО): δ 9,59 (с, 1Н), 8,78-8,62 (а 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,6,1,8 Гд 1Н), 7,84 (д 1=8,7 Гд 1Н), 7,73 (д 1=8,7 Гд 2Н), 7,52 (дд 1=7,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,07 (д 1=8,8 Гд 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 2,02 (с, 4Н) ОМЗО 95 Способ АОЗ АР '
1676 сУ ууу ЗНС1 1Н-ЯМР (300 МГд ϋΜδΟ): δ 10,40 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=2,0 Гд 1Н), 8,95 (с, 2Н), 8,88 (д, 1=5,2 Гд 1Н), 8,72 (д 1=4,3 Гд 1Н), 8,35 (д, 1=8,9 Гд 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,8 Гд 1Н), 7,94-7,81 (а 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54-7,45 (А ЗН), 7,06-7,00 (А 1Н), 5,25 (д, 1=5,1 Гд 2Н), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ АОЗ, АР
1677 1Н-ЯМР (300 МГд ОМЗО): δ 12,83 (с, 1Н), 9,32 (д 1=2,2 Гд 1Н), 8,77 (дд 1=4,8,1,5 Гц, 1Н), 8,63 (а 1=2,5 Гд 1Н), 8,56-8,49 (а 1Н), 8,37 (д 1=2,2 Гц, 1Н), 8,23-8,14 (м, 2Н), 7,85 (д 1=8,5 Гд 1Н), 7,60 (дд 1=8,0,4,8 Гд 1Н), 6,96 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ АОЗ, АР
1678 ΝΗ3 2НС1 1Н-ЯМР (300 МГд ОМЗО): δ 9,79 (шир.с, 1Н), 9,60 (с, 2Н), 9,07 (д 1=7,4 Гц, 1Н), 9 00 (д 1=4,5 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,7 Гд 1Н), 8,26 16, 1=8,6 Гц, 1Н) 8,02-7,88 (м, 1Н), 7,67-7,48 (А 2Н), 7,49-7,37 (А 1Н) ОМЗО >98 Способ доз, Р5,02 ’ кипячение с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ
Схема 78
Общий путь синтеза соединений с общей формулой Ιχΐΐΐ
Способ АТ для алкилирования:
Способ АТ1: ЫаОМе/МеОН/микроволновое излучение/150°С. Способ АТ2: МеОН/микроволновое излучение/150°С.
Способ АТ3: ΌΙΡΕΑ/ΚΙ/ВМР/микроволновое излучение/150°С.
Схема 79
Типичный синтез соединений формулы Ιχΐΐΐ (см. схему 76)
Способ АК. 3-(4-(Метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)фенол (Ιχΐ-а).
К суспензии 6-(3-метоксифенил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (полученной аналогично способу, описанному для 6-(3-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)-4-(пирролидин-1-ил)хиназолина с использованием схемы 74, с заменой Ν-метиламином пирролидина) (1,00 г, 2,9 ммоль) в СН2С12 (15 мл) и добавляли 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (8,76 мл, 8,76 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее осторожно выливали в энергично перемешиваемую смесь льда и насыщенного водного раствора №НСХК Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, сушили, а затем растворяли в смеси К2СО3 (2 г) и метанола (50 мл).
- 257 028066
Затем раствор подкисляли с использованием водного раствора N^01 (50 мл) и осадок, который образовывался, собирали фильтрацией и сушили с получением 0,95 г 3-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-6-ил)фенола в виде светло-желтого твердого вещества (99%).
ЬСМЗ т//=329 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,30 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,63 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,74-8,59 (м, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,38-7,12 (м, 3Н), 6,82 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
Способ АЗ. 6-(3-(2-Хлорэтокси)фенил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (Ιχχχ-а).
Суспензию 3-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)фенола (0,30 г, 0,914 ммоль), 1-бром-2-хлорэтана (0,38 мл, 4,57 ммоль) и карбоната калия (0,38 г, 2,74 ммоль) в ОМР (10 мл) перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл) и экстрагировали. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, оставляя твердое вещество, которое собирали фильтрацией и промывали гексаном и сушили с получением 0,30 г 6-(3-(2-хлорэтокси)фенил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина в виде коричневого твердого вещества (83%). Продукт использовали без дальнейшей очистки.
Способ ΑΤΙ. 6-(3-(2-Метоксиэтокси)фенил)-Н-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (Ιχΐΐϊ-а).
Раствор 6-(3-(2-хлорэтокси)фенил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина (70 мг, 0,18 ммоль) и метоксида натрия (97 мг, 1,8 ммоль) в метаноле (3 мл) помещали в реакционную емкость для обработки микроволновым излучением. Смесь нагревали в условиях облучения микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин, после чего растворитель удаляли в вакууме. Получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат 3:1^1:4) с получением 20 мг 6-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-Ы-метил-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина в виде не совсем белого порошка (29%).
ЬСМЗ т//=387 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,49 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,64 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,73-8,51 (м, 3Н), 8,16 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,32 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,70 (С, 2Н), 3,33 (С, 3Н), 3,19 (с, 3Н).
Способ АТ2. №Метил-6-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (Ιχίίί-Ь)
В 10-мл колбу для обработки микроволновым излучением добавляли 6-(4-(2-хлорэтокси)фенил)-Ыметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (70,0 мг, 0,179 ммоль) и морфолин (0,155 мл, 1,791 ммоль) в метаноле (3 мл) с получением желтой суспензии. Колбу облучали при 150°С микроволновым излучением в течение 30 мин. Летучие вещества выпаривали в вакууме. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x20 мл), затем сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат от 3:2 до 0:1). Получали продукт в качестве исходного соединения и превращали его в соль НС1 добавлением 4 М НС1-диоксана, затем кристаллизовали из ЕЮН-Н2О с получением 55 мг ^метил-6-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-2(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина в виде желтого порошка (выход 60%).
ЬСМЗ т//=442 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,12 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 11,31 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,10-8,79 (м, 3Н), 8,34 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,28-8,12 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,87-7,74 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,60-4,46 (м, 2Н), 4,06-3,91 (м, 2Н), 3,91-3,74 (м, 2Н), 3,67-3,41 (м, 4Н), 3,38-3,09 (м, 1=10,1 Гц, 5Н).
Способ АТ3 ^Метил-2-(пиридин-3 -ил)-6-(3 -(2-(2,2,2-трифторэтиламико)этокси)фенил)хиназолин4-амин (Ιχίίί-с)
В 10-мл колбу для обработки микроволновым излучением добавляли 6-(3-(2-хлорэтокси)фенил)-Ыметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (50,0 мг, 0,128 ммоль), 2,2,2-трифторэтиламин (0,100 мл, 1,279 ммоль), йодид калия (42,5 мг, 0,256 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,256 ммоль) в ОМР (3 мл) с получением желтой суспензии. Флакон облучали при 150°С микроволновым излучением при 20 мин. К смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (1x20 мл) и рассолом (1x20 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя СН2С12/СН2С12МеОН-ЫН4ОН=100:20:1 от 1:0 до 0:1). Продукт превращали в соль НС1 добавлением 4 М НС1-диоксана,
- 258 028066 а затем кристаллизацией из 1РА-Н2О с получением 30 мг Т\1-метил-2-(пиридин-3-ил)-6-(3-(2-(2,2,2трифторэтиламино)этокси)фенил)хиназолин-4-амина в виде желтого порошка (42%).
ГСМ8 ητ/ζ=454 (М+1) (способ С) (время удержания = 2,26 мин).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 10,73-10,36 (м, 1Н), 9,65 (С, 1Н), 9,13-8,98 (м, 2Н), 8,93 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94-7,75 (м, 1Н), 7,69-7,41 (м, ЗН), 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,61-4,43 (м, 2Н), 4,28-4,07 (м, 2Н), 3,59-3,39 (м, 2Н), 3,30 (д, 1=2,8 Гц, ЗН).
Способ АГГ. 1\[-(2-(4-(4-(Метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)фенокси)этил)ацетамид (Ιχΐν-а)
Схема 80
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 6-(4-(2-аминоэтокси)фенил)-]\[-метил-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амин (15,0 мг, 0,040 ммоль) и триэтиламин (0,017 мл, 0,121 ммоль) в СН2С12 (5 мл) с получением желтого раствора. Добавляли уксусный ангидрид (4,58 мкл, 0,048 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x20 мл), сушили над М§28О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя СН2С12/МеОН от 1:0 до 9:1). Продукт превращали в соль НС1 добавлением 4 М НСГдиоксана, затем растворяли в небольшом количестве метанола, а затем в этилацетате. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 10 мг 1\[-(2-(4-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил) фенокси) этил) ацетамида в качестве соли НС1 в виде желтого твердого вещества с выходом 51%.
ГСМ8 ητ/ζ=414 (М+1) (способ С) (время удержания = 1,28 мин).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 10,26 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,06-8,90 (м, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=6, 6 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,0 Гц, ЗН), 7,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,06 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,52-3,38 (м, 2Н), 3,30 (д, 1=4,1 Гц, ЗН), 1,84 (с, ЗН).
Соединения, представленные в табл. 26, получали аналогично тому, как описано в схеме 78, заменив 1-бром-2-хлорэтан соответствующим алкилгалогенидом.
Таблица 26
: Номер Продукт |||Соль II Растворитель 1НЯМР > 1СМ5 й Время ; удержания Протокол ί ЬСМЗ Процент чистоты Способ : реакции $ ί сочетания ?
1679 на 1н ЯМР (300 ΜΗζ, ОМ5О) δ 10,36 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,13-8,99 (м, 1Н), 8,99-8,83 (м, 2Н), 8,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,30-8,16 (м, 1Н), 7,94-7,80 (м, 1Н), 7,55-7,35 (м, ЗН), 7,09-6,97 (м, 1Н), 4,16 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,31 (д, 1=4,3 Гц, ЗН), 1,37 (т, 1=6,9 Гц, ЗН) ОМ5О 357 (М+1) 1.62 Способ 0 100 Способ АК/А5/АТ1
1680 ЗН ЯМР (300 ΜΗζ, ОМ5О) δ 9,64 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=8,2Н7,1Н), 8,73-8,51 (м, ЗН), 8,16 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,32 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН) ОМ5О 337 (М+1) 1.49 Способ О 100 Способ АК/А5/АТ1
1681 '+00 1« ЯМР (300 ΜΗζ, 0М5О) δ 9,64 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,72-8,49 (м, ЗН), 8,22-8,01 (м, 2Н), 7,85 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,62-7,36 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,19 (д, 1=4,0 Гц, ЗН), 2,68 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) □М5О 400 (М+1) 1.31 Способ 0 100 Способ ЛК/Л с К!
1682 +00 гна ЯМР (300 ΜΗζ, ОМ5О) δ 10,47 (с, 1Н), 9,65 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,05 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 9,01-8,88 (м, 2Н), 8,39 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,65-7,39 (м, ЗН), 7,09 (м, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 4,47 (тд, 1=14,7,3,4 Гц, 2Н), 3,29 (д, 1=4,5 Гц, ЗН) ОМ5О 393.4 (М+1) Способ С (1ЧН4НСОЗ) 100 Способ АК/А5 (К2СОЗ, ОМГ-ТНР П : 1), 60 °С) затем Способ АТ
1683 ηΖ на 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,03-8,87 (м, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21-8,02 (м, 1Н), 7,92-7,69 (м, ЗН), 7,20-7,02 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,70-3,40 (м, 8Н), 3,29 (д, 1=3,5Н7, ЗН) ОМЗО 456 (М+1) 1.73 Способ В (формиат аммония) 100 Способ АК/М с К1
-259028066
1684 Ж) НС! У ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,38 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,98-7,70 (м, ЗН), 7,11 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,7,6-1,05 (м, 2Н), 3,78-3,57 (м, 2Н), 3,45-3,19 (м, 6Н) ОМЗО 387 (М+1) 1.47 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ АК/А5/АТ1
1685 Ар НС! У ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 11,31 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,10-8,79 (м, ЗН), 8,34 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,28-8,12 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,87-7,74 (м, 1Н), 7,18 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 4,60-4,46 (м, 2Н), 4,06-3,91 (м, 2Н), 3,91-3,74 (м, 2Н), 3,67-3,41 (м, 4Н), 3,38-3,09 (м, 1=10,1 Гц, 5Н) ОМЗО 442 (М+1) 1.22 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ АК/А5/АТ2
1686 Ά Ά© НС! У ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,32-9,70 (м, ΙΗ), 9,61 (с, ΙΗ), 9,13-8,70 (м, 5Η), 8,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,20-8,01 (м, 1Н), 7,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,83-7,67 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,38-4,27 (м, 2Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 3,27 (д, 1=3,7 Гц, ЗН), 2,63 (т, 1=4,8 Гц, ЗН) ОМ5О 336 (М+1) 1.46 Способ В (формиат аммония) 100 Способ АК/А5/АТ2
1687 п „л Ά НС! -1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 9,95 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,13-8,86 (м, 1=5,2 Гц, ЗН), 8,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97-7,80 (м, 1Н), 7,61-7,37 (м, ЗН), 7,14-6,98 (м, 1Н), 5,01-4,81 (м, 1Н), 4,31-4,13 (м, 2Н), 3,79-3,63 (м, 2Н), 1,42 (д, 1=6,5 Гц, 6Н) ОМЗО 415 (М+1) 1.65 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ АК/А5/АТ1
1688 А I Ар НС! У ЯМР (300 ΜΗζ. ОМЗО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,63 (с) 1Н), 9,10-8,88 (м, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,22-7,04 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,30 (д, 1=4,1 Гц, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН) ОМЗО 414 (М+1) 1.28 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ с К1
1689 Рр НС! У ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,22 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,10-8,87 (м, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,93-7,77 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=7,3 Гц, Ш), 7,43 (т, 1-7,8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1-7,5 Гц, Ш), 7,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,29 (д, 1=3,9 Гц, ЗН), 2,64 (д. 1=4,4 Гц, ЗН1 ОМЗО 400 (М+1) 1.33 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ Αίί/Λ' с И
1690 А/ НС! 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,09 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,05-8,87 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,26 (д, >3,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90-7,77 (м, 1Н), 7.54-7,36 (м, 2Н), 7,26-7.06 (м, 2Н), 1,23-4,11 (м, 2Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,29 (д, >4,4 Гц, ЗН), 3,24 (с, ЗН) ОМЗО 387 (М+1) 1.51 Способ А (Муравьиная кислота) 1С0 Способ АК/А5/АТ1
1691 НС! ЯМР (300 ΜΗζ. ОМЗО) δ 9,65 (с, 1Н), 9,04 (д, >7,8 Гц, ΪΗ), 8,94 (д, >5,0 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,39-8,22 (м, 2Н), 7,97-7,80 (м, 1Н), 7,53-7,31 (м, ЗН), 7,03 (д, >6,8 Гц, 1Н), 4,26-4,13 (м, 2Н), 3,82-3,59 (м. 8Н), 3.32 (с, ЗН) ОМЗО 401 (М+1) 1.47 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ АК/А5/АТ1
1692 НС! 1Н ЯМР(300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 9,83-9,26 (м, ЗН) 9,00-8,76 (м, 311), 8,40 (д, >8,8 Гц, III), 8,18 (д, >8,6 Гц, 1Н), 7,89-7,72 (м, 1Н), 7,58-7,36 (м, ЗН), 7,04 (д, >3,4 Гц, 1Н), 4,30-4,18 (м, 2Н), 3,79-3,66 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН) ОМЗО 373 (М+1) 1.42 Способ А (Муравьиная кислота) 100 Способ АК/А5/АТ1
1693 '“Ή НС! 1н ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,73-10,36 (м, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,13-8,98 (м, 2Н), 8,93 (д, >5,0 Гц, 1Н), 8,38 (д, >8,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, >7,7 Гц, 1Н), 7,94-7,75 (м, 1Н), 7,69-7,41 (м, ЗН), 7,09 (Л, >8,1 Гц, 1Н), 4,61-4,43 (м, 2Н), 4,28-4,07 (м, 2Н), 3,59-3,39 (и, 2Н), 3,30 (д, >2,8 Гц, ЗН) ОМЗО 454 (М+1) 2.26 Способ В (формиат аммония) 100 Способ АР/А5/АТЗ
1694 .рчр НС! У ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 10,35 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,04 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,94 (д, >5,0 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,96-7,77 (м, 1Н), 7,60-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,10 (м, 2Н), 4,50-4,36 (м, 2Н), 4,05-3,85 (м, 2Н), 3,53-3,37 (м, 2Н), 3.28 (д, >3,6 Гц, ЗН) ОМЗО 454 (М+1) 2.11 Способ В (формиат аммония) 100 Способ АК/АЗ/АТЗ
1695 У ЯМР (300 ΜΗζ, ОМЗО) δ 9,64 (с, 1Н), 8,77 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,73-8,50 (м, ЗН), 8,14 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, >7,9, 4.8 Гц, 1Н), 7,48-7,34 (м, ЗН), 6,96 (д, >3,2 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,18 (д, >4,3 Гц, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН) □ИЗО 414 (М+1) 1.30 Способ В (формиат аммония) 100 Способ АКМ с ΚΙ
- 260 028066
Схема 81
Типичный синтез соединений формулы Ιχχ-а (см. схему 81)
Способ АУ. 1-(Бензилокси)-7-бром-3-хлоризохинолин (Ιχν-а).
К 20 мл бензилового спирта медленно добавляли Να (2,00 г, 86,9 ммоль) при 0°С, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси при перемешивании добавляли 7-бром-1,3дихлоризохинолин (2,00 г, 7,2 ммоль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, осадок очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением 2,00 г χίν-а в виде белого твердого вещества (выход 80%).
ЬСМ§ ш//=257,9, 259,9 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,62 мин).
Способ Аф1. 1-(Бензилокси)-3-хлор-7-(3-метоксифенил)изохинолин (Ιχνί-а).
К смеси 1-(бензилокси)-7-бром-3-хлоризохинолина (1,00 г, 2,86 ммоль, 1,0 экв.), 3-метоксифенилбороновой кислоты (435 мг, 2,86 ммоль, 1,0 экв.), К2СО3 (2,13 г, 15,4 ммоль, 5,4 экв.) в диоксане (10 мл) и Н2О (5 мл) добавляли Рй(РРЬ3)2С12 (100 мг, 0,15 ммоль, 0,05 экв.) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 110°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 250:1) с получением 550 мг Ιχνί-а в виде белого твердого вещества (выход 37%), ЬСМ§ ш//=376.0 (М+1) (способ В) (время удержания = 2,43 мин).
Способ Аф3. 1-(Бензилокси)-7-(3-метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)изохинолин (Ιχνίί-а).
К смеси 1-(бензилокси)-3-хлор-7-(3-метоксифенил)изохинолина (150 мг, 0,40 ммоль, 1,0 экв.), пиридин-3-илбороновой кислоты (74 мг, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), К2СО3 (166 мг, 1,20 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (2 мл) и Н2О (1 мл) добавляли Рй(РРЬ3)2С12 (14 мг, 0,02 ммоль, 0,05 экв.) в атмосфере Ν2. Закрытую пробирку облучали микроволновым излучением СЕМ при 130°С в течение 1 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляли в вакууме и осадок очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат 50:1) с получением 200 мг неочищенного Ιχνίί-а в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
- 261 028066
ЬСМЗ т//=419,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 2,25 мин).
Способ А^. 7-(3-Метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)изохинолин-1-ол (Ιχνΐΐΐ-а).
Смесь 1-(бензилокси)-7-(3-метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)изохинолина (200 мг, 0,48 ммоль) и концентрированной НС1 (10 мл) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали с получением 130 мг Ιχνΐΐΐ-а в виде желтого твердого вещества (выход 90% после двух стадий).
ЬСМЗ т//=329,0 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,66 мин).
Способ АХ. 1-Хлор-7-(3-метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)изохинолин (Ιχΐχ-а).
Смесь 7-(3-метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил) изохинолин-1-ола (130 мг, 0,395 ммоль) в фенилфосфоновом дихлориде (5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. После завершения реакции смесь медленно добавляли в ледяную воду. рН доводили до 7 медленным добавлением КН3Н2О при 0°С. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл ж3). Объединенные органические слои сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 130 мг неочищенного Ιχΐχ-а в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЬСМЗ тА=346,9 (М+1) (способ В) (время удержания = 1,80 мин).
Способ АУ. 7-(3-Метоксифенил)-И-метил-3-(пиридин-3-ил) изохинолин-1-амин (Ιχχ-а).
Смесь 1-хлор-7-(3-метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)изохинолина (90 мг, 0,26 ммоль), гидрохлорида метиламина (200 мг, 2,96 ммоль, 10,0 экв.) и Εΐ3Ν (0,5 мл) добавляли в закрытую пробирку с 1-АтОН (2 мл). Закрытую пробирку облучали микроволновым излучением СЕМ при 160°С в течение 1 ч. После завершения реакции ΐ-АтОН удаляли в вакууме и осадок растворяли в 10 мл воды и дихлорметана, смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме и осадок промывали МеОН с получением 5 мг Ιχχ-а в виде коричневого твердого вещества (выход 6%).
ЕСМЗ т/ζ = 342,1 (М+1) (способ В) (время удержания = 2,02 мин).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМЗО-б6): δ 9,40 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,67-8,47 (м, 3Н), 8,08-7,95 (м, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 3Н), 7,08-6,95 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,14 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 27, получали аналогично тому, как описано в схеме 81, заменив соответствующим изохинолином и анилином.
Таблица 27
Номер Продукт Тип СОЛИ : Молекулярная масса 1Н ЯМР .Раство- ригель 1НЯМР Протокол ЬСМЗ Процент чистоты Способ реакции ' сочетания
1697 341.41 Ϊη ЯМР (400 ΜΗζ, СИЗО) δ 9,40 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,67-8,47 (м, ЗН), 8,08-7,95 (м, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, ЗН), 7,08-6,95 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,14 (д, 1=4,3 Гц, ЗН) ОМЗО 342.1 (М+1) Способ 3 (МН4НССЗ) 95 Способ АХ, Н1
1698 N у Г ίί ΗΝ 312.37 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ОМЗО) δ 9,40 (д, 1=1,8 Гц, ΙΗ), 9,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,60 (м, 2Н). 8,54 (дт, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,29-8,23 (м, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,8,4,8 Гц, ΙΗ), 3,14 (д, 1=4,4 Гц, ЗН) ОМЗО 312.9 ! (М+1) | Способ В (МН4НСОЗ) 95 Способ АХ, К1
Схема 83
Общий путь синтеза соединений с общей формулой Ιχχΐ
Схема 84
Типичный синтез соединений формулы Ιχχΐ-а (см. схему 81)
- 262 028066
Способ ВА. Синтез 5-[3-(4-метиламино-2-пиридин-3-ил-хиназолин-6ил)феноксиметил]оксазолидин-2-она (Ιχχΐ-а).
К 5-(хлорметил)оксазолидин-2-ону (45 моль) добавляли раствор 3-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-6-ил)фенола (30 мкмоль) в ΝΜΡ (200 мкл). В колбы резиновым дозатором добавляли Ρδ-ΒΕΜΡ (90 мкмоль). После того как реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч, осадок разбавляли метанолом и очищали препаративной ВЭЖХ, условия Ό. Заданную фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения, структуру которого окончательно подтверждали I .ΕΜδ с использованием I .ΕΜδ способа Е.
Соединения, представленные в табл. 28, получали аналогично тому, как описано в схеме 80, заменив 5-(хлорметил)оксазолидин-2-он соответствующим алкилгалогенидом.
Таблица 28
;; Номер * Исходный материал 1 Исходный материал 2 Продукт Тип соли Точная масса /Найденная масса» {М+1} Чистота
1699 000 4 427 428 98
1700 о.т 0С, й о Άφ· 421 422 98
1701 „хи, и 'и·''·-. σ’' σ” Α ТРА 467 468 98
1702 Γ'^'ίΐ κκΓ 0% А ό Λ 4Λ„0ρΝ 515 516 98
1703 * жЛ Ά °γ^α У ус 1 φ Ά? 2ΤΡΑ 468 469 98
1704 000 Ж ТА 00¾¾ ΤΡΑ 436 437 98
1705 но' м °Τ® ό φ Μ,Αθ 455 456 98
1706 Ж А? ГА ν-ν 'ν-ν ЖЛ-0 438 439 98
1707 σι . 1 σ ГГсГф 421 422 98
1708 Τι σί ТП - ~ Ν о σ га γ О 0Аф 453 454 98
1709 П. г ~ Ο0Ά ~ N р ф σΝΗ 00¾ ό Ж ΤΡΑ 467 468 98
- 263 028066
1710 Τι, л' 487 488 98
1711 О . Л χίν ~ , γ г гх ° <ж ТРА 515 516 98
1712 О. . 1 муЛ'С| ТРА 436 437 98
1713 ж. к V Ж / ТРА 422 423 98
1714 О XII . Ν V м ру Р ’ /ХУЛ у ТРА 476 477 98
1715 XI. л СIX ~ N /—С1 .νΎ V 'ν=Ν 2ТРА 438 439 93
Схема 85
Общий путь синтеза соединений с общей формулой Ιχχΐ
Типичный синтез соединений формулы Ιχχΐ (см. схему 85)
Способ ВВ. Синтез 3-метил-6-((3-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6ил)фенокси)метил)бензо[д]оксазол-2(3Н)-она (Ιχχϊ-Ь).
К 6-(гидроксиметил)-3-метилбензо[д]оксазол-2(3Н)-ону (45 мкмоль) добавляли раствор 3-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)фенола (30 мкмоль) в ТНР (400 мкл). Добавляли РЗ-трифенилфосфин (60 мкмоль), а затем в колбы распределяли раствор ΌΒΑΏ (ди-третбутилазодикарбоксилата, 66 мкмоль) в ТНР. Смесь нагревали при 50°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли, а затем осадок разбавляли метанолом и очищали инициируемой массой препаративной ВЭЖХ, условия Ό. Заданную фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения, структуру которого окончательно подтверждали ЬСМЗ с использованием ЬСМЗ способа Е.
Соединения, представленные в табл. 29, получали аналогично тому, как описано в схеме 85, заменив 6-(гидроксиметил)-3-метилбензо[д]оксазол-2(3Н)-он соответствующим алкиловым спиртом.
- 264 028066
Таблица 29
Номер Исходный материал 1 ™ Исходный .. , материал 2 ' Продукт Тип соли Точная : масса Найденная масса (ШЦ Чистота
1716 λχΑΧα ю ' XIХ^ ~ ν (у 0ХУ ок ТРА 489 490 100
1717 Γ0ί «А кА А’он θ'” ТРА 448 449 100
1718 Ж ΗΝ'' нААА Α-νΑ0 ν< АА Ύ уу>0ААууЦ Ао ТРА 422 423 100
1719 Х|! нА ю'Жу’уЧ ΆΑν к^ N Ж ОН 4-Ν Г^А нА ТРА 422 423 100
1720 АА нА Ж хк НО ; Г γ N 4ΛΧθ Άυ'όη ·ν-ν 'θτΧχθ ТРА 472 473 100
1721 Л Л ΐ ' ~ XIX | у АуО ж Хн и° А ΧΟπζ Α-4'θθ ТРА 489 490 100
1722 П ч| да СП . - Ν- 0 Ж ΗΝγΟ 6 01 χ Хи ® О ТРА 489 490 100
1723 гпх ью их - N '0 А ι^Α нА ХГ Ао ТРА 466 467 100
1724 Λ ΗΝ А,. К А *° Г ιί 1 - N 0 з'ЖХ^ОН Н ,^,ΌφΧ ТРА 425 426 94
1726 П - А ”° ~ X к ν' и °уххон 0 П кА 0 Ао ТРА 453 454 100
1726 и /ι ~ X но - Г]Гу —N 0 ЖЖ ТРА 489 490 100
- 265 028066
1727 4,10У У ТРА 489 490 100
1728 χχ X ч ό ссхх О 'ЛЖ ТРА 448 449 100
1729 “уч ά у- Жох ТРА 422 423 100
1730 хууЖ Г° А Ж*' лл ТРА 504 505 100
1731 Ж ΧΆηγΝ ТРА 424 425 100
1732 Ху, ΐ V ТРА 433 434 100
1733 .ОН у Р СОуЛ ТРА 484 485 100
1734 хон ч г0 осух X Ж ТРА 466 46? 100
1735 но.. жу-Л X Ί Д - „ хон У ЧУж^ ТРА 425 426 100
1736 «Ж Ж-С ЧЧ*Ч ТРА 464 465 35
1737 ЮО ~ X XIX ~ ν и С У Р Ф Ж ТРА 466 467 100
1738 юуу н< ЖЧууУ,, Ж ЧХ.хон Ух, - Ху-уУ ТРА 489 490 100
Схема 87
Синтез Ж(6-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)ацетамида формулы Ιχχΐΐ (соединение 1739)
Синтез Ж(6-бром-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4-ил)ацетамида (Ιχχΐΐ-а).
100-мл круглодонную колбу оборудовали обратным холодильником и в нее помещали 6-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (2,45 г, 8,14 ммоль), уксусный ангидрид (5,81 г, 57,0 ммоль) и уксусную кислоту (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 20 мин, а затем охлаж- 266 028066 дали до комнатной температуры. В процессе реакции образовывался осадок, и его собирали фильтрацией и промывали водой (100 мл). Твердое вещество сушили при 60°С с получением Ч-(6-бро\1-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-ил)ацетамида в виде белого порошка (1,83 г, 66%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,72 (с, 1Н), 8,84-8,69 (м, 3Н), 8,22 (с, 1Н), 8,02-7,90 (м, 2Н), 7,53-7,41 (м, 1Н), 2,83 (с, 3Н).
Схема 88
Синтез ^(6-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)-Ы-метилацетамида формулы Ιχχίίί (соединение 1740)
Синтез ^(6-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)-Ы-метилацетамида (Ιχχίίί-а).
К раствору 6-бром-Ы-метил-2-(пирцдин-3-ил)хиназолин-4-амина (1,20 г, 3,81 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,94 г, 19,0 ммоль) и перемешивали при 195°С с использованием микроволнового излучения в течение 6 ч. Реакционную смесь проверяли с помощью ЬС-М§, не наблюдали исходного материала, и в реакционную смесь добавляли лед. Продукт сушили при 60°С с получением №(6-бром-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)-Ы-метилацетамида (711 мг, 52%) в виде светлокоричневого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,76 (дд, 1=2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,85-8,79 (м, 1Н), 8,76 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=1,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,46 (ддд, 1=8,0, 4,8, 0,8 Гц, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Схема 89
Способ ВС. Синтез 6-(2,3-дифторфенил)-Н-(3-метоксипропил)-Н-метил-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида (Ιχχν-а) (соединение 1742).
К раствору гидроксильного производного (520 мг, 1,27 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли метилйодид (262 мг, 1,84 ммоль) и ΝηΗ (55% в масле; 69 мг, 1,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и в реакционную смесь добавляли ледяную воду. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3 раза), сушили над №28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель, 50% гексан/50% этилацетат). Полученный продукт растворяли в изопропиловом спирте и добавляли 1н. НС1 (5 мл), и образовывался осадок, который собирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 6-(2,3-дифторфенил)-Н-(3-метоксипропил)-Нметил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида в виде оранжевого порошка (130 мг, 21%).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ): δ 9,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,1, 5,1 Гц, 1Н), 7,66-7,47 (м, 2Н), 7,47-7,32 (м, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,48 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,19-2,01 (м, 2Н).
Схема 90
Синтез 2-(3-(4-(диметиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил)фенил)этанола формулы Ιχχνί (соединение 1743)
Способ ΒΌ. 2-(3-(4-(Диметиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6-ил) фенил) этанола, 2НС1 (Ιχχνί-а).
В реакционную емкость, содержащую 2-(3-(4-(метиламино)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-6ил)фенил)этанол (89,0 мг, 0,25 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл), добавляли 60% гидрид натрия (13 мг, 0,325 ммоль) и йодметан (0,02 мл, 0,325 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (4x15 мл). Неочищенный материал очищали с помощью ХСО (диоксид кремния, колонка 4д, 95% СН2С12 - 5% МеОН - 0,1% ΝΗ4ΟΗ) с получением продукта в виде не совсем
- 267 028066 белого твердого вещества. Затем свободное основание превращали в соль НС1 с получением конечного продукта в виде желтого твердого вещества (24,6 мг, 0,055 ммоль, 22%).
ЬСМЗ т//=371,5 (М+1) (время удержания = 1,86 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,61 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,93 (дд, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=17,4, 9,4 Гц, 211), 7,84 (дд, 1=7,7, 5,1 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,44 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,78-3,61 (м, 9Н), 2,82 (т, 1=7,0 Гц, 2Н).
Синтез 6-(2,4-дифторфенил)-Н-(3-метоксипропил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида (Ιχχνίί-а) (соединение 1744).
6-(2,4-Дифторфенил)-Н-(3-метоксипропил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина дигидрохлорид синтезировали аналогично тому, как описано для 6-(2,3-дифторфенил)-Н-(3-метоксипропил)-Ыметил-2-(пиридин-Зил)хиназолин-4-амина дигидрохлорида, заменив соответствующее гидроксильное производное. 6-(2,4-дифторфенил)-Н-(3-метоксипропил)-Ы-метил-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин получали в качестве дигидрохлорида.
‘Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,6 Гц,Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,86-7,73 (м, 1Н), 7,57-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,23 (м, 1Н), 4,19-4,04 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,48 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,211,96 (м, 2Н).
Схема 91
Способ ВЕ. 4-(3,4-Дихлорфенил)-1-(6-(3-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4ил)пирролидин-2-он (Ιχχνίίί-а).
К смеси 4-хлор-6-(3-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолина (40 мг, 0,12 ммоль), 4-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,437 ммоль) и СЗ2СО3 (42 мг, 0,127 ммоль) в сухом толуоле (6 мл) добавляли Рб(ОАс)2(3 мг, 0,01 ммоль) и Хаи1рйо8 (10 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения смесь фильтровали через целит. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью петролейный эфир/этилацетат (5:4) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Получали 14 мг желаемого продукта с выходом 22,5%.
ЬСМЗ: время удержания = 1,802 мин, [МН]+ = 541,0, 543,0.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-ф): δ 9,73 (с, 1Н), 9,05-9,04 (м, 1Н), 8,86-8,85 (м, 1Н), 8,42-8,38 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,82-7,81 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,57-4,46 (м, 2Н), 4,06-4,03 (м, 1Н), 3,20-3,01 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н).
Соединения, представленные в табл. 30, получали аналогично тому, как описано в схеме 91, заменив 4-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-2-он соответствующим амидом.
- 268 028066
Таблица 30
Номер' Продукт Тип соли 1н ЯМР Растворитель *НЯМР ; Процент : :* ЧИСТОТЫ : Способ ; у реакции = « сочетания : Ш45 Протокол ЬСМЗ
1745 ΆΑχ 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-06): δ 9,75 (с, 1Н),8,90 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,78 (д 1=4,0 Гц,1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,28 - 8,19 (м, 2Н), 7,92(д 1=7,6 Гц, 1Н), 7,82 (д 1=5,0 Гц, 2Н),7,73 - 7,70 (м, 1Н), 7,68 - 7,61 (м, 2Н), 7,52- 7,42 (м, 1Н), 7,29 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,61(с, 2Н) ОМЗО 95 Способ ВЕ 451.0 (М+1) Способ В (МНЛСОз)
1746 р аХ 1Н-ЯМР (400 МГд СМ8О-<16): δ 9,74 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=8,0 Гд 1Н), 8,77 (д, 1=3,8 Гд 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,39 (д 1=8,7 Гд 1Н), 8,18 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (д 1=7,6 Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,72-7,56 (м, 2Н), 7,52-7,27 (м, ЗН), 7,03 (д 1=7,9 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН) ϋΜ5Ο 95 Способ БЕ 445.1 (М+1) Способ В (ΝΗ+НСОз)
1747 ΑΧχ 1Н-ЯМР (400 МГд ОМ8О-4б): δ 9,76 (с, 1Н), 8,91 (д 1=6,4 Гд 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,30-8,23 (м, 2Н), 7,92 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,65 (д 1=3,6 Гд 2Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 5,61 (с, 2Н) ОМЗО 95 Способ ВЕ 451.0, 452.0, (М+1) Способ В (№ЕНСО,)
1748 'Ά 2НО 1Н-ЯМР (400 МГд ОМ8О-46): δ 9,73 (с, 1Н), 9,05-9,04 (м, 1Н), 8,86-8,85 (м, 1Н), 8,42-8,38 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=1,6 Гд 1Н), 7,82-7,81 (м, 1Н), 7,69 (д 1=8,0 Гд 1Н), 7,58 (дд 1=8,0, 1,6 Гд 1Н), 7,50 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,07 (дд 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,57-4,46 (м, 2Н), 4,06-4,03 (м, 1Н), 3,20-3,01 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ ВЕ 541.0, 543.0 (М+1) Способ В (МНчНСОз)
1749 А 2НС1 ΐΗ-ЯМР (400 МГд ОМ8О-46): δ 9,68 (с, 1Н), 8,83 (д 1=8,0 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,39- 8,37 (м, 2Н), 8,17 (д 1=10,0 Гд 1Н), 7,63-7,31 (м, 9Н), 7,06 (дд 1=8,4,2,0 Гц, 1Н), 4,56-4,45 (м, 2Н), 4,03-3,99 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,19-2,97 (м,2Н) ОМЗО 95 Способ ВЕ 472.9 (М+1) Способ В (МН+НСОз)
1750 О 1 Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ): δ 9,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,89 (дт, 1=8,4, 1,6 Гд 1Н), 8,78 (дд, 1=4,4,1,2 Гд 1Н), 8,46 (д 1=1,6 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 1=8,8, 1,6 Гд 1Н), 8,20 (д, 1=8,4 Гд 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,65-7,62 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н),7,41-7,37 (м, 2Н), 7,04 (дд 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 3.86 Сс. ЗНТ . . . ОМЗО 95 Способ ВЕ 479.0 (М+1) Способ В (МН4НСОз)
1751 '' Αχ > Н-ЯМР (400 МГд ϋΜ8Ο-<ΐ6): δ 9,74 (с, 1Н), 8,89 (д 1=8,4 Гд 1Н), 8,78 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,41 (д 1=9,2 Гц, 1Н), 8,20 (д 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,77-7,62 (м, ЗН), 7,48-7,37 (м, ЗН), 7,03 (д 1=6,4 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН) ОМЗО 95 Способ ВЕ 463.1 (М+1) Способ В (МРЦНСОз)
Схема 91
Синтез №трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина метансульфоната (Ιχχΐχ-а) (соединение 1752)
№трет-Бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (1,51 г, 3,87 ммоль) растворяли в смеси СН2С12/МеОН (20 мл/20 мл). К раствору добавляли метансульфоновую кислоту (0,251 мл, 3,87 ммоль). Летучие вещества выпаривали в вакууме. Полученный осадок кристаллизовали из ЕЮН (30 мл) с получением 1,35 г №трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина метансульфоната в виде светло-желтого порошка (72%).
ЬСМЗ т//=391 (М+1) (способ Ώ) (время удержания = 1,91 мин).
‘Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО): δ 9,52 (с, 1Н), 9,01-8,83 (м, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,03-7,85 (м, 2Н), 7,83-7,68 (м, 1н), 7,59-7,43 (м, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1н), 2,31 (с, 3Н), 1,66 (с, 9Н).
- 269 028066
Схема 92
Синтез ^трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина фумарата (Ιχχχ) (соединение 1753)
1ххх-а (Соединение 1753) ^трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амин (1,22 г, 3,12 ммоль) растворяли в смеси СН2С12/МеОН (20 мл/20 мл). К раствору добавляли фумаровую кислоту (0,363 г, 3,12 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком, пока фумаровая кислота не растворялась. Затем летучие вещества выпаривали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали МеОН и сушили с получением 1,28 г №трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина 1/2 фумарата в виде светло-желтого порошка (91%).
ЬСМ§ тХ=391 (М+1) (способ Ό) (время удержания = 1,95 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ§О): δ 13,14 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,82-8,65 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,79-7,62 (м, 2Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 7,51-7,38 (м, 1Н), 7,28 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 1,64 (с, 9Н).
Схема 93
Синтез ^метил-6-(3-(2-пропоксиэтокси)фенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина фумарата (Ιχχχί) (соединение 1754)
Ч-Метил-6-(3 -(2-пропоксиэтокси)фенил)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4-амина фумарат синтезировали аналогично тому, как описано для ^трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4амина фумарата.
ЬСМ§ т//=415,5 (М+1) (способ С (ЯН4НСО3) (время удержания = 2,43 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 9,57 (с, 1Н), 8,84 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,48-7,24 (м, 4Н), 7,00 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,36-4,05 (м, 2Н), 4,00-3,70 (м, 2Н), 3,53 (т, 1=6.6 Гц, 2Н), 3,29-3,13 (м, 3Н), 1,75-1,51 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Схема 94.
Синтез ^метил-6-(3-(2-пропоксиэтокси)фенил)-2-(пиридин-3-ил)хиназолин-4-амина метансульфоната (Ιχχχίί-а) (соединение 1755)
Ч-Метил-6-(3 -(2-пропоксиэтокси)фенил)-2-(пиридин-3 -ил)хиназолин-4-амина метансульфонат синтезировали аналогично тому, как описано для №трет-бутил-6-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3ил)хиназолин-4-амина метансульфоната.
ЬСМ§ т//=415,5 (М+1) (способ С (ЯН4НСО3) (время удержания = 2,43 мин).
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 9,49 (с, 1Н), 9,00-8,72 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,52-7,25 (м, 3Н), 7,02 (м, 1Н), 4,38-4,06 (м, 2Н), 3,98-3,72 (м, 2Н), 3,61-3,48 (м, 2Н), 3,42 (д, 1=0,6 Гц, 3Н), 3,34-3,26 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 1,80-1,47 (м, 2Н), 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
- 270 028066
Биологическое тестирование
Биохимические анализы ЗТЕР46.
Проводили серийные разведения соединений в 100% ОМЗО и 1 мкл соединений распределяли в 384-луночные черные планшеты из полистирола (Согшпд, ΝΥ). Соединения инкубировали с 24 мкл буфера, содержавшего 50 мМ Нерез, 1 мМ ОТТ, 0,02% Вгу35, 1 нг/лунка очищенного фермента ЗТЕР46, в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали добавлением 25 мкл ОШМиР (6,8-дифтор-4-метилумбеллиферилфосфат) ОпУПгодеп, СА) в конечной концентрации 10 мкМ и инкубировали при 27°С в течение 90 мин. Конечная концентрация ОМЗО составляет 2%. Планшеты считывали с интенсивностью флуоресценции при возбуждении/испускании 360/460 нм с использованием устройства для считывания планшетов РкегаЗ!аг (ВМС ЬаЫесЬ, ΝΟ).
Анализ данных.
Данные выражали в качестве процентного (%) ингибирования активности фермента. 0% ингибирование определяют как КРИ (относительные единицы флуоресценции) в отсутствие соединений и 100% ингибирование определяют как КРИ в отсутствие фермента ЗТЕР46. Величины Ιί\0 для соединений с ингибиторной активностью против ЗТЕР46 определяли с помощью СгарЬРай Рпзш (версия 4.03) с использованием четырехпараметрического логистического уравнения. Некоторые соединения действуют в качестве активаторов. Для соединений, демонстрирующих активацию фермента ЗТЕР46, данные представлены в качестве процента ингибирования, но с отрицательными величинами при трех представленных концентрациях (25,50 и 100 мкМ).
Соединения 1-1760 демонстрируют либо ингибирование, либо активацию >50% при 100 мкМ, 50 или 25 мкМ.
- 271 028066
#:¾ Номер 8Т6Р1С5а {««м) ·:$:! Номер 576Р )С50 {««Μ) Номер 8Т6Р)С80 (.«м) Номер ’ : δτερίϋβσ <««»)
73 +4 327 4+ 391 ++ 427 4+
296 +4 329 4 44 392 +4 428 4+
297 + 330 4 + 393 ++ 429 4+4
300 332 4 4 4 396 44 430 44+
303 +4 333 444 399 44 4 431 4+4
306 + 334 44 400 44 433 +4
309 44 335 4 + 4 403 44 434 4-4-
312 44+ 336 444 407 44 435 4+4
313 +4 + 337 444 412 444 436 +4
314 ++ 339 44 415 44 437 +4
315 4 4 341 4 -4 416 4 44 439 44 4
316 +4+ 342 44 418 44 440 +4
317 +4 343 + 419 44 4 441 44
318 4+ 344 4 + 421 4 442 4+4
320 4 4 346 4 -·- 423 44 443 44 4
322 4 348 4+ 424 44 444 4+4
325 44+ 352 4+ 425 44 445 ++4
326 4 4 390 4-4 426 4 446 +4
ί Номер ' 87НР !С50 6+1 Номер ’ 5ТЕР1С50 /икМ} Номер $£ 8ТЕРКЯ0 .....4«»·}... . Номер {икМ}
447 4+ 470 44 642 +++ 663 +++
448 44 4 471 44 643 444 664 +4
449 4 + 472 44 844 +4 665 +4
451 4+4 473 4+ 645 +4 666 + 44
452 444 474 44 847 44 867 +4-4
453 444 629 44 648 4+ 668 +++
454 44 630 44 649 44 669 4 44
455 44 531 44 650 444 670 +44
456 4+4 632 444 651 444 671 +4-
457 44 633 44 652 444 672 4 4
458 444 634 4-4 653 444 673 + 4
459 4+4 635 444 655 +44 674 + 4
460 44 636 4 656 44 + 675 44 +
461 ++ 637 44 657 4+4 676 +4 4
463 44 638 44 658 44 677 4
466 4+ 639 444 660 44 + 678 44
467 4-4 640 4 4 661 444 679 +4 4
468 444 641 4+4 662 +44 680 +4
- 272 028066
·;·:·$ Номер §$·:· ЭТЕР1С50 } Номер * зтачсао ......... Номер $$ ЗТБР 1С50 .............. } Номер · ЗТЕРЮ50
661 ++ 699 +++ 900 + 4 1150 4
662 4+ 700 +++ 901 ++ 1151 +4
683 ++ 701 ++ 923 ++ 1152 ++
664 ++ 702 4·++ 932 4+ 1153 ++
685 +44· 703 444· 933 4 4 1155 4 4
686 4·++ 704 +++ 934 +++ 1157 +4
687 +++ 705 +++ 962 +++ 1158 ++
688 +++ 706 +++ 1124 +++ 1159 + 4
689 +++ 707 +++ 1125 ++ 1160 ++
690 + 4 708 +4 1126 44- 1161 4-4
691 •44+ 709 •44 + 1140 444 1165 4+4
692 +4 + 846 +4 1141 4-4 + 1167 4 4
693 +++ 847 +++ 1142 ++ 1168 +4
694 +++ 884 + 1143 ++ 1171 ++
695 +++ 888 + 1144 ++ 1172 4+
696 +·++ 889 + 4 1145 ++ 1173 4
697 + 4 898 4 1146 4-4 1176 4-4
668 4-++ 899 + 4 1148 ++ 1178 +4
$$ Номер ЗТЕР1С50 £ηκΜ^ ·$$ Номер ЗТЕРЮ50 4ьМ> $$ Номер фскМ}- ΐ Номер ЭТ6Р1С50 ф<хМ^
1180 4 4· 1204 + 1226 ++ 1324 44
1181 4 + 1205 4-4 1227 ++ 1327 Ί-
1182 ++ 1206 ++ 1228 ++ 1328 4
1183 ++ 1208 + 1229 ++ 1330 •4
1184 4+ 1211 + 1230 4-4 1332 4-4
1185 ++ 1212 ++ 1234 +4 1333 4
1186 4 4 1213 4· 4 1237 +4 1334 4
1187 44·+ 1214 •44 1238 ++ 1335 44
1188 ++ 1215 44+ 1239 +4 1336 44
1191 4+ 1216 +44 1248 4-4 1337 ++
1192 4+ 1217 ++ 1279 44 1339 +4
1193 ++ 1218 ++ 1280 44 1340 44
1194 44 4 1219 •4+ 1281 444 1341 44
1198 +4 1 1220 - 1282 44 1346 44
1200 + 4· 1221 + 1283 4 1348 4
1201 4+ 1222 4+ 1284 4-4 1350 4-4
1202 4+ 1223 +++ 1285 + 1351 44
1203 ++ 1225 + 4 1286 44 1352 4
- 273 028066
Таким образом, после описания нескольких аспектов по меньшей мере одного варианта осуществления по изобретению, специалистам в данной области должны быть хорошо понятны различные изменения, модификации и усовершенствования. Подразумевают, что такие изменения, модификации и усовершенствования являются частью этого описания и относятся к сущности и объему изобретения. Таким образом, представленное выше описание и чертежи предоставлены только в качестве примера.
- 274 -

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой СН или Ν;
    В представляет собой фенил, дигидроинденил, дигидробензоксазинил, дигидробензодиоксинил, хроменил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, хинолил, тетрагидрохиноксалинил, индолинил, дигидробензотиазолил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, изоиндолинил, бензофурил, бензотиенил, бензодиоксолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, тетрагидробензотиенил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, тиадиазолил или пиридил;
    т равно 1, 2, 3 или 4;
    Е представляет собой фенил, тиенил или пирролил; η равно 0, 1 или 2;
    когда Е представляет собой фенил, η равно 1 или 2 и, когда Е представляет собой тиенил или пирролил, η равно 0 или 1;
    Ь представляет собой ΝΚ5;
    один из X и Ζ представляет собой Ν, а другой представляет собой СН; р равно 0, 1 или 2;
    К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкил, -СН окЬпЬ' со, ХО2, Κ(Υ)ΝΚΚ, -ΝΚΌ(Υ)Κ, -8О2НКК, -ОК или -8(О)ЧК;
    К2 представляет собой СгС8-алкил, Сз-С8-циклоалкил, тиоморфолинилалкил, пирролидинилалкил, морфолинилалкил, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, силилоксиалкил, -СН, -НО2, -С(О)ОК, Κ(Υ)ΝΚΚ, -ΝΚΚ, -ОК, -С(У)К или -8(О)ЧК;
    К3 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, -\КК или -ОК;
    К5 представляет собой водород;
    Υ представляет собой О или 8; ц равно 1 или 2;
    каждый Ка, Кь, Кь, Кс, Кс, К, К, Ке и К независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8-циклоалкил, фенил, дигидроинденил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидил, пирролидинил, тиоморфолинил, фенилалкил, тиенилалкил, пиридилалкил, тетрагидропиранилалкил, дигидроинденилалкил, тетрагидрофурилалкил, гидроксиалкил, морфолинилалкил, пирролидинидалкил, диалкиламиноалкил, пиперидилалкил, бензодиоксолилалкил, дигидробензодиоксинилалкил, С3-С8-циклоалкилалкил, галогеналкил или алкоксиалкил.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    А представляет собой Ν;
    В представляет собой фенил или пиридил; т равно 1, 2 или 3; η равно 1 или 2;
    Е представляет собой фенил; р равно 0 или 1.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где т равно 1 или 2;
    р равно 0;
    К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -ΟΝ, -УО2, Κ(Υ)ΝΚΚ, -ΝΚ0(Υ)Κ', ^ОХКК, -ОК или - 8(О)ЧК;
    К2 представляет собой -ОКа
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К2 представляет собой -ОК, где К представляет собой СгС8-алкил; и каждый Кь, Кь, Кс, Кс, К и К независимо представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8-циклоалкил, фенил, дигидроинденил, тетрагидропиранил, фенилалкил, тиенилалкил, тетрагидропиранилалкил, дигидроинденилалкил или галогеналкил.
    - 275 028066
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 представляет собой С^Сз-алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, 0(Υ)ΝΚ.Ά или -ОКа; каждый Кь, Кь, Ка и Кг независимо представляет собой водород, Сх-Сз-алкил, С3-С8-циклоалкил или галогеналкил.
  6. 6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ι) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    - 276 028066
  7. 7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из шизофрении; рефракторной, трудноизлечимой
    - 277 028066 или хронической шизофрении; эмоционального расстройства; психотического нарушения; расстройства настроения; биполярного расстройства типа I; биполярного расстройства типа II; депрессии; эндогенной депрессии; большой депрессии; меланхолии и рефракторной депрессии; дистимического расстройства; циклотимического расстройства; панической атаки; панического расстройства; агорафобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивных расстройств; посттравматического стрессового расстройства; генерализованного тревожного расстройства; острого стрессового расстройства; истерии; соматизационного расстройства; конверсионного расстройства; болевого расстройства; ипохондрического синдрома; симулятивного расстройства; диссоциативного расстройства; половой дисфункции; расстройства полового влечения; расстройства полового возбуждения; эректильной дисфункции; нервной анорексии; нервной булимии; расстройства сна; расстройства адаптации; злоупотребления алкоголем; алкогольной интоксикации; привыкания к лекарственным средствам; интоксикации стимулятором; наркомании; ангедонии; ятрогенной ангедонии; ангедонии психической или ментальной причины; ангедонии, ассоциированной с депрессией; ангедонии, ассоциированной с шизофренией; делирия; когнитивного расстройства; когнитивного расстройства, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями; когнитивного расстройства, вызванного болезнью Альцгеймера; болезни Паркинсона и ассоциированных с ней нейродегенеративных заболеваний; когнитивного расстройства при шизофрении; когнитивного расстройства, вызванного рефракторной, трудноизлечимой или хронической шизофренией; рвоты; морской болезни; ожирения; мигрени; боли; умственной отсталости; аутического расстройства; расстройства Туретта; тикового расстройства; расстройства в виде нарушения внимания/гиперактивности; расстройства поведения и синдрома Дауна.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где боль представляет собой тупую боль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, где аутическое расстройство представляет собой аутизм.
  11. 11. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 с фармацевтически приемлемым носителем.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6, соответствующего общей формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора 8ТЕР.
  13. 13. Способ лечения нарушения, при котором является полезным модулирование 8ТЕР у индивидуума, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6.
  14. 14. Способ по п.13, где нарушение представляет собой шизофрению.
  15. 15. Способ по п.13, где нарушение представляет собой когнитивное расстройство.
EA201290593A 2009-12-31 2010-12-30 Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения EA028066B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29154409P 2009-12-31 2009-12-31
US29155009P 2009-12-31 2009-12-31
US29155409P 2009-12-31 2009-12-31
PCT/US2010/062555 WO2011082337A1 (en) 2009-12-31 2010-12-30 Therapeutic compounds and related methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290593A1 EA201290593A1 (ru) 2013-12-30
EA028066B1 true EA028066B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=44226819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290593A EA028066B1 (ru) 2009-12-31 2010-12-30 Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения
EA201790962A EA201790962A1 (ru) 2009-12-31 2010-12-30 Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790962A EA201790962A1 (ru) 2009-12-31 2010-12-30 Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения

Country Status (28)

Country Link
US (3) US9073890B2 (ru)
EP (2) EP3056207B1 (ru)
JP (3) JP5753194B2 (ru)
KR (1) KR20120115350A (ru)
CN (2) CN105218516A (ru)
AR (1) AR079814A1 (ru)
AU (2) AU2010339423C1 (ru)
BR (1) BR112012016392A2 (ru)
CA (1) CA2785923C (ru)
CO (1) CO6571895A2 (ru)
CY (1) CY1118249T1 (ru)
DK (1) DK2521549T3 (ru)
EA (2) EA028066B1 (ru)
ES (1) ES2598577T3 (ru)
HK (1) HK1173654A1 (ru)
HR (1) HRP20161330T1 (ru)
HU (1) HUE030752T2 (ru)
IL (1) IL219974A0 (ru)
LT (1) LT2521549T (ru)
MX (2) MX2012007727A (ru)
MY (1) MY161082A (ru)
PH (1) PH12015502823A1 (ru)
PL (1) PL2521549T3 (ru)
PT (1) PT2521549T (ru)
SG (2) SG10201408789WA (ru)
SI (1) SI2521549T1 (ru)
TW (2) TWI591063B (ru)
WO (1) WO2011082337A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE032983T2 (en) 2009-09-03 2017-11-28 Bristol Myers Squibb Co Quinazoline as potassium ion channel inhibitor
WO2012031383A1 (zh) 2010-09-06 2012-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酰胺类化合物
WO2013003586A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolines as therapeutic compounds and related methods of use
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
US9173395B2 (en) * 2011-07-04 2015-11-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of substituted isoquinolinones, isoquinolindiones, isoquinolintriones and dihydroisoquinolinones or in each case salts thereof as active agents against abiotic stress in plants
WO2013013614A1 (zh) * 2011-07-28 2013-01-31 南京英派药业有限公司 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
AR091271A1 (es) * 2012-06-07 2015-01-21 Hoffmann La Roche Pirrolopirimidona y pirrolopiridona, inhibidores de tanquirasa
LT2858987T (lt) 2012-06-11 2018-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Fosforamido rūgšties provaistai iš 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)chinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamido
CN102702116B (zh) * 2012-06-13 2014-12-31 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
WO2014143609A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
MX367420B (es) 2013-03-14 2019-08-21 Convergene Llc Metodos y composiciones para inhibicion de proteinas que contienen bromodominio.
JP6139789B2 (ja) * 2013-10-16 2017-05-31 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用
PL3089971T3 (pl) 2014-01-01 2021-01-25 Medivation Technologies Llc Związki i sposoby ich zastosowania
JP2018509377A (ja) * 2014-12-05 2018-04-05 サウザーン リサーチ インスチチュート 生体アミン輸送モジュレータとしてのヘテロ環式化合物
JP6559785B2 (ja) 2014-12-15 2019-08-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｅｇｆｒ及びｐｉ３ｋの小分子阻害剤
AU2016361441B2 (en) * 2015-11-25 2021-08-12 Convergene Llc Bicyclic BET bromodomain inhibitors and uses thereof
JP7160688B2 (ja) * 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN107722012B (zh) 2016-08-11 2020-05-29 斯福瑞（南通）制药有限公司 制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法
US11787783B2 (en) 2016-12-13 2023-10-17 Beta Therapeutics Pty Ltd Heparanase inhibitors and use thereof
MX2019006863A (es) 2016-12-13 2019-09-13 Beta Therapeutics Pty Ltd Inhibidores de heparanasa y uso de los mismos.
RS61701B1 (sr) 2016-12-20 2021-05-31 Astrazeneca Ab Jedinjenja amino-triazolopiridina i njihova upotreba u lečenju kancera
AU2017384392B2 (en) 2016-12-20 2023-05-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
JP7236389B2 (ja) 2016-12-20 2023-03-09 エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー アセナピンを含有する経皮治療システム
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
EP3644973B1 (en) 2017-06-26 2021-03-24 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
US20200283444A1 (en) * 2017-08-02 2020-09-10 Northwestern University Substituted fused pyrimidine compounds and uses thereof
JP7268026B2 (ja) 2017-12-05 2023-05-02 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 非ラセミ混合物およびその使用
KR20200110317A (ko) 2017-12-05 2020-09-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 결정형 및 이의 제조 방법
BR112020026099A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina
AU2019309448A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
US11542240B2 (en) 2018-12-20 2023-01-03 Trustees Of Boston University STK19 inhibitors for treatment of cancer
CA3142355A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof
CN116096714A (zh) 2020-06-10 2023-05-09 安力高医药股份有限公司 用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和诺罗病毒感染的抗病毒化合物
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042501A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Warner-Lambert Company Llc Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
WO2005055813A2 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Agy Therapeutics, Inc. Interaction of nmda receptor with the protein tyrosine phosphatase step in psychotic disorders

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US20020025968A1 (en) * 1998-04-15 2002-02-28 Rifat Pamukcu Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 4-aminoquinazoline derivatives
KR100774855B1 (ko) * 2000-04-27 2007-11-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 헤테로아릴 유도체
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
CA2441492C (en) 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
HUP0500200A2 (hu) * 2002-01-17 2005-07-28 Neurogen Corporation Szubsztituált kinazolin-4-ilamin analógok, mint kapszaicin modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4695395B2 (ja) * 2002-12-13 2011-06-08 ニューロジェン・コーポレーション 疼痛治療用の併用療法
US20040156869A1 (en) 2002-12-13 2004-08-12 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
WO2004065392A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7763627B2 (en) * 2003-04-09 2010-07-27 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
DE602005024382D1 (de) * 2004-04-13 2010-12-09 Astellas Pharma Inc Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal-modulatoren
WO2006058201A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic and bicyclic compounds, compositions and methods
JP2007084494A (ja) 2005-09-22 2007-04-05 Oncorex Inc Ｐｉｍ−１活性阻害剤
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
JP2009519995A (ja) * 2005-12-20 2009-05-21 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 呼吸器疾患の治療のためのカリウムチャンネル調節剤としての２−ピリジン−２−イル−キナゾリン誘導体
US20070190127A1 (en) 2005-12-30 2007-08-16 Mingdong Zhou Extended release of neuregulin for improved cardiac function
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20080033000A1 (en) 2006-05-15 2008-02-07 Senex Biotechnology, Inc. Identification of CDKI pathway inhibitors
GB0724349D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008092862A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic derivatives as ep4 agonists
US20100152210A1 (en) 2007-03-28 2010-06-17 Neuro Search A/S/ Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
UA98482C2 (ru) 2007-03-28 2012-05-25 Ньюросерч А/С Пуринильные производные и их применение в качестве модуляторов каналов калия
US20090023773A1 (en) 2007-06-27 2009-01-22 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2704711C (en) 2007-09-24 2016-07-05 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
JP5608099B2 (ja) * 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
US20090192176A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
CN102480961A (zh) 2009-06-24 2012-05-30 健泰科生物技术公司 与含氧杂环稠合的嘧啶化合物、组合物和使用方法
WO2010151799A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
HUE032983T2 (en) * 2009-09-03 2017-11-28 Bristol Myers Squibb Co Quinazoline as potassium ion channel inhibitor
US8604067B2 (en) 2009-11-02 2013-12-10 Ahr Pharmaceuticals, Inc. ITE for cancer intervention and eradication

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042501A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Warner-Lambert Company Llc Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
WO2005055813A2 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Agy Therapeutics, Inc. Interaction of nmda receptor with the protein tyrosine phosphatase step in psychotic disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANSEN et al., Tweaking Agonist Efficacy at N-Methyl-D-aspartate Receptors by Site-Directed Mutagenesis, Mol. Pharmacol. 68, p. 1510-1523, 2005, p. 1512-1522 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI591063B (zh) 2017-07-11
US20150307477A1 (en) 2015-10-29
AR079814A1 (es) 2012-02-22
JP2015178517A (ja) 2015-10-08
CN102883723B (zh) 2015-09-16
PH12015502823A1 (en) 2018-01-22
US20170217923A1 (en) 2017-08-03
EP2521549A1 (en) 2012-11-14
WO2011082337A8 (en) 2012-07-05
TWI601723B (zh) 2017-10-11
CA2785923C (en) 2017-06-06
CA2785923A1 (en) 2011-07-07
AU2017201175A1 (en) 2017-03-16
JP6062999B2 (ja) 2017-01-18
EP3056207A1 (en) 2016-08-17
CN105218516A (zh) 2016-01-06
JP2017071639A (ja) 2017-04-13
EP2521549B1 (en) 2016-08-17
SG10201408789WA (en) 2015-02-27
BR112012016392A2 (pt) 2017-10-03
JP5753194B2 (ja) 2015-07-22
CO6571895A2 (es) 2012-11-30
SG181523A1 (en) 2012-07-30
HK1173654A1 (zh) 2013-05-24
HRP20161330T1 (hr) 2016-12-30
EA201790962A1 (ru) 2018-04-30
WO2011082337A1 (en) 2011-07-07
PL2521549T3 (pl) 2017-01-31
SI2521549T1 (sl) 2017-01-31
AU2010339423A1 (en) 2012-06-14
US20130053341A1 (en) 2013-02-28
ES2598577T3 (es) 2017-01-27
EP3056207B1 (en) 2018-06-20
AU2010339423C1 (en) 2017-03-09
MX2012007727A (es) 2012-11-22
JP2013516428A (ja) 2013-05-13
HUE030752T2 (en) 2017-05-29
TW201124395A (en) 2011-07-16
CY1118249T1 (el) 2017-06-28
MX349476B (es) 2017-07-31
US9630947B2 (en) 2017-04-25
DK2521549T3 (en) 2016-11-14
AU2010339423B2 (en) 2016-12-01
US9073890B2 (en) 2015-07-07
MY161082A (en) 2017-04-14
PT2521549T (pt) 2016-10-14
EP2521549A4 (en) 2013-06-05
KR20120115350A (ko) 2012-10-17
IL219974A0 (en) 2012-07-31
LT2521549T (lt) 2016-11-10
EA201290593A1 (ru) 2013-12-30
AU2010339423B9 (en) 2016-12-22
TW201630898A (zh) 2016-09-01
CN102883723A (zh) 2013-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028066B1 (ru) Терапевтические соединения и связанные с ними способы применения
US11623921B2 (en) Indole carboxamide compounds
AU2016256728B2 (en) Thiadiazole analogs thereof and methods for treating smn-deficiency-related-conditions
CA2900302C (en) Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
KR20170036109A (ko) Jak 억제제로서의 아미노피리미디닐 화합물
US20140315886A1 (en) Quinazolines as therapeutic compounds and related methods of use
JP6506833B2 (ja) イミダゾピリダジン化合物
TW201514157A (zh) 環丙胺化合物及其用途
KR20170044204A (ko) 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물
WO2017100593A1 (en) Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
CN116940354A (zh) 稠合的杂芳基化合物及其作为CaMKII抑制剂的用途
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
CN116438182A (zh) 用于抑制bcr-abl酪氨酸激酶的7-氮杂吲哚化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU