JP2017071639A - 治療用化合物、及び関連する使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法(Therapeutic Compounds and Related Methods of Use)」と題する米国仮出願第61/291,544号、2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する同第61/291,550号、並びに2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する同第61/291,554号(これらの全てについて、その全体が参照により本明細書に援用される)に基づく優先権を主張する。
果を呈するはずであり、異常なNMDA受容体(NMDA−R)及び/又はMAPキナーゼ経路シグナル伝達により媒介される病状を治療するのに有用である可能性がある。それらは両方とも認知、学習記憶、神経発生を媒介することがあり、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安(anxiety)、並びに神経内分泌調節に影響を及ぼすこともある。
STEPは、NMDA−Rのチロシンリン酸化レベルを減少させる。リン酸化の程度がより低いNMDA−Rは、コンダクタンスがより低い状態を有するので、通過する電流(current)及びイオンをより少ないものとする。したがってこのNMDA−Rは機能的に
活性がより低く(非特許文献8)、統合失調症の症状を引き起こし得る。NMDA−Rの機能低下は統合失調症と関連している。例えば、フェンシクリジン、ケタミン、及びNMDA型グルタミン酸受容体における他の非競合的アンタゴニストは、患者における症状を悪化させることがあり(非特許文献9)、ボランティアにおいて統合失調症患者の症状と類似する様々な精神病の症状を引き起こすことがある。NMDA−Rの機能低下は、精神病及び薬物依存(drug addiction)とも関連している(非特許文献10)。マウスにおける非定型抗精神病薬クロザピン及びリスペリドンの長期処置は、STEPにより認識されるチロシン残基におけるERK、NR2B及びPyk2のリン酸化の顕著な増大をもたらす(非特許文献11)。これらの抗精神病薬の治療はまた、cAMP及びSTEPのリン酸化を増強する。STEPのPKA媒介性リン酸化はSTEPを不活性化することが知られているため、これらの結果は、STEPの阻害が抗精神病剤の有益な効果を媒介することを示唆している。最近の研究は、異常なNMDA−R活性及びSTEPの発現を、アルツハイマー病又は突然変異APPを発現するトランスジェニックマウス(Tg2576マウス)において観察される認知能の低下と関連づけた(非特許文献12、非特許文献13、非特許文献14)。より具体的には、STEP KOマウスは、PCP誘導性運動過剰(hyperlocomotion)、及び物体認識タスクにおけるPCP誘導性認知欠如を、より被り
にくい(非特許文献11)。STEPを発現するTg2576マウスと比較して、STEP遺伝子を欠くTg2576マウスは、海馬のLTP及び種々の認知行動タスクにおける障害の回復(rescue)を示した。まとめると、これらの結果により、STEP阻害剤が、統合失調症と関連する陽性症状及び認知欠如の両方を治療することができる新規な種類の薬剤であり得ることが示唆される。
STEPの阻害は、例えば中枢神経系(CNS)における、ERK1/2キナーゼの活性化につながり得る。CNSにおけるERK経路の活性化は、細胞回復力に関与する神経栄養経路を媒介することができる。ERKシグナル伝達は、STEPの阻害を通じてBakのリン酸化に直接影響を及ぼし、細胞の生存を促進する(非特許文献6)。BDNF及び他のニューロトロフィンは、ERK経路の刺激を介してin vitro及びin vivoでアポトーシスを阻止し、種々のタイプのCNS神経細胞の細胞生存を増大させることができる。双極性障害に効果的な気分安定剤、例えばバルプロエート及びリチウムは、ERK活性の強力な活性化因子であり得る。ERK活性化に対するこの効果は、in vitroで又は処置された双極性障害患者の脳において観察される気分安定剤の神経栄養効果に関与すると考えられている(総説に関しては、非特許文献21、非特許文献22、非特許文献23を参照されたい)。STEP活性のin vivoでの阻害(disruption)は、MAPK経路を活性化し、ピロカルピン誘導性てんかん重積状態後における神経細胞死からの顕著な回復をもたらすことが示された(非特許文献24)。したがって細胞回復力を増大させることは、幾つかの神経障害において神経細胞脱落を制限又は低減し得る。最近の研究により、脆弱性X症候群(FXS)におけるSTEPの阻害の積極的な役割が示唆された。この障害は、脆弱性X精神遅滞タンパク質(FMRP)をコードするfmr1遺伝子の突然変異により生じる。STEPはFMRPと結合し、その発現はFXSにおいて調節不全となる。FMR KOマウスモデルは聴原発作を示した。STEP遺伝子を欠くFMR KOマウスは、これらの発作の顕著な低減を示し(非特許文献5)、STEP変調因子がFXSに関する治療上のアプローチであり得ることが示される。
ナゾリン誘導体を開示しており、特許文献9はタンパク質キナーゼ阻害剤を開示しており、特許文献10は置換された二環式化合物を開示している。
AはCR4又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR9で置換され、
各R9は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
の化合物又はその塩、
式(II):
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は−ORdであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
の化合物又はその塩、及び
式(III):
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNR6であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)Re、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
R6は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R7、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7、2つのR9又は2つのR10が、該R7、R9又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRbRb’であり、
Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ただしR9は
の化合物又はその塩。
(式中、
AはCR4又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR9で置換され、
各R9は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはCH又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1又は2であり、
Eがアリールである場合nは0、1又は2であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0又は1であり、
pは0、1又は2であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7はオキソであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目2に記載の化合物又はその塩。
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル(dihydrobenzimidazolyl)、ジヒドロベンゾオキサゾ
リル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(benzoimidazolyl)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1で
あり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、オキソ、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−NRcC(Y)Rc’、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、アルコキシアルキル、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)により表される項目3に記載の化合物又はその塩。
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは0、1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チ
オモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、オキソ、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−OC(O)NRbRb’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−NRcC(Y)Rc’、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、アルコキシアルキル、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R7はオキソであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)により表される項目3に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、R1の各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R3はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される)
により表される項目5に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−ORd、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
R3はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRbRb’又は−ORdである)
により表される項目4若しくは6に記載の化合物又はその塩。
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
mは1、2、3又は4であり、
R1はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd又は−S(O)qRfであり、
R2はC1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目7に記載の化合物又はその塩。
(式中、
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR8、2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R8、R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は−ORdであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
(式中、
LはNR7であり、
nは0、1又は2であり、
pは0であり、
R1はC1〜C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
R7は水素であり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
YはOであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである)
により表される項目9に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、
R9は独立してC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェ
ニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R2はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
R3は水素であり、
R9はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa又は−C(Y)NRbRb’であり、
R11はC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−CN、−ORd又は−C(Y)Reである)
により表される項目12に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R2はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’又は−ORdであり、
R3は水素であり、
R9はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa又は−C(Y)NRbRb’である)
により表される項目11若しくは13に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNHであり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)Re、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
各R7、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールア
ルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7又は2つのR9が、該R7又はR9が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRbRb’であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
(式中、
mは1であり、
nは1であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R12は独立してC1〜C8アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRbRb’又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目15に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目16に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R12は独立してC1〜C8アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRbRb’又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される項目16に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはNであり、
R3は水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R4は水素、C1〜C8アルキル、ハロ又は−ORdであり、
R7はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R9はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)NRbRb’、−C(O)ORa、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される項目18に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはNであり、
R3は水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R4は水素、C1〜C8アルキル、ハロ又は−ORdであり、
R7はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’又は−ORdであり、
R9はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)NRbRb’、−C(O)ORa、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される項目17若しくは19に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2は任意に1つ〜5つのR9で置換されたフェニルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目20に記載の化合物又はその塩。
の統合失調症;情緒障害;精神障害;気分障害;双極性I型障害;双極性II型障害;うつ病;内因性うつ病;大うつ病;メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病;気分変調性障害;気分循環性障害;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症;社会不安障害;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;全般性不安障害;急性ストレス障害;ヒステリー;身体化障害;転換性障害;疼痛障害;心気症;虚偽性障害;解離性障害;性機能障害;性欲障害;性的興奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用(alcohol abuse);アルコール中毒(alcohol intoxication);薬
物依存;覚醒剤中毒(stimulant intoxication);麻薬中毒(narcotism);無快感症;
医原性無快感症;精神的又は心理的な理由(psychic or mental cause)による無快感症
;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性
疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(pain)(痛み(ache));精神遅滞;自閉性障害(autism disorder)(自閉症(autism));トゥレット病;
チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、項目23に記載の医薬組成物。
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されており、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されており、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
前記化合物は
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは1、2、3又は4であり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキ
シアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよく、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6でさらに置換されていてもよく、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
の化合物。
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはCR8、CH又はNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換される場合があり、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立してH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R8、R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意にさらに置換されていてもよく、2つのR8、2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R8、R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR8で置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
AはCR5、CH又はNであり、
LはO又はNR6であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、又はLがNR6である場合R1又はR7が、R6及びR1、R7又はR6が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR8で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3、R4及びR5は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
R6は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R7、R8、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7、2つのR8、2つのR9又は2つのR10が任意に、該R7、R8、R9又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシク
リルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
R1がシクロプロピルである場合R9は
AはCR5、CH又はNであり、
LはO又はNR6であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、又はLがNR6である場合R1又はR7が、R6及びR1、R7又はR6が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR8で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3、R4及びR5は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−
NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
R6は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R7、R8、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7、2つのR8、2つのR9又は2つのR10が、該R7、R8、R9又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよく、
R9は
の化合物。
以下の態様及び実施の形態は、式(I)の化合物に関する。
(式中、
AはCR4又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR9で置換され、
各R9は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはCH又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1又は2であり、
Eがアリールである場合nは0、1又は2であり、Eが5員環のヘテロアリールである
場合nは0又は1であり、
pは0、1又は2であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7はオキソであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目2に記載の化合物又はその塩。
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、オキソ、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbR
b’、−OC(O)NRbRb’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−NRcC(Y)Rc’、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、アルコキシアルキル、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)により表される項目3に記載の化合物又はその塩。
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは0、1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、オキソ、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−OC(O)NRbRb’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、
ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−NRcC(Y)Rc’、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、アルコキシアルキル、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R7はオキソであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)により表される項目3に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R3はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される)
により表される項目5に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ
アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−ORd、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
R3はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRbRb’又は−ORdである)
により表される項目4若しくは6に記載の化合物又はその塩。
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
mは1、2、3又は4であり、
R1はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd又は−S(O)qRfであり、
R2はC1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目7に記載の化合物又はその塩。
Raは水素である。幾つかの実施の形態では、RaはC1〜C8アルキル(例えばメチル又はエチル)である。
では、アルキルはC1〜C8アルキル(例えばC1、C2、C3又はC4アルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。
ヘテロシクリルアルキル(例えば−CH2−CH2−モルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rb及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロエチル)である。
。
の形態では、Rb及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、Rb及びRb’は独立してC1〜C4アルキル又はハロ置換C1〜C4アルキルである。幾つかの実施の形態では、Rbはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、R1はC1〜C4アルコキシ又はハロ置換C1〜C4アルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
以下の態様及び実施の形態は、式(II)の化合物に関する。
(式中、
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−C
N、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR8、2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R8、R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は−ORdであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
(式中、
LはNR7であり、
nは0、1又は2であり、
pは0であり、
R1はC1〜C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
R7は水素であり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
YはOであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである)
により表される項目9に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、
R9は独立してC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R9、R10又はR11は独立してC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R2はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
R3は水素であり、
R9はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa又は−C(Y)NRbRb’であり、
R11はC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−CN、−ORd又は−C(Y)Reである)
により表される項目12に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R2はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’又は−ORdであり、
R3は水素であり、
R9はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa又は−C(Y)NRbRb’である)
により表される項目11若しくは13に記載の化合物又はその塩。
る。
ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LR1はNH(CH3)である。
H2、ヒドロキシ又はC1〜C4ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2CH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2OCH3である。
R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2CH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2OCH3である。
以下の態様及び実施の形態は式(III)の化合物に関する。
(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNHであり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)Re、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
各R7、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7又は2つのR9が、該R7又はR9が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRbRb’であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
(式中、
mは1であり、
nは1であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R12は独立してC1〜C8アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRbRb’又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目15に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、
−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目16に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R12は独立してC1〜C8アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRbRb’又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリ
ニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される項目16に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはNであり、
R3は水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R4は水素、C1〜C8アルキル、ハロ又は−ORdであり、
R7はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R9はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)NRbRb’、−C(O)ORa、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される項目18に記載の化合物又はその塩。
(式中、
AはNであり、
R3は水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R4は水素、C1〜C8アルキル、ハロ又は−ORdであり、
R7はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’又は−ORdであり、
R9はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)NRbRb’、−C(O)ORa、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される項目17若しくは19に記載の化合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2は任意に1つ〜5つのR9で置換されたフェニルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目20に記載の化合物又はその塩。
施の形態では、R1は2,2,2−トリフルオロエチルである。
Rb及びRb’は各々独立してC1〜C8アルキルである(例えばRb及びRb’は両方ともメチルである)。
ル)である。幾つかの実施の形態では、R2は
以下の態様及び実施の形態は2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第61/291,544号(その全体が参照により本明細書に援用される)の式(I)に対応する式(IV)の化合物に関する。
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ
、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよく、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
前記化合物は
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−
C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換される場合があり、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは1、2、3又は4であり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、2つのR1が、該R1が結合する炭素と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよく、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ
、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6でさらに置換されていてもよく、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成しない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグを特徴付ける。
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは1、2、3又は4であり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環又はアリール環を形成していてもよく、
各R2は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、2つのR1が、該R1が結合する炭素と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよく、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6でさらに置換されていてもよく、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物を特徴付ける。
、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、mは3であり、各R1はハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、R1はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、R1はハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
では、YはSである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rb及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Rbは水素である。幾つかの実施の形態では、Rbは水素であり、Rb’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rbは水素であり、Rb’は任意に置換されたベンジルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はC1〜C8アルキル、例えばメチル、エチル、C3アルキル(例えばn−プロピル又はイソプロピル)、C4アルキル(例えばn−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル)、C5アルキル(例えばn−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−3−イル)、C6アルキル(例えばn−ヘキシル又は3,3−ジメチルブタン−2−イル)、又はC7アルキル(例えばn−ヘプチル又は2−ヘプチル)である。
ルエチルである。幾つかの実施の形態では、アリールは1つのR6で置換される。幾つかの実施の形態では、R6はC1〜C8アルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R6はハロ(例えばフルオロ又はクロロ)である。幾つかの実施の形態では、R6はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、R6は−ORdである。幾つかの実施の形態では、RdはC1〜C8アルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、アリールは2つのR6で置換される。幾つかの実施の形態では、各R6は独立して−ORdである。幾つかの実施の形態では、各Rdは独立してC1〜C8アルキルである(例えば各Rdはメチルである)。幾つかの実施の形態では、各R6は独立してハロである(例えば各R6はフルオロである)。
ロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rb及びRb’は両方とも水素である。
では、Rb及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロエチル)である。
R2は2つのR6で置換されたイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、各R6は独立してC1〜C8アルキルである(例えばR6はメチルである)。
の実施の形態では、Reはテトラヒドロピラニルである。
態では、Reはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、Reはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、Reはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Reは1つのR6で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、R6はC1〜C8アルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Reはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Reはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Reは2つのR6で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各R6はオキソである。幾つかの実施の形態では、Reは
つかの実施の形態では、RdはC1〜C8アルキル(例えばメチル)である。
では、Rbはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、R1はC1〜C4アルコキシ又はハロ置換C1〜C4アルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
以下の態様及び実施の形態は、2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第61/291,550号(その全体が参照により本明細書に援用される)の式(I)に対応する式(V)の化合物に関する。
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはCR8、CH又はNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換される場合があり、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立してH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R8、R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意にさらに置換される場合があり、2つのR8、2つのR9、2つのR10又は2つのR11が任意に、該R8、R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR8で置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
る。
−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LR1はNH(CH3)である。
NH2、ヒドロキシ又はC1〜C4ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2CH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2OCH3である。
メトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2CH3である。幾つかの実施の形態では、R11は−OCH2CH2OCH2CH2OCH3である。
以下の態様及び実施の形態は、2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第61/291,554号(その全体が参照により本明細書に援用される)の式(I)に対応する式(VI)の化合物に関する。
AはCR5、CH又はNであり、
LはO又はNR6であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、又はLがNR6である場合R1又はR7が、R6及びR1、R7又はR6が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR8で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3、R4及びR5は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
R6は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され
、
各R7、R8、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7、2つのR8、2つのR9又は2つのR10が任意に、該R7、R8、R9又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
R1がシクロプロピルである場合R9は
では、RdはC1〜C8アルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rdは1つのR7で置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、R7は−CYNRbRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOであり、Rb及びRb’の各々は独立してC1〜C8アルキルである(例えばRb及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rdはエチルである。幾つかの実施の形態では、Rdは1つのR7で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、R7は−ORdである。幾つかの実施の形態では、RdはC1〜C8アルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R7はヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を特徴付ける。
害、認知機能障害と関連する(associated with or linked with)老化障害及び神経障害;軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、CADASIL症候群(皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷(MBTI)、外傷性頭部損傷(TBI)、脆弱性X症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害(ADHD)、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される。幾つかの実施の形態では、障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は認知欠如障害(cognitive deficit disorder)である。幾つかの実施の形態では、障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与する。幾つかの実施の形態では、障害は中枢神経系に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は統合失調症;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症;情緒障害;精神障害;気分障害;双極性I型障害;双極性II型障害;うつ病;内因性うつ病;大うつ病;メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病;気分変調性障害;気分循環性障害;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症;社会不安障害;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;全般性不安障害;急性ストレス障害;ヒステリー;身体化障害;転換性障害;疼痛障害;心気症;虚偽性障害;解離性障害;性機能障害;性欲障害;性的興奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用;アルコール中毒;薬物依存;覚醒剤中毒;麻薬中毒;無快感症;医原性無快感症;精神的又は心理的な理由による無快感症;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(痛み);精神遅滞;自閉性障害(自閉症);トゥレット病;チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される。
障害;アルツハイマー病、ハンチントン病、脆弱性X症候群、筋萎縮性側索硬化症/ルー・ゲーリック病、脳卒中、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、頭部外傷、軽度外傷性頭部損傷(MBTI)、外傷性頭部損傷(TBI)、脳症、エタノールに関する中毒、アルコール依存症、胎児性アルコール症候群、薬物依存又は薬物乱用から選択される。
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル置換基、シクロアルキルカルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基又はヘテロアリールカルボニル置換基を表し、そのいずれもが(例えば1つ又は複数の置換基により)さらに置換されていてもよい。
ては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は1つ又は複数の水素原子がアルコキシ基に置き換わったアルキルを表す。
含み、これは飽和又は不飽和であってもよい。そのためシクリル基は一方の環が飽和又は部分的に不飽和であり、もう一方が完全に不飽和である二環式基(例えばインダニル)であり得る。
、キノリニル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」という用語又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを表す。「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルケニルを表す。「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキニルを表す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを表す。
対応するN−ヒドロキシ化合物を形成していてもよい。
置換基に置き換わっていることを表す。「置換」又は「で置換された」はかかる置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、該置換により例えば転位、環化、脱離(elimination)等による自発的な変換を受けない安定した化合物が生じるという
暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基を全て含むと考えられる。広範な態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状及び環状の分岐鎖及び非分岐鎖の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は1つ又は複数であり、適切な有機化合物と同じ又は異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
重ね合わせることができる分子を表す。キラル中心の命名法に関して、「R」配置及び「S」配置という用語は、IUPAC勧告により規定されるようなものである。「鏡像体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を表す。2つの鏡像体の等モル混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の配置が空間的に異なる化合物を表す。例えば、異性体には、シス異性体及びトランス異性体、E−異性体及びZ−異性体、R−鏡像体及びS−鏡像体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物が含まれる。「ジアステレオマー」という用語は、2つ以上の非対称中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を表す。
条体濃縮チロシンホスファターゼ(STEP)の産生を適度に遅くする若しくは止める、又はSTEPを低減する若しくは不活性化させる、又はSTEP媒介性の生物学的経路を妨げる作用物質を意味する。STEPの阻害剤は、本発明の化合物、例えば式(I)、式(II)又は式(III)の化合物を含む。化合物は、STEPを阻害すると思われる該化合物の存在下でSTEPの活性を直接的又は間接的に測定することにより該化合物が阻害剤であるか否かを求めるために評価することができる。STEP阻害を測定する例となる方法を本明細書の実施例に記載する。
。「有効量」という用語は、必要な期間、投与により(at dosages)、所望の結果を達成するのに、例えば被験体においてタンパク質チロシンホスファターゼ、例えばSTEPを変調又は調節する、及び/又はタンパク質チロシンホスファターゼ関連障害等の本明細書に記載の障害を治療するのに有効な量を含む。例となる障害としては、認知、学習記憶、神経発生に関連する障害が挙げられる。有効量の化合物は神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、並びに神経内分泌調節に影響を与えることもできる。
treatments)、全身の健康及び/又は年齢、並びに存在する他の疾患を含む(がこれら
に限定されない)或る特定の因子が被験体を効果的に治療するのに要求される投与量に影響することを理解する。さらに、治療的有効量の本明細書に記載の化合物による被験体の治療は、単回治療を含み得るか、又は好ましくは一連の治療を含み得る。一例としては、被験体を、約1週間〜10週間、好ましくは2週間〜8週間、より好ましくは約3週間〜7週間、及びさらにより好ましくは約4週間、5週間又は6週間の間、1週間に1回、体重1kg当たり約0.1mg〜20mgの範囲の本明細書に記載の化合物で治療する。治療に使用される本明細書に記載の化合物の有効投与量は、特定の治療過程の間に増大又は減少する可能性があることも理解されたい。
という用語は、障害、障害の1つ若しくは複数の症状又は障害に対する素因を治癒、修復、緩和、軽減、変化、是正、改良、改善又はこれらに作用するために(例えば障害の少なくとも1つの症状を予防するため又は障害の少なくとも1つの症状の発生を遅らせるために)、障害(例えば本明細書に記載の障害)、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者に、単独で若しくは第2の化合物若しくは組成物と組み合わせて化合物若しくは組成物を適用若しくは投与すること、又は障害(例えば本明細書に記載の障害)、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者由来の単離された組織若しくは細胞、例えば細胞株に化合物若しくは組成物を適用若しくは投与することとして規定される。
本明細書で使用される場合、通常注射による腸内投与及び局所投与以外の投与方式を意味し、これには静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。
Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中に、又は精製された化合物をその遊離酸形態若しくはヒドロキシルで好適なエステル化剤と別々に反応させることによりin situで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理でエステルへと変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐鎖又は非分岐鎖の低級アルキルエステル部分(例えばプロピオン酸(propionoic acid)エステル)、低級アルケニルエステル、
ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(例えばジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えばアセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えばピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(例えばベンジルエステル)、(例えばメチル置換基、ハロ置換基又はメトキシ置換基で)置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によりin vivoで活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。
かの実施形態では、化合物は第2の標的に比べて少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも10倍又は少なくとも100倍超の第1の標的に対する選択性を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式(I)、式(II)又は式(III)の化合物は1つ又は複数の他のタンパク質チロシンホスファターゼに比べてSTEPに対して選択的である。
び「末梢に投与する(administered peripherally)」という用語は本明細書で使用され
る場合、本明細書に記載の化合物(複数可)、薬剤又は他の物質を、患者の系に入り、それにより代謝及び他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
本明細書に記載の化合物は多様な目的、例えば治療目的に使用することができる。化合物の多くは被験体においてSTEP活性を変調させ、例えばSTEPを阻害するのに使用することができる。
合物又は本明細書に記載の化合物に言及する場合、分子の構成原子において同位体的に変動し得ることを除いて同一の化学構造を有する分子の集合体(collection)を表す。これにより、指定の水素原子を含有する特定の化学構造により表された化合物は、その構造において指定の水素位置の1つ又は複数にデュートリウム原子を有する同位体異性体(isotopologues:アイソトポローグ)をより少量しか含有していないことは当業者にとって明
らかであろう。また、指定のデュートリウム原子を含有する特定の化学構造により表される化合物は、その構造において指定の水素位置の1つ又は複数に水素原子を有する同位体異性体をより少量しか含有していない。本発明の化合物におけるかかる同位体異性体の相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するのに使用される様々な合成工程におけるデュートリウムの取り込み効率を含む多くの因子により変わる。かかる同位体異性体の相対量は全体で化合物の55%未満である。他の実施形態では、かかる同位体異性体の相対量が全体で化合物の50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、35%未満、15%未満、10%未満、5%未満、1%未満又は0.5%未満である。
離することもできる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別晶出を、鏡像体を単離するのに使用することができる。カルボン酸の鏡像体の分離のために、ジアステレオマー塩をブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等の鏡像体的に純粋なキラル塩基の添加により形成することができる。代替的に、ジアステレオマーエステルをメントール等の鏡像体的に純粋なキラルアルコールを用いて形成することができ、その後ジアステレオマーエステルを分離し、加水分解することにより、遊離した鏡像体的に濃縮されたカルボン酸が得られる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成が起こすことができる。例えば化合物を、ジアステレオマー塩の形成により、例えばキラル塩基、例えば(+)又は(−)α−メチルベンジルアミンを用いて、又はキラルカラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、鏡像体過剰率
(例えば60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%又はそれ以上)へと分割することができる。幾つかの実施形態では、生成物をキラルカラム上で直接精製し、鏡像体的に濃縮された化合物を得る。
本明細書に記載の化合物を多様な合成方法により調製することができる。代表的な合成を実施例の項に示す。
明細書に記載の化合物を(直接的又は間接的に)与えることができる。特に有利な誘導体及びプロドラッグは、哺乳動物に投与する場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを(例えば経口で投与された化合物を血中へとより容易に吸収させることにより)増大する、又は親種に比べて生物学的コンパートメント(例えば脳又はリンパ系)への親化合物の送達を高めるものである。例示的な実施形態では、プロドラッグは、水溶性又は消化管膜を介した能動輸送を高め、本明細書に記載の式の構造に付加される基を含む誘導体である。別の例示的な実施形態では、プロドラッグは薬剤分子が血液脳関門を通過することが要求される疾患及び病状の治療又は予防に好適である。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に侵入し、そこで活性形態の薬剤分子へと変換する。
多様な方法を、STEP活性を変調させる能力に関して化合物を評価するのに使用することができる。評価方法はin vitroアッセイ(例えば酵素ベースのアッセイ)、in vitroでの細胞ベースのシグナル伝達アッセイ、及びin vivo方法(例えば動物モデルでの試験)を含む。該評価方法は結合活性、ホスファターゼ活性又はSTEPの下流の活性、例えばERKの活性を評価することができる。
本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば本明細書に記載の病状を治療又は予防することができる化合物、例えば本明細書中の任意の式の又はそうでなければ本明細書に記載の化合物)と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物も提供する。
又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤(例えばTween80等)及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って配合することができる。無菌の注射用の調合液は非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒の無菌の注射用の溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール溶液であってもよい。その中でも、利用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒はマンニトール、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用されている。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を利用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容可能な天然油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような、特にそれらのポリオキシエチル化型の注射物質の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース、若しくはエマルション若しくは懸濁液のような薬学的に許容可能な剤形の配合に一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。Tween若しくはSpan等の他の一般的に使用される界面活性剤及び/又は他の同様の乳化剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の剤形の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーを、配合の目的で使用してもよい。
できる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトース及びコーンスターチを含む。通常平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性の懸濁液及び/又はエマルションを経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わせて(is combined with)油相中に懸濁又は溶解することができる。所望に応じて、或る特定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を添加することができる。
プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、医薬組成物は、好適な乳化剤により担体中で懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物を直腸坐剤配合物により又は好適な浣腸配合物により、下部腸管に局所適用することもできる。局所的な経皮パッチも本発明内に含まれる。
的に、局所的に、点眼薬において、又は吸入により、4時間〜120時間ごとに体重1kg当たり約0.5mg〜約100mg、代替的には1回の投与当たり1mg〜1000mgの範囲の投与量で、又は特定の薬剤の要求に従って投与することができる。本明細書に記載の方法により、所望の又は規定の効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与が意図される。典型的には、本発明の医薬組成物を1日当たり約1回〜約6回、又は代替的に連続注入として投与する。かかる投与は慢性療法又は急性療法として使用することができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療対象の宿主、及び特定の投与方式によって変わる。典型的な調合液は約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。代替的には、かかる調合液は約20
%〜約80%の活性化合物を含有する。
びに治療医師の判断を含む多様な因子によって変わる。
本明細書に記載の化合物及び組成物を、以下の本明細書に記載のものを含む多様な障害を治療、予防及び/又は診断するために培養液中の細胞に(例えばin vitroで若しくはex vivoで)、又は被験体に(例えばin vivoで)投与することができる。
奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用;アルコール中毒;薬物依存;覚醒剤中毒;麻薬中毒;無快感症;医原性無快感症;精神的又は心理的な理由による無快感症;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(痛み);精神遅滞;自閉性障害(自閉症);トゥレット病;チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用であり得る。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物を統合失調症の治療に使用することができる。統合失調症は精神科診断によるものであり、知覚又はリアリティ表現の異常を特徴とする精神障害を示す。知覚の変容は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、及び重大な社会的機能不全若しくは職業的機能不全を伴う思考として現れる。症状の発症は通常、青年期に起こり、母集団のおよそ0.4%〜0.6%が罹患する。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。
妄想型(妄想及び幻覚が存在するが、思考障害、解体した挙動及び情動の平坦性はない);解体型(思考障害及び平坦な情動が共に存在する、破瓜型統合失調症としても知られる);緊張型(被験体がほとんど不動であるか、又は興奮状態で目的のない動きを示す可能性があり、症状には緊張病性昏迷及びろう屈症が含まれ得る);非定型型(精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型の基準を満たしていない);及び残存型(低い強度で陽性症状が存在するのみである)が含まれる。
プを規定している。これらとしては、統合失調症後うつ病(幾らかの低いレベルの統合失調症の症状が依然として存在し得る、統合失調症の後遺症で起こるうつ病エピソード);及び単純型統合失調症(精神病エピソード歴のない顕著な陰性症状の潜行性及び進行性の発現)が挙げられる。
統合失調性障害は精神科診断によるものであり、気分の高揚若しくは気分の抑圧の反復エピソード、又は知覚の変容と交互に起こる若しくは同時に起こる同時的な気分の高揚及び気分の抑圧を特徴とする精神障害を示す。精神病と呼ばれる障害の知覚変容要素は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、並びに重大な社会的機能不全及び職業的機能不全を伴う思考として現れる。気分障害と呼ばれる障害の気分の高揚、気分の抑圧、又は同時的な気分の高揚及び気分の抑圧のエピソード要素は、うつ型及び双極型の病気として広く認識されており、分類は、個体がこれまでに躁病エピソード、軽躁病エピソード又は複合エピソードを有していたか否かに基づく。症状の発症は通常、成人初期で起こり、幼少期(13歳未満)に診断されることは稀である。障害の生涯有病率は(様々な診断基準を使用する研究のために)不確かであるが、一般的に1パーセント未満であり、場合によっては0.5パーセント〜0.8パーセントの範囲内にあることが認められている。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。今のところ、統合失調性障害に関する実験室の試験は存在しない。1つのグループとして、統合失調性障害の人は統合失調症の人よりも良好な予後を有するが、気分障害を有する人よりも悪い予後を有する。
本明細書に記載の化合物又は組成物を使用する治療は、認知関連障害に関する認知欠如を改善することができる。認知欠如は、認知能力に対する障壁として作用する任意の特徴を示す包括的な用語である。この用語は包括的な知的能力の欠如、例えば精神遅滞を示すことができるか、この用語は認知能力の特定の欠如(学習障害、失読症)を示すことができるか、又はこの用語はアルコール及びベンゾジアゼピンで見られるような薬剤誘導性の認知/記憶障害を示すことができる。認知欠如は、先天性のものであるか、又は脳損傷、神経障害若しくは精神疾患等の環境因子により引き起こされる場合もある。
認知不全、例えばダウン症候群及び脆弱性X症候群;実行機能の喪失;学習情報の喪失;血管性認知症;統合失調症;認知低下;神経変性障害;並びに他の認知症、例えばHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、又は複合病因による認知症が挙げられるが、これらに限定されない。認知関連障害としては、MCIに関連する認知不全、並びにレヴィー小体、血管性及び脳卒中後の認知症等の認知症も挙げられるが、これらに限定されない。外科的処置、外傷性脳損傷又は脳卒中に関連する認知不全は本明細書に記載の実施形態に従って治療することもできる。
大うつ病(臨床的うつ病、大うつ障害、単極性うつ病又は単極性障害としても知られる)は、広汎性の気分低下、自尊心低下、及び正常な楽しい活動への興味又は喜びの喪失を特徴とする精神障害である。大うつ障害の種類には、例えば非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性うつ病、緊張型うつ病、分娩後うつ病及び季節性情動障害が含まれる。
躁うつ障害、躁うつ精神病、躁うつ病又は双極性情動障害としても知られる双極性障害は精神科診断によるものであり、臨床的に躁病又はより軽度の場合、軽躁病と称される気分の異常な高揚の1つ又は複数のエピソードの存在により規定される気分障害のカテゴリーを示す。躁病エピソードを経験する個体は一般的にうつ病エピソード若しくは症状、又は躁病及びうつ病の両方の特徴が同時に存在する複合エピソードも経験する。これらのエピソードは通常、「正常な」気分の期間により分断されるが、個体によってはうつ病及び躁病が迅速に交互に起こる可能性があり、これは迅速循環(rapid cycling)として知ら
れている。極端な躁病エピソードにより、妄想及び幻覚等の精神病症状が引き起こされる場合がある。該障害を、経験した気分エピソードの性質及び重症度に基づき、双極性I型気分循環症、双極性II型気分循環症及び他の型の気分循環症にさらに分類しており、この範囲は多くの場合、双極性スペクトルとして示される。
不安障害は、幾つかの異なる形態の異常かつ病理学的な恐怖及び不安を含む包括的な用語である。現在の精神病診断基準は多様な不安障害を認識する。最近の調査により、18%ものアメリカ人がそれらの1つ又は複数に罹患し得ることが分かっている。
覚醒)が起こり、ここでの任意の認識される身体変化は命を脅かす可能性がある病気(すなわち極度の心気症)と解釈される。
幾つかの実施形態では、被験体をさらなる治療薬で治療する。かかるさらなる治療薬としては、非定型抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリド;並びに定型抗精神病薬、例えばハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールが挙げられる。
幾つかの実施形態では、例えば本明細書に記載の方法を使用した本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は、1つ又は複数の臨床転帰を改善する。例えば幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は認知機能を改善することができる。認知機能の要素には、記憶(memory)、見当識(orientation)、注意(attention)、推論(reasoning)、言語(language)及び実践(praxis)が含まれる。
的に使用される評価基準である7点の臨床全般印象(Clinical Global Impression)(CGI)評定尺度を使用して評価することができる。CGIは、患者の全体的な臨床状態に関して、統合失調症の兆候に十分に精通した熟練の観察者の印象を反映している。
の患者における陰性症状の臨床標定を得るために5つの症状群を評価する。5つの症状群は、情動鈍化;失語(貧弱な思考);意欲消失/無気力;無快感/反社会性(asociality);及び注意力散漫(disturbance of attention)である。評価を6点尺度で行う。
DCM:ジクロロメタン
EA、EtOAc又はAcOEt:酢酸エチル
PE:石油エーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
rt:室温
SOCl2:塩化チオニル
POCl3:オキシ塩化リン
THF:テトラヒドロフラン
NaOAc:酢酸ナトリウム
MeOH:メタノール
i−AmOH:イソアミルアルコール
NaH:水素化ナトリウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
n−BuLi:n−ブチルリチウム
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH:イソプロピルアルコール
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Mg2SO4:硫酸マグネシウム
MeCN:アセトニトリル
NaOH:水酸化ナトリウム
EtOH:エタノール
CuI:ヨウ化銅(I)
Pd(PPh3)2Cl2:トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
MsCl:塩化メタンスルホニル
BINAM:[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジアミン
Xphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビ
フェニル
Sphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
DavePhos:2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
Cs2CO3:炭酸セシウム
K2CO3:炭酸カリウム
Mwave又はμW又はmW:マイクロ波
t−BuOH:tert−ブタノール
K3PO4:リン酸カリウム
Pd(APhos)2Cl2:ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2:ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
PdOAc:酢酸パラジウム(II)
Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd−118:ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
Xantphos:9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
BINAP:(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
NH4OH:水酸化アンモニウム
H2O:水
Pd/C:パラジウム炭素
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
KOCN:シアン酸カリウム
WSC−HCl又はWSCDI:水溶性の塩酸カルボジイミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾオール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Py−Brop:ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DBU:ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DMSO:ジメチルスルホキシド
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
h:時間
TLC:薄層クロマトグラフィー
TFA:トリフルオロ酢酸
Et3N:トリエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
O.N:一晩
TBSO:tert−ブチルジメチルシリルオキシ
DME:ジメチルエーテル
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
PS−BEMP:ポリスチレン上で支持された2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
PBr3:三臭化リン
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド
KI:ヨウ化リン
PPh3:トリフェニルホスフィン
NMM:N−メチルモルホリン
HCHO:ホルムアルデヒド
PG:保護基
ISCO:Teledyne社のISCO精製システム
BINAM:1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミン
生物学的評価に供する前に、例示された標的化合物を全て完全に分析し、特徴付ける(TLC、LCMS、1H−NMR)。薄層クロマトグラフィーをネイティブシリカ254Fプレート上で行った。紫外線又はリンモリブデン酸を用いて可視化を達成した。1H−NMRスペクトルを複数のNMR分光器、Avance III 400 Ultra shield−plus(商標)デジタル分光器において400MHzで又はVarian Mercury 300Plus分光器を用いて300MHzで記録した(それぞれ400MHz又は300MHzで表される)。1H−NMRスペクトルを、Bruker製のSpectrospin 300MHz分光器で、300.13MHz、DMSO−d6中で内部標準としてTMSを用いても記録したが、これをBruker 300Hzと表す。NMRアサインメントは1H、13C、1HCOSY、HMBC及びHMQCのスペクトルの組合せを基にする。結合定数はヘルツ(Hz)で与えられる。無水塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを蒸留により得た。他の物質は試薬グレートである。
方法A:移動相:A=0.1% TFA/H2O、B=0.01% TFA/MeCN;グラジエント:B=5%→95%、1.5分;流速:2.0mL/分;カラム:sunfire−C18、50×4.6mm、3.5μm;
方法B:移動相:A=10mM NH4HCO3/H2O、B=MeCN;グラジエント:B=5%→95%、1.5分;流速:2.0mL/分;カラム:Xbridge−C18、50×4.6mm、3.5μm;
方法C:移動相:A=10mM ギ酸アンモニウム/H2O/4.9% MeCN、B=MeCN;グラジエント:B=5%→100%、2.0分;流速:2.5mL/分;カラム:Atlantis T3 3uM 4.6×30mm
方法D:移動相:A=0.1% ギ酸/H2O/4.9% MeCN、B=MeCN;グラジエント:B=5%→100%、2.0分;流速:2.5mL/分;カラム:Atlantis T3 3uM 4.6×30mm
方法E:移動相:A=0.05% TFA/H2O、B=0.05% TFA/MeCN;グラジエント:B=5%→100%、3.0分;流速:0.8mL/分;カラム:CAPCELL PAK C18(株式会社資生堂、UG120、3mM、2.0mm I.D.×50mm)。
分取HPLC条件A(塩基性移動相):
機器:Gilson 281
移動相:A=0.01% NH4HCO3/H2O、B=MeCN
流速:40.0mL/分
カラム:AGT Venusil XBP C18、10.0um、30mm×100mm
分取HPLC条件B(塩基性移動相):
機器:Gilson 281
移動相:A=NH3−H2O、10mmol/L、B=MeCN
流速:40.0mL/分
カラム:Waters X−Bridge、5.0um、30mm×150mm
分取HPLC条件C(塩基性移動相):
機器:Gilson 281
移動相:A=0.01% NH4HCO3/H2O、B=MeCN
流速:30.0mL/分
カラム:株式会社島津製作所、PRC−ODS、10.0um、20mm×250mm
グラジエント:B=xx%→yy% 0.0分→8.0分
yy%→95% 8.0分→8.2分
95%→95% 8.2分→11.0分
以下の表は対応する化合物のLC−MSでのグラジエントの代表値(xx%→yy%)と保持時間との関係を示す。
25%→30% 0.5分→1.0分
30%→50% 1.0分→1.5分
50%→70% 1.5分→1.75分
70%→90% 1.7分→2.0分
分取HPLC条件D:
機器:Waters 600 pump、Waters 2996、Photodiode Array Detector、Waters Micromass ZQ、Gilson 215 Liquid Handler。
移動相:A=0.05% TFA/H2O、B=MeCN
流速:36.0mL/分
カラム:株式会社資生堂、CAPCELL PAK C18、UG120、5uM、20mm I.D.×50mm
グラジエント:B=5%→100% 0.0分→4.0分
SOCl2(20mL)中の2−ニトロ−5−プロポキシ−安息香酸(1.97g、8.75mmol)及びDMF(0.1mL)の混合物を65℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。SOCl2を真空で除去し、残渣を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、これをNH3−H2O(28%)に滴下した。1時間後、沈殿を回収し、真空乾燥して、1.68gのi−aを黄色の固体として得た(85.2%)。LCMS m/z=208.1(M−16)、225.1(M+1)(方法B)(保
持時間=1.88分)。
MeOH−H2O(3:1(v/v)、60mL)中の2−ニトロ−5−プロポキシ−ベンズアミド(1.20g、5.36mmol)の混合物に、NH4Cl(2.84g、53.6mmol)及びFe(2.99g、53.6mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を15mLまで濃縮し、形成された沈殿を回収し、真空乾燥して、1.02gのii−aを淡黄色の固体として得た(98%)。LCMS m/z=178.1(M−16)、195.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.46分)。
DMF(45mL)中の2−アミノ−4−クロロ安息香酸(3.42g、20mmol)の混合物に、HOBt(2.70g、20mmol)を添加した。10分間攪拌した後、EDC塩化水素(3.82g、20mmol)を混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。NH4OH(28%、5mL)を激しく攪拌しながら0℃で添加した。添加した後、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水(200mL)に滴下すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、真空乾燥して、2.98gのii−bを灰色の固体として得た(収率87.6%)。LCMS m/z=171.0(M+1)、173.0(M+3)(方法B)(保持時間=1.39分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.27(d,J=9.6Hz,1H)、6.68(d,J=2.4Hz,1H)、6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、5.50-5.82(m,4H)。
F1:POCl3/N,N−ジメチルベンゼンアミン
F2:SOCl2/DMF/80℃
F3:SOCl2(4当量〜8当量)/DMF/DCM/室温〜40℃
F4:フェニルホスホン酸ジクロリド/80℃〜120℃
F5:POCl3/Δ
F6:POCl3/トルエン/100℃
F7:PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
G1:i−PrOH/85℃〜100℃
G2:THF/還流
G3:i−AmOH/100℃〜130℃
G4:MeOH/マイクロ波/150℃
G5:i−AmOH/マイクロ波/150℃
G6:THF/Et3N/還流
G7:THF−H2O/NaOAc/室温〜60℃
G8:NaH/THF
G9:n−BuLi/THF
G10:LHMDS/THF
G11:LDA/THF
G12:K2CO3/DMF/60℃
G13:Cs2CO3/DMA/80℃
G14:NaOtBu/DMF/マイクロ波/100℃
J1:Pd(PPh3)4/t−BuOK/ジオキサン
J2:Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/ジオキサン
THF(15mL)及びEt3N(1mL)中の2−アミノ−5−プロポキシ−ベンズアミド(760mg、3.91mmol)の溶液に、塩化ニコチノイル(607mg、4.30mmol)の無水THF溶液(15mL)を滴下した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を除去した。残渣をH2O(10mL)で洗浄した。希HCl(水中で2N)を添加することによってpHを5前後に調整した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、1.00gのiii−aを淡黄色の固体として得た(89.0%)。LCMS m/z=300.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。
50mL容丸底フラスコに、4mLのDMFに懸濁したニコチン酸(41mg、0.33mmol、1.0当量)、2−アミノ−5−メトキシ−3−メチルベンズアミド(60mg、0.33mmol、1.0当量)及びHBTU(190mg、0.50mmol、1.5当量)を入れた。DIPEA(86mg、0.66mmol、2.0当量)を室温で滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水(10mL)に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、55mgの橙色の固体を得た(収率58.5%)。LCMS m/z=286.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.24分)。
EtOH(20mL)中のN−(2−カルバモイル−4−プロポキシ−フェニル)−ニコチンアミド(980mg、3.27mmol)の混合物をNaOH(654mg、16.37mmol)で処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をH2O(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分液した。クエン酸水溶液をゆっくりと添加することによって水層をpH7ま
で中和すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、乾燥させて、1.00gのiv−aを灰色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=282.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。
POCl3(10mL)中の6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オン(1.00g、3.56mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(0.1mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、POCl3を真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和NaHCO3を0℃でゆっくりと添加することによってpHを7前後に調整した。得られた固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v=4:1→1:1)で溶出させる)によって精製して、580mgのv−aを淡黄色の固体として得た(54.7%)。
封管の中で、オキシ塩化リン(11mL、120mmol)を6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(2.70g、10.66mmol)に添加した。混合物を120℃で12時間還流させた。冷却した後、残存したオキシ塩化リンを真空で除去すると、黄褐色(tan)の固体が残った。この残渣を冷却しながら氷水
混合物(100mL)に添加し、攪拌しておいた。28%水酸化アンモニウムを滴下することによって懸濁液のpHを約pH9に調整し、攪拌を30分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(2.55g、9.39mmol、88%)。LC−MS m/z=272.0(M+1)(保持時間=2.05)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.55(s,1H)、8.81-8.64(m,2H)、8.09(d,J=9.2Hz,1H)、7.78(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.61(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.49(d,J=2.5Hz,1H)、4.00(s,3H)。
トルエン(60mL)中の6−ブロモ−8−フルオロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(6.16g、0.0192mol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(5.30ml、0.0579mol)を室温で添加した。混合物を3時間還流させた。溶媒を蒸発させ、冷却条件下で水を残渣に添加した。懸濁液を室温で30分間攪拌し、得られた沈殿を濾過して、乾燥させ、表題化合物を得た(6.5g、定量的収率)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.58(d,J=1.6Hz,1H)、8.82(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)、8.80-8.75(m,1H)、8.37(dd,J=9.7,1.9Hz,1H)、8.34-8.29(m,1H)、7.67(dd,J=7.8,4.6Hz,1H)。
ジクロロメタン(20mL)中の6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(1.30g、5.13mmol)を入れた封管に、ジクロロメタン(10.3mL、10.3mmol)及びDMF(2mL)中の1M 三臭化リンの溶液を入れた。反応混合物を60℃で4時間加熱した。冷却した後、過剰なジクロロメタンを蒸発させると、黄褐色の残渣が残った。この固体を冷却しながら氷水混合物(100mL)に添加し、攪拌しておいた。28%水酸化アンモニウムを滴下することによって懸濁液のpHを約pH9に調整し、攪拌を30分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(1.49g、4.71mmol、92%)。LC−MS
m/z=318.3(M+2)(保持時間=2.19)。
i−PrOH(5mL)中の4−クロロ−6−プロポキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(90mg、0.3mmol)及び2−アミノベンズアミド(52mg、0.4mmol)の混合物を85℃で18時間攪拌した。黄色の沈殿を回収し、i−PrOH(10mL)で洗浄した。固体を水(10mL)に懸濁し、NH3−H2O(1mL)を添加した。濾過した後、固体を真空乾燥して、31.0mgのvi−aを白色の固体として得た(30.8%)。LCMS m/z=400.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.96分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.59(d,J=2.0Hz,1H)、9.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.69-8.74(m,2H)、8.48(s,1H)、7.97(d,J=6.8Hz,2H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.6Hz,1H)、7.56-7.61(m,3H)、7.20(t,J=7.2Hz,1H)、4.16(t,J=6.4Hz,2H)、1.86(dd,J=14.0,6.8Hz,2H)、1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
(方法G8は方法G6、方法G7、方法G9、方法G10及び方法G11の代表的なものである。これら6つの方法は、適切な塩基、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実施することができる)
初めに2.5ドラム容反応バイアルに、DMF(2mL)中の60%水素化ナトリウム(0.028g、0.700mmol)及びサリチルアミド(0.072g、0.525mmol)を入れた。混合物を室温で1時間攪拌しておいた。次いで、4−クロロ−6−エトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(0.100g、0.350mmol)を混合物に添加し、反応を室温で一晩進めた。粗混合物のLC−MS分析は形成された生成物が約85%であり、10%は出発物質のままであったことを示した。水(30mL)を混合物に添加し、生成物をクロロホルム(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗生成物をISCO(シリカゲル、97.5:2.5 CH2Cl2/MeOH;12gカラム)で精製し、13.9mgの所望の生成物を白色の固体として得た(10.3%)。LCMS m/z=387(M+1)(方法C)(保持時間=2.05分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.47(s,2H)、9.39(s,1H)、8.66(d,J=2.8Hz,1H)、8.56-8.47(m,1H)、8.01~7.90(m,2H)、7.69-7.55(m,2H)
、7.55-7.40(m,2H)、7.05(t,J=7.5Hz,1H)、6.97(d,J=8.2Hz,1H)、4.23(q,J=6.9Hz,2H)、1.44(t,J=6.9Hz,3H)。
(方法G13は方法G12の代表的なものでもある。この方法は、適切な塩基、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
DMA(40mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(645.2mg、2.375mmol)及び2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)チアゾール(1050mg、4.98mmol)の懸濁液に、Cs2CO3(2430mg、7.46mmol)を室温で添加した。混合物を80℃で9.5時間攪拌した。水を添加すると沈殿が形成され、これを濾過により回収し、H2Oで洗浄した。アセトン/DMF/メタノールから再結晶させることにより、383.6mgの生成物を黄色の固体として得た(収率36%)(1H NMRにより>98%の純度)。1H NMR(400MHz
、DMSO-d6):δ12.52(s,1H)、9.78(d,J=1.56Hz,1H)、8.91-8.88(m,1H)、8.74(dd,J=4.74,1.60Hz,1H)、8.33(brs,1H)、8.06(d,J=8.56Hz,2H)、7.93(d,J=9.08Hz,1H)、7.89(s,1H)、7
.66-7.59(m,2H)、7.55(d,J=8.56Hz,2H)、4.01(s,3H)。
4−ブロモ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(150.0mg、0.47mmol)のDMF溶液(2mL)を入れたマイクロ波バイアルに、4−アミノ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(66.0mg、0.52mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(50mg、0.52mmol)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射により100℃で15分間加熱した。水(50mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。粗生成物をISCO(シリカ、12gカラム、93%CH2Cl2−7%MeOH−0.1%NH4OH)で精製し、生成物を黄色の固体として得た。次いで遊離塩基をHCl塩に変換し、最終生成物を橙色の固体として得た(59.8mg、0.14mmol、22%)。LC−MS m/z=362.4(M+1)(保持時間=1.57)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.28(s,1H)、9.62(d,J=1.7Hz,1H)、9.17(d,J=7.8Hz,1H)、8.93(dd,J=5.2,1.3Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.05(s,1H)、8.03-7.94(m,2H)、7.77(s,1H)、7.64(dd,J=9.2,2.5Hz,1H)、7.40(d,J=2.6Hz,1H)、3.97(s,3H)。
還流冷却器を備える50mL容2つ口丸底フラスコに、5mLの乾燥1,4−シ゛オキサン中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(50mg、0.18mmol、1当量)及び1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(27mg、0.21mmol、1.1当量)の混合物を入れた。Pd(PPh3)4(10.6mg、0.009mmol、0.05当量)及びt−BuOK(41mg、0.36mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩、N2雰囲気下で攪拌した。冷却した後、20mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:4→1:2)で精製し、粗生成物を得て、これを逆相HPLCでさらに精製し、4.8mgのvi−eを淡黄色の固体として得た(7%)。MS m/z=370.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.680分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ11.51(s,1H)、8.78(d,J=8.0Hz,2H)、8.17(d,J=9.2Hz,1H)、7.80(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.70-7.64(m,1H)、7.46(d,J=2.8Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(d,J=4.0Hz,2H)、7.16-7.08(m,1H)、3.89(s,3H)。
N2下、ジオキサン(40mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(600mg、2.208mmol)の懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(103.1mg、0.113mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(132.2mg、0.228mmol)及び炭酸セシウム(1.1289g、3.46mmol)を室温で添加した。2−アミノピリジン(229mg、2.43mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間30分間攪拌した。水を添加すると、沈殿が形成された。固体を回収し、水で洗浄した。固体をCH2Cl2に溶解した。NH−シリカゲルを使用して精製を行い、遊離塩基を得た(649.3mg)。CH2Cl2/MeOHに化合物を溶解し、4N HClの酢酸エチル溶液を1.5ml添加して沈殿を形成することにより遊離塩基をHCl塩に変換した。固体を回収し、真空乾燥して(40℃及び60℃で約3時間)、次いでメ
タノールで洗浄した。得られた固体を60℃で真空乾燥させ、682mgの所望の生成物(HCl塩として)を淡黄色の固体として得た(収率77%)。1H NMR(DMSO-d6):δ11.14(brs,1H)、9.58(s,1H)、9.13(dd,J=7.96Hz,1H)、8.93(d,J=5.24Hz,1H)、8.54(d,J=4.72Hz,1H)、8.48(d,J=8.32Hz,1H)、8.28(brs,1H)、8.09(brt,J=7.16Hz,1H)、8.02-7.96(m,2H)、7.65(dd,J=8.80,2.48Hz,1H)、7.34(brt,J=6.52Hz,1H)、4.01(s,3H)。2HClの1Hは観察
されなかった。
N2下、ジオキサン/H2O(2/1)(30mL)中のN−(4−ブロモフェニル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(548.7mg、1.347mmol)及びフェニルボロン酸(270mg、2.21mmol)の懸濁液に、Na2CO3(485mg、4.58mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78mg、0.067mmol)を室温で添加した。混合物を100℃で1時間攪拌した。水を添加すると、沈殿が形成された。固体をメタノール/アセトンに60℃で溶解した。溶液をセライト濾過し、余分なパラジウムを全て除去した。濾液を濃縮して、493.4mgの固体残渣を得た。固体をCH2Cl2に添加した後、室温で4N HClの酢酸エチル溶液(0.4mL)を添加し、HCl塩を形成させた。混合物を室温で攪拌し、得られた固体を濾過して、真空乾燥させると、HCl塩が435.2mg得られた(収率73%)。1H NMR(DMSO-d6):δ10.24(br,1H)、9.54(s,1H)、8.92(d,J=7.52Hz,1H)、8.82(d,J=3.96Hz,1H)、8.10(d,J=2.44Hz,1H)、8.03(d,J=8.68Hz,2H)、7.92(d,J=9.08Hz,1H)、7.84(d,J=8.68Hz,2H)、7.81(m,1H)、7.77-7.75(m,2H)、7.62(dd,J=9.08,2.44Hz、1H)、7.50(m,2H)、7.38(m,1H)、4.01(s,3H)。HClの1Hは観察さ
れなかった。
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(30.0g、152.2mmol)を室温、H2バルーン下で、Pd/C(10%、300mg)によってTHF(250mL)中で水素化した。混合物を18時間攪拌した。反応が完了した後、触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を濃縮して、25.0gの2−アミノ−5−メトキシ安息香酸を褐色の固体として得た(98%)。LCMS m/z=168.1(M+1)、150.1(M−17)(方法B)(保持時間=0.53分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.31(d,J=2.8Hz,1H)、6.61(dd,J=8.8,3.2Hz,1H)、6.44(d,J=8.8Hz,1H)、3.60(s,3H)。
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(13.0g、77.8mmol、1.0当量)を、35℃で水(200mL)及び氷酢酸(5.2mL)に懸濁した。新たに調製したシアン酸カリウム(8.21g、101.4mmol、1.3当量)の水溶液(86mL)を、攪拌した混合物に滴下した。4時間後、NaOH(104.0g、2600mL、33
.4当量)を、反応温度を40℃以下に保ったまま少量ずつ(in portions)添加した。
透明な溶液が一時的に得られたが、すぐに沈殿が形成された。冷却した後、沈殿を濾別し、熱水に溶解し、これをpH5となるまで酸性にした。沈殿を回収し、水で洗浄し、凍結乾燥によって乾燥させて、9.63gの6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを白色の固体として得た(65%)。LCMS m/z=193.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.22分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ11.26(s,1H)、11.01(s,1H)、7.31~7.25(m,2H)、7.10(d,1H,J=8.8Hz)、3.77(s,3H)。
POCl3(150mL)中の6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(9.63g、50.2mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(0.5mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、POCl3を真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和NaHCO3を0℃でゆっくりと添加することによってpHを約7に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収し、真空乾燥して、11.2gの2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリンを褐色の固体として得た(収率98%)。LCMS m/z=229.1、231.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.87分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.38(d,J=1.6Hz,1H)、3.91(s,3H)。
THF(60mL)及びH2O(60mL)中の2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(4.20g、18.5mmol、1.0当量)の混合物を、NaOH(4.00g、100mmol、5.4当量)で処理した。得られた混合物を40℃で2時間攪拌した。反応の色が濃い緑色に変わり、沈殿が形成された。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾別し、濾液を60mLとなるまで濃縮した。次いで、2N HClの水溶液を添加することによってpHを6に調整した。形成された沈殿を回収し、真空乾燥して、4.00gの2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−オールを灰色の固体として得た(98%)。LCMS m/z=211.1、213.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.11分)。
ジオキサン(100mL)及びH2O(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−オール(1.20g、5.7mmol、1.0当量)、ピリジン−3−イルボロン酸(1.27g、8.6mmol、1.5当量)、K2CO3(2.37g、17.1mmol、3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(230mg、0.29mmol、0.05当量)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を105℃で一晩、N2雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣をH2O(30mL)と酢酸エチル(100mL×3)との間で分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これを濾過ケーキと合わせて真空乾燥して、1.35gの6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オールを灰色の固体として得た。LCMS m/z=254.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.39分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
POCl3(5mL)中の6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(600mg、2.37mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(1
滴)を添加した。得られた混合物を120℃で30分間攪拌した。反応が完了した後、POCl3を真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和NaHCO3を0℃でゆっくりと添加することによってpHを約7に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v=4:1→1:1)で溶出させる)によって精製して、260mgの4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリンを淡黄色の固体として得た(40.4%)。LCMS
m/z=272.1、274.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.90分)。
i−PrOH(5mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(80mg、0.293mmol、1.0当量)及び2−フルオロアニリン(65mg、0.58mmol、2当量)の混合物を85℃で18時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。乾燥させた後、粗生成物を分取HPLC(条件C:グラジエント:B=5%→50%、標的ピーク:7.2分時点)によって精製し、16.5mgのN−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを黄色の固体として得た(収率16.4%)。LCMS m/z=347.0(M+1)(方法A)(保持時間=1.31分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ10.08(s,1H)
、9.33(s,1H)、8.72(d,J=4.4Hz,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.80(d,J=1.2Hz,1H)、7.88(d,J=9.2Hz,1H)、7.70-7.65(m,2H)、7.58(dd,J=8.8,1.2Hz,1H)、7.44-7.35(m,3H)、3.97(s,3H)。
方法O2:プロパルギルブロミド/CuI/Pd(PPh3)2Cl2/求核試薬/DMF/室温
方法O3:Pd(OAc)2/PPh3/TBAB/ピペリジン/THF−H2O/室温
DMF(15mL)中のN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2
−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ヨード−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(1.00g、2.10mmol)、tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(0.85ml、4.20mmol)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、0.021mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(29mg、0.042mmol)及びトリエチルアミン(1.17ml、8.39mmol)の懸濁液を室温で一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合物に水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1→1:3で溶出させる)によって精製して、0.73gの6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ−1−イニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを薄茶色の固体として得た(67%)。LCMS m/z=519(M+1)(方法D)(保持時間=3.22分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.99(s,1H)、9.35(s,1H)、8.62-8.44(m,3H)、8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76-7.66(m,3H)、7.45-7.30(m,2H)、4.48(s,2H)
、0.75(s,9H)、0.16(s,6H)。
EtOAc(5mL)及びMeOH(5mL)中の6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ−1−イニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(0.20g、0.39mmol)及び5%Pd−S−C(40mg)の懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1→2:3で溶出させる)によって精製して、0.15gの6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを黄色の固体として得た(74%)。LCMS m/z=523(M+1)(方法D)(保持時間=3.35分)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.69(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、8.79-8.65(m,2H)、8.07(dd,J=6.5,2.7Hz,1H)、7.94(d,J=8.5Hz,1H)、7.76-7.61(m,3H)、7.47-7.37(m,2H)、7.31-7.18(m,1H)、3.68(t,J=6.1Hz,2H)、3.01-2.83(m,2H)、2.03-1.86(m,2H)、0.94(s,9H)、0.08(s,6H)。
MeOH(10mL)中の6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(0.35g、0.67mmol)の懸濁液に、クロロギ酸1−クロロエチル(7.2μl、0.067mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを真空で除去した。残渣に飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びCH2Cl2(10mL)を添加し、しばらく攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、0.25gの3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン−1−オールを薄黄色の固体として得た(91%)。MS m/z=409(M+1)(方法D)(保持時間=1.71分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.01(s,1H)、9.51(s,1H)、8.66(m,2H)、8.37(s,1H)、8.29-8.20(m,1H)、7.94-7.67(m,3H)、7.63-7.43(m,2H)、4.60(t,J=5.0Hz,1H)、3.56-3.35
(m,2H)、2.94-2.69(m,2H)、2.15-1.56(m,2H)。
CH2Cl2(10mL)中の3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン−1−オール(0.25g、0.61mmol)及びトリエチルアミン(0.17ml、1.22mmol)の懸濁液に、塩化メタンスルホニル(0.057ml、0.73mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、しばらく攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて、0.27gの3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネートを淡黄色の固体として得た(91%)。これをさらに精製することなく使用した。
3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネート(40mg、82mmol)及び40%Me2NH水溶液(1mL)のメタノール溶液(2mL)をマイクロ波反応バイアルに入れた。混合物を150℃で30分間、マイクロ波照射条件下で加熱した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物が得られ、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1:0→5:1で溶出させる)によって精製した。HClの4Mジオキサン溶液によって生成したHCl塩を、2−プロパノールから結晶化させて、10mgのN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を淡褐色の粉末として得た(24%)。LCMS m/z=436(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.59(s,1H)、10.18(s,1H)、9.51(s,1H)、8.98-8.76(m,2H)、8.65(s,1H)、8.26(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、8.05-7.74(m,4H)、7.54(t,J=9.1Hz,1H)、3.19-3.03(m,2H)、2.97-2.83(m,2H)、2.78(s,3H)、2.77(s,3H)、2.16(s,2H)。
Tetrahedron, 2007, 63, 10671-10683の手順に従って、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ヨード−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4
に記載されるように合成した)(2.19g、4.6mmol、1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(161mg、0.23mmol、0.05当量)、CuI(87mg、0.46mmol、0.1当量)のモルホリン溶液(15mL)に、3−ブロモプロプ−1−イン(814mg、6.9mmol、1.5当量)を0℃、Ar雰囲気下で添加した。混合物を40℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液にメタノール(60mL)を添加して、沈殿を形成させた。沈殿を回収し、酢酸エチルから2回再結晶させて、1.60gのxx−aを黄色の固体として得た(収率74%)。LCMS m/z=474.1(M+1)、476.1(M+3)(方法C)(保持時間=1.97分)。
方法N2:Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/ボロン酸又はエステル/DME−EtOH−H2O/マイクロ波、120℃
方法N3:Pd(OAc)2/Xphos/Cs2CO3/THF−H2O、80℃
方法N4:Pd(OAc)2/Sphos/K2CO3/MeCN−H2O、マイクロ波、120℃
方法N5:Pd(PPh3)4/K3PO4/ジオキサン−H2O、加熱
方法N6:Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2/K3PO4/ジオキサン−H2O、加熱
2.0ドラム容反応バイアルに、6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol、1.0当量)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(44.5mg、0.291mmol、1.25当量)、Pd(APhos)2Cl2(6.6mg、0.0093mmol、4mol%)及びリン酸カリウム一水和物(69mg、0.70mmol、3.0当量)を入れた。混合物をジオキサン/水(9:1、4mL)に懸濁し、反応を90℃で14時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、水(15mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を、60℃で30分間、メタノール中で攪拌することによって精製し、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(58mg、54%)。LCMS m/z=458.1(M+1)(方法C)(保持時間=2.56分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(s,1H)、9.53(s,1H)、8.82(s,1H)、8.70(dd,J=16.9,5.4Hz,3H)、8.25(d,J=8.6Hz,3H)、8.01-7.87(m,2H)、7.57(dd,J=11.2,6.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.6Hz,1H)、3.94(s,3H)。
マイクロ波バイアルに、7−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(44.5mg、0.291mmol、1.25当量)、Pd(PPh3)2Cl2(8.1mg、5mol%)及び炭酸カリウム(160.1mg、1.16mmol、5.0当量)を入れた。混合物をDME/水/エタノール(7:3:2、4mL)に懸濁し、反応物(reaction)を120℃で10分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。粗反応混合物を水(10mL)で希釈した後、濾過した。固体残渣を加熱しながらメタノール/THF(1:1、5mL)に溶解した後、セライト濾過して触媒を除去した。得られた濾液を濃縮して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(7.0mg、6.5%)。LCMS m/z=458.1(M+1)(方法C)(保持時間=2.51分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(s,1H)、9.55(s,1H)、8.76(d,J=2.5Hz,1H)、8.72-8.65(m,2H)、8.62(d,J=8.6Hz,1H)、8.34-8.26(m,2H)、8.15(d,J=1.6Hz,1H)、8.02(d,J=8.7Hz,1H)、7.97-7.88(m,1H)、7.61-7.49(m,2H)、6.99(d,J=8.7Hz,1H)、3.94(s,3H)。
乾いた15mL容封管に、7−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol)、カリウム1−トリフルオロボレートメチルピペリジン(52.5mg、0.256mmol)、炭酸セシウム(227.5mg、0.698mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg、3mol%)及びXPhos(6.7mmol、6mol%)のTHF/水溶液(10:1、3.3mL)を入れた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をISCO(シリカ、12gカラム、97%ジクロロメタン−3%メタノール−0.1%NH4OH)によって精製し、所望の化合物を黄色の固体として得た(23.3mg、22%)。LCMS m/z=448.0(M+1)(方法C)(保持時間=1.95分)。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ9.40(d,J=1.4Hz,1H)、8.70-8.62(m,1H)、8.56(dd,J=4.9,1.6Hz,1H)、8.18-8.09(m,2H)、7.69(ddd,J=6.8,4.1,2.1Hz,2H)、7.54-7.45(m,2H)、7.23(t,J=9.0Hz,1H)、3.61(s,2H)、2.47(s,4H)、1.64(dd,J=13.9,8.9Hz,5H)、1.49(d,J=4.1Hz,2H)。
ジオキサン(20mL)及び水(2.0mL)中のN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1.0g、2.10mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(0.49g、3.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.24g、0.210mmol)、K3PO4(1.34g、6.31mmol)の混合物を還流下で2時間攪拌した。冷却した混合物に酢酸エチル(20mL)を添加し、濾過した。濾過した固体をDMF及び水から再結晶させて、表題化
合物を得た(0.50g、51.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ10.20(s,1H)、9.54(s,1H)、8.87(s,1H)、8.74-8.65(m,2H)、8.31-8.23(m,2H)、8.04-7.85(m,4H)、7.64-7.49(m,4H)。
ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中の2−(7−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.40g、0.952mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.20g、1.43mmol)、Pd(dppf)2Cl2(77mg、0.094mmol)、K3PO4(606mg、2.85mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で4時間還流させて、冷却した。混合物に酢酸エチル(10mL)を添加すると沈殿が形成され、これを濾過した。濾過した固体をDMF及び水から再結晶させて、表題化合物を遊離形態として得た。遊離形態のこの固体を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、懸濁液に4N HClの酢酸エチル溶液(0.71mL)を添加した。沈殿が形成され、これを20分間超音波処理にかけ、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た(0.24g、49.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ13.19(s,1H)、9.64(s,1H)、9.21-9.08(m,1H)、9.07-8.89(m,2H)、8.51(s,1H)、8.38-8.26(m,2H)、8.16(d,J=8.5Hz,1H)、8.07-7.87(m,3H)、7.83-7.70(m,3H)、7.62(dd,J=14.2,7.7Hz,1H)、7.40-7.22(m,2H)。
2.0ドラム容反応バイアルに、6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol、1.0当量)、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(40mg、0.345mmol、1.5当量)、ヨウ化銅(I)(4.4mg、0.023mmol、0.1当量)、L−プロリン(5.3mg、0.046mmol、0.2当量)及び炭酸カリウム(96mg、0.69mmol、3.0当量)のDMF溶液(3mL)を入れた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物に水を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を分取TLC(シリカ、2000ミクロンプレート、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NH4OH)によって精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た(17.2mg、15%)。LCMS m/z=477.4(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.68(s,1H)、9.46(s,1H)、8.59(d,J=9.4Hz,2H)、8.25(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.93(dd,J=8.3,3.5Hz,1H)、7.69-7.59(m,1H)、7.52(dd,J=11.0,7.1Hz,2H)、7.36-7.19(m,2H)、6.41(s,1H)、3.34(m,2H)、2.69(m,6H)、2.02-1.82(m,2H)、1.75(bs,4H)。
2.5ドラム容反応バイアルに、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(0.250g、0.524mmol)、溶媒として2−モルホリノエタノール(1ml、8.17mmol)、ヨウ化銅(I)(0.020g、0.105mmol)、ラセミ−2,2’−ジアミノ−1,1’−ビナフチル(0.030g、0.105mmol)及び炭酸セシウム(0.513g、1.573mmol)を入れた。反応混合物を110℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物に水を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体残渣をISCO(シリカ、12gカラム、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NH4OH)によって精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た。この固体を、水と飽和NaHCO3溶液との混合物でさらに洗浄し、乾燥させた。カラムから取り出した(off)生成
物を、分取TLC(シリカゲル、1000ミクロン、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NH4OH)によってさらに精製し、所望の生成物を薄褐色の固体として得た(21.2mg、8%)。LCMS m/z=480.0(M+1)(方法C)(保持時間=2.09分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.81(s,1H)、9.47(d,J=1.8Hz,1H)、8.66-8.57(m,2H)、8.21(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.92(d,J=2.5Hz,1H)、7.87(ddd,J=8.9,4.3,2.7Hz,1H)、7.81(d,J=9.1Hz,1H)、7.57-7.47(m,3H)、4.25(t,J=5.8Hz,2H)、3.64-3.55(m,4H)、2.78(t,J=5.7Hz,2H)、2.55-2.49(m,4H)。
CH2Cl2(4.5mL)中の2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(371mg、1.0mmol)の懸濁液に、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(4.5ml、4.5mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷と飽和NaHCO3水溶液との激しく攪拌した混合物中に慎重に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させ、次いで飽和NH4Cl水溶液中で1時間攪拌した後、懸濁液を濾過して、所望の生成物を帯黄褐色の(yellowish tan)固体として得た(262mg、73%)。LCMS m/z=357.9(M+
1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ12.80(s,1H)、10.50(s,1H)、9.57(s,1H)、9.15(d,J=8.5Hz,1H)、8.70(t,J=7.3Hz,2H)、8.50(s,1H)、8.08-7.79(m,3H)、7.73(t,J=7.5Hz,1H)、7.57(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.5Hz,2H)、7.19(
t,J=7.6Hz,1H)。
DMF(5mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.14mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(0.015ml、0.15mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.17mmol)の懸濁液を室温で3日間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、乾燥させて、48mgの2−(6−(2−クロロエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを薄褐色の固体として得た(79%)。
2−(6−(2−モルホリノエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを、2−(6−(3−クロロエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド及びモルホリンから、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩についてスキーム9に記載したものと類似の方法で、方法G4を用いて調製し、50mgの2−(6−(2−モルホリノエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。LCMS m/z=485(M+1)(方法C)(保持時間=1.71分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.57(s,1H)、9.12(d,J=8.5Hz,1H)、8.78-8.63(m,2H)、8.48(s,1H)、8.02-7.93(m,2H)、7.88(d,J=9.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.63-7.49(m,3H)、7.20(t,J=7.6Hz,1H)、4.29-4.16(m,2H)、3.65-3.51(m,4H)、3.44-3.21(m,2H)、2.45-2.31(m,4H)、2.06-1.91(m,2H)。
DMF(10mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(スキーム24に記載されるように合成した)(0.20g、0.56mmol)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(90mg、0.80mmol)、炭酸セシウム(0.37g、1.12mmol)及びヨウ化カリウム(0.19g、1.12mmol)の懸濁液を室温で4日間攪拌した。混合物に水(20mL)を添加した。得られた固体を濾過によって回収した。得られた固体をCH2Cl2−T
HF(1:1)溶液で洗浄し、乾燥させて、0.11gの2−(6−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを淡褐色の固体として得た(46%)。LCMS m/z=429(M+1)(方法C)(保持時間=1.65分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.58(s,1H)、9.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.82-8.64(m,2H)、8.48(s,1H)、8.32-8.17(m,1H)、8.10-7.87(m,3H)、7.81-7.49(m,4H)、7.21(t,J=7.5Hz,1H)、4.66(s,2H)、2.71(d,J=4.5Hz,3H)。
DMF(1mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(スキーム24に記載されるように合成した)(25mg、0.07mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩(20mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(68.4mg、0.21mmol)の懸濁液を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取TLC(シリカ、2000ミクロンプレート、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NH4OH)で精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た(12.6mg、40%)。LCMS m/z=428.9(M+1)(方法C)(保持時間=1.41分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ12.99(s,1H)、9.59(d,J=1.3Hz,1H)、9.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.81-8.66(m,2H)、8.52(s,1H)、8.06-7.88(m,3H)、7.80-7.53(m,4H)、7.22(t,J=7.6Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.35(s,2H)、2.69(s,6H)。
乾いた反応バイアルに、シクロヘキシルアミン(40μmol、1.0当量)及びPS−カルボジイミド樹脂(72μmol、1.8当量)を入れた。2−アミノ安息香酸(44μmol、1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(10μL)及びHOBt(44μmol、1.1当量)のTHF溶液(500μL)を上記のバイアルに添加した。反応混合物を40℃で6時間、シェーカー上で加熱した。樹脂を濾過によって取り出し、10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を固相抽出カートリッジ(塩基性シリカ、200mg)にアプライし、50%EtOAc/CH2Cl2で溶出させた。溶媒を除去すると粗2−アミノ−N−シクロヘキシル−ベンズアミドが得られ、これを以下の反応に使用した。
粗アミドに、4−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン(20μmol)の2−プロパノール溶液(200μL)を添加した。混合物を8時間還流させた。蒸発させた後、残渣を5%TFA/MeOH−DMF(1:1)に溶解し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
4−クロロアニリン(24μmol)に、4−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン(20μmol)の2−プロパノール溶液(200μL)を添加した。混合物を8時間還流させた。蒸発させた後、残渣を5%TFA/MeOH−DMF(1:1)に溶解し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物をTFA塩として得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
4−クロロアニリン(24μmol)に、4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(20μmol)の2−プロパノール溶液(200μL)を添加した。混合物を8時間還流させた。蒸発させた後、残渣を5%TFA/MeOH−DMF(1:1)に溶解し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物をTFA塩として得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
THF(15mL)及びEt3N(626mg、6.19mmol、1.1当量)中の2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド(800mg、5.63mmol、1.0当量)の溶液に、ニコチノイルクロリド(795mg、5.63mmol、1.0当量)の無水THF溶液(15mL)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(20mL)で洗浄した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、1.50gのN−(3−カルバモイルチオフェン−2−イル)ニコチンアミドを褐色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=248.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.34分)。
EtOH(300mL)中のN−(3−カルバモイルチオフェン−2−イル)ニコチンアミド(1.50gの塩、6.07mmol、1.0当量)の混合物に、NaOH(1.50g、37.5mmol、6.18当量)を添加した。得られた混合物を80℃で7日間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣に水(20mL)を添加し、希HCl(水中2N)を添加することによってpHを2前後に調整した。溶液を真空で濃縮し、11.0gのHCl塩をベージュ色の固体として得た。LCMS m/z=230.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.21分)。塩を含有する粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
POCl3(30mL)中の2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(6.0g、塩を含有する)の懸濁液を、120℃で10時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水にゆっくりと添加した。NH3・H2Oを0℃でゆっくりと添加することによってpHを約7に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収することで、540mgの4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンが褐色の固体として得られた。LCMS m/z=247.9、250.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.85分)。
i−AmOH(8mL)中の4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(80mg、0.32mmol、1.0当量)及び3−クロロ−4−フ
ルオロベンゼンアミン(93mg、0.64mmol、2.0当量)の混合物を130℃で一晩攪拌した。黄色の沈殿が形成され、これを回収して、MeOH(10mL)で洗浄した。固体をH2O(10mL)に懸濁し、NH3−H2O(1mL)を添加した。濾過して真空乾燥すると、23.0mgの生成物が黄色の固体として得られた(20.0%)。LCMS m/z=357.0、359.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.96分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.99(s,1H)、9.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.70-8.67(m,1H)、8.63(d,J=8.0Hz,1H)、8.27(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76-7.93(m,3H)、7.54-7.57(m,2H)。
100mL容丸底フラスコに、アントラニル酸(500mg、3.65mmol)を入れ、DMF(15mL)を窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。次いで、N−メチルモルホリン(1mL、9.12mmol)、アミノメチルシクロプロパン(311mg、4.38mmol)、N−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDCI)(840mg、4.38mmol)及びHOBt(670mg、4.38mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アモルファス状で無色の2−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミドを得た(500mg、収率72%)。これをNMRによって検査し、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H-NMR(Bruker 300MHz、DMSO-d6):δ0.20-1.01(m,4H)、1.01-1.04(m,1H)、3.06-3.11(m,2H)、6.37-8.21(m,7H)。
100mL容丸底フラスコに、4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−クロロ−2−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(150mg、0.54mmol)及び2−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)(310mg、1.63mmol)を入れ、無水i−PrOH(20mL)を添加して、3時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、Et3N(3当量)を添加した。溶媒を真空で除去した。粗生成物に水−メタノール混合物(5:1、50mL)を添加した後、5分間超音波処理した。凝固した化合物を濾過によって回収し、固体を熱メタノールから再結晶させ、水で洗浄した。生成物を50℃で乾燥させて、2−(6−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミドを無色の綿状物質(cotton)として得た(220mg、94%)。NMR及び元素分析によって構造を確認した。1H NMR(Bruker 300MHz、DMSO-d6):ppm0.20-0.98(m,5H)、3.07-3.21(m,2H)、7.24-8.26(m,7H)、8.68-9.55(m,5H)、12.22(s,1H)。CHN計算値(Calcd.)C
:67.05;H:4.69;N:16.29、実測値(Found)C:67.15;H:
4.89;N:16.25。
6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ヨード−2−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(3.00g、8.6mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(48mg、0.21mmol、0.025当量)及びPPh3(113mg、0.43mmol、0.05当量)のDMF溶液(8mL)に、アクリル酸メチ
ル(3.22g、25.8mmol、3.0当量)及びDIPEA(1.22g、9.46mmol、1.1当量)をAr雰囲気下で添加した。混合物を110℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を濾過して、固体を酢酸エチルで3回洗浄することによって、1.30gのxxxvi−aを緑色の固体として得た(収率49%)。LCMS m/z=308.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.41分)。
3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸メチルを、2−アミノ−5−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Kにおいて、5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)アクリル酸メチルに置き換えて調製し、1.40gのxxvii−aを黄色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=310.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.42分)。
3−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル)プロピオン酸メチルエステル(4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法Fを用いて、6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オンを3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸メチルに置き換えて調製される)が定量的収率で得られた(1.50gのxxvii−aを赤色の固体として得た)。LCMS m/z=328.1、330.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.86分)。
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]プロピオン酸メチルエステル(2−(6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−4−イルアミノ)−ベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法G1において、4,7−ジクロロ−2−(4−クロロフェニル)キナゾリン及び2−アミノベンズアミドを、3−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル)プロピオン酸メチルエステル及び3−クロロ−4−フルオロフェニルアミンに置き換えて調製される)が収率43%で得られた(1.04gのxxviv−aを黄色の固体として得た)。LCMS m/z=437.1、439.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.62分)。
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]プロピオン酸メチルエステル(1.04g、2.39mmol、1.0当量)のDMF溶液(20mL)に、NaOH(0.57g、14.3mmol、6.0当量)のH2O溶液(8mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に50mLの水を添加した。濾過した後、得られた濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、933mgのxxx−aを黄色の固体として得た(収率93%)。LCMS m/z=423.1、425.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.51分)。
3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル
)キナゾリン−6−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド(2−ベンズアミド−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Dにおいて、ニコチン酸及び2−アミノ−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドを、3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸及びジメチルアミン塩酸塩に置き換えて調製される)が収率90%で得られた(891mgのxxxi−aを黄色の固体として得た)。LCMS m/z=450.0、452.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.834分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.95(s,1H)、9.51(d,J=1.6Hz,1H)、8.69-8.63(m,2H)、8.38(s,1H)、8.28(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.81(s,2H)、7.55-7.51(m,2H)、3.04(t,J=7.6Hz,2H)、2.99(s,3H)、2.85(s,3H)、2.77(t,J=8.0Hz,2H)。
(E)−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブタ−3−エンニトリル((E)−メチル 3−(4
−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)アクリレートについて記載したものと類似の方法で、方法ABを用いて、6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール及びアクリル酸メチルを、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン及びブト−3−エンニトリルに置き換えて調製される)が収率48%で得られた(400mgのxxxii−aを灰色の固体として得た)。LCMS m/z=416.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.99分)。
4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブチロニトリル(2−アミノ−5−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Kにおいて、5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を(E)−4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)ブト−3−エンニトリルに置き換えて調製される)が収率95%で得られた(190mgのxxxiii−aを褐色の固体として得た)。LCMS
m/z=418.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.95分)。
4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブチロニトリル(190mg、0.46mmol、1.0当量)を、濃HCl(8mL)で処理した。混合物を100℃で2日間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水で洗浄して、70mgのxxxiv−aを黄色の固体として得た(収率35%)。LCMS m/z=437.1、439.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.46分)。
4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)−1−モルホリノブタン−1−オンを、2−ベンズアミド−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Dにおいて、ニコチン酸及び2−アミノ−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドを、4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)ブタン酸及びモルホリンに置き換えて調製した(32mgのxxxv−aをベージュ色の固体として得た)(収率40%)。LCMS m/z=506.2、508.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.85分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ10.04(s,1H)、9.52(d,J=1.6Hz,1H)、8.69-8.65(m,2H)、8.39-8.38(m,1H)、8.27(dd,J=6.8,2.8Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.86-7.84(m,1H)、7.80-7.77(m,1H)、7.57-7.52(m,2H)、3.56-3.53(m,4H)、3.46-3.41(m,4H)、2.85(t,J=8.0Hz,2H)、2.40(t,J=7.6Hz,2H)、1.97(t,J=7.6Hz,2H)。
2−(7−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(160mg、0.449mmol、1.0当量)とHCHO(40%、37mg、0.494mmol、1.1当量)との混合物及び酢酸(2滴)を室温で0.5時間攪拌した。NaBH3CN(34mg、0.449mmol、1.0当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー(MeOH/H2O=3:7)によって精製して、28mgのxxxvi−aを白色の固体として得た(17%)。LCMS m/z=371.1(M+1)、372.1(M+2)(方法B)(保持時間=1.60分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ12.71(s,1H)、9.58(d,J=1.6Hz,1H)、9.14-9.12(m,1H)、8.74-8.69(m,2H)、8.45(s,1H)、7.93-7.91(m,1H)、7.85(d,J=9.2Hz,2H)、7.67-7.71(m,1H)、7.59-7.55(m,1H)、7.12-7.16(m,1H)、7.06-7.03(m,1H)、6.82-6.81(m,1H)、6.70(d,J=2.4Hz,1H)、2.84(d,J=4.8Hz,3H)
。
1,3−ジクロロ−7−メトキシイソキノリン(2.00g、8.8mmol、1.0当量)を30mLの無水トルエンに溶解し、ナトリウムベンジルオキシド(2.30g、17.6mmol、2.0当量)を添加した。混合物を80℃に18時間加熱した。TLCによって反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出させる)によって精製して、2.20gのxxxvii−aを白色の固体として得た(84.6%)。LCMS m/z=300.1、302.0(M+1)(方法B)(保持時間=2.23分)。
1−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリンを、方法N2を用いて調製した。1−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−7−メトキシイソキノリン(93mg、0.5mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(357mg、2.
5mmol、5.0当量)及びPd(PPh3)2Cl2(18mg、0.026mmol、0.05当量)を、1,4−ジオキサン(3mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を120℃で30分間、マイクロ波条件下で攪拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:10)によって精製し、100mgのxxxviii−aを黄色の固体として得た(84.7%)。
7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オール(2−アミノ−5−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Kにおいて、5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を1−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリンに置き換えて調製される)が収率63.6%で得られた(280mgのxxxviv−aを黄色の固体として得た)。これをさらに精製することなく持ち越した。
1−クロロ−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法F1において、6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オンを3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オールに置き換えて調製される)が収率73.0%で得られた(60mgのxl−aを褐色の固体として得た)。MS m/z=241.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.34分)。
N−(N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミンを方法Jを用いて調製した。1−クロロ−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(40mg、0.17mmol、1.0当量)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(30mg、0.21mmol、1.2当量)、Pd2(dba)3(10mg、0.011mmol、0.06当量)、キサントホス(15mg、0.026mmol、0.15当量)、炭酸セシウム(167mg、0.52mmol、3.0当量)の混合物を、1,4−ジオキサン(4mL)と水(1mL)との混合溶媒に懸濁した。得られた混合物を120℃で30分間、マイクロ波条件下で攪拌した。冷却した後、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分液した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣を分取HPLCによって精製し、3mgのxli−aを黄色の固体として得た(収率5.2%)。LCMS m/z=380.1(M+1)(方法B)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.35(s,1H)、9.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.57(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)、8.41(td,J=8.0,1.8Hz,1H)、8.30(dd,J=6.9,2.6Hz,1H)、7.94-7.87(m,4H)、7.43-7.49(m,3H)、3.99(s,3H)。
J. Chem. Soc., 1960, 131-138に記載されるように、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(4g、20mmol、1.0当量)を、2−シアノ酢酸エチル(11.4g、101mmol、5.0当量)、K2CO3(2.8g、20mmol、1.0当量)及びNaI(200mg、1.3mmol、0.06当量)の混合物に添加した。反応混合物を145℃で4時間還流させた。冷却した後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(80:1→40:1→10:1)で溶出させる)によって精製して、3.57gのxlii−aを無色の油として得た(78%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.70(t,J=5.6Hz,1H)、4.26(q,J=7.2Hz,2H)、3.78-3.64(m,3H)、3.62-3.45(m,2H)、2.35-2.14(m,2H)、1.34(q,J=7.2Hz,3H)、1.25-1.16(m,6H)。
ニコチンイミドアミド(5.03g、41.6mmol、1.2当量)のEtOH溶液(100mL)に、NaOMe(4.8g、88.8mmol、2.5当量)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を2−シアノ−4,4−ジエトキシブタン酸エチル(8.00g、34.9mmol、1当量)に添加した。この混合物を105℃で一晩攪拌した。冷却した後、反応混合物を濃HClで酸性にし、室温で2時間攪拌した
。沈殿が形成され、これを回収し、H2O(20mL×2)で洗浄した。凍結乾燥すると、3.10gの生成物が灰黄色の固体として得られた(収率41.8%)。LCMS m/z=213.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.07分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ12.26(s,1H)、12.04(s,1H)、9.23(d,J=1.6Hz,1H)、8.70(dd,J=4.8,1.2Hz,1H)、8.43-8.40(m,1H)、7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、7.12(d,J=1.6Hz,1H)、6.51(d,J=2.8Hz,1H)
。
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法F1において、6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オンを2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オールに置き換えて調製される)が収率69.0%で得られた(450mgのxliv−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=231.0、233.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載したものと類似の方法で、方法G6を用いて、3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネートを4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンに置き換えて調製される)が収率11.3%で得られた(10mgのxlv−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=340.1、342.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.814分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.60-8.56(m,1H)、8.27(dd,J=6.4,2.4Hz,1H)、8.06(ddd,J=8.8,4.0,2.8Hz,1H)、7.71(d,J=3.6Hz,1H)、7.66(t,J=9.2Hz,1H)
、7.50(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、7.41(br s,2H)、6.85(d,J=3.6Hz,1H)。
カップリング条件
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(80mg、0.34mmol、1.0当量)の乾燥DMF溶液(20mL)に、Cs2CO3(221mg、0.68mmol、2.0当量)及びヨードメタン(54.3mg、0.38mmol、1.1当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温に温め、2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=8:1)によって精製して、65mgのxlvi−aを褐色の固体として得た(56.7%)。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載したものと類似の方法で、方法G6を用いて、3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネートを4−クロロ−7−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンに置き換えて調製される)が収率70.0%で得られた(30mgのxlvii−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=354.1、356.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.94分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.97(s,1H)、9.53(s,1H)、9.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.91(d,J=5.2Hz,1H)、8.25(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、8.04(dd,J=7.6,5.6Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)
、7.48-7.43(m,2H)、6.95(d,J=3.2Hz,1H)、3.88(s,3H)。
J. Org. Chem., 2007, 72, 10194-10210に概説される手順に従って、乾燥DMF(20mL)中の4−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボキサミド(スキーム4に記載されるように調製される)(100mg、0.376mmol、1.0当量)の懸濁液に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(216mg、0.488mmol、1.3当量)及びジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデセン(114.5mg、0.752mmol、2.0当量)を添加した。次いで、この透明な溶液に、5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(165.2mg、1.13mmol、3.0当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を続いて濾過によって回収し、ジクロロメタン、水及びエーテルで洗浄した。生成物を真空乾燥して、26.3mgの所望の生成物(xlviii−a)をオフホワイト色の固体として得た(6.7%)。LCMS m/z=395.1(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.69(s,1H)、8.90(s,1H)、8.82(d,J=15.2Hz,2H)、8.66(s,1H)、8.54(d,J=8.6Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.30(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.68(s,3H)、2.39(s,3H)、2.36(s,3H)。
1−(2−クロロエチル)ピペリジン(45μmol)に、2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(30μmol)のNMP溶液(200μL)を添加した。バイアルにPS−BEMP(90μmol)を樹脂ディスペンサーによって添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した後、残渣をメタノールで希釈し、マストリガー(mass triggered)分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
アミノ)−N−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボキサミド二塩酸塩(化合物1124)の合成
DMF(20mL)中の2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸(291.8mg、0.641mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下でN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(189mg、0.986mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(147mg、0.961mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌して透明な溶液を得て、メチルアミンのメタノール溶液(4mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間15分間攪拌した。さらなるメチルアミンのメタノール溶液(4mL)を室温で添加した後、50℃に1時間加熱し、その
後室温で2日間置いた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分液した。水相を回収し、水相から固体を沈殿させた。固体を濾過し、60℃のオーブン内で乾燥させて、親化合物を107.9mg(0.23mmol)得た。親化合物をメタノールに懸濁し、4N HClの酢酸エチル溶液(約2mL)を添加して透明な溶液を得て、これを時間をかけて沈殿させた。固体を濾過によって回収し、60℃のオーブン内で2日間乾燥させて、82.4mgのHCl塩を黄色の固体として得た(収率24%)。1H NMR(DMSO-d6):δ12.77(brs,1H)、9.76(d,J=1.72Hz,1H)、9.18(d,J=7.88Hz,1H)、8.92(d,J=5.04Hz,1H)、8.35(brs,1H)、8.27(brd,J=4.56Hz,1H)、7.99-7.965(m,2H)、7.79(brd,J=7.16Hz,2H)、7.65(dd,J=9.12,2.56Hz,1H)、7.50-7.41(m,3H)、4.00(s,3H)、2.76(d,J=4.56Hz,3H)。2HClの1H
は観察されなかった。
カルボン酸誘導体(500mg、1.2mmol)のDMF溶液に、2−アミノイソブタン(134mg、1.8mmol)、NMM(0.4mL、3.6mmol)、WSCDI(282mg、1.4mmol)及びHOBT(225mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を氷水中に注ぎ込むと沈殿が形成され、これを濾別した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、350mgの所望の生成物を得た(収率62%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.86(s,1H)、9.49(d,J=1.5Hz,1H)、8.71-8.57(m,2H)、8.11(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1H)、8.00-7.93(m,1H)、7.87(d,J=9.1Hz,1H)、7.67(ddd,J=11.7,7.1,2.1Hz,2H)、7.59-7.47(m,3H)、4.61(s,2H)、1.35(s,9H)。
NMR(DMSO-d6):δ13.22(br,1H)、9.55(s,1H)、8.92(dd,J=4.96,1.36Hz,1H)、8.88(br,1H)、8.01(d,J=9.12Hz,1H)、7.92(br,1H)、7.83(br,1H)、7.67(dd,J=9.12,2.80Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.38(m,2H)、3.97(s,3H)。2HCl及びNH−の1Hは観察されなかった。
得た。メタノール中の生成物の懸濁液を、NaOHの1N水溶液(5mL)に添加し、続いてCH2Cl2及びH2Oを添加した。固体を回収し、メタノールで洗浄して、255.7mg(0.596mmol)の親生成物を得た。遊離(free)の親化合物をCH2Cl2/メタノールに懸濁し、0.3mlの4N HClの酢酸エチル溶液を添加することによってHCl塩に変換した。HCl塩を回収し、真空乾燥して、248.4mgの褐色の固体を得た(収率26%)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.61(br,1H)、12.81(br,1H)、9.46(s
,1H)、8.87(d,J=5.24Hz,1H)、8.70(br,1H)、7.91-7.87(m,5H)、7.75(m,1H)、7.62-7.56(m,3H)、3.95(s,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。
4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールの合成は、4−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールについて記載したものと同様の方法で、N−(6−(ベンジルオキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−アミンを4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールに置き換えて行い、4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールを得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.06-9.22(m,2H)、8.95(dt,J=7.9,1.6Hz,1H)、8.62(dd,J=4.7,1.4Hz,1H)、7.99(d,J=7.5Hz,2H)、7.87(d,J=2.8Hz,1H)、7.59-7.47(m,2H)、7.45-7.32(m,3H)、7.30-7.09(m,2H)。
、4.25-4.11(m,4H)、3.98(s,3H)。
5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた生成物をCH2Cl2で洗浄し、乾燥させて、0.51gの2−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミンを薄褐色の固体として得た(収率73%)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.29(s,1H)、8.95(s,1H)、8.14(dd,J=1.5,9.0Hz,1H)、8.06(dd,J=2.7,6.6Hz,1H)、7.81-7.76(m,1H)、7.52-7.46(m,2H)。
(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1138)
ンアミン(360mg、2.4mmol)を一度に(in one portion)添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水(80mL)を添加すると沈殿が形成され、これを回収し、分取HPLCによって精製して、490mgの所望の生成物4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミドを白色の固体として得た(収率42.0%)。LCMS:保持時間=1.970分、[MH]+=490.0。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.79(brs,1H)、9.59(s,1H)、9.19(d,J=7.6Hz,1H)、9.04(d,J=4.8Hz,1H)、8.90(s,1H)、8.22〜8.00(m,5H)、7.62(t,J=9.2Hz,1H)、4.55〜4.52(m,2H)、3.22(s,3H)。
の生成物N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(GL001H−3309)を白色の固体として15mg得た(収率26.0%)。LCMS:保持時間=2.154分、[MH]+=476.1。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.09(s,1H)、9.53(s,1H)、8.70〜8.66(m,2H)、8.44(s,1H)、8.27〜8.25(m,1H)、7.93〜7.91(m,3H)、7.57〜7.55(m,2H)、3.93(s,2H)、3.39〜3.32(m,2H)、2.40(s,3H)。
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミドを、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミドについて記載したものと同様の方法で、2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエチルアミンを2,2,2−トリフルオロエチルアミンに置き換えて合成した。得られた生成物を分析した。LCMS:保持時間=1.934分、[M+1]+=476.0。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.43(s,1H)、9.54(s,1H)、9.32(t,J=6.1Hz,1H)、9.14(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.68(d,J=8.0Hz,1H)、8.32(d,J=8.7Hz,1H)、8.27(dd,J=6.7,2.2Hz,1H)、7.98(d,J=8.7Hz,1H)、7.96〜7.90(m,1H)、7.62〜7.51(m,2H)、4.27〜4.14(m,2H)。
E1:ナトリウムメトキシド/トルエン
E2:NaOH/EtOH
G1:i−PrOH/85℃〜100℃
G2:THF/還流
G3:i−AmOH/100℃〜130℃
G4:MeOH/マイクロ波/150℃
G5:i−AmOH/マイクロ波/150℃
G6:THF/Et3N/還流
ピリダジン−4−カルボン酸(500mg、4.0mmol、1.0当量)、2−アミノベンズアミド(603mg、4.4mmol、1.1当量)及びHBTU(3.0g、8.0mmol、2.0当量)の混合物を15mLのDMFに懸濁した。DIPEA(2.0mL、1.56g、12.0mmol、3.0当量)を室温で滴下し、一晩攪拌した。水でクエンチした後、得られた沈殿を回収し、少量のDCMで洗浄した。白色の固体(388mg)が得られ(LCMS m/z=243.1(M+1)(方法B)(保持時間=0.99分))、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ディーンスタークトラップを備える100mL容丸底フラスコに、N−(2−カルバモイルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド(300mg、1.0当量)、ナトリウムメトキシド(401mg、7.4mmol、6.0当量)及び10mLの無水トルエンの混合物を入れた。反応混合物を110℃に加熱し、一晩還流させた。冷却した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。10%HCl水溶液を用いて混合物のpHを3に調整した。この溶液をDCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、88mgの黄色の固体が得られ(LCMS m/z=225.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.10分))、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
100mL容丸底フラスコに、3mLのPOCl3に懸濁した2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(30mg)を入れた。反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物は透明な褐色の溶液へと変わった。冷却した後、50mLの氷水を慎重に添加した。アンモニア水溶液(水中25重量%)を、混合物のpHが7〜8に調整されるまで、攪拌しながら混合物に滴下した。氷を入れることによって内部温度を0℃に維
持した。混合物を室温に温めて、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させると、薄褐色の固体が32mg得られた。LCMS m/z=242.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.65分)。この固体をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。
4−クロロ−2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン(10mg、0.041mmol、1当量)と3,4−ジフルオロベンゼンアミン(11mg、0.082mmol、2当量)との混合物をi−PrOHに懸濁した。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却した後、得られた沈殿を濾過し、HPLC(条件C)で精製した。7.3mgのN−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン−4−アミンが得られた(収率53%)。LCMS m/z=336.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.731分)。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.23(s,1H)、10.00(dd,J=2.2,1.3Hz,1H)、9.44(dd,J=5.4,1.2Hz,1H)、8.59(d,J=8.1Hz,1H)、8.39(dd,J=5.4,2.4Hz,1H)、8.05〜8.13(m,1H)、7.99(s,1H)、7.97(d,J=3.6Hz,1H)、7.72〜7.79(m,2H)、7.51〜7.61(m,1H)。
ピラジン−2−カルボン酸(1.36g、10.9mmol、1当量)のSOCl2溶液(20mL)に、DMF(2滴)を添加した。混合物を60℃で20分間攪拌した。揮発性物質を真空で除去して粗ピラジン−2−カルボニルクロリドを得て、これを直接次の工程に使用した。THF(50mL)中の2−アミノ−5−ニトロ安息香酸(2.00g、10.9mmol、1.0当量)の懸濁液に、Et3N(1.09g)及びピラジン−2−カルボニルクロリドの無水THF溶液(50mL)を滴下した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を除去した。残渣をH2O(10mL)に懸濁し、2N HCl水溶液をゆっくりと添加することによってpHを5に調整した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、3.12gの5−ニトロ−2−(ピラジン−2−カルボキサミド)安息香酸を褐色の固体として得た(99%)。LCMS m/z=289.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.24分)。
SOCl2(20mL)中の5−ニトロ−2−(ピラジン−2−カルボキサミド)安息香酸(3.12g、10.8mmol)の混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却した後、揮発性物質を除去して、残渣をDCM(150mL)に懸濁し、NH3・H2O溶液(水中25重量%、40mL)を添加し、4時間攪拌した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、2.42gのN−(2−カルバモイル−4−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドを暗赤色の固体として得た(74.6%)。LCMS m/z=288.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.11分)。
EtOH(60mL)中のN−(2−カルバモイル−4−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド(2.42g、8.43mmol、1.0当量)の混合物に、NaOH(1.98g、49.5mmol、5.0当量)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をH2O(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分液した。クエン酸水溶液をゆっくりと添加することによって水層をpH5となるまで中和した。得られた沈殿を回収し、乾燥させて、2.00gの6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン
を黄色の固体として得た(88%)。LCMS m/z=270.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.36分)。
POCl3(10mL)中の6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(1.00g、3.7mmol)の混合物に、N,N−ジメチルベンゼンアミン(0.1mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、POCl3を真空で除去し、残渣をトルエンと2回同時蒸発させて(co-evaporated)暗色の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
THF(80mL)中の4−クロロ−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン(1.00g、粗、3.7mmol、1.0当量)、3−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンアミン(600mg、3.7mmol、1.0当量)及びEt3N(1.00g、10mmol、3.0当量)の混合物を75℃で18時間攪拌した。冷却した後、揮発性物質を真空で除去して、残渣をH2O(100mL×2)で洗浄した。固体を真空乾燥して、1.40gのN−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミンを黒色の固体として得た(2段階で90.2%)。LCMS m/z=411.0(M+1)(方法A)(保持時間=1.61分)。
MeOH−H2O(3:1(v/v)、110mL)中のN−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(1.40g、3.4mmol、1.0当量)の混合物に、NH4Cl(1.80g、34mmol、10.0当量)及びFe(1.91g、34mmol、10.0当量)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を15mLとなるまで濃縮すると沈殿が形成され、これを回収し、真空乾燥して、1.13gのN4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを淡黄色の固体として得た(87.5%)。LCMS m/z=381.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.69(s,1H)、9.52(d,J=1.2Hz,1H)、8.75(d,J=2.4Hz,1H)、8.69(d,J=2.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.87(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)、7.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.49〜7.42(m,2H)、7.33〜7.32(m,1H)、7.31(t,J=74.Hz,1H)、5.85(s,2H)。
6−メトキシニコチン酸(100mg、0.65mmol)のSOCl2溶液(2mL)に、DMF(1滴)を添加した。混合物を60℃で20分間攪拌した。揮発性物質を真空で除去して6−メトキシニコチン酸クロリドを得て、これを直接次の工程に使用した。THF(5mL)及びEt3N(101mg、1mmol、3.0当量)中のN4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(130mg、0.34mmol、0.5当量)の懸濁液に、6−メトキシニコチノイルクロリドの無水THF溶液(5mL)を滴下した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣をMeOHで洗浄し、THF/MeOHから2回再結晶させ、逆相分取HPLC(reverse phase chromatography PREP-HPLC
)(A=NH4HCO3−H2O、10mmol/L、B=MeOH)によって精製し、33mgのN−(4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−6−イル)−6−メトキシニコチンアミドを淡黄色の固体として得た(18.8%)。LCMS m/z=516.1(M+1)、258.6(M/2+1)(方法A)(保持時間=1.57分)。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.71(s,1H)、10.18(s,1H)、9.57(d,J=1.6Hz,1H)、9.01(d,J=1.6Hz,1H)、8.91(d,J=2.4Hz,1H)、8.81(t,J=2.0Hz,1H)、8.76(d,J=2.4Hz,1H)、8.34(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.08(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.90(d,J=9.2Hz,1H)、7.46〜7.50(m,1H)、7.32(t,J=74.4Hz,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,1H)、6.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、3.97(s,3H)。
10mL容マイクロ波バイアルに、DME(3mL)、EtOH(1.286mL)及び水(0.857mL)中の2−クロロ−6−(3−メトキシフェニル)−N−メチルキナゾリン−4−アミン(0.080g、0.267mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.099g、0.801mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(9.37mg、0.013mmol)及び炭酸カリウム(0.111g、0.801mmol)の溶液を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに120℃で15分間、アルゴン下でマイクロ波を照射した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(1×20mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をMeOH−CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて、35mgの6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミンを白色の固体として得た(38%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法D)(保持時間=1.78分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.79-9.59(m,2H)、9.30(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(s,1H)、8.16(d,J=8.6Hz,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.53-7.28(m,3H)、7.00(d,J=6.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.18(d,J=3.9Hz,3H)。
0.275mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.063g、0.413mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.016g、0.022mmol)及びリン酸三カリウム一水和物(0.190g、0.826mmol)の溶液を入れ、褐色の懸濁液を得た。反応混合物を80℃で一晩、アルゴン下で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈すると、沈殿が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、25mgの6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(収率26%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法D)(保持時間=1.43分)。1H
NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(s,1H)、8.85-8.78(m,1H)、8.77-8.71(m,1H)、8.70-8.63(m,1H)、8.63-8.55(m,1H)、8.18(d,J=8.8Hz,1H)、7.89(d,J=8.9Hz,1H)、7.53-7.31(m,3H)、7.09-6.92(m,1H)、3.86(s,3H)、3.17(d,J=3.6Hz,3H)。
Pd/C触媒(150mg)を3−メチル−2−ニトロ安息香酸(1.50g、8.28mmol、1.0当量)のTHF溶液(60mL)に懸濁し、混合物を室温で一晩、H2雰囲気下で攪拌した。Pd/Cをセライト濾過によって除去し、THFを真空で除去して、1.23gのlv−aを白色の固体として得た(98%収率)。LCMS m/z=152.1(M+1)(方法B)(保持時間=0.73分)。生成物を精製することなくさらに使用した。
2−アミノ−3−メチル安息香酸(1.23g、8.14mmol、1.0当量)のDMSO溶液(15mL)に、40%HBr(6.00mL、44.7mmol、5当量)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。白色の沈殿が反応の過程で形成された。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチすると白色の固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥して、lvi−aを白色の固体として950mg得た(収率51%)。LCMS m/z=229.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.20分)。
2−アミノ−5−ブロモ−3−メチル安息香酸(950mg、4.15mmol)とSOCl2(20mL)との混合物を80℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。SOCl2を真空で除去し、残渣を無水THF(10mL)に溶解した。次いで、このTHF溶液を28重量%のNH3−H2O溶液(10mL)に滴下した。1時間後、得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、820mgのii−cを黄色の固体として得た(87%)。LCMS m/z=288.9、230.9(M+1)(方法
B)(保持時間=1.49分)。
G1:i−PrOH/85℃〜100℃
G2:THF/加熱
G3:i−AmOH/100℃〜130℃
G4:MeOH/マイクロ波/150℃
G5:i−AmOH/マイクロ波/150℃
G6:THF/Et3N/還流
G7:THF−H2O/NaOAc/室温〜60℃
G8:NaH/THF
G9:n−BuLi/THF
G10:LHMDS/THF
G11:LDA/THF
G12:K2CO3/DMF/60℃
G13:Cs2CO3/DMA/80℃
G14:NaOtBu/DMF/マイクロ波/100℃
AQ1:Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/ジオキサン−H2O
AQ2:Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/ジオキサン−H2O
AQ3:Pd(PPh3)4/K3PO4/ジオキサン−H2O
AQ4:Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2/K3PO4/ジオキサン−H2O
AQ5:Pd(OAc)2Cl2/S−Phos/K3PO4/ジオキサン−H2O
AQ6:Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2/Na2CO3/ジオキサン−H2O
THF(15mL)及びEt3N(0.7mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンズアミド(820mg、3.55mmol、1.0当量)の溶液に、ニコチノイルクロリド(551mg、3.91mmol、1.1当量)の無水THF溶液(15mL)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、1.74gの粗iii−eを黄色の固体として得た。LCMS
m/z=333.8、335.8(M+1)(方法B)(保持時間=1.42分)。
EtOH(50mL)中のN−(4−ブロモ−2−カルバモイル−6−メチルフェニル)ニコチンアミド(1.74gの塩、5.22mmol、1.0当量)の混合物をNaOH(1.04g、26.1mmol、5.0当量)で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣に水(30mL)を添加し、HCl水溶液をゆっくりと添加することによって混合物のpHを約1又は2に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥させて、870mgのiv−hを黄色の固体として得た(2工程後の収率77%)。LCMS m/z=315.7、317.7(M+1)(方法B)(保持時間=1.74分)。
6−ブロモ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(870mg、2.76mmol)をPOCl3(10mL)に添加した。得られた混合物を120℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水中に慎重に注ぎ込んだ。NH4
OHを0℃でゆっくりと添加することによってpHを7に調整した。得られた固体を回収し、1.00gのv−hをベージュ色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=333.9、335.9(M+1)(方法B)(保持時間=2.23分)。
i−PrOH(10mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(200mg、0.60mmol、1.0当量)、メチルアミン(81mg、1.20mmol、2.0当量)及びEt3N(0.2mL)の混合物を85℃で一晩攪拌した。得られた黄色の沈殿を回収し、125mgのvi−tをベージュ色の固体として得た(63.4%)。LCMS m/z=328.8、330.8(M+1)(方法B)(保持時間=1.95分)。
THF(100mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(5.0g、0.0156mol)の懸濁液に、メチルアミン溶液(H2O中40重量%)(24ml、0.272mmol)を冷却しながら滴下した。懸濁液を60℃で3時間攪拌し、冷却し、濾過し、乾燥させて表題化合物を得た(3.62g、73.5%)。
ジオキサン(8mL)及びH2O(4mL)中の6−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(130mg、0.396mmol、1.0当量)、3−メトキシフェニルボロン酸(60mg、0.396mmol、1.0当量)、K2CO3(295mg、2.14mmol、5.4当量)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(15mg、0.021mmol、0.054当量)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を120℃で一晩、N2雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCカラムによって精製し、11mgのlviii−aを白色の固体として得た(収率7.8%)。LCMS m/z=357.2、(M+1)(方法B(保持時間=2.11分))。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.68(d,J=1.2Hz,1H)、8.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.62(d,J=4.6Hz,1H)、8.49(d,J=4.4Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.97(s,1H)、7.49(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、7.44-7.29(m,3H)、6.93(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.12(d,J=4.4Hz,3H)、2.68(s,3H)。
6−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(340mg、1.03mmol)、3−フルオロベンゼンボロン酸(217mg、1.55mmol)、K3PO4(658mg、3.10mmol)及びPd(PPh3)4(59.7mg、0.052mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を90℃で6時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物に水を添加し、30分間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THFで溶出させる)によって精製して、黄色の粉末を得た。固体をエタノールに懸濁し、混合物に5N HCl(1mL)を添加した。混合物を10分間超音波処理して、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、304mgの6−(3−フルオロフェニル)−N,8−ジメチル−2−
(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を黄色の粉末として得た(収率71%)。
6−ブロモ−N,5−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(350mg、1.06mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(252mg、1.595mmol)、K3PO4(677mg、3.19mmol)及びPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(87mg、0.106mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を90℃で2.5時間、N2下で攪拌した。反応が完了した後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(無勾配の(isocratic)33%酢酸エチル/67%ヘキサンで溶出させる)によって精製し、白色の粉末を得
た。固体をエタノールに懸濁し、混合物に5N HCl(1.0mL)を添加した。混合物を10分間超音波処理し、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、139mgの6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,5−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た(収率30%)。
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の7−クロロ−N,6−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(400mg、1.40mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(294g、2.10mmol)、Pd(OAc)2(15.8mg、0.070mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(86.7mg、0.211mmol)、K3PO4(900mg、4.23mmol)の混合物を還流下で2.5時間攪拌した。冷却した混合物に酢酸エチル(20mL)を添加すると、沈殿(precipiate)が形成され、これを濾過した。固体をDMF及び水から再結晶させ、表題化合物を遊離形態として得た。固体を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、4N HClの酢酸エチル溶液(1.0mL)を添加した。得られた固体を20分間超音波処理にかけ、濾過し、乾燥させて、表題化合物をビスHCl塩として得た(0.10g、18.7%)。
窒素雰囲気下のジオキサン/H2O(2/1)(30mL)中の3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(389mg、2.46mmol)及び7−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(395.4mg、1.201mmol)の懸濁液に、Na2CO3(633.2mg、5.97mmol)及び(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)(98mg、0.120mmol)を室温で添加した。混合物を100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を添加すると、沈殿が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、乾燥させた固体をメタノール/ジオキサン混合物中で加熱して透明な溶液を得て、これをセライト濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール/CH2Cl2中で約15分間超音波処理し、濾過して、305.2mgの淡褐色の固体を親化合物として得た。メタノール中の親化合物の懸濁液に4N HClの酢酸エチル溶液(約4mL)を添加し、透明な溶液を得た。溶液を濃縮し、エタノールから再結晶させて(recystallized)、HCl塩を得た。塩を回収し、60℃のオーブン内で乾燥させて、
231.3mgの淡黄色の固体を得た(収率44%)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.73(s,1H)、9.37(brd,J=8.08Hz,1H)、8.97(brd,J=5.24Hz,1H)、8.77(brs,1H)、8.20(d,J=8.48Hz,1H)
、8.10~8.07(brm,1H)、7.63-7.55(brm,2H)、7.47(d,J=8.48Hz,1H)、7.32(brm,1H)、3.20(d,J=4.20Hz,3H)、2.65(s,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。
6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(5.00g、16.6mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(9.52g、21.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(4.94ml、33.1mmol)のDMF溶液(50mL)に、メチルアミンの2M THF溶液(16.6mL、33.1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水(100mL)を添加し、攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、5.15gの6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(99%)。LCMS m/z=315(M+1)(方法D)(保持時間=1.34分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.60(dd,J=2.1,0.8Hz,1H)、8.79-8.70(m,1H)、8.67(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.51(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、7.71(d,J=8.9Hz,1H)、7.52(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H)、3.13(d,J=4.5Hz,3H)。
3−イル)キナゾリン−4−アミン(lviii−f)
1ドラム容反応バイアルに、ジオキサン−水混合物(9:1、2mL)中の6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(35mg、0.111mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(20.4mg、0.133mmol)、Pd(APhos)2Cl2(3.2mg、0.004mmol)及びリン酸カリウム一水和物(77mg、0.33mmol)の溶液を入れた。反応混合物を90℃に14時間加熱した後、室温まで冷却し、水(5mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過によって回収し、メタノールから再結晶させて、6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(19.1mg、51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(保持時間=2.01分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.84-8.74(m,1H)、8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H)、8.57(d,J=1.6Hz,2H)、8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.18(d,J=4.3Hz,3H)。
6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オールを、6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(スキーム70に従って、2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンズアミドを2−アミノ−5−ブロモベンズアミドに置き換えて合成した)及び3−メトキシルフェニルボロン酸から、スキーム72に記載されるように方法AQ2を用いて合成した。得られた生成物6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンは淡黄色の固体であった(19.1mg、51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(保持時間=2.01分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.84-8.74(m,1H)、8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H)、8.57(d,J=1.6Hz,2H)、8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.18(d,J=4.3Hz,3H)。
6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリンを、6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール及びピロリジンから、6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載したものと類似の方法で、スキーム72において方法APを用いて調製した。6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリンは淡黄色の固体であった(43mg、31%)。LCMS m/z=383(M+1)(方法C)(保持時間=2.49分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.62(s,1H)、8.94(d,J=5.0Hz,2H)、8.56(s,1H)、8.32(dd,J=19.9,8.5Hz,2H)、7.83(s,1H)、7.56-7.30(m,3H)、7.04(d,J=6.8Hz,1H)、4.27(s,4H)、3.86(s,3H)、2.08(s,4H)。
方法AT1:NaOMe/MeOH/マイクロ波/150℃
方法AT2:MeOH/マイクロ波/150℃
方法AT3:DIPEA/KI/DMF/マイクロ波/150℃
CH2Cl2(15mL)中の6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリンについて記載したものと同様の方法で、スキーム74を用いて、ピロリジンをN−メチルアミンに置き換えて調製される)(1.00g、2.9mmol)の懸濁液に、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(8.76ml、8.76mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷と飽和NaHCO3水溶液との激しく攪拌した混合物中に慎重に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させた後、K2CO3(2g)とメタノール(50mL)との混合物に溶解した。次いで、この溶液をNH4Cl水溶液(50mL)を用いて酸性にし、形成された沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、0.95gの
3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノールを淡黄色の固体として得た(99%)。LCMS m/z=329(M+1)(方法D)(保持時間=1.30分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.63(s,1H)、9.60(s,1H)、8.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.74-8.59(m,2H)、8.54(s,1H)、8.05(d,J=8.7Hz,1H)、7.83(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.38-7.12(m,3H)、6.82(d,J=7.8Hz,1H)、3.17(d,J=4.3Hz,3H)。
DMF(10mL)中の3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(0.30g、0.914mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(0.38ml、4.57mmol)及び炭酸カリウム(0.38g、2.74mmol)の懸濁液を室温で2日間攪拌した。混合物に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮すると固体が得られ(leave)、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、0.30gの
6−(3−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを褐色の固体として得た(83%)。生成物をさらに精製することなく使用した。
6−(3−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(70mg、0.18mmol)及びナトリウムメトキシド(97mg、1.8mmol)のメタノール溶液(3mL)を、マイクロ波反応バイアル内に入れた。混合物を150℃で30分間、マイクロ波照射条件下で加熱した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物が得られ、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1→1:4で溶出させる)によって精製して、20mgの6−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンをオフホワイト色の粉末として得た(29%)。LCMS m/z=387(M+1)(方法D)(保持時間=1.49分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(s,1H)、8.77(d,J=8.2Hz,1H)、8.73-8.51(m,3H)、8.16(d,J=8.7Hz,1H)、7.84(d,J=8.3Hz,1H)、7.60-7.32(m,4H)、7.01(s,1H)、4.21(s,2H)、3.70(s,2H)、3.33(s,3H)、3.19(s,3H)。
浄した後、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:2→0:1で溶出させる)によって精製した。生成物が親化合物として得られ、これを4M HCl−ジオキサンを添加することによってHCl塩に変換した後、EtOH−H2Oから結晶化させて、55mgのN−メチル−6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを黄色の粉末として得た(収率60%)。LCMS m/z=442(M+1)(方法D)(保持時間=1.12分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.31(s,1H)、10.41(s,1H)、9.63(s,1H)、9.10-8.79(m,3H)、8.34(d,J=8.2Hz,1H)、8.28-8.12(m,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,2H)、7.87-7.74(m,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,2H)、4.60-4.46(m,2H)
、4.06-3.91(m,2H)、3.91-3.74(m,2H)、3.67-3.41(m,4H)、3.38-3.09(m,J=10.1Hz,5H)。
ソプロピルエチルアミン(0.045ml、0.256mmol)のDMF溶液(3mL)を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに150℃で20分間マイクロ波を照射した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(1×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH2Cl2−MeOH−NH4OH(=100:20:1)で1:0→0:1で溶出させる)によって精製した。4M HCl−ジオキサンを添加することによって生成物をHCl塩に変換した後、IPA−H2Oから結晶化させて、30mgのN−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−6−(3−(2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4−アミンを黄色の粉末として得た(42%)。LCMS m/z=454(M+1)(方法C)(保持時間=2.26分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.73-10.36(m,1H)、9.65(s,1H)、9.13-8.98(m,2H)、8.93(d,J=5.0Hz,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(d,J=7.7Hz,1H)、7.94-7.75(m,1H)、7.69-7.41(m,3H)、7.09(d,J=8.1Hz,1H)、4.61-4.43(m,2H)、4.28-4.07(m,2H)、3.59-3.39(m,2H)、3.30(d,J=2.8Hz,3H)。
20mLのベンジルアルコールに、Na(2.00g、86.9mmol)を0℃でゆっくりと添加した後、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物に7−ブロモ−1,3−ジクロロイソキノリン(2.00g、7.2mmol)のトルエン溶液(50mL)を攪拌しながら添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製して、2.00gのxiv−aを白色の固体として得た(収率80%)。LCMS m/z=257.9、259.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.62分)。
ジオキサン(10mL)及びH2O(5mL)中の1−(ベンジルオキシ)−7−ブロモ−3−クロロイソキノリン(1.00g、2.86mmol、1.0当量)、3−メトキシフェニルボロン酸(435mg、2.86mmol、1.0当量)、K2CO3(2.13g、15.4mmol、5.4当量)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(100mg、0.15mmol、0.05当量)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を110℃で一晩、N2雰囲気下で攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=250:1)によって精製し、550mgのlxvi−aを白色の固体として得た(収率37%)。LCMS m/z=376.0(M+1)(方法B)(保持時間=2.43分)。
ジオキサン(2mL)及びH2O(1mL)中の1−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)イソキノリン(150mg、0.40mmol、1.0当量)、ピリジン−3−イルボロン酸(74mg、0.60mmol、1.5当量)、K2CO3(166mg、1.20mmol、3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(14mg、0.02mmol、0.05当量)をN2雰囲気下で添加した。その封管にCEMのマイクロ波反応装置において130℃で1時間マイクロ波を照射した。反
応が完了した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50:1)によって精製し、200mgの粗lxvii−aを褐色の油として得て、これを精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS m/z=419.0(M+1)(方法B)(保持時間=2.25分)。
エタノール(20mL)中の1−(ベンジルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(200mg、0.48mmol)及び濃HCl(10mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮して、130mgのlxviii−aを黄色の固体として得た(2段階での収率90%)。LCMS m/z=329.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.66分)。
フェニルホスホン酸ジクロリド(5mL)中の7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オール(130mg、0.395mmol)の混合物を120℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水にゆっくりと添加した。NH3・H2Oを0℃でゆっくりと添加することによってpHを7に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、130mgの粗lxix−aを白色の固体として得て、これを精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS m/z=346.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.80分)。
1−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(90mg、0.26mmol)、メチルアミン塩酸塩(200mg、2.96mmol、10.0当量)及びEt3N(0.5mL)の混合物を、i−AmOH(2mL)を
入れた封管に添加した。封管をCEMのマイクロ波反応装置において160℃で1時間マイ
クロ波を照射した。反応が完了した後、i−AmOHを真空で除去し、残渣を10mLの水及びジクロロメタンで溶解して、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をMeOHで洗浄して、5mgのlxx−aを褐色の固体として得た(収率6%)。LCMS m/z=342.1(M+1)(方法B)(保持時間=2.02分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.40(d,J=0.9Hz,1H)、8.67-8.47(m,3H)、8.08-7.95(m,1H)、7.89-7.84(m,2H)、7.66(s,1H)、7.57-7.49(m,1H)、7.46-7.42(m,3H)、7.08-6.95(m,1H)、3.88(s,3H)、3.14(d,J=4.3Hz,3H)。
5−(クロロメチル)オキサゾリジン−2−オン(45μmol)に、3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(30μmol)のNMP溶液(200μL)を添加した。バイアルにPS−BEMP(90μmol)を樹脂ディスペンサーによって添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した後、残渣をメタノールで希釈し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(45μmol)に、3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(30μmol)のTHF溶液(400μL)を添加した。PS−トリフェニルホスフィン(60μmol)を添加し、DBAD(アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、66μmol)のTHF溶液をバイアルに分注した。混合物を50℃で8時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をメタノールで希釈し、マストリガー分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
100mL容丸底フラスコに還流冷却器を取り付け、6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2.45g、8.14mmol)、無水酢酸(5.81g、57.0mmol)及び酢酸(30mL)を入れた。反応混合物を90℃で20分間攪拌した後、室温まで冷却した。沈殿が反応中に形成され、これを濾過によって回収し、水(100mL)で洗浄した。固体を60℃で乾燥させて、N−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)アセトアミドを白色の粉末として得た(1.83g、66%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.72(s,1H)、8.84-8.69(m,3H)、8.22(s,1H)、8.02-7.90(m,2H)、7.53-7.41(m,1H)、2.83(s,3H)。
6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1.20g、3.81mmol)の酢酸溶液(10mL)に、無水酢酸(1.94g、19.0mmol)を添加し、マイクロ波を用いて195℃で6時間攪拌した。反応混合物をLC−MSによって検査したが、出発物質は観察されなかった。氷を反応物中に入れた。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。生成物を60℃で乾燥させて、N−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(711mg、52%)を薄褐色の粉末として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.76(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、8.85-8.79(m,1H)、8.76(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.09(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)、8.05-8.01(m,2H)、7.46(ddd,J=8.0,4.8,0.8Hz,1H)、3.52(s,3H)、2.11(s,3H)。
ヒドロキシル誘導体(520mg、1.27mmol)のDMF溶液(20mL)に、ヨウ化メチル(262mg、1.84mmol)及びNaH(油中55%;69mg、1.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷水を反応混合物に添加した。得られた溶液を酢酸エチル(3回)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製した。得られた生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、1N−HCl(5mL)を添加すると、沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、60℃で乾燥させて、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を橙色の粉末として得た(130mg、21%)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.66(d,J=1.6Hz,1H)、9.09(d,J=8.1Hz,1H)、8.96(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.33(d,J=8.7Hz,1H)、8.20(d,J=8.8Hz,1H)、7.90(dd,J=8.1,5.1Hz,1H)、7.66-7.47(m,2H)、7.47-7.32(m,1H)、4.22-4.07(m,2H)、3.70(s,3H)、3.48(t,J=5.8Hz,2H)、3.22(s,3H)、2.19-2.01(m,2H)。
2−(3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェニル)エタノール(89.0mg、0.25mmol)のDMF溶液(1mL)を入れた反応バイアルに、60%水素化ナトリウム(13mg、0.325mmol)及びヨードメタン(0.02mL、0.325mmol)を添加した。反応混合物を常温で12時間攪拌しておいた。水(20mL)を反応混合物に添加し、粗生成物を酢酸エチル(4×15mL)で抽出した。粗生成物をISCO(シリカ、4gカラム、95%CH2Cl2−5%MeOH−0.1%NH4OH)によって精製して、オフホワイト色の固体として生成物を得た。次いで、遊離塩基をHCl塩に変換して、最終生成物を黄色の固体として得た(24.6mg、0.055mmol、22%)。LC−MS m/z=371.5(M+1)(保持時間=1.86)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.99(d,J=7.5Hz,1H)、8.93(dd,J=5.0,1.5Hz,1H)、8.48(d,J=1.0Hz,1H)、8.28(dd,J=17.4,9.4Hz,2H)、7.84(dd,J=7.7,5.1Hz,1H)、7.69-7.60(m,2H)、7.44(t,J=7.5Hz,1H)、7.30
(d,J=7.3Hz,1H)、3.78-3.61(m,9H)、2.82(t,J=7.0Hz,2H)。
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩について記載したものと同様の方法で、適切なヒドロキシル誘導体に置き換えて合成した。6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンは二塩酸塩として得られた。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.69(d,J=2.0Hz,1H)、9.14(d,J=8.3Hz,1H)、8.97(dd,J=5.1,1.2Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.39(d,J=8.6Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(dd,J=8.0,5.2Hz,1H)、7.86-7.73(m,1H)、7.57-7.38(m,1H)、7.36-7.23(m,1H)、4.19-4.04(m,2H)、3.71(s,3H)、3.48(t,J=5.7Hz,2H)、3.23(s,3H)、2.21-1.96(m,2H)。
乾燥トルエン(6mL)中の4−クロロ−6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(40mg、0.12mmol)、4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−2−オン(100mg、0.437mmol)及びCs2CO3(42mg、0.127mmol)の混合物に、Pd(OAc)2(3mg、0.01mmol)及びキサントホス(10mg、0.02mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を100℃で12時間攪拌した。冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(5:4)で溶出させる)によって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。14mgの所望の生成物が得られた(収率22.5%)。LCMS:保持時間=1.802分、[MH]+=541.0、543.0。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.73(s,1H)、9.05〜9.04(m,1H)、8.86〜8.85(m,1H)、8.42〜8.38(m,2H)、8.19(d,J=8.8Hz,1H)、7.89(d,J=1.6Hz,1H)、7.82〜7.81(m,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.50(t,J=8.0Hz,1H)、7.41〜7.36(m,2H)、7.07(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、4.57〜4.46(m,2H)、4.06〜4.03(m,1H)、3.20〜3.01(m,2H)、3.88(s,3H)。
化合物1752)の合成
ホン酸塩を薄黄色の粉末として得た(72%)。LCMS m/z=391(M+1)(方法D)(保持時間=1.91分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.52(s,1H)、9.01-8.83(m,2H)、8.75(s,1H)、8.58(s,1H)、8.09(d,J=7.2Hz,1H)、8.03-7.85(m,2H)、7.83-7.68(m,1H)、7.59-7.43(m,1H)、7.33(t,J=7.9Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.66(s,9H)。
)の合成
CMS m/z=391(M+1)(方法D)(保持時間=1.95分)。1H NMR(300MH
z、DMSO):δ13.14(s,1H)、9.59(s,1H)、8.82-8.65(m,2H)、8.57(s,1H)、7.89(d,J=8.7Hz,1H)、7.82(d,J=8.7Hz,1H)、7.79-7.62(m,2H)、7.61-7.52(m,1H)、7.51-7.38(m,1H)、7.28(t,J=8.6Hz,1H)、6.61(s,1H)、1.64(s,9H)。
54)の合成
−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンフマル酸塩について記載したものと同様の方法で合成した。LCMS m/z=415.5(M+1)(方法C(NH4HCO3))(保持時間=2.43分)。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ9.57(s,1H)、8.84(m,1H)、8.63(s,1H)、8.35(m,1H)、8.07(m,1H)、7.88(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(m,1H)、7.48-7.24(m,4H)、7.00(m,1H)、6.74(s,1H)、4.36-4.05(m,2H)、4.00-3.70(m,2H)、3.53(t,J=6.6Hz,2H)、3.29-3.13(m,3H)、1.75-1.51(m,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
z,1H)、7.80(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)、7.52-7.25(m,3H)、7.02(m,1H)、4.38-4.06(m,2H)、3.98-3.72(m,2H)、3.61-3.48(m,2H)、3.42(d,J=0.6Hz,3H)、3.34-3.26(m,2H)、2.71(s,3H)
、1.80-1.47(m,2H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
STEP46生化学アッセイ
100%DMSOでの化合物の段階希釈を行い、1μLの化合物を384ウェル黒色ポリスチレンプレート(Corning,NY)に分注した。化合物を50mM Hepes、1m
M DTT、0.02%Brij35、1ng/ウェルの精製STEP46酵素を含有する24μLの緩衝液と共に室温で30分間インキュベートした。25μLのDiFMUP(6,8−ジフルオロ−4−メチルウンベリフェリルホスフェート)(InVitrogen,CA)を10μMの最終濃度で添加することによって反応を開始し、27℃で90分間インキュベートした。最終DMSO濃度は2%である。プレートを360nm/460nmの励起/発光時の蛍光強度で、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech,NC)を用
いて読み取った。
データを酵素活性の阻害率(%)として表した。0%阻害は化合物の非存在下でのRFU(相対蛍光単位)として定義され、100%阻害はSTEP46酵素の非存在下でのRFUとして定義される。STEP46に対して阻害活性を有する化合物のIC50値は、GraphPad Prism(バージョン4.03)によって、4パラメータロジスティック方程式を用いて求めた。一部の化合物は活性化因子として働く。STEP46酵素的活性化を示す化合物については、データは3つの代表的な濃度(25μM、50μM及び100μM)での阻害率(%)として(ただし負の値で)表す。
Claims (41)
- 式(I):
AはCR4又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR9で置換され、
各R9は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
の化合物又はその塩、
式(II):
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、
−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は−ORdであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
の化合物又はその塩、及び
式(III):
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNR6であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)Re、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
R6は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され
、
各R7、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7、2つのR9又は2つのR10が、該R7、R9又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRbRb’であり、
Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ただしR9は
の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
AはCR4又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−
OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR9で置換され、
各R9は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
により表される請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
AはCH又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1又は2であり、
Eがアリールである場合nは0、1又は2であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0又は1であり、
pは0、1又は2であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)R
e又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
各R7はオキソであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される請求項2に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、オキソ、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−NRcC(Y)Rc’、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、アルコキシアルキル、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、
C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)により表される請求項3に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは0、1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、オキソ、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−OC(O)NRbRb’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−NRcC(Y)Rc’、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、アルコキシアルキル、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R7はオキソであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル
、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)により表される請求項3に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換され、
R3はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される)
により表される請求項5に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
R2はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C3〜C8シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−ORd、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
R3はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRbRb’又は−ORdである)
により表される請求項4若しくは6に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR1及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
mは1、2、3又は4であり、
R1はC1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−SO2NRbRb’、−ORd又は−S(O)qRfであり、
R2はC1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される請求項7に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(II)
(式中、
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR8、2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R8、R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は−ORdであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(II)
(式中、
LはNR7であり、
nは0、1又は2であり、
pは0であり、
R1はC1〜C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
R7は水素であり、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−
ORd又は−C(Y)Reであり、
YはOであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである)
により表される請求項9に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(II)
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、
R9は独立してC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される請求項10に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(II)
(式中、
R1はC1〜C8アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R2及びR3は独立して水素、C1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−ORd又は−C(Y)Reであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される請求項10に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(II)
(式中、
R2はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
R3は水素であり、
R9はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa又は−C(Y)NRbRb’であり、
R11はC1〜C8アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−CN、−ORd又は−C(Y)Reである)
により表される請求項12に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(II)
(式中、
R2はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’又は−ORdであり、
R3は水素であり、
R9はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)ORa又は−C(Y)NRbRb’である)
により表される請求項11若しくは13に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNHであり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)Re、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
各R7、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7又は2つのR9が、該R7又はR9が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRc
SO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRbRb’であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
mは1であり、
nは1であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R12は独立してC1〜C8アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRbRb’又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される請求項15に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル
、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される請求項16に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3又はR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R6は水素又はC1〜C8アルキルであり、
各R7及びR9は独立してC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R12は独立してC1〜C8アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRbRb’又は−C(O)Reであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
R13は独立してC1〜C8アルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルア
ルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される請求項16に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
AはNであり、
R3は水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R4は水素、C1〜C8アルキル、ハロ又は−ORdであり、
R7はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’又は−ORdであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
R9はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)NRbRb’、−C(O)ORa、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される請求項18に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
AはNであり、
R3は水素、C1〜C8アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORdであり、
R4は水素、C1〜C8アルキル、ハロ又は−ORdであり、
R7はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORa、−C(O)NRbRb’又は−ORdであり、
R9はC1〜C8アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)NRbRb’、−C(O)ORa、−NRbRb’、−ORd、−C(O)Re又は−S(O)qRfであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)により表される請求項17若しくは19に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(III)
(式中、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、ア
ルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−C(O)Re、ジヒドロインデニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、
R2は任意に1つ〜5つのR9で置換されたフェニルであり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される請求項20に記載の化合物又はその塩。 - 活性成分としての請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 中枢神経系疾患を予防又は治療する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 統合失調症;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症;情緒障害;精神障害;気分障害;双極性I型障害;双極性II型障害;うつ病;内因性うつ病;大うつ病;メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病;気分変調性障害;気分循環性障害;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症;社会不安障害;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;全般性不安障害;急性ストレス障害;ヒステリー;身体化障害;転換性障害;疼痛障害;心気症;虚偽性障害;解離性障害;性機能障害;性欲障害;性的興奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用;アルコール中毒;薬物依存;覚醒剤中毒;麻薬中毒;無快感症;医原性無快感症;精神的又は心理的な理由による無快感症;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(痛み);精神遅滞;自閉性障害(自閉症);トゥレット病;チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、請求項23に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
- 薬剤としての、請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩の使用。
- STEP阻害剤としての、一般式(I)、一般式(II)若しくは一般式(III)により表される請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
- 被験体におけるSTEPの変調により(例えばSTEPの活性化又は阻害により)利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
- 前記障害が統合失調症である、請求項28に記載の方法。
- 前記障害が認知欠如である、請求項28に記載の方法。
- 式(I)、式(II)又は式(III)の化合物をさらなる治療薬と組み合わせて投与する、請求項28に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が非定型抗精神病薬である、請求項28に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が定型抗精神病薬である、請求項28に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩、及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキット。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキット。
- 式(IV):
AはCH、CR4又はNであり、
Bはアリール、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR5又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R1、R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、
ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、2つのR1が、該R1が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
R4は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換されていてもよく、
R5は水素であるか、又はmが0でない場合R5及び1つのR1が、該R5及びR1が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各R6は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよく、
各R7は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR6で置換される場合があり、Rb及びRb’が、該Rb及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのR1は共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R2は
前記化合物は
- 式(V):
LはCR4R5、O、C(O)、NR6C(O)又はNR7であり、
AはCR8、CH又はNであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は独立してCH又はNであり、ただしX1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
R1はC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換されていてもよく、R1又はR9が、R4、R5、R6又はR7のうちの1つ及び該R1、R9、R4、R5、R6又はR7が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよい、
各R2及びR3は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロ
アラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R4、R5、R6及びR7は独立してH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各R8、R9、R10及びR11は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意にさらに置換されていてもよく、2つのR8、2つのR9、2つのR10又は2つのR11が、該R8、R9、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR8で置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 - 式(VI):
AはCR5、CH又はNであり、
LはO又はNR6であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R1は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換され、又はLがNR6である場合R1又はR7が、R6及びR1、R7又はR6が結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR8で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよい、
R2はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのR9で置換され、
各R3、R4及びR5は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
R6は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R7、R8、R9及びR10は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR7、2つのR8、2つのR9又は2つのR10が、該R7、R8、R9又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO2、−C(O)ORa、−C(Y)NRbRb’、−NRcC(Y)Rc’、−NRbRb’、−OC(O)NRbRb’、−NRcC(O)ORc’、−SO2NRbRb’、−NRcSO2Rc’、−NRcC(Y)NRbRb’、−ORd、−SRd’、−C(Y)Re又は−S(O)qRfであり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及びRfは独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのR7で置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
R1がシクロプロピルである場合R9は
- 本明細書において記載される化合物。
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