SA07280584B1 - اميدات منتقاة من نوع فرعي لمركبات داي آزا باي سيكلو ألكان خاصة بمستقبلة نيكوتنيك اسيتيلكولين - Google Patents

اميدات منتقاة من نوع فرعي لمركبات داي آزا باي سيكلو ألكان خاصة بمستقبلة نيكوتنيك اسيتيلكولين Download PDF

Info

Publication number
SA07280584B1
SA07280584B1 SA07280584A SA07280584A SA07280584B1 SA 07280584 B1 SA07280584 B1 SA 07280584B1 SA 07280584 A SA07280584 A SA 07280584A SA 07280584 A SA07280584 A SA 07280584A SA 07280584 B1 SA07280584 B1 SA 07280584B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
diazabicyclo
ylcarbonyl
nonane
octane
compounds
Prior art date
Application number
SA07280584A
Other languages
English (en)
Inventor
انطولي آيه. مازوروف
ريجينا ويتاكير
في سرينيفاسا مورثي
لان مياو
كريج اتش ميللر
مات اس. ميلفين
فيليب اس. هاموند
سرينيفيزا راو اكريدي
سكوت آر. بريننج
يون دي زياو
Original Assignee
تارجاسيبت انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by تارجاسيبت انك. filed Critical تارجاسيبت انك.
Publication of SA07280584B1 publication Critical patent/SA07280584B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Nicotinic Acetylcholine Receptor Sub-Type Selective Amides of Diazabicycloalkanes الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وتركيبات تشتمل على مركبات وطرق لتحضيرها واستخدامها. تتمثل المركبات في مركبات الاميد amide التي يمكن تحضيرها من احماض كربوكسيلية carboxylic acids تحتوي على مجموعة أريل aryl غير متجانس ومركبات diazabicycloalkanes معينة. تظهر المركبات انتقائية للمستقبلات العصبية للنوع الفرعي neuronal nicotinic receptors of the α4β2 في الجهاز العصبي المركزي (CNS) وترتبط بألفة عالية معها. يمكن استخدام المركبات والتركيبات لعلاج و/ أو الوقاية من مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات بصفة خاصة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي CNS. يمكن للمركبات أن:(i) تغير عدد المستقبلات النيكوتينية nicotinic ذات الفعل الكوليني cholinergic لمخ المريض و(ii) تظهر نتائج واقية للأعصاب و(iii) عند استخدامها بكميات فعالة، لا تسفر عن آثار جانبية غير مؤاتية تذكر (على سبيل المثال، التأثيرات الجانبية مثل الزيادة الواضحة في ضغط الدم وسرعة القلب heart rate ، والتأثيرات السلبية الواضحة على القناة الهضمية ، و التأثيرات الواضحة على العضل الهيكلي).

Description

‎vy -‏ — اميدات منتقاة من نوع فرعي لمركبات داي ‎BT‏ باي سيكلو ألكان خاصة بمستقبلة نيكوتنيك اسيتيلكولين ‎Nicotinic Acetylcholine Receptor Sub-Type Selective Amides of‏ ‎Diazabicycloalkanes‏ ‏الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ترتبط بنشاط مستقبلات ‎nicotinic acetylcholine‏ العصبية ‏وتعديلها ويتعلق بعمليات لتحضير هذه المركبات وبتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات ‏وبطرق لاستخدام هذه المركبات لعلاج مجموعة كبيرة من الحا لات والاضطرابات تشتمل على تلك ‏© المتعلقة بالاختلال الوظيفي للجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ ‏ظل التأثير العلاجي للمركبات التي تستهدف المستقبلات ‎nicotinic‏ العصبية ‎«(NNRS)‏ وأيضا ‏مستقبلات ‎nicotinic acetylcholine‏ المعروفة ‎«(DACHRS)‏ موضوع العديد من المراجع الحديثة ‏(راجع )2005( 3 :40 ‎«Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem.‏ و ‎and Bertrand, Curr.‏ ععه11 ‎Suto and Zacharias, Expert Opin. s Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)
Ther. Targets 8: 61 (2004), Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004) ٠ ‎-(Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)‏ من ‏بين أنواع المظاهر التي تم اقتراحها لمركبات ‎NNR‏ الترايطية كعلاج في اضطرابات الإدراك ‎cognitive disorders‏ التي تشتمل على مرض ‎Alzheimer’s yall‏ « والاضطراب الناتج عن ‎Newhouse et al., Curr. ) schizophrenia ‏والفصام‎ attention deficit disorder ‏نقص الانتياه‎
Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. 5 Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004) ٠ ‎Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 ‏و‎ Disord. 1: 423 (2002) ‎McEvoy and Allen, s Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004) 5 (2002) ‎Yov.
© ‏والالتهاب‎ pain ‏لألم‎ ٠) Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)
Vincler, Expert ‏و‎ Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)) inflammation
Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5:76 (2004) 5 Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005) anxiety ‏والقلق‎ depression ‏والاكتئاب‎ ¢(Miao et al, Neuroscience 123: 777 (2004)
Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 ‏و‎ Shytle et ‏لد‎ Mol. Psychiatry 7: 5 (2002)) 8 ‏؛ والتنكس العصبي‎ ( Shytle et al, Depress. Anxiety 16: 89 (2002) 52004)
ONeill et ‏.لد‎ Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 ) neurodegeneration
Marrero et al., J. ‏و‎ Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003) 5 (2002)
Jonnala and ) Parkinson’s ‏ومرض الشلل الرعاش‎ (Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)
Dwoskin and Crooks, ) ‏؛ الإدمان‎ (Buccafusco, J Neurosci. Res. 66: 565 (2001) ٠
Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 ‏و‎ Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002) ‏و‎ Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)) Tourette’s ‏ومتلازمة‎ ((2005) (Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001) ‏لأنها تتعلق بالعديد من التأثيرات الجانبية غير المرغوب فيهاء‎ nicotinic ‏يتم تقييد بعض المركبات‎ ‏بتنبيه العضلات والمستقبلات العقدية. من المطلوب وجود مركبات وتركيبات‎ (JU ‏على سبيل‎ VO ‏وطرق للوقاية من و/ أو علاج حالات متعددة أو اضطرابات ( على سبيل المثال. اضطرابات‎ ‏تشتمل على تخفيف أعراض هذه الاضطرابات حيث تظهر المركبات عقاقير‎ (disorders CNS ‏لكن دون آثار جانبية واضحة.‎ (ONS ‏نيكوتينية ذات تأثير مفيد. (على سبيل المثال؛ عند توظيف‎ ‏دون التأثير بشكل واضح‎ ONS ‏يتطلب أيضا توفير مركبات وتركيبات وطرق تؤثر على وظيفة‎ ‏على الأنواع الفرعية من هذه المستقبلات التي لها القدرة على إحداث التأثيرات الجانبية غير‎ ٠
YoY.
يه المرغوب فيها (على سبيل المثال؛ النشاط الملحوظ في المواضع القلبية الوعائية والعضل الهيكلي). يوفر الاختراع الحالي هذه المركبات والتركيبات والطرق. الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركبات أميد معينة يمكن تشكيلها من 86108 ‎carboxylic‏ تحتوي على © مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ومركبات ‎diazabicycloalkanes‏ معينة؛ بصفة خاصة :
amide ‏ترتبط مركبات‎ .3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane and 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane. ‏وتظهر انتقائية للنوع الفرعي‎ ONS ‏للنوع الفرعي ل 2 الموجود_ في‎ NNRs ‏هذه بألفة عالية ب‎
لذ 0402 على النوع الفرعي ل ‎NNR‏ 7@ الموجودة أيضا في 0188 . يتعلق الاختراع الحالي
أيضا بأملاح مقبولة صيدلانيا يتم تحضيرها من هذه المركبات وتركيبات صيدلانية منهاء يمكن
‎٠‏ استخدامها لعلاج و/ أو الوقاية من مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات وبصفة خاصة تلك الاضطرابات التي تتميز بضعف وظيفي في الانتقال العصبي ‎nicotinic cholinergic‏ أو انتكاس الخلايا العصبية ‎nicotinic cholinergic‏ . يتم أيضا توفير طرق لعلاج و/ أو الوقاية من الاضطرابات ‎Jie‏ اضطرابات ‎disorders CNS‏ وأيضا لعلاج حالات معيئة (على سبيل المثال؛ تخفيف ‎١‏ لألم ‎alleviating pain‏ والالتهاب ‎(inflammation‏ في ثدييات بحاجة لهذا العلاج. تشتمل
‎٠‏ الطرق على إعطاء حالة كمية فعالة علاجيا من المركبات (بما في ذلك الأملاح) أو تركيبات صيدلانية تشتمل على هذه المركبات. يتم أيضا توفير طريقة لعلاج اضطرابات يتم اختيارها من مجموعة تشتمل على ضعف الذاكرة المرتبط بالعمر ‎age associated memory impairment‏ ¢ و ضعف الإدراك الخفيف ‎mild cognitive impairment‏ » وخرف ما قبل الشيخوخة (مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ المبكر) ‎٠‏ وخرف الشيخوخة ( خرف من نوع الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ )ء وخرف
‎Ye‏ جسم ليوي ‎Lewy body dementia‏ ؛ والخرف الوعائي ‎vascular dementia‏ ؛ ومرض الزهايمر
‎Yov.
م -
‎Alzheimer’s‏ ¢ والسكتة ‎stroke‏ ¢ ومعقد خرف | ‎AIDS dementia complex JY‏ ؛ واضطراب نقص الانتباه ‎attention deficit disorder‏ ¢ واضطراب فرط النشاط الناتج عن نقص الانتباه ‎attention deficit hyperactivity ~~ disorder‏ ¢ والضعف في القراءة ‎dyslexia‏ والفقصام ‎schizophrenia‏ والاضطراب قصامي الشكل ‎schizophreniform disorder‏ واضطراب الفصام
‏© العاطفي ‎schizoaffective disorder‏ . يتم أيضا توفير طريقة لعلاج اضطرابات يتم اختيارها من مجموعة تشتمل على علاج الخرف الخفيف أو المعتدل من نوع الزهايمر ‎Alzheimer's‏ ¢ واضطراب نقص الانتباه ‎attention deficit disorder‏ و ضعف الإدراك الخفيف ‎mild cognitive‏
‎. age associated memory impairment ‏و ضعف الذاكرة المرتبط بالعمر‎ impairment
‏تشتمل التركيبات الصيدلانية على مركب الاختراع الحالي؛ الذي يتفاعل عند استخدامه بكميات
‎٠‏ فعالة مع مواضع المستقبل ‎nicotinic‏ الملائم في ‎Alla‏ مرضية ومن ثم يعمل كعامل علاجي لعلاج أو الوقاية من مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات. توفر التركيبات الصيدلانية فائدة علاجية للأفراد الذين يعانون من هذه الاضطرابات وتظهر مظاهر إكلينيكية لهذه الاضطرابات؛ حيث يمكن للمركبات الموجودة في هذه التركيبات عند استخدامها بكمية فعالة أن () تظهر علاج نيكوتيني وتؤثر على مواضع المستقبلات ‎nicotinic‏ الملائمة (على سبيل المثال ؛ تعمل كمساعد صيدلاني
‎٠‏ لتنشيط المستقبلات ‎nicotinic‏ ) و/ أو ‎(iD)‏ تظهر إفراز الناقل العصبي» ومن ثم تمنع أو تقمع الأعراض المتعلقة بهذه الأمراض. بالإضافة إلى ذلك؛ تشتمل المركبات على إمكائية ‎(i)‏ زيادة عدد المستقبلات ‎nicotinic cholinergic‏ بمخ المريض؛ ‎(if)‏ إظهار تأثيرات واقية عصبية و/ أو ‎(iii)‏
‏عند استخدامها بكمية ‎Aled‏ لا تسبب آثارا جانبية غير مؤاتية تذكر (على سبيل المثال؛ الزيادة الووضحة في ضغط الدم ‎blood pressure‏ وسرعة القلب ‎«heart rate‏ والتأثيرات السلبية الواضحة
‎Ye‏ على القناة الهضمية ‎significant negative effects upon the gastrointestinal tract‏ » و التأثيرات الووضحة على العضل الهيكلي ‎(significant effects upon skeletal muscle‏ يعتقد أمان
‎YoY.
التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على مركبات الاختراع وفعاليتها في الوقاية وعلاج مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات. يتم شرح السمات السابقة وسمات أخرى للاختراع الحالي بالتفصيل في الوصف التفصيلي والأمثلة الموضحة أدناه. © شرح مختصر للرسومات يعتبر شكل ‎١‏ رسما بيانيا يوضح نتائج دراسة حول تمييز الأشياء في ‎oh‏ تم علاجها عن طريق الفم ب ‎.N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ يتم توضيح النتائج كدالة لمؤشر التعرف (7) مقابل الجرعة ( مجم/كجم). ‎٠‏ طريق الفم ب ‎.N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane‏ يتم توضيح النتائج كدالة لمؤشر التعرف (7) مقابل الجرعة ( مجم/كجم ). يتم وصف مركبات انتقائية من نوع فرعي؛ وتركيبات صيدلانية تشتمل على هذه المركبات وطرق لتحضير المركبات وطرق لعلاج و/ أو الوقاية باستخدام المركبات بالتفصيل أدناه. يتم فهم ‎٠‏ المركبات والطرق الموصوفة في هذا الطلب بطريقة أفضل بالرجوع إلى النماذج المفضلة التالية. تكون التعريفات التالية مفيدة في تحديد مجال الاختراع. في هذا الوصف؛ ما لم ‎SY‏ خلاف ذلك؛ يشتمل مصطلح ‎alkyl’‏ ' على مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المستقيمة أو المتفرعة. يمكن أن تشتمل هذه؛ ولكنها ليست حصرية على: ‎Yov.‏
‎VY —‏ _ ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-‏ ‎pentyl, n-hexyl or i-hexyl.‏ لذا يشتمل مصطلح ‎Malkyl Cry"‏ على مجموعات ‎alkyl‏ التي تشتمل على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‘ بما في ذلك ولكنها ليست حصرية على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or tert-butyl. ©‏ في هذا الوصف؛ ما لم ‎Shy‏ خلاف ذلك يشير مصمطلح ‎cycloalkyl"‏ " إلى نظام هيدروكربون حلقي به استبدال بشكل اختياري احادي الحلقة أو ثنائي الحلقة أو مجسر مشبع ‎Lia‏ أو كليا. يمكن أن يحتوي مصطلح " 03-8 ‎cycloalkyl‏ " ولكنه ليس حصرياً على : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.‏ ‎Ve‏ كما استخدم في هذا الطلب تشتمل شقوق السيكليل غير المتجانسة على ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات بها ذرة غير متجانسة أو أكثر يتم اختيارها من ‎nitrogen sulfurs oxygen‏ . تشتمل امثلة من شقوق ‎heterocyclyl‏ ولكنها ليست حصرية على: ‎piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, isothiazolidinyl,‏ ‎thiazolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, oxanyl (tetrahydropyranyl), and‏ ‎oxolanyl (tetrahydrofuranyl). Vo‏ كما استخدم في هذا الطلب ؛ يشير التعبير ‎"gras‏ إلى حلقات عطرية بها ‎١‏ إلى ‎١١‏ ويفضل 0 1 ذرات حلقية و حلقات عطرية غير متجانسة . ‎YoY.‏
‎A —_‏ _ كما استخدم في هذا الطلب؛ يشير التعبير "أنوا ع تشتمل على مجموعة عطرية" إلى شقوق تشتمل على مجموعة عطرية. وفقا لذلك؛ تدخل شقوق ‎phenyl‏ و ‎benzyl‏ في هذا التعريف؛ حيث أن كلاهما يشتمل على مجموعة عطرية؛ ويدخل ‎pyridinyl‏ و ‎pyrimidinyl‏ في التعريف» حيث أن كلاهما مركب ‎(he‏ غير متجانس أو مجموعة فرعية من مجموعة عطرية. © كما استخدم في هذا الطلب؛ يتم اختيار شقوق ‎aryl‏ من ‎indenyl . 5 naphthyl s phenyl‏ كما استخدم في هذا الطلب؛ تشتمل شقوق ‎aryl‏ غير المتجانس على إلى ‎٠‏ ذرات؛ ويفضل 0 أو ‎١‏ ذرات تشتمل على ذرة غير متجانسة أو أكثر يتم اختيارها من ‎sulfurs oxygen‏ و ‎nitrogen‏ | تشتمل أمثلة من شقوق ‎aryl‏ غير المتجانسة المناسبة التي تشتمل على © ذرات على: ‎furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,‏ ‎oxadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, and pyrazolyl.
Ve‏ تشتمل أمثلة من شقوق ‎aryl‏ غير المتجانسة المناسبة التي تشتمل على 1 ذرات على ‎pyridinyl‏ ‎pyrazinyl ¢ pyrimidinyl‏ + و ‎pyridazinyl‏ . تشتمل أمثلة من مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تشتمل على 4 ذرات على ‎benzimidazolyl, indolizinyl, indolyl, purinyl and indolinyl‏ تشتمل أمثلة من مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تشتمل على ‎٠١‏ ذرات على ‎quinolinyl‏ و ‎isoquinolinyl ~~ ٠‏ . في هذا الوصف يجب ادراك أنه يثم اختيار عدد وطبيعة ‎f‏ لاستبدا لات على الحلقات في مركبات الاختراع لتجنب التوليفات الفراغية غير المرغوب فيها. ‎Y oO Y ٠‏
- )و - تم اختيار بعض أسماء مركب الاختراع الحالي بمساعدة برنامج حاسب آلي ( ‎ACDLabs‏ ‎(8.0/Name(IUPAC)‏ . تشتمل أمثلة للأملاح المناسبة المقبولة صيدلانيا على أملاح إضافة حمضية غير عضوية مثل ‎chloride, bromide, sulfate, phosphate, and nitrate‏ و أملاح إضافة حمض عضوي ‎Shae‏ ‎acetate, galactarate, propionate, succinate, lactate, glycolate, malate, tartrate, citrate, ©‏ ‎maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate,‏ و ‎ascorbate‏ وأملاح تشتمل على ‎amino acid‏ مثل ‎glutamate 5 aspartate‏ وأملاح فلزات قلوية ‎sodium Je‏ وملح ‎potassium‏ ‏وأملاح فلزات أرضية قلوية ‎calcium gles magnesium Jie alkaline earth metal salts‏ وملح ‎ammonium‏ وأملاح قاعدية عضوية مثل ملح ‎trimethylamine‏ و ملح ‎triethylamine‏ وملح ‎pyridine ٠‏ وملح ‎picoline‏ وملح ‎dicyclohexylamine‏ وملح ‎N,N'-dibenzylethylenediamine s‏ ‎pyrazinyl s ¢‏ واملاح تشتمل على ‎amino acid‏ قاعدي مثل ملح ‎arginine Los lysine‏ . ويمكن أن تكون الأملاح في بعض الحالات ‎hydrates‏ أو ذوابات ‎ethanol‏ . يتم توفير أملاح نموذجية كما تم وصفه في البراءات الامريكية رقم 2064974149 باسم ‎Dull‏ وآخرين و 1177087 باسم ‎Ruecroft‏ وآخرين. ‎٠‏ يمكن أن توجد مركبات الصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانيا منها في ذوابات على سبيل المثال ‎hydrates‏ وأشكال غير ذائبة ويشتمل الاختراع ‎Jal‏ عل كل هذه الأشكال. كما استخدم في هذا الطلب؛ يعتبر التعبير ‎"ae lie’‏ مادة تحث الشريك المرتبط بها وبشكل نمطي مستقبل. يتم تعريف الحث في سياق الاختبار الخاص؛ أو يمكن أن يتضح في المجال من المناقشة الموجودة في هذا الطلب التي تقوم بعمل مقارنة لعامل أو مادة مقبولة 'كمساعد" أو "كمضاد" ‎٠‏ لشريك مرتبط لهاا تحت حالات مشابهة إلى حد كبير كما يدركه ذوو المهارة في الفن. يمكن ‎YoY.‏
- ١. ‏تعريف الحث فيما يتعلق بزيادة تأثير معين أو وظيفة يتم تحفيزها بتفاعل المساعد أو مساعد جزئي‎ ‏مع الشريك المرتبط ويمكن أن تشتمل على تأثيرات فراغية غير متجانسة.‎ ‏مادة تثبط الشريك المرتبط بها وبشكل نمطي‎ alin’ ‏يعتبر التعبير‎ (alll) ‏كما استخدم في هذا‎ ‏مستقبل. يتم تعريف التثبيط في سياق الاختبار الخاص؛ أو يمكن أن يتضح في المجال من‎ ‏مقبولة "كمساعد" أو‎ sale ‏المناقشة الموجودة في هذا الطلب التي تقوم بعمل مقارنة لعامل أو‎ © ‏"كمضاد" لشريك مرتبط لها تحت حالات مشابهة إلى حد كبير كما يدركه ذوو المهارة في الفن.‎ ‏يمكن تعريف التثبيط فيما يتعلق بقلة تأثير معين أو وظيفة يتم تحفيزها بتفاعل المساعد أو مساعد‎ ‏جزئي مع الشريك المرتبط ويمكن أن تشتمل على تأثيرات فراغية غير متجانسة.‎ ‏كما استخدم في هذا الطلب؛ يعتبر 'مساعد جزئي" أو '"مضاد جزئي" مادة توفر مستوى تنبيه أو‎
Gal ‏على التوالي؛ لقرين الارتباط الخاص بها والذي لا يكون مساعد أو مضاد بصورة‎ din ٠ ‏على التوالي. يتم التعرف على أن الحث ومن ثم التثبيط يتم تحديده بصفة جوهرية بمادة أو طائفة‎ ‏من المواد يتم تعريفها كمساعدات أو مضادات أو مساعدات جزئية.‎ ‏كما استخدم في هذا الطلب؛ يتعلق تعبير "نشاط جوهري" أو 'فعالية" ببعض مقابيس الفعالية‎ ‏الحيوية لمعقد قرين الارتباط. فيما يتعلق بعلم أدوية المستقبل؛ يعتمد السياق الذي يتم فيه تحديد‎ ‏مستقبل/ مركب‎ JU ‏النشاط الجوهري أو الفعالية على سياق معقد الشريك المرتبط (على سبيل‎ ٠ ‏ترابطي) واعتبارات النشاط المتعلق بنتيجة بيولوجية خاصة. على سبيل المثال؛ في بعض الحالات؛‎
Hoyer, saab ‏يمكن أن يتغير النشاط الجوهري اعتمادا على النظام الثاني الناقل الخاص الموجود.‎ ‏حيث تكون تلك‎ WD. and Boddeke, 11. Trends Pharmacol. Sci. 14(7): 270-5 (1993) ‏تتضح كيفية ملائمتها في سياق الاختراع الحالي لذوي المهارة‎ Addl ‏التقييمات القرينية المعينة‎ ‏العادية في المجال.‎ ٠
كما استخدم في هذا الطلب؛ يشتمل تعديل المستقبل على المساعد أو المساعد الجزئي أو التضاد أو التضاد الجزئي أو المساعد العكسي لمستقبل. كما استخدم في هذا الطلب؛ء تشتمل الناقلات العصبية التي يتم تحفيز اطلاقها بواسطة المركبات التي تم وصفها في هذا الطلب؛ ولأكنها ليست حصرية على؛ ‎acetylcholine, dopamine,‏ ‎norepinephrine, serotonin and glutamate ©‏ وتعمل المركبات التي تم وصفها في هذا الطلب ‏كوسائل تضمين عند النوع الفرعي 2 لمعل ‎CNS‏ . ‏المركبات ‏تكون المركبات التي تم وصفها في هذا الطلب هي مركبات ‎amide‏ التي تتكون من ‎carboxylic‏ ‏58 تحتوي على مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ومركبات ‎diazabicycloalkanes‏ معينة. يمكن ‎٠‏ تمثيل هذه المركبات بالصيغة 1 : ‎0 ‎In ‎HN ‎I ‏الصيغة‎ ‏حيث تكون « لها القيمة صفر أو ‎١‏ وتكون ‎Cy‏ مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة يتم اختيارها من ‎: ‏مجموعة‎ ‎2-furanyl, 3-furanyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5- \o ‎isoxazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 2-thiazolyl,
Yov.
‎١١7 -‏ - ‎4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-‏ ‎yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1 2, 4-thiadiazol-5-yl and 4-pyridinyl,‏ تشتمل مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة على استبدالات بشكل اختياري تصل إلى ؟ استبدالات لا تشتمل على ‎hydrogen‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎alkyl Cig‏ ¢ مر ‎alkyl‏ 40 استبدال ° و ‎alkenyl‏ مين ‎alkenyle‏ ىو به استبدال» الإتدوالة مين ¢ ‎Cog alkynyl‏ به استبدال» و مون ‎heterocyclyl‏ « و ‎heterocyclyl Css‏ 44 استبدال « ‎cycloalkyl‏ مو ‎Cs. cycloalkyle‏ به استبدال؛؛ الجتة مر و » ‎Cs.jparyl‏ غير متجانس؛ ‎aryl‏ مر و0 به استبدال» ‎Cs.qgaryl‏ غير متجانس به استبدال؛ مر ‎aryl - alkyl‏ م1 و0- .© اوللة م - مر و- ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎alkyl-C,‏ ¢ 4 استبدال - ‎-Cs.10 aryl‏ ؛ ‎alkyl Cig‏ - ور و- ‎aryl‏ غير متجانس به استبدالء ‎Cs. po aryl « alkyl Ci - Cs. 10 aryl ٠١‏ غير متجانس- ‎Cs.poaryle alkyl -Cre‏ به استبدال = م ‎alkyl‏ + مل غير متجانس ‎aryl‏ به استيدال - ‎alkyl‏ ييه > ‎(OR'—¢ halo‏ ‎«NRR"—‏ رشا ‎(NO, ٠ -CN‏ امن كلاق ‎«(R"(0 =) NR'C- (NRR"(O =) -C «N3~‏ ‎(OR"(O =) NR'C- «NRR"(O = )OC- «R'(O = )OC- «OR'(O0 = )-C (R'(0 =)-C‏ - ‎«SO,NR'R"= «SOR‏ و ‎Cus (NR'SOR™‏ يتم اختيار ‎R'‏ و8 بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ‎cycloalkyl Css «6 alkyl- C; « Vo‏ « يون ‎aryl 05-10 6 aryl 6-10 ¢ heterocyclyl‏ غير متجانس ‎alkyl Cg - 5-10 aryl sh‏ + أو ‎SR‏ "8 ويمكن أن تشكل الذرات التي ترتبط بها حلقة مون ‎heterocyclyl‏ حيث يشير مصطلح " به استبدال " كما تم تطبيقه على ‎alkenyl ¢ alkyl‏ « ‎aryl ¢ aryl ¢ cycloalkyl ٠؛ heterocyclyl « alkynyl‏ غير متجانس ؛ ‎alkylaryle alkylaryl‏ غير متجانس ؛ ‎alkylaryl‏ و ‎aryl‏ غير متجانس ‎alkyl‏ إلى الاستبدالات بمجموعة أو أكثر من ‎alkyl‏ ‎aryl ¢ aryl Ye‏ غير متجانس؛ ‎halo‏ ¢ - 08 و ‎(NRR"—‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎YoY.‏
— ١ 7 —
يتعلق أحد نماذج | لاختراع بمركبات لها الصيغة 1 حيث تكون « لها القيمة صفر أو ‎١‏ وتكون
: ‏غير متجانسة يتم اختيارها من مجموعة‎ aryl ‏مجموعة 0و0‎ Cy 2-furanyl or 3-furanyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5- isoxazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl, 1 2 4-oxadiazol-5-yl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2- 2 yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1 2 4-thiadiazol-5-yl and 4-pyridinyl, ‏على استبدالات بشكل اختياري تصل إلى استبدالات لا تشتمل‎ heteroaryl ‏تشتمل مجموعات‎ ‏و‎ halos ‏استبدال‎ 43 alkyl Cis ¢ alkyl Cig ‏على 0 يتم اختيارها بشكل مستقل من‎
مدن ‎alkynyl‏ به استبدال ب ‎phenyl‏ .
‎٠‏ في أحد نماذج الاختراع ‎OS‏ 8# هي صفر. في نموذج آخر تكون ‎on‏ هي ‎١‏ . في نموذج آخر تكون ‎Cy‏ هي ‎2-furanyl‏ . في نموذج آخر تكون ‎Cy‏ هي ‎2-furanyl‏ بها استبدال بال ‎halo‏ . في أحد النماذج تكون ‎Cy‏ هي ‎Ler 2-furanyl‏ استبدال بالكلور. في نموذج آخر تكون 8 هي صفر وتكون ‎Cy‏ هي ‎2-furanyl‏ بها استبدال بشكل اختياري بال ‎halo‏ . في نموذج آخر تكون ‎2-furanyl‏ بها استبدال في الموضع ©. في نموذج آخر يتم اختيار 83 و على حدة من
‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl or t-butyl. ٠5‏ في نموذج آخر يتم اختيار لج و18 على حدة من ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ . في بعض الحالاتء تكون مركبات | لاختراع الحالي ‎Jed . chiral‏ ا لاختراع الحالي على كل الاشكال المتشاكلة أو مزدوجات التجاسم لهذه المركبات. تشتمل المركبات النموذجية للاختراع الحالي على ما يلي :
‎Y 0 Y ٠
- ١60
N-(furan-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(3-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(5-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(3-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-($-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(3-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(5-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(4-phenylfuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(5-(2-pyridinyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(5-¢phenylethynyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(furan-3-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(oxazol-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(oxazol-4-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(oxazol-5-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(i$6xazol-3-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
YoY.
- Vo —
N-(isoxazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(isoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(3-bromoisoxazol-5 -ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclof3.3. OJoctane,
N-(3-methoxyisoxazol-5 -ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. OJoctane,
N-(P2,4-oxadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(1,2,4-oxadiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(thiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(thiazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(thiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(isothiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(isothiazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(isothiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(1,2,4-thiadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(1\,2,4-thiadiazol-5-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
YoY.
- ١١ -
N-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane,
N-(pyridin-4-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منها.‎ ‏تشتمل المركبات النموذجية للاختراع الحالي أيضا على ما يلي:‎
N-(Riran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane,
N-(3-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(5-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(3-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3. 3.1]nonane,
N-(3-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 1 Jnonane,
N-(5-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(4-phenylfuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(5-(2-pyridinyl)furan-2-ylcarbonyl)-3,7-di azabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(5-(phenylethynyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(fifan-3-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclof3.3.1]nonane,
YoY.
- ١١7 - +1100201211 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(oxazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(oxazol-5-ylcarbonyl)-3,7 -diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(isoxazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(i%oxazol-4-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(isoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(3-bromoisoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(3-methoxyisoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(1,2,4-oxadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(1,2,4-oxadiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(thiazol-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(thiazol-4-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(thiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
N-(i¥6thiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,
YoY.
‎١8 -‏ - ‎N-(isothiazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,‏ ‎N-(isothiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,‏ ‎N-(1,2,4-thiadiazol-3 -ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3. 3.1]nonane,‏ ‎N-(1,2,4-thiadiazol-5 -ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,‏ ‎N-(P3,4-thiadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,‏ ‎N-(pyridin-4-ylcarbonyl)-3 _7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. يتعلق أحد نماذج الاختراع بمركب : ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً ‎٠‏ -_منه. يتعلق نموذج آخر بمركب : ‎IN-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 1]nonane‏ أملاح مقبولة صيدلانياً ‎Ada‏ ‏تحضير مركب يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي باقتران مركب ‎diazabicycle‏ المحمي عند الموضع ‎١‏ ‎٠‏ (بمعنى ‎٠»‏ الموضع الذي تتحول فيه أحد مجموعات ‎amine‏ الوظيفية إلى مجموعة غير تفاعلية بواسطة الاشتقاق المناسب) مع ‎heteroaryl acid chloride‏ الموظّف بشكل مناسب أو أي مركب آخر مشتق من ‎carboxylic acid‏ تفاعلي. توجد طرق عديدة لتحضير مركبات باي سيكل المحمية عند الموضع ‎١‏ المستخدمة لتحضير ‎٠.‏ مركبات الاختراع الحالي . يتم وصف طرق تخليق ‎3,7-diazabicyclo3.3.0]octane‏ المحمي ‎YoY.‏
بشكل مناسب في الطلب الدولي رقم 7.077 / ‎oY‏ باسم ‎Colon-Cruz‏ وآخرين وفي طلب البراءة الأمريكية رقم 0143/8 001/0 باسم . ‎Zhenkun‏ وآخرين التي يتم فيها تكثيف ‎N-‏ ‎benzylmaleimide‏ مع ‎N-benzylglycine s paraformaldehyde‏ أو ‎N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamine‏ لإنتاج ‎3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane-2,4-dione 5‏ (المعروف أيضا ب : ‎2,5-dibenzyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1 ,3-dione)‏ يمكن أن يتبع التحويل التالي لهذا المركب الوسيط العديد من المسارات. في أحد الأمثلة؛ تنتج المعالجة ب : ‎a-chloroethylchloroformate‏ ينتج ‎3-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane-2,4-dione‏ ‏(المعروف أيضا ب ‎2-benzyltetrahydropyrrolo[3 4-c]pyrrole-1,3-dione‏ الذي يتم اختزاله بعد ‎Ve‏ ذلك (باستخدام معقد ‎(borane-dimethylsulfide‏ وتحويله إلى المشتق الخاص به : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)‏ ومعالجته ب ‎hydrogen‏ (لإزالة مجموعة ‎benzyl‏ الثانية). ينتج هذا ‎N-‏ ‎(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ الذي يمكن استخدامه عند الاقتران ‎carboxylic acids‏ ومشتقاتها؛ لإنتاج مركبات الاختراع الحالي. بشكل بديل؛ يمكن اختزال : ‎«(lithium ~~ aluminum hydride) 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3 .3.0]octane-2,4-dione‏ ‎٠‏ وهدرجته جزئيا (لإزالة مجموعة ‎o benzyl‏ وتحويله إلى المشتق الخاص به : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)‏ ) وهدرجته (لإزالة مجموعة ‎benzyl‏ الثانية) لإنتاج : ‎٠. N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane.‏ يعرف ذوي المهارة في هذا المجال طرق أخرى لإدخال وازالة ‎benzyl, tert-butoxycarbonyl,‏ ومجموعات حماية ‎amine‏ الأخرى ويتم ‎YoY.‏
- .لا وصفها أيضا في ‎W.
Greene and P.G.
M.
Wuts, Protective Groups in Organic‏ 7 ‎.Synthesis, 3" Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)‏ تم وصف طريقة بديلة لتحضير : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane.‏ في طلبات البراءات ‎١‏ لامريكية رقم © لأ ‎61٠‏ / .7 باسم ‎Schrimp{‏ وأخرين و ‎AN Y‏ باسم ‎Basha‏ وأخرين وتشتمل على تكثيف ‎maleimide and N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamine‏ لتعطي ‎)benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0Joctane-2,4-dione‏ المعروف أيضا ب -5 ‎٠ (benzyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 1,3-dione)‏ تنتج المعالجة التالية بعامل مختزل (على سبيل المثالء ‎3-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane (lithium aluminum hydride‏ » ويمكن ‎Ye‏ حماية المجموعة الخالية من ‎amine‏ له بمجموعة 010:(6801-:16_يليها إزالة مجموعة حماية بتحلل ‎.hydrogenolysis‏ ‏يمكن استخدام ‎maleate esters‏ كبدائل لمركبات ‎maleimide‏ في تفاعلات التكثيف هذه. لذا وفقا ل 17 1 باسم ‎Schaus‏ وآخرين ؛» يعطي تكثيف ‎N-benzylglycine‏ مع : ‎paraformaldehyde and dimethylmaleate will give N-benzyl-cis-3 4-‏ ‎pyrrolidinedicarboxylic acid dimethyl ester. \o‏ ثم يمكن اختزال هذا المركب؛على سبيل المثال» باستخدام ‎lithium aluminum hydride‏ ليعطي ‎diol‏ الذي يمكن مفاعلته بعد ذلك مع ‎methanesulfonyl chloride‏ في وجود ‎trimethylamine‏ ‎zy‏ مركب ‎dimesylate‏ المناظر. تعطي المعالجة بعد ذلك ‎ammonia‏ والحرارة -3,7 ‎diazabicyclo[3.3.0]octane‏ الذي تمت حماية ‎N-benzyl‏ له. كما تم وصفه ‎ode)‏ يمكن ذلك
إلى ‎.N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ ‎(Sa‏ استخدام مشتقات مناسبة ل ‎3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane (bispidine)‏ لتصنيع مركبات الاختراع الحالي. يتمثتل أحد هذه المشتقات في : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane,‏ الذي يمكن تصنيعه بطرق متعددة. © تبدأ أحد طرق التخليق عن طريق : ‎N-benzyl-N’(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3 .3.1]nonane‏ الذي وصفه ‎Stead‏ ‏وآخرين في )2005( 4459 :7 ‎Org.
Lett.‏ 13 يعطي تفاعل مانتش بين : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-one, benzylamine and paraformaldehyde affords N-‏ ‎benzyl-N’-(tert-butoxycarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one‏ ‎Vo‏ الذي يمكن معالجته بعد ذلك ب : ‎p-toluenesulfonhydrazide and sodium borohydride‏ (لإزالة ‎(carbonyl oxygen‏ معطيا ‎N-‏ ‎.benzyl-N’-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 1]nonane‏ يمكن إزالة مجموعة ‎benzyl‏ كما ثم وصفه أعلاه ليعطي : ‎Jeyaraman and Avila «aaj .N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane‏ ‎٠‏ طرق تخليق بديلة لمركبات ‎diazabicyclo[3.3.1]nonanes‏ ء المناسبة للتحويل الى: ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane‏ أو مشتق آخر تم ‎las‏ مجموعة ‎amine‏ له في (1981) 149-174 :)81(2 ‎Chem.
Rev.‏ وفي البراءة ‎١‏ لأمريكية رقم دغ 1 باسم ‎YoY.‏
‎Berlin‏ وآخرين. تتمتل احد الطرق لتصنيع اميدات الاختراع الحالي في اقران : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-3 ,7-diazabicyclof3.3.0]octane or N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-‏ ‎diazabicyclo[3.3.1]nonane‏ ‏© مع ‎carboxylic acid‏ موظف بشكل جيد ثم إزالة مجموعة الحماية ‎tert-butoxycarbonyl‏ . يعتبر العديد من ‎carboxylic acids‏ متاحة تجارياًء ويمكن تحضير أحماض أخرى باستخدام اجراءت معروفة لذوي المهارة في المجال. يتطلب تكثيف ‎carboxylic acid 5 amine‏ لإنتاج ‎amide‏ بشكل نمطي استخدام عامل ‎Loan‏ مناسب؛ مثل : ‎N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), (benzotriazol-1-‏ ‎yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), (benzotriazol-1- Ye‏ ‎yloxy)tripyrrolidinopho sphonium hexafluorophosphate (PyBOP), O-(benzotriazol-1-yl)-‏ ‎N,N, N',N"-bis(tetramethylene)uronium hexafluorophosphate (HBPyU), O-(benzotriazol-‏ ‎-y])-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O-(benzotriazol-1-‏ 1 ‎y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), or (1-ethyl-3-(3-‏ ‎dimethylaminopropyl)carbodiimide) (EDCI) Vo‏ مع1080) ‎-hydroxybenzotriazole‏ 1 . تعرف عوامل التنشيط ‎١‏ لأخرى جيدا لذوي المهارة في المجال (على سبيل ‎(JE‏ راجع : ‎(Kiso and Yajima, Peptides, pp 39-91, Academic Press, San Diego, CA (1995)‏ . ‎Yov.‏
‎Y 7 —‏ _— بشكل بديل؛ يمكن تشكيل رابطة ‎amide‏ باقران ‎diazabicycle‏ المحمي في الموضع الأول مع ‎acid chloride‏ موظف بشكل مناسب ¢ الذي يمكن ان يكون متاح تجاريا او يمكن تحضيره بتحويل ‎carboxylic acid‏ موظف بشكل مناسب. يمكن تحضير ‎acid chloride‏ بمعالجة ‎carboxylic acid‏ مناسب ‎thionyl chloride or oxalyl chloride‏ من بين كواشف أخرى. © بعد تكوين ‎amide‏ ¢ تعطي إزالة مجموعة الحماية (على سبيل المثال؛ مجموعة ‎tert-‏ ‎butoxycarbonyl‏ ) مع الحمض سواء أكان مائي أو لا مائي؛ مركبات الاختراع الحالي. يدرك ذو المهارة في مجال التخليق العضوي أنه يوجد طرق متعددة لإنتاج مركبات الاختراع الحالي التي يتم تعليمها بنظير مشع ملائم لاستخدامات تشخيصية متعددة. لذا ينتج تكثيف ‎carboxylic‏ ‏40 العطري غير المتجانس المعلم ب 6!! أو امع : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane or N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7- Ve‏ ‎diazabicyclo[3.3.1]nonane‏ ‏باستخدام الطرق الموصوفة أعلاه؛ ‎ally‏ مجموعة ‎tert-butoxycarbonyl‏ بعد ذلك مركب مناسب للاستخدام في لانبعاث البوزيترون في ‎pail‏ المقطعي. طرق العلاج ‎Yo‏ تعتبر مركبات الاختراع الحالي معدلات للنوع الفرعي ‎NNR‏ 0482؛ المميز ل ويمكن استخدامها للوقاية و/ أو علاج حالات متعددة أو اضطرابات تشتمل على تلك الاضطرابات المتعلقة ب ‎ONS‏ ‏في الحالات التي تكون عرضة لهذه الحالات أو الاضطرابات بتعديل . تمتلك المركبات القدرة على الارتباط بطريقة منتقاة ب 177185 482 والتعبير عن الأدوية ‎(Ae) nicotinic‏ سبيل المثال؛ تعمل كمساعدات ومساعدات جزئية ومضادات وما شابه ذلك) ‎٠.‏ على سبيل المثال؛ توفر مركبات ‎Y o Y ٠‏ ٍ
الاختراع الحالي عند إعطاءها بكميات فعالة لمرضى في حاجة لهاء نسبة وقاية لتطور اضطراب (بمعنى؛ توفير آثار وقاية )؛ تخفيف أعراض اضطرابات ‎«ONS‏ و/ أو تخفيف ‎sale)‏ ‏حدوث اضطراب ‎CNS‏ . يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لعلاج و/ أو الوقاية من هذه الأنواع من الحالات © والاضطرابات التي تم اقتراح أنواع ‎wal‏ من المركبات ‎nicotinic‏ كعلاج. راجع؛ على سبيل ‎(Jad)‏ ‏المراجع المذكورة مسبقا في جزء " الخلفية الثقنية للاختراع وأيضا : ‎Arneric et al., CNS Drug Rev. «Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)‏ ‎«Americ et al., Exp.
Opin.
Invest.
Drugs 5(1): 79-100 (1996) <1(1): 1-26 (1995)‏ . ‎Lippiello et al., J. «Bencherifetal., J Pharmacol.
Exp.
Ther. 279: 1413 (1996)‏ ‎Damaj et al., J.
Pharmacol.
Exp.
Ther. 291: «Pharmacol.
Exp.
Ther. 279: 1422 (1996) Ve‏ ‎Lavand homme and > Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1 999)¢390 (1999)‏ ‎Holladay et al., J.
Med.
Chem. 40(28): «Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)‏ ‎PCT WO «PCT WO 94/08992 «Bannon et al., Science 279: 77 (1998) «4169-94 (1997)‏ ‎PCT WO 96/40682:96/31475‏ « ‎٠‏ والبراءة الامريكية رقم :£ ‎00AYY‏ باسم ‎Bencherif‏ وآخرين ¢ 0444© باسم ‎Dull‏ وآخرين؛ 4 باسم ‎Smith‏ وآخرين ‎٠»‏ و41 8/0970 ‎Cosford pals‏ وآخرين التي تم تضمينها بالكامل في هذا الطاب كمرجع. تعتبر المركبات وتركيباتها الصيدلانية مفيدة في علاج و/ أو الوقاية من مجموعة من اضطرابات ‎all «ONS‏ تشتمل على الاضطرابات التنكّسية العصّبية ‎neurodegenerative disorders‏ و ‎Ye‏ الاضطرابات العصّبية النفسية ‎neuropsychiatric disorders‏ و الاضطرابات العصبية ‎YoY.‏
و - ‎neurologic disorders‏ وحالات الإدمان ‎addictions‏ يمكن استخدام المركبات وتركيباتها الصيدلانية في علاج و/ أو الوقاية من قصور الإدراك (المرتبطة بالعمر وخلافه ‎age-related‏ ‎«(and otherwise‏ واضطرابات الانتباه والخرف ‎attentional disorders and dementias‏ (التي تشتمل على تلك الناتجة عن العوامل المعدية واضطرابات الأيض ‎those due to infectious agents‏ ‎(or metabolic disturbances 8‏ لتوفير حماية عصبية ‎neuroprotection‏ ولعلاج النوبات ‎treat‏ ‎convulsions‏ والاحتشاءات المخية ‎multiple cerebral infarcts‏ ؛ لعلاج اضطرابات المزاج ‎mood‏ ‏5 والقهر والسلوك الإدماني ؛ لتسكين الألم والتحكم في الالتهاب (مثل الذي يسببه مركبات 5 والعامل النووي ‎«(kappa B‏ ولعلاج اضطرابات الالتهاب ‎inflammatory‏ ‎disorders‏ ¢ ولتخفيف | لألم ولعلاج العدوى (مثل العوامل المضادة للعدوى لعلاج العدوى البكتيرية ‎٠‏ والفطرية والفيروسية ‎anti-infectious agents for treating bacterial, fungal and viral‏ ‎(infections‏ . من بين الاضطرابات ‎disorders‏ والامراض والحالات التي يمكن استخدام مركبات والتركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي في علاجها و/ أو الوقاية منها ضعف الذاكرة المرتبط بالعمر ‎age associated memory impairment‏ ¢ و ضعف الإدراك الخفيف ‎mild cognitive‏ ‎impairment‏ ؛ وخرف ما قبل الشيخوخة (مرض الزهايمر 38 المبكر)؛ وخرف ‎٠‏ الشيخوخة ‎senile dementia‏ ( خرف من نوع ‎(Alzheimer’s‏ خرف جسم ‎Lewy body (ss‏ ‎dementia‏ ؛» خرف ‎HIV‏ وخرف وعائي ‎vascular dementia‏ ؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ « السكتة ‎stroke‏ ¢ ومعقد خرف الايدز ‎ « AIDS dementia complex‏ واضطراب نقص ‎sity!‏ ‎attention deficit disorder‏ ¢ واضطراب فرط النشاط الناتج عن نقص الانتباه ‎attention deficit‏ ‎hyperactivity disorder‏ « والضعف في القراءة ‎dyslexia‏ والقصام ‎schizophrenia‏ والاضطراب ‎Ye‏ قصامي الشكل ‎schizophreniform disorder‏ واضطراب فصام العواطف | ‎schizoaffective‏ ‎disorder‏ والشلل الرعاش ‎Parkinsonism‏ الذي يشتمل على مرض ‎Parkinson’s‏ ومرض ‎Pick’s‏
دا و رقص ‎Huntington's‏ وضعف الحركة الشيخوخي 328 وفرط الحركة وشلل فوق النواة المتطور؛ ‎Creutzfeld-Jakob 1a‏ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وتصلب الضمور العضلي الجانبي ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ والصرع ‎epilepsy‏ والجنون ‎mania‏ والقلق ‎anxiety‏ ‏والاكتئاب ‎depression‏ وإاضطرابات الهلع ‎panic disorders‏ وا لاضطرابات ثنائية القطب ‎bipolar‏ ‎disorders ©‏ واضطراب القلق العام ‎anxiety disorder‏ 40 واضطراب الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorder‏ وثورات الغضب ‎rage outbursts‏ ومتلازمة ‎Tourette’s‏ و الذاتية ‎autism‏ وإدمان العقاقير والكحولات ‎drug and alcohol addiction‏ وإدمان التبغ ‎tobacco‏ ‎addiction‏ 5 السمنة ‎obesity‏ والهزال ‎cachexia‏ ولصدفية 5 و ‎lupus‏ , التهاب قناة الصفراء المزمن ‎acute cholangitis‏ و لأتهابٌ ‎aphthous stomatitis Seal adll‏ والربى ‎asthma‏ ‎٠‏ و أأتِهابٌ القولون التقرحي ‎ayes ulcerative colitis‏ التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel‏ 86 والتهاب الجيوب ‎pouchitis‏ و ‎lel)‏ الرثوي ‎viral pneumoniti‏ والتهاب المفاصل ‎(Ae) arthritis‏ سبيل ‎(JB‏ التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ والفصال العظطمي ‎(osteoarthritis‏ والنزيف الداخلي في الدم ‎endotoxaemia‏ و التقيحات ‎sepsis‏ و التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ و التليف ‎gsi‏ التلقائي ‎idiopathic pulmonary fibrosis‏ ‎٠‏ وتكون الأورام. من المفيد أن علاج أو الوقاية من الأمراض» والاضطرابات والحالات يحدث دون اثار جانبية عكسية تذكر (على سبيل المثال؛ الزيادة الواضحة في ضغط الدم ‎blood pressure‏ ومعدل القلبء والتأثيرات السلبية الواضحة على القناة الهضمية ‎significant negative effects upon the‏ ‎gastrointestinal tract‏ ¢ و التأثيرات الواضحة على العضل الهيكلي ‎significant effects upon‏ ‎skeletal muscle Ys‏ ) . يمكن أن تعادل مركبات ‎١‏ لاختراع ‎all‏ عند استخدامها بكميات فعالة نشاط ‎NNRs‏ 0482 دون تفاعل يذكر مع 1 ع ‎nicotinic de dll‏ التي تميز العقد العصبية البشرية ‎Yov.‏
‎Y 7 _‏ _ (كما يتضح في عجز قدرتها على توضيح الوظيفة ‎nicotinic‏ في النسيج الكظري أليف الكروم ) أو العضلة الهيكلية (كما يتضح في ‎jae‏ قدرتها على توضيح الوظيفة 6 في مستحضرات خلية تعبر عن مستقبلات ‎nicotinic‏ من نوع عضلي). لذاء تكون هذه المركبات قادرة على علاج و/ أو الوقاية من الأمراض والاضطرابات والحالات دون © ظهور آثار جانبية واضحة تتعلق بالنشاط في المواضع العقدية والعضلية العصبية. لذاء يوفر إعطا المركبات مجال علاجي يتم فيه علاج أمراض واضطرابات وحالات معينة ويتم فيه تجنب آثار جانبية معينة. بمعنى» أن الجرعة الفعالة من المركب تكون كافية لإعطاء التأثير المطلوب على المرض أو الاضطراب أو الظرف؛ لكنها ليست كافية (بمعنى؛ ليست على المستوى العالي الكافي) لتوفير آثار جانبية غير مرغوب فيها. ‎Ye‏ لذاء يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب أو الصيغة ‎ST‏ ملح صيدلاني مقبول منه؛ للاستخدام في علاج ‎Ji)‏ العلاج الذي تم وصفه أعلاه). في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب أو الصيغة 1 أو ملح صيدلاني مقبول منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام في علاج اضطراب ‎ONS‏ (مثل اضطراب أو مرض أو ظرف تم وصفه أعلاه) . ‎Yo‏ في سمة أخرى يوفر ‎١‏ لاختراع الحالي استخدام مركب أو الصيغة 1 أو ملح صيد لاني مقبول منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام في علاج الخرف الخفيف والمعتدل من نوع الزهايمر» والاضطراب الناتج عن نقص الانتباه و ضعف الإدراك الخفيف ‎mild cognitive impairment‏ وضعف الذاكرة المرتبط بالعمر ‎age associated memory impairment‏ . استخدامات تشخيصية ‎YoY.‏
ام - يمكن استخدام المركبات في تركيبات تشخيصية؛ ‎Jie‏ المسبارات؛ بصفة خاصة عندما يتم تعديلها لتشتمل على العلامات الملائمة. يمكن استخدام المسبارات ؛ على سبيل المثال؛ لتحديد العدد الملائم و/ أو وظيفة مستقبلات معينة؛ بصفة خاصة النوع الفرعي لمستقبل 0402. لهذا الغرض يتم تعليم مركبات الاختراع الحالي بشكل مفضل بشق النظير المشع مثل ©!! أو ©؟! أو :78 أو ‎Jp‏ ‎Pre‏ ‏يمكن الكشف عن المركبات المعطاة باستخدام طرق الكشف المعروفة الملائمة للعلامة المستخدمة. تشمل أمثلة لطرق الكشف على الانبعاث الموضعي لرسم سمات السطح (0151)وانبعاث الفوتون الفردي المحسوب لرسم سمات السطح ‎(SPECT)‏ تعتبر العلامات المشعة الموصوفة أعلاه مفيدة في تصوير ‎PET‏ (على سبيل ‎("Br "°F SCE‏ و ‎SPECT‏ (على سبيل ‎(Pletal‏ ‎٠‏ التي لها أعمار نصف حوالي 4 دقيقة ل ‎IC‏ و حوالي ‎٠‏ دقيقة ل ‎°F‏ وحوالي ‎١١‏ ساعة ل 1231 وحوالي ‎١١‏ ساعة ل ‎Br‏ . تقتضي الضرورة نشاط محدد عالي لتصوير الأنواع الفرعية للمستقبل المختار بتركيزات غير مشبعة. تكون الجرعات المعطاة بشكل نمطي تحت المدى السام وتوفر صور عالية التباين. من المتوقع أنه يمكن إعطاء المركبات في مستويات غير سامة. يتم تحديد الجرعات بطريقة عروفة لذوي المهارة في مجال التصوير باستخدام العلامات الإشعاعية. ‎٠‏ راجع على سبيل المثال» البراءة الأمريكية رقم 99319144 باسم ‎London‏ وآخرين. يمكن إعطاء المركبات باستخدام تقنيات معروفة. راجع على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم ‎London aly 04141484‏ وآخرين . يمكن إعطاء المركبات في تركيبات صيغ تتحد مع المكونات الأخرى مثل تلك الأنواع من المكونات التي تكون مفيدة في تشكيل التركيبة التشخيصية. يتم استخدام مركبات مفيدة وفقا لتنفيذ الاختراع الحالي بشكل مفضل بأشكال عالية التقاء. راجع ‎YoY.‏
و على سبيل المثال» البراءة الأمريكية رقم 8877147 باسم ‎Elmalch‏ وآخرين. بعد إعطاء المركبات لحالة (على سبيل المثال » حالة بشرية) يمكن تصوير وجود المركب في الحالة وحسابه بتقنيات ملائمة لتوضيح وجود وكمية ووظيفة الأنوا ع الفرعية المنتقاة ‎NNR‏ بالإضافة إلى البشر؛ يمكن إعطاء المركبات أيضا للحيوانات»؛ ‎Jie‏ الفئران والجرذان والكلاب والقرود. يمكن © تصوير ‎SPECT‏ و ‎PET‏ باستخدام أي تقنية وجهاز ملاثمين. راجع ‎In:‏ بأد ‎See Villemagne ef‏ ‎Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic‏ ‎Opportunities, 235-250 (1998)‏ والبراءة الأمريكية رقم 0587143 باسم ‎Elmalch‏ وآخرين للكشف عن تقنيات التصوير النموذجية. ترتبط المركبات المعلمة إشعاعيا بألفة ‎Alle‏ بالأنواع الفرعية المنتقاة ‎NNR‏ (على سبيل المثال؛ ‎0٠‏ 0482) وتظهر بشكل مفضل ارتباط غير محدد لا يذكر بالأنواع الفرعية الأخرى لمستقبل كوليني نيكوتيني (على سبيل ‎Jaa‏ الأنواع الفرعية لمستقبل المرتبطة بالعضلات والعقد). بطريقة مشابه؛ يمكن استخدام المركبات كعوامل تصوير غير واسعة للأنواع الفرعية لمستقبل كوليني نيكوتيني داخل جسم الحالة؛ بصفة خاصة داخل المخ ‎brain‏ للتشخيص المتعلق بمجموعة من أمراض واضطرابات ‎CNS‏ . ‎٠‏ في أحد السمات؛ يمكن استخدام التركيبات التشخيصية في طريقة لتشخيص مرض في حالة؛ ‎Jie‏ ‏إنسان مريض. تشتمل الطريقة على إعطاء المريض مركب معلم تم الكشف عنه كما تم وصفه في هذا الطلب؛ وكشف ارتباط هذا المركب بالأنواع الفرعية المنتقاة ‎NNR‏ (على سبيل المثال»النوع الفرعي لمستقبل 482» ) . يمكن أن يستخدم ذو المهارة في أدوات التشخيص مثل 087و 1 مركبات تم تعليمها بالإشعاع تم وصفها في هذا الطلب لتشخيص مجموعة كبيرة من ‎Ye‏ الحالات والاضطرابات التي تشتمل على الحالات والاضطرابات المتعلقة بالاعتلال الوظيفي للنظم ‎YoY.‏
الس العصبية المركزية وذاتية المناعة. تشتمل تلك الاضطرابات على مجموعة كبيرة من أمراض واضطرابات 5 التي تشتمل على مرض الزهايمر ‎Parkinsons + lag Alzheimer’s‏ والفصام ‎schizophrenia‏ . تشتمل تلك الأمراض وأمراوض واضطرابات أخرى يمكن تقييمها على تلك التي تم توضيحها في البراءة الأمريكية رقم 09077149 باسم ‎Bencherif‏ وآخرين. © في سمة أخرى؛ يمكن استخدام التركيبات التشخيصية في طريقة لرصد الأنواع الفرعية لمستقبل نيكوتيني منتقى لحالة؛ مثل إنسان مريض. تشتمل الطريقة على إعطاء مركب معلم يمكن الكشف عنه مثل ذلك الذي تم الكشف عنه في هذا الطلب لهذا المريض والكشف على ارتباط ذلك المركب بالأنواع ‎de yall‏ للمستقبل ‎nicotinic‏ المختار (على سبيل المثال ؛ النوع الفرعي لمستقبل 2م). التركيبات الصيدلانية ‎٠‏ وفقا لأحد نماذج الاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مكون نشط وكمية فعالة من مركب الاخراع الحالي بالاضافة إلى مادة مخففة أو سواغ و/ أو مادة حاملة خاملة أو أكثر. يمكن أن تتنوع لطريقة التي يمكن بها إعطاء المركبات. يفضل أن يتم إعطاء التركيبات عن طرق الفم (على سبيل المثال في صورة سائلة مع مذيب مثل سائل مائي أو لا مائي أو في مادة حاملة صلبة) . تشتمل التركيبات المفضلة للإعطاء عن طريق الفم على الحبوب والأقراص والكبسولات ‎٠‏ والأقراص المكبسلة والشراب والمحاليل التي تشتمل على كبسولات الجيلاتين الصلبة وكبسولات إطلاق زمنية. يمكن تشكيل التركيبات في شكل وحدة جرعة أو في جرعات متعددة أو وحدة جرعات فرعية. يفضل أن تكون الجرعات المفضلة في شكل سائل أو شبه صلبة. يمكن استخدام التركيبات التي تشتمل على مادة حاملة خاملة صيدلانيا سائلة مثل الماء أو يمكن استخدام سوائل أخرى متوافقة صيدلانيا أو جرعات شبه صلبة . يعرف استخدام هذه السوائل والجرعات شبه الصلبة ‎٠‏ لذوي المهارة في المجال. ‎Yov.‏
اسم يمكن إعطاء الجرعات أيضا عن طريق الحقن؛ بمعنى؛ داخِلَ الوريد وفي العضل وتحت الجلد وفي الصفاق وفي الشريان وفي القراب وفي بطينات المخ. تعتبر طريقة الإعطاء في الوريد هي أفضل طريقة للحقن ‎٠‏ تعرف المواد الحاملة المناسبة جيدا لذوي المهارة في المجال وتشتمل على * 7 من محاليل ديكستروز ومحاليل الملح ومحلول ملح الفوسفات المنظم. يمكن إعطاء المركبات أيضا عن © طريق التسريب أو الحقن (على سبيل المثال» في صورة معلق أو مستحلب في سائل أو خليط من سوائل مقبولة صيدلانيا). يمكن إعطاء الصيغ أيضا باستخدام طرق أخرى؛ على سبيل المثال؛ الإعطاء عن طريق المستقيم. تعرف الصيغ المفيدة للإعطاء عن طريق المستقيم؛ ‎Jie‏ التحميلات جيدا لذوي المهارة في المجال . يمكن إعطاء المركبات أيضا عن طريق الاستنشاق ‎le)‏ سبيل ‎«Jil‏ في صورة أيروسول عن ‎٠‏ طريق الفم أو باستخدام مواد إعطاء من النوع الموضح في البراءة الأمريكية رقم 97750 باسم ‎als Brooks‏ الذي تم تضمينها بالكامل كمرجع في هذا الطلب )؛ وموضعيا (على سبيل المثال؛ في صورة غسول)؛ وعبر الأدمة (على سبيل المثال؛ باستخدام لصقة عبر الأدمة؛ باستخدام تقنية متاحة تجاريا من ‎Novartis‏ أو ‎Alza Corporation‏ عن طريق حقن المسحوق) ؛» عن طريق الشدق أو تحت اللسان أو عن طريق الامتصاص عبر الأنف. على الرغم من أنه من الممكن إعطاء المركبات في شكل مركب كيميائي كتلي نشط؛ من المفضل تقديم كل مركب في شكل تركيبة صيدلانية أو صيغة لإعطاء كفء وفعال. تتضح طرق نموذجية لإعطاء هذه المركبات لذي المهارة في المجال. يمكن أن تعتمد فائدة هذه الصيغ على التركيبة المعينة المستخدمة والحالة المعينة التي تتلقى العلاج. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء التركيبات في شكل قرص أو كبسولة جيلاتين صلبة أو كبسولة إطلاق زمنية. يمكن أن تشتمل هذه الصيغ على مادة حاملة سائلة يمكن ‎"٠‏ أن تكون زيتية أو مائية أو مستحلبة أو تشتمل على ذوابات معينة مناسبة لطريقة الإعطاء.
اسم _
يمكن أن يكون إعطاء التركيبات الصيدلانية الذي تم وصفه في هذا الطلب متقطع أو تدريجي أو متواصل أو تحت معدل ثابت أو مقنن لحيوان ذي دم حار (على سبيل ‎JB‏ كائن ثديي مثل فأر أو جرذ أو قط أو أرب أو كلب أو خنزير أو بقرة أو قرد)؛ لكن بشكل مفيد يفضل إعطاؤه لإنسان. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يتنوع زمن وعدد المرات في اليوم التي يتم فيها إعطاء التركيبة
© الصيدلانية.
تعتبر الجرعة الملائمة لمركب هي تلك الكمية الكافية للوقاية من تكرر حدوث أعراض الاضطراب أو لعلاج بعض أعراض الاضطراب التي يعاني منها المريض. نعني "بكمية ‎(Aled‏ 'كمية ‎ade‏ ‏0 "جرعة فعالة' تلك الكمية الكافية لإظهار التأثيرات الصيدلانية والعلاجية المطلوبة؛ مما يسفر عن وقاية فعالة أو علاج فعال للاضطراب. لذاء عند علاج اضطراب ‎«ONS‏ تكون الكمية الفعالة
‎٠‏ ا لمركب هي الكمي الكافية للمرور عبر الحاجز الدموي لمخ الحالة للارتباط بمواضع المستقبل الملائم في مخ الحالة؛ ولتعديل نشاط الأنواع الفرعية للمستقبل ‎nicotinic‏ الملائم (على سبيل المثال» تعديل إفراز ‎JEL‏ العصبي؛ مما يسفر عن وقاية فعالة أو علاج فعال للاضطراب ). يتم توضيح الوقاية من الاضطراب بتأجيل بداية أعراض الاضطراب. يتم توضيح علاج الاضطراب بتقليل الأعراض المرتبطة بالاضطراب أو تخفيف تكرار حدوث أعراض الاضطراب.
‎٠5‏ _يمكن أن تتنوع الجرعة الفعالة؛ اعتمادا على عوامل ‎(papa) Alla Jie‏ شدة أعراض الاضطراب؛ الطريقة التي يتم بها إعطاء التركيبة الصيدلانية. بالنسبة للإنسان المريض؛ تتطلب الجرعة الفعالة للمركبات النمطية بصفة عامة إعطاء المركب بكمية كافية لتعديل المستقبلات الملائمة للمرض للتأثير على إطلاق الناقلات العصبية ‎(Ae)‏ سبيل المثال» ‎dopamine‏ ) لكن يجب أن تكون الكمية غير كافية لتحفيز التأثيرات على العضلات الهيكلية والعقد بأية درجة واضحة. تختلف
‎٠‏ بالطبع الجرعة الفعالة للمركبات من ‎pane‏ لمريض لكنها تشتمل بصفة عامة على كميات تبداً من
‎YoV.
حيث تحدث تأثيرات ‎CNS‏ أو أية تأثيرات علاجية أخرى مطلوبة؛ لكنها تكون تحت الكمية التي تتم فيها ملاحظة التأثيرات العضلية والعقدية. بشكل نمطي؛ لكي يتم إعطا « المركبات بجرعة فعالة؛ يتطلب ذلك أن يتم إعطاء المركبات بكمية أقل من 5 مجم/ كجم من وزن المريض . غالبا 6 يمكن إعطا عِِ المركبات بكمية أقل من ‎١‏ مجم/ كجم © من وزن المريض إلى أقل من ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من وزن المريض؛ وأحيانا بين حوالي ‎٠١‏ ميكرو جم/ كجم إلى أقل من ‎٠٠١‏ ميكرو جم/ كجم من وزن المريض. تمثل الجرعات الفعالة السابقة بشكل نمطي الكمية التي يجب إعطاءها كجرعة فردية؛ أو كجرعة أو أكثر يتم إعطاءها لمدة ؛ ؟ ساعة. بالنسبة للإنسان المريض؛ تتطلب الجرعة الفعالة للمركبات . إعطاء المركب بكمية على الأقل ‎١‏ ولكنها لا تزيد عن ‎Wey ٠٠٠١‏ لا تزيد عن ‎on‏ مجم/ ‎YE‏ ساعة/ مريض.
‎٠١‏ يمكن استخدام التركيبات المفيدة في التشخيص؛ كما ثم توضيحه في البراءة الأمريكية رقم 1 7 باسم ‎Elmalch‏ وأخرين و ‎$e‏ )0414 باسم ‎London‏ وأخرين التي ثم تضمين ‎gina‏ | ها في هذا الطلب كمرجع. يمكن إعطاء المركبات أيضا في تركيبات صيغ تشتمل على مكونات ‎Jie (pal‏ أنواع المكونات تلك المفيدة في تشكيل التركيبة التشخيصية. يتم توفير الأمثلة التالية لتوضيح الاختراع الحالي؛ ولا يجب أن تفهم على أنها مقيدة له. في هذه
‎Ala) ٠‏ تكون كل الأجزاء والنسب بالوزن؛ ما لم يتم ملاحظة خلاف ذلك. التجارب البيولوجية مثال ‎:١‏ ارتباط جزيء الربط المشع عند ‎CNS nAChRs‏ النوع الفرعي ‎nAChR‏ 482
م تحضير أغشية من قشرة فأر: تم إبقاء فئران (أنثى؛ من نيع ‎(Sprague-Dawley‏ تزن ‎“yo‏ ‎You‏ جم في دورة ‎VY‏ ساعة ضوء/ ظلام وتم السماح لها بالاقتراب من الماء والطعام المتوفر من ‎Nutrition International, Inc‏ 71 دون قيود. تم تخدير الحيوانات باستخدام ‎7٠١‏ / من 00 ثم تم فصل رأسها . تمت ازالة المخ ‎brain‏ ووضعه على رصيف تلجي بارد. تمت إزالة القشرةٍ المخية © ووضعها في ‎٠١‏ حجم (حجم وزني) من محلول تحضيري منظم تلجي بارد (17 مل ‎Spe‏ من ‎٠١١١ NaCl‏ مل مولار من 1601 5 ‎0A‏ مل مولار من 1611210 و ‎A‏ مل مولار من ‎Na,HPO4‏ ‏و ‎٠١‏ مل مولار من ‎HEPES‏ (حمض حر) و © مل ‎Na‏ من ‎iodoacetamide‏ و ‎٠١1‏ مل مولار من ‎pH EDTA‏ 2.4)؛ ‎cai‏ إضافة 7 للذائب في ‎methanol‏ ليصل التركيز النهائي إلى ‎٠‏ ميكرو مولار وتم تجنيس المعلق ‎Polytron‏ تم وضع الخليط المجنس في الطرد المركزي ‎٠‏ عند 18.066 # جم لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ؟أم وتمت إعادة تعليق الحبيبة الناتجة في ‎Yo‏ حجم من الماء الثلجي البارد. بعد ‎٠١‏ دقيقة من التحضين في الثلج؛ تم جمع حبيبة جديدة بواسطة الطرد ‎Sell‏ عند ‎eax VA‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎of‏ تمت إعادة تعليق الحبيبة النهائية في ‎٠١‏ أحجام من _ محلول منظم وتخزينها عند -١7م.‏ تحضير أغشية من ‎[SH-EP1‏ خلايا 482 النسيلية لإنسان: تم تجميع حبيبات خلية من ‎fe‏ طبق مزرعة كل طبق قطره ‎cae Vou‏ وتجنيسها باستخدام ‎Polytron‏ ‎(Switzerland «Kinematica GmbH)‏ في ‎٠١‏ ملي لتر من محلول تحضيري منظم ثلجي بارد . تم وضع الخليط المجنس في الطرد المركزي عند 48.0050 .جم لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎af‏ وتمت ‎٠‏ إعادة تعليق الحبيبة الناتجة في ‎٠١‏ مل لتر من محلول تحضيري منظم تلجي بارد وتخزينها عند ‎YoY.‏
دوس - ‎Lo Yen‏ في يوم ‎LEN‏ تم التخلص من ‎SUT‏ الجليد من على الأغشية المجمدة ونبذها عند ‎Yo Badd pa x EAL‏ دقيقة. تمت تصفية المواد الطافية ونبذها. تمت إعادة تعليق الحبيبة في محلول فوسفات ملحي ‎pH V.£ (PBS, Life Technologies) Dulbecco‏ رتجنيسها ‎Polytron‏ ‏© المدة ثواني. تم تحديد تركيز البروتين باستخدام اختبار ‎Pierce BCA Protein Assay Kit‏ . باستخدام مصل زلالي بقري كمقياس ‎(Pierce Chemical Company, Rockford, IL)‏ تم تحضين مستحضرات الأغشية (حوالي ‎5٠‏ ميكرو جم للإنسان و5065 = 700 ميكرو جم ل 482» للفأر) في 2738( ‎*٠‏ ميكرو لتر ‎Vee‏ ميكرو لتر على التوالي) في وجود مركب منافس ‎٠.60 (‏ نانو مولار إلى ‎٠‏ ميكرو مولار) و© نانو مولار من ‎nicotine PH]‏ لمدة ‎—Y‏ ¥ ‎Ye‏ ساعات في الثلج. تم إنهاء التحضين بالترشيح السريع على جهاز حصد النسيج متعدد الطبقات ‎MD «Gaithersburg «Brandel)‏ ( باستخدام المرشحات ‎GF/B‏ المنقوعة مسبقا في ؟؟ 7 من ‎(wiv) polyethyleneimined)‏ لتقليل الارتباط غير النوعي ‎٠‏ تم شطف الأنسجة ؟ مرات في ‎PBS‏ ‎Vet pH‏ . تمت إضافة المائع الومضي للمرشحات التي تحتوي على النسيج المغسول وتم السماح لها بالتوازن. ثم تم حساب المرشحات لتحديد النشاط الإشعاعي المرتبط بالأغشية بحساب وميض السائل ‎2200CA Tri-Carb LSC, Packard Instruments)‏ 150 فعالية؛ أو ‎Wallac‏ ‎¢Trilux 1450 MicroBeta‏ + £ .7 فعالية ‎(Perkin Elmer‏ تم التعبير عن البيانات بمعدلات التحلل في الدقيقة ‎(DPM)‏ في كل اختبارء كان لكل نقطة من ‎vy‏ مضاعفات. تم حساب متوسط مضاعفات كل نقطة وتعيينها مقابل سجل تركيز العقار .تم تحديد ‎dCs‏ التي تمثل تركيز المركب التي أنتجت تثبيط ‎#٠‏ 7 للارتباط» على الأقل بمربعات ‎Ye‏ الانتكاس غير الخطي. تم حساب قيم 16 باستخدام معادلة ‎Cheng-Prussof‏ (1973):
ام - ‎N/Kd)‏ + 1( لمى1 = ‎Ki‏ ‏حيث ‎n‏ هي تركيز ‎nicotine [PH]‏ و ‎Kd‏ هي ألفة ‎Y') nicotine‏ نانو مولارء والذي يتم تحديده في تجربة منفصلة). النوع الفرعي ‎a7 nAChR‏ تم إبقاء فئران ‎il)‏ ¢ من نوع ‎(Sprague-Dawley‏ تزن 1900-1596 جم في دورة ‎VY‏ ساعة © ضوء/ ظلام وتم السماح لها بالاقتراب من الماء والطعام المتوفر من | ‎PMI Nutrition‏ ‎International, Inc‏ دون قيود ‎٠‏ تم تخدير الحيوانات باستخدام ‎YAR‏ من ,00 ثم تم فصل رأسها . تمت إزالة المخ ‎brain‏ ووضعه على رصيف تلجي بارد. تمت إزالة القشرة المخية ووضعها في ‎٠١‏ ‏أحجام (وزن : حجم) من محلول تحضيري منظم تلجي بارد (11 مل مولار من ‎٠٠١١ NaCl‏ مل مولار من 1601 و5.8 مل مولار من ‎KH POs‏ و ‎A‏ مل مولار من ,1401170 و ‎٠١‏ مل مولار من ‎HEPES)»‏ (حمض حر) و © مل مولار من ‎٠١6 iodoacetamide‏ مل مولار من ‎pH EDTA‏ 4/)؛ وتمت إضافة ‎PMSF‏ الذائب في ‎methanol‏ ليصل التركيز النهائي إلى ‎٠٠١‏ ميكرو مولار وتم تجنيس المعلق ‎Polytron‏ تم وضع الخليط المجنس في الطرد المركزي عند 1800086 ‎x‏ ‏جم لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎at‏ وتمت إعادة تعليق الحبيبة الناتجة في ‎7١‏ حجم من الماء التلجي البارد. بعد ‎٠١‏ دقيقة من التحضين في الثلج؛ تم جمع حبيبة جديدة بواسطة الطرد المركزي عند ‎an x VAs 5‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ع م. تمت إعادة تعليق الحبيبة النهائية في ‎٠١‏ أحجام من محلول منظم وتخزينها عند ‎Yo‏ م. في يوم ‎LAY‏ تم التخلص من آثار الجليد من على النسيج ووضعه في جهاز الطرد المركزي عند 106.566 ‎pax‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم إعادة تعليقه في ‎abl‏ ‏البارد ‎PBS‏ ( محلول ‎Phosphate‏ ملحي منظم ‎VFA Dulbecco‏ مل مولار من 1180و .أ مل مولار من 1601 5 ‎8V‏ .1 مل مولار من ب,1011:70 و ‎AL)‏ مل مولار من ,119:1100 و9١‏ مل ‎YoY.‏
الس - مولار من ‎v.05 CaCly‏ مل ‎Nya‏ من ‎pH 6150 | Invitrogen ) MgCl,‏ 7.4)_ليصل التركيز النهائي إلى حوالي ‎١‏ مجم بروتين/ مل لتر. تم تحديد البروتين باستخدام طريقة ‎Lowry et‏ ‎cal, J Biol. Chem. 193: 265 (1951)‏ باستخدام مصل زلالي بقري كمقياس. ‏تم قياس ارتباط ‎PHIMLA‏ باستخدام تعديل طرق 679 :38 ‎Davies et al., Neuropharmacol.‏ © (1999) . تم الحصول على ‎PHIMLA‏ (نشاط نوعي = ‎YO mY‏ كوري / مل مول) من ‎Tocris‏ تم تحديد ارتباط ‎PHMLA‏ باستخدام التحضين لمدة ساعتين عند ١١م.‏ تم عمل ‏التحضين في أطباق ميكرو عيارية بها ‎EA‏ عين وتشتمل على حوالي ‎7٠١‏ ميكرو جم من البروتين ‏لكل عين في حجم تحضين نهائي ‎5٠0‏ ميكرو لتر. كان منظم التحضين هو ‎PBS‏ وكان التركيز ‎Ale‏ ل ‎PHIMLA‏ هو © نانو مولار. تم إنهاء تفاعل الارتباط بترشيح البروتين المشتمل على ‎Brandel ‏باستخدام‎ (Brandel «GF/B) ‏مركب الربط المرتبط على مرشحات من نسيج زجاجي‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة. تم نقع المرشحات في ماء منزوع منه الايونات مشتمل‎ Tissue Harvester
Y) PBS ‏الارتباط غير النوعي. تم غسل كل مرشح ب‎ Juliil polyethyleneimine 7 ٠.7١ ‏على‎ ‏ميكرو مولار‎ 5٠ ‏مل لتر ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تحديد الارتباط غير النوعي بتضمين‎ ١ X ‏العيون المختارة.‎ AMLA ‏من‎ ‎٠‏ ثم تحديد تثبيط ‎PHIMLA Lio)‏ بمركبات الاختبار بتضمين 7 تركيزات مختلفة لمركب الاختبار في العيون المختارة. تمت مضاعفة كل تركيز ثلاث مرات. تم تقدير قيم ‎ICs‏ كتركيز المركب الذي يثبط ‎5٠‏ / من ارتباط ‎PHIMLA‏ النوعي. تم حساب ثوابت التثبيط (قيم 16)؛ التي تم نقلها بالنانو مولار من قيم ‎ICso‏ باستخدام طريقة -3099 :22 ‎Cheng ct al., Biochem. Pharmacol.‏ (1973) 3108. ‎dopamine ‏؟: تحديد إطلاق‎ Jie Yo ‎YoY.
رمم
تم قياس إطلاق ‎dopamine‏ باستخدام جسيمات مشبكية مخططة يتم الحصول عليها من مخ فأر وفقا للإجراءات الموضحة بواسطة )1990( 937 :54 ‎Rapier et al., J.
Neurochem.‏ تم إبقاء ‎oly‏
(أنثى؛ من نوع ‎on (Sprague-Dawley‏ اس ا دورة ‎١١‏ ساعة ضوء/ ظلام وتم السماح لها بالاقتراب من الماء والطعام المتوفر من ‎PMI Nutrition International, Inc‏ دون قيود.
© تم تخدير الحيوانات باستخدام ‎Ve‏ 7# من ‎COp‏ ثم تم فصل رأسها. تمت إزالة المخ ‎brain‏ سريعا وتشريح المخطط. تم تجميع النسيج المخطط من كل فأرين وتجنيسه في ‎١-737‏ مولار من السكروز التلجي البارد )© مل لتر) المشتمل على © مل مولار من ‎pH (HEPES‏ 7.4 باستخدام ‎Sea‏ ‏تجنيس زجاج/ زجاج.تم طرد النسيج مركزيا عند ‎٠.0088‏ جم ‎٠١ Bad‏ دقائق. ‏ تم نبذ الحبيبة وتعريض المواد الطافية للطرد المركزي عند 15.066 # جم ‎Ye Bad‏ دقيقة. وتمت إعادة تعليق
‎٠‏ الحبيبة الناتجة في وفرة من محلول منظم يشتمل على مثبطات إنزيم أكيداز أمين أحادي ‎1YA)‏ مل مولار من ‎NaCl‏ و١٠‏ مل مولار من ,1011200 و 1.4 مل مولار من ‎KCI‏ و7 مل مولار من 802 و ‎٠١١‏ مل مولار من 14850 و ‎YO‏ مل مولار من ‎HEPES‏ و١‏ مل مولار من ‎ascorbic‏
‎a ‏7.4)؛‎ glucose pH ‏مل مولار من‎ ٠١ ‏و‎ pargyline HCl ‏و مل مولار من‎ acid ‏وتمت إعادة تعليق‎ af ‏دقيقة عند 15.000 # جم عند‎ ١5 ‏وضعها في الطرد المركزي لمدة‎
‎٠‏ الحبيبة الناتجة في وفرة من محلول منظم ‎٠.4(‏ مل لتر) لاستخدام مباشر.
‏تم تحضين ‎(Blas‏ الجسيم المشبكي لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎TY‏ لاستعادة نشاط الأيض. تمت إضافة
‎NEN Research ‏كوري / مل مول‎ YA. = ‏نشاط نوعي‎ [PHIDA) ‏دوبامين‎ [H] ‏دقائق‎ ٠١ ‏ميكرو مولار وتم تحضين المعلق عند 7م لمدة‎ ١0 ‏نهائي‎ 5S (Products ‏ميكرو لتر) في‎ ٠٠١( ‏أخرى. تم تحميل أقسام النسيج )© ميكرو لتر) ووفرة من المحلول المنظم‎
‎Ye‏ حجرات الاندماج الفوقي لنظام ‎MD «Gaithersburg «series 2500) Brandel Suprafusion‏ ). تم ضغ محلول التروية المنظم (في درجة حرارة الغرفة) إلى الحجرات بمعدل 1.0 مل لتر دقيقة لفترة
‏م
دوم - غسيل ‎AT‏ دقيقة. ثم تم استخدام مركب الاختراع ‎٠١(‏ ميكرو مولار ) أو ‎V+) nicotine‏ ميكرو مولار ( في تيار التروية لمدة 48 ثانية. تم جمع الأجزاء ‎YE)‏ ثانية لكل ‎(sa‏ باستمرار من كل حجرة خلال التجربة لالتقاط الإطلاق الأساسي وإطلاق القمة المستحثة بالمساعد وإعادة إنشاء البداية بعد استخدام المساعد. تم جمع ‎el) Ulu‏ مباشرة في قوارير ومضية؛ التي تم إضافة ‎gle‏ إليها. تم حساب ‎PHIDA‏ الذي تم تحريره بحساب الوميض. لكل حجرة؛ تم تسوية المنطقة المتحدة من القمة إلى بدايتها ‎٠‏ تم التعبير عن الاطلاق كنسبة مئوية للاطلاق المتحصل عليه من التركيز المتساوي ل ‎nicotine— L‏ . في كل اختبارء تمث مضاعفة كل مركب اختبار باستخدام 7-؟ حجرة؛ وتم حساب متوسط النسخ المضعفة. عندما تقتضي الضرورة؛ تم تحديد منحنيات الاستجابة للجرعة لمركب الاختبار. تم ‎٠‏ تحديد النشاط الأقصى ‎(Bmax)‏ للمركبات الفردية في صورة النسبة المئوية للنشاط الأقصى المستحث ‎L-nicotinedanls:‏ . تم أيضا تحديد تركيز المركب الناتج من النشاط الأقصى النصفي 200 للتدفق الأيوني النوعي. مثال ؟: الانتقائية مقابل ‎nAChRs‏ الطرفي التفاعل في النوع الفرعي ‎nAChR‏ لعضلات الإنسان ‎٠5‏ تم تأسيس نشاط النوع العضلي ‎nAChRs‏ في الخط النسيلي للإنسان 112671/80؛ الذي يتم اشتقاقه من التّاركومةٌ ‎dali) Alia‏ الجنينية ( 899 :10 ‎Stratton et al., Carcinogen‏ (1989)). تعبر هذه الخلايا عن المستقبلات الدوائية ( :251 ‎Lukas, J.
Pharmacol.
Exp.
Ther.‏ )1989( 175( والفسيولوجيا الكهربية ))1989( 207 :96 ‎(Oswald et al., Neurosci.
Lett.‏ والأشكال البيولوجية الجزيئية ))1989( 1082 :9 ‎(Luther et al, J.
Neurosci.‏ المشابهة للنوع العضلي ‎nAChR ٠‏ ‎Yov.‏
تم الإبقاء على خلايا ‎TE671/RD‏ في طور نمو تكاثري وفقا لإجراءات روتينية ) ‎Bencherif et‏ ‎al., Mol.
Cell.
Neurosci. 2: 52 (1 991)‏ و :257 ‎Bencherif et al., J.
Pharmacol.
Exp.
Ther.‏ )1991( 946( . تمت زراعة الخلايا في وسط ‎Eagle‏ المعدل ‎BRL/ Gibco) Dulbecco A‏ ( ب ‎٠١‏ ‎J‏ من مصل الحصان ‎BRL/ Gibeo)‏ (« 5 © 7 مصل بقري جنيني ‎(HyClone, Logan UT)‏ و ‎١ ©‏ مل مولار من ‎sodium pyruvate‏ ؛ £5 مل مولار من ‎Bang Ov.v vo 3 L-GLUTAMINE‏ من ‎.penicillin-streptomycin (Irvine Scientific)‏ عندما تندمج الخلايا بنسبة ‎JA‏ ؛ تم وضعها في طبق به ؟ ‎١‏ عين من ‎plates (Costar)‏ 017501©06. تم عمل التجارب عندما تصل الخلايا إلى ‎٠‏ م اندماج. تم اختبار وظيفة مستقبل ‎nicotinic (mAChR) acetylcholine‏ باستخدام تدفق ‎Rb"‏ وفقا للطريقة ‎٠١‏ التي وصفها )1988( 212 :175 ‎Lukas et al., Anal.
Biochem.‏ في يوم التجربة؛ تمت إزالة وسط النمو برفق من العين وتمت إضافة وسط النمو الذي يشتمل على ‎86Rubidium chloride‏ ) مي ميكرو كوري/ مل لتر) لكل عين. تم تحضين الخلايا عند ‎TY‏ م لمدة ؟ ساعات على الأقل . بعد فترة ‎chant‏ تمت إزالة الكمية الزائدة من ‎FRO‏ وتم غسل الخلايا مرتين باستخدام محلول الفوسفات الملحي المنظم 085 غير المعلم ‎YYA)‏ مل مولار من 115801 و 7.7 مل مولار ‎Yo‏ من ‎EV 5 KCI‏ .1 مل مولار من ,1011200 5 ‎AN‏ مل مولار من ‎NayHPOs‏ و9١‏ مل مولار من ‎CaCly‏ و*.» مل مولار من ‎(V.¢ pH « Gibco / Invitrogen ) MgCly‏ مع العناية بعدم بعثرةٌ الخلايا. بعد ذلك؛ تم تعريض الخلايا ل ‎٠٠١‏ ميكرو مولار من مركب الاختبار أو ‎٠٠١‏ ميكرو مولار من ‎(Acros Organics)L-nicotine‏ أو المحلول المنظم بمفرده لمدة ؛ دقائق. بعد فترة التعريض؛ تمت إزالة المادة الطافية التي تشتمل على “8 الذي تم إطلاقه ونقلها إلى القوارير ‎Ye‏ الومضية. تمت إضافة المائع الومضي وتم قياس الإشعاع المتحرر بحساب السائل الومضي.
— \ _ في كل اختبارء كل نقطة لها نسختين؛ تم حساب المتوسط لهم . تمت مقارنة ‎Rb"‏ الذي ثم إطلاقه بعينة مقارنة موجبة ( ‎٠‏ ميكرو مولار ‎L-nicotinecye‏ ) وعينة مقارنة سالبة (المحلول المنظم بمفرده) لتحديد نسبة الإطلاق المتناسبة مع تلك الخاصة ب ‎.L-nicotine‏ ‏عندما تقتضي الضرورة؛ ثم تحديد منحنيات الاستجابة ‎dc yall‏ لمركب لاختبار. ‎px‏ تحديد النشاط ‎oo‏ الأقصى ‎(Emax)‏ للمركبات الفردية في صورة النسبة المئوية للنشاط الأقصى المستحث بواسطة-.1 عصتاههنه. تم أيضا تحديد تركيز المركب الناتج من النشاط الأقصى النصفي ‎Gill (ECs)‏ الأيوني النوعي. التفاعل في النوع الفرعي 88018 العقدي في الفأر تم تأسيس النشاط العقدي ‎nAChRs‏ للفأر في الخط النسيلي لورم القوائم 0012 ؛ وهو عبارة عن ‎Li 0٠‏ خلية نسيجي متواصل لمنطقة القمة العصبية؛ المشتقة من ورم لب الكظر للفأر. تعبر هذه الخلايا عن 5 ‎nAChR‏ الشبيه بالعقدي (راجع : ‎Lukas, J.
Pharmacol.
Exp.
Ther. 251: 175 «Whiting et al., Nature 5 15 (1987)‏ ‎Whiting et al., Mol.
Brain Res. 10: 61 (1990) ¢ (1989)‏ تم الإبقاء على خلايا للفأر في طور النمو التكاثري وفقا لبروتوكولات روتينية ) ‎Bencherif et al.,‏ ‎Mol.
Cell.
Neurosci. 2: 2 (1991) ٠‏ و 946 :257 ‎Bencherif et al., J.
Pharmacol.
Exp.
Ther.‏ (1991)) . تمت زراعة ‎WAN‏ في وسط ‎Fagle‏ المعدل ل ‎(BRL/ Gibco) Dulbecco‏ ب ‎V+‏ ‏من ‎dias‏ الحصان ‎BRL] Gibco)‏ « و ‎Zo‏ مصل بقري جنيني ‎(HyClone, Logan UT)‏ و ‎١‏ ‏مل مولار من ‎sodium pyruvate‏ « £5 مل مولار من ‎Oe.vvvg L-glutamine‏ وحدة من ‎Lexie streptomycin (Irvine Scientific)‏ تندمج الخلايا بنسبة 860 7 ؛ تم وضعها في طبق به ‎YoY.‏
‎sy -‏ - ‎VY‏ عين ‎.(Nunclon) Nunc‏ وتغطيته ب 2.2 7 من ‎polystyrene‏ (سيجما ؛ الذائب في ‎٠٠١‏ ‏مل مولار من ‎acid‏ 0116م). تم عمل التجارب عندما تصل الخلايا إلى ‎٠٠١‏ / اندماج. تم اختبار وظيفة مستقبل ‎nicotinic (nAChR) acetylcholine‏ باستخدام تدفق 7ط" وفقا للطريقة التي وصفها )1988( 212 :175 ‎Lukas et al., Anal.
Biochem.‏ في يوم التجربة؛ تمت إزالة وسط © النمو برفق من العين وتمت إضافة وسط النمو الذي يشتمل على كلوريد '”روبيديوم ‎١٠١(‏ ميكرو كوري/ مل لتر) لكل عين. تم تحضين الخلايا عند ‎Yad YY‏ ساعات على الأقل . بعد فترة التحميل» تمت ‎Al)‏ الكمية الزائدة من “م19 وتم غسل الخلايا مرتين باستخدام محلول الفوسفات الملحي المنظم 58 غير المعلم ‎VTA)‏ مل مولار من 11801 و 7.1 مل مولار من ‎KCl‏ ‎VEY‏ مل مولار من 1011.004 و ‎AV‏ مل مولار من 118011004 و1.» مل مولار من ‎CaCly‏ ‎v.05 0 ٠‏ مل مولار من ‎(V.¢ pH « Gibco [ Invitrogen ) MgCl‏ مع العناية بعدم بعثرة الخلايا. بعد ذلك؛ تم تعريض الخلايا ل ‎٠‏ ميكرو مولار من مركب الاختبار أو ‎٠٠١‏ ميكرو مولار من ‎nicotine‏ أو المحلول المنظم بمفرده لمدة دقائق. بعد فترة التعريض؛ تمت إزالة المادة الطافية التي تشتمل على ‎BRL‏ الذي تم إطلاقه ونقلها إلى القوارير الومضية. تمت إضافة المائع الومضي وتم قياس الإشعاع المتحرر بحساب السائل الومضي.
‎٠‏ في كل اختبارء كل نقطة لها نسختين؛ تم حساب المتوسط لهم. تمت مقارنة ‎Rb‏ الذي تم إطلاقه بعينة مقارنة موجبة ( ‎٠‏ ميكرو مولار من ‎nicotine‏ ( وعينة مقارنة سالبة (المحلول المنظم بمفرده) لتحديد نسبة الإطلاق المتناسبة مع تلك الخاصة ب .1 - نيكوتين. عندما تقتضي الضرورة؛ ثم تحديد منحنيات الاستجابة للجرعة لمركب الاختبار. تم تحديد النشاط الأقصى ‎(Bmax)‏ للمركبات الفردية في صورة النسبة المئوية للنشاط الأقصى المستحث بواسطة.]
‎nicotine ٠‏ . تم أيضا تحديد تركيز المركب الناتج من النشاط الأقصى النصفي 80:0 للتدفق
‎YoY.
‎Y —‏ ¢ _ الأيوني النوعي. التفاعل في النوع الفرعي ‎nAChR‏ العقدي في الإنسان يعتبر خط الخلية ‎SH-SYSY‏ خط متواصل مشتق من النسيلة الفرعية التتابعية لخط الخلية الأصلي ‎٠‏ 56-1 _الذي تم الحصول عليه من الورم الأرومي ‎andl‏ الطرفي في الإنسان. © تعبر خلايا 511-57 عن ‎nAChR‏ الشبيه بالعقدي ( 1 :4 ‎Lukas et al, Mol.
Cell.
Neurosci.‏ (1993)). ثم | لإبقاء على خلايا ‎SH-SYSY‏ البشرية في طور نمو ‎GAS‏ وفقا لإجراءات روتينية ‎Bencherif et al., Mol.
Cell.
Neurosci. 2: 52 (1 991))‏ و ‎Pharmacol.‏ ل ‎Bencherif et al.,‏ ‎(Exp.
Ther. 257: 946 (1991) Ve‏ . تمت زراعة ‎Wall‏ في وسط ‎Eagle‏ المعدل ل ‎Dulbecco‏ ‎BRL/ Gibco)‏ ) ب ‎V+‏ 7 من مصل الحصان ‎BRL] Gibco)‏ )»و ©[ مصل بقري جنيني ‎(HyClone, Logan UT)‏ و ‎١‏ مل مولار من ‎sodium pyruvate‏ ¢ £4 مل مولار من ‎L-‏ ‎Bang Or.
GLUTAMINE‏ من ستريبتوميسين - بنسيلين ‎Lexie (Irvine Scientific)‏ تندمج الخلايا بنسبة 860 7 ¢ تم وضعها في طبق به ‎١١‏ عين من البوليستيرين ‎(Costar)‏ تم عمل ‎Vo‏ التجارب عندما تصل الخلايا إلى ‎٠٠١‏ 7 اندماج. تم اختبار وظيفة مستقبل ‎nicotinic (MACHR) acetylcholine‏ باستخدام تدفق ‎Rb"‏ وفقا للطريقة التي وصفها )1988( 212 :175 ‎etal, Anal.
Biochem.‏ 88.لآ. في يوم التجربة؛ تمت إزالة وسط النمو برفق من العين وتمت إضافة وسط النمو الذي يشتمل على كلوريد '"روبيديوم ‎NV)‏ ميكرو كوري/ مل لتر) لكل عين. تم تحضين الخلايا عند ‎TV‏ م لمدة ؟ ساعات على الأقل . بعد ‎si‏ ‎Y 0 Y ٠‏
التحميل ‎6٠‏ تمت إزالة الكمية الزائدة من ‎Rb?‏ وثم غسل الخلايا ‎Cl ya‏ باستخدام محلول الفوسفات الملحي المنظم ‎Dulbecco’s‏ غير المعلم ‎VTA)‏ مل مولار من ‎NaCl‏ و ‎5.1١‏ مل مولار من ‎KCl‏ ‎VEY‏ مل مولار من 1011:004 ‎As‏ مل مولار من 114011007 5 3.+ مل مولار من ‎CaCly‏ ‎v.03‏ مل مولار من ‎(V.¢ pH « Gibco | Invitrogen ) MgCl‏ مع العناية بعدم بعثرة الخلايا. © بعد ذلك؛ تم تعريض الخلايا ل ‎٠‏ ميكرو مولار من مركب الاختبار أو ‎٠٠١‏ ميكرو مولار من ‎(Acros Organics)L-nicotine‏ أر المحلول المنظم بمفرده لمدة ؛ دقائق. بعد فترة التعريض»؛ تمت إزالة المادة الطافية التي تشتمل على ‎BRE‏ الذي تم إطلاقه ونقلها إلى القوارير الومضية. تمت إضافة المائع الومضي وتم قياس الإشعاع المتحرر بحساب السائل الومضي. في كل اختبارء كل نقطة لها نسختين؛ تم حساب المتوسط لهم. تمت مقارنة ‎BRB"‏ الذي تم إطلاقه ‎٠‏ بعينة مقارنة موجبة ‎Veo)‏ ميكرو مولار من عصنتامعله ) وعينة مقارنة سالبة (المحلول المنظم بمفرده) لتحديد نسبة الإطلاق المتناسبة مع تلك الخاصة ‎Loo‏ - نيكوتين. عندما تقتضي الضرورة؛ تم تحديد منحنيات الاستجابة للجرعة لمركب الاختبار. تم تحديد النشاط الأقصى ‎(Emax)‏ للمركبات الفردية في صورة النسبة المئوية للنشاط الأقصى المستحث بواسطة.1 ‎nicotine‏ . تم أيضا تحديد تركيز المركب الناتج من النشاط ‎١‏ لأقصى النصفي ‎(ECs)‏ للتدفق ‎\o‏ | لأيوني النوعي . تمت مهمة التعرف على هدف جديد ‎(NOR)‏ وفقا لوصف : ‎.Fnnaceur and Delacour Behav.
Brain Res. 100: 85-92 (1988)‏ أمثلة ‎Jal “ow‏ - ‎o Y ٠‏ ل
‎o —‏ ¢ — مثال #: : تخليق ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ ‏يتعلق مثال © بتخليق ‎٠ N-(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ الذي تم تحضيره كما تم وصفه في طلبات البراءة الأمريكية رقم 0090101167 باسم ‎Schrimpf‏ ‏وآخرين و ‎100٠ ٠١٠607‏ _باسم ‎Basha‏ وآخرين وفقا للتقئيات التالية: ‎5-Benzyltetrahydropyrrolo[3 ,4-cJpyrrole-1,3-dione (or 7-benzyl-3,7- ©‏ ‎diazabicyclo[3.3. 0]octan-2,4-dione)‏ تمت إضافة ‎«On TFA) Trifluoroacetic acid‏ ملي ‎oil‏ 1.0 ملي مول ( إلى محلول بارد ( صفرً م ( ‎TY ¥) maleimide‏ جم ‎TET‏ .. :مول ) في ‎(Je Vo) dichloromethane‏ ‎٠‏ تحت ‎nitrogen‏ تمت إضافة محلول من : ‎٠ ) N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamine‏ جم 06 مول) في ‎٠ ) dichloromethane‏ مل) 49 في صورة قطرات لمدة £0 دقيقة. بعد اكتمال الإضافة؛ تمت تدفئة الخليط ببطء إلى درجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة 1 ساعة. تم تركيز الخليط وتمت إذابة المدة المتبقية في ‎Yo ) dichloromethane‏ مل ‎(JA‏ وغسلها ‎sodium bicarbonate‏ ‎٠‏ المائية المشبعة ‎Jeon * Y)‏ لتر) ‎٠‏ تم فصل الطبقة المائية واستخلاصها باستخدام ‎Xx Y) dichloromethane‏ #لامل)._تم غسل ‎dichloromethane‏ المجمع بالمحلول الملحي )04 مل لتر)؛ وتجفيفه على ‎J magnesium sulfate‏ مائي وترشيحه وتركيزه ليعطي 059 جم ( ناتج 787.9 ) من مادة صلبة ذات لون اصفر فاتح شمعية ‎((H + M) 172/245 m)‏ ‎2-Benzyloctahydropyrrolo[3 A-c]pyrrole (or 3-benzyl-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane)‏ ‎Oo Y ٠ |‏ أ
+ - تمت إذابة ‎vor) pa £29) 5-benzyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione‏ مول) الخام في ‎tetrahydrofuran (THF)‏ البارد ) ‎aa‏ م ) الجاف ‎(Jeo)‏ تحت ‎nitrogen‏ ¢ و تمت إضافة ‎lithium aluminum hydride‏ (17 مل من ‎١‏ مولار في ‎THF‏ « 0.017 مول) في صورة قطرات لمدة ‎3١‏ دقيقة إلى محلول بارد باستمرار.. تم تقليب الخليط الناتج في درجة الحرارة المحيطة © _لمدة؛؟ دقيقة وتمت تدفئته إلى ‎dap‏ الإرجاع لمدة ؛ ساعات . تم تبريد الخليط إلى صفرام
وتمت تهدئته بالإضافة البطيثة لوفرة من ‎sodium sulfate decahydrate‏ .تمت تدفئة الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة ‎VT‏ ساعة. تم ترشيح المواد الصلبة وتم غسل ‎sald)‏ المتبقية باستخدام ‎(Je ٠٠١ XY) ethyl acetate‏ تركيز المادة المرشحة المجمعة لتعطي 4.7 جم (ناتج 794 ) من ‎sale‏ صلبة شمعية ‎.(MS m/z 203 (M+H))‏
0 ) 5-Benzylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester ٠ (N-benzyl-N ’_(tert-butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane ‏مول )_الخام في‎ 0.07١ ‏جم؛‎ £ 7 2-benzyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrroledy ‏تمت‎ ‎NaHCO; ‏مول)و‎ ٠.75 ‏جم‎ ©) Di-t-butyl dicarbonate ‏_تمت إضافة‎ + (Jeo) THF ‏مل لتر) وتم تقليب الخليط في درجة الحرارة المحيطة ليلا. وتمت تهدئة‎ ٠١( ‏المائية المشبعة‎
‎Ne‏ الخليط بالماء ‎٠١(‏ مل لتر) وتمت إضافة ‎T+) ethyl acetate‏ مل لتر). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎5١ XY ) ethyl acetate‏ مل لتر)ء؛ وتم تجفيف المواد العضوية المستخلصة المجمعة على ‎sodium sulfate‏ اللا مائية وتركيزها. أعطت التنقية على عمود كروماتوجراف ‎silica‏ ‎0.+V ) ethyl acetate | hexane Yi) gel‏ جم (ناتج 79 7) من مركب العنوان ( 303 ‎MS m/z‏ ‎((M+H)‏ .
‎hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (or N-(tert- Ye
‎YoY.
‎Vv —‏ § __ ‎butoxycarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane)‏ تم إذابة ‎5-benzylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎+o VTA aa 0.0 Y)‏ مول) في ‎(de 2+) methanol‏ وتمت إضافة ‎77٠0‏ من ‎C/ (OH) Pd‏ ) رطب) تحت جو من ‎nitrogen‏ . تمت تدفئة الخليط الناتج ) £0 - 2°00( ورجه ‎sad‏ ساعتين ‎trad ©‏ رطل على البوصة المربعة من ‎hydrogen‏ تم ترشيح الخليط وتركيزه ‎and‏ 7.49 جم (ناتج 751/.7) من مركب العنوان ‎(MS m/z 3 (M+H))‏ مثال رقم ‎:١‏ تخليق ‎N-(furan-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ ‏يتعلق مثال + بتخليق : ‎furan-2-yl(hexahydropyrrolo[3 J4-c]pyrrol-2-yl)methanone (or N-(furan-2-ylcarbonyl)- Ve‏ ‎3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane),‏ ‏الذي تم تحضيره وفقا للتقنيات التالية؛ التوضيحية لتفاعل ‎١‏ لإقران المستخدم لتصنيع أميدات عطرية غير متجانسة لمركب ‎3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ : ‎Furan-2-yl(hexahydropyrrolo[3 J4-c]pyrrol-2-yl)methanone trifluoroacetate (or N-(furan-‏ ‎2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3 .0Joctane trifluoroacetate) \o‏ تم تجميع ‎vue YY) Furan-2-carboxylic acid‏ جمء ‎١.7١‏ مل مول ) و ‎Yo) triethylamine‏ ).+ مل لتر 6 ‎ .‏ مل مول ) في ‎dichloromethane‏ الجاف ‎١(‏ مل لتر)؛ و تمت إضافة : ‎O-(benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3 ,-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎Y o Y ٠‏
: ‏مل مول ( . ثمت إضافة محلول من‎ ١ + ‏جم‎ ٠ ١١٠ {HBTU) ‏مل‎ 0.٠١ ‏جم‎ +. 1¢) hexahydropyrrolo[3 J4-c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مل) » و تم تقليب الخليط في درجة حرارة محيطة طوال‎ +.0) dichloromethane ‏مول ) في‎ ‏المائي؛ وتم فصل الطبقة العضوية. تم‎ sodium hydroxide ‏من‎ 7 ٠١ ‏الليل.تم رج الخليط ب‎ ‏لتر ). تم غسل المواد المستخلصة العضوية‎ Jw YX Y) chloroform ‏استخلاص الطبقة المائية‎ dimethylformamide ‏مل لتر) وتركيزها . تمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في‎ 1X YT) ‏المجمعة‎ ‏تم تجميع الأجزاء‎ ٠ ‏مكون ماء)‎ | acetonitrile) HPLC ‏مل لتر) وتتقيتها بواسطة‎ ( (DMF) ‏الذي تمت حمايته‎ tert-butoxycarbonyl ‏التي تشتمل على المادة المطلوبة وتركيزهاء تاركة منتج‎ dichloromethane 5 ‏مل لتر)‎ ..8 ( trifluoroacetic acid ‏تمت إذابة هذه المادة في خليط من‎ ٠ ‏ساعة. تمت إزالة المواد‎ ١ ‏مل لتر) » وتم تقليب الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ +.0) Vo ‏مجم من‎ VY ‏المتطايرة بواسطة التبخير الدوارء يليه المعالجة تحت الفراغ لدرجة عالية؛ ليعطي‎ (% As ‏زيت (إنتاج‎ 'H NMR (d4-methanol, 300 MHz) 3.20 (m, 2H), 3.47-4.2 (m, 8H), 6.60 (t, 1H), 7.18 (d, (1H), 7.72 (d, 1H); MS m/z 207 (M+H) ‏ان تخليق‎ YY ‏مثال رقم‎ Vo
N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane trifluoroacetate يتعلق مثال رقم ‎١‏ بتخليق: ‎5-chlorofuran-2-yl(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)methanone trifluoroacetate (or N-‏ ‎(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 0Joctane trofluoroacetate)‏
Yov.
‎sq —‏ - الذي تم وفقا للتقنيات ‎AE)‏ التوضيحية لتفاعل الإقران المستخدم لتصنيع أميدات عطرية غير متجانسة لمركب ‎3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ : ‎5-Chlorofuran-2-carboxylic acid‏ تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ المائي ‎Av)‏ مل لتر من ‎٠‏ 7) إلى محلول من ‎ca Aue) silver nitrate‏ 7؛ مل مول ) في ماء ‎Ye)‏ مل لتر). تم © تقليب هذا المعلق ومعالجته ببطء باستخدام ‎ammonium hydroxide. ¥ ٠‏ المائي حتى أصبح صافيا. تمت إضافة محلول من ‎YT cox ٠.١ ) 5_chlorofuran-2-carboxaldehyde‏ مل مول ) ‎methanol (Aldrich Chemical )‏ )© مل لتر)؛ و تم تقليب الخليط الناتج في درجة الحرارة ‎Adal‏ لمدة ‎"٠‏ دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ و تم غسيل المادة المرشحة باستخدام ‎ether‏ ‎٠ )‏ مل لتر). ثم تم جعل المادة المرشحة المائية حمضية ( 11م -؟) باضافة ‎7١‏ 2 من ‎sulfuric acid Ye‏ البارد. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎٠" ) ethyl acetate‏ مل). تم غسل المواد المستخلصة بمحلول ‎(Sl sodium chloride‏ المشبع ‎٠٠١(‏ مل لتر)ء؛ وتجفيفها ‎sodium sulfate )‏ لا مائي) و تركيزها تحت التفريغ لتعطي ‎TY‏ جم ‎gl)‏ 190( من مادة صلبة بيضاء ( نقطة الانصهار ‎١74-198‏ ثم ). هذا التفاعل يمكن قياسه بسهولة وعمله مرات متعددة عند مقياس ‎٠>‏ جم. ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo|3 .3.0]octane trifluoroacetate ١‏ تمت اضافة ‎cpa ٠.5( oxalyl chloride‏ 48.8 مل ‎(Use‏ المشتمل على قطرة من ‎DMF‏ في صورة قطرات لمحلول تلجي بارد من ‎5-chlorofuran-2-carboxylic acid‏ (1.79 جم 7.9؛ مل مول) في 0 مل لتر من ‎«dichloromethane‏ بعد اكتمال الإضافة تمت إزالة الحمام الثتلجي وتمت تدفئة التفاعل تحت التفريغ» وتمت ازابة ‎sald)‏ المتبقية في 0(1117 9 مل لتر) ثم تمت إضافة هذا ‎Yo‏ المحلول من ‎acid chloride‏ إلى محلول تلجي بارد مقلب من : ‎YoY.‏
.مج ‎٠ Y ) hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ جم ‎EV.‏ مل مول ) و ‎o) diisopropylethylamine‏ جم؛ - ؛ متكافئ) في ‎Yor) THF‏ مل). تم تقليب هذا الخليط في درجة حرارة محيطة ‎١١ sad‏ ساعة. ثم تمت ازالة المواد المتطايرة تحت ‎capil‏ ‏وتمت تجزئة المادة المتبقية بين ماء ‎Ver)‏ مل لتر) 5 ‎ether‏ ) 0 مل لتر). تم تركيز طبقة ‎ether ©‏ ومادتين مستخلصتين من ‎٠٠١( ether‏ مل لتر من الطبقة المائية على مبخر دوار. تم وضع المادة المتبقية في عمود كروماتوجراف على ‎gel‏ 8 وتخفيفه ب ‎10-٠‏ من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في مكون ‎hexane‏ . اعطى تركيز الاجزاء المنثقاة 1 جم ( ناتج 05.7 7) من شراب اصفر فاتح. تمت إذابة جزء من هذه المادة ‎٠ A)‏ جم 7.5 مل مول ) في خليط من ‎dichloromethane‏ و ‎٠ ) trifluoroacetic acid‏ مل لكل جزء) ‎٠‏ تم تقليب الخليط في درجة ‎٠‏ الحرارة المحيطة ‎Bad‏ ساعتين و بعد ذلك تركيزه تحت التفريغ. تمت تجزئة ‎sald)‏ المتبقية بين ‎٠٠١( chloroform‏ مل لتر) و ‎ov‏ 7 من ‎potassium carbonate‏ المائية ‎٠٠١(‏ مل لتر)؛ و تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎٠٠١ x Y) chloroform‏ مل لتر). تم تجفيف طبقات ‎chloroform‏ المجمعة على ‎sodium sulfate‏ لا ماني و تركيزها تحت التفريغ؛ تاركة ‎ATT‏ جم (ناتج 15 ‎J‏ ) من مادة صلبة صفراء فاتحة . ‎MHz) 3.15-3.35 (m, 4H), 3 .50-4.20 (m, 6H), 6.51 (d, 1H), Vo‏ 300 بالمصقطاعسية) ‎'H{ NMR‏ ‎(d, 1H); MS m/z 241 (M+H)‏ 7.17 مثال رقم ‎1A‏ تخليق ‎3,7-diazabicyclo[3.3. 1]nonane-3-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يتعلق مثال رقم ‎A‏ بتخليق : ‎3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3 _carboxylic acid tert-butyl ester (or N-(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 1 Jnonane) Ye‏ الذي تم ‎yuan‏ 0 وفقا للتقنيات التالية: ‎YoY.‏
— \ 0° — ‎7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (or N-benzyl-‏ ‎N’-(tert-butoxycarbonyl)-3,7 -diazabicyclo[3.3.1]nonane)‏ تم تحضير ‎7-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎ad, ©‏ للاجراءات التي وضحها )2005( 4459 :)7(20 ‎Stead et al. in Org.
Lett.‏ ‎3,7-Diazabicyclo[3.3.1]-3 -carboxylic acid tert-butyl ester‏ تمت إذابة : ‎pa 0nd 1) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎V1‏ مل مول ) في ‎Yr) methanol‏ مل ‎(A‏ تمت إضافة ‎(OH) Pd 7 ١‏ ©( رطب) ‎Y~)‏ ‎٠‏ جم ) تحت جو من ‎nitrogen‏ .تمت تدفئة هذا الخليط إلى حوالي ‎9٠‏ م و رجه لمدة ساعتين تحت 55 رطل على البوصة المربعة من ‎hydrogen‏ تم ترشيح الخليط الناتج وتركيزه ليعطي "7 جم (ناتج 94 7 ) مركب العنوان ‎(MS m/z 227 (M+H))‏ مثال رقم 35:4 تخليق : ‎N-(furan-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane trifluoroacetate‏ ‎day ٠‏ مثال رقم 9 بتخليق : ‎(3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3 -yl)-furan-2-ylmethanone trifluoroacetate (or N-(furan-2-‏ ‎ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo([3.3. 1 Jnonane trifluoroacetate)‏ الذي تم تحضيره وفقا التقنيات التالية؛ تفاعل الإقران المستخدم لتصنيع أميدات عطرية غير متجانسة لمركب ‎3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane‏ : ‎Yov.‏
‎Y —_‏ م ‎3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-furan-2-yl methanone trifluoroacetate (or N-(furan-2-‏ ‎ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane trifluoroacetate)‏ تم تجميع ‎cpa ٠ ¥Y) Furan-2-carboxylic acid‏ 794.. مل مول ) باستخدام ‎triethylamine‏ ‏(81/0. مل مول؛ ‎١17١‏ مل لتر) في ‎dichloromethane‏ الجاف ‎١(‏ مل لتر) و تمت إضافة ‎٠. ١١ JHBTU ©‏ جم ‎Ja NN I‏ مول ( . وثمث إضافة محلول من : ‎YT can »» 14 ( 3,7-diazabicyclo[3.3.1]-3-carboxylic acid tert-butyl ester‏ + مل مول ) في ‎dichloromethane‏ ) ©. مل ‎(a‏ تم تقليب الخليط في درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم معالجة الخليط باستخدام ‎LN‏ من ‎sodium hydroxide‏ المائي واستخلاصه باستخدام ‎chloroform‏ ) ؟ ‎x‏ ؟ مل لتر)._تم غسل المواد العضوية المستخلصة المجمعة بالماء )¥ ‎Ja) x‏ ‎٠١‏ لتر)؛ وتركيزها . تمت إذابة المادة المتبقية الناجة في 7(101/17. + مل لتر) وتتقيتها باستخدام ‎acetonitrile HPLC‏ / مكون ماء). تم تجميع الاجزاء التي تشتمل على المادة المطلوبة وتركيزهاء تاركة منتج ‎tert-butoxycarbonyl‏ الذي تمت حمايته. تمت إذابة هذه المادة في خليط من ‎trifluoroacetic acid‏ )0.+ مل لتر) و ‎dichloromethane‏ (*.؛ مل لتر)؛ و تم تقليب الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة باستخدام التبخير الدوار يليه ‎١‏ المعالجة ‎Cand‏ التفريغ لدرج ‎dalle‏ لتعطي 141 مجم من زيت (ناتج ف 0 . ‎'H NMR ‏بامصمطاعص-ية)‎ 300 MHz) 2.10 (bs, 2H), 2.35 (bs, 2H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), and 7.75 (d, 1H). MS m/z 221 (M+H) ‎:٠١ ‏مثال رقم‎
N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1 Jnonane trifluoroacetate ‎YoV.
— ا 0 — يتعلق مثال رقم ‎٠١‏ بتخليق : ‎(3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]non-3-yl)-5-chlorofuran-2-ylmethanone trifluoroacetate (or N-(5-‏ ‎chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1 nonane trifluoroacetate),‏ الذي تم تحضيرهٍ بعملية مشابهة لتلك الموصوفة في مثال 04 وفقا للتقئيات التالية:
8 ثم تجميع3010 ‎aa ٠ 41) 5-Chlorofuran-2-carboxylic‏ 1.5 مل مول ) باستخدام ‎Y)) triethylamine‏ مل مول « ‎(Je Y.4‏ في ‎dichloromethane‏ الجاف ‎٠١(‏ مل لتر)؛ و تمت إضافة ‎HBTU‏ (لا ¢.¥ جم « ‎To.)‏ مل مول ( ‎٠‏ وثمت إضافة محلول من : ‎TT cpa ٠ 5( 3,7-diazabicyclo[3.3.1]-3-carboxylic acid tert-butyl ester‏ مل مول ) في
‎dichloromethane‏ )© مل ‎(A‏ و تم تقليب الخليط في درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. ‎٠١‏ تمت معالجة الخليط باستخدام ‎7٠١‏ من ‎Wl sodium hydroxide‏ و تم استخلاصه باستخدام ‎٠ (Ja Y+ x Y chloroform‏ ثم غسل المواد المستخلصة العضوية بالماء ) ‎(Ja Vex ١‏ » وتركيزها تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بعمود كروماتوجراف على ‎silica gel‏ وتخفيفها ب ‎ethyl acetate‏ في مكون ‎hexane‏ ؛ لتعطي منتج ‎teri-butoxycarbonyl‏ الذي تمت حمايته في صورة زيت لزج. تمت إذابة هذه المادة في خليط من ‎trifluoroacetic acid‏ )+ مل لتر) ‎dichloromethane s‏ ‎٠١( Vo‏ مل لتر)ء وتم تقليب الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت ‎A)‏ المواد المتطايرة بواسطة التبخير الدوارء يليه المعالجة تحث الفراغ عند درجة عالية؛ لتعطي ‎ax ٠.7/8‏ (ناتج 25 0 من زيث أصفر لزج ‎(bs, 2H), 2.15 (bs, 2H), 3.15-3.35 (m, 6H), 4.25‏ 2.00 هللا 300 بأممةطاعصسيل) ‎١11111‏ ‎(m, 2H), 6.53 (d, 1H) and 7.10 (d, 1H). MS m/z 255 (M+H)‏ ‎YoY.‏
—_— م -— مثال 4: الجدول الطيفي وبيانات ارتباط المستقبل تم استخدام اجراءات اقتران 6 التي تم توضيحها أعلاه لتصنيع المركبات الموضحة فى الجداول ‎١‏ و7. في بعض الحا لات؛ تم تخليق المركبات على مقياس كافي للحصول على بيانات تردد مغناطيسي نووي ‎(NMR)‏ . في حالات أخرى. تم إنتاج المركبات على مقياس أصغر في © أنواع متعددة من أجهزة التخليق المتوازية وتميزت ( في البناء ) ب 10148 فقط. الصيغة البنائية ‎'THNMR: CD;OD, | MS: a7Ki | a4p2Ki‏ 2 أ[ في الإنسان ‎MHz m/z‏ 300 ‎(M+H) ) Ki‏ في الفأر ‎ae ry YX. 0‏ ".7 |58772)2,11(,7.18 ‎(d, 1H), 6.60 (t, o‏ ‎1H), 3.47-4.2 (m, N‏ ‎gH), 3.2 (m, 2H) \‏ ‎NH‏ ‎(d, 2H), 8.20 TAA «ND 1h. 71 0‏ 59.00 ‎(m, 2H), 3.7-4.0 HTS‏ ‎(m, 3H), 3.47-3.7 oo > N‏ ! غير ‎(m, 5H), 3.2 (m, gab‏ ‎2H) 27 NH‏ ‎of 0‏ ل ناا ‎YAY‏ ‏0 ‎N‏ ‎ST bey‏ ‎NH‏ ‎oy 0‏ د ‎٠٠٠‏ لا ‎N‏ ‎NH‏ | / 0 ‎Y ٠‏ 0 1
‎7١ yo 0‏ بو ال 0 ‎N‏ ‎CT‏ ‎NH‏ ‎YA You. 4 15 0‏ ‎N‏ 0 / 0_ ‎YAY AEE 5 5 0‏ ‎Br‏ ‎N‏ ‏= ‎NH‏ 5 \ ‎YA ry 0‏ ل ‎§7.17(d,J=0.61 Yi‏ ‎Hz, 1H), 6.51 (d, J‏ ‎Hz, 1H), =~ N‏ 0.73= ‎NH‏ ول“ ‎(m, 6H),‏ 4.20-3.50 ‎(m, 4H)‏ 3.35-3.15 ‎cl‏ ‎١7١ 6 of £4 0‏ ‎N‏ 0 ‎NH‏ | \ ‎N‏ 0 7 ‎N‏ ‎H‏ ‎YY) Yr YA 4 0‏ ‎N‏ ~ ذل ‎NH‏ ‎YAA «ND 31 7 5 0‏ م ‎HTS “SHA‏ ‎or “Ly‏ ‎NH‏ ‎Y Oo Y ٠‏
— 0 1 — 57.80 (s, 1H), 7.2 YAY «ND YA 4 0 (s, 1H), 3.5-4.2 (m, HTS ° 8H), 3.20 (m, 2H) N ‏ل“ غير ناجج‎
NH
Br ‏ل‎ «ND gn VE 0
HTS 0 N ‏غير ناجج‎ ٠ 07 NH 0 87.50 (s, 1H), 7 ‏15م‎ «ND Yi of F 0 (m, 2H), 6.78 (m, HTS 1H), 6.60 (s, 1H), bo > 3.95-3.76 (m, 4H), ‏ل حير جح‎ 3.70-3.58 (m, 2H), . NH 3.32-3.08 (m, 4H)
YAY Was A YT 0 <> N \
NH
Yvy ‘ND qo ٠ 0
HTS
‏ع نا‎ 9 > N a ‏غير‎ SN \ 3
NH
YYY «ND At You 0
HTS — 1 ‏ب‎ sed
NH
‏مايل ل‎ 45.7 ١ oO
A
No
NH
7 ‏بيه‎ Vv Y¢ 0 7 ‏ها مل‎ 0
NH
‏دأ‎
— 0 VY —
YY «ND 9 vy 0
HTS > ‏غير نا‎ \ 1
NH
57.38 )1,1- 58 71 ‏نيحا‎ Yq 0 0
Hz, 1 H), 6.55 (d, J - 1.8 Hz, 1 H), 7 J N 3.79 (m, 2 H), 3.45 0 (m, 2 H), 3.06 (m, NH 2 H), 2.89 (m, 2
H), 2.67 (m, 2 H), 2.37 (s, 3H)
Yo. «ND ay oy 0
HTS 0 0 ‏غير ناجح‎ NH,CO \
NH
87.55 (s, 1H), 6.7- YYy «ND Yoo Yor ~o 0 6.6 (m, 1H), 3.9 (s, HTS 3H), 3.85 (m, 2H), bo SN N 3.75 (m, 2H), 3.65 ‏عير اجح‎ \ (m, 2H), 3.15 (m, 0 NH 4H) 56.48 (s, 1H), 3.5- YAS ND $0 Yeon CF, 0 4.0 (m, 6H), 3.3- HTS 3.1 (m, 4H), 2.35 bo = N (s, 3H) cet ‏ل ير‎
NH
$8.25 (s, 1H), 7.35 Yvo «ND 1 YY. 0 (s, 1H), 42-3.6 (m, failed 4H), 3.55 (dd, 2H), HTS CE ~ N 3.3-3. 3 3-3.2 (m, 4H) \ 5
NH
88.15 (s, 1H), 7.35 YAY {ND YA 3 0 (s, 1H), 4.2-3.6 (m, UTS 4H), 3.5 (dd, 2H), ‏انا‎ NHSO— - N 3.4-3.2 (m, 4H) ‏مث“ << حير جح‎
NH
[Yad {ND YY Y. 0 . HTS ١ ‏ف نا‎ Br oS N ‏غير ناجح‎ \ J
NH y 0 Y ٠
— ‏م‎ A — 67.58 (dd, J =2, YY ‘ND 0) VE = 0 0.5 Hz, 1H), 7.26 > ’ HTS (dd, J =18, 11 Hz, ‏نا‎ > N 1H), 6.86 (dd, J = Can ‏ل“‎ ‎2, 0.5 Hz, 1H), NH 5.70 (dd, J = 18, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, 1 2 11, 1.5 Hz, 1H), 4.20-3.62 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H) 57.81 (s, 1H), 7.08 YAY {ND 7 ‏ل‎ 0 (d,J=1Hz, 1H), HTS 4.18-3.62 (m, 4H), ‏ا سم ل نا‎ 3.59 (m, 2H), 3.30- Sa — No 3.20 (m, 4H), 2.40 NH (t,J =7 Hz, 2H), 1.60-1.44 (m, 4H), 0.95 ) J =7 Hz, 3H)
Ye) {ND Y.¢ Y.A Cl 0
HTS
‏غير ناجح‎ 0 \ 0
NH
YYo {ND 5 AY 0
HTS SN N
= ‏رما آم‎
NH
3 ‏أ‎ «ND 4 ٠ 0
HTS > ‏دم +5 غير ناجح‎ 0
NH
Br 67.60 (d, J =2 Hz, YYo {ND ‏لال‎ vo F 0 1H), 7.59 (d, 1-2
Hz, 1H), 4.18-3.65 Ars . ~~ N (m, 4H), 3.60 (m, ‏غير جح‎ \ o 2H), 3.22 (m, 4H) NH 57.85 (d,] =2 Hz, TTY «ND \§ Yo NC 0 1H), 6.95 (d, 1-2 HTS
Hz, 1H), 4.25-3.63 Go > N (m, 4H), 3.60 (m, ‏عير جح‎ 0 2H), 3.24 (m, 4H) NH
Y o Y ٠
— ‏م‎ 5 _ 67.83 (d,J=1 Hz, 71١ ‏ص‎ 4. 71 0 1H), 7.16 )4,1< HTS 0.7 Hz, 1H), 4.20- ‏ل‎ 0 > N 3.62 (m, 4H), 3.60 ‏ل غير ناجح‎ (m, 2H), 3.28-3.19 NH (m, 4H) 58.79 (d,T=1.7 YA ND 3. Ad 0
Hz, 1H), 6.80 (d, J HTS =1.7 Hz, 1H), 4.12 ‏ب‎ 7 ON (dd, J=12,7 Hz, ‏غير ناجح‎ ١١ 1H), 3.99 (dd, J = 12,3 Hz, 1 H), NH 3.90 (dd, 1-58
Hz, 1H), 3.75 (dd,
J=13,4 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.24 (m, 4H) 57.80 (d,J=1Hz, YYo «ND 71١ a! 0 1H), 7.78 (d, 1-1 HTS
Hz, 1H), 4.21-3.62 bo F > N (m, 4H), 3.58 (m, Ca ‏ل“‎ ‎2H), 3.21 (m, 4H) NH 77١ «ND 5 YE 0
HTS XN
” 2 ‏غير ناجح‎ 0 2 NH 177 «ND ¢ 0
HTS > 1 ‏نا‎ ‏غير ناجح‎ \ J
NC NH
56.24 (s, 1H), 74 «ND ١ 6 F 0 4.17-3.65 (m, 4H), HTS 3.57 (m, 2H), 3.19 " 5 N (m, 4H), 2.34 (s, ‏غير ناجح‎ \ J 3H)
NH
‏لا‎ «ND 7 ت١‎ 0 oe F,C PY N " - ‏ها‎ ‎NH ‎YovV.
8.52(d,J=2 YAY «ND 14 2 0
Hz, 1H), 6.96 (d, J - 2 Hz, 1H), 4.15 a ‏مجم‎ N (dd, J - 8, 12 Hz, Ca N—O 1H), 3.91 (m, 2H), NH 3.72 (dd, J = 4, 14
Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H). 'H NMR:
CD;0D, 300 Cs
MHz MS: m/z | oT Ki adP2 Ki | 2 ‏الصيغة البنائية‎ (M+H) ‏في الإنسان‎ ١ ‏في‎ Ki ‏الفأر‎ ‎587.75 (4, 1H), 0 7.15 (d, 1H), ١ Vou ٠*٠ 4.14 ‏ىأ‎ 0 6.65 (m, 1H), 0 N 4.55 (m, 2H), ‏ب‎ ‎3.55 (m, 2H), 3.3-3.45 (m, 4H), 2.35 (bs, 2H), 2.1 (bs, 2H) 0 ‏أ ها | .لا | نهب‎ ٠ or oY ON ‏رآ‎ ‎NH ‏هل‎
0 voy «ND VY v4 0
N
= OO)
HTS Br NH ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎م١‎ ND 0) ١ 0
HTS NH
‏غير ناجح‎ 0 ١ 3 [( ‏إل‎ ١٠١ 0
N
= OO
HTS NH
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎57.10 (d, 1H), 0 6.53 (d, 1H), Yoo |IY.uu | ‏لا‎ yo 0 4.25 (m, 2H), c— | N 3.15-3.35 (m, NH 6H), 2.15 (bs, 2H), 2.0 (bs, 2H) 0
Y ° Y ‘ND ١ Ae YY 0 ‏ل‎ ‎8 ‎HTS ‏لم‎ NH ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‏بم‎ «ND YA 0.4 0 ‏ل‎ 3 \
HTS Br NH
Y o y ٠
—_ A Y —_ ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎587.18 (d, 1H), o 0 6.36 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.58 (m, YVA ‘ND ٠ AY ~ 5 i 2H), 3.40-3.24 (m, 1 1 4H), 2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 HTS NH (m, 2H) ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎77 ‘ND 41 TA N
HTS NH
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎YY (ND | 64 ‏أ‎ o 1 ‏ا‎ ‎HTS NH ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎77 ‘ND Y q.0 >
N=
HTS NH
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎YY (ND | ¢&V Y4 o 1 ‏ب‎ >
HTS NH
Yov.
غير ناجح 0 ‎YY {ND AY Yo Dente‏ ‎HTS NH‏ غير ناجح 0 ‎Yoo ‘ND Ya 11 0‏ ‎N‏ ‎ITO‏ ‎HTS 0 NH‏ غير ناجح 0 ‎o‏ كد | 7 | ‎ND‏ ف ‎E N‏ ‎JO‏ ‎HTS NH‏ غير ناجح ‎(s, 0‏ 8.19 5 ‎1H), 7.3 (5, Yoo (ND | 1Y AT o 1‏ ‎1H), 4.45 (d, “٠‏ ‎2H), 3.62 NH‏ ‎(m, 6H), 2.27 HTS NSO;‏ ‎(bs, 2H), 2.1-‏ غير ‎(m, 2H)‏ 2.0 ناجح ‎(d,J= F 0‏ 58.22 “ا ‎ND | YY‏ بم ‎1H),‏ 1112 ‎7.50(d,J=1 0 ١‏ ب 0 : 7.27 ‎Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 6.90 HTS‏ ‎(m, 1H), 4.55‏ ‎YoV.‏
— 4 $ ‏م‎ ‎(d,J=13 Hz, 2H), 3.58 (m, ‏غير‎ ‎2H), 3.42- 3.30 (m, 4H), ‏نا‎ ‎2.31 (bs, 2H), = 2.06 (m, 2H) 0
YAY «ND | Yo VY CT 2 > [ 0 ‏.ءا ل“‎
HTS
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‏م‎ ND ١ 1 ¢ 0 "
Br—Q | fe
HTS Br NH ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎587.63 (dd, J = 0 4,2112111, | YT «ND ov ١٠ o 6.62 (dd, J = Cl N 2, 1 Hz, 1H), F NH 437d, 1-4 HTS
Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.34 ‏غير‎ ‎(m, 4H), 2.28 (bs, 2H), 2.06 ‏ناجح‎ ‎(m, 2H) 0 ‏ال‎ {ND 8١ ١٠ 0
N
\
HTS CN NH eb ‏غير‎ ‎0 ‎Yoo ‘ND 2.7 VY 0 1 “>
HTS NH
Cl ‏غير ناجح‎
_ ١ ‏جه‎ — 0
Yoo «ND ١ ‏الم و‎ 0
HTS NH
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎(CDCl3) 8 0 6.95 (s, 1H), | ٠١ (ND | ‏.م‎ | V.o 0 0 4.60 (d, 2H), \ 3.55 (d, 2H), vio NH 3.38 (m, 2H), HTS Br 3.25 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), ‏غير‎ ‎2.25 (m, 2H), 2.05 (m, 2H) ‏ناجح‎ ‎0 ‎Yo) ‘ND YA ole 0 N \ 0 NH
HTS / ‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎YYY ‘ND ١ v4 YA o
N
Q
HTS N NH
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎11 ND | ye ١ OYA o N
HTS 1 NH
F
‏غير‎ ‎Y 0 Y ٠
— 3 ht — 0 ‏م‎ «ND 7 YY. 0 ‏نس‎ N
JO
HTS NH
‏غير‎ ‏ناجح‎ ‎0 ‎7" ND AY vo o
NC 1 ] N failed NH
HTS
0 [Yo¥ ND +7 o
N
\ 0.0 HTS FE NH ‏غير ناجح‎ 8.09 (d, 1H), 0 7.40 (d, 1H), YYY ND Ao YY. ae 3.65-3.23 (m N ’ \ 8H), 2.3 0 (m, HTS © N ig! 2H), 2.05 (m, 2H) ‏غير ناجم‎ 0
Yi ‘ND yy ‏فل‎ 0 \
JO
HTS NC NH
‏غير ناجح‎ 0
Yo) ND ‏لا‎ VY 0
N le
HTS 8 NH
YoY.
‎Vv —_‏ — 0 ب ‎ap | 3١ | Te‏ | دم ‎N‏ ا ل ‎Q‏ ‎HTS N ig!‏ غير ناجح ‎(d, 1H), 0‏ 8.53 5 ‎(d, 1H), YYY ND ¥. o¥ 0‏ 6.90 ‎N‏ ب" ‎(m,‏ 4.60-4.20 ‎2H), 3.58- HTS AH‏ ‎(m, 6H),‏ 3.25 غير نا ‎(m, 2H),‏ 2.30 ‎(m, 2H) mz‏ 2.05 ملخص البينات البيولوجية اظهرت مركبات الجدول ‎١‏ و7 التي تمثل الاختراع الحالي ثوابت التثبيط (قيم ‎(Ki‏ الأنواع © الفرعية 482 في الفأر والإنسان تتراوح بين ‎١‏ نانو مولار إلى ‎sil ٠٠١‏ مولار و١‏ نانو مولار إلى ‎٠٠١‏ نانو مولار على التوالي؛ موضحة ‎Ad‏ كبيرة للنوع الفرعي 0482. تتنوع قيم ‎Ki‏ في النوع الفرعي 7 بين ‎١7٠١‏ نانو مولار إلى ‎٠١١‏ نانو مولار (في حالات عديددة لا ترتبط المركبات بكفاءة في اختبار عالي الخرج عالية في النوع الفرعي 7 » لتضمن تحديد لقيمة ‎(Ki‏ ‏تظهر هذه المركبات بنفسها نشاط وظيفي قليل نسبيا في الانواع الفرحية في عضلة الانسان ‎-١(‏ ‎Tyo 0٠‏ من الاستجابة القصوى لل ‎nicotine‏ ) أو الانواع الفرعية في العقد البشرية ‎-١(‏ 70 7 من الاستجابة القصوى لل ‎nicotine‏ ). تم تحديد مركبات معينة تم تم أخذها كمثال في مهمة ‎NOR‏ لذاء كان كل من : ‎YoY.‏
- +
‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane‏ (شكل ‎١‏ ( و ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane‏ (شكل ‎)١‏ نشطاً في
‎Jl BOR‏ عند ‎١9‏ مجم/كجم و ‎١7‏ مجم/كجم على التوالي. يعطي هذا دليلاً على فعالية (وقوة ) مركبات ‎١‏ لاختراع الحالي في علاج قصور الادراك واضطرابات الانتباه والخرف وامكانية
‏© هذه المركبات لعلاج الانسان. يعتبر ما سبق شرح للاختراع الحالي ولا يمكن تقييده. يتم تحديد الاختراع بعناصر الحماية الحالية؛ مع متكافئات لعناصر الحماية ليتم تضمينها في هذا الطلب. تم تضمين كل براءات الاختراع والنشرات المشار إليها في هذا الطلب بكاملها كمرجع؛ لكل الاغراض. ‎YoY.‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركبات يتم تمثيلها بالصيغة ]: 0 أ ‎N J‏ ‎In‏ ‎OY‏ ‏الصيغة 1 "| حيث تكون « لها القيمة صفر أو ‎١‏ وتكون ‎Cy‏ مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة يتم اختيارها من مجموعة : ‎2-furanyl, 3-furanyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4- °‏ ‎isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4- 1‏ ‎oxadiazol-5-yl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4- v‏ ‎isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4- A‏ ‎thiadiazol-5-yl 1‏ ‎Ve‏ و ‎4-pyridinyl‏ ¢ تشتمل مجموعات ‎heteroaryl‏ على استبدالات بشكل اختياري تصل ‎١‏ إلى ؟ استبدالات لا تشتمل على ‎hydrogen‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من ير ‎alkyl‏ ‎١"‏ مر ‎alkyl‏ به استبدال و ‎Cogalkenyl‏ + الإصعلة مي به استبدال الإصوللة بين ‎alkynyl WW‏ مين به استبدال 5 يي ‎heterocyclyl‏ ¢ و ‎heterocyclyl Cig‏ 43 استبدال؛ ‎cycloalkyl Ve‏ يون ‎Cig cycloalkyle‏ به استبدال؟؛ ‎Cs.pgaryle Cs.poaryl‏ غير ‎Ve‏ متجانسء ‎Cs. pg aryl‏ به استبدال ؛ ‎Cs_pparyl‏ غير متجانس به استبدال؛ مر ‎alkyl‏ ‎alkyl- Cie -Cs.joaryl = 1‏ م — ور ول- ‎aryl‏ غير متجانس»؛ :© ‎galkyle‏ 40 استبدال ‎-Cs.pparyl - VV‏ 6 مر ‎alkyl‏ - ور و0- ‎aryl‏ غير متجانس به استبدال؛ ‎aryl‏ ور ‎Cs.‏ ‎YoY.‏
    .م ‎YA‏ - مر ‎Cs.pparyle alkyl‏ غير متجانس- ن- ‎aryle alkyl‏ ور - و به استبدال- 48 من ‎alkyl‏ + .ون غير متجانس ‎aryl‏ به استبدال — ‎«OR'—¢ halo ¢ Cp alkyl‏ - ‎«<NRR" Y:‏ ست ‎NO, ٠ CN‏ انا ططق ‎NR'C— «NRR"(0 =) -© N3=‏ )= ‎«OR'(O = )-C {R'(O = ) -C R"(O Y‏ -00 = 0)لقل -00 = ‎(NRR'(O‏ - ‎«SO,NR'R"~ (SO,R'= «OR"(O =) NR'C ~~ YY‏ و ‎NR'SOR™‏ حيث يتم اختيار 1 و
    1 ".1 بشكل مستقل من ‎Css ¢ cycloalkyl Cig «alkyl 01-6 + hydrogen‏ ‎heterocyclyl Y¢‏ ¢ مين ‎aryl‏ ¢ مر - و ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎Cis — 0-0 aryl‏ ‎«alkyl Yo‏ أو © و "18 ويمكن أن تشكل الذرات التي ترتبط بها حلقة ‎heterocyclyl Cig‏ « ‎YR‏ حيث يشير مصطلح " به استبدال " كما تم تطبيقه على ‎alkynyl ¢ alkenyl ¢ alkyl‏ « ‎aryl ¢ aryl ¢ cycloalkyl « heterocyclyl YY‏ غير متجانس « ‎alkylaryle alkylaryl‏ غير ‎YA‏ متجانس ؛ ‎alkylaryl‏ و ‎aryl‏ غير متجانس ‎alkyl‏ إلى الاستبدالات بمجموعة أو أكثر ‎YA‏ من ‎aryl ¢ aryl » alkyl‏ غير متجانس ؛ ‎halo‏ ¢ - 0و ‎(NRR"—‏ أو ملح مقبول ‎wa Yo‏ لانياً ‎Ala‏ ‎١‏ "-المركبات وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث: ؟ ‏ حيث تكون « لها القيمة صفر أو ‎١‏ وتكون ‎Cy‏ مجموعة ‎aryl Coo‏ غير متجانسة يتم ل اختيارها من مجموعة : ‎2-furanyl or 3-furanyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4- ¢‏ ‎isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4- °‏ ‎oxadiazol-5-yl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4- 1‏ ‎isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4- 7‏ ‎thiadiazol-5-yl A‏ 1 و ‎4-pyridinyl‏ تشتمل مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة على استبدالات بشكل اختياري د
    - إلا ‎٠‏ تصل إلى ؟ استبدالات لا تشتمل على ‎hydrogen‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من من ‎١١‏ أللة مر ‎alkyl‏ به استبدال ‎halo‏ و مو ‎alkynyl‏ به استبدال ب ‎phenyl‏ . ‎١‏ ؟- المركب وفقا لعنصر الحماية ١ء‏ أو ‎oF‏ حيث تكون « لها القيمة صفر. ‎١‏ ؛- المركب وفقا لأي عنصر حماية ١ء‏ إلى ‎oF‏ حيث تكون « لها القيمة صفر و ‎Cy‏ ‎Y‏ هي ‎2-furanyl‏ ‎١‏ #- المركب وفقا لأي عنصر حماية ١ء‏ إلى ‎oF‏ حيث تكون ‎Cy‏ هي ‎2-furanyl‏ بها استبدالات ‎haloJb‏ . ‎-١ ١‏ مركب يتم اختياره من المجموعة التي تشتمل على: ‎N-(furan-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3. 3.0]octane, ١‏ ‎N-(3-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3,7 -diazabicyclo[3.3.0]octane, v‏ ‎N-(5-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.0]octane, ¢‏ ‎N-(3-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7 -diazabicyclo[3.3.0]octane, ©‏ ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 1‏ ‎N-(3-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 7‏ ‎N-(5-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, A‏ ‎N-(4-phenylfuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 1‏ ‎N-(5-(2-pyridinyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, Ve‏ ‎N-(5 -(phenylethynyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, ١‏ ‎N-(furan-3-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3 .0]octane, VY‏ ‎YoY.‏
    - 7ع ‎N-(oxazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, Al‏ ‎N-(oxazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, Vi‏ ‎N-(oxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, Ve‏ ‎N-(isoxazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 1‏ ‎N-(isoxazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 9‏ ‎N-(isoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, YA‏ ‎N-(3-bromoisoxazol-5-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3 .3.0]octane, 1‏ ‎N-(3-methoxyisoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, ve‏ ‎N-(1,2,4-oxadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 5‏ ‎N-(1,2,4-oxadiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, v‏ ‎N-(1,3 4-oxadiazol-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, vy‏ ‎N-(thiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, vi‏ ‎N-(thiazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, vo‏ ‎N-(thiazol-5-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 97‏ ‎N-(isothiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, vy‏ ‎N-(isothiazol-4-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 0]octane, YA‏ ‎N-(isothiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, vA‏ ‎N-(1,2,4-thiadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, ve‏ ‎N-(1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, 5‏ ‎N-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octane, VY‏ ‎N-(pyridin-4-ylcarbonyl)-3 7-diazabicyclo[3.3.0]octane, and pharmaceutically vy‏ ‎Olly TE‏ مقبولة صيدلانياً منها. ‎YoY.‏
    سا ‎١‏ ا- مركب يتم اختياره من المجموعة التي تشتمل على: ‎N-(furan-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. l]nonane, Y‏ ‎N-(3-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, v‏ ‎N-(5-methylfuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, ¢‏ ‎N-(3-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, °‏ ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 1‏ ‎N-(3-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3,7 -diazabicyclo[3.3.1]nonane, 7‏ ‎N-(5-bromofuran-2-ylcarbonyl)-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, A‏ ‎N-(4-phenylfuran-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 1‏ ‎N-(5-(2-pyridinyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, Ve‏ ‎N-(5 ~(phenylethynyl)furan-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, ١‏ ‎N-(furan-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, WY‏ ‎N-(oxazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 0‏ ‎N-(oxazol-4-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 1]nonane, V¢‏ ‎N-(oxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, Vo‏ ‎N-(isoxazol-3-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, ١‏ ‎N-(isoxazol-4-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3. 1]nonane, WY‏ ‎N-(isoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, YA‏ ‎N-(3-bromoisoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 4‏ ‎N-(3-methoxyisoxazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, Ve‏ ‎N-(1,2,4-oxadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, A‏ ‎N-(1,2,4-oxadiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo{3.3.1]nonane, vy‏ ‎N-(1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, vy‏ ‎YoY.‏
    مل
    N-(thiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, ve N-(thiazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, vo N-(thiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 971 N-(isothiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, vy N-(isothiazol-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, VA N-(isothiazol-5-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, v4 N-(1,2,4-thiadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, ve N-(1,2,4-thiadiazol-3-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 5 N-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 9» N-(pyridin-4-ylcarbonyl)-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, YY ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منها.‎ YE
    ‎—A ١‏ المركب ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3 3.0Joctane‏ أو ‎Y‏ أملاح مقبولة صيدلانياً منه.
    ‎: ‏المركب‎ -4 ١
    ‎N-(5-chlorofuran-2-ylcarbonyl)-3,7-diazabicyclo(3 .3.1]nonane Y‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منه.
    ‎-٠١ ١‏ استخدام المركب وفقا لأي عنصر حماية من ‎١‏ إلى 4 في تصنيع دواء.
    ‎YoY.
    VI
    ‎-١ ١‏ استخدام كمية فعالة علاجيا من المركب وفقا لأي عنصر حماية من ‎١‏ إلى 9 في " تصنيع دواء لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي بإعطاء كائن ثديي بحاجة لهذا "| العلاج.
    ‎-١١ ١‏ استخدام كمية فعالة علاجيا من المركب وفقا لعنصر الحماية ‎١١‏ في تصنيع دواء " الاستخدام في علاج اضطراب من مجموعة تشتمل على ضعف الذاكرةٍ المرتبط بالعمر ‎age associated memory impairment 3‏ ؛ و ضعف الإدراك الخفيف ‎mild cognitive‏ ‎«impairment ¢‏ وخرف ما قبل الشيخوخة (مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ المبكر)ء ° وخرف الشيخوخة (خرف من نوع الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ( ¢ خرف جسم ليوي ‎Lewy‏ ‎body dementia 1‏ + الخرف الوعائي ‎vascular dementia‏ ¢ ومرض الزهايمر لا ‎Alzheimer’s‏ + السكتة ‎stroke‏ + ومعقد خرف الايدز ‎dementia complex‏ قتف ‎A‏ واضطراب نقص الانتباه ‎attention deficit disorder‏ » واضطراب فرط النشاط الناتج عن 3 نقص الانتباه ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ ¢ والضعف في القراءة ‎dyslexia‏ ‎٠‏ والقصام ‎schizophrenia‏ والاضطراب فصامي الشكل ‎schizophreniform disorder‏ ‎١‏ واضطراب الفصام العاطفي ‎schizoaffective disorder‏ .
    ‎-٠ ١‏ استخدام كمية فعالة ‎Ladle‏ من المركب وفقا لعنصر الحماية ‎١١‏ في تصنيع دواء ‎T‏ العلاج اضطراب؛ حيث يتم اختيار الاضطراب من مجموعة تشتمل على علاج ‎Gall‏ ‏¥ الخفيف أو المعتدل من نوع الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ؛ واضطراب نقص الانتياه ‎attention‏ ‎deficit disorder ¢‏ و ضعف الإدراك الخفيف ‎mild cognitive impairment‏ و ضعف 2 الذاكرة المرتبط بالعمر ‎age associated memory impairment‏ . ‎YoY.‏
    ‎-١4 ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل كمكون نشط على كمية ‎Aled‏ علاجيا من مركب وفقا لأي عنصر حماية من ‎١‏ إلى 4 بالإضافة إلى مادة مخففة مقبولة صيدلانيا و/ أو سواغ ‎excipient 1‏ و أو مادة حاملة خاملة ‎inert carriers‏ أو أكثر. ‎-١ ١‏ استخدام التركيبة الصيدلانية وفقا لعنصر الحماية ‎١١‏ في تصنيع دواء لعلاج ‎Y‏ اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ‎-central nervous system disorders‏ ‎Y o Y ٠‏
SA07280584A 2006-11-02 2007-10-30 اميدات منتقاة من نوع فرعي لمركبات داي آزا باي سيكلو ألكان خاصة بمستقبلة نيكوتنيك اسيتيلكولين SA07280584B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85607906P 2006-11-02 2006-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280584B1 true SA07280584B1 (ar) 2010-11-02

Family

ID=39233054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280584A SA07280584B1 (ar) 2006-11-02 2007-10-30 اميدات منتقاة من نوع فرعي لمركبات داي آزا باي سيكلو ألكان خاصة بمستقبلة نيكوتنيك اسيتيلكولين

Country Status (33)

Country Link
US (6) US8114889B2 (ar)
EP (2) EP2284171B1 (ar)
JP (2) JP5539723B2 (ar)
KR (2) KR101415705B1 (ar)
CN (4) CN102838605B (ar)
AR (2) AR063451A1 (ar)
AT (2) ATE545646T1 (ar)
AU (2) AU2007317433B2 (ar)
BR (2) BRPI0717930A2 (ar)
CA (1) CA2663925C (ar)
CL (1) CL2007003155A1 (ar)
CO (1) CO6180435A2 (ar)
CY (1) CY1112374T1 (ar)
DK (1) DK2094703T3 (ar)
ES (2) ES2395212T3 (ar)
HK (2) HK1133260A1 (ar)
HR (1) HRP20110570T1 (ar)
IL (2) IL197618A (ar)
MX (1) MX2009004801A (ar)
MY (2) MY145602A (ar)
NO (1) NO20091251L (ar)
NZ (2) NZ575557A (ar)
PE (2) PE20110671A1 (ar)
PL (1) PL2094703T3 (ar)
PT (1) PT2094703E (ar)
RS (1) RS51834B (ar)
RU (2) RU2448969C2 (ar)
SA (1) SA07280584B1 (ar)
SI (1) SI2094703T1 (ar)
TW (3) TWI404532B (ar)
UA (2) UA106718C2 (ar)
UY (1) UY30686A1 (ar)
WO (1) WO2008057938A1 (ar)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI404532B (zh) * 2006-11-02 2013-08-11 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
KR20100122508A (ko) * 2008-03-05 2010-11-22 타가셉트 인코포레이티드 디아자비시클로알칸의 니코틴 아세틸콜린 수용체 서브-타입 선택성 아미드
WO2009113950A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Astrazeneca Ab Therapeutic combinations of (a) an antipsychotic and (b) an alpha-4/beta-2 (a4b2)-neuronal nicotinic receptor agonist
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
ES2526966T3 (es) 2008-06-05 2015-01-19 Glaxo Group Limited Compuestos novedosos
WO2009147188A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2010028011A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclononanes and uses thereof
CN102143963A (zh) * 2008-09-05 2011-08-03 塔加西普特公司 二氮杂双环辛烷的酰胺及其应用
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
RU2417082C2 (ru) * 2009-07-14 2011-04-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n, n'-замещенных 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
HUE033352T2 (en) 2009-11-18 2017-11-28 Suven Life Sciences Ltd Bicyclic compounds as alpha4-beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CA2785957C (en) 2009-12-29 2015-06-16 Suven Life Sciences Limited .alpha.4.beta.2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
CN105764905B (zh) 2013-11-26 2019-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
HUE046820T2 (hu) 2014-03-26 2020-03-30 Hoffmann La Roche Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként
CN111956803A (zh) 2014-10-20 2020-11-20 奥伊斯特普安生物制药公司 治疗眼部病状的方法
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
CN107614505B (zh) 2015-09-24 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
EP3353178B1 (en) * 2015-09-24 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
CA2991615A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
JP6846414B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
KR102485299B1 (ko) 2016-04-07 2023-01-06 오이스터 포인트 파마 인코포레이티드 안구 장애의 치료 방법
KR20190129924A (ko) 2017-03-16 2019-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 유용한 헤테로환형 화합물
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
MX2018014032A (es) 2017-03-20 2019-08-21 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de piruvato cinasa (pkr).
EP3853206B1 (en) 2018-09-19 2024-04-10 Novo Nordisk Health Care AG Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU482990A1 (ru) * 1973-09-03 1978-04-15 Предприятие П/Я Г-4059 Способ получени 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октана
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
US5493026A (en) 1993-10-25 1996-02-20 Organix, Inc. Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
PL179435B1 (pl) * 1993-12-29 2000-09-29 Pfizer Diazabicykliczni antagonisci neurokininy PL
US5457121A (en) 1994-09-02 1995-10-10 Eli Lilly And Company Cis-hexahydro-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)pyrrolo<3,4-c>pyrroles as inhibitors of serotonin reuptake
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US5726189A (en) 1996-05-03 1998-03-10 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for imaging nicotinic acetylcholinergic receptors in the brain using radiolabeled pyridyl-7-azabicyclo 2.2.1!heptanes
US5952339A (en) 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
US6815438B2 (en) * 1999-12-14 2004-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl-diazabicycloalkanes
US6809105B2 (en) * 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
BR0207952A (pt) 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
WO2003004493A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Neurosearch A/S Novel compounds, their preparation and use
SE0202465D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
MXPA05006861A (es) * 2003-02-27 2005-12-12 Neurosearch As Derivados arildiazabiciclicos novedosos.
CN1317280C (zh) * 2003-02-27 2007-05-23 神经研究公司 新的二氮杂双环芳基衍生物
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US7365193B2 (en) * 2004-02-04 2008-04-29 Abbott Laboratories Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
PT1761542E (pt) * 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
ATE427311T1 (de) 2004-07-22 2009-04-15 Cumbre Pharmaceuticals Inc (r/s) rifamycin-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
MX2007013986A (es) * 2005-05-13 2008-02-22 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compuestos multiciclicos y metodos para su uso.
TWI404532B (zh) * 2006-11-02 2013-08-11 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺

Also Published As

Publication number Publication date
US8268860B2 (en) 2012-09-18
JP2013056919A (ja) 2013-03-28
KR20090074051A (ko) 2009-07-03
BRPI0717930A2 (pt) 2011-05-10
RU2448969C2 (ru) 2012-04-27
PT2094703E (pt) 2011-07-22
AU2010219323B2 (en) 2012-05-03
CN101528745A (zh) 2009-09-09
MY145602A (en) 2012-03-15
TW201305176A (zh) 2013-02-01
PL2094703T3 (pl) 2011-10-31
AR063451A1 (es) 2009-01-28
ATE509022T1 (de) 2011-05-15
AU2007317433A1 (en) 2008-05-15
JP5539723B2 (ja) 2014-07-02
TWI454262B (zh) 2014-10-01
US20150080576A1 (en) 2015-03-19
RS51834B (en) 2012-02-29
US8114889B2 (en) 2012-02-14
TWI405763B (zh) 2013-08-21
RU2517693C2 (ru) 2014-05-27
HK1149751A1 (en) 2011-10-14
MX2009004801A (es) 2009-07-31
CY1112374T1 (el) 2015-12-09
BRPI0722387A2 (pt) 2023-02-23
CL2007003155A1 (es) 2008-05-16
NZ587847A (en) 2011-09-30
US8859609B2 (en) 2014-10-14
SI2094703T1 (sl) 2011-07-29
CA2663925A1 (en) 2008-05-15
PE20110671A1 (es) 2011-10-20
CN102942569B (zh) 2015-10-28
TW200826935A (en) 2008-07-01
NO20091251L (no) 2009-05-28
CN102942569A (zh) 2013-02-27
IL197618A (en) 2013-09-30
IL209026A0 (en) 2011-01-31
US9580434B2 (en) 2017-02-28
CN102020646B (zh) 2013-11-13
CN101528745B (zh) 2011-09-14
HRP20110570T1 (hr) 2011-09-30
IL209026A (en) 2014-03-31
JP5739398B2 (ja) 2015-06-24
CN102838605A (zh) 2012-12-26
EP2284171A1 (en) 2011-02-16
EP2094703A1 (en) 2009-09-02
KR20100124356A (ko) 2010-11-26
US20100081683A1 (en) 2010-04-01
AU2007317433B2 (en) 2012-05-10
EP2284171B1 (en) 2012-02-15
CO6180435A2 (es) 2010-07-19
WO2008057938A1 (en) 2008-05-15
KR101415705B1 (ko) 2014-07-04
PE20081441A1 (es) 2008-10-30
ATE545646T1 (de) 2012-03-15
US20160039833A1 (en) 2016-02-11
UA106718C2 (uk) 2014-10-10
UY30686A1 (es) 2009-08-03
AR079840A2 (es) 2012-02-22
TW201114424A (en) 2011-05-01
IL197618A0 (en) 2009-12-24
NZ575557A (en) 2011-01-28
UA98944C2 (ru) 2012-07-10
CN102838605B (zh) 2017-04-26
US8921410B2 (en) 2014-12-30
TWI404532B (zh) 2013-08-11
CA2663925C (en) 2015-04-21
US20130005789A1 (en) 2013-01-03
ES2395157T3 (es) 2013-02-08
HK1133260A1 (en) 2010-03-19
RU2009138600A (ru) 2011-04-27
AU2010219323A1 (en) 2010-09-30
CN102020646A (zh) 2011-04-20
US20100173932A1 (en) 2010-07-08
ES2395212T3 (es) 2013-02-11
US20120289572A1 (en) 2012-11-15
RU2009120674A (ru) 2010-12-10
JP2010509230A (ja) 2010-03-25
DK2094703T3 (da) 2011-08-29
MY156730A (en) 2016-03-15
EP2094703B1 (en) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280584B1 (ar) اميدات منتقاة من نوع فرعي لمركبات داي آزا باي سيكلو ألكان خاصة بمستقبلة نيكوتنيك اسيتيلكولين
WO2022008383A1 (en) Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
EP2139857A1 (en) Sub-type selective azabicycloalkane derivatives
TW200840569A (en) Sub-type selective amides of diazabicycloalkanes
AU2012205208A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloalkanes