MXPA02005884A - Heteroaril-diazabicicloalcanos novedosos. - Google Patents

Heteroaril-diazabicicloalcanos novedosos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a heteroaril-diazabicicloalcanos novedosos, los cuales se encuentran como ligandos colinergicos en los Receptores de Acetil Colina nicotinicos. Debido a su perfil farmacologico, los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinergico del sistema nervioso central (CNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contraccion del musculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneracion, enfermedades o trastornos relacionados con inflamacion, dolor y sintomas de retiro causados por la terminacion de abuso de substancias quimicas.

Description

HETEROARIL-DIAZABICICLOALCANOS NOVEDOSOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a heteroaril-diazabicicloalcanos novedosos, los cuales se encuentran como ligandos colinérgicos en los Receptores de Acetil Colina nicotínicos. Debido a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamientos de enfermedades y trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de retiro, causados por la terminación de abuso de substancias químicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de receptores colinérgicos. Los Receptores de Acetilcolina muscarínicos (mAChR) y los Receptores de Aceticolina nicotínicos (nAChR).
Ya que está bien establecido que los receptores de ACh muscarínicos dominan cuantitativamente sobre de los receptores de ACh nicotínicos, en el área del cerebro, importante para la memoria y reconocimiento, y mucha investigación se ha dirigido al desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria, se han enfocado en la síntesis de moduladores del receptor de ACh muscarínicos. Sin embargo, recientemente, ha surgido un interés en el desarrollo de moduladores de receptores de ACh nicotínicos. Varias enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema colinérgico, es decir, demencia senil del tipo Alzheimer, demencia vascular y daño cognoscitivo debido a la enfermedad de daño de cerebro orgánica relacionada directamente con alcoholismo. En realidad, varios trastornos del sistema nervioso central pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotonérgica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dedicada a la provisión de moduladores de receptor nicotínicos novedosos, dichos moduladores son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular el receptor de ACh nicotínico (nAChR).
Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, y enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de retiro causados por la terminación de abuso de substancias químicas. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y en particular para formación de imágenes del receptor in vivo (neuroformación de imágenes), y pueden ser útiles en forma marcada o no marcada. En su primer aspecto la invención proporciona un derivado de diazabicicloalcano de la fórmula I: (I) en la forma marcada o no marcada, o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo; en donde: n representa 0, 1 o 2; R' representa hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo fluorescente; y R1 representa un grupo mono- o poli-heterocíclico, dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una vez con otro grupo mono- o poliheterocíclico, un grupo arilo mono- o policíclico, o un grupo aralquilo mono- o policíclico; y/o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido con uno o más grupos fluorescentes. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de diazabicicloalcano de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la invención proporciona un equipo de ensayo que comprende la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosis unitaria en un recipiente adecuado. En cuarto aspecto, la invención se refiere al uso del derivado de diazabicicloalcano de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad o trastorno de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad o trastorno es sensible a la acción de un modulador de Receptor de Acetil Colina nicotínico (nAChR). 5 En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento o alivio de una enfermedad o trastorno de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad o trastorno es sensible a la acción de un modulador de Receptor de Acetil Colina nicotínico (nAChR), dicho método comprende el paso de administrar a dicho cuerpo de animal 10 viviente incluyendo un ser humano, con la necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de diazabicicloalcano de la invención. En un sexto aspecto, la invención se refiere al uso del derivado de diazabicicloalcano de la invención o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, en forma marcada o no marcada para la 15 fabricación de un agente de diagnóstico para el diagnóstico de una enfermedad o trastorno de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad o trastorno es sensible a la acción de un modulador del Receptor de Acetil Colina nicotínico (nAChR). En un séptimo aspecto, la invención proporciona un método para 20 la determinación no invasiva de la distribución de un compuesto marcador dentro de un animal viviente intacto, entero, o cuerpo humano, utilizando un método de detección física en donde el compuesto rastreador es un derivado de diazabicicloalcano de la invención, o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma marcada o no marcada. Otros objetos de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de diazabicicloalcano novedosos, dichos derivados pueden ser caracterizados por la fórmula general I: en donde: n representa 0, 1 , o 2; R' representa hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo fluorescente; y R1 representa un grupo mono- o poli-heterocíclico, dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una vez con otro grupo mono- o poliheterocíclico, un grupo arilo mono- o policíclico, o un grupo aralquilo mono- o policíclico; y/o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido con uno o más grupos fluorescentes. En una modalidad preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es un derivado de diazabicilco [3.3.0]octano de la fórmula general {ID en donde R' y R1 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es un derivado de diazabicilco[3.3.1]nonano de la fórmula general lll: (lll) en donde R' y R1 son como se definieron anteriormente. En una tercera modalidad preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es un derivado de diazabicilco[3.3.2]decano de la fórmula general IV: (IV) en donde R' y R1 con como se definieron anteriormente. En una modalidad muy preferida, el de derivado de diazabicicloalcano de la invención es un compuesto de la fórmula I, II, lll o IV, en donde R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o no saturado, dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una vez con otro grupo mono- o poliheterocíclico, un grupo arilo mono- o policíclico, o un grupo aralquilo mono- o policíclico; y/o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido con uno o más grupos fluorescentes. En otra modalidad preferida el derivado de diazabicicloalcano de la invención es un compuesto de la fórmula I, II, lll o IV, en donde R1 representa un grupo piridilo, o un grupo quinolinilo, dicho grupo heterocíclico puede estar substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, un grupo heterocíclico de 5 miembros, o un grupo fenilo. En una tercera modalidad preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es un compuestos de la fórmula I, II, lll o IV, en donde R1 representa un grupo 3-piridilo, substituido en la posición 5 o 6 substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-3, alquinilo de C?-3, alcoxi de C?-3, fenilo, 1-pirrolilo, 1-indolilo, tioetoxi o halógeno. En una modalidad muy preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es compuestos de la fórmula I, II, lll o IV en 5 donde R' representa hidrógeno, fenilo o bencilo. En otra modalidad preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es un compuestos de la fórmula I, II, lll o IV, en donde Ri representa un grupo heterocíclico, bi-cíclico, compuesto de un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros monocíclico, con un átomo heterogéneo 10 fusionado a un anillo de benceno fusionado a otro grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, monocíclico. Dicho grupo heterocíclico bi-cíclico puede estar substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, alcoxi- 15 alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico bi-cíclico puede ser substituido una vez con otro grupo monocíclico; y/o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido con uno o más grupos fluorescentes. Los derivados de diazabicicloalcano de la invención pueden ser 20 provistos en forma marcada o no marcada, o en cualquier forma enantiomérica o mezcla de enantiómeros, o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en la forma de un profármaco. En una modalidad muy preferida, el derivado de diazabicicloalcano de la invención es: 3-(3-Piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.9]octano; 3-(5-Etoxi)-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Fenil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; S-td-íl-Pirroli -S-piridilj-Sy-diazabiciclop.S.Ojoctano, 3-[5-(1-lndol¡l)-3-p¡r¡dil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Tioetoxi-3-piridil)-3,7-diazab¡ciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Tioetox¡-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Tr¡fluorometil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Cloro-3-pirid¡l)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.0]octano; 3-(6-lodo-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.0]octano; 3-(5-Etil -3-pirid¡l)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Etinil-3-piridil)-3,7-diazab¡ciclo[3.3.0]octano; 3-(3-Piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Etoxi-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Bromo-3-p¡ridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 jnonano; 3-(5-Trifluorometil -3-piridil)-3,7-d¡azabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 jnonano; 3-(6-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano; 3-(5-Etil -3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Etin¡l-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 7-Bencil-3-(2-quinolinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 7-H-3-(2-Quinolinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(3-Piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(5-Etox¡-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(5-Chloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; S-íd-Bromo-S-piridilJ-SJ-diazabiciclotS.S^jdecano; 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.2]decano; 3-(5-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(5-Tr¡fluorometil -3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.2]decano; 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.2]decano; 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(6-Bromo-3-p¡ridil)-3,7-diazab¡ciclo[3.3.2]decano; o 3-(6-lodo-3-pir¡dil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.2]decano; en forma marcada o no marcada o cualquiera de sus t—,A.« ,. ?<.i ^^^^_¿^^^^^^*^^_^^2^^__^^______^-_____^_¿_-___^_^___ enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
Definición de sustituventes En el contexto de esta invención halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De esta manera, un grupo trihalógenometilo representa, por ejemplo, un grupo trifluorometilo y un grupo triclorometilo. En el contexto de esta invención un grupo designa una cadena hidrocarburo recta o ramificada, univalente, saturada. La cadena de hidrocarburo preferiblemente contiene de 1 a 18 átomos de carbono (alquilo de C-MS), muy preferido de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de C-I-T; alquilo inferior), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo de C-M, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En una modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo de alquilo de C?-3) el cual puede ser en particular metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena carbono conteniendo uno o más dobles enlaces, incluyendo dienos, tríenos y polienos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende de 2 a 6 átomos de carbono (alquenilo de C2-6), incluyendo por lo menos un doble enlace. En una modalidad muy preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1 , 2 o 2-3 propenilo; o 1 ,2-, 2,3-, o 3,4-butenilo.
En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa una cadena de carbono conteniendo uno o más triples enlaces, incluyendo diinos, triinos y poliinos. En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende de 2 a 6 átomos de carbono (alquinilo de C2-6), incluyendo por lo menos un triple enlace. En esta modalidad muy preferida el grupo alquinilo de la invención es etinilo, 1 ,2- o 2,3-propinilo, 1 ,2- 2,3- o 3,4-butinilo. En el contexto de esta invención un grupo cicloalquil-alquilo designa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, en donde el grupo cicloalquilo está substituido con un grupo alquilo y también se definió anteriormente. Ejemplos de grupos cicloalquil-alquilo preferidos de la invención incluyen cilcopropilmetilo y ciclopropiletilo. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi designa un grupo "alquilo-O-", en donde el alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo alcoxi-alquilo designa un grupo "alquilo-O-alquilo", en donde el alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo alcoxi-alcoxi designa un grupo "alquilo-O-alquilo-O-" en donde el alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención, sulfhidrilo designa un grupo -SH (sulfanilo o mercapto). En el contexto de esta invención, un grupo tioalcoxi designa un grupo "alquilo-S-" (alquiltio), en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Así mismo, un tioalcoxi-alcoxi, alcoxi-tioalcoxi y tioalcoxi- tioalcoxi, designa un grupo tioalcoxi como se definió anteriormente, unido a otro grupo tioalcoxi, o un a un grupo alcoxi como se definió anteriormente. 5 En el contexto de esta invención un grupo alquilcarboniloxi designa un grupo "alquilo-CO-O-", en donde el alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo mono- o policíclico designa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico. Ejemplos 10 de grupos arilo preferidos de esta invención incluyen fenilo, indenilo, naftilo, azúlenlo, fluorenilo y antracenilo. En el contexto de esta invención un grupo aralquilo designa un grupo arilo mono- o policíclico como se definió anteriormente, en donde el grupo está unido a un grupo alquilo como se definió anteriormente. Un grupo 15 aralquilo preferido de la invención es bencilo. En el contexto de esta invención un grupo ariloxi designa un grupo "aril-O-", en donde arilo es un grupo arilo mono- o policíclico como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo mono-, bi- o policíclico 20 es un compuesto mono- o policíclico, el cual contiene uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N), oxígeno (O), y azufre (S). Una o más de las estructuras de anillo pueden ser en particular aromáticas o parcialmente saturadas (es decir, heteroarilo), o completamente saturadas. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de la invención incluyen grupos monocíclicos o heterocíclicos de 5 y 6 miembros. Ejemplos de grupos monocíclicos heterocíclicos aromáticos 5 preferidos de la invención incluyen 1 ,3,2,4- o 1 ,3,4,5-dioxadiazolilo, dioxatriazinilo, dioxazinilo, 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,3,2- o 1 ,3,4-dioxazolilo, 1 ,3,2,4- o 1 ,3,4,5-ditiadiazolilo, ditiatriazinilo, ditiazinilo, 1 ,2,3-ditiazolilo, 2- o 3-furanilo, furazanilo, 1 ,2- o 4-imidazolilo, isoindazolilo, isotiazolilo-3,4- o 5-¡lo, isoxazol- 3,4-o 5-ilo, 1 ,2,3- 1 ,2,4-, 1 ,2,5- o 1 ,3,4-oxadiazol-3-,4 o 5 ilo, oxatetrazinilo, 10 oxatriazinilo, 1 ,2,3,4- o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo, oxazol,2,4- o 5 ilo, 2 o 3-pirazinilo, 1 ,3 o 4-pirazolilo, 3 o 4-piridazinilo, 2,3 o 4-piridinilo, 2,4 o 5-primidinilo, 1 ,2 o 3-pirrolil (azolilo), 1 ,2,3,4- o 2,1 ,3,4-tetrazolilo, tiadiazolil-3,4 o 5 ilo, tiazol-2,4 o 5 ilo, 2 o 3-tienilo, 1 ,2,3-, 1 ,2,4- o 1 ,3,5-triazinilo, y 1 ,2,3-, 1 ,2,4- 2,1 ,3-, o 4,1 ,2- triazolilo. Los grupos monocíclicos heterocíclicos muy preferidos de la 15 invención incluyen 1 ,2 o 3-pirrolil(azolilo), y 1-, 2- o 3-piridinilo. Ejemplos de grupos monocíclicos heterocíclicos parcialmente saturados de la invención incluyen 1 ,3,5,6,2-dioxadiazinilo, 1 ,2,3,4,5-, 1 ,2,3,5,4-dioixadiazolilo, dioxanilo, 1 ,3-dioixolilo, 1 ,3,5,6,2-ditiadiazinilo, 1 ,2,3,4,5- o 1 ,2,3,5,4-ditiadiazolilo, 2-isoimidazolilo, isopirrolilo, isotetrazolilo, 20 1 ,2,3- 0 1 ,2,4-isotriazolilo, morfolinilo, oxadiazinilo, 1 ,2,4-, 1 ,2,6-, 1 ,3,2-, 1 ,3,6-, o 1 ,4,2- oxazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, 1 ,2,-, 1 ,3,- o 1 ,4- piranilo, y 1 ,2,3-pirrolidinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de la rtNffrjrttlf Ít^ .^^.^-_A...to--M invención incluyen bencimidazolilo, en particular 2,5- o 6-bencimidazolilo; 1 ,3- benzisodiazolilo, en particular 1 ,3-benzisodiazol-2,5 o 6 ilo; 1 ,2- o 1 ,4- benzisotiazinilo, en particular 1 ,2- o 1 , 4-benzisotiazin-2,3,6 o 7-ilo; 1 ,2- o 1 ,4- benzisoxazinilo, en particular 1 ,2- o 1 ,4-benzisoxazino-2,3,6 o 7-¡lo; 1 ,2- o 1 ,4- benzopiranilo, en particular, 1 ,2- o 1 ,4-benzopiran-2,3,6 o 7 ¡lo; 1 ,3,2-, 1 ,4,2-, 2,3,1- o 3,1 ,4-benzoxazinilo, en particular 1 ,3,2-, 1 ,4,2-, 2,3,1- o 3,1 ,4- benzoxazin-2,3,6 o 7 ilo; benzofuranilo, en particular 2,5 o 6-benzofuranilo; isobenzofuranilo, en particular 5 o 6-isobenzofuranilo; benzotiazolilo, en particular 5 o 6-benzotiazolilo; benzotienilo, en particular 2,5- o 6-benzotienilo; benzotrizolilo, en particular 5 o 6-benzotrizolilo; cromanilo, en particular 2,3,6- o 7-cromanilo; 4H-cromenilo, en particular 2,3,6 o 7-cromenilo; cinolinilo, en particular 6 o 7-cinolinilo; indanilo, en particular 2,5 o 6-indanilo; indazolilo, en particular 2,5 o 6-indazolilo; 1 H-indazolilo, en particular 1 H-indazol-2,5 o 6-¡lo; indolilo, en particular 2,5 o 6-indolilo; isoindolilo, en particular 2,5- o 6- isoindolilo; 3H-indolilo, en particular 3H-indolilo, en particular 3H-indol-2,5 o 6- ilo; indolinilo, en particular 2,5- o 6-indolinilo; indozinilo, en particular 2,5 o 6- indozinilo; 1 ,8-naftiridinilo, en particular 1 ,8-naftiridin-2,3,6 o 7-ilo; ftalazinilo, en particular 6 o 7-fttalazinilo; purinilo, en particular 2 u 8-purinilo; pteridinilo, en particular 2,6 o 7-pteridinilo; quinolinilo, en particular 2,3,6 o 7-quinolinilo; isoquinolinilo, en particular 3,6 o 7-isoquinolinilo; quinazolinilo, en particular 2,6- o 7-quinazolinilo; 4H-quinoliz¡nilo, en particular 4H-quinazolin-2,3,7 u 8-ilo; y quinoxalinilo, en particular 2 o 6-quinoxalinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos muy preferidos de la invención incluyen indolilo, en particular 2,5 o 6-indolilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo heterogéneo designa un grupo mono- o poli-heterocíclico como se describió anteriormente, dicho grupo heterocíclico está unido a un grupo alquilo como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquilo heterogéneos preferidos de esta invención incluyen furfurilo y picolilo. En el contexto de esta invención, un grupo fluorescente es un grupo funcional que puede ser detectado a través de métodos espectroscópicos y puede ser seleccionado del grupo de fluoróforos de existencia natural o grupos fluorescentes químicamente sintetizados, tales como rodamina, proteína fluorescente verde o fluoresceína y sus derivados.
Sales Farmacéuticamente Aceptables Los derivados de diazabicicloalcano de la invención pueden ser provistos en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptables, y formas de pre y profármaco del compuesto químico de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico, no tóxicas tales como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el formeato derivado de ácido fórmico, el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, en bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embonado derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enantíco, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metansulfonato derivado de ácido metan sulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado de ácido itálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluen-sulfónico, y similares. Dichas sales pueden ser formadas mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como ácido oxálico, los cuales no pueden ser considerados farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de derivados de diazabicicloalcanos de la invención y su sal de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales metal del derivado de diazabicicloalcano de la invención incluyen las sales de metal alcalino, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención conteniendo un grupo carboxi. En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también contempladas como sales 5 farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio y las sales de cicloaqluilalquil- onio. Los derivados de diazabicicloalcano de la invención pueden ser provistos en formas disolubles o indisolubles junto con solventes 10 farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención. 15 Isómeros Esteáricos Los derivados de diazabicicloalcano de la presente invención pueden existir en formas (+) y (-) así como en formas racémicas (±). Los racematos de estos isómeros y los mismos isómeros individuales están dentro 20 del alcance de la presente invención. Las formas racémicas pueden ser resueltas a los antípodos ópticos a través de métodos y técnicas conocidas. Una forma para separar las sales diaestereoméricas es a través del uso de un ácido ópticamente activo, y liberar el compuesto de amina ópticamente activa a través del tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos a los antípodos ópticos se basa en cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención de esta manera pueden resueltos a sus antípodos ópticos, por ejemplo, a través de cristalización fraccional de sales d-o I- (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonatos) por ejemplo. Los derivados de diazabicicloalcano de la invención también pueden ser resueltos a través de la formación de amidas diaestereoméricas a través de la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado, ópticamente activo, tal como aquel derivado de (+) o (-) fenil alanina, (+) o (-) fenilglicina, ácido (+) o (-) alcanfánico o a través de la formación de carbamatos diaestereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformeato ópticamente activo, o similares. Métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen aquellos descritos por Jacques J. Mollet & Willen S en "Enantiomers, Racemates. and Resolutions". John Wiley and Sons, Nueva York (1981). También se pueden preparar compuestos activos ópticos a partir de materiales de partida activos ópticos. - jj-. k-A.X;&¿~. .
Profármacos Los derivados de diazabicicloalcano de la invención pueden ser administrados como tales o en forma de un profármaco adecuado. El término "profármaco" denota un derivado bioreversible del fármaco, el derivado bioreversible siendo terapéutica y substancialmente inactivo per se, pero siendo capaz de convertirse en el cuerpo a la substancia activa a través de un proceso enzimático o no enzimático. De esta manera, los ejemplos de profármacos adecuados de los derivados de diazabicicloalcano de la invención incluyen compuestos obtenidos a través de derivatización bioreversible adecuada de uno o más grupos reactivos o derivatizables de la substancia de origen para dar como resultado un derivado bioreversible. La derivatización puede ser realizada para obtener una biodisponibilidad más alta de la substancia activa, para estabilizar una substancia activa de otra manera inestable, para incrementar el carácter lipofílico de la substancia administrada, etc. Ejemplos de tipos de substancias químicas, que pueden ser ventajosamente administradas en la forma de profármacos, son ácidos carboxílicos, otros grupos ácidos y aminas, las cuales pueden hacerse más lipofílicas a través de la derivatización bioreversible adecuada. Ejemplos de grupos adecuados incluyen esteres bioreversibles o amidas bioreversibles. Los aminoácidos son ejemplos típicos de substancias que, en su forma no modificada, pueden tener una baja absorción después de la administración. Los derivados de profármacos adecuados de aminoácidos serán uno o ambos de los tipos anteriormente mencionados de derivados bioreversibles.
Método para producir los compuestos Los derivados de diazabicicloalcano de la invención pueden ser preparados a través de cualquier método convencional útil para la preparación de compuestos análogos y como se describe en los ejemplos más adelante. Los materiales de partida para los procedimientos descritos aquí, son conocidos o pueden ser preparados a través de procedimientos conocidos a partir de materiales comercialmente disponibles, por ejemplo, como se describe en los ejemplos de trabajo. También, un derivado de diazabicicloalcano de la invención puede ser convertido a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales.
Actividad Biológica Los derivados de diazabicicloalcano de la presente invención son moduladores del receptor nicotínico. En el contexto de esta invención, el término "modulador" cubre moduladores agonistas, agonistas parciales, antagonistas y alostéricos del receptor de acetil colina nicotínico (nAChR). Los compuestos de la presente invención exhiben una farmacología nicotínica por lo menos tan buena como la misma nicotina pero preferiblemente con menos efectos laterales o aún sin ningún efecto lateral asociado con el uso de nicotina. Además, los compuestos de la invención se cree que tienen el potencial como mejoradores de secreción de neurotransmisores, y suprimen los síntomas asociados con una baja acidez de neurotransmisores. Los compuestos de la presente invención, en particular pueden ser caracterizados por tener una o más de las siguientes funcionalidades: una alta selectividad de unión para los tipos de receptor de nAChR neuronal, en particular el subtipo a3, a4 y/o 7, selectividad de unión para el receptor de serotonina, una baja afinidad para el subtipo muscular, una inducción de superviviencia de célula, una eficacia oral in vivo de excitación/atención, una baja toxicidad in vivo y por ser no mutagénicos. Debido a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan adversas como las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con inflamación, dolor y síntomas de retiro causados por la terminación de abuso de substancias químicas. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones con se relacionan con el sistema nervioso central. Dichas enfermedades o trastornos incluyen ansiedad, trastornos cognoscitivos, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourettes, depresión, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos del comer, tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, 5 nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimina, síndrome post-traumática, fobia social, síndrome de fatiga crónica, trastornos del dormir, pseduodemencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase lútea tardío, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, y 10 cansancio por cambio de horario. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociados con contracciones de músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, 15 diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación prematura y dificultad eréctil. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos endocrinos, tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. 20 En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluyendo anoxia pasajera y neurodegeneración inducida. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tol?- -Mtft'**''*-' — ' ftfWt ... tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos o condiciones, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel tales como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. Aún más en otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de dolor suave, moderado o aún severo de carácter agudo, crónico, o recurrente, así como dolor causado por migraña, dolor después de operaciones y dolor de extremidades. Finalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas de retiro causados por la terminación de uso de substancias adictivas. Dichas substancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos de tipo benzodiazepina, y alcohol. El retiro de substancias adictivas en general es una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, coraje, ansiedad, dificultades para concentrarse, inquietud, ritmo cardiaco reducido y apetito incrementado y ganancia de peso. En este contexto "tratamiento" cubre el tratamiento, prevención, profilácticos y alivio de síntomas de retiro y abstinencia, así como tratamiento que da como resultado un consumo disminuido voluntario de las substancias adictivas.
Neuroformación de imágenes Los derivados de diazabicicloalcano de la invención, en particular aquellos que son selectivos para el subtipo de receptor nicotínico a3, a4 y/o al pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico y agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, en particular para formación de imágenes del receptor in vivo (neuroformación de imágenes). En otro aspecto de la invención, se presenta un método para la determinación no invasiva de la distribución de un compuesto rastreador dentro de un animal viviente, intacto, completo o cuerpo de ser humano utilizando un método de detección física. De acuerdo con este método, el compuesto rastreador es un compuesto de la invención o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma marcada o no marcada. En una modalidad preferida, el método de detección física se selecciona de PET, SPECT; MRS, MRI, CAT o combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención, también pueden ser útiles en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención "marca" representa la unión de un marcador al compuesto de interés que permitirá la fácil detección cuantitativa de dicho compuesto. El compuesto marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radionúclido como una marca. Los radionúclidos que emiten positrones todos son candidatos para utilizarse. En el contexto de esta invención el radionúclido preferiblemente se selecciona de 11C, 18F, 15O, 13N, 123l, 125l, 131l, 3H y 99mTc. Ejemplos de agentes de marcación comercialmente disponibles, los cuales pueden ser utilizados en la preparación de los compuestos marcados de la presente invención son [11C]?2, 18F, y Nal con diferentes 5 isótopos de yodo. En particular, [11C]O2, pueden ser convertidos a un agente de mutilación [11C]- , tal como triflato de [11C]H3I o [11C]-metilo. Los compuestos marcados que contienen, por ejemplo, 1- yodoprop-1-en-3-ilo marcados con [125l] como substituyente en N-8 pueden ser preparados como se describe en la técnica, [Elmaleh, y otros,; J. Nucí. 10 Med. 1996 37 1197-12021. Los compuestos marcados que contienen, por ejemplo N-8 substituido con [18F]-alquilo pueden ser preparados como se describe en la técnica, por ejemplo en WO 96/39198, El compuesto rastreador puede ser seleccionado de acuerdo con 15 el método de detección elegido. En una modalidad preferida, el compuesto marcado o no marcado de la invención puede ser detectado a través de cualquier método espectroscópico adecuado, en particular espectroscopia UV y/o espectroscopia de fluorescencia. 20 En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son marcados a través de la incorporación de un isótopo en la molécula, que en particular puede ser un isótopo de los átomos de existencia natural incluyendo deuterio, tritio, 13C, 14C, 123l, 125l, 131l, y 18F, la incorporación del isótopo puede ser medida a través de técnicas de conteo de cintilación convencionales. En una tercera modalidad preferida, el método físico para detectar el compuesto rastreador de la presente invención se selecciona de Tomografía de Emisión de Posición (PET), Tomografía Computarizada de 5 Formación de Imágenes de Fotón Individual (SPECT), Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS), Formación de Imágenes de Resonancia Magnética (MRI), y Tomografía de Rayos X Axial Computarizada (CAT) o combinaciones de los mismos. Antes de conducir el método de la presente invención, se 10 administra una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto marcado o no marcado de la invención a un cuerpo viviente, incluyendo un ser humano. La cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto marcado o no marcado de la invención que será administrado antes de conducir el método in vivo para la presente invención está dentro de la escala 15 de 0.1 ng a 100 ng por kg del peso del cuerpo, preferiblemente dentro una escala de 1 g a 10 ng por kg del peso del cuerpo.
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto la presente invención, proporciona 20 composiciones farmacéuticas novedosas que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de diazabicicloalcano de la invención. Aunque un derivado de diazabicicloalcano de la invención para utilizarse en terapia puede ser administrado en la forma de un compuesto ^^^UMtMt^ggtoii químico de partida, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más auxiliares, excipientes, vehículos, reguladores de pH, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos de 5 costumbre. En una modalidad preferida la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de diazabicicloalcano de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente 10 aceptables para el mismo, y, opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser 15 aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular o infusión), o aquellas en forma adecuada para administrarse a través de inhalación o insuflación, incluyendo polvos y 20 administración en aerosol líquido, o a través de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, dichas matrices pueden estar en la forma de artículos configurados, por ¡ &H ejemplo, películas o microcápsulas. El derivado de diazabicicloaicano de la invención, junto con un auxiliar, vehículo o diluyente convencional de esta manera puede ser colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. 5 Dichas formas incluyen formas sólidas, y en particular formas de tabletas, cápsulas rellenas, polvo y pellas, y en líquidos, en particular suspensiones, emulsiones, elíxires acuosos o no acuosos y cápsulas rellenas con el mismo, todas para uso oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones 10 farmacéuticas y sus formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo de acuerdo con al escala de dosis diaria pretendida que 15 será empleada. El derivado de diazabicicloalcano de la invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto 20 químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para prepara composiciones farmacéuticas a partir de un derivado de diazabicicloalcano de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos, suspensiones o granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más substancias, las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintregración de tabletas, o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo teniendo la capacidad de unión necesaria a proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de 5 a 10 a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, meticelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en donde el componente activo con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo el cual de esta manera está en asociación con la misma. Similarmente, se incluyen trociscos y bolsitas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, bolsitas y trociscos pueden ser utilizados como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o mantequilla de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como a través de agitación. La mezcla homogénea fundida después es vaciada en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y de esta manera se solidifica. Las composiciones adecuadas para administración vaginal puede ser presentadas como pésanos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como aquellos conocidos en la técnica como apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones por ejemplo, soluciones de agua o agua-propilenglicol. Por ejemplos, las preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en una solución de polietilenglicol acuosa. El derivado de diazabicicloalcano de la presente invención de esta manera puede ser formulado para administración parenteral (por ejemplo, a través de inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión cutánea) y puede ser presentado en un forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido a través de aislamiento aséptico del sólido estéril o a través de liofilización a partir de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril antes de uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, sabores, agentes de estabilización y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones de forma sólida, las cuales están destinadas para ser convertidas justo antes de uso a preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización, y similares. Para administración tópica a la epidermis, el derivado de diazabicicloalcano puede ser formulado como ungüentos, cremas o lociones, o como parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más emulsificantes, agentes de estabilización, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen trociscos que comprenden el agente activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aspersión. Las composiciones pueden ser provistas en formas de dosis individual o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede lograrse a través del paciente que administra un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de una aspersión, esto puede lograrse, por ejemplo, a través de una bomba de aspersión de atomización de medición. La administración al tracto respiratorio también puede ser lograda a través de una formulación en aerosol, en donde el ingrediente activo es provisto en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo, Diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o Diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente también puede contener un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada a través de la provisión de una válvula dosificada. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo el polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de ampollas a partir de los cuales el polvo puede ser administrado a través de un inhalador. En composiciones destinadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula puede ser obtenido a través de medios conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de micronización. Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente están en formas de dosis unitarias. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación en paquete, el paquete conteniendo cantidades distintas de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, bolsita o trocisco, o puede ser el 5 número apropiado de cualquiera de estos en forma empacada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son las composiciones preferidas. Otros detalles para las técnicas para la formulación y 10 administración pueden encontrarse en la última edición de Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA). Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo, que mitiga los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo, ED5o y LD5o , pueden ser 15 determinadas a través de procedimientos farmacológicos estándares es cultivos de células o animales experimentales. La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar a través de la relación LD50/ED50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes. 20 La dosis administrada, por supuesto, debe ser cuidadosamente ajustada para la edad, peso y condición del individuo que se va a tratar, así como la ruta de administración, forma de dosis y régimen, y la dosis deseada resultante, y exacta debe ser, por supuesto, determinada por el practicante.
La dosis real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que va a ser tratada y la ruta de administración, y está dentro de la discreción del médico, y puede ser variada a través de titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las composiciones farmacéuticas que contiene de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamiento terapéuticos. El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede ser obtenido, en ciertos casos, a una dosis tan baja como 0.01 µg/kg i.v. y 0.1 µg/kg p.o. El límite superior de la escala de dosis actualmente se considera que es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Las escalas preferidas son de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día y de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o.
Métodos de Terapia Los compuestos de la presente invención son valiosos moduladores de receptor ACh nicotínico, y por lo tanto, útiles para el tratamiento de una escala de dolencias que involucran disfunción colinérgica asi como una escala de trastornos que responden a la acción de moduladores de receptor de ACh nicotínico, así como el receptor de serotonina. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o alivio de una enfermedad, trastorno o condición de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad, trastorno o condición responde al acción de un modulador de Receptor de Acetil Colina nicotínico (nAChR), dicho método el comprende el paso de administrar a dicho cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, con la necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. En el contexto de esta invención, el término "tratar" cubre el tratamiento, prevención, profilaxis o alivio, y el término "enfermedad" cubre dolencia, enfermedades, trastornos y dolencias relacionadas con la enfermedad en cuestión. En una modalidad preferida, la enfermedad o trastorno que será tratado es una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, una enfermedad o trastorno causado por o relacionado con contracción de músculo liso, un trastorno endocrino, una enfermedad o trastorno causado por o relacionado con neurodegeneración, una enfermedad o trastorno causado por o relacionado con inflamación, dolor, un síntoma de retiro causado por la terminación de abuso de substancias químicas. En una modalidad preferida, la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es ansiedad, trastornos cognoscitivos, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourettes, depresión, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos del comer, tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimina, síndrome post-traumática, fobia social, síndrome de fatiga crónica, trastornos del dormir, pseduodemencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase lútea tardío, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, y cansancio por cambio de horario. En otra modalidad preferida la enfermedad o trastorno causado por o relacionado con contracción de músculo liso, es un trastorno convulsivo, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación prematura y dificultad eréctil. En una tercera modalidad preferida el trastorno endocrino es tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. En una cuarta modalidad preferida la enfermedad neurodegenerativa es anoxia pasajera, y neurodegeneración inducida. En una quinta modalidad preferida la enfermedad o trastorno causado por o relacionado con inflamación es un trastorno inflamatorio de la piel, tal como acné, y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea.
En una sexta modalidad preferida el dolor es un dolor suave, moderado o severo de carácter agudo, crónico o recurrente, un dolor causado por migraña, un dolor después de operación, o un dolor de extremidades. En una tercera modalidad preferida la substancia adictiva es un producto que contiene nicotina tal como tabaco, un opioide tal como heroína, cocaína o morfina, una benzodiazepina o un fármaco de tipo benzodiazepina, o alcohol. En la actualidad se contempla que una dosis adecuada yace dentro de la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 miligramos de substancia activa diariamente, muy preferido es de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 miligramos de la substancia activa diariamente, administrada una vez o dos veces al día, dependiendo del usual del modo exacto de administración, forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso del cuerpo del sujeto involucrado, y además la preferencia o experiencia del médico veterinario a cargo.
EJEMPLO La invención además se ilustra haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están destinados a ser de ninguna manera limitantes del alcance de la invención como ser reclama.
Aspecto General Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire se realizan bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Se utilizó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de proceso y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Los productos se asilaron normalmente como sales agitando la base libre con una cantidad excesiva de una solución saturada de una sal de ácido fumárico en una mezcla de metano y éter dietílico (1 :9).
Procedimiento A de procesamiento La mezcla de reacción cruda se combinó con hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con éter dietílico seguido por cromatografía de columna utilizando gel de sílice como la fase sólida y una mezcla de diclormetano, metanol y amoniaco acuoso como la fase líquida.
Procedimiento B de proceso La mezcla de reacción cruda se combinó con ácido clorhídrico acuoso diluido para ajustar el pH a 7. Las impurezas se removieron a través de la extracción con éter dietílico. Se agregó hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con éter dietílico.
Método A 3-(3-Pirid¡l)-3.7-diazabiciclof3.3.01octano (Compuesto A): Preparado calentando 3-fluoropiridina y 3,7-Diazabiciclo[3.3.0]octano en un autoclave en ausencia de solvente a 180°C durante 24 horas. Procedimiento A/B de procesamiento. 3-(3-P¡r¡d¡p-3.7-diazabiciclof3.3.1lnonano (Compuesto A2): Obtenible de acuerdo con el método A. 3-(3-Piridil)-3.7-diazab¡c¡clor3.3.21decano (Compuesto A3): Obtenible de acuerdo con el método A.
Método B 3-(5-Etox¡-3-piridil)-3.7-diazabiciclof3.3.01octano (Compuesto B1 ): Obtenible mediante la agitación de una mezcla de 3-cloro-5-etoxipiridina (1 equivalente), 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (1 equivalente), ter-butóxido de potasio (2 equivalentes) y 1 ,2-dimetoxietano como solvente. Procedimiento A/B de procesamiento.
I ?..Ü ÍÍ i faj-ii-i . ». -... » 3-(5-Etoxi-3-piridil)-3.7-diazabicicloí3.3.11nonano (Compuesto B2): Obtenible de acuerdo con el método B. 3-(5-Etoxi-3-pirid¡l)-3.7-diazabic¡cloí3.3.21decano (Compuesto B3): Obtenible de acuerdo con el método B. 3-(5-Fenil-3-piridil)-3.7-d¡azabicicloí3.3.01octano (Compuesto B4_ Obtenible de acuerdo con el método B. 3-r5-(1-pirrolil)-3-pirid¡n-3.7-diazabic¡clof3.3.Qjoctano (Compuesto B5): Obtenible de acuerdo con el método B. 3-[5-(1-indolil)-3-piridin-3,7-diazabicicloí3.3.01octano (Compuesto B6_ Obtenible de acuerdo con el método B. ^^^^ ^a- .
Método C 3-(5-Cloro-3-pirid¡D-3.7-diazab¡ciclor3.3.01octano (Compuesto C__ Se agitaron a 160°C durante 24 horas, 3,5-Dicloropiridina (1 equivalente), 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (1 equivalente) paladaciclo (0.2%) [Hermann WA, Brossmer C. Úfele K, Reisinger, C-P, Príermeier, T, Beller M, y Fischer, H; Angew. Chem. Int. Ed. Enql. 1995 34 1844]. Procedimiento A/B de procesamiento. 3-(5-Bromo-3-piridil)-3.7-diazabic¡clor3.3.01octano (Compuesto C2 : Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Fluoro-3-pir¡dil)-3,7-diazab¡ciclof3.3.01octano (Compuesto C3_ Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Yodo-3-p¡rid¡p-3.7-diazabicicloí3.3.01octano (Compuesto C4): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(6-T¡oetoxi-3-piridil)-3.7-diazabic¡cloí3.3.01octano (Compuesto £5_ Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Tioetox¡-3-p¡ridil)-3,7-d¡azab¡ciclo[3.3.0]octano (Compuesto C6): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Cloro-3-p¡r¡d¡l)-3,7-diazabicicloí3.3.11nonano (Compuesto C7_ Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Bromo-3-p¡ridil)-3,7-diazabiciclof3.3.11nonano (Compuesto C8): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabicicloí3.3. Unonano (Compuesto C9): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Yodo-3-pirid¡l)-3,7-diazabic¡cloí3.3.nnonano (Compuesto C10): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Cloro-3-p¡ridil)-3.7-diazabicicloí3.3.21decano (Compuesto C1 1 ): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Bromo-3-piridil)-3.7-diazabic¡clor3.3.21decano (Compuesto C12): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3.7-diazabiciclof3.3.21decano (Compuesto C13): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Yodo-3-pirid¡l)-3,7-diazabiciclo[3.3.21decano (Compuesto C14): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Trifluorometil-3-pirid¡l)-3.7-diazabic¡clor3.3.01octano (Compuesto C15): Obtenible de acuerdo con el método C. 3-(5-Tr¡fluoromet¡l-3-p¡rid¡0-3,7-diazabiciclof3.3.1]nonano (Compuesto C16): Obtenible de acuerdo con el método C.
^^¿¿¡^^^^^^^^¿¿^^^^^K^ S^j^^^^i^ ^^í&f&?A^^ g í^ &>«**&& -**. -* <* *- 3-(5-Trifluorometil-3-piridip-3.7-diazabiciclor3.3.21decano (Compuesto C16): Obtenible de acuerdo con el método C. Los siguientes compuestos se pueden obtener a partir de los compuestos descritos anteriormente; 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (Compuesto C18); 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.0]octano (Compuesto C19); 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.0]octano (Compuesto C20); 3-(6-Yodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (Compuesto C21 ); 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7-d¡azabiciclo[3.3.1]nonano (Compuesto C22); 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Compuesto C23); 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Compuesto C24); 3-(6-Yodo-3-p¡ridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Compuesto C25); 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano (Compuesto C26); 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano (Compuesto C27); 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano (Compuesto C28); 3-(6-Yodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano (Compuesto C29); 3-(5-Etil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano (Compuesto C30); 3-(5-Et¡n¡l-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.0]octano (Compuesto C31 ); 3-(5-Etil-3-piridil)-3,7-d¡azabiciclo[3.3.1]nonano (Compuesto C32); 3-(5-Etinil-3-piridil)-3,7-diazab¡ciclo[3.3.1]nonano (Compuesto C33); Método D 7-Bencil-3-(2-guinolinil)-3.7-diazabiciclo[3.3.nnonano (Compuesto D1 ): Una mezcla de 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-ona [Garríson GL y otros; J. Org. Chem. 1993 58 7670-7678] (3.8 g, 11.4 mmoles), hidrato de hidrazina (4.26 ml, 137 mmoles), hidróxido de potasio (3.8 g, 68 mmoles), 100 ml de dietilenglicol y 250 ml de 1 ,3,5-trimetilbenceno se agitaron y se calentaron a 203°C durante la noche con un recolector de agua de Dean & Stark. La mezcla de dejó alcanzar temperatura ambiente. Se agregaron 200 ml de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo 2 veces con 100 ml de éter dietílico. La fase orgánica se lavó 2 veces con 100 ml de 1M de hidróxido de sodio acuoso. El producto crudo 3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano fue 77% puro de acuerdo con el análisis de GC-MS. La mezcla cruda de 3,7-dibenc¡l-3,7-diazab¡ciclo[3.3.1]nonano, ácido fórmico (2.16 ml, 57 mmoles), paladio sobre carbono (5.0 g, 10%) se agitaron hasta que la cantidad teórica de hidrógeno se consumió. La mezcla cruda se evaporó para sequedad. La mezcla resultante cruda 3-bencil-7-H-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano y 2-cloroquinolina (0.67 g, 4.1 mmoles) a 100°C durante una hora después de enfriar a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrajo dos veces con 25 ml de 1 M de ácido clorhídrico. La fase acuosa se hizo alcalina a través de la adición de hidróxido de sodio acuoso (50 ml, 4M) seguido por la extracción dos veces con 25 ml de diclorometano. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dieron el compuesto del título como un aceite. Rendimiento 0.28 g, 7%. La sal correspondiente se obtuvo a través de la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. 1 H-NMR (producto de sal de ácido fumárico): d 8.01 (d, 1H), d A - . 7.69 (d, 1 H), d 7.56-7.48 (m, 2H), d 7.20-7.15 (m, 2H), d 7.08-7.03 (m, 1 H), d 6.95-6.86 (m, 4H), d 6.60 (sal de ácido fumárico), d 4.40 (s, ancho, 2H), d 3.35 (s, 2H), d 3.22 (d, 2H), d 2.98 (d, 2H), 2.36 (d, ancho, 2H), d (s, 2H), d 1 .84 (d, ancho, 1 H), d 1.69 (d, ancho, 1 H), ppm. Pf 56.1-56.8°C, 7-H-3-(2-Qu¡nolin¡l)-3.7-diazabiciclof3.3.nnonano (Compuesto D2_ Se agitaron bajo hidrógeno durante la noche 7-bencil-3-(2-quinolinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (0.18 g, 0.52 mmoles) y paladio sobre carbono (0.5 g, 10%). La mezcla cruda se filtró. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del título como un aceite. 1 H-NMR (producto como fase libre): d 7.88 (d, 1 H), d 7.73 (d, 1 H), d 7.62 (d, 1 H), d 7.54 (dd, 1 H), d 7.19 (dd, 1 H), d 7.01 (d, 1 H), d 4.32 (d, 2H)), d 3.45 (d, 2H), d 3.05 (s, 2H), d 2.3-2.10 (m, 3H), d 1.85 (d, 1 H), 1.75 (s, ancho, 1 H), d 0.87 (s, 2H) ppm. La sal correspondiente se obtuvo a través de la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturado con ácido fumárico.
Materiales de Partida 3,7-Diazabic¡clor3.3.0.1octano: Obtenible de acuerdo con Weignes & Spáng [Weinges K & Spánig R; Chem. Ber. 1968 101 3010-3017] y Ohnmacht y otros [Ohnmacht CJ, Draper CW, Dedinas RF, Loftus & Wong JJ; J. Heterocvcl. Chem. 1983 20 321-329]. 3.7-Diazabiciclor3.3.1.Inonano: Obtenible mediante la hidrogenación catalítica de 3,7-dibencil- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano. La hidrogenación se llevó a cabo a través de la agitación de 3,7-dibencil-3,7-diazabic¡clo[3.3.1]nonano en una mezcla de etanol, ácido clorhídrico concentrado y paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno. 3.7-Dibencil-3,7-diazabiciclor3.3.1 Inonano Obtenible mediante el mismo procedimiento utilizado para la preparación de 3,7-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano de acuerdo con Douglass & Ratliff [Douglass JED & Ratliff TB; J. Org. Chem. 1968 33 355-359]. 3-Bromo-fenilpiridina: Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (10.0 g, 42.2 mmoles), ácido fenilborónico (4.6 g, 38.0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (1.45 g, 1.25 mmoles), carbonato de potasio (17.5 g, 127 mmoles), 63 ml de agua, y 126 ml de 1 ,2-dimetoxietano se agitaron a reflujo durante la noche. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 60 ml ) seguido por extracción dos veces con 100 ml de éter dietílico. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano como solvente dio el compuesto del título. Rendimiento 6.1 g, 68%, Pf 42-44°C. 3-Bromo-6-t¡oetoxipiridina: Una mezcla de tioetóxido de sodio (7.81 g, 92.9 mmoles), 2,5- dibromopiridina (20.0 g, 84.4 mmoles) y 100 ml de sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agitó a 20°C durante la noche. Se agregó hidróxido de sodio (300 I, 1 M) y la mezcla se extrajo con dos veces con 200 ml de éter dietílico. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: éter de petróleo, 1 :2 como eluyente, dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento 16.8 g, 85%. 3-Bromo-5-tioetoxipiridina: Se preparó de acuerdo con 3-Bromo-6-tioetoxipiridina utilizando 40°C como reacción de temperatura. El compuesto del título se obtuvo como un aceite. 3-Cloro-5-etoxilpiridina: Se preparó de acuerdo con 3-Bromo-6-tioetoxipiridina, utilizando 60°C como la temperatura de reacción. El compuesto del título se obtuvo como un aceite. 3-Cloro-5-(1-p¡rrolil)-piridina; Una mezcla de 3.5 dicloropiridina (10.0 g, 67.6 mmoles), pirrol (5.50 g, 81.1 mmoles), hidruro de sodio la 60% (3.52 g, 87.9 mmoles) y 50 ml de sulfóxido de dimetilo se agitaron a 70°C durante 2 horas. Se agregaron 200 ml de hidróxido de sodio (1 M9 y la mezcla se extrajo 3 veces con 100 ml de éter dietílico. La mezcla se evaporó y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y etanol (4%) como solvente. Rendimiento 6.3 g, 52%. Pf. 70.5-72.0°C. 3-Cloro-5-(1 -indoliD-piridina: Se preparó de acuerdo con 3-Cloro-5-(1-pirrolil)-piridina. Rendimiento 5.9 g, 38%. Pf 56-57°C.

Claims (21)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de diazabicicloalcano de la fórmula (l) en una forma marcada o no marcada, o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente del mismo o profármaco del mismo; en donde: n representa 0, 1 o 2; R' representa hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo fluorescente; y R1 representa un grupo mono- o poli-heterocíclico, dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una vez con otro grupo mono- o poli-heterocíclico, un grupo arilo mono- o policíclico, o un grupo aralquilo mono- o policíclico; y/o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido con uno o más grupos fluorescentes. 2.- El derivado de diazabicicloalcano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, monocíclico, dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, ** 5 alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, z halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una vez con otro grupo mono- o poli-heterocíclico, un grupo arilo mono- o policíclico, o un grupo aralquilo mono- o policíclico; y/o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido con uno o más grupos fluorescentes. 10 3.- El derivado de diazabicicloalcano de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 representa un grupo quinolinilo o piridilo, o dicho grupo heterocíclico puede ser substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CF3, alquilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, fenilo, naftilo, un grupo 15 heterocíclico monocíclico de 5 miembros, o un grupo heterocíclico bicíclico. ¡ 4.- El derivado de diazabicicloalcano de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 representa un grupo 3- piridilo, dicho piridilo está substituido en las posiciones 5 ó 6, con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CF3, alquilo 20 de C?-3, alquinilo de C-?-3, alcoxi de C?-3, tioalcoxi de C-?-3, fenilo, naftilo, 1- pirrolilo, o 1-indolilo. 5.- El derivado de diazabicicloalcano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un grupo heterocíclico bicíclico compuesto de un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico con un átomo heterogéneo, fusionado a un anillo de benceno o fusionado a otro grupo heterocíclico, monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, el grupo heterocíclico bicíclico puede estar substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, metilenodioxi, hidroxi, alcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, tioalcoxi, alquilcarboniloxi, halógeno, CF3, OCF3, CN y nitro; o dicho grupo heterocíclico bicíclico puede estar substituido una vez con un grupo arilo monocíclico o un grupo aralquilo monocíclico; y/o el grupo heterocíclico puede estar substituido con uno o más grupos fluorescentes. 6.- El derivado de diazabicicloalcano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado además porque R' representa hidrógeno, fenilo o bencilo. 7.- El derivado de diazabicicloalcano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: 3-(3-Piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.9]octano; 3-(5-Etoxi)-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Fenil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-[5-(1-Pirrolil)-3-piridil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano, 3-[5-(1-lndolil)-3-piridil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Cloro-3-piridil)-3,7-d¡azabic¡clo[3.3.0]octano; 3-(5-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-T¡oetoxi-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Tioetoxi-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
  3. 3-(5-Trifluorometil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Fluoro-3-piridil)- 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(6-lodo-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5-Etil -3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(5- Etinil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano; 3-(3-Piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Etoxi-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3- (5-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Bromo-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-lodo-3-piridil)-3,7-diazab¡ciclo[3.3.1]nonano; 3-(5-Trifluorometil -3-piridil)- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-Fluoro-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(6-lodo-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.1] nonano; 3-(5-Etil -3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3- (5-Etinil-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.1]nonano; 7-Bencil-3-(2-quinolinil)-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano; 7-H-3-(2-Quinolin¡l)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; 3-(3-Pir¡d¡l)-3,7-d¡azabiciclo[3.3.2]decano; 3-(5-Etoxi-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(5-Cloro-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3- (5-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabic¡clo[3.3.2]decano; 3-(5-Fluoro-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(5-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3- (5-Trifluorometil -3-piridil)-3,7-d¡azab¡ciclo[3.3.2]decano; 3-(6-Fluoro-3-piridil)- 3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(6-Cloro-3-piridil)-3,7- diazabiciclo[3.3.2]decano; 3-(6-Bromo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; o 3-(6-lodo-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.2]decano; en una forma marcada o no marcada, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o profármaco del mismo. 8.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de diazabicicloalcano de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 9.- Un equipo de ensayo que comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en una forma de dosis unitaria en un recipiente adecuado. 10.- Un equipo de ensayo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende una composición de estabilización. 11.- El uso de un derivado de diazabicicloalcano como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad o trastorno de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad o trastorno responde a la acción de un modulador de Receptor de Acetil Colina nicotínico (nAChR). 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la enfermedad o trastorno que se tratará es una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, una enfermedad o trastorno causada por o relacionada con contracción de músculo liso, un trastorno endocrino, una enfermedad o trastorno causado por o relacionado con neurodegeneración, una enfermedad o trastorno causado por o relacionado con inflamación, dolor, un síntoma de retiro causado por el término de abuso de substancias químicas. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es ansiedad, trastornos cognoscitivos, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourettes, depresión, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos del comer, tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimina, síndrome post-traumático, fobia social, síndrome de fatiga crónica, trastornos del dormir, pseduodemencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase lútea tardío, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, y cansancio por cambio de horario. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad o trastorno causado por o relacionado con contracción de músculo liso son trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación prematura y dificultad eréctil. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno endocrino es tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad neurodegenerativa es anoxia pasajera y neurodegeneración inducida. 17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad o trastorno causado por o relacionado con inflamación es un trastorno inflamatorio de la piel como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el dolor es un dolor suave, moderado o severo de carácter agudo, crónico, o recurrente, así como dolor causado por migraña, dolor después de operaciones, dolor de extremidades, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, neuropatía diabética, neuralgia posterapéutica, o dolor relacionado con daño al nervio periférico. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la substancia adictiva es un producto que contiene nicotina tal como tabaco, un opioide tal como heroína, cocaína o morfina, una benzodiazepina o un fármaco de tipo benzodiazepin, o alcohol. 20.- El uso de un derivado de diazabicicloalcano como el que se reclama en las reivindicaciones 1-7 o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros en forma marcada o no marcada, para la fabricación de un agente de diagnóstico para la diagnosis de un trastorno o enfermedad de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad o trastorno responde a la acción de un modulador de Receptor de Acetil Colina nicotínico (nAChR). 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el diagnóstico se lleva a cabo por medio de PET, SPECT; MRS, MRI, CAT, o combinaciones de los mismos.
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