HU196787B - Process for producing new, cyclic amine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new, cyclic amine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196787B
HU196787B HU864901A HU490186A HU196787B HU 196787 B HU196787 B HU 196787B HU 864901 A HU864901 A HU 864901A HU 490186 A HU490186 A HU 490186A HU 196787 B HU196787 B HU 196787B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
formula
methylene
ethyl
Prior art date
Application number
HU864901A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT43056A (en
Inventor
Manfred Psiorz
Manfrad Reiffen
Berthold Narr
Klaus Noll
Walter Kobinger
Andreas Bomhard
Norbert Hauel
Joachim Heider
Christian Lillie
Juergen Daemmgen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT43056A publication Critical patent/HUT43056A/hu
Publication of HU196787B publication Critical patent/HU196787B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (1) általánosképletű ciklusos aminszármazékok, valamint a hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 1.548.844. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban egyebek közt ismertetik az (A) képletű vegyületet, és annak fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit is, ezeknek a vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, nevezetesen enyhe vérnyomáscsökkentő hatásuk mellett különösen jelentős szelektív szívfrekvencia-csökkentő hatásuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, (1) általános képletű ciklusos aminok és savaddíciós sóik, különösen fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik még a fentinél is értékesebb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős hosszantartó szívfrekvencia-csökkentő hatásuk és a szív oxigénszükségletét csökkentő hatásuk.
Az új vegyületek (1) általános képletében
A jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy -CH2 -COképletű csoport, és x
B jelentése metílén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport, vagy
A jelentése -CO-CO- vagy -CH 2-CO- képletű csoport, és x
B jelentése metiléncsoport, és mindig az x-szel jelölt atom kapcsolódik a fenilcsoporthoz.,·
E jelentése egyenes szénláncú, 1—3 szénatomos alkilén csoport,
G jelentése egyenes szénláncú, 1—5 szénatomos alkiléncsoport, és amennyiben ez egyenes szénláncú, 3—5 szénatomos alkiléncsoport, akkor oxigénatomon keresztül kapcsolódhat a fenilcsoporthoz,
Rj jelentése 1-3 szénatomos alkoxiesoport,
R? jelentése 1-3 szénatomos alkoxiesoport, vagy
Rj és R2 együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, ' R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport, hidroxil-, nitro- vagy trifluor-metilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, alkánszulfonil-oxi-, aminocsoport, és a fenti alkilrészek 1-3 szénatomosak, vagy 2 vagy 3 szénatomos alkanoil-amino-csoport, vagy
R3 és R^ együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-cso portot jelent,
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, alkil- vagy alkoxiesoport, amelyeknek alkilcsoportja 1—3 szénatomos, m értéke 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1, azzal a kikötéssel, hogy m és n összege 3,4 vagy 5.
A fenti szubsztituensek jelentése például a következő lehet:
Rj jelentése metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-cső port,
R2 jelentése metoxi-, etoxi-, π-propoxi-, izopropoxi-csoport vagy Rj és R2 együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot jelent,
R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, nitro-, vagy trifl uor-metil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, metoxi-, etoxi·, n10
-propoxi·, izopropoxi-, metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, n-propánszulfonil-oxi-, amino-, acetil-aminovagy propionil-amino-csoport vagy R3 és R4 együtt metilén-dioxi- cagy etilén-dioxi-csoportot jelent,
Rj jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi- vagy izopropoxi-csoport,
E jelentése metílén-, etilén-, n-propUén-csoport, és etilén-, η-propilén-, η-butilén-, n-pentilén-, n-propilén-oxi-, n-butilén-oxi-csoport lehet.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek közé tartoznak a következő vegyületek:
3-[ { N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il/ - metil]-7,8-dimet oxi-1,3,4,5 -tetrahidro-2 Η-3-benzafepin-2-on,
3-[í N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il| metilf-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro- 2H-3-benzazepin-2on’ , x
3-[ | N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilf -metil]-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazePin< , s
3-[ í N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pÍperidin-3-il} -metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzízepin-2-tion,
3-{ í N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-iíi -metil]-7,8-dimetoxi-l,3.4,5-tetrahidro- 2H-3- benzazepin-1 ,2-dion,
3-{í N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidín-3-il)) -metil[-7,8-dimetoxi-l -hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on,
3-[f N-/2-(4-amino-fenil)-etil/-piperid!n-3-iB-nietil]-7,8-drmetoxi-1,3,4,5 -tetrahidro-2 H-3 -benzazépin-2-on,
3-(í N-/2-(4-a cetamino-fenil)«til/-piperidin -3 -ilj-me til]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[^ N-/3-(4-amino-3,5-dibróm-fenoxi)-propil/-piperidin-3-il-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-({N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pÍperidin-3-iíl-metil]-7,8-metilén-díoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-bertzazepin-2-on,
3-[/N-(3,4-dimetoxi-benzil)-piperidin-3-il/-metil]-7,8-metilén-dioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[/N-(2-fenil-etil)-pÍperidin-3-il/-metil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[| N-/2-(3-nitro-4-acetamino-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[íN-/2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ-metilj-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ÍN-/3-(4-metoxi-fenil)-propil/-pÍperidin-3-il)-metil-]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-or
3-7,8on,
3-[(N-/2-(4-nitro-fenil)-etil/-piperidin-3-Í^metil]-7,8
-dimetöxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[{N-/2-(3-metil-fenil)-etil/-piperidin-3-ill -metilj-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2•°n> Z Λ ,
3-UN-/2-(3-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ-metil]-7,8-dímetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2»N-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ-metilJdimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-22
196.787
3-[£ Ν-/2-(4-metil-fenil)-etil/-piperidin-3-jl 7 -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2on, (
3-[jN-/3-(4-bróm-fenil)-propil/-piperidin-3-ílj-metil] -7,8-di nie toxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[i N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-iQ -metil]-7,8-dinietoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2on,
3-[£Ν-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-illeti] -2J-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzazepin1C
-2-on,
3-(ÍN-/2-(3,4-dinietoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azepin-2-ilj-ctil-2]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-f ÍN-/3-(4-anlino-3,5-dibrón1-fenoxί)-propil/-hexahidro-aze pin-3-ily metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2 H-3-ben zaze pi n -2 -on,
3-JÍ N-;'2-(3,4-dimt’toxi-feni!)-etil'liexabidro-azepin-2-il I -etil-2-]-7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ < N-/2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil/-piperidin -3-íl2 -metil]-7,8-metilén-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-beaizazepin-2-on,
3-[/N-(3,4-diklór-benzil)-piperidin-3-il/-metil]-7,8-metilén-dioxí-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-215
3-[ £N-/2-(3,4-dinietoxi-fenil)-eti]/-pirrolidin-3-ilJ -ntetil]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[( N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-il^ -meti]]-7,8-ditnetoxi-I,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ | N-/3-(3-metoxi-fenoxi)-propil/-piperídin-3-ilí -metil];7,8-metilén-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[) N-/3-(3-metil-fenoxi)-propil)-propil/-piperidin-3-il}-metil]-7,8-metilén-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-bénzazepin-2-on,
3-({N-/2-(4-amino-3,5-díklór-fenil>etil/-piperidin-3-il}-metil]-7,8-dinietoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ í N-/3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-propil/-piperidin-3-il -nietil]-7,8-metiién-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-211 -3-ben zaze pi n -2 -on,
3-[ÍN-/4-(4-metoxi-fenil)-butitypiperidin-3-il^-metil} -7,8-metilén-dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-(-ÍN-/2-(4-meto xi-fenil )-etiI/-piperidin-3-ili-metil]-7,8-nietilén -dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zazepin-2-on,
3-| - N-(2-fenoxi-etil )-pi per idin-3-il/pnetil]-7,8-metilcn-dioxí-1,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-( JN-/2-(4-metoxi-fenil )-etil/-pi peridin-2-iljLetil -2]-7,8-inCtilén-dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-(iN-/(4-mctoxi-fenil)-metiI/-piperidin-2-ilietil-2]-7,8-nictilén-dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-|ÍN7(3,4-dimetoxi-fenil )-metil/-piperidin-2-ift-etil -2]-7,S-inetilén-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-pn,
3-|<N-/2-f4-nitro-feniI)-etiV-piperidin-2-il7-etlI-2I-7· 8-metnén-dioxi-I ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepln-230
-on,
3-[ÍN-/2-(3-/tnfluor-metil/-fenil)-etil/-piperi{lin-3-ift-metilj-7,8-dimetoxl-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazéρίη-2-οη,
3-[ f N-/3-(3,5-dlmetoxi-fenoxi)-propil/-piperidin-3-il) -metil]-7,8-metilén-dioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-bénzazepin-2-on,
3-[ £ N-/2-(3-metoxi-4-/metánszulfonil-oxi/-fenil/-etilí-piperidin-3-ilí-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ÍN-/2-(2-fluor-fenil)-etil/-piperidin-3-il-) metil ]-78-dimétoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[(N-/2-(4-fluor-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ-metil]-78-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[^N-/2-(4-amino-fenil)-etil/-piperidin-2-iÍ|-etiI-2Í-7,8-dimetoxi-1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzaze pin-2-on,
3-[ N-/3-(4-amino-3,5-dibróm-fenoxi)-propil/-piperidin-2-il j -etil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[/N-(3,4-dimetoxj-benzil)-pÍperidin-2-il/-etil-2]-78-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[/N-(2-fenil-etil)-piperidin-2-il/-etÍl-2]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ÍN-/2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etíV-piperidin-2-íl|-etil-2J-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin 2-qu,
3-ptN-/3-(4-metoxi-fenil)-propil/-piperidin-2-iÍ|-etil-2]-7,s-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
3-[iN-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-i$-etil-2]-7,8-dimetoxí-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
3-[ í N-/2-(4-nit ro-fenil )-etil/-pi peridi n -2-il | -etil-2]-7,8 dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
3-[4 N-/2-(3-metiI-fenil)-etiV-piperidin-2-il >-etil-2]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5 -tét rahidro-2H-3-benzaze pin-2-on, , '
3[|N-/2-(3-metoxi-fenil)-etil/-píperidin-2-ilf-etil-2]-7,8-difnetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, ,
3-(| N-/2-(4-metil-fenil)-etÍl/-piperidin-2-ilj -etil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-23-[ÍN-/3-(4-bróm-fenil)-propil/-piperidin-2-il^-etil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-°n> f
3-kN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiI/-piperÍdin-2-illeti] -2]-7,8-dímetoxl-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2» r \
3-[>N-/3-(3,4-di metoxi-fenil)-pro pil/-pi peridin-3-ilí-metil)-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepín-2-on,
3-[í N-/2-(3,4-dimetoxi-fenÍl)-etil/-piperidin-3-il | -metilf-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on,
3-[{ N-/2-(3,4-metilén-dioxi-fneil)-etil/-piperidin-3-i -iÍj-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepin-2-on,
3-[ÍN-/2-(3-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-iU-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzödiazepin-2-on, ~
3-[|N-/2-(4-metoxí-fenil>etil/-piperidin-3-il^-metil]-7,8-diinetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodiaz.epin-2-οη,
3-[|N-/2-(2-metoxi-fenil)-etiI/-piperidin-3-il}-nietil]-31
196.787
-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepin-2-on,
3-[/N-(2-fenoxi-etil)-pi peridin-3-ity-metíl ]-7,8-dimet oxi-1,3.4,5-tetralúdro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-f í N-/2-(3,5-diklór-4-metoxi-fenoxi)-etil/-piperidin-3-iljf -iiietil]-7,8-d!metoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzázepin-2-on,
3-[£ N-/2-(4-amjno-3,5-dibróm-fenil-szulfond)-etil/· -pipendin-3-iU-metd)-7,8-dimetoxi-l 3,4,5-tetrahidro -2 H-3-ben za ze pín-2-on,
3-f £ N-/2-(4-ainino-3,5-dibróm-fenil-szulfinil)-etil; -piperidin-3-il^-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro -2H-3-benzazepin-2-on,
3-[fN-/2-(4-amino-3,5-dibróm-fenil-tio)-etil/-piperid in-3-il J -metd]-7,8-dimetoxí-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-fÍN-/2-(3,4-diklór-fenoxi)-etity-piperidin-3-ili-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
3-fi N-/2-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-etil/-piperidin-3-iiy -metil j-7,8-di metoxi-1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzazep in-2-on
3-(ÍN-/2-(4-metoxl-fenoxi)-etil/-piperidin-3-il^-metd]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazépin-2-on ,
- 3-(<N-/2-(3,4-metilén-dtoxi-fenoxi)-etiI/-piperidin-3ilJ-metilf-7,8-d zepin-^-on, l-dímetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-211-3-benza3-féN-/2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etd/-piperidm-3di-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahídro-2H-3-benza- in-2-r
HÍ tilj-7 zepin-2-on,
3-fí N-/2-(3,4-dimetoxi-íenil)-etil/-pirrolid)n-3-il$- -metilj-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidiO-2H-3-benzazep in-2-on,
3-(ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-eti!/-pirrolidin-2-iÍ|eti -2]-7,8-dimetoxi-I,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
3-(}N-/3-(4-amíno-3,5-dibróm-fenoxi)-propU/-pirroJ idin-3-ilJ-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[ÍN-/3-(4-metoxi-fenil)-propil/-pirrolidin-3-il|-met il]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2•on, z <
3-|^N-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-ilj-metd]j -7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
3-[^N-/2-(3-metíl-fenil)-etil/-pirroIidin-3-ilJ-metil]-78-dinnhoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazdpin-2-on,
3-[p^-/2-(3-metoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-il^-inetil]-7,8 -drme toxí -1,3,4,5 -tetrahidro -2 H-3 -ben zaze pín -2 MII , f
3-f-j N-/2-(4-nitro-fenil)-etil/-pirrolidín-3-il3--metil]· -7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaZEpin-2°n z S
3-(tN-/3-(4-bróni-feníl)-propil/-pirroUdin-3-ift-metü]
-7,8-dunetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, (
3-f tN-/3-(4-bróm-fenil)-propíl/-hexaliÍdro-azepin-3-ii^-inelil]-7,8dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[i N-/2-(4-nitro-fenil)-etil/-hexahidro-azepín-3-iIJ-metilj-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaZep in-2-on,
3-f i N-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azepin-3-i -ily metilf -7,8-di metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benza /epin-2-on.
3-[ÍN-/2-(4-metil-fenil)-etll/-hexahidro-azepin-3-ilJ-metilj-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazep in-2-οη,
3-[{N-(2-fenil-etil)-hexahidro-azepin-3-il/-nietil/]-78 dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
3-[/N-(2-fenil-etil)-hexahidro-azepin-2-Ü/-etil-2]-7,8 -dimetoxí-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on r 3-[iN-/2-(3-metil-fenil)-etil/-hexahidro-azepin-2-ily' -etil-2j-7,8-metilén-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benz azepin-2-on,
3-[kN-/2-(4-fluor-fenil)-etil/-hexahidro-azfipin-2-ilJ-etil-2J-7,8-metilén-dioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benz ;tzepin-2-on, valamint ezek savaddícisó sói.
Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében
A, B, m és n jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy m+n értéke 3,4 vagy 5,
É jelentése metilén- vagy etiléncsoport,
G jelentése 14 szénatomos n-alkilén-csoport, és ha n-propilén- vagy n-butilén-csoportot jelent, annak a fenilcsoporttal szomszédos metiléncsoportja egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a rendcsoporthoz.
Rj jelentése metoxicsoport,
Rj jelentése metoxicsoport,
Rj és Rj együtt egy metilén-dioxi-csoportot jelent,
R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, hidroxd-, metoxi- vagy nitrocsoport, „p R, jelentése hidrogénatom vagy metoxi-, metánszulfoníl-oxi-, amino- vagy acetil-amino-csoport, vagy
R3 és R, együtt metilén-dioxi-csoportot jelenthet,
Rj jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, vagy metoxicsoport.
Különösen előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, és savaddíciós sóik, amelyek képletében m és n jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy m+n értéke 3,4 vagy 5,
A jelentése -CHj -CHj- vagy -CH=CH- képletű cso4C port és
B jelentése metilén- vagy karbondcsoport, vagy A jelentése -CO-CO-képletű csoport és B jelentése metilén cső port,
E jelentése metilén-vagy etiléncsoport, .e G jelentése 2-4 szénatomos n-alkilén-csoport,
4-- és amennyiben n-propilén- vagy n-butilén-csoportot jelent, annak a fendcsoporttal szomszédos metdéncsoportját egy oxigénatom helyettesítheti,
Rj jelentése metilcsoport,
Rj jelentése metoxicsoport vagy
5Q Rj és Rj együtt metilén-dioxi-csoportot jelenthet, . R3 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxd- vagy metoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy
R3 és R, együtt metilén-dioxi-csoportot jelenthet,
Rj jelentése hidrogénatom.
Az új, (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőképpen állítjuk elő:
a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben A, Rj, Rj, B, E, m és n jelentése a fenti - egy (111) általános képletű vegyülettel - a képletben R3,
R, és Rs jelentése a fenti, U jelentése nukieofil 1c4 hasadó csoport, úgymint halogénatom vagy szulfoniloxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-οχί-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport — reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy egy oldószerkeverékben hajtjuk végre, amely lehet például aceton, dietil-éter, metil-formamid, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, klór-benzol, tetrahidrofurán, benzol és tetrahidrofurán keveréke, dioxán, vagy az alkalmazott (11) és/vagy (111) általános képletű vegyület feleslege. A reakciót adott esetben egy savkötőszer, például egy alkoholét, úgymint kálium-t-butilát, vagy egy alkálifém-hidroxid, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát, úgymint kálium-karbonát, vagy egy alkálifém-amid, vagy egy tercier szerves bázis, úgymint trietíl-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre, mely utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, vagy a reakciót egy reakciógyorsítószer, úgymint kálium-jodid jelenlétében is végrehajthatjuk, a nukleofil kicserélhető csoport reakcióképességétől függően, célszerűen 0—150 °C, előnyösen 50—120 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk, különösen előnyösen azonban egy tercier szerves bázis vagy az alkalmazott (III) általános képletű amin feleslege jelenlétében végezzük.
b) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében G jelentése a fenti, A jelentése -CH2-CH2- képletű csoport, B metilén- vagy karbonilcsoport, m+n értéke 4, E, R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű iont — a képletben G, Rj, R2, R3, R4, R5 és E jelentése a fenti, A, jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH7-képletű csoport, B’ jelentése metilén- vagy karbonilcsoport — hidrogénezünk.
A hidrogénezést oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, katalitikusán fejlesztett hidrogénnel', például hidrogénnel platina- vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, adott esetben egy bázis jelenlétében, 100—700 kParf előnyösen 300—500 kPa hidrogénnyomáson, 0-75 C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
c) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése karbonil- vagy mctiléncsoport, A, E, G, Rj, R2, R3, R4, R5, mésn jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és A jelentése a fenti, B'jelentése karbonil- vagy metiléncsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben E, G, m és n jelentése a fenti, R3, R, és Rj jelentése a fenti, V jelentése nukleofil lehasadó csoport, úgymint halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- -csoport — reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, például metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, ldór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzolban és tetrahidrofurán keverékében vagy dioxánban, egy savkötőszer, például egy alkoholét, úgymint kálium-t-butllát, vagy egy alkálifém-hidroxid, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát, úgymint kálium-karbonát, vagy egy alkálifém-amid, úgymint nátrium-amid, vagy egy alkálifém-hidrid, úgymint nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 0—150 °C, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az a)-c) eljárásokat követően kívánt esetben a következő műveleteket végezhetjük tetszőleges sorrendben.
(i) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése tiokarbonilcsoport, E, G, Rj, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R2, R3, R,, R5, E, G, m és n jelentése a fenti, A’ jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport - kén bevitelére alkalmas szerrel kezelünk.
A reakciót valamilyen kén bevitelére alkalmas szer, így foszfor-pentaszulfid vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid alkalmazásával, célszerűen valamilyen oldószerben, úgymint toluolban vagy xilolban, 50-150 °C hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
(ii) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállíOH tására, amelyeknek képletében A jelentése -CH-COképletű csoport, B jelentése metiléncsoport, R1( R2l R3, Rt, Rs, E, G, m és n jelentése a fenti, egy (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R2, R3, R4, Rs , E, G, m és n jelentése a fenti - redukálunk.
A reakciót megfelelő redukálószer, úgymint egy fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben, úgymint víz és metanol vagy metanol és dietil-éter keverékében, 0—80 °C, előnyösen 15—40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
(iii) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése metiléncsoport, E, G, R), R2, R3, R4, Rj, m és n jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3, R4, R5, E, G, m és n jelentése a fenti, A' jelentése -CH2-CH2- vagy CH=CHképletű csoport — redukálunk.
A redukálást előnyösen egy fém-hidriddel, úgynánt lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal, vagy borán és egy tioéter valamilyen komplexével, például borán-dimetil-szulfid komplex alkalmazásával végezzük, megfelelő oldószerben, úgymint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 0—50 °C, előnyösen 10-25 C hőmérsékleten.
(iv) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CO-COképletű csoport, Β, E, G, Rj, R2, R3, R,, Rj, m és n jelentése a fenti egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R,, R,, E, G, m és n jelentése a fenti - oxidálunk.
Az oxidálást előnyösen egy oxidálószer, úgymint kálium-permanganát, szelén-dioxid vagy nátrium-dikromát alkalmazásával, megfelelő oldószerben vagy oldószerkeverékben, úgymint vízben, víz és dioxán keverékében, jégecetben, víz és ecetsav keverékében vagy ecetsavaníúdridben végezzük 0-100 °C, előnyösen 20—80 °C hőmérsékleten.
(v) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében G jelentése a fenti, A jelentése -CH2-CH2- képletű csoport, B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, E, Rlt R2, R3, R,, Rj, ír és n jelentése a fenti, egy (XI) általános kép-51 letű vegyületet - a képletben G, Rj, R2, R3, R4, R5, E, in és n jelentése a fenti, B' jelentése metilénvagy karbonilcsoport — hidrogénezünk.
A hidrogénezést oldószerben vagy oldószerkeverékben, úgymint metanolban, etanolban, etil-acetátbán vagy jégecetben, katalitikusai! fejlesztett hidrogénnel, például hidrogénnel platina- vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 100—700 kPa, előnyösen 300-500 kPa hidrogénnyomáson, 0-75 °C, előnyösen 20—50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Amennyiben R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ezt redukcióval a megfelelő (1) általános képletű aminoszármaz.ékká alakíthatjuk, vagy
Az R3, illetve R4 helyén hidroxil-, illetve aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet acilezéssel a megfelelő (I) általános képletű alkánszulfonil-oxi- vagy alkanoil-amino-származékká alakíthatjuk.
A nitrovegyület utólagos redukcióját előnyösen oldószerben, úgymint vízben, víz és etanol keverékében, metanolban, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, célszerűen hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, úgymint Raney-nikkel, platina- vagy szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében, vagy fémekkel, úgymint vassal, ói) nal vagy cinkkel egy sav jelenlétében, vagy sókkal, Úgymint vas(ll)-sz.ulf;ittal, ón(ll)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal, vagy hidrazinnal Ranéy-níkkel jelenlétében, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon.
Az utólagos acilezést célszerűen oldószerben, úgymint metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban,dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetíl-formamidban hajtjuk végre, előnyösen a sav reaktív származékával, például metánszulfonsav-kloriddal, etársz.ulfonsav-kloriddal, p-propánszulfonsav-kloriddal, acetil-kioriddal, ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhídriddel, és adott esetben egy szervetlen bázis, úgymint nátrium-karbonát, vagy egy tercier szerves bázis, úgymint trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak -25 °C és 100 °C közöíti, előnyösen -10 °C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten.
A kapott (1) általános képletű vegyületeket továbbá átalakíthatjuk savaddiciós sóikká, előnyösen gyógyászati felhasználásra szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká. Savként alkalmazhatunk például sósavat, bidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, tejsavat, cítromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat,
A kiindulási anyagként alkalmazott (11)—(XI) általános képletű vegyületek részben az irodalomból ismeretesek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatok.
Így például a (1!) általános képletű vegyületek egy megfelelő benzazepinnek egy megfelelő halogénvegyillettel való reagaltatásával és adott esetben egy ezt követő, megfelelő aminnal végzett reagáltatással állíthatók elő. Az ehhez szükséges, 3-helyzetben helyettesítetlen megfelelő (V) általános képletű benzazepint egy megfelelő vegyület ciklizálásával, például egy (Xil) általános képletű vegyület vagy egy (XIII) általános képletű vegyület ciklizálásával, és adott esetben ezt követő katalitikus hidrogénezéssel és/vagy a karbonilcsoport redukálásával, például nátrium-bór· -hidriddel jégecetben (vö. EP—Al 0.007.070., EP—Al 0.065.229. és EP-A1 0.109.639. számú európai szabadalmi leírások ) és/vagy oxidálással, például szelén-dioxíddal, állíthatók elő.
A (IV) és a (VII)-(Xl) általános képletű kiindulási anyagok előnyösen egy megfelelő halogénvegyületnek egy megfelelő aminnal végzett reagáltatásával és adott esetben ezt követő kvaternerizálással és/vagy a hidroxil- és/vagy amino-cső portok megvédésére alkalmazott védőcsoportok lehasításával állíthatók elő.
Mint már említettük, az új, (1) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős az, hogy csekély idegrendszeri mellékhatások mellett különösen hosszantartó szívfrekvencia-csökkentő hatásuk és a szív oxigénszükségletét csökkentő hatásuk van.
Példaképpen megvizsgáltuk a következő vegyületek biológiai hatását:
A = 3-[£N-/2-(3,4-dimetoxí-fenil)-etil/-piperídín-3-il^-inetil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
B = 3-[iN-/2-(3-metil-fenil)-etíl/-piperidin-3-iljmretil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on(
C = 3-UN-/3-(4-metoxi-fenil)-propil/-piperidin-3-iB~ -metil]-7,8-di metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2 Η-3-benzazépin-2-on,
D = 3-[^N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-ilyetil-2]-7,8-dimetoxí-l,3,4,5-tetralúdro-2H-3-benzazepin-2-on.
Patkányok szívfrekvenciájára gyakorolt hatás
A vizsgálandó vegyületek szívfrekvenciára kifejtett hatását dózisonként 2-2, 250-300 g testtömegű patkányon vizsgáljuk. A patkányokat 50 mg/kg intraperitoneálisan és 20 mg/kg szubkután beadott pentobarbitállal narkotizáljuk, A vizsgálandó vegyületeket 0,1 ml/100 g mennyiségben vizes oldatban a Véna jugularis-ba fecskendezzük. A vérnyomást egy az A. carotis-ba bevezetett kanülön keresztül mérjük és a szívfrekvenciát tűelektródokkal felvett EKG-ből (II. vagy III, elvezetés) regisztráljuk. A kontrollszakaszban az állatok szívfrekvenciája 350—400 szívverés/ /pere (s/min) volt.
A mért értékeket a következő táblázat tartalmazza:
A vegyület Dózis Szívfrekvencia-csökkenés, a
jele (mg/kg) vegyület beadása után 20 perccel mérve (s/min)
A 5,0 -208
B 5,0 — 148
C 5,0 -135
D 5,0 -125
A találmány szerint előállított vegyületek terápiás dózisokban, semmilyen mérgező mellékhatást nem mutatnak. így például az A és D jelű anyagokat egereknek intravénásán 20 mg/kg dózisban beadva enyhe szedatív hatáson kívül semmilyen mérgező mellékhatást nem találtunk.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak különböző eredetű szinusztacliikardiák kezelésére és ischemiás szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására.
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen naponta egyszer vagy kétszer 0,01-0,2 mg/ /testtömegkilogramm, előnyösen 0,03—0,15 mg/testtömegkilogramm. A találmány szerint előállított (1) altalános képletű vegyületek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több szokásos közömbös hordozó- és/vagy hígít ószerrel, például kukoricakeményítőve!, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-szteara'ttal, poli(vinil-pirrolidon)nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz, és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit, víz és polietilénglikol keverékével, propilénglikollal, karboximetil-cellulózzai, vagy zsírtartalmú anyagokkal, például szilárd zsírral vagy ezek megfelelő keverékével, szokásos galenusi készítményekké, úgymint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, folyadékokká vagy kúpokká alakíthatók.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről:
A példa
N-benzil-3-(hidroxi-metil)-piperidin előállítása
40,3 g (0,35 mól) 3-(hidroxi-metil)-piperidin, 97,4 ml (0,70 mól) trietil-amin és 40,3 inj (0,35 mól) benzil-klorid keverékét 30 perc alatt 95 °C-ra melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk 3 mólos nátrium-liidroxid oldat és etil-acetát keverékében. A sz.erves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés:
57,2 g (az elméleti 79,6%-a). Ráérték: 0,45 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 3% etanolt tartalmazó metilén-klorid).
B példa
N-benzil-3-(bróm-metil)-piperidin előállítása
400 ml 48%-os hidrogén-bromidhoz erőteljes keverés közben hozzáadunk 55,1 g (0,268 mól) N-benzil-3-(liidroxi-metil)-piperidint és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk I óra hosszat. Ezután hidrogcn-bromidot vezetünk bele, amíg telítődik (körülbelül 1 óra), további 1 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt és egy éjszakát állni hagyjuk. Ezután jeges hűtés közben szilárd kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk Kitermelés: 52,0 g (az elméleti 72,2 %-a). Rp -érték: 0.85 (semleges alumínium-oxidon, futtato;zci metilén-klorid).
C példa
3-/(N-benzil-piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
17,54 g (0,08 mól) 7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-t szuszpendálunk 150 ml dimetil-szulfoxidban és keverés közben elegyítjük 8,98 g (0,08 mól) kálium-t-butiláttal. A kapott oldathoz 45 perc múlva keverés közben hozzácsöpögtetjük 21,45 g (0,08 mól) N-benzil-3-(bróm-metil)-piperidin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, 2 óra múlva az elegyet jeges vízbe öntjük, a vizes fázist háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 800 g alumínium-oxidon (semleges, aktivitás II—111) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (3% pig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 14,3 g (az elméleti 44%-a). Ráérték: 0,35 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 1% etanolt tartalmazó metilén-klorid).
D példa
3-/(piperidin-3-il)-metíI/-7,8-dimetoxí-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
14,3 g (0,0352 mól) 3-/(N-benzil-piperidin-3-il)-metíl/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-t 120 ml jégecetben hidrogénezünk 1,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4 óra hosszat 50 °C-on, 500 kPa hídrogénnyomáson. Ezután a katalizátort leszívatjuk, a jégecetet vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot víz hozzáadása után kálium-karbonáttal semlegesítjük, a ragacsos csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 9,3 g (az. elméleti 83%-a). Olvadáspont: 152-156°C.
E példa
3-/(pirídin-3-iI)-metíl/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
2,2 g (0,01 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3 dibidro-2H-3-benzazepin-2-on-t szuszpendálunk 10 ml dimetil-szulfoxidban és keverés közben elegyítjük 1,12 g (0,01 mól) kálium-t-butiláttal. A kapott oldathoz 60 perc múlva keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,3 g (0,01 mól) 3-pikolil-klorid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 1 óra múlva jeges vízbe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 200 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (0,8-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 45,2%-a). Olvadáspont: 144-146 °C.
F példa
3-[ÍN-/2-(3,4-di metoxi-feni!)-etil/-piridinium-3-il|-metil J-7,8-di metoxi-1,3 -dihidro-2 Η-3-benzazepin-2-on-bronüd előállítása
1,1 g (0,0035 mól) 3-/(piridin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on és 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etíl-bromid keverékét 6 óra hosszat 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk egy kevés metanol-metilén-klorid keverékben és erőteljes keverés közben belecsöpögtetjük 200 ml dietíl-éterbe. A kiváló csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,6 g (az elméleti 80%-a). Olvadáspont: 147 -150 °C.
G példa
N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(hidroxi-metil)-piperidin előállítása
2,30 g (0,02 mól) 3-(hidroxi-metil)-piperidin, 5,5 ml (0,04 mól) trietil-amin és 4,90 g (0,02 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromid keverékét 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk 2 mólos nátrium-hidroxíd oldat és metilén-klorid keverékében, a szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 300 g alumínium-oxidon (semleges, 11—111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 4,4 g (az elméleti 78,7%-a). Olvadáspont: 87,5-89 °C.
H példa
N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etíl/-3-(bróm-metil)-piperidin előállítása '4,4 g (0,0157 mól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(hidroxi-metil)-piperidint feloldunk 70 ml szén-tetrakloridban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 1,63 ml (0,0173 mól) foszfor-tribromidot, ekkor azonnal nagymennyiségű csapadék válik ki. 15 órát keverjük szobahőmérsékleten, az elegyet vízzel elegyítjük és 2 mólos nátrium-hidroxíd oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 310 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú (5%-ig) etanolt tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméleti 37,2%-a). Rpérték: 0,5 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 2% etanolt tartalmazó metilén-klorid).
példa
N-benzil-kaprolaktám előállítása
33,9 g (0,3 mól) kaprolaktámot feloldunk 200 ml abszolút dimetil-szulfoxidban és 100 ml abszolút tetrametíl-karbamidban és részletekben elegyítjük 14,4 g (0,33 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval. A keletkező kocsonyás csapadékot 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, ezután hozzácsöpögtetünk g (34,4 ml, 0,3 mól) benzil-kloridot, 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist etil-acetáttal kétszer kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepáioljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 49,9 g (az elméleti 81,8%-a). Forráspont (36 Pa-on): 110-140 °C.
K példa
-benzil-kaprolaktám-3-karbonsav előállítása
33,9 g (47,1 ml, 0,33 mól) di(izopropil)-amin 450 ml abszolút éténél készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, -60 C-on hozzáadunk 180 ml 1,6 mólos n-hexános butil-lítium oldatot. Ezután további hűtés közben hozzácsöpögtetjük48,8 g (0,24 mól) N-benzil-kaprolaktám 150 ml abszolút éterrel készített oldatát. 10 perces keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 15 percig szén-dioxidot vezetünk a reakcióelegybe, majd jégre öntjük, az éteres fázist elválasztjuk és 2 mólos nátrium-hidroxíd oldattal kétszer kirázzuk. A fizes-alkoholos fázisokat egyesítjük, éterrel kirázzuk. A vizes-alkoholos fázisokat egyesítjük, éterrel kirázzuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kitermelés; 15,7 g (az elméleti 26,5%-a). ír-spektrum (metilén-kloridban): 1735 és 1600 cm'1 (CO).
L példa l-benzil-3-(hidroxi-metil)-hexahidro-azeptn előállítása
6,84 g (0,18 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzá csöpögte tjük 14,8 g (0,06 mól) 1-benzil-kaprolaktám-3-karbonsav 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet ezután 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vizes hűtés közben elegyítjük 6,8 ml vízzel, 6,8 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal és 21 ml vízzel. A csapadékot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid N-en (II aktivitású, eluálószer metilén-klorid). Kitermelés: 8,4 g (az elméleti 63,8%-a). lR-spektrum (metilén-kloridban): 3620 cm'1 (OH).
M példa l-benzil-3-(bróm-metil)-hexahidro-azepin előállítása
8,3 g (0,038 mól) l-benzil-3-(hidroxi-metil)-hexahídro-azepint feloldunk 200 ml szén-tetrakloridban és elegyítjük 16 ml foszfor-tribromiddal, Az elegyet 6 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vizes hűtés közben vízzel megbontjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal enyhén lúgosra állítjuk be. A vizes oldatot elválasztjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 8,9 g (az elméleti 82%-a).
N példa
3-/(N-benzil-hexahidro-azepin-3-il)-metiV-7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
4,4 g (0,02 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on 100 ml abszolút dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 2,3 g (0,02 mól) kálium-t-butilátot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd elegyítjük 5,6 g (0,020 mól) l-benzil-3-(bróm-metil)-hexahidro-azepinnel és 2 órát keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetátban oldjuk és vízzel többször kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid N-en (11 aktivitású, eluálószer metilén-klorid, metilén-klorid ♦ 0,3% etanol). Kitermelés: 4,2 g (az elméleti 50%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1655 cm (CO)1.
O példa
3-/(hexahidro-azepin-3-il)-metiV-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
4,2 g (0,01 mól) 3-/(N-benzil-hexahidro-azepin-3-il)-metií/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-t 10 ml jégecetben hidrogénezünk 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 14 óra hosszat, 3447 kPa nyomáson és 50 °C-on. A katalizátort leszívatjuk és a jégecetet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal többször kirázzuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az oszlopkromatográfiás tisztítást alumínium-oxid N-en (II aktivitású, eluálószer 1% etanolt tartalmazó metilén-klorid) végezzük. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti 78,2%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1650 cm'1 (CO).
P példa
7-(etoxi-karbonil-metil)-kaprolaktám előállítása ml tömény kénsavhoz 0 °C-on hozzácsöpögtetünk 9,2 g (9 ml, 0,05 mól) ciklohexanon-2-ecetsav-etilésztert, majd részletekben hozzáadunk 3,25 g (0,05 mól) nátrium-azidot. A reakcióelegyet 10 órát keveijük 0 °C-on, majd jeges vízbe öntjük és további hűtés közben tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, majd 10% metilén-kloridot tartalmazó n-butanollal többször extraháljuk. Az extraktumot vákuumban besűrítjük és a maradékot alumínium-oxid N-en (II aktivitású, aluálószer metilén-klorid + 0,5% etanol) oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. Kitermelés: 5,7 g (az elméleti 56,6%-a). Olvadáspont: 108—109 °C.
Q példa
2-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-azepin-hidroklorid előállítása
2,6 g (0,06 mól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml abszolút dioxánnal készített oldatához keverés és viszszafolyató hűtő alatt végzett fonalás közben hozzácsöpögtetjük 5,6g (0,028 mól) 7-(etoxj-karbonil-metil)-kaprolaktám 50 ml abszolút dioxánnal készített oldatát. Az elegyet 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vizes hűtés közben elegyítjük
2,3 ml vízzel, 2,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és 6,9 ml vízzel. A csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban besűrítjük, a maradékot éterben oldjuk és éteres sósavoldattal kicsapjuk. Kitermelés: 3 g (az elméleti 59,6%-a). Olvadáspont: 75 °C.
R példa
N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-2-(2 -hidroxi -etil)· -hexahidro-azepin előállítása
2,9 g (0,016 mól) 2-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-azepin-hidrokloridot sójából tömény nátrium-hidroxid oldattal felszabadítunk, metilén-kloridban felvesszük és magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után besűrítjük. A maradékot 3,9 g (0,016 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromiddal 10 ml trietil-aminban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órát, maid lehűtjük és 2 mólos metilén-kloridos nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elválasztott lúgos fázist metilén-kloriddal kétszer kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan alumínium-oxid N-en (11 aktivitású, eluálószer metilén-klorid) tisztítjuk. Kitermelés: 3,7 g (az elméleti 75,2%-a).
S példa
2-(2-bróm-etil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azepin előállítása
2,9 g (9,4 millimól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-2-(2-hidroxi-etíl)-hexahidro-azepin 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához jeges vizes hűtés közben 4 ml foszfor-tribromidot csöpögtetünk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órát. Ezután az elegyet jeges vizes hűtés közben vízzel megbontjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal enyhén meglúgosítjuk. A vizes-lúgos oldatot elválasztjuk és metilénkloriddal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 3,6 g (az elméleti 100%-a).
T példa
3-/(piridin-3-il)-rnetil/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
a) (piridin-3-il)-metil-amino-N-acetaldehid-dimetilacetál előállítása
5,36 g (0,050 mól) piridin-3-aldehídet és 5,26 g (0,050 mól) amino-acetaldehid-dimetilacetált 80 ml etanolban hidrogénezünk 0,8 g 10%-os aktívszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 óra hosszat 20 °C-on és 500 kPa nyomáson.Ezután a katalizátort leszívatjuk és az etanolt vákuumban ^desztilláljuk. Kitermelés: 9,4 g (az elméleti 96%-a). Ráérték: 0,25 (alumínium-oxidon, futtatószer 2% etanolt tartalmazó metilén-klorid).
b) 3,4-dinietoxi-fenil-ecetsav-N-(acetaldehid-dimetíl-acetál)-N-/(piridin-3-il)-metil/-amid előállítása
7,85 g (0,040 mól) (piridin-3-il)-metil-amino-N-acetaldehid-dimetilacetált és 4,4 g (0,044 mól) trietil-amint feloldunk 50 ml metilén-kloridban. Az elegyhez jeges hűtés közben hozzácsöpögtetünk 8,58 g (0,040 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-kloridot és 1 órát keverjük 20 °C-on. Ezután vízzel háromszor extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd besűrítjük. Kitermelés: 12,6 g (az elméleti 84%-a). Ráérték: 0,5 (Kieselgel-en, futtatószer 5% etanolt tartalmazó metilén-klorid).
c) 3-/(piridin-3-il)-metiV-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
3,74 g (0,010 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-N•(acetaldehid-dimetilacetál)-N-/(piridin-2-il)-metil-amidot feloldunk 10 ml tömény sósavban és 10 ml jégecetben és 60 órát keverjük 20 °C-on. Ezután jeges vízre öntjük, 25%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük és rotációs hepárlóban bepároljuk. Kitermelés: 1,85 g (az elméleti 60%-a). Olvadáspont: 144— —146 °C (acetonból kristályosítva).
U példa
N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(toziI-oxi-metil)-pirrolidin előállítása
a) N-benzil-2-pirrolidon előállítása ·
25,5 g (0,3 mól) 2-pirrolidon 300 ml abszolút dimetil-szulfoxiddal készített oldatához részletekben hozzáadunk 14,4 g (0,33 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót. Ezután az elegyet 5 órát keverjük 40-50 °C hőmérsékleten és 25-30 °C-on hozzácsöpögtetünk 56,4 g (39,2 ml, 0,33 mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 10 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd feloldjuk 500 ml etil-acetátban és vízzel többször kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot 900 g alumínium-oxidon (semleges, li aktivitású) metilén-kloriddal és 0,1% etanollal tisztítjuk. Kitermelés;
35,6 g (az elméleti 67,7%-a). Ráérték: 0,77 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 5% etanol metilén-kloridban),
b) N-benzil-2-pirrolidon-3-karbonsav előállítása
28,3 g (39,3 ml, 0,28 mól) di(izopropil)-amin 400 ml abszolút éterrel készített oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában -60 °C-on 150 ml 1,6 mólos n-hexános butil-lítium oldatot adunk. Ezután -60 °C-on hozzácsöpögtetjük 35,1 g (0,2 mól) N-benzil-2-pirrolidon 150 ml abszolút éterrel készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegybe 15 percig száraz szén-dioxidot vezetünk. 10 perces keverés után az elegyet jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal kétszer kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat éterrel egyszer kirázzuk, majd hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer kirázzuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 35 g (az elméleti 79,8%-a). Ráérték: 0,42 (Kieselgel-en, futtatószer 5% etanolt tartalmazó metilén-klorid),
c) N-benzil-3-(hÍdroxi-metil)-pirro lidin előállítása
12,2 g (0,32 mól) litium-alumínium-hidrid 350 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzácsöpögtetjük 35 g (0,16 mól) N-benzi]-2-pirrolidon-3-karbonsav 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vizes hűtés közben elegyítjük 18,2 ml vízzel, 12,2 ml 15%os nátrium-hidroxid oldattal és 36,6 ml vízzel. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban besűrítjük és a kapott maradékot 900 g alumínium-oxídon (semleges, II aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 16 g (az elméleti 52,3%-a). Ráérték: 0,42 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 5% etanol metilén-kloridban).
d) 3-(hidroxi-metil)-pirrolidin előállítása g (0,073 mól) N-benzil-3-(htdroxi-metil)-pirrolidint 300 ml metanolban hidrogénezünk 7 óra hoszszat 50 °C-on és 500 kPa nyomáson 1,5 g 20%-os aktívszénhordozós palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort leszívatjuk és a szűrletet vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 7,3 g (az elméleti 99%-a). Tömegspektrum: molekulacsúcs 101-nél.
e) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil,/-3-(hidroxi-metil)-pirrohdin előállítása g (0,03 mól) 3-(hidroxi-metil)-pirrolidint és 7,5 g
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromidot 20 ml trietil-aminban 7 óra hosszat 100 °C-ra hevítünk. Ezután a trietil-amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot feloldjuk metilén-kloridban és 6 mólos nátrium-hidroxid oldatban. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Ezután a kapott maradékot 400 g alu mínium-oxidon (semleges, II aktivitású) metilén-kloriddal és növekvő részarányú etanolt (1%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 5,4 g (az eimélcti 67,8%-a). Ráérték: 0,41 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 5% etanol metilén-kloridban)
f) N-/2-(3,4-dimetoxí-fenil)-etil/-3-(tozil-oxi-metil)-pirrolidin előállítása
1.3 g (0,005 mól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(hidroxi-metíl)-pirrolidint feloldunk 10 ml piridinben, elegyítjük 1,05 g (0,0055 mól) p-toluolszulfonsav-kloriddal és 6 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a piridin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot metilén-kloridban oldjuk és a szer-es fázist jeges vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 66,7%-a). Ráérték: 0,40 (semleges alumínium-oxidon, futtatoszer 2% etanol metilén-kloridban).
1. példa
3-[ÍN-/2-(3,4-diiTietoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilj-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
6,37 g (0,0020 mól) 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxl-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
5,6 ml (0,040 mól) trietil-amin és 4,90 g (0,020 mól)
-101
2-(3,4-dinietoxi-fenil)-etil-brontid keverékét 2 órát forraljuk visszafolyató bűtő alatt. A kezdeti szuszpenzió tiszta oldattá alakul és körülbelül 30 perc után kocsonyás anyag kezd kiválni. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk 2 mólos nátrium-hidroxid oldat és metilén-klorid keverékében. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 800 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. A hidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 6,2 g (az elméleti 59,7%-a), Olvadáspont: 218-219°C.
2. példa
3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-p)peridin-3-iTJ-metil]-7,8-dimeto.\i-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidrobromid előállítása
3,7 g (0,0067 mól) 3-[ N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etíV-piridinium-3-il -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-bromidot 70 ml metanolban hidrogénezünk 0,7 g platina-dioxid jelenlétében 3 órát szobahőmérsékleten és 500 kPa nyomáson. A katalizátort leszívatjuk, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kevés metanolban feloldjuk és acetonnal elegyítjük. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,7 g (az elméleti 71,4%-a). Olvadáspont; 225—227 °C.
3. példa
3-^N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperÍdÍn-3-i$-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállíátása ,1,01 g (0,005 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-bcnzazepin-2-ont szuszpendálunk 10 ml dimetil-szulfoxidban és keverés közben elegyítjük 0,56 g (0,005 mól) kálium-t-butiláttal. A kapott oldathoz 45 perc múlva keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,7 g (0,005 mól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(bróm-nietilj-piperidin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 40 perc múlva jeges vízbe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 200 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (0,5%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. A hidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldatta, kicsapjuk. Kitermelés: 0,62 g (az elméleti 23,9%-a). Olvadáspont: 117—121 °C.
4. példa j(N-/2-(3,4-dimctoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ· -metil]-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-ben zazepin-dihidroklorid előállítása
0,96 g (0,002 mól) 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il7 -metil]-7,8-diinetoxi-l ,3,4,5-tetrahídro-2II-3-bcnzazepin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készíteti oldatát lüíiogcnatmoszférában hozzácsöpögtetjük 0,24 ml (0,002 mól) bór-trifluorid-éterát és 0,3 ml (0,003 mól) borán-dimetil-szuífid komplex (10 mólos toluolos oldat) oldatához és ezután 3 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet metanollal elegyítjük cseppenként, majd hozzáadunk 2 ml metanolos sósavoldatot és 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot víz hozzáadása után 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A ragacsos csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 50 g alumíniumoxidon (semleges, 11—111 aktitivású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (0,5%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. A dihidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 0 28 g (az elméleti 27,7%-a). Olvadáspont: 238—240 C.
5. példa
3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il)-nletil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-tion-hidroklorid előállítása
1,4 g (0,0029 mól) 3-[£N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ill -metil (7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-t és 0,41 g (0,0018 mól) foszfor-pentaszulfidot 20 ml piridinben 3 óra hosszat 100 °C-ra hevítünk. Vákuumban végzett besűrítés után a kapott maradékot 120 g alumínium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán 80:20 arányú elegyével. A hidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 0,47 g (az elméleti 30,3%-a). Olvadáspont: 206—207 °C.
6. példa
3-[{N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-iÍ)· -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-1,2-dion előállítása
3,8 g (0,0079 mól) 3-fÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-iQ -tnetil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazcpin-2-on-t 70 °C-on hozzáadunk
1,4 g (0,0128 mól) szelén-dioxid és 0,8 g Kieselgur dioxán és víz elegyével készített szuszpenzíójához és az elegyet 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük, majd kevés etanollal hígítjuk és leszívásuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 310 g alumínium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) metilén-kloriddal és növekvő részarányú etanolt (1%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés, 2,15 g (az elméleti 54,8%-a). Olvadáspont: 130-132 °C,
7. példa
3-[G4-/2-(3,4-dimetoxi-feníl)-etil/-piperidÍn-3-ilJmetil]-7,8-dimetoxi-l -hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-2II-3-benzazepin-2-on-hídroklorid előállítása
0,70 g (0,0014 mól) 3-[fN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il y -metil]*,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-l ,2-dion-t feloldunk metanol
-111
196,787 és víz 95:5 arányú elegyében, összekeverjük 0,060 g (0,0016 mól) nátriuin-bór-hidriddel és szobahőmérsékleten keverjük 20 percig. Ezután 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, ammónium-hidroxiddal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 100 g alunúnium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (15%-ig) tartalmazó metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 0,47 g (az elméleti 62,3%-a). Olvadáspont: 118— -124 °C.
8. példa
3-{Q'i-/2-(4-amino-fenil)-etil/-piperídin-3-iÍJ•me til J -7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tét rahídro -2 Η-3-benzaze pin-2-on -dihidroklorid el őállít ása
1,7 g (0,0036 mól) 3-f^N-/2-(4-amino-fenil)-etil/-piperidin-3-il}-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-t 40 ml metanolban hidrogénezünk 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órát szobahőmérsékleten és 500 kPa hidrogénnyomáson. Ezután a katalizátort leszívatjuk és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradék acetonos oldatából a hidrokloridot metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 1,1 g (az elmélet 59,8%-a). Olvadáspont: 236-240 °C.
9. példa
3-[/N-/2-(4-acetamino-fenil)-etil/-piperidin-3-il?-metil]-7,8-dimeto xi-1,3,4,5-tetrahidro-2 H-3-benzazepin~2-on-hidroklorid előállítása
0,88 g (0,002 mól) 3-[^N-/2-(4-amino-fenil)-etil/-pi peridin-3-iI J-metil]-7,8-diinetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-t és 0,3 ml (0,0022 mól) trietil-amint feloldunk 10 ml metilén-kloridban és keverés közben hozzá csöpögte! ünk 0,16 ml (0,0022 mól) acetil-kloridot. 30 perc múlva az elegyet vízzel keverjük össze, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban be pároljuk. A kapott maradék acetonos oldatából a hidrokloridot metanolos só savoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 0 61 g (az elmé leti 59,1%-a). Olvadáspont: 187-192 ŐC,
10. példa
3-kN-/3-(4-amino-3,5-dibróm-fenoxi)-propíl/-ptperidin-3-ilJ-nietil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg mó dón állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(4-aniino-3,5-dibróm-fenoxi)-propil-kloridból. Kitermelés: az elméleti 20,4%-a. Olvadáspont: 95 °C-tól (bomlik).
11. példa
3-{ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-i$-melil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetiahidro-2Hf3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg mó. n dón állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metiléndi· oxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 31,7%-a. Olvadáspont: 142—143 °C.
12. példa 15
3-( /N-(3,4-dimetoxi-benzil)-piperidin-3-iV-metil]•7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg mó20 dón állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-nietiléndioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és
3,4-dimetoxi-benzil-kloridból. Kitermelés: az elméleti
30,7%-a. olvadáspont: 135 °C (bomlik).
1 13. példa
3-[/N-(2-fenil-etil)-piperidin-3-il/-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-fenil-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 43,5%-a. Olvadáspont: 241—243 °C.
14. példa
3-(ÍN-/2-(3-nitro4-acetamino-fenil)-etil/40 -piperídin-3-iÖ-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi.l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2(3nitro4-acetamino-fenil>etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 22,3%-a. Olvadáspont: 173 °C-tól (bomlik).
15. példa
3-[ÍN-/2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil/-piperidín-3·
-ifÍ-nietil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-355 J -benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxí-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3,4,5,trimetoxi-fenil>etil-bromidból. Kitermelés: az el60 méleti 22,6%-a. Olvadáspont: 135-137 °C·
16. példa
3-|$N-/3-(4-metoxi-feni])-propil/-piperidin-3-iÖ-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(4-metoxi-fenil)-propil-bromidból. Kitermelés az elméleti 29,4%-a. Olvadáspont: 215-218 °C.
17. példa
3-[^N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-iÍJ-metil]-7,8-dimetoxi-2,3-dihidro-lH-benzazepín előállítása
0,06 g (0,0016 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját elegyítjük 0,31 g (0,00065 mól) 3-[<N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il 7 -rnetil]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2x}n-nal, majd 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Jeges vizes hűtés közben elegyítjük 10%-os ammónium-klorid oldattal és a képződött csapadékot leszívatjuk. A szűrletet vákuumban besűrítjük, a maradékot 30 g alumínium-oxidon (semleges, 11—111 aktivitású) metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 0,05 g (az elméleti 16,5%-a). Rpérték: 0,5 (alumínium-oxídon, futtatószer 2% etanol metilén-kíoridban).
18. példa
3-kN-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il7 -metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg mó doh állítjuk elő' 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4 -metoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 19,8%-a. Olvadáspont; 227-230 °C.
19. példa
3-[ÍN-/2-(4-nitro-fenil)-etil/-piperidin-3-ilJ-mctii]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2II-3-be n za ze ρϊ n -2-on -hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttá, analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-nitro-fenil)-etiI-bromidból. Kitermelés: az elméleti 66,8%-a. Olvadáspont: 239-245 °C.
20. példa
3-|$N-/2-(3-metil-fenil)-etil/-piperidin-3-i$-menl]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-be n zaze pin -2-on -hidroklorid elő állítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3-metil-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés; az elméleti 38,1 %-a. Olvadáspont: 234 -237 °C.
21. példa
3-£N-/2-(3-metoxi-fenil>etil/-piperidin-3-il7
-metil ]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2lÍ3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3-metoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 23,7%-a. Olvadáspont: 199-202 °C.
22. példa
3-$N-/2-(4-metil-fenil)-etil/-piperidin-3-il}-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-be nzaze pin -2 -on-hidroklorid előállít ása
A cfm szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(píperidin-3-il)-metiI/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-metil-fenil)-etil-bro midből. Kitermelés: az elméleti 34,7%-a. Olvadáspont: 233—236 °C.
23. példa
3-[PN-/3-(4-bróm-fenil)-propil/-piperidin-3-ií7-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cim szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(4-bróm-fenil)-propil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 34,8%-a. Olvadáspont: 100-104 °C.
24. példa
3-[ÍN-/2-(3,4-di metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il?-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példával analóg módón állítjuk elő 7,8-metiléndioxi-l ,3-dihidro-2H-3benzazepin-2-on-ból és N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil/-3-(bróm-metil)-piperidinből. Kitermelés: az elméleti 8,6%-a. Olvadáspont: 199-201 °C.
25. példa
3-[ÉN-/2-(3,4 -di me to xi-fenil)-et il /-pi per idin -2 -ilj-etil-2]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 23,8%-a. Olvadáspont: 113-115 °C.
26. példa
3-[{N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azepin-2-il}-metii]-7,8-dÍmetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
660 mg (2 millimól) 3-/(hexahidro-azepin-3-il>
-131
-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont és 540 mg (2,2 millimól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil bromidot 3 ml trietil-aiuinban 1 órát forralunk visszafolyató hűtő alatt. Λ reakcióelegyet leli uk, cs felvesszük metilén-kloridban és 2 mólos n„ um-hidroxidban. A lúgos fázist elválasztjuk és metilén-kloiiddal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az oszlopkromatográfiás tisztítást 100 g alumínium-oxidon (11 aktivitású, eluálószer metilcn-klorid* 0,3% etanol) végezzük. A kaott frakciókat vákuumban besűrítjük, a maradékot acetonban oldjuk és éteres sósavoldattal kicsapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 600 mg (azelméleti 56,3 %-a). Olvadáspont: 164-165 °C,
27. példa
3-βN-/3-Í4-a n ii no-3,5 -dibró m-fenoxi)-pro pil/-hexahidro-azcpin-3-il;-iiietil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-211-3-benzazepin-2-on-dihidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példával analóg módon állítjuk elő 1,2 g (3,6 millimól) 3-/(hexahidro-azepin-3-il)-metil/-7>8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H -3-benzazepin-2-on-ból és 1,36 g (3,96 millimól) 3-(4-amino-3,5-dibróm-fenoxi)-propil-kloridból 5 ml trietil-aminban. Kitermelés: 350 g (az elméleti 13,7 %-a). Olvadáspont: 134—136 °C.
28. példa
3-^N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azcpin-2-iR-etil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
Λ cím szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő 3,6 g (9,4 millimól) 3-(2-bróm-etil)-l/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiI/-hexahidro-azepin-ból. Kitermelés: 1,3 g (az elméleti 27,2%-a). A kapott olaj IR-spektruma (metilén-kloridban): 1655 cm'1. NMR-spektruma (CDC13, 80 MHz): 6,1 (d) és 6,3 (d); 2 olefmes proton, 3,87-3,92 (4 s),4xOCH3.
29. példa
3-[<N-/2-(3,4-dimctoxi-fenil)-ctil/-hexahidro-azepin-2-il(-et il-2 J-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-211-3-benzazcpin-2-on előállítása
1,2 g (2.36 millimól) 3)-[fN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-elil/-hexaliidro-azepin-2-il§-efil-2]-7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2ll-3-bcnzazcpin-2-on-t 80 ml jégecetben hidrogénezünk 4 óra hosszat 45 °C-on, 500 kPa nyomáson, I g 10'í-os aktívszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldallal egyszer kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A tisztítást oszlopkrornatográfiásan végezzük 100 g alumínium-oxidon (semleges, eluálószer metil· én-klond+ 1/í etanol). Kitermelés: 200 mg (az elméleti 17%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1650 cin' (CO). NMR-spcktiiuna (CDC13, 400 MHz):
6,55 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) és 6,75 (m, 3H): 5 csomós proton, 3,85-3,92 (4s):4xOCH3.
30. példa
3-$N-/2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il)-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metiléndioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-etiI-bromid-bóI. Kitermelés: az elméleti 85,7%-a. Olvadáspont: 234-235 °C.
31. példa
3-[/N-(3,4-diklór-benzil)-piperidin-3-il/-metÍl]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben za ze pin -2-on-hídroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidinil-3-il)-metilí-7,8-metiléndioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és
3,4-dikÍór-benzil-kloridból. Kitermelés: az elméleti 80%-a. Olvadáspont: 240-242 °C.
32. példa
3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-iŰ-metll ]-7,8-di inetoxi-1,3-diliidro-2H-3-benzazeptn-2-on előállítása
0,79 g (3,6 millimól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-t szuszpendálunk 30 ml abszolút dimetil-szulfoxidban és elegyítjük 160 ml (3,6 millimól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval. Az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten és fél órát 40 °C-on, majd összekeveijük 1,3 g (3 millimól) N-/2 -(3,4-di metox i-fenil)-etil/ -3-(tozil-oxi -metil)-pírrólidinnel és 2 óra hosszat 50-55 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a lehűtött reakcióelegyet etil-acetátban oldjuk, vízzel többször kirázzuk és ezután 252-os ecetsavval is kirázzuk. A kapott savas extraktumot 6 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot 100 g alumínium-oxidon (semleges, II aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó nietilén-klcriddal tisztítjuk. Kitermelés: 270 mg (az elméleti 19,3%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1655 cm1 (CO). Tömegspektrunia (M+): számított: 466, talált: 466.
33. példa
3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-ilX -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3: -benzazepin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 29. példával analóg módon állítjuk elő a 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirroIidin-3-il}-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból. Kitermelés: az elméleti 21,7%-a. IR-spektrum (metilén-kloridban): 1650 cm'1 (CO).
-141
A hidroklorid olvadáspontja: 115—117 °C.
34. példa
3-[^N-/3-(3-metoxi-fenoxi)-propil/-piperidin-3-i^-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-j-benzazepin-2-οη előállítása
A cím szerinti vegyületet az I. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metil énd ioxi-1,3,4,5 -te t rahid ro-2 H- 3 -ben za ze pin -2 -on -b ól és 3-(3-metoxi-fenoxi)-propil-kloridból. Kitermelés az elméleti 42%-a. Olvadáspont: 135-138 °C.
35. példa
3-[ÍN-/3-(3-metil-fenoxi)-propil/-piperidin-3-ií-metil ]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidrokIorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-íl)-metil/-7,8-metilén-dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(3-metil-fenoxi)-propil-kloridból. Kitermelés: az elméleti 34%-a. Olvadáspont: 122-124 °C.
36. példa
3-[Ósl-/2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-etil/-piperidin-3-il?metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklond előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-nietil/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tctrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-{4-amino-3,5-dikIór-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 60%-a. Olvadáspont: 137 140 °C.
37. példa
3-[lN-/3-(3,4-dimctiléndioxi-fenoxi)-propil/-piperidin-3-íl?-nietil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metiléndioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H - 3-benzazepin-2-on-ból és 3-(3,4-nietiléndioxi-fenoxi)-propil-kloridból. Kitermelés: az elméleti 39,9%-a. Olvadáspont: 127—129
39. példa
3-[{N-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilZ
-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metiI/-7,8-metilén-dioxi-1,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-metoxi-fenil)-etil-kloridból dimetil-formamidban, kálium-karbonáttal, 120 °C-on. Kitermelés: az elméleti 55,6%-a. Olvadáspont: 226-228 °C.
40. példa
3-[/N-(2-fenoxi-etil)-piperidin-3-il/-metil]-7,8-metiléndioxi-1,3(4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-on-ból és 2-fenoxi-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 55,7%-a. Olvadáspont: 124-127 °C.
41. példa
3-[íN-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-il^etil-2]-7,8-metilcndioxí-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onból és 2-(4-metoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 34,6%-a. Olvadáspont: 110—115 °C.
42. példa
3-RN-/(4-metoxi-fenil)-metil/-piperidin-2-il{-etil-2]-7,8-metiIéndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etiI-2/-7,8-metiléndioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 4-metoxi-benzil-broniidból. Kitermelés: az elméleti 52%-a, Olvadáspont: 148—152 °C.
38. példa
3-[ÍN-/4-(4-metoxi-fenil)-butil/-piperidin-3-iJ-metil]-7,8-mctiléndioxi-l 3,4.5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cfm szerinti vegyületet az 1. példával analóg mó dón állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metilén dioxi-1,3,4,5-tetralűdro-2II-3-benzazepin-2-on-ból és
4-(4-mctoxi-fenil)-biitil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 42%-a. Olvadáspont: 158-163 °C.
43. példa
3-BN-/(3,4-dimetoxi-fenil)-metil/-piperidin-2-íl|·
-etii-2]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidrobromid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3,4-dimetoxi-benzil-bromidból. Kitermelés az elméleti 27%-a, Olvadáspont: 138 - 140 °C.
-151
44. példa
3-$N-/2-(4-nitro-fenil)-etil/-pIperidin-2-i$etil-2 J-7,8 -met il éndioxi-1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A dm szerinti vegyületet az 1. példával analój módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-metil éndioxi-1,3,4,5-tetrahídro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-nitro-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 22%-a. Olvadáspont: 130—132 °C.
45. példa
3-[^N-/2-(3-/trifluor-metiV-fenil)-etiV-pi peridin-3-ifi -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro^HM-benzazepin^-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3-/trifluor-metil/-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 22%-a. Olvadáspont: 150 °C-tól (bomlik). Rpérték; 0,36 (Kieselgel-en, metilén-klorid és metanol 10:1 arányú elegyével).
46. példa
3-^N-/3-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-propil/-piperidin-3-ilí-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-,-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-nietilén· dioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-propil-kloridból. Kitermelés: az elméleti 46,4%-a. Olvadáspont: 102—107 °C.
47. példa
3-[(N-/(2-fenil-etil)-piperidin-2 -il/)-etil-2]-7,8-dirnetoxi-l ,3,4,5-tetral>idro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cfm szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-fenil-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 37%-a. Olvadáspont: 130-132 °C.
49. példa
3-áN-/2-(3-metil-fenil)-etil/-piperidin-2-iÍ-e til-2 ]-7,8-di meto xi-1,3,4,5-tetrahidro-2 n-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etiI-2/-7,8-dímetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(3-metil-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 31%-a. Olvadáspont: 124-126 °C.
50. példa
3-(ÍN-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-piperídin-2-iÖ·
-et ií-2 ]-7,8-di meto xi-1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hídroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-metoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 48%-a. Olvadáspont: 112-114 °C.
51. példa
3-[ÍN-/2-(4-nitro-fenil)-etil/-piperidin-2-ilJ etil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-i])-etil-2/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-nitro-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 8%-a. Olvadáspont: 126-128 °C.
52. példa
3-^N-/2-(4-metil-feniiyetil/-pÍperidin-2-il|· -etifó]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il>etil-2-/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-metíl-feniiyetil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 239?-a. Olvadáspont: 109 -111 °C.
48. példa
3-[ÍN-/3-(4-metoxi-fenil)-propil/-piperidÍn-2-ifl[·
-efil-2 ]-7,8-di me to xi-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3-(4-metoxi-fenil)-propil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 43%-a. Olvadáspont: 109-112 eC,
3*?. példa
3-[ÍN-/2-(3-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-iÖ-etil<2-]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2HÍ3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása .
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etiI-2/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3-metoxi-fenil)-etil-bromidből. Kitermelés: az elméleti 25%-a. Olvadáspont: 125-127 °C.
-161
54. példa
3-^N-/2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-iQ-etil-2 ]-7,8 -dimeto xi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az I. példával analóg mó dón állítjuk elő 3-/(piperidin-2-il)-etil-2/-7,8-dimetoxi -l,3,4,5-letrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-bóI és 2-(3,
4,5-trimetoxi-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 15%-a. Olvadáspont: 138 -140 °C.
55. példa
3-|^N-/2-(3-metoxiH-/metánszulfonil-oxi/-fenil)-etil/-piperidin-3-iíí-metil]-7)8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 9. példával analóg módon állítjuk elő 3-Q N-/2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il^ -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid-ból és metánszulfonsav-kloridból. Kitermelés: az elméleti 66%-a. Olvadáspont: 202—204 °C.
56. példa
3-[|N-/2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilj-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-οη- előállítása
a) 3-$N72-(4-/benziI-oxi/-3-metoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilj-metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3benzazepin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metiU-7,8-dimetoxi-r,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-/benzil-oxi/-3-metoxi-fenil)-etil-bromidbóI. Kitermelés: az elméleti 56%-a. Olvadáspont: 216—217 °C.
b) 3-[, N-/2-(3-metoxí-4-hidroxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-retrahidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 8. példával analóg módon állítjuk eiő 3-[[N-/2-(4-/benzil-oxi/-3-metoxi-feníl)-etil/-piperidin-3-il j -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból jégecetben. Kitermelés az elméleti 77%-a. Olvadáspont; 173—175 °C.
57. példa
3-[$N-/2-(2-fluor-fenil)-etil/-piperidín-3-ri?· -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-dihidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(2-fluor-fenilj-etil-bromidból. Kitermelés: áz elméleti 49%-a. Olvadáspont 210 °C fölött, Rférték: 0,33 (Kieselgei-en, metilén-klorid és metanol 10:1 arányú elegyében).
58. példa
3-[fN-/2-(4-fluor-fenil)-etil/-piperidin-3-ili-metü]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-718-dimetoxj-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromidból. Kitermelés: az elméleti 56%-a. Olvadáspont: 245 °C (bomlik). Rr-érték: 0,31 (Kíeselgel-en, metilén-klorid és metanol 10:1 arányú elegyében).
1. példa
Hatóanyagként 7,5 mg 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-i&metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-ZH-3-benzazepin-2-on-t tartalmazó tabletták tabletta összetétele:
hatóanyag 7,5 mg kukoricakeményítő 59,5 mg tejcukor 48,0 mg poli(vinil-pírrolidon) 4,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg összesen: 120,0 mg
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a poli(vinil-pinoiidon)-t összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves terméket átnyomjuk egy 1,5 mm lyukbőségű szitán és körülbelül 45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot átnyomjuk egy 1,0 mm lyukbőségű szitán és magnézium-sztearáttal keverjük. A kész terméket tablettaprésen 7 mm átmérőjű osztóvonalas nyomófejjel tablettákká préseljük. 1 tabletta tömege 120,0 mg.
II. példa
Hatóanyagként 5 mg 3-[^N-/2-(3,4 dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilynietil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-on-benzazepin-2-on-t tartalmazó drazsék előállítása drazsémag összetétele:
hatóanyag 5,0 mg kukoricakeményítő 41,5 mg tejcukor 30,0 mg poli(vinil-pirrolidon) 3,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg összesen: 80,0 mg
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a poli(vinil-pirrolidon)-t alaposan összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát átnyomjuk egy 1 mm lyukbőségű szitán, körülbelül 45 °C-on szárítjuk, majd átnyomjuk ugyanazon a szitán. Ezután magnézium-sztearáttal keverjük össze és tablettázógépen 6 mm átmérőjű drazsémagokká préseljük. Az így előállított drazsémagokat ismert módon bevonjuk egy lényegében talkumból és cukorból álló réteggel. A kész drazsékat viasszal polírozzuk. 1 drazsé tömege: 130 mg.
-171
196.787
III. példa
Hatóanyagként 5 mg 3-|ÍN-/2-(3,4-dimetoxí-fenil)-etiI/-piperidin-3-i!(-metilj-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5
-tetrahidro-211-3-benzazcpin-2-on-t tartalmazó ampullák előállítása ampulla tartalmaz:
5,0 mg hatóanyagot
50,0 mg szorbitot
2,0 ml-íg injekciókhoz, alkalmazható vizet
A hatóanyagot az injekciókhoz alkalmazható víz feloldjuk egy megfelelő keverőedényben, és az oldatot szorbittal izotóniásra állítjuk be. Az oldatot menrbránszíírőn szűrjük, nitrogénatmoszférában tiszta és steril ampullákba töltjük, és 20 percig vízgőzáramban autoklávozzuk
IV. példa
Hatóanyagként 10 ing 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxí-fenil)-etil/-piperídin-3-il£metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-t tartalmazó szuppozitóriumok előállít ása 1 kúp összetétele;
hatóanyag 0,010 g keményzsír (például Witepsol H 19 és W 45) 1,690 g összesen: 1,700 g
A keményzsírt megolvasztjuk. Az. őrölt hatóanyagot 38 °C-on homogénen diszpergáljuk az olvadékban, Ezután 35 °C-ra hűtjük és enyhén előhűtött szuppozitóriumformákbakiontjük.
V. példa
Hatóanyagként 10 ing 3-$N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ilj-mctilj-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-6enzazepin-2-on-t tartalmazó csöpögtethető oldat előállítása
100 ml oldat összetétele:
hatóanyag 0,2 g hidroxi-etil-cellulóz. 0,15 g borkősav 0,1 g
70%· szárazanyagtartalmú szorbitoldat 30,0 g glicerin 10,0 g benzoesav 0,15 g desztillált víz. θ lOOnrl-ig
Λ desztillált vizet 70 °C-ra melegítjük és keverés közben feloldjuk benne a hídroxi-etil-cellulózt, a benzoesavat és a borkősavat. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk a glicerint és a sz.orbitoldatot. Szobahőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot és teljes feloldódásig keverjük. Ezután az oldalból keverés közben végzett evakuálással eltávolítjuk a levegőt.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű ciklusos aminszármazékok és savaddíciós sóik - a képletben
    A jelentése -CHj-CHj-, -CH=CH- vagy -CHj-COképiciű csoport, és x
    B jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport, vagy
    OH
    5 A jelentése -CO CO- vagy -CH-CO-képletű csoport, é: B jelentése metiléncsoport,x és mindig az x-szel jelölt atom kapcsolódik a benzolgyűrűhöz.,
    Ii jelentése egyenes szénláncú, 1 3 szénatomos alkiléncsoport,
    G jelentése egyenes szénláncú, 1 5 szénatomos alkiléncsoport, és amennyiben az egyenes szénláncú, 3-5 szénatomos alkiléncsoport, úgy egy oxigénatomon keresztül is kapcsolódhat a rendcsoporthoz,
    Rí jelentése I 3 szénatoinos alkoxicsoport, j 5 Rz jelentése 1 3 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    R( és K2 együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-diixi-csoportot jelent,
    R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport,
    20 R4 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport, 2 vagy 3 szénatomos alkanoil-amino-csoport, vagy
    R( és R4 együtt 1 vagy 2 szénatomos alkílén-dioxi-csoportot jeleni,
    Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidr25 oxii-, alkil- vagy alkoxicsoport, amelyeknek alkilcsoportja 1 3 szénatomos, m érteke 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1, azzal a kikötéssel, hogy in és n összege 3, 4 vagy 5 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rt, Rj , A, B, E, ni és n jelentése a tárgyi körben megadott -, egy (111) általános képletű vegyülettel a képletben G, R3. R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, Ujelentése nukleofil leiiasadó csoport,
    35 előnyösen lialogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi -szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1) általános képietíí vegy illetek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH24Q képletű csoport, B jelentése metilén- vagy karbotiilcsoport, m+n értéke 4, E, G, Rj, R2, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű iont - a képletben G, Rf, R2, R3, R4, R5 és E jelentése a tárgyi körben megadott, A' jelentése -CÍLCH- vagy -CHj-CH2- képletű csoport, B' je45 lentése metilén- vagy karbonilcsoport — hidrogénezünk, vagy
    c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése karbonil- vagy metiléncsoport. A, E, G, Rí, R2, R3, R4, Rs, ni és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, B’jelentése karbonil- vagy metiléncsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, V jelentése gc nukleofil lehasadó csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, célszerűen klór-, brómvagy jódatom, vagy inctánszulfoníl-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí
    60 tására, amelyeknek képletében A jelentése Cílj-CIlj50
    -182 vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése tiokarbonilcsoport, E, G, Rt, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R4, Rs E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, A’je lentése -CH2 Cl^- vagy -CH=CH- képletű csoport kén bevitelére alkalmas szerrel kezelünk, vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH--COképletű csoport, B jelentése metiléncsoport, Rj, R2 , R3, R4, R5, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, R3, R4, Rs, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése metiléncsoport, E, G, Rj, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (Vll) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R2, R3, R4, Rs, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, A’ jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=€H- képletű csoport — redukálunk, vagy (iv) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CO-COképletű csoport, Β, E, G, Rj, R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R4, Rs, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott — oxidálunk, és/vagy (v) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében G jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése -CH2-CH2- képletű csoport, B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, E, Rj, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (XI) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, R3, R4, R5, E, mj G és n jelentése a tárgyi körben megadott , B’ jelentése metilén- vagy karbonilcsoport — hidrogénezünk, és/vagy (vi) kívánt esetben egy kapott K» helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezve a megfelelő 2-3 szénaomos alkanoil-amino-vegyületté alakítjuk, és/vagy (vii) kívánt esetben egy kapott R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet R4 jelentésében aminocso portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, és/vagy (viii) kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  2. 2. Eljárás az (1) általános képletű ciklusos aminszármazékok és savaddíciós sóik - a képletben
    A jelentése -CH2 -CH2 -, -CH=CH- vagy -CHj -COx képletű csoport, és
    B jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport vagy
    A jelentése -CO-CO- vagy -CH-CO-képletű csoport, és *
    B jelentése metiléncsoport, és mindig az x-szel jelölt atom kapcsolódik a benzolgyűrűhöz,
    E jelentése egyenes szénláncú, 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
    G jelentése egyenes szénláncú, 1—5 szénatomos alkiléncsoport, és amennyiben ez egyenes szénláncú, 3-5 szénatomos alkiléncsoport, úgy egy oxigénatomon keresztül is kapcsolódhat a fenii cső porthoz,
    R! jelentése 1 -3 szénatomos alkoxicsoport,
    R2 jelentése 1—3 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    Rí és R2 együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1—3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos aikoxi- vagy aminocsoport, 2 vagy 3 szénatomos alkanoil-amino-csoport 1-3 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, vagy
    R3 és R4 együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent,
    Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport, amelynek alkilcsoportja 1-3 széliatomos, m értéke 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy I, azzal a kikötéssel, hogy més n összege 3,4 vagy 5 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, A, Β, E, m és 11 jelentése a tárgyi körben megadott —, egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben G, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, U jelentése nukleofil lehasadó csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxl-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2 -CH2képletű csoport, B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, m + n értéke 4, E, G, Rt, R2, R3, Κ» és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általá- _ nos képletű iont — a képletben G, Rj, R2, R3, It», R5 és E jelentése a tárgyi körben megadott, A’jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- képletű csoport, B'jelentése metilén- vagy karbonilcsoportot - hidrogénezünk, vagy
    c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése karbonilvagy metiléncsoport, A, E, G, Rj, R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, B’ jelentése karbonil- vagy metiléncsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, 1(4, R5, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, V jelentése nukleofil lehasadó csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2vagy -CII=CH- képletű csoport, B jelentése tiokarbonilcsoport, E, G, Rt, R2, R3, R4, Rj, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (Vll) általános
    -191
    196.787 képletű vegyületet - a képletben R„, R2, R3, R4, R5,
    E, G, in és n jelentése a tárgyi kötben megadott, A’ jelentése -CII2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport — 5 kén bevitelére alkalmas szerrel kezelünk, vagy (ii) olyan (1) általános képletű vegyületek ejőallítátására, amelyeknek képletében A jelentése -CH-COképletű csoport, B jelentése metiléncsoport, Rj, R2,
    Ra, R4, Rs, E, G, m és 11 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3. R4, R5, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, vagy (iii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállt- ·, 5 tására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése metiléncsoport, E, G, Rí, R2, R3, R4, R5, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben Rx, R2, R3,
    R4, R5, E, G, m és n jelentése a tárgyi körben meg- 20 adott, A' jelentése -Cll2 -Cll2 - vagy -CIRCH- képletű csoport _ redukálunk, vagy (iv) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CO-COképletű csoport, Β, E, G, R), R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (X) 25 általános képletű vegyületet — a képletben Rt, Ra,
    R3, R4, R5, E, G, ni és n jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálunk, és/vagy (v) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében G jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése -CH2-CH2- képletű csoport, B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, E,
    Rj, R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Rlf R2, R3, R4, R5, E, m, G és n jelentése a tárgyi körben megadott, B’ metilén- vagy karbonilcsoport - hidrogénezünk, és/vagy (vi) kívánt esetben egy kapott R3 helyén hidroxilvagy R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet acilezve a megfelelő 1-3 szénatomos alkánszulfonil-oxi- vagy 2—3 szénatomos alkanoil-amino-vegyületté alakítjuk, és/vagy 40 (vii) kívánt esetben egy kapott R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületel R4 jelentésében aminocsoportot tartalmazó (1) általános kcpletű vegyületté redukáljuk, és/vagy (viií) kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 11.26.)
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására,amelyeknek képletében
    A, B, in és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal a kikötéssel, hogy m + n értéke 3,4 vagy 5,
    E jelentése metilén- vagy etiléncsoport,
    G jelentése 1 4 szénatomos n-alkilén-csoport, és ha n-propilén- vagy n-butilén-csoportot jelent, annak a fcnilcsoporttal szomszédos valamelyik metiléncsoportja egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a rendcsoporthoz
    Rí jelenlése meloxicsoport,
    R2 jelentése meloxicsoport vagy
    Rx és R2 együtt egy metilén-dioxi-csoportot jelent,
    R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, hidroxil-, metoxi- vagy nitrocsoport,
    Ki jelentése hidrogénatom, vagy metoxi-, aminovagy acetil-amino-csoport, vagy
    R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot jelenthet,
    R5 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metoxiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.11.27.)
  4. 4. Az I. igénypont szerinti a), b), c), (iii), (iv) vagy (v) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű ciklusos aminszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal a kikötéssel, hogy m + n értéke 3,4 vagy 5,
    A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport és
    B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, vagy
    A jelentése -CO-CO- képletű csoport, és , B jelentése metiléncsoport,
    E jelentése metilén- vagy etiléncsoport,
    G jelentése 2-4 szénatomos n-alkilén-csoport, és amennyiben n-propilén- vagy n-butilén-csoportot jelent, annak a fenilcsoporttal szomszédos metiléncsoportja egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a fenilcso porthoz,
    Rí jelentése metoxiesoport,
    R2 jelentése metoxiesoport, vagy
    R, és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot jelenthet,
    R3 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxil- vagy metoxiesoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, 35 vagy
    R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot jelenthet,
    R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy (v) eljárások bármelyike 3-(í N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il j-metil]-7^8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    45 (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy (v) eljárások bármelyike, 3-[íN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-2-ilÍ-etil-2J-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaz.epin-2-on és savaddíciós sói előállítására, cq azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre.
    55 (Elsőbbsége: 1985.11.27.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a)—c) eljárások bármelyike, vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a reakciót savkötőszer jelenlétében hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
    60
  9. 9, Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás vagy a
    -201
    196 787
    7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle mezv e, hogy a reakciót 0—150 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985.11.27.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti b) vagy (v) eljárás, vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle m e z v e, hogy a katalitikus hidrogénezést 100— -700 kPa nyomáson, előnyösen 300-500 kPa nyomáson és 0-75 c hőmérsékleten, előnyösen 20 -50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (i) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l ,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (i) eljárás vagy a 7. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50—150 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljárás, vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a reakciót egy fémhidriddel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985.11.27.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljárás, vagy a 7. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle m e z v e, hogy a reakciót 0—80 °C, előnyösen 15—40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985.11.27.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (iii) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy fém-hidriddcl, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal vagy borán és tioéter komplexével, előnyösen diborán és dimetil-szulfld komplexével hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (Ili) eljárás va^y a 7. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 15 1 e m e z v e, hogy a reakciót 0—25°C, előnyösen
    10-25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (iv) eljárás vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy az oxidációt kálium-permanganáttal, υ szelén-dioxiddal vagy nátrium-dikromáttal hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (iv) eljárás, vagy a 7. vagy 17. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e-,5 m e z v e, hogy az oxidációt 0—100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985.11.27.)
  19. 19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az
    1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállí20 tott (I) általános képletű ciklusos aminszármazékot
    - a képletben A, Β, E, G, Rj, R2, R3, R,, Rs, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy savaddíciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkéz3 szítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.27.)
  20. 20. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a
    2. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállí30 tott (1) általános képletű ciklusos aminszármazékot
    - a képletben A, Β, E, G, Rj, R2 , R3, R4, Rs, m és n jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott — vagy savaddíciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszer35 készítménnyé alakítjuk.
HU864901A 1985-11-27 1986-11-26 Process for producing new, cyclic amine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196787B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853541811 DE3541811A1 (de) 1985-11-27 1985-11-27 Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43056A HUT43056A (en) 1987-09-28
HU196787B true HU196787B (en) 1989-01-30

Family

ID=6286902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864901A HU196787B (en) 1985-11-27 1986-11-26 Process for producing new, cyclic amine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0224794B1 (hu)
JP (1) JPH0625128B2 (hu)
KR (1) KR950007589B1 (hu)
AT (1) ATE56447T1 (hu)
AU (1) AU589712B2 (hu)
CA (1) CA1321194C (hu)
CZ (1) CZ410391A3 (hu)
DD (1) DD256132A5 (hu)
DE (2) DE3541811A1 (hu)
DK (1) DK174564B1 (hu)
ES (1) ES2018152B3 (hu)
FI (1) FI88299C (hu)
GR (1) GR3001107T3 (hu)
HK (1) HK123993A (hu)
HU (1) HU196787B (hu)
IE (1) IE59487B1 (hu)
IL (1) IL80758A (hu)
MX (1) MX9202813A (hu)
NO (1) NO168034C (hu)
NZ (1) NZ218412A (hu)
PH (1) PH22944A (hu)
PT (1) PT83815B (hu)
SU (1) SU1442073A3 (hu)
UA (1) UA8034A1 (hu)
ZA (1) ZA868933B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1298427C (en) * 1987-03-13 1992-03-31 Johannes Adrianus Maria Van Broekhoven Process for removing palladium catalyst remnants from copolymers of carbon monoxide with one or more olefinically unsaturated compounds
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2634207B1 (fr) * 1988-07-12 1990-09-07 Synthelabo Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10018401A1 (de) 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
ATE257384T1 (de) * 2002-07-25 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von cilobradine oder pharmazeutisch akzeptablen salze zur behandlung oder prävention von herzversagen
US20040138306A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
EP1762179A1 (en) 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
AU2012296925A1 (en) 2011-08-12 2014-02-06 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Taste masked pharmaceutical composition
EP2953612A1 (en) 2013-02-11 2015-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Kit-of-parts

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH645632A5 (en) * 1977-01-01 1984-10-15 Thomae Gmbh Dr K Arylalkylamines
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
KR950007589B1 (ko) 1995-07-12
NO168034C (no) 1992-01-08
EP0224794A2 (de) 1987-06-10
PH22944A (en) 1989-02-03
AU6576486A (en) 1987-06-04
NO168034B (no) 1991-09-30
MX9202813A (es) 1992-06-30
DD256132A5 (de) 1988-04-27
NZ218412A (en) 1989-05-29
DK568386D0 (da) 1986-11-26
ES2018152B3 (es) 1991-04-01
JPS62138491A (ja) 1987-06-22
PT83815B (pt) 1989-06-30
IE59487B1 (en) 1994-03-09
DK174564B1 (da) 2003-06-10
GR3001107T3 (en) 1992-05-12
EP0224794B1 (de) 1990-09-12
CZ410391A3 (en) 1993-03-17
AU589712B2 (en) 1989-10-19
FI864785A0 (fi) 1986-11-25
IL80758A (en) 1991-01-31
FI88299B (fi) 1993-01-15
PT83815A (de) 1986-12-01
IE863110L (en) 1987-05-27
FI864785A (fi) 1987-05-28
JPH0625128B2 (ja) 1994-04-06
IL80758A0 (en) 1987-02-27
SU1442073A3 (ru) 1988-11-30
NO864744D0 (no) 1986-11-26
FI88299C (fi) 1993-04-26
HK123993A (en) 1993-11-19
CA1321194C (en) 1993-08-10
DE3674159D1 (de) 1990-10-18
DE3541811A1 (de) 1987-06-04
ZA868933B (en) 1988-07-27
DK568386A (da) 1987-05-28
ATE56447T1 (de) 1990-09-15
EP0224794A3 (en) 1988-10-19
HUT43056A (en) 1987-09-28
KR870004973A (ko) 1987-06-02
UA8034A1 (uk) 1995-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2634190B2 (ja) 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物
US5175157A (en) Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
CA1185239A (en) Heart-rate reducing benzazepinone derivatives
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US4584293A (en) Aminotetralin derivatives
US4737495A (en) (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses
US4912115A (en) Heteroaromatic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
IE46087B1 (en) Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5 - tetra-hydro-1h-3-benzazepine compounds
HU196787B (en) Process for producing new, cyclic amine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100603896B1 (ko) 테트라하이드로 감마-카르볼린
NZ506465A (en) Derivatives of azetidine and pyrrolidine
AU2006228426A1 (en) Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US4871735A (en) Naphthyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP0005365B1 (en) Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU195652B (en) Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
HU193305B (en) Process for production of new indolin-derivatives
NZ206305A (en) Benzazepine and benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions
US4973593A (en) Novel compounds for the treatment of hypertension
CS268187B2 (en) Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production
MXPA00000700A (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628