CS221810B2 - Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur - Google Patents
Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur Download PDFInfo
- Publication number
- CS221810B2 CS221810B2 CS804727A CS472780A CS221810B2 CS 221810 B2 CS221810 B2 CS 221810B2 CS 804727 A CS804727 A CS 804727A CS 472780 A CS472780 A CS 472780A CS 221810 B2 CS221810 B2 CS 221810B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- formula
- phenyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- -1 carbazoyl Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových isochinolinových derivátů s obsahem síry, jakož i solí těchto sloučenin.
Je známo, že sloučeniny obecného . vzorce I, v němž R- znamená heterocyklickou skupinu, mají proti křečový účinek a rozšiřují krevní cévy. (Japonské přihlášky č. 76 32 56*9, 76 80 867, 76 86 478 a 76 86 477·) Tyto* deriváty je možno získat známým způsobem reakcí 1-hallgeшImttlislciti.nllinlvých derivátů a heterocyklických sloučenin, které obsahuj sulfihydrylovou skupinu.
Nyní byly získány nové sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
R znamená nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uth.íku, r1 znamená atom vodíta nebo ^опоз^р^^
R2 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jednm - nebo většm počtem s^u^stituentů- ze skupiny atom halogenu nebo karboxylová skupina a čeřehováná čára znamená další meziuhlíkovou vazbu nebo atom vodíku v poloze 4 a 4 systému·
Bylo také prokázáno, Že isochinolinové deriváty obecného vzorce I mají cenné farmaceutické účinky. Tyto sloučeniny příznivě ovlivňují tvorbu prostaglandinu-E2 z kyseliny arachidonové a tím účinkují jako látky močopudné, protiastmatické,· protizánětlivé a také snižují krevní tlak.
Dále bylo zjištěno, že je možno získat isochinolinové deriváty obecného vzorce I tak, že se uvede v reakci v organickém rozpouštědle v reakci isochinolinový derivát obecného vzorce XI
kde
R má význam uvedený svrchu a
R1 a přerušovaná čára má svrchu uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, s thiolem obecného vzorce III
R2-SH (III) kde
8vrchu uvedený význam, nebo se popřípadě takto získaný isochinolinový derivát obecného vzorče I, v němž R znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a R1, R2 a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, se dealkyluje na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxyskupinu a R1, R^ a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam.
Způsob podle vynálezu se provádí v organickém rozpouštědle, в výhodou v alkoholu, za přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Tímto činidlem mohou být alkoholáty, hydroxidy nebo uhličitany alkalictych kovů. Postup se obvykle provádí v teplotním rozmezí 0 až 120 stupňů Celsia, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla. V případě, že sloučeniny jsou citlivé na oxidaci, pracuje se v atmosféře inertního plynu. Z inertních plynů padají v úvahu zejména dusík nebo argon. V průběhu reakce se přidá isochinolinový derivát obecného vzorce II nebo jeho roztok к roztoku thiolu obecného vzorce lil a činidla, které váže kyselinu. Sloučeniny je možno přidávat v obráceném pořadí. Výchozí isochinolinové deriváty obecného vzorce II jsou známé a je možno je vyrobit známými způsoby, které byly popsány například v DOS 2 426 267, J. Chem. Soc., 1 931 . 36, s Arch. Pharm., 277. И7, (1939).
Dealkylace alkoxylových skupin substituentu R na hydroxylové skupině se provádí známým způsobem, například kyselým reakčním činidlem, jako pyridinhydrochloridem za současného zahřívání.
Isochinolinové deriváty, které obsahují skupiny, schopné tvořit soli, je móžno převádět známým způsobem reakcí se zásadami nebo s kyselinami na různé soli.
Získané isochinolinové deriváty obecného vzorce I je také možno čistit známými způsoby, například filtrací, odpařením, krystalizací a extrakcí a popřípadě dalším pře kryštelováním. Tyto látky je možno čistit také tvorbou solí.
221610
Alkylové a alkoxylové skupiny o 1 až 4 až 1 až 6 atomech uhlíku mohou, být přímé nebo rozvětvené a mohou být vázány kterýmkoli atomem uhlíku. Pod svrchu uvedeným pojmem se rozumí zejména metfl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl. Odppoídajjcí alkoxyskupiny je možno odvooit z uvedených alkylových skupin. Z atomů halogenu padpaí v úvahu atomy futuru, chloru, bromu nebo jodu. Pod pojmem organických a anorganických zásad a kyseHn se rozumí hydroxidy alkalických kovů a kovů alkaliclých zemin, hydroxid amorný, jakož i substiuuované amoniové kationty a hydroxidy, které je obsaahuj, halogenovodíkové kyseeiny, anorganické kysiíkaté kysUny, jakož i organické alifatické a arlmaJicOé karboxyl^ové kyseliny. Z těchto zásad a kyssein se o^^^c^o^z^ují svrchu uvedené k^lti.onty Me* a Výhodnými zásadami a kyselinami a tedy i ka^onty a a^ionty jsou ^зИр^^ látky: sodík, PpjssíO, vápník, hydroxidy těchto prvků a hydroxid amooný, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, fosforeCná, benzoová, S^vetová, vinná a jejich kationty a anirnty.
Účinek slouCenin obecného vzorce I na biosyntézu prlstaglanPinů je možno sta^ť^o^it způsobem, který byl popsán například v J. Biol. Chem. 246. 6 700 ¢19711. Jako zdroj enzymu se užívá homogenát semeenných váCků ovci a jako subssrát kyselina arach^oknová. Reakce substrátu, která je spojena s přimmem kyslíku, se stanoví na podkladě změn koncentrace rozpuštěného vzduchu měřením darkovou elektrodou. V průběhu stanovení se stanoví koncentrace slouCenin obecného vzorce I, nutná k dosažení o 50 až 100 % vyššího příjmu kyslíku v ^uMl. Výsledky jsou stanoveny v tabulce.
Mošopudná úCinnost slouCenin obecného vzorce I byla sledována na krysách. VyluCování moči a sodných a draselných iontů bylo stanoveno v průběhu 4 hodin způsobem, popsaným v Arznenítt. Forsch. 21, 559 (1978)· . Pooizánntlivá úCinnost byla stanovena rovněž u krys na otoku tlapky, který byl vyvolán kar-agen^nem. Zábrana byla . udávána v %.
V nássedduící tabulce je uvedena úCinnost slouCenin obecného vzorce I na zvýšení úCinnossi cyklické oxygenázy při poouití kyseHny araihiPonové jako subbsrátu.
V tabulce je uvedena koncentrace, nutná ' ke zvýšení akkivity enzymu o 50 až 100 %, přičemž . koncentrace slouCenin obecného vzorce I je uvedena v μΜ/litr.
Tabulka
| Poklad Císlo | AC50 % | AC100 % |
| 3 | 100 | 200 |
| 4 | 70 | 140 |
| 5 | 40 | 80 |
| 6 | 60 | 225 |
| 8 | 48 | 96 |
| 9 | 95 | |
| 12 | 105 | |
| 14 | 28C | 395 |
| 15 | 62 | 124 |
| 18 | 69 | 138 |
| 22 | 720 | 1 800 |
Z výsledků pokusů na izolované prύdiurnci moočete, které byly popsány v pubSikaii
J. Pharm. Piarmma., 31 798 (1919) m^a.í s^ouCeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu uklidňující úCinek. Účinek slouCenin z příkladu 9 je stejný jako úCinek theofylinu, úCinek slouCenin z příkladu . 4 je pětkrát vyšší než úCinek theofylinu, vztaženo na zvýšení o 95 až
100 V dávce 1 /ug/ml je sloučenina z příkladu 4 pětkrát účinnější než theofylin, avšak účinnost sloučeniny z příkladu 9 je v tomto případě poloviční vzhledem к účinku theofylinu. Účinek sloučeniny z příkladu 4 je možno prokázat ještě v dávce 0,1 ýug/ml.
V případě použití preparátu tenkého střeva morčat je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty acetylcholinu a histaminu, jak bylo popsáno v publikaci Turner R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, str· 42 až 43. V dávce 50 /lg/ml působí theofylin antagonismus 16 % oproti acetylcholinu. Účinek sloučeniny z příkladu 9 je tentýž jako účinek theofylinu, účinek sloučeniny z příkladu 4 je šestinásobný, maximálního antagonismu pro theofylin je možno dosáhnout do 30 % v dávce 200 ^ug/ml, v případě sloučeniny z příkladu 4 je možno dosáhnout 100 % v dávce 50 ^ig/ml a v případě sloučeniny z příkladu 9 je možno dosáhnout 55 % při dávce 100 ^ug/ml. V dávce 50 jug/ml působí theofylin antagonismus proti histaminu do 18 %. Sloučenina z příkladu 9 má tentýž účinek jako theofylin, účinek sloučeniny z příkladu 4 je Šestkrát vyšší. V případě theofylinu je možno dosáhnout maximální inhibice 37 % v dávce 200 yug/ml, v případě sloučeniny z příkladu 4 je možno dosáhnout 100 % v dávce 50 jug/ml a v případě sloučeniny z příkladu 9 je možno dosáhnout 26 % v dávce 100 jug/ml.
Antagonistický účinek sloučeniny podle vynálezu proti serotoninu bylo možno prokázat na proužku těla krysího žaludku způsobem, popsaným v publikaci Эг. J. Pharm., 12. 344 až 349 (1957). V dávce 10 jug/ml působí theofylin inhibici 8 %, sloučenina z příkladu 9 inhibici 8 %, sloučenina z příkladu 6 inhibici 16 % a sloučenina z příkladu 4 inhibici 80 %.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku a inertní pevné nebo kapalné, organické nebo anorganické nosiče. Výroba farmaceutických prostředků se provádí běžným způsobem.
Farmaceutické přípravky je možno podávat perorálně, parenterálně, nebo inhalačním způsobem. Jde například o tablety, dražé, kapsle, bonbóny, práškované směsi, aerosoly, vodné suspenze a roztoky, injekční roztoky a sirupy. Tyto přípravky mohou obsahovat různé pevné nosiče a ředidla, sterilní vodná rozpouštědla nebo netoxická organická rozpouštědla. Přípravky pro perorální podání mohou obsahovat sladidla nebo chulové látky. Tablety mohou obsahovat jako nosič laktózu, citronan sodný, uhličitan vápenatý, jako plnidlo škrob, alginovou kyselinu, jako kluznou látku mastek, laurylsíran sodný a stearan hořečnatý. Nosičem pro kapsle jsou například laktóza nebo polyetylénglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat také emulgační činidla usnadňující vznik suspenze. Ředidlem pro suspenzi v organickém prostředí může být například etanol, glycerin, chloroform a podobně.
Přípravky, určené к inhalačnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve vhodném prostředí, například arašídovém oleji, sezamovém oleji, polypropylénglykolu nebo ve vodě. Injekční přípravky je možno podávat nitrosvalově, nitrožilně nebo podkožně. Jde s výhodou o roztoky ve vodném prostředí s příslušnou úpravou pH. Roztoky je možno doplnit na izotonické roztoky solemi nebo roztokem glukózy.
Při léčbě astmatu je možno к podání přípravků s obsahem účinné látky podle vynálezu užít běžných inhalačních zařízení.
Obsah účinné látky ve farmaceutických přípravcích se může pohybovat v širokém rozmezí 0,005 až 90 %.
Denní dávka účinné látky závisí na závažnosti onemocnění, stáří, tělesné hmotnosti, na typu přípravku a na účinnosti podávané látky a může se pohybovat v širokém rozmezí.
Při perorálním podání se obecně pohybuje denní dávka jako jednotlivá dávka nebo v několika jednotlivých dávkách v rozmezí 0,05 až 15 mg/kg, při inhalačním nebo nitrožilním podání v rozmezí 0,001 až 5 mg/kg. Tyto údaje jsou pouze informativní, je možno se od nich odchýlit v závislosti na podmínkách konkrétního onemocnění. Jako příklad je možno uvést kapsle s obsahem 40 mg účinné látky. Tyto kapsle obsahvuí
400,0 g účinné látky obecného vzorce I
590,0 g laktózy a
10,0 g ttearanu horečnatého.
Tyto složky se důkladně prcmísí a plní se do tvrdých šestinových kapptí po 200,0 mg směnt. Získá se 10 000 kapptí, z nichž každá obsahuje 40 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
0,46 g sodíku se rozpuutí v 50 ml absolutního etanolu a k roztoku takto získaného etylátu sodného se přidá 1,54 g kyseliny Ι^^βϋ^Ι^έ. Reakční směs se povař*! a k získanému roztoku se přidá po kapkách roztok 3,1 g alfa-broo-1-kyanocotel-6,7-dimeeooy-3,4-dChydroisochinolinu ve 100 ml absolutního etanolu. Reakční směs se vaří ještě 1/2 hodiny a pak se rozpouštědlo odppaí ve vakuu. Odparek se smísí s vodou a s několika kapkami 10% hydroxidu sodného, k takto získí-rnému roztoku se přidá aktivní uh.í a roztok se zfiltruje. Filtrát se upraví na pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem se získá 1,6 g alfa-(2kkarbcxyfenyl)oerkapto-6,7-dioeeooy-3,4-dillyldOc1-itcchinolylanetcnitrilu. Teplota tání 245 až 247 °C po přetarystal ováni ze směsi. CimetylCormamidu a vody v poměru 1:1.
Analýza: θ20Η18]^2(Ρ4ί^* m^C<^)k^lová hmotnost: 382,43 vypočteno: 62,81 % C, 4,74 % H, 7,33 % η; nalezeno: 63,03 % C, 4,85 % H, 7,05 % N.
Příklad 2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak užije se 1,8 g 1-chlcroeeylitcchiíoliíj a , 1,54 g kyseeiny tlictalicyloi,é, čímž se získá 1,1 g kyseliny S-( 1-ísccIííclylmetyl)-2-mekappCobenzcové. Teplota tání 170 až 172 °C pc pгekryttalciání z iscprcpanolu.
Analýza: Ci7Hi 3NO2S, molekulová hmoCnnct: 295,35 vypočteno: 10,86 % S; nalezeno: 10,50 % S.
Příklad 3
0,46 g sodíku se rozpustí v 50 ml absolutního etaíolu a k takto získanému roztoku etylátu sodíku se přidá 1,1 g ^хоЬьпо^. Reakční směs se povvaí a ke vzniklému roztoku se přidá 3,1 g llfp-broo-1-kylnomítyУ-6,7-dCmíbocy-3,4-dCh1Уdoisocn1noliíj ve 100 ml absolutního etanolu. Reakční směs se pak v1*í ještě 4 až 6 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Odparek se smísí s 20 ml absolutního etaíolu, přidá se aktivní mí a směs se zfiltruje. Po zcHLazení vykrystalizuje 2,8 g llfa-benyУoeoklpto-6,7-Cioetoxy-3,4-dihyddo-C-Csocn1nolyУlleeonitr01j. Teplota tání 160 až 161 °C pc překrystlloiáíí z etaíolu.
Analýza: Cg^Hgs^OgS, molekulová hmotnost: 338,42 vypočteno: 67,43 % C, 5,36 % H, 8,28 % N, 9,48 % S; nalezeno: 66,83 % C, 5,49 % H, 8,39 % N, 9,39 % S.
Příklad 4
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 3,4 g aH^a^-^t^:^c^m-1-kyanototyl-6,7-diettxyyЗ,4-dihydro“1-ittchiotlinu a 1,1 g rhltfeotlu, čímž se získá 2,4 g alfa-fenyloeгkaptOt6,77ddeeooy-3,44ddlhУdOt1-istthhnolylaaeeotitrilu. Teplota tání 118 až 119 °C po překry^aL-ování z etanolu (abse^^ího).
Analýza: 021^22^2^^^’ mooekulová ^поШо^: 366,47 vypočteno:’ 68,82 % C, 6,05 % H, 7,65 % N, 8,75 % S;
nalezeno: 68,8 1 % C, -.6,51. % H, 7,34 % N, 8,62 % S.
Příklad 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 3,1 g alfa-broo-1-kyanototyl-6,7-dioeetoyyЗ,44dd]hУdot1-.ittchio(tLinu a 1,5 g 4-chltгrhitfeotlu, čímž se získá 3,5 g alfa-(4-chlorfonyl)oeгkapts-6,7-dioeetty-3,44dihhУdOt1-istthinolyУaaetotiOtilu. Teplota tání 135 až 136 °C po překrystalování z etylacetátu.
Aiaaýza: CjgHgyNgOgSCC, ^^oe^^Lová ^0^10^: 372,87 vypočteno: nalezeno:
61,20 % C,
60,99 % C,
4,60 % H,
4,65 % H,
7,51 % N,
7,60 % N,
8,60 % S,
8,70 % S,
9,51 % Cl;
9,71 % Cl.
Příklad 6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 3,1 g alfa-brto-Ί-kyanototyl-6,7-ddettxyyЗ,4-dihydro-1-ittchioslinu a 1,5 g čímž se získá 2,9 g alfa-(4“thltrfeoyl)oerkaattt6,7“dieeooyyЗ,44di^hУdOt1-istthinololaaetentOrilu. Teplota tání 157 až 160 °C po překrystalování z absolutního etanolu.
molekulová hmotnott: 400,92 vypočteno: 62,91 % C, nalezeno: 62,43 % C,
5,28 % H, 6999 % N, 790 % S, 8,84 % Cl;
5,26 % H, 710 % N, 7,56 % S, 8^31 % Cl.
Claims (3)
- PfiEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových isochinolinových derivátů s obsahem síry obecného vzorce I (I) kdeR znamená nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, r! znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu,R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu nebo karboxylová skupina a přerušovaná čára znamená další meziuhlíkovou vazbu nebo atom vodíku v poloze 3 a 4 systému, vyznačující se tím, že se uvede v reakci isochinolinový derivát obecného vzorce IX (II) kdeR má význam uvedený svrchu aR1 a přerušovaná čára má svrchu uvedený význam aHal znamená atom halogenu, s thiolem obecného vzorce III r2-sh (III) kdeR má svrchu uvedený význam·
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti zásady.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, pro výrobu isochinolinových derivátů obecného vzorce I,1 2 v němž R znamená hydroxyskupinu a R , R a přerušovaná čára mají význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se dealkylace provádí pyridinhydrochloridem při teplotě 100 až 250 stupňů Celsia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1944A HU178454B (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221810B2 true CS221810B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=10994753
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804727A CS221810B2 (en) | 1979-07-02 | 1980-07-02 | Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur |
| CS82941A CS221811B2 (en) | 1979-07-02 | 1980-07-02 | Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82941A CS221811B2 (en) | 1979-07-02 | 1980-07-02 | Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4373104A (cs) |
| JP (1) | JPS5649365A (cs) |
| AT (1) | AT376664B (cs) |
| AU (1) | AU534697B2 (cs) |
| BE (1) | BE884101A (cs) |
| BG (2) | BG36631A3 (cs) |
| CH (1) | CH651554A5 (cs) |
| CS (2) | CS221810B2 (cs) |
| DD (1) | DD151751A5 (cs) |
| DE (1) | DE3023717A1 (cs) |
| DK (1) | DK160422C (cs) |
| ES (1) | ES8105715A1 (cs) |
| FI (1) | FI76324C (cs) |
| FR (1) | FR2460934A1 (cs) |
| GB (1) | GB2053914B (cs) |
| GR (1) | GR69299B (cs) |
| HU (1) | HU178454B (cs) |
| IL (1) | IL60408A (cs) |
| IN (1) | IN151448B (cs) |
| NL (1) | NL190700C (cs) |
| NO (1) | NO155539C (cs) |
| PL (2) | PL126804B1 (cs) |
| PT (1) | PT71472A (cs) |
| SE (1) | SE455701B (cs) |
| SU (2) | SU936809A3 (cs) |
| YU (1) | YU170480A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| JPS63236994A (ja) * | 1987-03-26 | 1988-10-03 | 株式会社三協精機製作所 | シ−ルド部材 |
| HU209930B (en) * | 1990-11-14 | 1994-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
| GB1127525A (en) * | 1966-04-01 | 1968-09-18 | Pfizer Ltd | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| US3389140A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3846432A (en) * | 1970-12-29 | 1974-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| JPS5516138B2 (cs) * | 1971-11-17 | 1980-04-30 | ||
| AT333763B (de) * | 1972-06-20 | 1976-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
| HU170680B (cs) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 | ||
| AT351540B (de) * | 1974-07-17 | 1979-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-07-02 HU HU79CI1944A patent/HU178454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-25 DE DE19803023717 patent/DE3023717A1/de active Granted
- 1980-06-26 AT AT0334880A patent/AT376664B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IL IL60408A patent/IL60408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 IN IN753/CAL/80A patent/IN151448B/en unknown
- 1980-06-30 PT PT71472A patent/PT71472A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 NL NL8003803A patent/NL190700C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 US US06/164,939 patent/US4373104A/en not_active Ceased
- 1980-07-01 YU YU01704/80A patent/YU170480A/xx unknown
- 1980-07-01 SU SU802942303A patent/SU936809A3/ru active
- 1980-07-01 PL PL1980230938A patent/PL126804B1/pl unknown
- 1980-07-01 NO NO801982A patent/NO155539C/no unknown
- 1980-07-01 DD DD80222310A patent/DD151751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG048347A patent/BG36631A3/xx unknown
- 1980-07-01 CH CH5069/80A patent/CH651554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62324A patent/GR69299B/el unknown
- 1980-07-01 FI FI802093A patent/FI76324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SE SE8004869A patent/SE455701B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 AU AU60001/80A patent/AU534697B2/en not_active Ceased
- 1980-07-01 GB GB8021506A patent/GB2053914B/en not_active Expired
- 1980-07-01 BG BG062873A patent/BG36934A3/xx unknown
- 1980-07-01 FR FR8014645A patent/FR2460934A1/fr active Granted
- 1980-07-01 BE BE0/201252A patent/BE884101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 DK DK284880A patent/DK160422C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 PL PL1980225380A patent/PL124602B1/pl unknown
- 1980-07-02 CS CS804727A patent/CS221810B2/cs unknown
- 1980-07-02 ES ES493569A patent/ES8105715A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 CS CS82941A patent/CS221811B2/cs unknown
- 1980-07-02 JP JP8928180A patent/JPS5649365A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-15 SU SU813282447A patent/SU1047389A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| EP1560826A1 (fr) | Comp0ses pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2003522166A (ja) | 抗腫瘍活性を有する化合物：その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
| CS221810B2 (en) | Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur | |
| US3752823A (en) | N alkyl tetrahydrocarbazoles | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| EP0228959A2 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US5326879A (en) | Indole derivatives | |
| CN113429396A (zh) | 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途 | |
| AU698673B2 (en) | Heterocyclic chemistry | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| US4150132A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| EP0767777B1 (en) | New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations | |
| MXPA03005884A (es) | Hemimaleato de amlodipina. | |
| EP0831092B1 (en) | Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof | |
| EP0095450A2 (en) | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU655986B2 (en) | Benzothiadiazine derivative | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases |