DE1618158A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate

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DE1618158A1
DE1618158A1 DE19671618158 DE1618158A DE1618158A1 DE 1618158 A1 DE1618158 A1 DE 1618158A1 DE 19671618158 DE19671618158 DE 19671618158 DE 1618158 A DE1618158 A DE 1618158A DE 1618158 A1 DE1618158 A1 DE 1618158A1
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group
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radical
carbon atoms
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DE19671618158
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Dr Herbert Koeppe
Dr Werner Kummer
Dr Helmut Staehle
Prof Karl Zeile
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C07C279/00Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
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    • C07D211/92Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98Nitrogen atom

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Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze. In dieser Formel bedeuten; n eine der Zahlen 0 bis 4; R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen; R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe, wobei zwei benachbarte Reste R1, R2 und R3 auch die Methylendioxygruppe bedeuten könnten; R4 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-oder Phenylalkylrest, der gegebenenfalls im Ring ein- oder zweifach durch Halogenatoire und/oder Methyl substituiert sein kann, R5 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder R4 und R5 zusamnen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring, der als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-oder Sauerstoffatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1-5 3 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann. Der Rest R4 kann auch, wenn n die Zahl 0 bedeutet, Wasserstoff sein.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können \rerschiedene Verfähren Anwendung finden. So kann man beispielsweise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2 und die oben genannte Bedeutung besitzen und A die Nitroamino- oder Mercaptogruppe oder einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben umsetzen und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überföhren.
  • Die Umsetzung wird entweder ohne Lösungsmittel durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf Temperaturen zwischen 80 - 200°C, vorzugsweise auf 100 - 16000 oder unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Als geeignet haben sich insbesondere polare Gruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Wasser oder niedere Alkohole, ferner Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycolmonomethyläther, niedere aliphatische Carbonsäuren, niedere aliphatische Amide wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Mischungen solcher Lösungsmittel erwiesen; die Reaktionstemperaturen liegen hierbei bevorzugt bei der Siedetemperatur des jeweils angewendeten Lösungsmittels bzw.
  • Lösungsmittelgemisches.
  • Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II seien beispielsweise genannt: N-Phenylderivate des S-Methyl- bzw.
  • 0-Nethyl-isotharnstoffs und deren Säureadditionssalze oder N-(subst. )-rhenyl-N1-nitroguanidin. b) Man kann ferner die unter a) näher bezeichnete Reaktionskomponente III mit einem Iminohalogenkohlensäureamid der Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, Hal ein Halogenatom und B einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht abspaltbaren Rest, z. B. den Benzylrest bedeutet, umsetzXen, und den Rest B abspalten.
  • Hierbei löst man das Iminohalogenkohlensäureamid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, Dioxan oder in Glycolmonomethyläther und lä#t das Amin der Formel III bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur, höchstens jedoch bei der Rückflu#temperatur des betreffenden Lösungsmittels, einwirken. Anschließend wird die am Stickstoffatom vorhandene Schutzgruppe B in üblicher Weise, z. B. durch Hydrierung, entfernt.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formol IV können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Isocyaniddichlorides mit Ammoniak oder einem primären Amin, das bereXs die Schutzgruppe B enthält, beispielsweise nach den Angaben im britischen Patent Er. 888 646, erhalten werden. c) Anstelle eines IminohalogeAkohlensEureamids der Formel IV kann auch ein Cyanamid der allgeneinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel III umgesetzt werden. Die Reation gelingt in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie einer niederen Alkohol oder auch einer Mineralsäure, kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden auf üblichen Wegen, beispielsweise durch Reaktion von Halogencyan mit entsprechend substituierten Anilinen erhalten. d) Eine weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beReht in der Alkylierung eines sekundären Amins der allgemeinen Formel worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung besitzen, mid n' eine Zahl von 1 - 4, vorzugsweise von 2 - 4 hierbei wird bedeutet; vorzugsweise die Lösung einer Verbindung der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkokol, einem höheren Äther, Dimethylformamid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit einem Überschuß eines Amins der Formel VI versetzt.
  • Soll das Amin der Formel VI nic'rft im Überschu# angewendet werden, empfiehlt sich der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalibicarbonates, zur Reaktionslösung.
  • Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich z. s. durch Umsetzung eines enispreched substituierten Isothiuroniumsalzes mit einem Halogenalkylamin erhalten. e) Nach einem weiteren Verfahren erhält man die gewünschten Dndprodukte durch Behandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit wäßrigem Ammoniak oder Ammoniakgas in Anwesenheit von Schwermetallsalzen bzw. -oxyden. Bei dieser Umsetzung wird. eine Verbindungeder allgemeinen Formel VIII in einem polaren oder auch unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Alkoholen, Benzol oder Toluol gelöst und unter Zufügung von Schwefelwasserstoff bindenden Mitteln, wie eines Schwermetallsalzes oder eines Schwermetalloxydes wie Zinkchlorid, Bleiacetat, Quecksilberchlorid, Bleioxyd, Quecksilberoxyd oder Raney-Nickel mit wäßrigem Ammoniak oder Ammoniakgas, gegebenenfalls im Autoklaven unter einem Druck. von ca. 1 1/2 bis 4 atü auf etwa 70 -1000C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird vom Unlöslichen abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in einer verdünnten Mineralsäure gelöst und bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert extrahiert.
  • Die erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel VIII erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Isotriocyanats mit einem Alkylendiamin der Formel Als Zwischenstufe, deren Isolierung jedoch nicht erforderlich ist, bildet sich bei diesem Verfahren eine Verbindung der Formel f) Analog der in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft Band 91, S. 1992 (1958) beschriebenen Arbeitsweise kann man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak zu den gewünschten Endprodukten gelangen. Als Lösungsmittel sind hierbei insbesondere wasserfreies Aceton od-er Äther geeignet; gasförmiger hmmonia wird vorzugsweise bei ZimmertempeFatur unter Feuchtigkeitsausschluß in die Lösung eingeleitet. Nach Beendigung der Ammoniakaufnahme wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet.
  • Die Ausgangsverbindungen können aus den entsprechenden Thioharnstoffen durch Entschwefelung, beispielsweise mit PbO in Aceton, erhalten werden. g) Ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhält man durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für einen Arylsulfonyloxyrest, z. B. den Tosyloxyrest, oder den Methansulfonyloxyrest oder ein Halogenatom steht, ebenfalls die Endprodukte der Formel.I. Die Reaktion verläuft entsprechend den Angaben in Chemistry and Industry 1964 Heft 43, S. 1806/07 durch Einwirkung basischer Agentien, beispielsweise Natriumhydrid oder Natriumalkoholat in einem entsprechenden Alkohol, beispielsweise n-3utanol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Die Reaktionszeit ist abhänglg von den verwendeten Ausgangsstoffen und beträgt im allgemeinen einige Stunden. h) Zu Endprodukten der allgemeinen Formel I fuhrt ferner die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Beaeutung besitzen, rest einem Cyanamid der allgemeinen Formel worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Diese Reaktion kann in Abwesenheit öder in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie Alkoholen, höheren Äthern, oder Mischunen derselben, zweckmäßig unter Erwärmen der Reaktionslösung, durchgeführt werden. Die Temperatur richtet sich nach den jeweils verwendeten- Ausgangsverbindungen und liegt maximal bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII entstehen z. B, bei der Umsetzung eines.Halogencyans mit Aminen der Formel III. i) Zu terbindungen der allgemeinen Formel I kann man ferner gelangen durch Reduktion bzw. reduktive Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1, R2, Rq, R4 und R5 die oben angeführte Bedeutung besitzen, Z Sauerstoff oder Schwefel und m = n-l bedeutet.
  • Die Reduktion solcher Verbindungen, worin Z Sauerstoff bedeutet, kann z. B. durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem offenkettigen oder cyclischen Äther, gegebenenfalls unter trwärmung, oder auch durch elektrolytische Reduktion erfolgen.
  • Die reduktive Entschwefelung von Verbindungen der Formel XV, worin Z Schwefel bedeutet, wird bevorzugt unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, z. B. Raney-Nikel in einem niederen Alkohol oder ebenfalls auf elektrolytischem Weg durchgeführt.
  • Ausgangsstoffe der Formel XV können erhalten werden durch Umsetzung Yn Carbonsäurehalogeniden mit Guanidinen. k) Unter den-in Verfahren b) angeführten Bedingungen kann man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Ri, R2 R3, R4, R5, Hal und n die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem primären Amin H2g-3', worin B' einen hydrogenolytisch leicht abspaltbaren Rest darstellt, und anschließende Abspaltung des Restes 3' zu solchen Endprodukten der allgemeinen Formel I gelangen, in denen R4 und R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel XVI können durcr Umsetzung der entsprechenden Isocyaniddichloride mit Aminen der Formel III analog den Vorschriften aus dem brit. Patent 8O8 646 hergestellt werden.
  • 1) SchlieBlich kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3 und n die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom, M ein Sauerstoffatom, eine -Gruppe oder N-niedrig-Alkyl und x und y zusammen die Zahlen 3 - 6 bedeuten, zu solchen Endprodukten der Formel I umsetzen, worin cinen 5-bis 8-gliedrigen gesättigten hetrocyclischen Ring bedeuter. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Glycolmonomethyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel.
  • Die e Reaktionstemperatur kann je nach Art der Reaktionskomponenten variieren; bevorzugt wird bei der Rückflu#temperavur des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel XVII lassen sich beispielsweise nach der1 unter a) angegebenen Verfahren erhalten. n NacK einer Modifikation des zuletzt beschriebenen'Verfahrens werden zur IIerstellung solcher Endprodukte, bei denen einen desättigten heterocyclischen Ring mit zwei Heteroatomen bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel werin R1, R2, R3, n, x und y die oben angeführte Bedeutung besitzen und G die Hydroxygruppe -oder ein Halogenatom bedeutet mit ringschließenden Mitteln behandelt. Bedeutet G die OH-Gruppe, so erhält man mit Verbindungen wie Polyphosphorsäure oder dicyclohexylcarboiimid Morpholine oder höhere Homologe-. Steht G für ein Halogenatom, so kann mit Ammoniak oder primären Aminen zu den entsprechenden Diazaoycloalkanen umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden in die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Säureedditionssalze überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwassersäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Propionsäure.
  • Die Herstellung von Säureadditionssalzen ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn wasserlösliche, für Injektionszwecke geeignete Verbindungen hergestellt werden sollen.
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharnazeutische, insbesondere blutdruaisenkende Eingenschaften. Die neuen Verbindungen lassen sich zu allen für pharmazeutische Zweeke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus in bekannter Weise unter Verwendung der defür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen und Lösungen herstellen.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
  • Beispiel 1 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(ß-morpholino-äthyl)-guanidin 4,3 g N-(ß-Aminoäthyl)-morpholin (0,033 Mol) werden mit 10,9 g N-(2, 6-Dichlor-phenyl)-S-methyl-isothiuronium-kydrojodid (0,030) Mol) in 25 ml Glykolmonomethyläther ca. 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entweicht Methylmercaptan. Nach beendever Reaktion lä#t man erkalten und engt im Vakuum zur Trockne ein.
  • Der verbleibende Rückstand wird in 2 n Salzsäure aufgenommen, di. Lösung mit Aktivkohle gereinigt und mit 2 n Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich N-(2, 6-Dichlorphenyl)-N-(ßmorpholino-äthyl)-guanidin vom Bp 143-150°C in einer Ausbeute von 2,2 g (= 23,1 % d. Th.) ab.
  • Dinitrat: weißes, kristallines Pulver vom Fp. = 1800C (Zers.) Beispiel 2 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(hexahydroazepin-l-yl)-äthyl]-guanidin a) In eine Lösng von 7,85 g LiALH4 in 400 ml absolutem Äther werden bei 20 - 250 a 20 g Hexahydroazepin-l-yl-acetonitril -gelöst in einer Mischung aus 60 ml absolutem Äther und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran - langsam unter Ruhren und Eiskühlung zugetropft. Anschließend wird 5 Stunden unter Rückflu# erhitzt und nicht umgesetztes Hydrid nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches mit Wasser und Salasäure unter Eiskühlung zersetzt.
  • Von der so erhaltenen klaren Reaktionslösung wird die organische Phase abgetrennt und die saure wäßrige Phase nach vorheriger Zugabe von Seignette-salz mit 5 n Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Sämtliche organischen Phasen werden vereinigt und über Drierite getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel durch Einengen im Vakuum hinterbleiben als Rückstand 7 g (= 34 % d. Th.) ß-(Hexahydrozaepin-l-yl)-äthylamin. b) 3,5 g ß-(Hexahydroazepin-l-yl)-äthylamin (= 0,025 Mol) in 20 ml Glykolmonomethyläther werden mit 6,0 g N-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entweicht Methylmercaptan. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in 2 n Salzsäure aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren von wenig Unlöslichem wird die Reaktionslösung über Aktivkõhle gereinigt und mit 2 n Natronlauge alkalisiert. Das sich hierbei ausscheidende Öl wird in Äther aufgenommen und iber MgS04 getrocknet. Durch Zugabe von konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion erhält man N- (2, 6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(hexahydroazepin-l-yl) äthylJ-guanidin-dinitrat in einer Ausbeute von 2,5 g (= 32,8 % d. Th.) vom Fp. 203°C (Zers.).
  • Analog den BeispieLen 1 und 2 können ferner die folgenden Verbindungen erhalten werden: lS-(2, 4-Dichlorphenyl)"hexahydroazepin-l-yl)-äthyl7-guanidin-dinitrat, Fp. 172 - 17500 (Zers.).
  • N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[γ-(hexahydroazepin-l-yl)-propyl]-guanidin-dinitrat, Fp. 162 - 1640C, N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[γ-(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin, Fp. 65 - 6600.
  • N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat, Fp. 188 - 19000.
  • N-(2,4-Dibromphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat, Fp. 153 - 155°C.
  • N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocinl-yl-)-äthyl]-guanidin-dinitrat. tp. 139 - 140°C.
  • N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]= guanidin-dinitrat, Fp. 157 - 158°C.
  • N-(2,76-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(pyrolidin-l-yl)-äthyl]-guanidindinitrat, Fp. 166 - 187°C.
  • N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-(ßpiperidino-äthyl)-guanidindinitrat, Fp. 150 - 151°C.
  • N-(2,4-Dibromphenyl)-N'-(ß-piperidino-äthyl)-guanidin-dinitrat, Fp. 158 - 160°C.
  • N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-( #3-4-methylpiperidein-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat, Fp. 177 - 179°C.
  • N-(2,5-Difluorphenyl-N'-[ß-(#3-4-methylpiperidein-l-yl)-äthyl]-guanidin-dimaleinat, Fp. 147 - 14900.
  • N-92,4-Dibromphenyl)-N'-[ß-(#3-4-methylpiperidein-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat, Fp. 171 - 173°C. lD-(2, 6-Dichlovphenyl)-N-(ß-dimethylamino-äthyl)-guanidindimaleinat, Fp. 133 - 134°C.
  • N-(2, 6-Diphlorpheny-(ß-diäthylamino-äthyl)-guanidindinitrat, Fp. 181°C.
  • N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-(ß-dimethylamino-propyl)-guanidindioxalat, Fp. 137 - 140°C.
  • W-(2, 6-Dichlorphenyl)-N t--cyolohexyl-N-methyl-amino)-äthyl7-guanidin, Fp. 64 - 65°C.
  • N-(2, 6-Dichlorphenyl)-N B-benzylaminoWthyl)-guanidindinitrat, Fp. 171°C.
  • N-(2, 6-Didmethylphenyl)-N'-(ß-benzylaminoäthyl)-guanidindimaleinat, Fp. 178 - 17900.
  • Beispiel 3 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-amino-guanidin-hydrojodid 7,3 g N-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-isothiuonium-hydrojodid (0,02 Mol und 1,7 g Hydrazinhydrat (0,03 Mol) werden in 25 ml Amylalkohol 1,5 Stunden unter RückSluß erhitzt. Es entweicht Methylmerkaptan. Die sich beim Abkülen aDsoneidenden Kristalle werden abgetrennt und zusammen mit dem durch Versetzen des Filtrats mit Äther gewonnenen Niederschlag iii Methanol gelöst. Durch Zugabe von Äther wird fraktioniert cefällt und die über 19500 schmelzende Eaktion auf die gleicne Weise weiter gereinigt. Man erhält so 1,5 g (= 21,5 % d. Th.) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-aminoguanidin-hydrojodid vom Fp. 203 -205°C.
  • Analog Beispiel 3 erhält man aus N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-S-methyl-isothiuro0nium-hydrojodid und Hydrazinhydrat das N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N'-amino-guanidin-hydrojodif vom Fp. 146 -150°C.
  • Beispiel 4 N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(ß-dimethyl-aminoäthyl)-guanidin a) Zu einer Mischung aus 14,5 g ß,-Dimethylamino-äthylamin (0,16 Mol) und 160 ml absolutom Benzol wird eine Lösung aus 30 g 2-Chlor-4-methylphenylisothiocyanat (0.16 Mol) in 40 ml absolutem 3enzol unter kräftigem Rühren bei 25 - 35°C C innerhalb 1 Stunde zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und mit 300 ml verdünnter Salzsäure (1 n) ausgerührt. Aus der salzsauren wäßrigen Phase, welehe den Aminoalkylthioharnstoff als salzsaures Salz enthält, fällt der Harnstoff durch Alkalisieren mit 2 n Natronalauge aus. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekandiert und der Rückstand rit Äther/Petroläther behandelt. Hierbei kristallisiert der N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-thioharnstoff aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 33 g düunschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Fp: 9 - 92°C. (= 74,0 % d. Th.) b) 8 g des so erhaltenen Thioharnstoffs (= 0,03 Mol) werden im Schüttelautoklav zusammen mit 12 g Bleiacetat und Xylol als Lösungsmittel (100 ml) bei einem NH3-Druck von 3 atü 3 Stunden lang bei 80° behandelt. Die über die Stufe des Cerbodiimids verlaufende Reaktion führt u C2 Guanidin, welches wie folgt aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird: Naen Absaugen über Kohle wird das Filtrat im Vakuum ur Trockne eingeemgt. Es hinterbleibt ein dickes Öl, welches in 2 n Salsäure aufgenommen wird. Nach nochmaliger Behandlung mit aktivkohle wird die salzsaure Reaktionsmischung in verschieb deren pH-Bereichen fraktioniert mit Äther extrahiert, was die Abtrenting des Guanidinderivates von nicht umgesetztem Ausgangsmarerisl sowie Nebenprodukten ermöglicht (DC). Die as @emiscite Guanidin enthaltenden Ätherextrakte werden gereinigt, d@er Drierite getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Bs hinterbleibt das weiße kristalline N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(ß-dimethylaminoäthyl)-guanidin vom Fp: o 106 - 108 C.
  • Beispiel 5 Tabletten: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[#-(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin 0,1 mg Milchzucker 54,9 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 90,0 mg Tabletten: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[#-(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin 0,4 mg Milchzucker 54,6 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnes'i'umst earat 1,0 ng 90,0 mg Beispiel 6 Tabletten: N-(2, 6-DichlorphenyX ß-(E-cyclohexyl-N-methyl-amino)-äthyl]-guanidin 0,2 mg Milchzucker 54,8 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 ng Magnesiumstearat 1,0 mg 90,0 mg Tabletten: N-(2, 6-Dichlorphenyl )-N'-(ß-(N-cylohexyl-N-methyl-amino)-äthyl]-guanidin 0,8 mg Milchzucker 54*2 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 90,0 mg Beispiel 7 Tropfen: (0,1 mg in l ml =20 Tropfen) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[# -(hexahydroazepin-l-yl)-propyl]-guanidin-dini trat 0,01 g p-Benzoesäure-methylester 0,07 g p-Benzosäure-propylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser ad 100 ml Beispiel 3 Tropfen: (0,1 mg in 1 ml = 20 Tropfen) N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl7-guanidin-dinitrat 0,02 g p-Benzoeßäure-methylester 0,07 g p-Benzoesäure-propylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser ad 100 ml Beispiel 9 Ampullen: N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[# -(hexahydroazepin-l-yl) -propyl]-guandin-dinitrat 0,025 mg Natriumchlorid 18,0 mg dest. Wasser ad 2 ml Beispiel 10 Ampullen: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat 0,05 mg Natriumchlorid 18,0 mg dest. Wasser ad 2 ml Beisniel l Suppositorien: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[# -(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin 0,4 mg Milchzucker 244,6 mg Zäpfchenmasse ad 1,7 g

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate der allgemeinen Formel worin n eine der Zahlen O bis 4, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen.
    Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine frifluormethyl-oder Hydroxygruppe, wobei 2 benachbarte Reste R1, R und 2 R3 auch eine Methylendioxygruppe bedeuten können, R4 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-oder Phenylalkylrest, der gegebenenfalls im Ringe 1 - oder g-fach durch Halogenatome und/ oder Methylgruppen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls, wenn n = O, Wasserstoff, und R5 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder lt4 und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 4 @ oder einfach ungesättigten 5-bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der als atom weiteres Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstof enthalten. und. gegebenenSaDs durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann/ darstellen, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel. worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen und A die Nitroamino-oder Mercaptogruppe oder einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest bedeutet,mit einem Amin der allgemeinen Formel R worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt,. oder b) eine Verbindung der Formel III worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Iminohalogenkohlensäureamid der Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutur. besitzen, Hal ein Halogenatom und B einen-hydrolytisch oder Xydrogenolytisch leicht abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt und ansohließend den Rest B abspaltet, oder c) eine Verbindung der vorstehend genannten Formel III mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder a) ein sekundäres Amin der Formel VI worin R4 wird R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer'Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2 land R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung besitzen und n eine Zahl von 1 - .4 bedeutet, alkyliert, oder e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit wäßrigem Ammoniak oder Ammoniakgas in Anwesenheit von Schwermetallverbindungen behandelt, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak zur Reaktion bringt, oder, g) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und zu Y für einen Arylsulfonyloxyrest oder einen niedrigen Alka,n:sulfonyloxyrest oder ein Halogenatom steht, in Gegenwart basischer Mittel umsetzt, oder h) ein Amin der allgemeinen Formel. XII worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Cyanamid der Formel XIII worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder i) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV worin R1, R2, I, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, Z Sauerstoff oder Schwefel und m = n - 1 bedeutet, reduziert, bzw. reduktiv entschwefelt, oder k) Verbindungen der allgemeinen Formel XV worin R1, R2, R3, R4, R5, Hal und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem primären Anin der Formel H2N-3', worin B' einen hydrogenolytisch leicht abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt und anschließend den Rest B' abspaltet, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen R4 und R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoffbesitzen, oder 1) zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel 1, wobis rin der Rest -N(R4R5) einen 54. 8-gliedrigen gesättigten heterocylischen Ring bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3 und n die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worir Hal ein Halogenatom, H ein Sauerstoffatom, eine - CH2 - Gruppe oder eine N-niedrig-Alkylgruppe und x und y zusammen die Zahlen 3 - 6 bedeuten, umsetzt, oder n) zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen -N(R4 R5) einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 2 Heteioatomen bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII worin R1, R2, R3, n, x und y die oben angeführte Bedetung besitaen und G die Hydroxygruppe oder eine Halogenatom bedeutet, mit ringschließenden Hitteln behandelt, und daß mau gerebenenfalls die so erhaltenen Verbindunger. der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  2. 2) Guanidinderivate der allgemeinen Formel I worin n eine der Zahlen 0 - 4, R1 und F2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-oder Hydroxygruppe, wobei zwei benachbarte Reste R1, R2 und auch die Methylendioxygruppe bedeuten können, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomer, einen Cycloallkylrest mit 5 - 6 @Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Phenylalkylrest, der getebenenfalls in Ring 1 - oder 2fach durch Halogenatome und/ oder Eethylgruppe substituiert sein kann, oder gegebenenfalls, wern @ = 0, wasserstoff, und Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder R4 und R5 zusammen mit den Stickstoffatom einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5 - 8-gliedrigen, heterocyclischen Ring, der als weiteres Heteroatom ein Stickstoff- cder Sauerstoffatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann, darstellen, sowie deren physiologisch verträcliche Säureadditionssalze.
  3. 3) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit möghohen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  4. 4) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säsureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- nd/oder Trägerstoffen.
  5. 5) methode zur Behandlung der Hypertonie mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen $Säureadditionssalze.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2350340A1 (fr) * 1976-04-15 1977-12-02 Hoffmann La Roche Derives de thiouree
DE3208017A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Cellofoam Deutschland Gmbh, 7950 Biberach Geraeuschdaemmeinrichtung fuer geraeuschintensive geraete, wie bueromaschinen

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FR2350340A1 (fr) * 1976-04-15 1977-12-02 Hoffmann La Roche Derives de thiouree
DE3208017A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Cellofoam Deutschland Gmbh, 7950 Biberach Geraeuschdaemmeinrichtung fuer geraeuschintensive geraete, wie bueromaschinen

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