-
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate Die Erfindung betrifft
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate der allgemeinen Formel
und deren Säureadditionssalze. In dieser Formel bedeuten;
n eine
der Zahlen 0 bis 4; R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen;
R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen,
eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe, wobei zwei benachbarte Reste R1, R2 und
R3 auch die Methylendioxygruppe bedeuten könnten; R4 einen geraden oder verzweigten
Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 - 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Benzyl-oder Phenylalkylrest, der gegebenenfalls im Ring ein- oder zweifach
durch Halogenatoire und/oder Methyl substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen
oder R4 und R5 zusamnen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder einfach ungesättigten
fünf- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring, der als weiteres Heteroatom ein
Stickstoff-oder Sauerstoffatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder zwei
Alkylgruppen mit 1-5 3 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann. Der Rest
R4 kann auch, wenn n die Zahl 0 bedeutet, Wasserstoff sein.
-
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können \rerschiedene
Verfähren Anwendung finden. So kann man beispielsweise a) eine Verbindung der allgemeinen
Formel
worin R1, R2 und die oben genannte Bedeutung besitzen und A die Nitroamino- oder
Mercaptogruppe oder einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest bedeutet, mit einem Amin
der allgemeinen Formel
worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben umsetzen und gewünschtenfalls
die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überföhren.
-
Die Umsetzung wird entweder ohne Lösungsmittel durch Erhitzen der
Reaktionskomponenten auf Temperaturen zwischen 80 - 200°C, vorzugsweise auf 100
- 16000 oder unter Verwendung
eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.
Als geeignet haben sich insbesondere polare Gruppen enthaltende Lösungsmittel, wie
Wasser oder niedere Alkohole, ferner Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycolmonomethyläther,
niedere aliphatische Carbonsäuren, niedere aliphatische Amide wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder Mischungen solcher Lösungsmittel erwiesen; die Reaktionstemperaturen
liegen hierbei bevorzugt bei der Siedetemperatur des jeweils angewendeten Lösungsmittels
bzw.
-
Lösungsmittelgemisches.
-
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II seien beispielsweise
genannt: N-Phenylderivate des S-Methyl- bzw.
-
0-Nethyl-isotharnstoffs und deren Säureadditionssalze oder N-(subst.
)-rhenyl-N1-nitroguanidin. b) Man kann ferner die unter a) näher bezeichnete Reaktionskomponente
III mit einem Iminohalogenkohlensäureamid der Formel
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
Hal ein
Halogenatom und B einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht abspaltbaren Rest,
z. B. den Benzylrest bedeutet, umsetzXen, und den Rest B abspalten.
-
Hierbei löst man das Iminohalogenkohlensäureamid in einem geeigneten
Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, Dioxan oder in Glycolmonomethyläther
und lä#t das Amin der Formel III bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur,
höchstens jedoch bei der Rückflu#temperatur des betreffenden Lösungsmittels, einwirken.
Anschließend wird die am Stickstoffatom vorhandene Schutzgruppe B in üblicher Weise,
z. B. durch Hydrierung, entfernt.
-
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formol IV können durch Umsetzung
eines entsprechend substituierten Isocyaniddichlorides mit Ammoniak oder einem primären
Amin, das bereXs die Schutzgruppe B enthält, beispielsweise nach den Angaben im
britischen Patent Er. 888 646, erhalten werden. c) Anstelle eines IminohalogeAkohlensEureamids
der Formel IV kann auch ein Cyanamid der allgeneinen Formel
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit
einem Amin der Formel III umgesetzt werden. Die Reation gelingt in Anwesenheit von
Lösungsmitteln wie einer niederen Alkohol oder auch einer Mineralsäure, kann jedoch
auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
-
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden auf üblichen Wegen,
beispielsweise durch Reaktion von Halogencyan mit entsprechend substituierten Anilinen
erhalten. d) Eine weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I beReht in der Alkylierung eines sekundären Amins der allgemeinen Formel
worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mid n' eine Zahl von 1 - 4, vorzugsweise von 2 - 4 hierbei wird bedeutet;
vorzugsweise die Lösung einer Verbindung der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie einem Alkokol, einem höheren Äther, Dimethylformamid oder einem Gemisch dieser
Lösungsmittel mit einem Überschuß eines Amins der Formel VI versetzt.
-
Soll das Amin der Formel VI nic'rft im Überschu# angewendet werden,
empfiehlt sich der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalibicarbonates,
zur Reaktionslösung.
-
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich z. s.
durch Umsetzung eines enispreched substituierten Isothiuroniumsalzes mit einem Halogenalkylamin
erhalten. e) Nach einem weiteren Verfahren erhält man die gewünschten Dndprodukte
durch Behandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung
besitzen,
mit wäßrigem Ammoniak oder Ammoniakgas in Anwesenheit von Schwermetallsalzen bzw.
-oxyden. Bei dieser Umsetzung wird. eine Verbindungeder allgemeinen Formel VIII
in einem polaren oder auch unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Alkoholen,
Benzol oder Toluol gelöst und unter Zufügung von Schwefelwasserstoff bindenden Mitteln,
wie eines Schwermetallsalzes oder eines Schwermetalloxydes wie Zinkchlorid, Bleiacetat,
Quecksilberchlorid, Bleioxyd, Quecksilberoxyd oder Raney-Nickel mit wäßrigem Ammoniak
oder Ammoniakgas, gegebenenfalls im Autoklaven unter einem Druck. von ca. 1 1/2
bis 4 atü auf etwa 70 -1000C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird vom Unlöslichen
abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in einer verdünnten Mineralsäure
gelöst und bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert extrahiert.
-
Die erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel VIII erhält man
zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Isotriocyanats mit einem Alkylendiamin der
Formel
Als Zwischenstufe, deren Isolierung jedoch nicht erforderlich ist, bildet sich bei
diesem Verfahren eine Verbindung der Formel
f) Analog der in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft Band 91, S.
1992 (1958) beschriebenen Arbeitsweise kann man durch Reaktion einer Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak
zu den gewünschten Endprodukten gelangen. Als Lösungsmittel sind hierbei insbesondere
wasserfreies Aceton od-er Äther geeignet; gasförmiger hmmonia wird vorzugsweise
bei ZimmertempeFatur unter Feuchtigkeitsausschluß in die Lösung eingeleitet. Nach
Beendigung der Ammoniakaufnahme wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet.
-
Die Ausgangsverbindungen können aus den entsprechenden Thioharnstoffen
durch Entschwefelung, beispielsweise mit PbO in Aceton, erhalten werden. g) Ausgehend
von einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhält man durch Umsetzung
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für einen Arylsulfonyloxyrest,
z. B. den Tosyloxyrest, oder den Methansulfonyloxyrest oder ein Halogenatom steht,
ebenfalls die Endprodukte der Formel.I. Die Reaktion verläuft entsprechend den Angaben
in Chemistry and Industry 1964 Heft 43, S. 1806/07 durch Einwirkung basischer Agentien,
beispielsweise
Natriumhydrid oder Natriumalkoholat in einem entsprechenden Alkohol, beispielsweise
n-3utanol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Die Reaktionszeit ist abhänglg von
den verwendeten Ausgangsstoffen und beträgt im allgemeinen einige Stunden. h) Zu
Endprodukten der allgemeinen Formel I fuhrt ferner die Umsetzung eines Amins der
allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Beaeutung besitzen, rest einem Cyanamid
der allgemeinen Formel
worin R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
-
Diese Reaktion kann in Abwesenheit öder in Anwesenheit von Lösungsmitteln
wie Alkoholen, höheren Äthern, oder Mischunen derselben, zweckmäßig unter
Erwärmen
der Reaktionslösung, durchgeführt werden. Die Temperatur richtet sich nach den jeweils
verwendeten- Ausgangsverbindungen und liegt maximal bei der Rückflußtemperatur des
verwendeten Lösungsmittels.
-
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII entstehen z. B, bei
der Umsetzung eines.Halogencyans mit Aminen der Formel III. i) Zu terbindungen der
allgemeinen Formel I kann man ferner gelangen durch Reduktion bzw. reduktive Entschwefelung
von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1, R2, Rq, R4 und R5 die oben angeführte Bedeutung besitzen, Z Sauerstoff
oder Schwefel und m = n-l bedeutet.
-
Die Reduktion solcher Verbindungen, worin Z Sauerstoff bedeutet, kann
z. B. durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie einem offenkettigen oder cyclischen Äther, gegebenenfalls unter trwärmung,
oder
auch durch elektrolytische Reduktion erfolgen.
-
Die reduktive Entschwefelung von Verbindungen der Formel XV, worin
Z Schwefel bedeutet, wird bevorzugt unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators,
z. B. Raney-Nikel in einem niederen Alkohol oder ebenfalls auf elektrolytischem
Weg durchgeführt.
-
Ausgangsstoffe der Formel XV können erhalten werden durch Umsetzung
Yn Carbonsäurehalogeniden mit Guanidinen. k) Unter den-in Verfahren b) angeführten
Bedingungen kann man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin Ri, R2 R3, R4, R5, Hal und n die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem
primären Amin H2g-3', worin B' einen hydrogenolytisch leicht abspaltbaren Rest darstellt,
und anschließende Abspaltung des Restes 3' zu solchen Endprodukten der allgemeinen
Formel I gelangen, in denen R4 und R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.
-
Die Ausgangsverbindungen der Formel XVI können durcr Umsetzung der
entsprechenden Isocyaniddichloride mit Aminen der Formel III analog den Vorschriften
aus dem brit. Patent 8O8 646 hergestellt werden.
-
1) SchlieBlich kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3 und n die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom, M ein Sauerstoffatom, eine -Gruppe oder N-niedrig-Alkyl
und x und y zusammen die Zahlen 3 - 6 bedeuten, zu solchen Endprodukten der Formel
I umsetzen, worin
cinen 5-bis 8-gliedrigen gesättigten hetrocyclischen Ring bedeuter.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Dimethylsulfoxyd,
Tetrahydrofuran, Glycolmonomethyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel.
-
Die e Reaktionstemperatur kann je nach Art der Reaktionskomponenten
variieren; bevorzugt wird bei der Rückflu#temperavur des verwendeten Lösungsmittels
gearbeitet.
-
Die Ausgangsstoffe der Formel XVII lassen sich beispielsweise nach
der1 unter a) angegebenen Verfahren erhalten. n NacK einer Modifikation des zuletzt
beschriebenen'Verfahrens werden zur IIerstellung solcher Endprodukte, bei denen
einen desättigten heterocyclischen Ring mit zwei Heteroatomen bedeutet, Verbindungen
der allgemeinen Formel
werin R1, R2, R3, n, x und y die oben angeführte Bedeutung
besitzen
und G die Hydroxygruppe -oder ein Halogenatom bedeutet mit ringschließenden Mitteln
behandelt. Bedeutet G die OH-Gruppe, so erhält man mit Verbindungen wie Polyphosphorsäure
oder dicyclohexylcarboiimid Morpholine oder höhere Homologe-. Steht G für ein Halogenatom,
so kann mit Ammoniak oder primären Aminen zu den entsprechenden Diazaoycloalkanen
umgesetzt werden.
-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden
in die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Säureedditionssalze überführt
werden, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise
Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwassersäure, Oxalsäure, Weinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Propionsäure.
-
Die Herstellung von Säureadditionssalzen ist insbesondere dann vorteilhaft,
wenn wasserlösliche, für Injektionszwecke geeignete Verbindungen hergestellt werden
sollen.
-
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharnazeutische,
insbesondere blutdruaisenkende Eingenschaften. Die neuen Verbindungen lassen sich
zu allen für pharmazeutische Zweeke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum
Beispiel kann man daraus in bekannter Weise unter
Verwendung der
defür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien,
Emulsionen und Lösungen herstellen.
-
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern, ohne
sie jedoch zu beschränken.
-
Beispiel 1 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(ß-morpholino-äthyl)-guanidin
4,3 g N-(ß-Aminoäthyl)-morpholin (0,033 Mol) werden mit 10,9 g N-(2, 6-Dichlor-phenyl)-S-methyl-isothiuronium-kydrojodid
(0,030) Mol) in 25 ml Glykolmonomethyläther ca. 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Hierbei entweicht Methylmercaptan. Nach beendever Reaktion lä#t man erkalten und
engt im Vakuum zur Trockne ein.
-
Der verbleibende Rückstand wird in 2 n Salzsäure aufgenommen, di.
Lösung mit Aktivkohle gereinigt und mit 2 n Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet
sich N-(2, 6-Dichlorphenyl)-N-(ßmorpholino-äthyl)-guanidin vom Bp 143-150°C in einer
Ausbeute von 2,2 g (= 23,1 % d. Th.) ab.
-
Dinitrat: weißes, kristallines Pulver vom Fp. = 1800C (Zers.) Beispiel
2 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(hexahydroazepin-l-yl)-äthyl]-guanidin a) In eine
Lösng von 7,85 g LiALH4 in 400 ml absolutem Äther werden bei 20 - 250 a 20 g Hexahydroazepin-l-yl-acetonitril
-gelöst in einer Mischung aus 60 ml absolutem Äther und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
- langsam unter Ruhren und Eiskühlung zugetropft. Anschließend wird 5 Stunden unter
Rückflu# erhitzt
und nicht umgesetztes Hydrid nach dem Erkalten
des Reaktionsgemisches mit Wasser und Salasäure unter Eiskühlung zersetzt.
-
Von der so erhaltenen klaren Reaktionslösung wird die organische Phase
abgetrennt und die saure wäßrige Phase nach vorheriger Zugabe von Seignette-salz
mit 5 n Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Sämtliche organischen
Phasen werden vereinigt und über Drierite getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel
durch Einengen im Vakuum hinterbleiben als Rückstand 7 g (= 34 % d. Th.) ß-(Hexahydrozaepin-l-yl)-äthylamin.
b) 3,5 g ß-(Hexahydroazepin-l-yl)-äthylamin (= 0,025 Mol) in 20 ml Glykolmonomethyläther
werden mit 6,0 g N-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid 15 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entweicht Methylmercaptan. Nach dem Erkalten wird
die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand
in 2 n Salzsäure aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren von wenig Unlöslichem wird die
Reaktionslösung über Aktivkõhle gereinigt und mit 2 n Natronlauge alkalisiert. Das
sich hierbei ausscheidende Öl wird in Äther aufgenommen und iber MgS04 getrocknet.
Durch Zugabe von konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion erhält
man N- (2, 6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(hexahydroazepin-l-yl) äthylJ-guanidin-dinitrat
in einer Ausbeute von 2,5 g (= 32,8 % d. Th.) vom Fp. 203°C (Zers.).
-
Analog den BeispieLen 1 und 2 können ferner die folgenden Verbindungen
erhalten werden:
lS-(2, 4-Dichlorphenyl)"hexahydroazepin-l-yl)-äthyl7-guanidin-dinitrat,
Fp. 172 - 17500 (Zers.).
-
N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[γ-(hexahydroazepin-l-yl)-propyl]-guanidin-dinitrat,
Fp. 162 - 1640C, N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[γ-(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin,
Fp. 65 - 6600.
-
N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat,
Fp. 188 - 19000.
-
N-(2,4-Dibromphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat,
Fp. 153 - 155°C.
-
N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocinl-yl-)-äthyl]-guanidin-dinitrat.
tp. 139 - 140°C.
-
N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]= guanidin-dinitrat,
Fp. 157 - 158°C.
-
N-(2,76-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(pyrolidin-l-yl)-äthyl]-guanidindinitrat,
Fp. 166 - 187°C.
-
N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-(ßpiperidino-äthyl)-guanidindinitrat, Fp.
150 - 151°C.
-
N-(2,4-Dibromphenyl)-N'-(ß-piperidino-äthyl)-guanidin-dinitrat, Fp.
158 - 160°C.
-
N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[ß-( #3-4-methylpiperidein-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat,
Fp. 177 - 179°C.
-
N-(2,5-Difluorphenyl-N'-[ß-(#3-4-methylpiperidein-l-yl)-äthyl]-guanidin-dimaleinat,
Fp. 147 - 14900.
-
N-92,4-Dibromphenyl)-N'-[ß-(#3-4-methylpiperidein-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat,
Fp. 171 - 173°C. lD-(2, 6-Dichlovphenyl)-N-(ß-dimethylamino-äthyl)-guanidindimaleinat,
Fp. 133 - 134°C.
-
N-(2, 6-Diphlorpheny-(ß-diäthylamino-äthyl)-guanidindinitrat, Fp.
181°C.
-
N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-(ß-dimethylamino-propyl)-guanidindioxalat,
Fp. 137 - 140°C.
-
W-(2, 6-Dichlorphenyl)-N t--cyolohexyl-N-methyl-amino)-äthyl7-guanidin,
Fp. 64 - 65°C.
-
N-(2, 6-Dichlorphenyl)-N B-benzylaminoWthyl)-guanidindinitrat, Fp.
171°C.
-
N-(2, 6-Didmethylphenyl)-N'-(ß-benzylaminoäthyl)-guanidindimaleinat,
Fp. 178 - 17900.
-
Beispiel 3 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-amino-guanidin-hydrojodid 7,3
g N-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-isothiuonium-hydrojodid
(0,02
Mol und 1,7 g Hydrazinhydrat (0,03 Mol) werden in 25 ml Amylalkohol 1,5 Stunden
unter RückSluß erhitzt. Es entweicht Methylmerkaptan. Die sich beim Abkülen aDsoneidenden
Kristalle werden abgetrennt und zusammen mit dem durch Versetzen des Filtrats mit
Äther gewonnenen Niederschlag iii Methanol gelöst. Durch Zugabe von Äther wird fraktioniert
cefällt und die über 19500 schmelzende Eaktion auf die gleicne Weise weiter gereinigt.
Man erhält so 1,5 g (= 21,5 % d. Th.) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-aminoguanidin-hydrojodid
vom Fp. 203 -205°C.
-
Analog Beispiel 3 erhält man aus N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-S-methyl-isothiuro0nium-hydrojodid
und Hydrazinhydrat das N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N'-amino-guanidin-hydrojodif vom
Fp. 146 -150°C.
-
Beispiel 4 N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(ß-dimethyl-aminoäthyl)-guanidin
a) Zu einer Mischung aus 14,5 g ß,-Dimethylamino-äthylamin (0,16 Mol) und 160 ml
absolutom Benzol wird eine Lösung aus 30 g 2-Chlor-4-methylphenylisothiocyanat (0.16
Mol) in 40 ml absolutem 3enzol unter kräftigem Rühren bei 25 - 35°C C innerhalb
1 Stunde zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur
nachgerührt
und mit 300 ml verdünnter Salzsäure (1 n) ausgerührt. Aus der salzsauren wäßrigen
Phase, welehe den Aminoalkylthioharnstoff als salzsaures Salz enthält, fällt der
Harnstoff durch Alkalisieren mit 2 n Natronalauge aus. Die überstehende Flüssigkeit
wird abdekandiert und der Rückstand rit Äther/Petroläther behandelt. Hierbei kristallisiert
der N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-thioharnstoff aus. Nach
dem Absaugen und Trocknen erhält man 33 g düunschichtchromatographisch einheitliches
Produkt vom Fp: 9 - 92°C. (= 74,0 % d. Th.) b) 8 g des so erhaltenen Thioharnstoffs
(= 0,03 Mol) werden im Schüttelautoklav zusammen mit 12 g Bleiacetat und Xylol als
Lösungsmittel (100 ml) bei einem NH3-Druck von 3 atü 3 Stunden lang bei 80° behandelt.
Die über die Stufe des Cerbodiimids verlaufende Reaktion führt u C2 Guanidin, welches
wie folgt aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird: Naen Absaugen über Kohle wird
das Filtrat im Vakuum ur Trockne eingeemgt. Es hinterbleibt ein dickes Öl, welches
in 2 n Salsäure aufgenommen wird. Nach nochmaliger Behandlung mit aktivkohle wird
die salzsaure Reaktionsmischung in verschieb deren pH-Bereichen fraktioniert mit
Äther extrahiert, was die Abtrenting des Guanidinderivates von nicht umgesetztem
Ausgangsmarerisl sowie Nebenprodukten ermöglicht (DC). Die as @emiscite Guanidin
enthaltenden Ätherextrakte werden gereinigt, d@er Drierite getrocknet und im Vakuum
zur Trockne
eingeengt. Bs hinterbleibt das weiße kristalline N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(ß-dimethylaminoäthyl)-guanidin
vom Fp: o 106 - 108 C.
-
Beispiel 5 Tabletten: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[#-(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin
0,1 mg Milchzucker 54,9 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnesiumstearat
1.0 mg 90,0 mg Tabletten: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[#-(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin
0,4 mg Milchzucker 54,6 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnes'i'umst
earat 1,0 ng 90,0 mg
Beispiel 6 Tabletten: N-(2, 6-DichlorphenyX
ß-(E-cyclohexyl-N-methyl-amino)-äthyl]-guanidin 0,2 mg Milchzucker 54,8 mg Maisstärke
30,0 mg lösliche Stärke 4,0 ng Magnesiumstearat 1,0 mg 90,0 mg Tabletten: N-(2,
6-Dichlorphenyl )-N'-(ß-(N-cylohexyl-N-methyl-amino)-äthyl]-guanidin 0,8 mg Milchzucker
54*2 mg Maisstärke 30,0 mg lösliche Stärke 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 90,0 mg
Beispiel 7 Tropfen: (0,1 mg in l ml =20 Tropfen) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[# -(hexahydroazepin-l-yl)-propyl]-guanidin-dini
trat 0,01 g p-Benzoesäure-methylester 0,07 g p-Benzosäure-propylester 0,03 g entmineralisiertes
Wasser ad 100 ml
Beispiel 3 Tropfen: (0,1 mg in 1 ml = 20 Tropfen)
N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl7-guanidin-dinitrat 0,02
g p-Benzoeßäure-methylester 0,07 g p-Benzoesäure-propylester 0,03 g entmineralisiertes
Wasser ad 100 ml Beispiel 9 Ampullen: N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-[# -(hexahydroazepin-l-yl)
-propyl]-guandin-dinitrat 0,025 mg Natriumchlorid 18,0 mg dest. Wasser ad 2 ml Beispiel
10 Ampullen: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[ß-(octahydroazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-dinitrat
0,05 mg Natriumchlorid 18,0 mg dest. Wasser ad 2 ml
Beisniel l
Suppositorien: N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[# -(hexahydroazepin-l-yl)-butyl]-guanidin
0,4 mg Milchzucker 244,6 mg Zäpfchenmasse ad 1,7 g