HU179996B - Process for producing new n-1 down-benzoyl-n-2 down-phenyl-1,3-diamino-propan-2-ol derivatives - Google Patents

Process for producing new n-1 down-benzoyl-n-2 down-phenyl-1,3-diamino-propan-2-ol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179996B
HU179996B HU79KA1524A HUKA001524A HU179996B HU 179996 B HU179996 B HU 179996B HU 79KA1524 A HU79KA1524 A HU 79KA1524A HU KA001524 A HUKA001524 A HU KA001524A HU 179996 B HU179996 B HU 179996B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diaminopropan
formula
methyl
group
fluorophenyl
Prior art date
Application number
HU79KA1524A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Liepmann
Rolf Hueschens
Wolfgang Milkowski
Horst Zeugner
Henning Heinemann
Klaus-Ulrich Wolf
Insa Hell
Reinhard Hempel
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU179996B publication Critical patent/HU179996B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új Nj-benzoil-N^fenil-lJ-díamíno-propán-2-01-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az Nrbenzoil-N2-fenil-l,3-diamino-propán-2-oI-származékok a 2.221.558 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat (II) általános képlete alá tartoznak ugyan, azonban az idézett iratban nem kerültek ismertetésre és nem írták le azokat. Az említett nyilvánosságrahozatali irat szerint e vegyületek a központi idegrendszerre ható és trankvilláns, szedatív és antikonvulziv szerek hatóanyagaként felhasználható benzodiazepin- és benzodiazocin-származékok előállításánál értékes közbenső termékként használhatók. E vegyületek saját farmakológiái hatásáról említés nem történt.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az új Nrbenzoil-N2-fenil-l,3-diamino-propán-2-ol-származékok értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek a gyomor-bél-traktus nyálkahártyáját különböző káros behatásokkal szemben stabilizálják és ezért akut és krónikus gaszíritis kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új Nrbenzoil-N2-fenil-l,3-diamino-propán-2-ol-származékok (mely képletben
Rj, R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidroxil-, benziloxi-, klórbenziloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, mimellett Rj, R2és R3 közül két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy eliléndioxi-csoportot képezhet;
vagy két metoxi-csoport egy alliloxi-, propargiloxi-, acetoxi- vagy legfeljebb 2 szénatomos alkoxi-csopor5 tót tartalmazó alkoxikarboniloxi-csoporttal kombinálva lehet;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, β-hidroxi-etii- vagy β-metoxi-etil-csoport;
Rs, R6 és R7 azonos vagy különböző lehet és jelentésük 10 hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkpxi-csoport, mimellett R5, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képezhet ;
vagy R5, R6 és R7 közül az egyik trifluormetil- vagy nitro-csoportot jelent;
vagy amennyiben Rp R2 és R3 együtt 3,4,5-trimetoxi-helyettesitést jelentenek és R4 metil-csoportot képvisel, úgy R3, Rb és R7 közül legfeljebb kettő 20 lehet hidrogénatom;) és az Rt, R2 cs R3 helyén legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas kationokkal képezett sói és az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítására.
A leírásban használt „1—4 szénatomos alkil-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkil-csoportok értendők, (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoport). Ilyen alkilcsoportokat tartalmaznak az „1—4 szénatomos alkoxi30 csoportok” is. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, előnyösen fluor-, klórvagy brómatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) Rb R2 és Rj helyén a fentiek szerint éterezett és/vagy észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4, R5, R6 és R7 a fenti jelentésű), valamely (II) általános képletű l,3-diamino-propán-2-ol-származékot (mely képletben R4, R5, R5 és R, jelentése a fent megadott), valamely (III) általános képletű benzoil-származékkal reagáltatunk (mely képletben Rj’, R^ és R^ jelentése a fentiek szerint éterezett és/vagy észterzett hidroxilcsoport és X jelentése valamely reakcióképes savmaradék, mint halogénatom vagy kis szénatomú alkoxicsoport vagy valamely —O—CO—Ύ általános képletű csoport, ahol Y kis szénatomszámú alkoxi-csoportot képvisel) adott esetben iners oldószerben, előnyösen —10 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy túlnyomás alatt; vagy
b) adott esetben Rb R2 és R3 helyén levő egy vagy több benziloxi- vagy klórbenziloxi-csoportot hidrogenoIízissei hidroxil-csoporttá alakítunk; vagy ej adott esetben R,, R2 vagy R3 helyén levő acetoxivagy alkoxi-, karboniloxi-csoportot alkálikus hidrolízissel hidroxil-csoporttá alakítunk; vagy
d) adott esetben R(, R2 és R3 helyén levő egy vagy több hidroxil-csoportot alkoxi-, alliloxi-, propargiloxivagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített benziloxi-csoporttá alakítunk; vagy
e) adott esetben egy R4 helyén levő hidrogénatomot alkil-csoportra cserélünk le; vagy
f) adott esetben egy (I) általános képletű izolált szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk; vagy
g) adott esetben egy Rb R2 és R3 helyén legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas kationnal képezett fém-oxido-vegyületté alakítunk.
A (II) általános képletű l,3-diamino-propan-2-olszármazékok és a (III) általános képletű benzoil-származékok reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el; e célra pl. káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, trietilamint vagy piridint alkalmazhatunk. A tercier aminok feleslege az iners oldószer szerepét is betöltheti. Iners oldószerként továbbá pl. metilénkloridot, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt vagy klórbenzolt alkalmazhatunk.
Az Rj, R2 és Rj helyén egy vagy több hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet olyan (III) általános képletű benzoil-származékkal reagáltatunk, melyben a hidroxilcsoport(ok) védett alakban van(iiak) jelen (pl. benzil-, acetil- vagy alkoxikarbonil-csoporttal vannak megvédve), majd a védő-csoportot lehasítjuk. A benziloxicsoportot pl. hidrogénülízis útján hidrogénnel nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében 15— 50 C°-on való kezeléssel hasíthatjuk le. Oldószerként kis szénatomszámú alkanolokat, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy etilacetátot alkalmazhatunk. Az acetoxivagy alkoxikarbonil-védő-csoportot lúgos hidrolízissel (pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy vizes ammóniumhidroxiddal, 25—80 C°-on, oldószerként kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazva és adott esetben inersgáz-atmoszférában pl. nitrogén vagy hidrogéndolgozva) hasíthatjuk le.
Az ily módon kapott (I) általános képletű Nj-hidroxi-benzoil-N2-fenil-l,3-diamino-propán-2-ol-származékokból a benzoil-gyűrűn éter-csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő oly módon, hogy az Nj-hidroxi-benzoil-vegyület alkálifémsóját kis szénatomszámú alkanol jelenlétében, 30— 100 C°-on, valamely halogénalkánnal, halogénalkénnel, halogénalkinnel vagy halogén-benzil-származékkal reagáltatjuk adott esetben zárt berendezésben védőgázatmoszférában.
Az eljárásunkkal előállított, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon végrehajtott utólagos alkilezéssel a megfelelő N-alkil-származékokká — előnyösen N-metil- vagy N-etil-vegyületekké — alakíthatjuk. A reakciót pl. az irodalomból ismert reduktív karbonilaminálási módszerekkel végezhetjük el [pl. Leuckart— Wallach, illetve Eschweiler-reakció, lásd Krauch H., Kunz W.: „Reaktion dér organischen Chemie” (1976) 126. és 131. oldal] vagy dialkilszulfátos alkilezéssel [lásd Houben—Weyl, XI/1 (1957), 207. oldal],
A reakcióelegyből izolált (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben a megfelelő szervetlen vagy szerves savval történő reagáltatással önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, ortofoszforsav, illetve ciklohexilaminoszulfonsav, amidoszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas fém-oxido-származékait pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű Nj-hidroxi-benzoil-N2-fenil-1,3-diamino-propán-2-ol-szárma2ékot adott esetben védőgáz-atmoszférában kis szénatomszámú alkanol jelenlétében alkálifém- vagy alkáliföldfémalkoholáttal reagáltatunk vagy jégecet-víz elegyben, 30—80 C°-on, egy fémacetáttal, illetve fémsóval (pl. fémkloriddal vagy fémszulfáttal) hozunk reakcióba. A gyógyászatilag alkalmas fémsók közül pl. a nátrium-, magnézium-, cink-, réz-, alumínium- és bizmut-sók jöhetnek tekintetbe.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű l,3-diamino-propán-2-ol-származékokat Chadwick és tsai módszerével [J. Med. Chem. 9, 874 (1966)] állíthatjuk elő.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik újszerű farmakológiai hatásokat fejtenek ki. Különösen jelentős az a tulajdonságuk, hogy a gyomorbél-traktus nyálkahártyáját különböző káros behatásokkal (pl. duodeno-gasztrikus reflux és alkoholabusus esetében továbbá a nem-szteroid gyulladásgátló szerek, szteroidok és kemoterápiás szerek alkalmazása során fellépő mellékhatások) szemben stabilizálni képesek. A megzavart mucus-gáttal kapcsolatos problematikát Caspary W. F. [DMW 100 (1975) 1263—1268. oldal] és Murray H. S. és tsai [Brit. Med. J. I. 5896 (1974) 19—21. oldal] írták le.
A fenti panaszoknak az ok megszüntetése után történő orvosi kezelése jelenleg nem lehetséges, ezért csupán szimptómás kezelést alkalmaznak antacid szerek adagolása révén.
-2179996
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek segítségével először nyílik lehetőség a fenti panaszoknak az ok megszüntetése útján történő kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a klinikai gyakorlatban akut és krónikus gasztritis kezelésébe alkalmazhatók.
Az (I) áljaláqos képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk:
Farmakológiai teszt-módszerek leírása
1. Akut toxicitás
A 7 napos akut toxieitást ébren levő NMRI-egereken egyszeri orális adagolással határqzzuk meg. Az LDí0 értékek kiszámítása a probit-módszerrel történik [Cavalli L.—Sforza, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1964) Grundbegriffe dér Biometrie 153- oldal].
2. Gyomorsejt-veszteség
SIV 50 törzsbe tartozó narkotizált hímpatkányokat a kísérlet megkezdése előtt a teszt-yegyülettel orálisan kezelünk. Patológiásán fokozott epitélium-veszte.ség előidézése céljából irritáló anyagként acetilszalicilsavat adunk be az állatoknak. A patkány-gyomorban fellépő indukált összsejt-veszteség meghatározása céljából az állatok védőanyag előzetes beadása nélkül acetilszalicilsavat kapnak. Az állatokat a méréshez oly módon készítjük elő, hogy a tracheát szabaddá tesszük és intubáljuk. Ezután laparatómia következik a mediánban, majd szabaddá tesszük a gyomrot és a gyomornedv elvezetése céljából véna-katétert kötünk be. A bekötött katéteren keresztül gyomornedvet veszünk, centrifugáljuk és mikroszkopikus értékelésnek vetjük alá.
Meghatározzuk az acetilszalicilsav által előidézett sejtveszteség százalékos csökkenését 3 X 300 mg/kg teszt-vegyület előzetes beadása után.
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk;
A) Nr(3,4,5-trirnetPxi-benzpil)-N2-metil-N2-(4-flupr-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol;
B) Nj-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
C) N 1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-trifluormetil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
D) N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
E) N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-(4-fluorfenil)-l ,3-diarnino-propan-2-ol;
F) N 1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3-diamino-:propan-2-ol;
G) N|-(3,4,5-trietoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluorfenil)-1,3-diam i no-propan-2-ol;
H) N1-(4-metoxi-2,3-ctiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
I) N|-(4-butoxi-3,4-dimetoxi-benzoi1)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol.
Standardként (S) gélformájú alumíniumfoszfátot alkalmazunk.
Az eredményeket a fenti táblázatban foglaljuk össze:
Teszt-vegyület LD„ p.o. (mg/kg) Gyomorsejtveszteség %-os csökkenése
A 5010 53
B >5000 77
C >1390 47,8
D >3160 47,8
E >1280 43
F >1270 28,4
G 1370 63
H >1230 48,6
I >1370 27,2
S >5000 8,5
A találpiányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek fentiek értelmében a gyomor nyálkahártyáját kiválóan stabilizálják. E vegyülitek alacsony toxieitásuk miatt jó terápiás indexszel rendelkeznek·
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismgrt módszereivel készíthetjük ki pl. oldat, kúp, tabletta, jcapszwla vagy drazsé stb. alakban. Áz egyszeri dózis felnőtteknél orális adagolás esetében általában kb. 50—15Ö mg, a 25 napi dózis általában kb. 150—450 mg.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
32,7 g N1-metil-N1-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol és 18,1 g trietilamin 400 ml kloroformmal képezett oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 35 38 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid és 50 njl kloroform oldatát csepegtetjük. A reakció-oldatot 16 óra elteltével vízzel elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban történő ledesztillálása után nyert 40 maradékot aceton-petroléter elegyből kristályosítjuk.
A kapott N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol 113—116 C“on olvad. Kitermelés: 62,6 g.
2. |példa
5,1 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot 100 ml dioxánban 4,0 g N]-metil-N|-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino50 -propan-2-ol-lal és 2,8 g káliumkarbonáttal 12 órán át keverünk. Az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml metanolban 15 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 1 órán át 60 C°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 55 kloroformban felvesszük és izoláljuk. Aceton-peroléter elegyből történő kristályosítás után 113—116 C°-on olvadó kristályos N ,-(3,4,5-trimetpxi-benzpil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk. Kitermelés: 5,5 g.
3. példa
4,0 g Ni-metil-NpfA-fluor-fenilj-l.S-diamino-propan65 -2-olt és 5,1 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot 100 ml
-3179996 benzolban 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután 20 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és 1,5 órán át kb. 60 C°-on jól összekeverjük. A reakcióelegy feldolgozása és a termék aceton-petroléter elegyből történő kristályosítása után 6,0 g 113—116 C°-on olvadó Nj-ÍSAA-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk.
4. példa
5,3 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat 40 ml kloroformban és 2,8 g trietilaminban oldunk és 0—5 C°-on 3,0 g klórhangyasavetilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc elteltével —10 C°-ra hűtjük és 5,0 g Ν,-metiI-Nl-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol-nak 50 ml kloroformmal képezett oldatát adjuk hozzá. A hőmérsékletet 0—5 C°-ra hagyjuk emelkedni. Az oldatot 2 óra múlva feldolgozzuk. Az oldatot II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és kloroform-toluol eleggyel eluáljuk. Aceton-petroléter elegyből történő kristályosítás után 7,8 g Nj-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk.
5. példa
1,9 g N1-metil-N1-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt, 2,3 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilésztert és 0,4 g porított nátriumhidroxidot 50 ml xilolban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
2,4 g N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metiI-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk. A terméket toluol-metilénklorid elegyben felvesszük, II. aktivitású alumíniumoxidon átszűrjük és aceton-petroléter elegyből kristályosítjuk. Op.: 113—116 C°.
6. példa
Az 1. és 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoilklorid és Ν,-metil-Nj-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol reagáltatáóával Nj-(4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt állítunk elő. Op.: 155—158C0.
7. példa
Az 1—5. példában ismertetett eljárással analóg módon egy (III) általános képletű 3,4,5-trimetoxi-benzoil-származékot az alábbi (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk:
1. N-fenil-1,3-diamino-propan-2-ol;
2. N-(2-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol;
3. N-(3-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
4. N-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol;
5. N-(2-klór-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
6. N-(2-metil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
7. N-(3-metil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
8. N-(3,4-dikIór-fenií)-l,3-diamino-propan-2-oI;
9. N-(3-klór-2-metil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-oI;
10. N-(2,6-dimetil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol;
11. Nj-metil-N 1-(4-klór-fenil-l ,3-diamino-propan-2-ol;
12. Npmetil-Nj-^-brórn-fenilj-lA-diamino-propan-2-01;
13. Nj-metil-Nr(4-metil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
14. N1-metil-N]-(4-izopropil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol;
15. N1-metil-N1-(4-trifluormetil-fenil)-l,3-diaminopropan-2-ol;
16. N rmetil-N 1-(4-nitro-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol;
17. N1-metil-N1-(3-metoxi-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol;
18. Nl-metil-N1-(3,4-diklór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-o1;
19. Nj-metil-Ni-QA-dimetoxi-fenilj-l.S-diamino-propan-2-ol;
20. Nretil-Nrfenil-l,3-diamino-propan-2-ol;
21. Nj-etil-Nj-íá-fluor-feniD-l,3-diamino-propan-2-ol;
22. Nj-propil-Npfenil-1,3-diamino-propan-2-ol;
23. Nj -propil-Nj -(4-klór-fenil)-1,3-diamino-propan-2-01;
24. Nj-izopropil-N] -fenil-1,3-diamino-propan-2-ol;
25. N]-(p-hidroxi-etil)-Nj-fenil-1,3-diamino-propan-2-ol;
26. Np( [i-metoxi-etil-)-N j-(4-klór-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol;
27. N-(2,4,6-trimetil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol;
28. Nl-metil-Nr(4-etiI-fenil)-l,3-diamino-propan-2-oI.
Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
Vegyület Op. C°
1. Nj-ÍSAő-trimetoxi-benzoiD-N^fenil-
-l,3-diamino-propan-2-ol; 163—168
2. N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(2-fluor-
-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol; 125—130
3. NpíSAA-trimetoxi-benzoilj-N^G-fluor-
-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol; 155—159
4. N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(4-fluor-
-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol; 168—171
5. N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(2-klór-
-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol; 106— 108
6. N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(2-metil-
-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 122—125
7. Nr(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(3-
-metil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 137—139
8. N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(3,4-
-di klór-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol; 158—161
9. Nj -(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(3-klór-
-2-metil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol; 135—136
10. N ] -(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(2,6-dimetil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 81— 84
11. N|-(3,4,5-lrimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-
-2-01; 127—129
12. N]-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-bróm-fenil)-l,3-diamino-propan-
-2-01; 132—134
13. Nr(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 135—137
Vegyület Op. C°
14. N,-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-
-N2-(4-izopropil-feniI)-1,3-diaminopropan-2-ol; 137—139
15. Nj-GASürimetoxi-benzoiO-N^metil-
-N2-(4-trifluormetil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-oI; 144—146
16. Nj-ÍS^.S-trimetoxi-benzoiD-Nj-metil-
-N2-(4-nitro-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 172—175
17. N l-('3,4,5-trimetoxi-bcnzoil)-N2-m.etil-
-N2-(3-m.etoxi-fenil)-1,3-diamjno-propan-2-ol; 148—150
18. N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-
-N2-(3,4-diklór-fenil)-l,3-diarninopropan-2-ol; 140— 143
19. Nj-GAS-trimetoxi-benzoiO-N^metil-
-N2-(3,4-dirnetoxi-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol; 69— 74
20. N,-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-
-fenil-1,3-diamino-propan-2-ol; 114—115
21. N r(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-
-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 113—116
22. N,-(3,4,5-trinietoxi-benzoil)-N2-propil-
-N2-fenil-l,3-diamino-propan-2-ol; 111—114
23. Nj-OAS-trimetoxi-he.nzoilí-N^propil-
-N2-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-oI; 140—142
24. Nj-OAS-trinietoxi-benzoilj-Nj-
-izopropil-N2-feniI-l,3-diamino-propan-2-oI; olaj*
25. N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(P-hidroxi-etil)-N2-fenil-l,3-diamino-propan-
-2-ol; 100—102
26. N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(P-
-metoxi-etil)-N2-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 105—108
27. N pGA.S-trimetoxi-benzoilj-N^QAó- trimetil-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 102—104
28. N,-(3,4,5-trirnetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-etil-fenil)-l,3-diamino-propan-
-2-ol; 110—114 * IR spektrum (olaj) cm-':3350 (NH/OH); 1640 (NC=O).
8. példa
Az 1—3. példában ismertetett eljárással analóg módon N, -met il-N, -(4-fluor-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol-lal az alábbi (III) általános képletű helyettesített benzoilklorid származékokat reagáltatjuk:
1. 2,3,4-trimetoxi-benzoilklorid;
2. 2,4,5-trimetoxi-benzQÍlklorid;
3. 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid;
4. 4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoilklorid;
5. 3,4,5-tribenziloxi-benzoilklorid;
6. 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoilklorid;
7. 4-etoxikarboniloxi-3,5-dimetoxi-benzoilklorid;
8. 2-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzoilklorid;
9. 4-metoxi-2,3-etiléndioxi-benzoilklorid;
10. 4-etoxi-2,3-etiléndioxi-benzoilklorid;
11. 3-metoxi-4,5-etiléndioxi-benzoilklorid;
12. 3-etoxi-4,5-eíiléndioxi-benzoilklorid.
Fenti reakcióval az alábbi (I) általános képletű N, -metil-N r(4-fluor-fenil)-1,3-diamino-propan-2-olszármazékokat állítjuk elő:
Vegyület Op. C°
1. N1-(2,3,4-trimetoxj-bonzpil)-N2-metil-
-N2-(4-fluor-feni1)-l,3-diamjno-propan-2-01; 84— 85
2. N,-(2,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol; 131—133
3. N,-(3,4,5-trietoxi-benzoil)-N2-metil-N2- -(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol 90— 95
4. N,-(4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-flor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 137—139
5. N|-3,4,5-tribenziloxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-dianiino-propan-2-pl; 123—126
6. N,-(4<κ:ε1οχί-3,5-άίΓηε.Ιοχί-ΰεηζοίΙ)-Ν2-rnetil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; olaj*
7. N,-(4-etoxikarboniloxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; IR (olaj) cm-':3360 (NH/OH), 1760 (OC=O); 1640 (NC=O) olaj
8. N,-(2-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diaminopropan-2-ol; ÍR (olaj) cm-' : 3380 (NH/OH); 1640 (NC=0) olaj
9. N,-(4-metoxi-2,3-etiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol; 152—154
10. N 1-(4-etoxi-2,3-etiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol 104—107
11. Nj-G-metoxi-A^-etiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)l,3-diamino-propan-2-ol; 118—120
12. N,-(3-etoxi-4,5-etiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol. 151—157
* IR (olaj) cnF1: 3380 (NHOH); 1765 (OC=O); 1640 (NC=O).
9. példa
2,1 g 2-metoxi-4,5-metiIéndioxi-benzoesav-etilészter,
9,3 g N^rnetil-Nj-^-fluor-fenil)-!,3-diamino-propan-2-ol és 0,4 g porított nátriumhidroxid elegyét nitrogénatmoszférában 2 órán át 130 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet kloroformban felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Olaj alakjában 1,2 g N|-(2-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk.
IR spektrum (olaj) cm-1 :3380 (NH/OH); 1640 (NC=O).
10. példa
1,9 g N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol, 7,6 ml hangyasav és 2 ml 36%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át vízfürdőn melegítjük. A reakció-oldathoz jeget adunk, majd híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket kloroformból izoláljuk. Metilénklorid-kloroform elegygyel II. aktivitású alumíniumoxidon történő kromatografálás és aceton-petroléter elegyből végzett kristályosítás után 1,1 g Nr(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-olt kapunk. Op.: 113—116C0.
11. példa
1,9 g N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt 30 ml dioxánban oldunk, majd 1,5 g nátriumhidrogénkarbonátnak 2,5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 1,6 ml dimetilszulfát hozzáadása után 1 órán át 60 C°-on melegítjük. Az oldatot 10 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldattal keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a terméket kloroformból izoláljuk. 1,2 g N,-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk. A termék aceton-petroléter elegyből történő kristályosítás után 113—116 C°-on olvad.
12. példa
3,6 g N1-(3,4,5-trimetoxi-bcnzoil)-N2-feniI-l,3-diamino-propan-2-olt 60 ml dioxánban oldunk és 3,0 g nátriumkarbonátnak 6 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Ezután 4,4 ml dietilszulfátot adunk hozzá és 30 percen át 60 C°-on melegítjük. A reakcióelegyhez 5 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a terméket kloroformból izoláljuk. Metilénkloriddal II. aktivitású alumíniumoxidon történő kromatografálás után 2,5 g N,-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-fenil-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk. A termék izopropanolos kristályosítás után 114—115 C°-on olvad.
13. példa
24,8 g N 1-(3,4,5-tribenziloxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt 1000 ml metanolban oldunk és 2 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után, az oldószer ledesztillálása, majd etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 13 g 167—169 C°-on olvadó N|-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-dimino-propan-2-olt kapunk.
A fenti eljárással analóg módon
10,5 g Nj-(4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoil)-N2-metiI-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-olból kiindulva 6,3 g N,-(4-metoxi-3,5-dihidroxi-benzoil)-N2-metiI-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt (op.: 170—172 C°) és
Nr(4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-olból kiindulva Nl-(4-metoxi-3,5-dihidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt [olaj; IR (olaj) cm-' : 3200—3400 (NH/OH); 1625 (NC=O)] állítunk elő.
14. példa g N|-(3,5-dimetoxi-4-acetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt 400 ml acetonban oldunk és 50 C°-on 8,4 g nátriumhidroxidnak 300 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kiváló anyagot szűrjük. Izopropanolos kristályosítás után 161—164 C°-on olvadó kristályos N1-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(-4 -fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk. A termék önmagában ismert módon előállított hidrokloridja 220—223 C°-on olvad.
15. példa g N1-(3,5-dimetoxi-4-etoxikaiboniloxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-oIból kiindulva 5 ml vizes ammóniumhidroxiddal 50 ml metanolban 70 C°-on 2 órán át végrehajtott hidrolízissel N,-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-olt állítunk elő. A termék izopropanolos kristályosítás után 161—164 C°-on olvad. Kitermelés: 1,1 g.
16. példa
3,8 g N1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-olt ekvivalens mennyiségű nátriummetiláttal (0,23 g nátrium 50 ml metanolban) és 6,0 g n-butilbromiddal 16 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk majd a reakcióterméket kloroformból izoláljuk és a kloroformos oldat II. aktivitású alumíniumoxidon történő átszűrésével tisztítjuk. Éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után
2,4 g 87—90 C°-on olvadó kristályos Nr(4-butoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk.
A fenti eljárással analóg módon Nr(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olból kiindulva ekvivalens mennyiségű allilbromiddal, propargilbromiddal és 4-klór-benzilkloriddal történő reagáltatással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N1-(4-alliloxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol (op.: 100—
103 Cc);
N ,-(4-propargiloxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol (op.: 135—
138 C°);
N1-[4-(4-klór-benziloxi)-3,5-dimetoxi-benzoil]-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol (op.: 140—144 C°).
A fenti eljárással analóg módon N1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olból kiindulva ekvivalens mennyiségű nátriummetiláttal metanolban és fölös mennyiségű izoprópilbromiddal autoklávban 90—95 C°-on történő reagáltatássalNpH-izopropoxi-I.S-dimetoxi-benzoil)-N2-rnetil-ht2-(4-fluor-fenií)-l,3-diamino-propÍin-2-olt állítunk elő. Op.: 122—125 C°.
17. példa
0,12 g nátrium és 50 ml metanol oldatához 1,9 g Nj-(4-hidfőxi-3,5-dirnetöxi-benzoil)-?42-rtietil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt adunk és az oldatot 3Ö percen át visszafoíyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledésztillálása után nyert maradékot izopropánolból kristályosítjuk. A kapott nátrium-[N1-(4-oxido-3,5-dimetoxi-bénzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol] 250 C°felett olvad. Kitermelés: 1,2 g.
18. példa
0,079 g magnézium és 50 ml metanol oldatához 2,46 g N1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-feniI)-l,3-diamino-propan-2-olnak 50 ml metanollal és 0,12 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 65 C°-on melegítjük. A kapott hidroxi-magnézium-[Nj-(4-oxido-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol] 250 C° felett olvad. Kitermelés: 1,2 g.
19. példa
1,3 g N1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt 50 ml vízben szuszpendálunk. A bázis teljes oldódásáig híg vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 0,8 g réz (Il)szulfát-pentahidrát 2Ö ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakció-oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1,5 g hidroxi-réz(n)-[N]-(4-oxido-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol]-t kapunk. Öp.: 250 C° felett.
A fenti módszerrel cink(II)-szulfát-heptahidrát felhasználásával hidroxi-cink-[N|-(4-oxido-3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-1,3-diamino-propan-2-ol]-t állítunk elő. Op.: 200 C° felett.
20. példa
2,3 g bázikus bizmut(III)nitrátot és 4,0 g Nr(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt 50 ml ecetsav és 50 ml víz elegyében 2 órán át 65 C°-on melegítünk. 3,8 g hidroxi-bizmut(III)-[N|-(3,4-oxido-5-hidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-feníI)-l,3-diamino-propan-2-oí]-t kapunk. Op.: 200 C° felett.
A fenti módszerrel alumíniutnkíorid-hexahidrát felhasználásával hidroxi-aluminium-[N !-(3,4-oxido-5-hidroxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol]-t kapunk, Öp.: 200 C° felett.
2i. példa
100 mg N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt tartalmazó tabletták készítése:
Komponens Mennyiség (tablettánként)
Hatóanyag 100 mg
Laktóz60 mg
Kukoricakeményítő30 mg
Primojel4 mg
Zselatin2 mg
Aeroszil 2002 mg
Magnéziunrsztearát2 mg összsúly: 200 mg
A tablettákat a következőképpen készítjük el:
A zselatinból vízben 10%-os gélt készítünk. A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a Primojelt összekeverjük és a fentiek szerint elkészített géllel 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulákat 40 C°-on szárítjuk, ismét szitáljuk, az Aeroszil 200-al és a magnéziumsztearáttal összekeverjük és 9 mm-es szerszámon tablettákká préseljük.
Szabadalmi igénypontok

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű új Nj-benzoil-N2-fenil-1,3-diamino-propan-2-ol-származékok (mely képletben
    R(, R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidroxil-, benziloxi-, klórbenziloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, mimellett Rt, R2és R3 közül két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képezhet;
    vagy két metoxi-csoport egy alliloxi-, propargiloxi-, acetoxi- vagy legfeljebb 2 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó alkoxi-karboniloxi-csoporttal kombinálva lehet;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, β-hidroxi-etil- vagy β-metoxi-etil-csoport;
    R5, Ré és R7 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, mimellett R5, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képezhet; vagy R5, R6 és R7 közül az egyik trifluormetil- vagy nitro-csoportot jelent;
    vagy amennyiben R(, R2 és R3 együtt 3,4,5-trimetoxi-helyettesítést jelentenek és R4 metil-csoportot képvisel, úgy R5, Rs és R7 közül legfeljebb kettő lehet hidrogénatom) savaddiciós sóik és az Rb R2 és R3 helyén legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek: gyógyászatilag alkalmas kationnal képezett sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II)
    -7179996 általános képletű l,3-diamino-propan-2-ol-származékot (mely képletben R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott), valamely (III) általános képletű benzoil-származékkal reagáltatunk (mely képletben Rj, Rj és Rj jelentése a fentiek szerint éterezett és/vagy észterezett hidroxil-csoport és X jelentése valamely reakcióképes savmaradék, mint halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport vagy valamely —O—CO—Y általános képletű csoport, ahol Y kis szénatomszámú alkoxicsoportot képvisel) adott esetben iners oldószerben, előnyösen —10 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy túlnyomás alatt; majd
    a) kívánt esetben Rj, Rj és Rj helyén levő egy vagy több benziloxi- vagy klórbenziloxi-csoportot hidrogenolízissel hidroxil-csoporttá alakítunk; vagy
    b) kívánt esetben Rj, Rj vagy Rj helyén levő acetoxivagy alkoxikarboniloxi-csoportot alkalikus hidrolízissel hidroxil-csoporttá alakítunk; vagy
    c) kívánt esetben R,, R2 és R3 helyén levő egy vagy több, a fentiek szerint kapott hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet alkoxi-, alliloxi-, propargiloxi- vagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített benziloxi-csoport kialakítására alkálifémsóként a megfelelő halogén-szénhidrogénnel reagáltatunk, vagy
    d) kívánt esetben egy R4 helyén levő hidrogénatomot alkil-csoportra cserélünk le; vagy
    e) kívánt esetben egy (I) általános képletű izolált szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk; vagy
    f) kívánt esetben egy Rt, R2 és R3 helyén legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas kationnal képezett fém-oxido-vegyületté alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját savmegkötőszer, előnyösen káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük el és adott esetben oldószerként a tercier amin feleslegét alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a benziloxi-csoport lehasítását hidrogénnel nemesfém-katalizátor jelenlétében végezzük el.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként palládium-szén katalizátort alkalmazunk és a reakciót 15— 50 C°-on iners oldószerben végezzük el.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az acetoxi- vagy alkoxikarboniloxi-csoport lúgos hidrolízisét 25—80 C°-on iners oldószerben inersgáz-atmoszférában végezzük el.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű Nj-hidroxi-benzoil-származék alkálifémsóját iners oldószerben, inersgáz-atmoszférában valamely halogén alkánnal, halogénkénnel, halogénalkinnal vagy halogénbenzil-vegyülettel reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező Nj-OAS-trimetoxi-benzoilj-N^A-LS-diamino-propan-2-ol-származékok előállítására (ahol A jelentése fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3-klór-2-
    -metil-fenil-, 2,6-dimetiI-fenil- vagy 2,4,6-trimetiI-fenilcsoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    5
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező N |-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-mctil-A-l ,3-diamino-propan-2-ol-származékok előállítására (ahol A jelentése 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-metiI10 -fenil-, 4-etil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-trifluormetil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 4-nitro-fenil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező N|-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-B-N2-fcnil-l,3-diamino-propan-2-ol-származékok előállítására (ahol B jelen-
    20 tése etil-, propil-, izopropil- vagy β-hidroxi-etil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    25 módja (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező Nj-(3,4,5-trimetoxi-benzoiI-N2-B-N2-(4-klór-feni 1)-1,3-diamino-propan-2-ol-származékok előállítására (ahol B jelentése propil- vagy β-metoxi-etil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási
    30 anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek egy lehetséges formáját képező N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-etil-
    35 -N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező N1-C-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol-származékok előállítására (ahol C jelentése 2,3,4-trimetoxi-benzoil-, 2,4,5-trimetoxi-benzoil-, 3,4,5-trietoxi-benzoil-, 4-metoxi-3,5-dibenziloxi45 -benzoil-, 3,4,5-tribenziloxi-benzoil-, 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil-, 4-etoxikarboniloxi-3,5-dimetoxi-benzoil-, 4-hidroxi-3,5dimetoxi-benzoil, 4-metoxi-3,5-dihidroxi-benzoil-, 3,4,5-trihidroxi-benzoil-, 4-izopropoxi-3,5-dimetoxi-benzoil-, 4-butoxi-3,5-dimetoxi50 benzoil-, 4-alliloxi-3,5-dimetoxi-benzoil-, 4-propargiloxi-3,5-dimetoxi-benzoil-, 4-(4-klór-benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-benzoil-, 2-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzoil-, 4-metoxi-2,3-etiléndioxi-benzoil-, 4-etoxi-2,3-etiléndioxi-benzoil-, 3-metoxi-4,5-etiléndioxi-benzoil- vagy
    55 3-etoxi-4,5-etiléndioxi-benzoil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét
    60 képező N1-C-N2-metil-N3-(4-klór-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol-származékok előállítására (ahol C jelentése 4-metoxi-3,5-dibenziloxi-benzoil- vagy 4-metoxi-3,5-dihidroxi-benzoil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    65 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására az-8179996 zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj—R7 jelentése az J. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy Rj, R2 és Ra helyén legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas kationnal képezett sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé ala5 kítunk.
    1 db rajz 3 képlettel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    S4.6I4.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
HU79KA1524A 1978-06-24 1979-06-18 Process for producing new n-1 down-benzoyl-n-2 down-phenyl-1,3-diamino-propan-2-ol derivatives HU179996B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782827801 DE2827801A1 (de) 1978-06-24 1978-06-24 Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179996B true HU179996B (en) 1983-01-28

Family

ID=6042666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79KA1524A HU179996B (en) 1978-06-24 1979-06-18 Process for producing new n-1 down-benzoyl-n-2 down-phenyl-1,3-diamino-propan-2-ol derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4271193A (hu)
EP (1) EP0006458B1 (hu)
JP (1) JPS554397A (hu)
AT (1) ATE270T1 (hu)
AU (1) AU4831279A (hu)
DE (2) DE2827801A1 (hu)
DK (1) DK263579A (hu)
ES (1) ES481792A1 (hu)
FI (1) FI791976A (hu)
HU (1) HU179996B (hu)
IL (1) IL57513A0 (hu)
NO (1) NO792105L (hu)
PT (1) PT69808A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198352A (en) 1978-11-29 1980-04-15 Shell Oil Company Internal olefin hydroformylation process
US4313955A (en) * 1980-10-14 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
JP4775259B2 (ja) * 2004-03-31 2011-09-21 味の素株式会社 アニリン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
DE2720968C2 (de) * 1977-05-10 1986-05-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N&darr;1&darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel
DE2720908A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt

Also Published As

Publication number Publication date
EP0006458B1 (de) 1981-10-07
ES481792A1 (es) 1980-07-01
US4271193A (en) 1981-06-02
FI791976A (fi) 1979-12-25
DE2827801A1 (de) 1980-01-10
IL57513A0 (en) 1979-10-31
JPS6245858B2 (hu) 1987-09-29
NO792105L (no) 1979-12-28
ATE270T1 (de) 1981-10-15
EP0006458A1 (de) 1980-01-09
DE2960927D1 (en) 1981-12-17
PT69808A (en) 1979-07-01
JPS554397A (en) 1980-01-12
AU4831279A (en) 1980-01-03
DK263579A (da) 1979-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
IL36237A (en) Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07316113A (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
US3536713A (en) N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
JPS6040428B2 (ja) 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
FR2638161A1 (fr) Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US3000903A (en) Phenylalkylhydrazines and use as psychotherapeutics
US3445518A (en) P-acylphenylethylamines
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
HU179996B (en) Process for producing new n-1 down-benzoyl-n-2 down-phenyl-1,3-diamino-propan-2-ol derivatives
EP0082461B1 (de) Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
US4402981A (en) N1 -Acyl-N2 -phenyl-diaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof and processes for their preparation
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
BE854655A (fr) 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
JPS6191172A (ja) ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
NZ209479A (en) Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628