NO122074B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO122074B NO122074B NO3476/68A NO347668A NO122074B NO 122074 B NO122074 B NO 122074B NO 3476/68 A NO3476/68 A NO 3476/68A NO 347668 A NO347668 A NO 347668A NO 122074 B NO122074 B NO 122074B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- radical
- carbon atoms
- parts
- given above
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- -1 4-imino-phenoxy-propanol derivatives Chemical class 0.000 claims description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNRBJYBRPLNNY-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)NC1=CC(CC)=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 Chemical compound CCC(=O)NC1=CC(CC)=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 JRNRBJYBRPLNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEKXSCSFVOUIFE-UHFFFAOYSA-N N-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(O)C(CC)=C1 FEKXSCSFVOUIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHDQXMYKKKLINN-UHFFFAOYSA-N N-[3-ethyl-4-[(3-methyloxiran-2-yl)methoxy]phenyl]propanamide Chemical compound C(C)C1=C(OCC2C(C)O2)C=CC(=C1)NC(CC)=O ZHDQXMYKKKLINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRYKWHYQOUXEGQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-3-ethylphenyl]propanamide Chemical compound C(C)C1=C(OCC(CN)O)C=CC(=C1)NC(CC)=O YRYKWHYQOUXEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVVVTOCQGIFOBN-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-2,5-dimethylphenyl]propanamide Chemical compound CC1=C(OCC(CCl)O)C=C(C(=C1)NC(CC)=O)C OVVVTOCQGIFOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCBPHBQMSDVIPZ-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexatriene Chemical compound CC1=CC=C=C[CH]1 HCBPHBQMSDVIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FJWXQQCKEVEHBJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)CCl FJWXQQCKEVEHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWZKAODNLLINU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C)C=C1O DSWZKAODNLLINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTXVKQLETVLJG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitrophenol Chemical compound CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O YKTXVKQLETVLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKXEALJTBALGD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC(N)=CC=C1O ZWKXEALJTBALGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLDTPXQBNNIPP-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-prop-2-enylphenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CC=C CTLDTPXQBNNIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100015324 Arabidopsis thaliana MUR1 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQBIGFTHSCMAT-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)=O.OC(=O)C(O)=O Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)C(O)=O JIQBIGFTHSCMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JTXDHMXMIYZCOI-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-3-ethylphenyl]propanamide Chemical compound C(C)C1=C(OCC(CCl)O)C=CC(=C1)NC(CC)=O JTXDHMXMIYZCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical group [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPDLYIOSLWVQM-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-3-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(O)C(C)=C1 JUPDLYIOSLWVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQXOSZNYGPGDI-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 YAQXOSZNYGPGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMZEFAKAHFNRX-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 QJMZEFAKAHFNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk aktive 4-aminofenoksy-propanol-amin-derivater.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanol-amin-derivater som er i besittelse av ^-adrenerg blokkerende aktivitet og som derfor er nyttige til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser,
f.eks. angina pectoris og hjerte-arrhythmia, og til behandling av hypertensjon og fæokromocytom hos mennesker.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for
fremstilling av nye alkanolamin-derivater med formelenl
.hvor R''" betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksyradikaler, alkoksyradikaler med opptil 5 karbonatomer og fenyl- og fenoksyradikaler som selv eventuelt kan være substituert med ett eller flere klor- eller bromatomer eller metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyradikaler, eller R''' betyr et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer eller et alkenylradikal med opptil 6 karbonatomer f R 2 betyr et formylradikal eller et alkanoyl-, cykloalkankarbonyl-, aralkanoyl-, aralkenoyl- eller aryloksyalkanoylradikal med hver opptil 10 karbonatomer eller et aroylradikal med opptil 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer, eller et halogenalkanoyl-, alkenoyl-, alkansulfonyl- eller alkoksykarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, R betyr et alkylradikal med opptil 10 karbonatomerj og B7 og R , som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller alkylradikaler med opptil 4 karbonatomeri og estrene derav som er avledet fra en alifatisk karboksylsyre med opptil 20 karbonatomer eller fra en aromatisk karboksylsyre med opptil 10 karbonatomerj og kondensasjonsproduktene derav med et aldehyd med formelen R^CHO, hvor R^ betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomerj og syreaddisjonssaltene deravt Som egnede syreaddisjonssalter kan f.eks. nevnes salter avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, eller salter avledet fra organiske syrer, f.eks. oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, Ø-naftoater, adipater eller 1,l-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), eller salter avledet fra sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyren-harpikser, så som "Zeo-Karb 225". En særlig foretrukken gruppe alkanolamin-derivater omfatter forbindelser med formelenl
hvor H^- betyr et isopropyl- eller t-butyl-radikal, R betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, og R7' betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, et
alkenylradikal med 2 eller 3 karbonatomer, et cyklopropyl-, fenyl- eller styryl-radikal, eller et tolyl- eller monoklorfenyl-radikal, og syreaddisjonssaltene derav.
Spesielle alkanolamin-derivater fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er f.eks. de forbindelser som i det følgende er særlig beskrevet i eksemplene 1 til 2o. Av disse er særlig foretrujkn» forbindelser de som har den sist angitte formel II, hvor: ^ta) R 1 betyr et isopropylradikal og anten b«tyr R 3 et metylradikal og R 7 betyr et metyl-, etyl-, t-butyl-, fenyl- eller p-tolyl-radikal; eller R 3 betyr et etylradikal og R 7 betyr et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, t-butyl-, fenyl-, p-tolyl-, o-klorfenyl- eller p-klorfenyl-radikal; eller R 3 betyr et n-propylradikal og R 7 betyr et metyl-, etyl- eller n-heksyl-radikal; eller R 3 betyr et n-butyl-eller s-butyl-radikal og R 7 betyr et etylradikal; eller R 3 betyr et t-butylradikal
7
og R betyr' et metylradikal; eller
1 3 7
(b) R betyr et t-butyl-radikal og enten betyr R et metylradikal og R betyr'
3 7 et etyl-, t-butyl- eller p-tolyl-radikal; eller R betyr et etylradikal og R betyr et etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, vinyl-, prop-l-enyl-, fenyl-, p-tolyl-, o-klorfenyl- eller styryl-radikal; eller R 3 betyr et n-propylradikal og R 7 betyr et etyl-, n-propyl-, klormetyl- eller cyklopropyl-radikal; eller R 3betyr 7 3 et isonropylradikal og P. betyr et etyl- eller p-tolyl-ra7dikal; eller R betyr et n-butyl-, s-butyl-, t-butyl- eller t-pentyl-radikal og R betyr et etylradikal; oller 3 7 1 (c) R og R betyr begge et etylradikal og R betyr et hydrogenatom eller et s-butyl-, 2-hydroksy-l,l-dimetyletyl- eller cyklopentyl-radikal; og syreaddisjonssaltene derav.
I henhold til til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolamin-derivatene med formel 1, omfattende at en forbindelse med formelen: hvor R 2 , R 3 og R 5har de ovenfor angitte betydninger og hvor X betyr gruppen
eller gruppen -CHOH.CHR Y, hvor R har den ovenfor angitte betydning,
og hvor Y betyr et halogenatom, eller blandinger av slike forbindelser hvor X har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen NH2R , hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.
Som passende verdi for Y kan f.eks. nevnes klor eller brom. Omsetningen kan utføres ved romtemperatur eller den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til en temperatur n;° llo°C, den kan utføres ved atmosfærisk eller ved forhøyet trykk, f. eks. ved otiDvarmning i et for-seglet lear, og den kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller ODT^løsningsmidde.l, f1 .eks. metanol eller etanol, eller et overskudd av aminet med formelen NH 2R1, hvor R har den ovenfor angitte betydning, kan anvendes som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel.
Utgangsmaterialet som anvendes ved den nevnte fremgangsmåte, kan erholdes ved omsetning av den tilsvarende fenol med et epihalogenhydrin, f.eks. epiklorhydrin. Nevnte utgangsrnateriale kan isoleres eller det kan fremstilles og anvendes in situ uten isolering.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolamin-derivatene med formel I, omfattende at en forbindelse med formelen:
eller et alkalimetallsalt derav, 2 3 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: Y. CII2. CKOH. CHR4. MUR1 eller
hvor R , R og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Den sistnevnte omsetning lean hensiktsmessig utføres i nærvær av et syre-bindende middel, f.eks. natriumhydroksyd. Alternativt kan et alkalimetall-derivat av fenol-reagenset, f.eks. natrium- eller kalium-derivatet, anvendes som utgangsrnateriale. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og den akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller opp-løsningsmidlets kokepunkt.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en frem-^ gangsmåte for fremstilling av alkanolamin-derivater med formel I, omfattende at et aminofenyl-derivat med formelen:
1 3 4 5
hvor R , R , R or P. har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acylerings-2 2
middel avledet fra en syre med formelen R OH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, under slike betingelser at hverken amino- eller hydroksy-radikalet i alkanolamin-sidekjedcn acyleres.
Et egnet acyleringsmiddel til bruk ved den sistnevnte fremgangsmåte er f.eks. et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet eller syreanhydridet, eller et lilandot syreanhydrid, f.eks. det blandede anhydrid med monoetylkarbonsyre, eller en aktivert ester, .f.eks. p-nitrofenylestren, avledet fra syren med formelen R 2 Oil, hvor R 0har den ovenfor angitte>betydning. Alternativt, lean syren med formelen R 2OH selv anvendes seir. acy ler in gsmiddel i nærvær av et kondensasj onsniddel, f.eks. et karbo-di-ivnid, 3.1 "!,if^-dicykloheksyl-karbo-di-imid.
Den sistnevnte fremgangsmåte kan utføres i et fortynningsmiddel tillei' opp-le>sning3ia i dd el, f .oles. et vandig fortynningsmiddel eller opplrisningsmiddel, så som vann, et vandig leeton, f.eks. vandig aceton, en vandig alkohol, f.eks. vandig etanol, eller en vandig syre, f.eks. vanelig eddiksyre; eller et ikke-vandig organisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eies. et keton så som aceton; en alkohol så san etanol; en estor, f.eks. etylacetat; eller et anid, f.eks. dimetylformamid. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra o til 6o°C og utføres mest hensiktsmessig ved romtemperatur. 'lår vandige betingelser anvendes, utføres frem.TanTsmåtcn fortrinnsvis ved en pK-verdi mellom 3 og 5.
Aminofenyl-derivatet som anvendes som utgangsnrateriale ved den sistnevnte framgangsmåte, lean erholdes ved reduksjon av det tilsvarende nitrofenyl-derivat, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebrin<g>es en fremgangsmåte for fremstilling av de alkanolamin-derivater ned formel I hvor ??"
ikke betyr en hydro renolys erbar aralkylgrup^.e, omfattende nydrogenolyse av en forbindelse-med formelen:
1 2 3 4 5 8
hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav.
Som en egnet betydning for R^ kan f.eks. nevnes et benzylradikal. Hydrogeno-lysen kan utføres f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan akselereres eller bringes til fullførelse ved tilstedeværelse av en sur katalysator,
f.aks. «alttyre eller okaalsyre,
Utgangsaatarialet «om anvendes véd «en sistnevnt* fremgangsmåte, kan erholdes ve* acylaring av den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr hydrogen, med et acyleringsmiddel avledet fra syren aad femalen R 2 OH, hvor R 2 har den ovenfor angitt betydning, Et «gnet acylerinfsaiddel «r f.aks* at acylhalojenid eller syreanhydrid,
•lier syran selv i nerver ar et kandensasjensaiddel, f.eks. et karbo-diiaid. é&tamativt kan utgangsmaterialat erholdes vad at an farbindelse aed foraelan:
hvor R 2 , R 3 , R 5 og X har de ovenfor angitte betydninger,* omsettes med et amin med formelen HHR 1R 8 , hvor R 1 og R 8har de ovenfor angitte betydninger, eller ved at en forbindelse med formelen:
hvor R 2 , R 3 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: Y.CH2.CHOH.CHRl+.NR1R8 eller
l li 8
hvor R , R , R og Y har de ovenfor angitte betydninger.
I henhold til et ytterligere trekk vad oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de alkanolamin-derivater med formel I hvor R<1 >betyr et radikal med formelen -CHR 9 R lo , hvor R 9betyr hydrogen eller et alkylradikal, og R1<3 betyr et alkylradikal som eventuelt kan være substituert slik at R<1> eventuelt er substituert som angitt ovenfor, eller R<9> og R<10> er bundet sammen med det nærliggende karbonatom for å danne et cykloalkylradikal aad opptil 8 karbonatoaer, oafattsade at at arainosrraderivat aad foraeleni 2 3 H 5 hvor R", R , R og R her de ovenfor angitte betydninger, oller et syreaddis;]onssalt derav, omsettes med en karbonylforbindclse mod formelen Rq " .CO.?. lo , hvor R° " og Rlo har de ovenfor angitte betydninger, under reduserende betingelser.
Egnede reduserende betingelser er de som oppnås ved tilstedeværelse av hydrogen og en hydrogeneringskatalysatcr, f.eks. glatina, i ct inert fortynnin-s-
r.
middel eller oppløsningsmiddel, f.eks. vann oller etanol, og/ellcr, nar v." i nevnte karbonylforbinrielse som anvendes som utgangsrnateriale, betvr ct alkylradikal, i et overskudd av karhonylforbindelsen som anvendes som utgangsrnateriale; eller ven tilstedeværelsen av et alkalimetallbcrhydrid, f. eks. natriumtorhvdri.!?, i et .inert fortynningsmiddel eller oppløsning smidde]., f. eks. i et oppløsningsmiddel valgt fra vann, etanol, metanol og et overskudd av karbonylforbindelsen anvendt sovn utgangsrnateriale.
Det skal forstås at nevnte amir.o-derivat kan fremstilles in situ, f.eks. ved reduksjon av det tilsvarende A-diazoketon, a-aziidoketon, «rhydroksyioi nok et on, ft-nitroketon, fc-nitro-alkohol, cyanhyorin eller acylcyanid. Alternativt kan ar.iino-derivatet erholdes ved at det tilsvarende epoksyd eller halogenhycrin omsettes med ammoniakk.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte fer fremstilling av alkanolamin-derivater med foruelen I, omfattende åt-
et aminoderivat med formelen:
2 3 i\ 5
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^Z hvor R^Z betyr en reaktiv ester avledet fra en alkohol med formelen R^OH, hvor R1 har den ovenfor angitte betydning.
Som passende verdi for Z kan f.eks. nevnes et klor-, brom- eller jod-atom,
et toluen-p-sulfonyloksyradikal eller et radikal med formelen: -0S0 OR1, hvor P.1 har den ovenfor angitte betydning. En særlig egnet forbindelse med formelen R 1Z er isopropylbromid.
Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base, så som natrium- eller kalium-karbonat, i nærvær av en katalysator, f.eks. kaliumjodid, og i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller isopropanol. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres ved for-høyet temperatur, f.eks. ved en temperatur mellom 5o og 2oo°C, f.eks. ved ca. 7o°C.
I henhold til 'et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolamin-derivater med formelen I, omfattende reduksjon av en forbindelse med formelen:
1 2 4- 5 11
avor -J , ,J , R og °. har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et alkenylradikal.
R"^" kan være et alkenylradikal ;nod onptil lo karbonatomer og serlig m-.-v1 ?. eller 4 katpbonatoiner, f.oles. et allylradi.k-il. Reduksjonen kan f.eks. utføres ved katalytisk hydrogenering, så som ved hydrogenering i nærvær av en platinaoksyd-elliir '-latina-på-trekull-katalysator i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, ".eks. citnnol, og den kan utføres ved rontenperatur og ved atmosfærisk trykk.
l<y>strone av alkanolamin-derivatene med formel I kan fremstilles ved at et svraaddisjonssalt av det tilsvarende uforestrede alkanolamin-derivat omsettes med et ac v.l a r i ns m id del.
Som et e:-net acyleringsmiddel kan f.eks. nevnes et syrshalogenid eller syreanhydrid avledet fra en alifatisk karboksylsyre, f.eks. en syre med ikke mer enn 2o karbonatomer, eller avledet fra en aromatisk karboksylsyre, f.eks. en slik syre v.ed ikke mer enn lo karbonatomer. Et egnet acyleringsmiddel er således f.eks. eddiksyrcanhgdrid, acetylklorid eller benzoylklorid. Acyleringen kan utføres i et fortynnin-smiddel eller oppløsningsmiddel, som, når et syreanhydrid anvendes som acyieringsmiddel, hensiktsmessig kan være den syre son anhydridet er avledet fra.
Oksazolidin-derivatene av alkanolaminene med formel I kan fremstilles ved at det tilsvarende alkanolamin-derivat eller et syreaddisjonssalt derav omsettes med et aldehyd med formelen R°.CHO, hvor R° har den ovenfor angitte betydning.
Nevnte omsetning kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, eventuelt i nærvar av en katalysator, f.eks. saltsyre, eddiksyre eller jod, og den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varma. Vannet som dannes under reaksjonen kan eventuelt fjernes ved azeotrop destillasjon under anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller kloroform, som vann-medførende middel, eller det kan eventuelt fjernes ved hjelp av et debvdratiseringsmiddel, f.eks.vandfritt kaliumkarbonat.
Alkanolamin-derivatene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til opp-fi.nnelsen eller estrene eller aldehydkondensasjonsproduktene derav i fri baseform lean omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.
Som angitt ovenfor er alkanolamin-derivatene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen verdifulle til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser. Videre har noen av alkanolamin-derivatene selektiv jj-adrenerg blokkerende aktivitet. Forbindelser som oppviser denne selektive virkning, viser en større grad av spesifisitet ved blokkering av hjerte- -reseptorene enn —reseptorene i de perifere blodkar og bronkie-musHene. Man kan således velge en dose av en slik forbindelse, ved hvilken forbindelse blokkerer de inotrope og kronotrope virkninger på hjertet av et katekolamin ^"f.eks. isoprenalin, dvs. l-(j,4-dihydroksylfenyl)-2-isopropylaminoetanol_7, men ikke blokkerer avslapningen av de glatte luftrørmuskler som frembringes av isoprenalin og den perifere vaso-dilatorvirkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensiktsmessig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronko-dilatpr, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, til behand-
ling av astma og andre tilstoppende luftveis-lidelser, ettersom den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hemme de uønskede stimulerende virkninger av bronkodilatoren på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virk-
ning av bronkodilatoren.
Ett eller flere av alkanolamin-derivatene fremstilt ved fremgangsmåten
i henhold til oppfinnelsen eller estrene derav eller aldehyd-kondensasjonsproduktene derav eller syreaddisjonssaltene derav kan innføres som aktiv bestandddel i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmid-
del eller bæremiddel.
Det er kjent fra britisk patent 1.078.852 at visse 1-acylaminofenoksy-3-araino-2-propanol-derivater er i besittelse av /3-adrenerg blokkerende aktivi-
tet og derfor er nyttige til behandling av hjertelidelser. De fleste av forbindelsene angitt i nevnte patent er l-(4-acylaminofenoksy)-3-amino-2-propanol-derivater hvor det ikke er noen substituent i 4-acylaminofenoksy-kjemen. Foreliggende oppfinnelse angår derimot lignende forbindelser hvor det er en ytterligere substituent i 2-stillingen i 4-acylarainofenoksy-kjernen. Disse 2-substituerte forbindelser er generelt mer aktive som /3-adrenerg blokkerende midler enn de tilsvarende 2-usubstituerte forbindelser er, som vist ved de føl-
gende forsøk.
jPreviemetode
Eh katt ble bedøvet med kloralose, i en dose på 80 mg/kg kropsvekt
gitt intravenøst, og dens hjertehastighet og blodtrykk ble kontinuerlig nedtegnet. Isoprenalin ^l-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylanunoetanol7 ble derefter administrert intravenøst til katten med mellomrom på 10 min., en dose på 0,20 mikro-gr.
pr. kg kroppsvekt hver gang. Hver injisering av isoprenalin forårsaket en forbigående økning i hjertejhastigheten (takykardi) og et forbigående fall i blodtrykk,
og gjennomsnittet av 3 økninger i hjertehastighet, målt i slag pr. min», ble betegnet kontroll-takykardi. Forbindelsene under prøvning ble derefter administrert til katten ved kontinuerlig intravenøs infusjon med en gitt hastighet (vanligvis i området mellom 1 og 10 mikro-grs. pr. kg kroppsvekt pr. min.) i en periode på 30 min., idet kattens hjertehastighet og blodtrykk fremdeles ble ned-
tegnet kontinuerlig (det skal legges merke til at administrering av forbindelsen kan i seg selv ha en viss virkning på kattens hjertehastighet og/ eller blod-
trykk). Isoprenalin ble igjen administrert intravenøst med mellomrom på 10 min.
i en dose på 0,20 mikro-grs. pr. kg kroppsvekt hver gang, og den takykardi som ble forårsaket ved administreringen av isoprenalin 30 minutter efter infusjonen av prøveforbindelsen begynte, ble målt (økningen i hjertehastighet beregnes under anvendelse av hjertehastigheten umiddelbart før administreringen av isoprenalin, og ikke nødvendigvis ved begynnelsen av hele forsøket, som basislinje). forskjellen mellom denne takykardi og kontroll-takykardi ble derefter uttrykt som en prosentdel av kontroll-takykardi, og denne prosentdel betegnes som "prosent hemning av kontroll-takykardi".
Infusjonshastigheten av prøveforbindelsen ble derefter øket, i geo-
metrisk progresjon, slik at prøveforbindelsen ble administrert i påfølgende perioder på 30 min. med hver hastighet, og isoprenalin-frembragt takykardi ble målt som beskrevet ovenfor, inntil man nådde en dose som forårsaket en 75$
hemning av kontroll-tiakykardi. Den prosentvise hemning av kontroll-takykardi ble derefter avmerket grafisk som funksjon av logaritmen av den totale mengde prøveforbindelser, infusert i løpet av de 30 min. umiddelbart før målingen av hver takykardi, og den dose som ved infusering i 30 min. frembragte en 50$
hemning av kontroll-takykardi, ble bestemt fra kurven. Denne dose, som er be-
tegnet ED^0 og er uttrykt i mikro-gr. pr. kg kroppsvekt, taes som et mål for den & -adrenerge blokkerende aktivitet av prøveforbindelsen.
Resultater
Resultatene er holdt med visse forbindelser er som følgen
Let vil freagft «v de ovenstående reBultater at 2-alkylforbindelsene generelt er ner aktive ann da tilsvarende 2-usubstituerte forbindelser. Denne aktivitetstendena er slik at en 2-aubetituert forbindelse har fordeler sammen-lignet med der. usubstituerte forbindelse.
Forbindelsen ifolge eksempel 19» 5-(2-n-butyl-4-propionamidofenoksy-«etyl)-3-isopropylokBazolidin-pikrat, ble ved den ovennevnte provning funnet å ha en BD„ på 93«
I de følgende eksempler som skal tjene til å illustrer oppfinnelsen ytterligere, er alle deler etter vekt.
Ekse- npel 1
En blanding av U,5 deler l-(2-etyl-<1>*-propionaniido-fenoksy)-3-klorpropan-2-ol og Mo deler t-butylasiin oppvarmes i et lukket kar ved loo°C i lo timer, og overskudd av t-butylaain fjernes deretter fra blandingen ved avdampning under redusert trykk. Residuet rystes ned en blanlding av etylacetat og vann, og den organiske fase fraskilles og tørres over magnesiuarsulfat. Den tørrede oppløsning inndampes til tørr-het under redusert trykk, og det faste residuum utgnies med aceton. Man får således l*(2-^tyl-H-propionainidofenoksy)-3-t-butylaminopropan-2-ol, sm.p. 1<<>46°C.
Forbindelsen l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-klorpropan-2-ol som anvendes sem utgangsmjiteriale, kan erholdes som følger: Eb blanding av 3 deler 4-amino-2-etylfenol, 3o deler propionsyreanhydrid oe 3o deler vann oppvarmes og ocirøres ved loo°C i en time. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og dat faste residuum krystalliseres fra etylacetat. Man får således 2-etyl-t-propionamidofenol, sm.p. 152°C.
En blanding av 6 deler 2-ety!-<t-<p>ro<p>ionamidofenol, 8o deler epiklorhydrin og 1 del piperidin oppvarmes ved loo°C i 6 timer. Overskudd av epiklorhydrin fjernes fra reaksjonsblandingen ved avdampning under redusert trykk, og man får s"ledes l-(2-etyl-t»-propionamidofenoksy)-3-klorpropan-2-ol som en olje.
Eksempel- 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas, bortsett fra at det passende amin og l-aryloksy-3-klorpropan-2-ol anvendes som utgangsmaterialcr. Man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
De l-aryloksy-3-klorpropan-2-ol-derivater aotn anvendes som utgangsmaterialer, kan erholdes på analog måte med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1
for fremstilling av l-(2-etyl-4-propionaaidofeooksy)-3-klorpropan-2-ol.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas, .bortsett fra at det passende amin og l-aryloksy-3-klorpropan-2-ol anvendes som utgangsmaterialer. Man får således , forbindelsene beskrevet i den følgende tabell: I
Eksempel M
En blanding av 2,5 deler 2,3-epoksy-l-(2-etyl-<4>-pro<p>ionainidofenoks<y>)proi:an og 2o deler allylamin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer og irmdanpes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet ryster, med 25 deler vandig IN saltsyre, og blandingen ekstraheres med 25 deler eter. Sen vandige fane fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning, oy. hlanCinren ekstraheres to ganger med 5o deler etylacetat hver gang, De samlede etylacetat-ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, o~ man får s<o>ledes 3-allylamino-l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-2-propanol, sm.n. 142-144°C.
Forbindelsen 2,3-eooksy-l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)Dropan som anvendes som utgangsrnateriale, kan erholdes som følger: 18,7 deler epiklorhydrin settes langsomt til cn omrørt opplzsnint; av 7,9 deler 2-etyl-4-propionamidofcnol og 3,5 deler natriumhvdroksyd i 5o .'.eler vann, mens blandingens temperatur holdes mellom lo og 15°C. Blandingen omrores ved romtemperatur i 18 timer os ekstraheres deretter to ganger med 75 deler kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres over vannfritt marnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 2,3-eockov-l-(2-etyl-f-propionamidofenoksy)-propan.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at dei. rassende amin og 2,3-epoksy-l-aryloksypropan anvendes som utgan<g>smaterialer, o~ man får således på tilsvarende måte forbindelsene beskrevet i den feirende tabell:
Forbindelsen 2,3-epoksy-l-(2-metyl-4-propionaLiidofenoksy)propan som anvendes » utgangsrnateriale, kan erholdes på tilsvarende måte til den som er beskrevet irenfor for framstilling av 2,3-epoksy-l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)gro".-!r!, ortsett fra at 2-metyl-4-propionamidofenol anvendes som utgan -.'«mat er i a lo i -'eiet or 2-etyl-U-propionamidofenol.
ksempel 5
En oppløsning av o,35 del l-(2-n-butyl-4-propionamidofenoksy)-3-(r-benzyl--t-butylamino)-2-propanol i 25 deler etanol rystes med bydrogen i nærvar av o,l del v en 5% palladium-på-trekull-katalysator inntil opptagelsen av hydrogen opphører, landingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, c<g> residuet krystalliseres ra en blandinr av benzen og petroleter (k.p. 6o-3o°C). lian får således l-(2-n-utyl-4-propionamidofenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, sm.g. 9o-92°G.
Forbindelsen l-(2-n-hutyl-4-propionamidofer. oksy)-3-:I-benzyl-N-t-butylam.no-!-propanol san anvendes som utgangsrnateriale, kan fr^rtilles som følger: Er. blanding av 98 deler H-benzyl-t-butyla-.in og 53 leier epiklorb.ydrir: cgp-'armes ved 95-loo°C i 't tir.er cg holdes deretter ved rc-"!':-"~ zr~t ar i 17 timer. ?• land ingen rystes i lo minutter men lco deler 2o<:>j '".nJig iia'.";'.xikcir!.->nat'g.glø:?r. i r.r,, L5o deler 35% vandig natriumhydroksydoppløsr.ing tilsattes, n~ bj -.ndiigen onrø^e.s Dg oipvarmes under tilbake] ønskjøling :'. 3 tiner. Bl .grylinger: ekstraheres r e"' eter, 3g eterlaget tørres over kaliunkarbonat og inndairpas til tørrhet. ?et oljeaktige r-e^iduum destilleres under redusert trykk, og man f i: r s 'lede? 1,2-epoki-y-3-(K-:>enzyl-i;-t-butylaraino)-propan, k.p. HB-12o°C/l,5 r:?. Y~.
En oppløsning av o,2 del 2-n-butyl-«f-prooiona-.nidofer>o.l, o,2 del 1,2-e->oksy-3-(N-benzyl-H-t-butylamino)nropan og o,ot del natriunhgdroksyd i 25 deler etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 6 tuner. Oppløsningen helles i 25o deler vann, og blandingen ekstraheres med eter. Eterekstrakten tørres og inndampes til tørrhet, og man får således 6om residuum l-(2-n-butyl-4-propionainidofenoksy)-3-(N-benzyl-N-t-butylamino)-2-propanol.
Mange av de *t-acylaKiino-2-alkylfenoler som anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av alkanolamin-derivatene beskrevet i eksempel 2-5, er nye forbindelser, og de fenoler son er nye og krystallinske, kjennetegnes ved de smeltepunkter som er angitt i den følgende tabell:
Noen av 2-alkyl-4-aminofenolene som anvendes som mellom<p>rodukter ved fremstilling av <»>t-acylamino-2-alkylfenolene beskrevet ovenfor, or egs' nye forbindelser, og disse forbindelser kan fremstilles ved den .følgende metode, som er et eksempel på fremstilling av 4—«nino-2-t-butylfenol, men som generelt kan anvendes for fremstilling av en hvilken som helst 2-alkyl-f-aninofenol.
En oppløsning av 6,5 deler vannfri sulfanilsyre og 1,77 deler vannfritt natriunkarbonat i 3U deler vann avkjøles i is og behandles raskt med en oppløsning av 2,1*8 deler natriuranitrit i 6,5 deler vann. Den resulterende oppløsning helles deretter i en omrørt blanding av 4o deler is og 8,25 deler konsentrert vandig saltsyre. Den således erholdte blanding settes til en kraftig omrørt oppløsning av 5 deler 2-t-butylfenol og 7,33 deler natriumhydrokayd i 4o deler vann og 31 deler is, og blandingens temperatur holdes under 8°C. Den resulterande blodrøde oppløsning onrrøres i 1 time ved 5-lo°C og oppvarmes deretter til 45°C. 16 deler natrium-ditionit tilsettes, og blandingens temperatur heves til 7o°C, hvorved den røde farve forsvinnar (hvis den røde farve ikke forsvinner ved oppvarmning tilsettes opptil 2 deler eddiksyre dråpevis inntil farven forsvinner). Oppløsningen avkjøles og omrøres, hvorved råproduktet utfelles. Blandingen filtreres, og man får således H-anino=2-t-butylfenol som fast residuum.
Eksempel 6
En oppløsning av o„7 del l-(2-allyl-H-propionamidofenoksy)-3-isopropylamino-propan-2-ol (fremstilt 6om beskrevet i hollandsk patentsøknad nr. 6,714,894) i
5o deler etanol rystes med hydrogen i narvar av o,25 del av en 5% t>dlladium-p5-trekull-katalysator inntil absorbsjonen av hydrogen opphører, blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 6o-8o°C), og man får således l-(2-n-pronyl-4-propion-amidoferjoksy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, sm.p. 134-135°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at l-(2-allyl-4-propionamidofenoksy)-3-t-butylaminopropan-2-ol anvendes som utgangsnrateriale (også denne forbindelse er beskrevet i nevnte hollandske søknad). Man får s"ledes l-(2-n-propyl-4-propionamidofenoksy)-3-t-butylaminopropan-2-ol, sm.p. 134-137 C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at l-(2-a.llyl-4-n-heptanamidofenoksy)- og l-(2-allyl-4-n-dekanar.idofenoksy)-3-isopropylaminopropan-2-ol. anvendes som utgangsmaterialer. Han får således l-(2-n-rropyl-4-n-heptanamido-fenoksy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, sm.p. 127-128<C>C (krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter, k.p. 6o-8o°C) og l-(2-n-propyl-4-n-dekanamidofenoksy)-3-isopropylaminOE>ropan-2-ol, sm.p. 112-113°C (krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter, k.p. 6o-8o°C).
De to sistnevnte utgangsmaterialer kan hver erholdes ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i nevnte hollandske patentsøknad for fremstilling av l-(2-allyl-4-pro-iionamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, bortsett fra at henholdsvis 4-n-heptanamidofenol og 4-n-dekanamidofenol anvendes som utgangsmaterialer. De forskjellige erholdte mellomprodukter kjennetegnes som følger:
'♦-allyloksy-n-heptananilid, sm.p. 76-*78°C
4-aliyloksy-n-dekananilid, sm.p. 82-8U°C
2-allyl-4-n-<heptanainidofenol, em.p. 94-95°C
2-allyl-4-n-dekanamidofenol, sm.p. 66-68°C
Eksempel 7
En blanding av o,9 del 2-etyl-4-propionamidofenol, 25 deler etanol, o,4 del natriumhydroksyd, 2 deler vann og o,67 del l-klor-3-isopropylamino-2-propanol-hydroklorid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oir.røres med 25 deler eter og 25 deler vann, blandingen filtreres, og det f&3te residuum krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 136-137°C.
Eksempel 8
En oppløsning av 2,21 deler H,M*-dicykloheksylkarbodiimid i 2o deler etylacetat settes raskt til en omrørt oppløsning av 2,o deler l-(4-arnino-2-n-propyl-fenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol og 3,15 deler smørsyre i 3o deler etylacetat som avkjøles i et isbad. Reaksjonsforløpet følges ved å anbringe små porsjoner av reaksjonsblandingen på et filtrerpapir sou er besprøytet med en 4% oppløsning cerium(IV) ammoniumnitrat i lo% vandig svovelsyre, og tilstedeværelsen av 4-amino-fenoksy-derivatet vises ved at det utvikles en purpurfarve. Når reaksjonen er fullstendig, tilsettes 6o deler vandig 2N saltsyre, og blandingen omrøres kraftig og filtreres. Det vandige lag fraskilles, gjøres basisk og ekstraheres to ganger med 5o deler etylacetat hver gang. Etylacetatekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og heksan. Man får således l-(4-butyramido-2-n-propylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, sm.p, 115,5-118°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at smørsyren er-stattes med en likeverdig mengde av den passende karboksylsyre, og man fir således: 1-(4-kloracetamido-2-n-propylfeftoksy)-3-1-buty iamino-2-rroger.ol, ~m. p. 13o-132°C (krystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan); og l-(J»-cyklopropankarbona.nido-2-n-propylfenoksy)-3-t-butyla.a5 no-2-propanol,
sm.p. 155-15S°C (krystallisert fra etylacetat).
Forbindelsen l-(4-amino-2-n-propylfenoksy)-3-t-butyla'nir.o-2-<g>ropanol son
anvendes som utgangsrnateriale, lean erholdes som følger:
En blanding av 26,4 deler 2-allyl-4-nitrofenol, 15o deler epiklorhydr in eg o,l del pineridin oppvarmes ved 95-lcc°C i 21 timer, cg overskuddet epiklorhydrin fjernes ved avdampning, under redusert trykk. J>. cpg-lrsnit:g ?v lo deler kaliurnhydroksyd i 15c -?eler etanol tilsettes, blandingen c r. vre? i 5 minutter, og mesteparten av etanolen fjernes deretter ved avdamgr- >r-g. 15o deler vann settes til residuet, og blandingen ekstraheres to ganger :.■.-■.] }' >' df-lr oter hver g.sng. Eter-
ekstrakten vaskes med 60 deler vann, tørres, behandles med trekull og filtreres,
og filtratet inndampes til tørrhet. Den gjenværende olje best°r av l-(2-allyl-4-nitrofenoksy)-2,3-epoksy<p>ropan.
En blanding av 35 deler av den ovennevnte epoksyforbindelse, 5o deler t-butylamin og loo deler etanol omrøres ved romtenperatur i 3 dager og inndampes deretter til tørrhet. Residuet rystes med 2oo deler eter og 3oo deler vandig 2N saltsyre, og det vandige lag fraskilles, gjøres basisk og ekstraheres suksessivt med 3oo og 15o deler eter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet, og man får således som residuum l-(2-allyl-4-nitrofenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol.
En oppløsning av 15 deler av den ovennevnte forbindelse i 2oo deler etanol rystes med hydrogen i nærvær av 0,8 del platinaoksyd ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 2 timer. Blandingen filtreres, og filtratet-inndampes til tørrhet. Residuet består av l-(4-amino-2-n-propylfenoksy)-3-t-hutylamino-2-propanol.
Eksempel 9
Fremgangsmåten beksrevet i eksempel 8 gjentas, bortsett fra at likeverdige mengder av l-(4-amino-2-etylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol og acrylsyre anvendes som utgangsmaterialer i stedet for henholdsvis l-(4-amino-2-n-propylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol og smørsyre. Man får således l-.(4-acryloyl-amino-2-etyl-fenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, som krystalliseres fra en blanding av kloroform og cykloheksan med 3/4 mol krystallvann pr. mol base, sm.p. 137-14o°C.
Forbindelsen l-(4-amino-2-etylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol som anvendes som utgangsnrateriale kan erholdes som følger: En oppløsning av 5 deler l-(2-etyl-4-nitrofenoksy)-3'-t-butylamino-2-propanol (sm.p. 74-76°C, fremstilt fra.2-etyl-4-nitrofenol, epiklorhydrin og t-butylamin ved en fremgangsmåte av lignende art som den som er beskrevet i 1. og 3. del av eksempel 1) i 15o deler etanol rystes med hydrogen i nærvær av 2,5 deler av en 5% palladium-på-trekull-katalysator ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 4o minutter. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet består av l-(4-amino-2-etylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol.
Eksempel lo
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 gjentas, bortsett fra at en likeverdig mengde kanelsyre anvendes i stedet for acrylsyre, og også at etter at reaksjonen er fullstendig ekstraheres ikke det basiske, vandige lag med etylacetat, men inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet ekstraheres med eter og deretter med benzen, og de samlede organiske ekstrakter filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet kromatograferes på en silikagel-kolonne, idet det som elueringsmidler suksessivt anvendes kloroform, økende konsentrasjoner av metanol i kloroform, metanol og økende konsentrasjoner av trietylamin i metanol. Materialet som eluares av oppløsningsmidlene i området fra 3o% metanol i kloroform til lo% trietylamin i metanol, beholdes og renses ytterligere ved preparativ tynnsjikt-kromatografi på silikagel-plater under anvendelse av en blanding av etylacetat/ etanol/trietylamin i mengdeforhold loo:2o:3 etter volum som utviklingsmiddel. Materialet med en R^-verdi på o,3 oppsamles og krystalliseres fra en blanding av etylacetat og heksan, og man får således l-(4-cinnamamido-2-etylfenoksy)-3-t-butyl-amino-2-propanol, sm.p. 137,5-14o°C.
Eksempel 11
Kaliumbikarbonat settes til en oppløsning av 1 del l-(4-amino-2-n-propyl-fenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol og 0,8 del etansulfonylklorid i 2o deler o,25 molar vandig eddiksyre inntil blandingens pK verdi er 5. 1 del natriumacetat tilsettes, blandingen oppvarmes til 55°C, og ytterligere o,4 del etansulfonylklorid tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4 timer og holdes deretter ved romtemperatur i 17 timer. Elandingens pli verdi reguleres påny til 5, ytterligere 0,8 del etansulfonylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer og blir deretter avkjølt, gjort basisk og ekstrahert 2 ganger med 25 deler etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter ekstraheres suksessivt med 5o og 25 deler vandig 2N saltsyre, og de samlede sure ekstrakter gjøres basiske og ekstraheres to ganger med 5o deler etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter tørres, behandles med trekull og filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres.fra etylacetat, og man får således l-(t-etansulfonamido-2-n-propylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, sm.p. 153-156°C.
Eksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas, bortsett fra at l-(2,5-dimetyl-4-propionamidofenoksy)-3-klor-2-propanol anvendes som utgangsnrateriale i stedet for l-(2-etyl-<i>+-propion-amidofenoksy)-3-klor-2-propanol. Man får således l-(2,5-dimetyl-H-propionamidofenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, sm.p. 139-141°C (krystallisert fra etylacetat).
Forbindelsen l-(2,5-dimetyl-4-propionamidofenoksy)-3-klor-2-propanol 'gom anvendes som utgangsrnateriale, kan erholdes som følger: En oppløsning av lo deler 2,5-dimetyl-4-nitrofenol i 15o deler etanol rysteej med hydrogen i nærvær av 5 deler av en 5% palladium-på-trekull-katalysator ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 45 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet kasseres; katalysatoren omrøres med 2oo deler vandig 2N saltsyre, og blandingen filtreres. Fast kaliumbikarbonat settes til filtratet inntil oppløsningens pH verdi er.4, 5o deler propionsyreanhydrid tilsettes, og blandingen omrøres og oppvarmes ved 7o°C i 1 time og inndampes deretter ved 7o°C inntil halvparten av det opprinnelige volum er tilbake. Oppløsningen avkjøles og filtreres, og det faste produkt vaskes med eter og tørres. Man får således 2,5-dimetyl-*f-propionamidofenol, sm.p, 2o2-2o6°C.
Det ovennevnte fenol omsettes med epiklorhydrin(og piperidin ved en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i 3. del av eksempel 1, og man får således l-(2,5-dimetyl-4-propionamidofenoksy)-3-klor-2-propanol, sm.p. 146-15o°C.
Eksempel 13
En blanding av 2,o9 deler l-(2-etyl-4-prqpionamidofenoksy)-2,3-epoksybutan,
4 deler t-butylamin og 6 deler metanol oppvarmes i et lukket rør ved llo°C i 12 tirner og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 5o deler etylacetat, og oppløsningen ekstraheres to ganger med 5o deler vandig 2N saltsyre hver gang. De samlede, vandige, sure lag gjøres basiske og ekstraheres to ganger med 5o deler etylacetat hver gang. Den samlede organiske ekstrakt tørres og inndampes til tørrhet, og det basiske residuum omdannes til et hydroklorid på vanlig måte. Hydrokloridet krystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat, og man får således l-(2-etyl-4-pro<p>ionamidofenoksy)-3-t-butylamino-2-butanol, sm.p. 211-213°C.
Forbindelsen l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-2,3-epoksybutan som anvendes som utgangsrnateriale, kan erholdes som følger: En blanding av 1,93 deler 2-etyl-4-propionamidofenol, 1,6 deler 1,2-epoksy-3-klorbutan, 5o deler etanol og o,44 del natriumhydroksyd oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 2 timer og filtreres deretter. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet rystes med 5o deler vann og loo deler etylacetat. Det organiske lag tørres og inndampes til tørrhet, og man får således som residuum l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-2,3-epoksybutan.
Eksempel 14
o,5 del eHdlksyreanhydrid settes til en blanding av o,5 del l-(4-amino-2-n-propylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, o,15 del eddiksyre og lo deler vann,
og blandingen rystes ved romtemperatur i 3o minutter. Oppløsningen filtreres, og tilstrekkelig vandig 2N natriumhydroksydoppløsning settes til filtratet til opp-løsningens pH verdi heves til 9,o - 12,o. Blandingen ekstraheres med 2o deler etylacetat, og ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra etanol, og man får således l-(4-acetamido-2-n-propylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 137-138°C.
Forbindelsen l-(4-amino-2-n-propylfenoksy$H3-isopropylamino-2-propanol,
sm.p. 93-95°C, som anvendes som utgangsrnateriale, kan erholdes på tilsvarende måte til den som er beskrevet i eksempel 8 for fremstilling av l-(4-amino-2-n-propyl-fenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, bortsett fra at isopropylamin anvendes i stedet for t-butylamin.
Eksempel 15
o,6 del l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-2,3-epoksy-propan settes til en oppløsning av 5 deler ammoniakk i 2o deler metanol som inneholder ofo2 del trietylamin, og blandingen holdes ved romtemperatur i 12 timer og inndampes deretter til l^rrhet. Residuet utgnies med 3 deler eter, blandingen filtreres, og residuet
krystalliseres fra etanol. Han får således l-(2-etyl-H-propionamidofenoksy)-3-amino-2-propanol, sm.p. 151°C.
Eksempel 15
o
En blanding av 1 del l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-amino-2-propanol, 2o deler vann, lo deler aceton og o,3 del platinaoksyd omrøres i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 2,5 atmosfærer i 12 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes under redusert trykk inntil bare halvparten av det opprinnelige volum er tilbake. 5 deler natriumklorid tilsettes, og blandingen ekstraheres med 5o deler etylacetat. Etylacetatekstrakten inndampes til tørrhet, og residuet utgnies med lo deler eter. Blandingen filtreres, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-(2-etyl-4-propionamido-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 136°C.
Eksempel 17
o,3 del natriumborhydrid settes i løpet av lo minutter til en omrørt blanding av 1 del l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-amino-2-propanol, 2o deler aceton og 2o deler vann. Blandingen inndampes under redusert trykk inntil bare halvparten av det opprinnelige volum er tilbake. Produktet isoleres ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, og man får således l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 136°C.
Eksempel 18
En blanding av o,5 del l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-amino-2-propanol, 1,5 deler isopropylbromid, 2o deler isopropanol, 1 del kaliumkarbonat og o,l del kaliumjodid omrøres ved 7o°C i 12 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. 5 deler vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med 5o deler etylacetat. Etylacetatekstrakten inndampes til tørrhet, og til residuet settes 5o deler eter. Blandingen omrøres i 1 time og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-(2-etyl-4-propionamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 136°C. Eksempel 19
En blanding av o,5 del l-(2-n-butyl-4-propionamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, 5o deler etanol og 1 deler 36% vekt/volum vandig formalinoppløsning oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 6 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 5 deler etanol, og en mettet oppløsning av pikrinsyre i etanol tilsettes inntil blandingens pH verdi er 1. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra etanol. Man får således 5-(2-n-butyl-4-propionamidofenoksymetyl)-3-isopropyloksazolidin-pikrat, sm.p. 178-179°C.
Eksempel 2o
En blanding av -2,94 deler 3-isopropylamino-l-(2-metyl-4-propionamidofenoksy)-2-propanol, lo deler eddiksyre og 2 deler eddiksyreanhydrid holdes ved romtemperatur i 18 timer og helles deretter i en blanding av 5o deler is og 25 deler vandig natriumhydrcksydoDpløsning (egenvekt o,?8). Blandingen ekstraheres to ganger med 5o deler eter hver gang, og de samlede eterekstrakter terres over vannfritt magnesiumsulfat og settes deretter til en oppløsning av 1,26 deler oksalsyre i 25 deler etylacetat. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra etanol. Man får således 1-isopropylaminometyl-2-(2-metyl-4-propionamidofenoksy)-
o ° etylacetat-hydrogenoksalat, sm.p. 124 C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-emino-fenoksy-propanol-derivater med formelenihvor R<1> betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksyradikaler, alkoksyradikaler med opptil 5 karbonatomer og fenyl- og fenoksyradikaler som selv eventuelt kan være substituert med ett eller flere klor-eller bromatomer eller metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyradikaler, eller R1 betyr et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer eller et alkenylradikal med opptil 6 karbonatemer} R betyr et formylradikal eller et alkanoyl-, cykloalkankarbonyl-, aralkanoyl-, aralkenoyl- eller aryloksyalkanoylradikal med opptil 10 karbonatomer eller et aroylradikal med opptil 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer, eller et halogenalkanoyl-, alkenoyl-, alkansulfonyl- eller alkoksykaxbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, R 3 betyr et alkylradikal med opptil 10 karbonatomer} og RH 4 og R S, som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer| og estrene derav som er avledet fra en alifatisk karboksylsyre med opptil 20 karbonatomer eller fra en aromatisk karboksylsyre med opptil 10 karbonatomer} og konden«aajonsproduktene derav med et aldehyd med formelen R^CHO, hvor R^ betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer} og syreaddiajonBsaltene derav, karakterisert ved at (i) en forbindelse med formeleni 9 < C. hvor R<1>", R og R har de ovenfor angitte betydninger og X betyr gruppen A Å eller gruppen -CHOH.CHR Y, hvor H har den ovenfor angitte betydning og Y betyr et halogenatom, eller blandinger av slike forbindelser hvor X har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen NB-pR<1>, hvor-R 1 har den ovenfor angitte betydning} eller (ii) en forbindelse med formelen: eller et alkalimetallsalt derav, hvor R 2 , Ir 3 og 5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formeleni Y.CMig. CHOH.CHR4. NHR1 eller CH2^—>CH.CHR4.NHR1 hvor R<1>, R<4> og Y har de ovenfor angitte betydninger} eller (lii) et aminofenylderivat med formeleni hvor b}, RJ, R<4> og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et 2 2 acylcringamiddel avledet fra en syre med formelen R OH, hvor R har den ovenfor angitte betydnings under slike betingelser at hverken amino- eller hydroksyradikalet i alkanolamin-sidekjeden acyleres} eller (iv) for fremstilling av de alkanolamin-derivater hvor R<1> ikke betyr en hydrogeno-lyserbar aralkylgruppe, hydrogenolyaeres en forbindelse med formeleni hvor R<1>, R<2>, R^, R<4> og R^ har de ovenfor angitte betydninger og R8 betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav) eller (v) for fremstilling av de alkanolamin-derivater hvor R<1> betyr et radikal 9 10 9 10 med formelen -CH1TR<10> , hvor B/ betyr hydrogen eller et alkylradikal og R betyr et alkylradikal som eventuelt kan være substituert slik at R<1> eventuelt 9 10 er substituert som angitt ovenfor, eller R og R er bundet sammen med det nærliggende karbonatom for å danne et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, omsettes et aminoderivat med formelen» hvor R 2 , R5 TL , R4 Å og B? C har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, med en karbonylforbindelse med formelen bP. OO. R10, hvor R 9 og R 10 har de ovenfor angitte betydninger, under reduserende betingelser) eller (vi) et aminoderivat med formeleni 2 3 4- *5 hvor R , R<5>, R^ og B? har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^Z, hvor R Z betyr en reaktiv ester avledet fra en alkohol med formelen R OH, hvor R1 har den ovenfor angitte betydning} eller (vii) en forbindelse med formeleni hvor R<1>, R<2>, R<4> og R^ har de ovenfor angitte betydninger og R<11> betyr et alkenylradikal, reduseres} hvoretter et syreaddisjonssalt av det tilsvarende, uforestrede alkanolamin-derivat omsettes med et acyleringsmiddel når man bnsker en ester} eller hvoretter det tilsvarende alkanolamin eller et syreaddisjonssalt 6 6 " derav omsettes med et aldehyd med formelen R .CHO, hvor R betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, hvis man onsker et aldehydkondensa-sjonsprodukt} og hvoretter alkanolamin-derivatet eller esteren derav eller aldehyd-kondensasjonsproduktet derav omsettes med en syre på vanlig måte hvis man onsker et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB40961/67A GB1199632A (en) | 1967-09-07 | 1967-09-07 | Alkanolamine Derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO122074B true NO122074B (no) | 1971-05-18 |
Family
ID=10417463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3476/68A NO122074B (no) | 1967-09-07 | 1968-09-06 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3634511A (no) |
| JP (1) | JPS5212182B1 (no) |
| AT (3) | AT290502B (no) |
| BE (1) | BE720544A (no) |
| CA (1) | CA921917A (no) |
| CH (2) | CH565137A5 (no) |
| CS (1) | CS152306B2 (no) |
| DE (1) | DE1793358A1 (no) |
| ES (1) | ES357931A2 (no) |
| FR (1) | FR327F (no) |
| GB (1) | GB1199632A (no) |
| IE (1) | IE32287B1 (no) |
| IL (1) | IL30643A (no) |
| NL (1) | NL6812681A (no) |
| NO (1) | NO122074B (no) |
| SE (1) | SE353318B (no) |
| SU (1) | SU363241A3 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146558A (en) * | 1966-05-23 | 1979-03-27 | Sterling Drug Inc. | Azo dyestuff intermediate nitro- or aminobenzenes ring-substituted by a quaternized amine alkyl or amino-alkoxy group |
| CA957364A (en) * | 1968-11-18 | 1974-11-05 | Pfizer Corporation | Preparation of polar-substituted phenyl propanolamines |
| US4059622A (en) * | 1970-05-27 | 1977-11-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| US3959486A (en) * | 1970-05-27 | 1976-05-25 | Imperial Chemical Industries Limited | Method for producing β-adrenergic blockage with alkanolamine derivatives |
| US4206144A (en) * | 1971-11-22 | 1980-06-03 | Sterling Drug Inc. | N,N-Dialkyl-N-aminoalkyl-N-(amino or nitro)phenylalkyl- and N-methyl-N-[3-(amino or nitro)phenoxy-2-hydroxy-1-propyl]-N,N-bis(3-aminopropyl)quaternary ammonium salts |
| US3919424A (en) * | 1972-02-16 | 1975-11-11 | Mead Johnson & Co | Bronchodilator process and composition |
| US3864398A (en) * | 1972-05-01 | 1975-02-04 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Process for the preparation of acylamino alkanol derivatives |
| JPS5323826B2 (no) * | 1972-05-15 | 1978-07-17 | ||
| US4038414A (en) * | 1972-06-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Amines and processes for their manufacture |
| US3993776A (en) * | 1973-10-15 | 1976-11-23 | Mead Johnson & Company | Anorexigenic process and composition |
| US3911007A (en) * | 1974-08-08 | 1975-10-07 | Searle & Co | N-substituted N-benzyloxy-2-methyl-2-(4-halophenoxy)propionamides |
| MX158644A (es) * | 1982-07-20 | 1989-02-21 | Menarini Sas | Procedimiento para preparar un derivado 1-alquilamina-3-(4(p-alquiloxibenzamida)-fenoxi)-2propanol |
| FI832377A0 (fi) * | 1983-06-29 | 1983-06-29 | Star Oy Ab | Nytt foerfarande foer framstaellning av (r)-, (s)-eller (r,s)-1-(4'-alkylamido-2'-acetyl) fenoxi-3-alkylamino-2-propanoler |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| UY24949A1 (es) * | 1997-04-08 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos calcilíticos |
-
1967
- 1967-09-07 GB GB40961/67A patent/GB1199632A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-08-19 IE IE1011/68A patent/IE32287B1/xx unknown
- 1968-08-21 US US754456A patent/US3634511A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-08-29 CA CA028836A patent/CA921917A/en not_active Expired
- 1968-08-29 IL IL30643A patent/IL30643A/en unknown
- 1968-09-05 NL NL6812681A patent/NL6812681A/xx unknown
- 1968-09-05 DE DE19681793358 patent/DE1793358A1/de active Pending
- 1968-09-06 CH CH1155171A patent/CH565137A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-09-06 BE BE720544D patent/BE720544A/xx unknown
- 1968-09-06 CS CS6271A patent/CS152306B2/cs unknown
- 1968-09-06 SE SE12040/68A patent/SE353318B/xx unknown
- 1968-09-06 NO NO3476/68A patent/NO122074B/no unknown
- 1968-09-06 CH CH1155071A patent/CH553156A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-09-06 JP JP43064014A patent/JPS5212182B1/ja active Pending
- 1968-09-06 SU SU1270254A patent/SU363241A3/ru active
- 1968-09-07 ES ES357931A patent/ES357931A2/es not_active Expired
- 1968-09-09 AT AT877668A patent/AT290502B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-09-09 AT AT192270A patent/AT289765B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-09-09 AT AT192170A patent/AT291969B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-05 FR FR327D patent/FR327F/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1793358A1 (de) | 1972-11-09 |
| NL6812681A (no) | 1969-03-11 |
| CS152306B2 (no) | 1973-12-19 |
| AT289765B (de) | 1971-05-10 |
| IL30643A (en) | 1973-01-30 |
| AT290502B (de) | 1971-06-11 |
| CH565137A5 (no) | 1975-08-15 |
| FR327F (no) | 1970-09-21 |
| IE32287L (en) | 1969-03-07 |
| SE353318B (no) | 1973-01-29 |
| CH553156A (de) | 1974-08-30 |
| IL30643A0 (en) | 1968-10-24 |
| US3634511A (en) | 1972-01-11 |
| AT291969B (de) | 1971-08-10 |
| ES357931A2 (es) | 1970-04-01 |
| IE32287B1 (en) | 1973-06-13 |
| GB1199632A (en) | 1970-07-22 |
| BE720544A (no) | 1969-03-06 |
| JPS5212182B1 (no) | 1977-04-05 |
| CA921917A (en) | 1973-02-27 |
| SU363241A3 (no) | 1972-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO123893B (no) | ||
| NO122074B (no) | ||
| US3998790A (en) | Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases | |
| EP0053435B1 (en) | Compounds suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US3674840A (en) | 1-(para-alkoxyalkoxy-phenyl)-2-hydroxy-3-alkylaminopropanes and the salts thereof | |
| US3676493A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| NO128653B (no) | ||
| US4123550A (en) | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| NO150946B (no) | Haarfargemiddel | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
| GB1575509A (en) | Esters of indole-derived aminoalcohols | |
| CA1146953A (en) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them | |
| NO118172B (no) | ||
| IE910889A1 (en) | Labdanes and process for their preparation | |
| JPH0372475A (ja) | フェニルアルカン酸エステル、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤 | |
| US4071630A (en) | 1-Substituted-amino-3-(4-furo[3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanols | |
| NO131984B (no) | ||
| PL84224B1 (no) | ||
| JPS5943454B2 (ja) | テトラヒドロナフタリントリオ−ル誘導体ならびにその製法 | |
| CA2109224A1 (en) | Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン |