NO123893B

NO123893B -

Info

Publication number: NO123893B
Application number: NO3811/68A
Authority: NO
Inventors: R Howe; L H Smith
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1967-09-27
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1972-01-31
Also published as: IE32739L; GB1199037A; IE32739B1; DE1793511A1; FR333F; AT291968B; BR6802575D0; PL71423B1; IL30764A0; DK124942B; IL30764A; US3712927A; JPS5220459B1; NL6813616A; AT298456B; SE357361B; AT298455B; BE721560A; SU385433A3

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

terapeutisk aktive 4-aminofenoksypropanol-aminderivater.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater som er i besittelse av Ø-adrenerg blokkerende aktivitet og som derfor er nyttige til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser, f.eks. angina pectoris og hjerte-arrhytmia, og til behandling av hypertensjon og fæokromocytom hos mennesker» Oppfinnelsen er en videreutvikling av oppfinnelsen ifølge patent 122 o74„

Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er nye alkanolaminderivater med formelen:

hvor R betyr et alkylradikal med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter, valgt fra hydroksyradikaler, alkoksyradikaler, med opptil 5 karbonatomer, og fenyl- og fenoksy-radikaler som selv eventuelt kan være'substituert med ett eller flere klor- eller brom-atomer, eller metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksy-radikaler, eller R betyr et cykloalkyl-radikal med opptil 8 karbonatomer eller et alkenyl-radikal med 3 til 6 karbonatomer; R 2 betyr et formylradxkal, eller et alkanoyl-, cyklo-alkankarbonyl-, aroyl-, alkanoyl-, alkenoyl-, aryloksyalkanoyl- eller arensulfonyl-radikal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et halogenalkanoyl-, alkenoyl-, alkansulfonyl- eller alkoksykarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer; og R 3 betyr et halogenatom eller et alkyltio-, cykloalkyl-, alkanoyl- eller alkoksykarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et fenyl- eller fenoksy-radikal som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, nitroradikaler eller alkyl- eller alkoksy-radikaler med hver opptil 4 karbonatomer, eller et alkyl-radikal med opptil 4 karbonatomer, som er substituert med med ett hydroksy-radikal eller med ett alkoksyradikal med opptil 6 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer, eller med et fenylradikal eller et cyanoradikal; og estrene derav som er avledet fra en alifatisk karboksylsyre med opptil 20 karbonatomer eller fra en aromatisk karboksylsyre med opptil 10 karbonatomer; og kondensasjonsproduk-

4

tene derav med et aldehyd med formelen R CHO, hvor R betyr hydrogen eller et alkyl-radikal med opptil 4 karbonatomer; og syreaddisjonssaltene derav.

Det skal forståes at den ovenstående definisjon av alkanolaminderivatene omfatter alle mulige stereoisomerer derav og blandinger derav.

Som særlig egnet verdi for R"<*>" når den betyr et alkyl-radikal med opptil 12 karbonatomer som eventuelt er substituert, kan f.eks. nevnes et alkylradikal med 3, 4 eller 5 karbonatomer, som fortrinnsvis er forgrenet ved a-karbonatomet, f.eks. et isopropyl-, s-butyl- eller t-butyl-radikal, hvilket alkylradikal eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksyradikaler, alkoksyradikaler med opptil 5 karbonatomer, f.

eks. metoksy- og propoksyradikaler, og fenyl- og fenoksyradikaler som selv eventuelt kan være substituert med ett eller flere klor-eller bromatomér eller metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyradika-ler. En spesiell betydning for R når den betyr et alkylradikal som eventuelt er substituert, er således et isopropyl-, s-butyl-, t-butyl-, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl- eller 1,l-dimetyl-2-fenyletylradikal.

Som egnet verdi for når den betyr et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, kan f.eks. nevnes et cyklopropyl-, cyklo-butyl- eller cyklopentylradikal.

Som egnet verdi for R når den betyr et alkenylradikal med 3 til 6 karbonatomer, kan f.eks. nevnes et alkenylradikal, såsom et allylradikal.

Som egnet verdi for R 2kan f.eks. nevnes et acetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, pivaloyl-, pentanoyl-, heksanoyl-eller heptanoylradikal; et kloracetylradikal; et cyklopropankarbo-nyl- eller cykloheksankarbonylradikal; et akryloyl- eller krotono-ylradikal; et benzoyl-, p-metylbenzoyl- eller p-klorbenzoylradikal; et fenylacetyl- eller cinnamoylradikal; et fenoksyacetylradikal; et metansulfonyl- eller etansulfonylradikal; et benzensulfonyl- eller toluen-p-sulfonylradikal; eller et etoksykarbonylradikal.

Som egnet verdi for R 3 nåor den betyr et halogenatom, kan f.eks. nevnes et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

Som egnet verdi for R"^ når den betyr et alkyltio-, cykloalkyl-, alkanoyl- eller alkoksykarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, kan f.eks. nevnes et metyltio-, etyltio-, cykloheksyl-, acetyl-, propionyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylradikal.

Som egnet verdi for R 3 nåor den betyr et aryl- eller aryl-oksyradikal med opptil 10 karbonatomer, kan f.eks. nevnes et fenyl-eller fenoksyradikal, som eventuelt kan være substituert med f.eks» ett eller flere halogenatomer, nitroradikaler eller alkyl- eller alkoksyradikaler med hver opptil 4 karbonatomer, såsom metyl- eller metoksyradikaler, f.eks. for å gi et p-tolyloksyradikal.

Som egnet verdi for R når den betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer som er substituert med et hydroksyradikal eller med et alkoksyradikai med opptil 4 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer eller med et fenylradikal', kari f .eks. nevnes et hydroksymetyl-, métoksymetyl-, n-butoksymetyl-, trifluormetyl-, benzyl- eller a-fenyletylradikal.

Som egnede estere av alkanolaminderivatene med formel I avledet fra en alifatisk karboksylsyre med opptil 20 karbonatomer, kan f.eks. nevnes eddiksyre, palmitinsyre, stearinsyre eller olje-syre, eller som estere avledet fra en aromatisk karboksylsyre med opptil 10 karbonatomer, kan f.eks. nevnes benzoesyre> og syreaddisjonssaltene derav.

Som egnet betydning for R når den betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, kan f.eks. nevnes et isopropylradikal.

Som egnede syreaddisjonssalter av alkanolaminderivatene med formel I eller av esterne derav eller av aldehydkondensasjonsproduktene derav, kan f.eks. nevnes salter avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydrokloridér, hydrobromider, fosfater eller sulfa-ter, eller salter avledet fra organiske syrer, f.eks. oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, p-naftoater, adipater eller 1,1-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoater), eller salter avledet frå sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyrenharpikser, såsom "Zeo-Karb 225".

En særlig foretrukket gruppe alkanolaminderivater omfatter forbindelser med formelen:

hvor R 1 betyr et isopropyl-.eller t-butylradikal, R 3har den ovenfor angitte betydning og R betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav.

Spesielle alkanolaminderivater fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er de som er særlig beskrevet i de følgende eksempler 1-19. Av disse foretrekkes forbindelser som har den ovenfor angitte formel II, hvor:

(a) R"*" betyr et isopropylradikal og enten betyr R6 et

3 metylradikal og R betyr fluor, klor eller brom eller et metyltio-

6 3 eller,fenylradikal; eller R betyr et etylradikal og R betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller et fenyl-, p-tolyloksy-, métoksymetyl-, benz<y>l-, a-fenyletyl^, cykloheksyl- eller propionyl-6 3 radikal; eller R betyr et n-propylradikal og R betyr et p-tolyloksyradikal; eller R betyr et n-butyl- eller n-heksylradikal og R betyr et bromatom; eller (b) R 1 betyr et t-butylradikal dg enten betyr R 6 et metylradikal og R3 betyr et kloratom; eller R<6> betyr et etylradi-3 kal og R betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller et metyltio-, fenoksy-, hydroksymetyl-, trifluormetyl-, benzyl-, a-fenyl-etyl-, metoksykarbonyl- eller cyanradikal; eller R betyr et n-pro-pyl-, n-pentyl- eller fenylradikal og R 3betyr et bromatom; eller (c) R"*" betyr et s-butyl-, 2-hydroksy-l ,1-dimetyletyl-eller cyklopentylradikal, R 6 betyr et etylradikal og R 3 betyr et bromatom;

og syreaddisjonssaltene derav.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, omfattende at en forbindelse med formelen: hvor R 2 og R 3har de ovenfor angitte betydninger og X betyr gruppen

eller gruppen -CHOH.C^Y, hvor Y betyr et halogenatom,

eller blandinger av slike forbindelser hvor X har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen NH-R , hvor R 1 har den ovenfor angitte betydning.

Som en passende verdi for Y kan f.eks. nevnes et klor-eller bromatom. Omsetningen kan utføres ved romtemperatur, eller den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til en temperatur på opptil 110°C; den kan utføres ved atmosfærisk eller ved forhøyet trykk, f.eks. ved oppvarmning i et lukket kar; og den kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol eller et overskudd av aminet med formelen NH-R^, hvor R har den ovenfor angitte betydning, kan anvendes som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel.

Utgangsmaterialet anvendt ved den nevnte fremgangsmåte kan erholdes ved omsetning av den tilsvarende fenol med et epihalo-genhydrin, f.eks. epiklorhydrin. Nevnte utgangsmateriale kan iso-leres eller det kan fremstilles og anvendes in situ uten isolering.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivater med formel I, omfattende at en forbindelse med formelen:

eller et alkalimetallsalt derav, hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: Y.CH2.CHOH.CH2.NHR1 eller

hvor R^" og Y har de ovenfor angitte betydninger.

Den sistnevnte omsetning kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. natriumhydroksyd. Alternativt kan et alkalimetallderivat av fenolreagenset, f.eks. natrium-eller kaliumderivatet, anvendes som utgangsmateriale. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og den kan akselereres eller bringes til full-førelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til for-tynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivater med formel I, omfattende at et aminofenylderivat med formelen:

hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et

2 2 acyleringsmiddel avledet fra en syre med formelen R OH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, under slike betingelser at hverken amino- eller hydroksyradikalet i alkanolamin-sidekjéden acyleres. Et egnet acyleringsmiddel til bruk ved den sistnevnte fremgangsmåte er f.eks. et syrehalogenid, f.eks. et syreklorid, eller et syreanhydrid, eller et blandét syreanhydrid, f.eks. det blandede anhydrid med monoetylkarbonsyre, eller en aktivert ester, f.eks. p-2 2 nitrofenylesteren, avledet fra syren med formelen R OH, hvor R har den ovenfor angitte betydning. Alternativt kan syren méd formelen R 2OH selv anvendes som acyleringsmiddel i nærvær av et kondenseringsmiddel , f.eks. et karbodi-imid , såsom N ,N^" -dicykloheksyl -karbodi-imid.

Den sistnevnte fremgangsmåte kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, såsom et vandig fortynningsmiddel eller' oppløsningsmiddel, f.eks. vann, et vandig keton, såsom vandig aceton, en vandig alkohol, såsom vandig etanol, eller en vandig sy-re , såsom vandig eddiksyre; eller et ikke-vandig organisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. et keton, såsom aceton; en alkohol, såsom etanol; en ester, såsom etylacetat; eller et amid såsom dimetylformamid. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 0 til 60°C og utføres mest hensiktsmessig ved romtemperatur. Når vandige betingelser anvendes utføres fremgangsmåten fortrinnsvis ved en pH mellom 3 og 5.

Aminofenylderivatet som anvendes som utgangsmateriale

ved den sistnevnte fremgangsmåte, kan erholdes ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, av det tilsvarende nitrofenylderivat. Alternativt kan nevnte utgangsmateriale erholdes ved hydrolyse av

et tilsvarende acylaminofenylderivat fremstilt ved en av de andre fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de alkanolaminderivater med formel I hvor B?~ ikke betyr en hydrogenolyserbar aralkylgruppe, omfattende at en forbindelse med formelen:

12 3 5

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav, hydrogenolyseres.

Som egnet verdi for R 5kan f.eks. nevnes et a-aryl-alkyl-radikal, såsom et benzylradikal. Hydrogenolysen kan f.eks„ utføres ved katalytisk hydrogenering, såsom ved hydrogenering .i. nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, såsom etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan akselereres eller bringes til fullførelse ved tilstedeværelse av en sur katalysator, f.eks. saltsyre eller oksalsyre.

Utgangsmaterialet som anvendes ved den sistnevnte fremgangsmåte, kan erholdes ved acylering av den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr hydrogen, med et acyleringsmiddel avledet fra sy-

2 2 ren med formelen R OH, hvor R har den ovenfor angitte betydning. Et egnet acyleringsmiddel er f.eks. et acylhalogenid eller syreanhydrid eller syren selv i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid. Alternativt kan utgangsmaterialet erholdes ved at en forbindelse med formelen: hvor R 2 , R 3og X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med 15 5 et amm med formelen NHR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller ved at en forbindelse med formelen: hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: Y.CH0.CHOH.CH<_>.NR1R5 eller R1, R5 og Y har de ovenfor angitte betydninger. I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de alkanolaminde-1 7 8 rivater med formel I hvor R betyr et radikal med formelen -CHR R , hvor R 7 betyr hydrogen eller et alkylradikal og R 8 betyr et alkyl-radikal som eventuelt kan være substituert slik at R"<*>" eventuelt er substituert som angitt ovenfor, eller R 7 og R 8. er bundet sammen med det nærliggende karbonatom for å danne et cykloalkylradikal med inntil 8 karbonatomer, omfattende at et aminoderivat med formelen:

hvor R 2 og R 3 har de.ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en karbonylforbindelse med formelen

7 8 7 8

R CO.R , hvor R og R har de ovenfor, angitte betydninger, under reduserende betingelser.

Egnede reduserende betingelser er de som tilveiebringes ved tilstedeværelsen av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, f.eks. platina, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmid-del, f.eks. vann eller etanol, og/eller når R^ i nevnte karbonylforbindelse som anvendes som utgangsmateriale, betyr et alkylradikal, i et overskudd av karbonylforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale; eller ved tilstedeværelse av et alkalimetallborhydrid, f„eks. natriumborhydrid, i._et inert fortynningsmiddel eller oppløs-ningsmiddel, f.ekSc i ett eller flere pppløsningsmidler valgt fra vann, etanol, metanol og et overskudd av karbonylforbindelsen anvendt som utgangsmateriale. Det skal forståes at når R i utgangsmaterialet betyr et halogenatom eller et alkyltio-, acyl- eller cyanradikalanvendes fortrinnsvis ikke hydrogen og en hydrogeneringskatalysator for å tilveiebringe de reduserende betingelser,,

for å hindre at radikalet R Hir påvirket av katalytisk hydrogenering.

Aminoderivatet anvendt som utgangsmateriale kan erholdes ved omsetning av det tilsvarende epoksyd eller halogenhydrin med ammoniakk.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivater med formel I, omfattende at et aminoderivat med formelen:

hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R Z hvor R Z betyr en reaktiv ester avledet fra en alkohol med formelen R OH, hvor R^" har den ovenfor angitte betydning.

Som egnet verdi for Z kan f.eks. nevnes et klor-,brom-eller jodatom, et toluen-p-sulfonyloksyradikal eller et radikal med sfæorrmleig len egn-0et S0^ 9f0oR rbi, nhdveolr se R mehd ar fordmen eloevn enR 1foZ r er angiistopte robpeytlbyrdnominigd.. En

Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, i nærvær av en katalysator, f.eks. kaliumjodid, og i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller isopropanol. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres ved for-høyet temperatur, f.eks. ved en temperatur mellom 50 og 200°C, f. eks. ved ca. 70°C.

Esterne av alkanolaminderivatene med formel I kan fremstilles ved omsetning av et syreaddisjonssalt av det tilsvarende uforestrede alkanolaminderivat med et acyleringsmiddel.

Som et egnet acyleringsmiddel kan f.eks. nevnes et syrehalogenid eller syreanhydrid avledet fra en alifatisk karboksylsyre, f.eks. en slik syre med ikke mer enn 20 karbonatomer, eller avledet fra en aromatisk karboksylsyre, f.eks. en slik syre med ikke mer enn 10 karbonatomer. Et egnet acyleringsmiddel er således f.eks. eddiksyreanhydrid, acetylklorid eller benzoylklorid. Acyleringen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, som,

når et syreanhydrid anvendes som acyleringsmiddel, hensiktsmessig kan være den syre som anhydridet er avledet fra.

Oksazolidin-derivatene av alkanolaminene med formel I kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende alkanolaminderivat eller et syreaddisjonssalt derav, med et aldehyd med formelen

4 4

R CHO, hvor R har den ovenfor angitte betydning.

Nevnte omsetning kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, eventuelt i nærvær av en katalysator, f.eks. saltsyre, eddiksyre eller jod, og den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme. Vannet som dannes under reaksjonen, kan eventuelt fjernes ved azeotrop destilla-sjon under anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller kloroform, som vannmedførende middel, eller det kan eventuelt fjernes ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. vannfritt kaliumkarbonat.

Alkanolaminderivatene med formel I eller esterne eller aldehydkondensasjonsproduktene derav i fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.

Som angitt ovenfor er alkanolaminderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen verdifulle til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser. Videre er noen av alkanolaminderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i besittelse av selektiv-adrenerg blokkerende aktivitet. Forbindelser som oppviser denne selektive virkning viser en større grad av spesifisitet ved blokkering av hjerte-reseptorer enn -reseptorene i perifere blodkar og bronkie-musklene. Det kan således velges en slik dose av denne type forbindelse at forbindelsen blokkerer den kronotrope virkning på hjertet' av et katekolamin [f.eks. isoprenalin, dvs. 1-(3,4-dihydfoksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol], men ikke blokkerer den avslapning av de glatte luftrørmuskeler som frembringes av isoprenalin, eller den perifere vasodilatorvirkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensiktsmessig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, ved behandling av astma og andre tilstoppende luftveislidelser, ettersom den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hemme de uønskede stimulerende virkninger av bronkodilatoren på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virkning av bronkodilatoren.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen eller stere derav eller aldehydkondensasjonsprodukter derav eller syreaddisjonssalter derav kan således hensiktsmessig innføres som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.

Det er kjent fra britisk patent 1 078 852 at visse 1- acylaminofenoksy-3-amino-2-propanolderivater er i besittelse av Ø-adrenerg-blokkerende aktivitet og derfor er nyttige til behandling av hjertelidelser. De fleste av forbindelsene angitt i nevnte patent er 1-(4-acylaminofenoksy)-3-amino-2-propanolderivater hvor det ikke er noen substituent i 4-acylaminofenoksykjernen. Forelig-gende oppfinnelse angår derimot lignende forbindelser hvor det er en ytterligere substituent i 2-stillingen i 4-acylaminofenoksykjernen. Disse 2-substituerte forbindelser er generelt mer aktive som /3-adrenerg blokkerende midler enn de tilsvarende 2-usubstituerte forbindelser er, som vist ved de følgende forsøk.

Prøvemetode.

En katt ble bedøvet med kloralose, i en dose på 80 mg/kg kroppsvekt gitt intravenøst, og dens hjertehastighet og blodtrykk ble kontinuerlig nedtegnet. Isoprenalin [1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2- isopropylaminoetanol] ble derefter administrert intravenøst til katten med mellomrom på 10 min., en dose på 0,20 mikro-g pr. kg kroppsvekt hver gang. Hver injisering av isoprenalin forårsaket en forbigående økning i hjertehastigheten (takykardi) og et forbigående fall i blodtrykk, og gjennomsnittet av 3 økninger i hjertehastighet, målt i slag pr. min., ble betegnet kontrol1-takykardi. Forbindelsene under prøvning ble derefter administrert til katten ved kontinuerlig intravenøs infusjon med en gitt hastighet (vanlig-vis i området mellom 1 og 10 mikio-g pr. kg kroppsvekt pr. min,) i en periode på 30 min., idet kattens hjertehastighet og blodtrykk fremdeles ble nedtegnet kontinuerlig, (det skal legges merke til at administrering av forbindelsen kan i seg selv ha en viss virkning på kattens hjertehastighet og/eller blodtrykk). Isoprenalin ble igjen administrert intravenøst med mellomrom på 10 min. i en do-se på 0,20 mikro-g pr. kg kroppsvekt hver gang, og den takykardi som ble forårsaket ved administreringen av isoprenalin 30 min. efter infusjon av prøveforbindelsen begynte, ble målt (økningen i hjertehastighet beregnes under anvendelse av hjertehastigheten umiddelbart før administreringen av isoprenalin, og ikke nødvendigvis ved begyn-nelsen av hele forsøket, som basislinje). Forskjellen mellom denne takykardi og kontroll-takykardi ble derefter uttrykt som en prosentdel av kontroll-takykardi, og denne prosentdel betegnes sam "prosent hemning av kontroll-takykardi"„

Infusjonshastigheten av prøveforbindelsen ble derefter øket, i geometrisk progresjon, slik at prøveforbindelsen ble administrert i påfølgende perioder på 30 min. med hver hastighet, og isoprenalin-frembragt takykardi ble målt som beskrevet ovenfor, inntil man nådde en dose som forårsaket en 75% hemning av kontroll-takykardi. Den prosentvise hemning av kontroll-takykardi ble derefter avmerket grafisk som funksjon av logaritmen av den totale mengde prøveforbindelser, infusert i løpet av de 30 min. umiddelbart før målingen av hver takykardi," og den dose som ved infusering i 30 min. frembragte en 50% hemning av kontroll-takykardi, ble be-stemt fra kurven. Denne dose som er betegnet ED^Q og er uttrykt i mikro-g pr. kg kroppsvekt, taes som et mål for den j3-adrenerg blokkerende aktivitet av prøveforbindelsen.

Resultater

Resultatene oppnådd med visse forbindelser er som følger:

Forbindelsen 5-(2-brom-4-propionamidofenoksymetyl)-3-isopropyl-oksazolidin-pikrat hadde en ED5q på 135.

Det vil fremgå av de ovenstående resultater at de 2-substituerte forbindelser generelt er mer aktive enn de tilsvarende 2-usubstituerte forbindelser. De eneste unntagelser fra denne regel er de 5 forbindelser som er avmerket med i tabell 1 og 3, hvor de 2-substituerte forbindelser har omtrentlig samme aktivitet som de 2-usubstituerte forbindelser. Denne tendens i aktivitet er slik at man kan si at en 2-substituert forbindelse er mer fordelaktig enn deiytilsvarende usubstituerte forbindelse.

De følgende eksempler, hvor alle deler er efter vekt, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

En blanding av 1,85 deler 1-(4-acetamido-2-fluor-fenoksy)-2,3-epoksy-propan, 25 deler isopropylamin og 25 deler etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med en oppløsning av 1 del natriumklorid i 10 deler vann og ekstraheres to ganger med 10 deler etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 1-(4-acetamido-2-fluorfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, smp. 12 2-12 3°C.

Forbindelsen 1-(4-acetamido-2-fluorfenoksy)-2,3-epoksy-propan som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger: En oppløsning av 8,3- deler sul fanilsyre, 2,26 deler vannfritt natriumkarbonat og 3,16 deler natriumnitrit i 51,5 deler vann avkjøles til 15°C og settes deretter til en blanding av 9 deler vandig 11N saltsyre og 50 deler is. Den resulterende suspensjon omrøres, og en oppløsning av 4,04 deler 2-fluorfenol og 9,4 deler natriumhydroksyd i 50 deler vann tilsettes. Blandingen oppvarmes til 30°C og omrøres deretter ved romtemperatur i 1 time. 19,6 deler natriumditionit tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 75°C i 15 minutter og holdes derefter ved 4°c i 18 timer. Blandingen surgjøres med vandig 11N saltsyre og ekstraheres to ganger med 10 deler etylacetat hver gang. ,Den vandige, sure fase fraskilles og reguleres til pH=7 med vandig natriumbikarbonatoppløsning, 50 deler eddiksyreanhydrid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 90°C i to timer. Blandingen blir derefter avkjølt og ekstrahert to ganger med 100 deler etylacetat hver gang. Etylacetatekstraktene tørr-es over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med 50 deler eter, blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med eter og tørres. Til en blanding av 1,4 deler av dette residuum, 3,2 deler epiklorhydrin og 25 deler etanol settes en oppløsning av 0,4 deler natriumhydroksyd i 4 deler vann og 25 deler etanol. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 1-(4-acetamido-2-fluorfen-oksy) -2,3-epoksypropan.

Eksempel 2

En blanding av 3,4 deler 1-(2-fluor-4-propionamido-fen-oksy)-2,3-epoksypropan, 25 deler t-butylamin og 25 deler etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet ekstraheres med en blanding av 25 deler vandig IN saltsyre og 25 deler eter. Den sure fase fraskilles og gjøres basisk med 11N natriumhydroksydoppløs- . ning, og blandingen ekstraheres to ganger med 50 deler etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet opp-løses i 10 deler metanol, og oppløsningen anbringes på tre 40 cm x 20 cm x 2 mm kromatografiplater av silikagel ("Kiselgel P.F.254"). Platene utvikles ved hjelp av en oppløsningsmiddelblanding av 99 deler metanol og 1 del vandig ammoniumhydroksydoppløsning (egenvekt 0,88). Båndene som har en R^-verdi på 0,42, oppsamles, blandes, tørres og ekstraheres to ganger med 100 deler metanol hver gang. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 10 deler etylacetat, blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 1-(2-fluor-4-propionamidofenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, smp. 108-110°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at 25 deler isopropylamin anvendes i stedet for 25 deler t-butylamin. Man får således 1-(2-fluor-4-propionamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol som en olje.

Forbindelsen 1-(2-fluor-4-propionamidofenoksy)-2,3-epoksy-propan som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 2, bortsett fra at propionsyreanhydrid anvendes i stedet for eddiksyreanhydrid.

Eksempel 3

En blanding av 1,8 deler l-(4-acetamido-2-bromfenoksy)-2,3-epoksypropan, 25 deler isopropylamin og 25 deler etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen inndampes til tørr-het under redusert trykk, residuet rystes med 25 deler vandig IN saltsyre, og blandingen ekstraheres med 25 deler etylacetat. Den vandige fase fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natrium-hydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med 25 deler etylacetat hver gang, og de samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra 20 deler etylacetat, og man får således l-(4-acetamido-2-bromfenoksyj-3-isopropylamino-2-propanol, smp. 142-144°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at det passende epoksyd og amin anvendes, og man får således på tilsvarende måte de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Epoksydene som anvendes som utgangsmaterialer ved den ovennevnte fremgangsmåte, kan erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1, bortsett fra at 2-fluorfenol erstattes med den passende 2-substituerte fenol.

Eksempel 4

2,3 deler epiklorhydrin settes gradvis til en omrørt opp-løsning av 2,3 deler 4-acetamido-2-fenylfenol i 50 deler vandig 0,2N natriumhydroksydoppløsning, mens blandingens temperatur holdes mellom 10 og 15°C. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og filtreres deretter. Det faste residuum settes til 25 deler isopropylamin, og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Overskudd av isopropylamin fjernes ved avdampning under redusert trykk, residuet oppløses i 30 deler vandig IN saltsyre,

og blandingen ekstraheres med eter„ Det sure lag fraskilles og gjøres basisk med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med eter. Eterekstrakten fraskilles og inndampes til tørrhet, og det faste residuum krystalliseres fra etylacetat. Man får således 1-(4-acetamido-2-fenyl-fenoksy)-3-isopropylaminopro-pan-2-ol, smp. 155-156°C.

Eksempel 5

En blanding av 4,2 deler 1-(4-acetamido-2-klorfenoksy)-3-klor-2-propanol, 14 deler isopropylamin og 20 deler metanol oppvarmes i et lukket rør ved I10°C i 12 timer. Overskudd av isopropylamin og metanolen fjernes ved avdampning under redusert trykk, og residuet rystes med en blanding av etylacetat og vann. Det organiske lag fraskilles, tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-(4-acetamido-2-klor-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, smp. 141,5-142°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at det passende klorhydrin og amin anvendes, og man får således på tilsvarende måte forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

Forbindelsen 1-(4-acetamido-2-klorfenoksy-3-klor-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale ved den ovenstående fremgangsmåte kan erholdes som følger: En blanding av 2 deler 4-acetamido-2-klorfenol, 15 deler epiklorhydrin, 0,05 del piperidin og tilstrekkelig isopropanol til å danne en klar oppløsning, oppvarmes ved 95-100°C i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og man får således som residuum 1-(4-acetamido-2-klorfenoksy)-3-klor-2-propanol.

Forbindelsen 1-(2-klor-4-propionamidofenoksy)-3-klor-2-propanol fremstilles på analog måte, bortsett fra at 2-klor-4-propionamidofenol anvendes i stedet for 4-acetamido-2-klorfenol„

Eksempel 6

En blanding av 4,5 deler 1-(4-acetamido-2-klorfenoksy)-3-klorpropan-2-ol og 2,41 deler 1,l-dimetyl-2-fenyletylamin i 20-deler metanol oppvarmes i et lukket rør ved 110°C i 12 timer.

Denne blanding inndampes til tørrhet, 50 deler vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med 200 deler og deretter med loo deler etylacetat. De samlede organiske ekstrakter inndampes til tørrhet, og residuet rystes godt med en blanding av 50 deler etylacetat og 50 deler vandig 2N saltsyre. Det underste, oljeaktige lag og det vandige lag adskilles fra etylacetatlaget og gjøres basisk med vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med 60 deler etylacetat hver gang, og de samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Residuet utgnies med etylacetat, og blandingen filtreres. Man får således som fast residuum 1-(4-acetami-do-2-klorfenoksy)-3-(l,l-dimetyl-2-fenyletylamino)-2-propanol, smp. 114-117°C.

Eksempel 7

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 gjentas, bortsett fra at det passende epoksyd og det passende amin anvendes som utgangsmaterialer. Man får således forbindelsene beskrevet i den føl-gende tabell:

Epoksydene som anvendes som utgangsmaterialer ved den ovenstående fremgangsmåte, kan erholdes ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i anen del av eksempel 1, bortsett fra at 2-fluorfenol erstattes med den passende 2-substituerte fenol.

Eksempel 8

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 gjentas, bortsett fra at 1 - (4-propionamido-2 -trifluormetylfenoksy)-3-klor-2 -propanol og t-butylamin anvendes som utgangsmaterialer i stedet for henholdsvis 1-(4-acetamido-2-klorfenoksy)-3-klor-2-propanol og isopropylamin, og at produktet omdannes til hydrokloridet derav på vanlig måte. Man får således 1-(4-propionamido-3-trifluor-metylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol-hydroklorid, smp. 210-214°C.

Klorhydrinet som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles fra 4-propionamido-3-trifluormetylfenol ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i tredje del av eksempel 5.

Mange av de 2-substituerte 4-aminofenoler (fremstilt fra den passende 2-substituerte fenol ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 1) og de 2-substituerte 4-acylaminofenoler (fremstilt ved acylering av den tilsvarende 2-substituerte 4-aminofenol) som anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av epoksydene og klorhydrinene som anvendes som utgangsmaterialer i eksemplene 3 til 8, er ikke karakterisat, men anvendes uten rensning. De fenolér som er karakterisert, er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 9

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 gjentas, bortsett fra at l-(2-cyan-4-propionamidofenoksy)-3-klor-2-propanol og t-butylamin anvendes i stedet for henholdsvis 1-(4-acetamido-2-klor-fenoksy)-3-klor-2-propanol og isopropylamin, og at produktet omdannes til oksalatsaltet på vanlig måte. Man får således l-(2-cyan-4-propionamidofenoksy)-3-t-butyl-amino-2-propanol-oksalat-hemihydrat, smp. 187-190°C.

Forbindelsen 1-(2-cyan-4-propionamidofenoksy)-3-klor-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger:

En oppløsning av 15 deler 2-hydroksy-5-nitrobenzaldehyd

i 160 deler propionsyreanhydrid rystes med 8 deler av en 5% palladium-på-trekull-katalysator i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 16 timer, og tre molekyldeler hydrogen (med hensyn til nitroforbindelsen) absorberes derved. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet

oppløses i 1000 deler av en 5% vandig kaliumhydroksydoppløsning,.

og oppløsningen ekstraheres med 300 deler etylacetat. Den vandi-

ge fase fraskilles og filtreres, og filtratet surgjøres til pH=l. Blandingen ekstraheres tre ganger med 400 deler etylacetat hver

gang, og de samlede ekstrakter tørres, behandles med trekull og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet omrøres

med heksan.- Blandingen filtreres, og man får således som fast residuum 3-formyl-4-hydroksypropionanilid, smp. 142-148°C.

En blanding av 4,75 deler av det ovennevnte anilid, 197 deler hydroksylamin-hydroklorid, 3,1 deler natriumformiat og 30

deler maursyre omrøres og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i en time og helles deretter i 300 deler vann. Blandingen ekstra-

heres to ganger med 200 deler eter hver gang, og den samlede eks-trakt tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og heksan, og man får således 3-cyan-4-hydroksypropionanilid, smp. 198-206°C.

Det ovenstående cyanderivat omdannes til det ønskede klorhydrin ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i tredje del av eksempel 5.

Eksempel 10

En oppløsning av 2 deler etyl-2-hydroksy-5-propionamido-benzoat i 25 deler epiklorhydrin inneholdende 0,5 del piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C i 7 timer. Overskudd av epiklorhydrin fjer-

nes ved avdampning under redusert trykk, og en blanding av residu-

et, 25 deler metanol og 30 deler t-butylamin oppvarmes i et lukket kar ved 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 100 deler vann og 100 deler etylacetat. Etylacetatekstrakten tørres og inndampes til tørrhet, og man får således 1-(2-me toksykarbony1-4-propionami do fenoksy)-3-t-butylaminopro-pan-2-ol, smp. 143-5°C, idet etoksykarbonylradikalet omdannes til metoksykarbonylradikalet under omsetningen fordi det er tilstede metanol i reaksjonsblandingen.

Forbindelsen etyl-2-hydroksy-5-propionamidobenzoat som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger: En blanding av 4 deler etyl-2-hydroksy-5-nitrobenzoat, 10 deler propionsyreanhydrid og 150 deler etanol rystes med hydrogen .

i nærvær av 0,5 del av en 5% palladium-på-trekull-katalysator inntil opptagelsen av hydrogen er fullstendig. Blandingen helles deretter i 500 deler vann, og natriumbikarbonat tilsettes inntil oppløsningens

pH-verdi er 9. Den resulterende vandige suspensjon ekstraheres to ganger med 100 deler eter hver gang, og de samlede eterekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C), og man får således etyl-2-hydroksy-5-propionamidobenzoat, smp. 96-98°C.

Eksempel 11

En oppløsning av 0,4 del toluen-p-sulfonylklorid i 8 deler aceton settes til en blanding av 0,35 del 1-(4-amino-2-brom-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, 20 deler vann, 8 deler aceton, 1 del eddiksyre og 1 del natriumacetat, og blandingen holdes ved romtemperatur i 30 minutter og gjøres deretter alkalisk med en vandig kaliumbikarbonatoppløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med 50 deler etylacetat hver gang, og de samlede ekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes til en tiendedel av det opprinnelige volum. Residuet oppvarmes til kokepunktet for etylacetat, og en kokende oppløsning av 0,16 del oksalsyre i 4 deler etylacetat tilsettes. Blandingen filtreres, og det faste residuum omrøres med eter. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra en blanding av etanol og etylacetat. Man får således l-(2-brom-4-toluen-p-sulfonamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol-oksalat, smp. 160°C (med spaltning).

Forbindelsen 1-(4-amino-2-bromfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger:.

En blanding av 1 del 1-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-2-isopropylamino-2-propanol, 10 deler konsentrert, vandig saltsyre og 10 deler vann oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer, av-kjøles og gjøres alkalisk med vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet. Man får således som residuum l-(4-amino-2-bromfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 12

0,5 del benzoylklorid settes til en blanding av 0,5 del 1-(4-amino-2-bromfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol, 0,15 del eddiksyre og 10 deler vann, og blandingen rystes ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen filtreres og tilstrekkelig vandig 2N natriumhydroksydoppløsning settes til filtratet, for å heve opp-

lesningens pH-verdi til 9,0-12,0. Blandingen ekstraheres med 20 deler etylacetat, og ekstrakten vaskes med vann og tørres. Et overskudd av en mettet eterisk hydrogenkloridoppløsning tilsettes,

og blandingen inndampes til tørrhet. Residuet ekstraheres med kokende, eter, og ekstrakten avkjøles og filtreres. Man får således som fast produkt 1-(4-benzamido-2-bromfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol-hydroklorid, smp. 189-191°C.

Forbindelsen 1-(4-amino-2-bromfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 11, bortsett fra at 1-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol anvendes som utgangsmateriale.

Eksempel- 13

En oppløsning av 2,21 deler N ,N"^-dicykloheksylkarbodi-

imid i 20. deler etylacetat settes hurtig til en omrørt oppløsning av 1,9 deler 1-(4-amino-2-hydroksymetylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol og 2,65 deler propi.onsyre i 30 deler etylacetat som avkjø-

les i et isbad. Reaksjonsforløpet følges ved å anbringe små por-sjoner av reaksjonsblandingen på et filtrerpapir som er besprøytet med en 4% oppløsning av cerium (IV)ammoniumnitrat i en 10% vandig svovelsyre, og tilstedeværelsen av 4-aminofenoksyderivatet påvises ved at det utvikles en purpurfarve. Når reaksjonen er fullstendig

(dvs. når det ikke er tilbake noe 4-aminofenoksyderivat), tilset-

tes 60 deler vandig 2N saltsyre, og blandingen omrøres kraftig og filtreres. Det vandige lag fraskilles, gjøres basisk og ekstrahe-

res to ganger med 50 deler etylacetat hver gang. Etylacetatekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet, og residuet renses ved kromatografi på silikagel og krystalliseres deretter fra en blanding av metanol, etylacetat og heksan. Man får således 1-(2-hydroksyme tyl-4-propionamido fenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol,

smp. 161-164°C. , Forbindelsen 1-(4-amino-2-hydroksyrnetylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger:

En blanding av 5 deler 2-hydroksyrnetyl-4-nitrofenol, 30

deler epiklorhydrin og 0,1 del piperidin oppvarmes ved 95-100°C

i 6 timer. Overskudd av epiklorhydrin fjernes ved avdampning un-

der redusert trykk, og til residuet settes 40 deler metanol og 40

deler t-butylamin. Blandingen oppvarmes i et lukket rør ved 110°C

i 12 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk.

Residuet rystes med en blanding av etylacetat og vann, og det organiske lag fraskilles, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 150 deler etanol og oppløsningen rystes med en platina-oksydkatalysator i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil 3 molekyldeler hydrogen (med hensyn til" nitroforbindelsen) er absorbert. Blandingen filtreres, og filtra-

tet inndampes til tørrhet. Man får således 1-(4-amino-2-hydroksy-metylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol som en olje.

Eksempel 14

En blanding av 1,2 deler 2-brom-4-propionamidofenol, 25

deler etanol, 0,4 del natriumhydroksyd, 2 deler vann og 0,67 del l-klor-3-isopropylamino-2-propanol-hydroklorid oppvarmes under til-bakeløpsk jøling i 3 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med en blanding av 25 deler eter og 25 deler vann, blandingen filtre-

res, og det faste residuum krystalliseres fra etylacetat. Man får således 1- (2-brom-,4-propionamidofenoksy) -3-isopropylamino-2-propa-

nol, smp. 147-148°C.

Eksempel 15

En oppløsning av 6 deler 1-(2-klor-4-propionamidofenoksy)-3-N-benzyl-N-t-butylamino-2-propanol i 100 deler etanol rystes med hydrogen i nærvær av 0,5 del av en 5% palladium-på-trekull-katalysator inntil absorpsjonen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet krystalli-

seres fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp.60-80°C), og man får således l-(2-klor-4-propionamidofenoksy)-3-t-butylamino-propan-2-ol, smp. 139,5-141°C.

Forbindelsen 1-(2-klor-4-propionamidofenoksy)-3-N-benzyl-N-t-butylamino-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan

erholdes som følger:

En blanding av 98 deler N-benzyl-t-butylamin og 63 deler epiklorhydrin oppvarmes ved 95-100°C i 4 timer og holdes derefter ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen rystes i 10 minutter med 100 deler 20% vandig natriumkarbonatoppløsning, 150 deler 35%

vandig natriumhydroksydoppløsning tilsettes, og blandingen omrøres og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ekstraheres med eter, og eterlaget tørres over kaliumkarbonat og inndampes til tørrhet. Det oljeaktige residuum destilleres under redusert trykk, og man får således 1,2-epoksy-3-(N-benzyl-N-t-

butylamino)propan, k.p. 118-I20°C/l/5 mm Hg.

En oppløsning av 3 deler 2-klor-4-propionamidofenol,

3,3 deler 1,2-epoksy-3-(N~benzyl~N-t-butylamino)propan og 0,5 del natriumhydroksyd i 100 deler etanol oppvarmes under tilbakeløps-

kjøling i 5 dager. Oppløsningen inndampes til en fjerdedel av opprinnelig volum og helles deretter, i 250 deler vann, og blandingen ekstraheres med eter. Eterekstrakten tørres og inndampes til tørr-

het, og man får således som residuum l-(2-klor-4-propionamido-fenoksy)-3-(N-benzyl-N-t-butylamino)-2-propanol.

Eksempel 16

0,3 Del natriumborhydrid settes i løpet av 10 minutter

til en omrørt blanding av 1 del 3-amino-l-(2-brom-4-propionami-dofenoksy)-2-propanol, 15 deler aceton og 15 deler vann. Bland-

ingen inndampes til halvparten av det opprinnelige volum og ekstraheres deretter med 100 deler etylacetat. Etylacetatekstrakten inndampes til tørrhet, og residuet vaskes med eter og krystalli-

seres deretter fra etylacetat. Man får således l-(2-brom-4-propioamidofenoksy)~3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 147°C.

Forbindelsen 3-amino-l-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger:

3,0 Deler 1-(2-brom-4-propibnamidofenoksy)-2,3-epoksy-

propan settes til en oppløsning av 12 deler ammoniakk i 100 deler metanol som inneholder 0,05 del trietylamin, og blandingen holdes ved romtemperatur i 12 timer og inndampes deretter til tørrhet.

Residuet omrøres med 20 deler eter, blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra etanol. Man får således 3-amino-l-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-2-propanol, sm.p. 125°C.

Eksempel 17

En blanding av 0,5 del 3-amino-l-(2-brom-4-propion-amidofenoksy)-2-propanol, 1,5 deler isopropylbromid, 20 deler isopropanol, 1 del kaliumkarbonat og 0,1 del kaliumjodid omrøres ved 70°C i 12 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inn-

dampes til tørrhet under redusert trykk. 5 Deler vann tilsettes,

og blandingen ekstraheres med 50 deler etylacetat. Etylacetatekstrakten inndampes til en fjerdedel av det opprinnelige volum

og får deretter stå i 1 time. Blandingen filtreres, og filtrat-

et inndampes til tørrhet. Residuet omrøres med 10 deler eter, blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra etylacetat. Man får således 1-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-3-isopropylammo-2-propanol/ sm.p. 147 oC.

Eksempel 18

En blanding av 0,5 del 1-(2-brom-4-propionamidofen-oksy) -3-isopropyl-amino-2-propanol og 10 deler acetylklorid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen inn-

dampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalli-

seres fra en blanding av 5 deler aceton og 5 deler eter. Man får således 2-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-l-(isopropylamino-metyl)etylacetat-hydroklorid, sm.p. 124-126°C.

Eksempel 19

En blanding av 2 deler l-(2-brom-4-propionamidofenoksy)-3-isopropyl-amino-2-propanol, 100 deler etanol og 15 deler 36% vekt/volum vandig formalinoppløsning oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redu-

sert trykk, residuet oppløses i 10 deler etanol, og en mettet oppløsning av pikrinsyre i etanol tilsettes inntil blandingens pH-verdi er 1. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra vandig etanol. Man får således 5-(2-brom-4-pro-pionamidofenoksymetyl)-3-isopropyl-oksazolidin-pikrat, sm.p. 17o°c.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-fenoksypropanol-aminderivater med formelen:

hvor R^" betyr et alkylradikal med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter, valgt fra hydroksyradikaler, alkoksyradikaler, med opptil 5 karbonatomer, og fenyl- og fenoksy-radikaler som selv eventuelt kan være substituert med ett eller flere klor- eller brom-atomer, eller metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksy-radikaler, eller B?~ betyr et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer eller et alkenylradikal med 3 til 6 karbonatomer; R 2 betyr et formylradikal, eller et alkanoyl-, cykloalkankarbonyl-,.aroyl-, alkanoyl-, alkenoyl-, aryloksyalkahoyl- eller arensulfonylradi-kal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et halogenalkanoyl-, alkenoyl-, alkansulfonyl- eller alkoksykarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer; og R 3betyr et halogenatom eller et alkyltio-, cykloalkyl-, alkanoyl- eller alkoksykarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et fenyl- eller fenoksyradikal som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, nitroradikaler eller alkyl- eller alkoksyradikaler med hver opptil 4 karbonatomer, eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, som er substituert med ett hydroksy-radikal eller med ett alkoksyradikal med opptil 6 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer, eller med et fenylradikal eller et cyanoradikal; og estrene derav som er avledet fra en alifatisk karboksylsyre med opptil 20 karbonatomer eller fra en aromatisk karboksylsyre med opptil 10 karbonatomer; og kondensasjonsproduktene derav med et aldehyd med formelen 4 4 R CHO, hvor R betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer; og syreaddisjonssaltene derav, som videreutvikling av oppfinnelsen i følge patent nr. 122.074,karakterisert ved at (i) en forbindelse med formelen hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger og X betyr gruppen eller gruppen -CH0H.CH2Y, hvor Y betyr et halogenatom, eller blandinger av slike forbindelser hvor X har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen OT^R<1>, hvor R1 har den ovenfor angitte betydning; eller (ii) en forbindelse med formelen eller et alkalimetallsalt derav hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: Y.CI^.CHOH.CH^NHR1 eller hvor R"<*>" og Y har de ovenfor angitte betydninger; eller (iii) et aminofenylderivat med formelen hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en syre med formelen R 2OH, hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, under slike betingelser at hverken amino- eller hydroksyradikalet i alkanolaminsidekjeden acyleres; eller (iv) for fremstilling a<y> de alkanolaminderivater hvor R"*" ikke betyr en hydrogenolyserbar aralkylgruppe, hydrogenolyseres en forbindelse med formelen 12 3 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav; eller (v) for fremstilling av de alkanolaminderivater hvor R<1 >7 8 7 -betyr et radikal med formelen -CHR R , hvor R betyr hydrogen eller et alkylradikal og R Q betyr et alkylradikal som e\antuelt kan være substituert slik at R"*" eventuelt er substituert som angitt ovenfor, eller R 7 og R 8 er bundet sammen med det nærliggende karbonatom for å danne et cykloalkylradikal med inntil 8 karbonatomer, omsettes et aminoderivat med formelen: hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et syre-addis jonssalt derav, med en karbonylforbindelse med formelen 7 8 7 8 R .CO.R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, under reduserende betingelser; eller (vi) et aminoderivat med formelen: 2 3 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et syre-addis jonssalt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^Z, hvor R"*"Z betyr en reaktiv ester avledet fra en alkohol med formelen R^OH, hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning; hvoretter et syreaddisjonssalt av det tilsvarende uforestrede alkanolaminderivat omsettes med et acyleringsmiddel hvis man ønsker en ester; eller hvoretter det tilsvarende alkanolamin eller et syreaddisjonssalt derav omsettes med et aldehyd 4 4 med formelen R .CHO, hvor R har den ovenfor angitte betydning, hvis man ønsker et aldehydkondensasjonsprodukt; og hvoretter alkanolaminderivatet eller en ester derav eller et aldehydkon-densas jonsprodukt derav omsettes med en syre på vanlig måte hvis man ønsker et syreaddisjonssalt.