Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenoksy-3-amino-2-propanolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-fenoksy-3-amino-2-pro- panolu, blokujacych receptory betaadrenergiczne, nadajacych sie dzieki temu do leczenia lub zapo¬ biegania u ludzi schorzeniom serca, np. dusznicy bolesnej lub arytmi serca oraz do leczenia nadcis¬ nienia i barwiaka.Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—5 ato¬ mach wegla, rozgaleziony przy weglu w pozycji alfa i ewentualnie podstawiony rodnikiem hydro¬ ksylowym lub fenylowym lub oznacza rodnik cy- kloalkilowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik alke- nylowy o 3—5 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkanoilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla lub rodnik benzoilowy lub rodnik benzenosulfonylowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowym, a R3 oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilotiolowy, cykloalkilowy, alkanoilowy, hydro- ksyalkilowy, alkoksyalkilowy lub alkoksykarbony- lowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla lub rodnik fenylowy, fenoksylowy, toliloksylowy lub rodnik fenyloalkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla lub rodnik trójfluorometylowy lub cyjano- wy, ewentualnie w postaci estrów tych zwiazków z kwasami alifatycznymi o nie wiecej niz 4 ato¬ mach wegla lub addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Powyzsze pochodne alkanoloaminy obejmuja 2 wszystkie mozliwe stereoizomery i ich mieszaniny.Jako symbol R1 oznaczajacy rodnik alkilowy roz¬ galeziony przy weglu w pozycji alfa wymienia sie rodnik izopropylowy, II-rzed. butylowy lub III- 5 -rzed. butylowy, ewentualnie dowolnie podstawio¬ ny rodnikiem hydroksylowym lub fenylowym i mo¬ ze oznaczac np. rodnik 2-hydroksy-l,l-dwumetylo- etylowy lub l,l-dwumetylo-2-fenyloetylowy.Jako przyklad rodnika cykioalkilowego o 3—6 ló atomach wegla oznaczonego symbolem R1, wymie¬ nia sie rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy lub cyklopentylowy.Jako rodnik alkenylowy o 3—5 atomach wegla, oznaczony symbolem R1, wymienia sie np. rodnik 15 allilowy. Odpowiednim rodnikiem acylowym ozna¬ czonym symbolem R2 jest np. rodnik acetylowy, propionylowy, butyrylowy, walerylowy, piwaloilo- wy, pentanoilowy, heksanoilowy, heptanoilowy, benzoilowy, n-metylobenzoilowy rodnik benzeno- 20 sulfonylowy i p-toluenosulfonylowy.Jako symbol R3 wymienia sie np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub rodnik metylotiolbwy, cykloheksylowy, acetylowy, propionylowy, metoksy- lowy, metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, 25 hydroksymetylowy, metoksymetylowy, n-butoksy- metylowy, trójfluorometylowy, fenylowy, benzylo¬ wy, toliloksylowy, ^-fenyloetylowy lub cyjanowy.Sposród estrów pochodnych alkanoloaminy wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku odpo- 30 wiednie sa, np. estry z kwasami karboksylowymi 714233 71423 4 o nie wiecej niz 4 atomach wegla, np. z kwasem octowym.Sposród odpowiednich addycyjnych soli kwaso¬ wych pochodnych alkanoloaminy wedlug wynalaz¬ ku i ich estrów, wymienia sie, np. sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorki, bromo- wodorki, fosforany lub siarczany lub z kwasami organicznymi, takie jak szczawiany, mleczany, wi¬ niany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, beta-naftoesany, adypiniany lub 1,1-metyleno-dwu- -(2-hydroksy-3-naftoesany) lub z kwasnymi zywi¬ cami syntetycznymi, np. z sulfonowanymi zywica¬ mi polistyrenowymi.Szczególnie korzystna grupe pochodnych alkano¬ loaminy wedlug wynalazku stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnlE izopropylowy lub III-rzed. butylowy, R3 ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Sposród pochodnych alkanoloaminy wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku wyrózniaja sie aktywnoscia zwiazki opisane w przykladach I— XIX, a zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy, a R6 oznacza rodnik metylowy i R3 oznacza atom fluo¬ ru, chloru lub bromu lub rodnik tiometylowy lub fenylowy, albo R6 oznacza rodnik etylowy, a R3 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub rodnik fenylowy, p-toliloksylowy, metoksymetylo- wy, benzylowy, alfa-fenyloetylowy, cykloheksylowy lub propionylowy, albo R6 oznacza rodnik n-pro- pylowy, a R3 oznacza rodnik p-toliloksylowy albo R6 oznacza rodnik n-heksylowy, a R3 oznacza atom bromu lub R1 oznacza rodnik III-rzed. butylowy, a R6 oznacza rodnik metylowy i R3 oznacza atom chloru, albo R6 oznacza rodnik etylowy, a R3 ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub rod¬ nik metylotiolowy, fenoksylowy, hydroksymetylo- wy, trójfluorometylowy, benzylowy, alfa-fenyloety¬ lowy, metoksykarbonyIowy lub cyjanowy, albo R6 oznacza rodnik n-propylowy, n-pentylowy lub fe¬ nylowy, a R3 oznacza atom bromu lub R1 oznacza rodnik II-rzed. butylowy-2-hydroksy-l, 1-dwume- tylowy lub cyklopentylowy, a R6 oznacza rodnik etylowy i R3 oznacza atom bromu oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymu¬ je sie w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —CH—O—CH lub grupe o wzorze —CHOH.CH2Y, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu lub mieszanine zwiazków o wzo¬ rze 3, w którym X ma oba wyzej podane znacze¬ nia, z amina o ogólnym wzorze NH2R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub mozna ja przy¬ spieszyc lub doprowadzic do konca przez ogrzewa¬ nie, np. do temperatury 110°C. Reakcje mozna pro¬ wadzic pod cisnieniem atmosferycznym lub pod cisnieniem podwyzszonym, np. przez ogrzewanie w zamknietym reaktorze, w srodowisku obojetne¬ go rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. meta¬ nolu lub etanolu lub w nadmiarze aminy uzytej do reakcji.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie przez poddanie reakcji odpowiedniego fenolu z epichlorowcohydry- na, np epichlorohydryna, przy czym zwiazek wyj¬ sciowy mozna uzyc do dalszej reakcji in situ lub 5 po wyodrebnieniu z mieszaniny poreakcyjnej.Zgodnie z wynalazkiem pochodne alkanoloaminy wytwarza sie równiez przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze Y.CH2-^CHOH.CH2.NHRi lub ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, w których to wzorach R1 i Y maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas, np. wodorotlenku sodowego, przy czym do reakcji mozna uzyc jako zwiazek wyjscio¬ wy sól metalu alkalicznego reagenta fenolowego, np. sól sodowa lub potasowa. Reakcje dogodnie prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalni¬ ku, np. metanolu lub etanolu i mozna ja przyspie¬ szyc lub doprowadzic do konca przez ogrzewanie, w temperaturze wrzenia^ rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika.Pochodne alkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie równiez przez poddanie re¬ akcji pochodnej aminofenylowej o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R1 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, z czynnikiem acylujacym wywodzacym sie z kwasu o wzorze R2OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w warunkach reakcji nie powo¬ dujacych acylowania w lancuchu bocznym ani gru¬ py wodorotlenowej ani grupy aminowej.Jako czynnik acylujacy stosuje sie np. chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy, np. kwasu monoetylowowe- glowego lub ester aktywny, np. ester p-nitrofeny- lowy kwasu o wzorze R2OH, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie, a takze sam kwas o wzorze R2OH, w obecnosci czynnika kondensujacego, ta¬ kiego jak karbodwuimid, np. N^-dwucykloheksy- lokarbodwuimid.Rekacje acylowania prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. w srodo¬ wisku wodnym lub w srodowisku ketonu, np. ace¬ tonu, alkoholu, np. etanolu lub kwasu, np. kwasu octowego, które moga byc bezwodne lub z mala zawartoscia wody. Jako srodowisko reakcji mozna równiez stosowac ester, np. octan etylu lub amid, np. dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—60°C, korzystnie w temperatu¬ rze otoczenia. W warunkach srodowiska reakcji zawierajacego wode, proces prowadzi sie korzystnie przy wartosci pH 3—5.Pochodna aminofenylowa jako zwiazek wyjscio¬ wy otrzymuje sie przez redukcje, np. przez kata¬ lityczne uwodornienie odpowiedniej pochodnej ni- trofenylowej lub przez hydrolize odpowiedniej po¬ chodnej acyloaminofenylowej otrzymanej jednym ze sposobów wedlug wynalazku.Zgodnie z wynalazkiem pochodne alkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R1 nie oznacza grupy aralkilowej ulegajacej hydrogenolizie, oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, wytwa¬ rza sie przez hydrogenolize zwiazku o ogólnym wzorze 7, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej po- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6071423 dane znaczenie, a R5 oznacza rodnik ulegajacy hy- drogenolizie.Jako odpowiednie rodniki o symbolu R5 wymie¬ nia sie np. rodnik alfa-aryloalkilowy, np. rodnik benzylowy. Reakcje hydrogenolizy prowadzi sie ko¬ rzystnie przez katalityczne uwodornienie wodorem, np. w obecnosci palladu osadzonego na weglu, w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, np. etanolu lub uwodnionego etano¬ lu. Reakcje mozna przyspieszyc lub doprowadzic do konca w obecnosci kwasu jako katalizatora, ta¬ kiego jak kwas solny lub szczawiowy.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez acylo- wanie zwiazku o wzorze 7, w którym R2 oznacza atom wodoru, czynnikiem acylujacym, wywodza¬ cym sie z kwasu o wzorze R2OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Odpowiednim czynnikiem acylujacym jest, np. chlorowiec kwasowy lub bezwodnik kwasowy lub sam kwas w obecnosci czynnika kondensujacego, np. karbodwuimidu.Zwiazek wyjsciowy mozna takze otrzymac przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, z amina o ogólnym wzorze NHRW, w któ¬ rym R1 i R5 maja wyzej podane znaczenie, lub przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, ze zwiazkiem o wzorze YCH2CHOHCH2- NRXR5 lub ze zwiazkiem o wzorze 8, w których to wzorach, R1, R5 i Y maja wyzej podane znacze¬ nie.Pochodne alkanoloaminy, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik o wzorze CHR7R8, w którym R7 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R8 oznacza rodnik alkilowy ewentual¬ nie podstawiony lub w którym R7 i R8 razem z przyleglym atomem wegla tworza rodnik cyklo- alkilowy, wytwarza sie przez poddanie reakcji w warunkach redukujacych pochodnej aminowej o ogólnym wzorze 9, w którym R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie lub addycyjnej soli kwaso¬ wej tego zwiazku, ze zwiazkiem karbonylowym o ogólnym wzorze R7COR8, w którym R7 i.R8, ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Odpowiednie warunki redukujace uzyskuje sie w obecnosci wodoru i katalizatora uwodornienia, np. platyny, w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku, np. w srodowisku wody lub etanolu i/lub nadmiaru zwiazku karbonylowego, jezeli sto¬ suje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze R7COR8, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy, lub w obec¬ nosci borowodorku metalu alkalicznego, np. boro¬ wodorku sodowego, w srodowisku obojetnego roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika, takiego jak wo¬ da, etanol, metanol lub nadmiar zwiazku karbony¬ lowego uzytego jako zwiazek wyjsciowy, ewentual¬ nie ich mieszaniny.Jesli w zwiazku wyjsciowym o wzorze 9 sym¬ bol R3 oznacza atom chlorowca lub rodnik alki- lotiolowy, acylowy lub cyjanowy, powyzsze warun¬ ki redukujace nie sa korzystne ze wzgledu na re¬ akcje uboczne tych rodników.Pochodna aminowa uzyta jako produkt wyjscio¬ wy mozna otrzymac przez poddanie reakcji odpo¬ wiedniego zwiazku epoksydowego lub chlorowco- hydryny z amoniakiem.Pochodne alkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane 5 znaczenie, wytwarza sie zgodnie z wynalazkiem równiez z pochodnej aminy ó ogólnym wzorze 9, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub z addycyjnej soli kwasowej tego zwiazku przez poddanie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze w riz, oznaczajacym aktywny ester, wywodzacy sie z alkoholu o wzorze RxOH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reszte kwasowa.Symbol Z oznacza np. atom chloru, bromu lub jodu, rodnik p-toluenosulfonyloksylowy lub rodnik !5 o wzorze OSO2OR1, w którym Rl ma wyzej poda¬ ne znaczenie, przy czym szczególnie korzystnym zwiazkiem o wzorze RlZ jest bromek izopropylu.Reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, np. za¬ sady nieorganicznej, takiej jak weglanu sodu lub 20 potasu i w obecnosci katalizatora, np. jodku pota¬ sowego, w srodowisku rozcienczalnika, np. etanolu lub izopropanolu w temperaturze podwyzszonej! np. w temperaturze 50—200°C, korzystnie w tempera¬ turze okolo 70°C.» Estry pochodnych alkanoloaminy wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie przez poddanie reakcji addycyjnej soli kwasowej ifieze- stryfikowanej pochodnej alkanoloaminy, z czynni- kiem acylujacym. 80 Jako czynnik acylujacy stosuje sie np. chlorowiec kwasowy lub bezwodnik kwasowy wywodzace sie z alifatycznego kwasu karboksylowego. Odpowied¬ nim czynnikiem acylujacym jest np. bezwodnik octowy lub chlorek acetylu. Reakcje acylowania *5 prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, którym — w przypadku uzycia bez¬ wodnika kwasowego jako czynnika acylujacego, moze byc kwas, z którego wywodzi sie bezwod¬ nik. * Pochodne alkanoloaminy i ich estry w postaci wolnej zasady ewentualnie przetwarza sie na sole addycyjne z kwasem przez poddanie reakcji z kwa¬ sem w znany sposób.Jak podano wyzej pochodne alkanoloaminowe 43 wedlug wynalazku sa wartosciowymi zwiazkami w leczeniu i zapobieganiu, chorobom serca. Ponad¬ to niektóre z pochodnych alkanoloaminy wedlug wynalazku blokuja wybiórczo receptory beta-adre- nergiczne. Zwiazki o czynnosci wybiórczej wykazu- w ja w wiejkszym stopniu dzialanie w stosunku do beta-receptorów serca niz do beta-receptorów obwodowych naczyn krwionosnych i miesni oskrze¬ li. Mozna wiec dobrac odpowiednia dawke danego zwiazku, przy której zwiazek bedzie blokowac w dzialanie chronotropowe katecholoaminy na serce, np. izopreneliny, to jest M3,4-dwuhydroksyfeny- lo)-Z-izopropyloaminoetanolu, lecz nie bedzie blo¬ kowac rozluznienia gladkiego miesnia krtani, wy¬ wolanego przez izoprenaline lub jej dzialania roz- * szerzajacego naczynia obwodowe.Ze wzgledu na wybiórcze dzialanie, zwiazek wy¬ tworzony sposobem wedlug wynalazku mozna sto¬ sowac korzystnie razem z sympatomimetycznym zwiazkiem rozszerzajacym oskrzela, np. z izoprena- 55 lina, orciprenalina, adrenalina lub efedryna, w le-71423 8 czeniu astmy i innych tego rodzaju schorzeniach dróg oddechowych, poniewaz wybiórcze dzialanie zwiazku hamuje w sposób istotny niepozadane dzialanie pobudzajace serce, wywolane przez zwia¬ zek rozszerzajacy oskrzela, nie hamujac dzialania leczniczego zwiazku rozszerzajacego oskrzela.Przyjmuje sie, ze wybrane zwiazki moga byc stosowane doustnie w dawkach dziennych 20—600 mg, podawanych co 6—8 godzin lub w dawkach dozylnych 1—20 mg dziennie. Korzystna postacia do podawania doustnego sa tabletki lub kapsulki, zawierajace 10—100 mg, zwlaszcza 10—40 mg czyn¬ nego skladnika. Korzystna postacia do podawania dozylnego sa jalowe roztwory wodne pochodnych alkanoloaminy lub ich nietoksyczne sole addycyj¬ ne z kwasami, zawierajace 0,05—l^/o wagowo czyn¬ nego skladnika, a w szczególnosci 0,1% wagowo czynnego skladnika.Podane przyklady blizej objasniaja sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu, przy czym podane czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 1,85 czesci l-(4-ace- tamido-2-fluorofenoksy)-2,3-epoksypropanu, 25 cze¬ sci izopropyloaminy i 25 czesci etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ chosci. Pozostalosc zmieszano z roztworem 1 cze¬ sci chlorku sodowego w 10 czesciach wody i pod¬ dano dwukrotnie ekstrakcji po 10 czesci octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji pozosta¬ losc z octanu etylu otrzymano 1-<4-ajce«tamido-2-flu- orofenoksy)M3-izo(pixpyloamlino-2-propanol. o tem¬ peraturze topnienia 12J2^123^C.ZwiazeK wyjsciowy l-(4-acetamido-2-fluorofeno- ksy)-2,3-epoksypropan otrzymano w nastepujacy sposób. Roztwór 8,3 czesci kwasu sulfanilowego, 26 czesci bezwodnego weglanu sodu i 3,16 czesci azo¬ tynu sodu w 51,5 czesciach wody, oziebiono do temperatury 15°C, po czym dodano 9 czesci 11 N kwasu solnego i 50 czesci lodu. Do otrzymanej zawiesiny mieszajac dodano roztwór 4,04 czesci 2- -fluorofenolu i 9,4 czesci wodorotlenku sodu w 5fr czesciach wody i ogrzewano w temperaturze 30°C, nastepnie mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny.Do mieszaniny dodano 19,6 czesci dwutionianu sodu ogrzewano w temperaturze 75°C w ciagu 15 minut, a nastepnie chlodzi i utrzymuje w tempera¬ turze 4°C w ciagu 18 godzin. Mieszanine zakwaszo¬ no 11 N roztworem kwasu solnego i dwukrotnie wyekstrahowano po 10 czesci octanu etylu. Kwasna warstwe wodna oddzielono i doprowadzono do wartosci pH 7 za pomoca roztworu wodnego kwa¬ snego weglanu sodu, nastepnie dodano 50 czesci bezwodnika kwasu octowego i ogrzewano w tem¬ peraturze 90°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine po¬ reakcyjna oziebiono i wyekstrahowano dwukrotnie po 100 czesci octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wymieszano z 50 czesciami ete¬ ru, odsaczono, osad przemyto eterem i wysuszono.Mieszanine 1,4 czesci suchego osadu 3,2 czesci epi- chlorohydryny i 25 czesci etanolu wprowadzono do roztworu 0,4 czesci wodorotlenku sodu w 4 cze¬ sciach wody i 25 czesciach etanolu, po czym ogrze- 5 wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie odparowano do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymano M4-acetamido-2-fluorofenoksy)-2,3-epoksypropan. 10 Przyklad II. Mieszanine 3,4 czesci l-<2-fluo- ro-4-propionamidofenoiksy)-,2,3-epoksypropanii, 25 czesci Ill-rzed.-butyloaminy i 25 czesci etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin, nastepnie odparowano do suchosci pod 15 zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstra¬ howano mieszanina 25 czesci 1 N roztworu kwasu solnego z 25 czesciami eteru. Kwasna wodna war¬ stwe oddzielono i zalkalizowano 11 N roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, po czym wyeks- 20 trahowano dwukrotnie po 50 czesci octanu etylu.Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 10 czesciach metanolu i poddano oczyszczaniu 25 za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytkach o wymiarach 40 cm X 20 cm na zelu krzemionkowym Merck 7749 o grubosci warstwy 2 mm, stosujac jako srodek rozwijajacy mieszani¬ ne 99 czesci metanolu i 1 czesci roztworu wód- 30 nego amoniaku o gestosci 0,88. Zebrane obszary o wartosci Rf 0,42 polaczono, wysuszono i wyeks¬ trahowano dwukrotnie po 100 czesci metanolu, po czym odsaczono i przesacz odparowano do sucho¬ sci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz- 35 puszczono w lfr czesciach octanu etylu, odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzyma¬ no l-(2-fluoro-4-propionamidofenoksy)-3-III-rzed. butyloamino-iS-propanol o temperaturze topnienia 40 108—110°C.Proces powyzszy powtórzono, z ta róznica, ze za¬ miast 25 czesci Ill-rzed. butyiloaminy, uzyto 25 cze¬ sci izopropyloaminy. Otrzymano jako produkt olei¬ sty l-(2-fluoro-4-propionamidofenoksy)-5-izopropy- 45 loamino-2-propanol.Zwiazek wyjsciowy l-(2-fluoro-4-propionamido- fenoksy)-2,3-epoksypropan otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie I, stosujac zamiast bezwod¬ nika octowego bezwodnik propionowy. 50 Przyklad III. Mieszanine 1,8 czesci l-(4-ace- tamido-2-bromofenoksy)-i2,3-epoksypropanu, 25 cze¬ sci izopropyloaminy i 25 czesci etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym 55 odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wytrzasano z 25 czesciami 1 N roztworu kwasu solnego i wyekstrahowano 25 cze¬ sciami octanu etylu. Po rozwarstwieniu, warstwe wodna zalkalizowano 11 N roztworem wodnym wo- oo dorotlenku sodowego i wyekstrahowano dwukrot¬ nie po 25 czesci octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowano z 20 czesci 65 octanu etylu i otrzymano l-(4-acetamido-2-brómo-9 71423 10 fenoksy)-3-izopropyloamino-2-propanol o tempera¬ turze topnienia 142—144°C.W podobny sposób, stosujac odpowiedni zwiazek epoksydowy i amine, otrzymano zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 w którym znaczenie symboli Ri, R6 i R3 oraz temperature topnienia zwiazku i roz¬ puszczalnik krystalizacji podano w tablicy 1.Tablica 1 Ri izopro¬ pyl Ill-rzed. butyl izopro¬ pyl Re etyl » metyl Ra brom » mety- lotio temperatu¬ ra topnie¬ nia °C 146—148 chlorowo¬ dorek 200—202 142—144 rozpusz¬ czalnik do | krystalizacji octan 1 etylu izopropa- nol/eter octan etylu Zwiazki epoksydowe uzyte jako zwiazki wyj¬ sciowe otrzymano w sposób jak opisano w przy¬ kladzie I, stosujac odpowiedni fenol zamiast 2- -fluorofenolu.Przyklad IV. Do roztworu 2,3 czesci 4-ace- tamido-2-fenylofenolu w 50 czesciach 0,2 N roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodu mieszajac do¬ dano w temperaturze 10—15°C 2,3 czesci epiehloro- hydryny i mieszano w temperaturze otoczenia jesz¬ cze w ciagu 3 godzin, nastepnie odsaczono. Osad dodano do 25 czesci izopropyloaminy i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym nadmiar izopropyloaminy odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 50 czesciach 1 N roztworu kwasu solnego i wyekstra¬ howano dwukrotnie eterem. Oddzielona kwasna warstwe wodna zalkalizowano 2 N roztworem wod¬ nym wodorolenku sodu i wyekstrahowano eterem.Warstwe eterowa odparowano do suchosci i stala pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu.Otrzymano l-(4-acetamido-2-fenylofenoksy)-3-izo- propylo-2-propanol o temperaturze topnienia 155— 156°C.Przyklad V. Mieszanine 4,2 czesci l-(4-aceta- mido-2-chlorofenoksy)-3-chloro-2-propanolu, 14 cze¬ sci izopropyloaminy i 20 czesci metanolu ogrzewano w temperaturze 110°C w zatopionej rurze w cia¬ gu 12 godzin. Nadmiar izopropyloaminy i meta¬ nolu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc wytrzasano z mieszanina octa¬ nu etylu i wody. Oddzielona warstwe organiczna, wysuszono, odparowano do suchosci i pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 1-/4- -acetamido/-2-chlorofenoksy/-2-izopropyloamino-2- -propanol o temperaturze topnienia 141,5—142°C.W sposób wyzej podany, stosujac odpowiednia chlorohydryne i amine, otrzymano zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2, w którym znaczenie symboli Ri, R6 i R3, oraz temperature topnienia zwiazku i roz¬ puszczalnika krystalizacji, podano w tablicy 2.Tablica 2 Ri izopro- ipyi Ill-rzed. butyl Il-rzed. butyl cyklo- pentyl Re etyl etyl metyl metyl R's chlor chlor chlor chlor Temperatu¬ ra topnienia °C 146 ^147 139,5—Ml 97 — 99 103 —106 Rozpuszczalnik do krystali¬ zacji octan etylu/ /heksan " octan etylu/ /eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°C) octan etylu/ /eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°C) Zwiazek wyjsciowy l-(4-acetamido-2-chlorofeno- ksy)-3-chloro-2-propanol otrzymano w sposób na¬ stepujacy.Mieszanine 2 czesci 4-acetamido-2-chlorofenolu, 15 czesci epichlorohydryny, 0,05 czesci piperydyny i izopropanol w ilosci wystarczajacej do rozpusz¬ czenia calosci, ogrzewano w temperaturze 95— 100°C w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozo^ stalosc otrzymano l-(4-acetamido-2-chlorofenoksy)- -3-chloro-2-propanol.W sposób analogiczny otrzymano l-(2-chloro-4- -propionamidofenoksy)-3-chloro-2-propanol, stosu- jac 2-chloro-4-propionamidofenol, zamiast 4-aceta- mido-2-chlorofenolu.Przyklad VI. Mieszanine 4,5 czesci l-(4-ace- tamido-2-chlorofenoksy) -3-chloro-2-propanolu i 2,41 czesci l,l-dwumetylo-2-fenyloetyloaminy w 20 cze¬ sciach metanolu, ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, po czym odparowano do suchosci. Do pozostalosci dodano 60 czesci wody i wyekstrahowano 200 czesciami octa¬ nu etylu, a nastepnie 100 czesciami octanu etylu.Polaczone ekstrakty odparowane do suchosci i po¬ zostalosc wytrzasano z mieszanina 50 czesci octanu etylu i 30 czesci 2 N roztworu kwasu solnego.Dolna warstwe olejowa i warstwe wodna od- dzielono od górnej warstwy octanu etylu i zalka¬ lizowano roztworem wodnym wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano dwukrotnie po 60 czesci octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono i odr parowano do suchosci. Pozostalosc wymieszano z octanem etylu i odsaczono. Po wysuszeniu otrzy¬ mane jako stala pozostalosc l-(4-acetamido-2-chlor rofenoksy)-3-(l,l-dwumetylo-2-fenyloetyloamino)-2- -propanol, o temperaturze topnienia 114^117°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60u Przyklad VII. Postepowano w sposób jak w przykladzie III, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie zwiazki epoksydowe i odpowiednie aminy. Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym znaczenie symboli Rj, R6 i R3 oraz tem¬ perature topnienia zwiazku i rozpuszczalnik do krystalizacji podano w tablicy 3.Tablica 3 71423 12 c.d. tablicy 3 Ri III-rzed. butyl izopropyl III-rzed. butyl izopropyl III-rzed. butyl III-rzed. butyl izopropyl izopropyl izopropyl III-rzed. butyl izopropyl cyklopentyl II-rzed. butyl III-rzed. butyl 2-hydro- ksy-1,1- -dwume- tylo-etyl III-rzed. butyl Re R3 Temperatu-I ra topnienia °C Rozpusz¬ czalnik do krystalizacji etyl p-to- lil etyl n- -pro- pyl etyl , etyl etyl etyl etyl n- -pro- pyi etyl feno- ksy jodo ben¬ zyl n- -pen- tyl p-to- lilo- ksy alfa -feny-| lo- dtyl atfa- -feny lo- etyl cyklo- he- ksyl bromo, broimo bromo bromo bromo chlorowo¬ dorek 188—189 160 chlorowo¬ dorek 220 134 chlorowo¬ dorek 246 chlorowo¬ dorek 266—268 88 88 104—106 chlorowo¬ dorek 222—224 pikrynian 216 124 108 chlorowo¬ dorek 190—192 118 96 etanol/ /eter octan etylu etanol/ /octan etylu octan etylu izopropa- nol/woda lzopropa- nol/woda octan etylu octan etylu octan etylu lzopropa- nol/eter etanol/ /woda octan etylu octan etylu izopropa- nol/woda octan etylu octan etylu/ /eter naf¬ towy (tempera¬ tura wrze¬ nia 80—100^C) 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 Rl izopropyl III-rzed. butyl allil izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl Re etyl etyl etyl n-bu- tyl n- -hek- syl etyl etyl R3 pro- pio- nyl mety- lotio mety- lotio bromó bromo meto- ksy- metyl fenyl Temperatu¬ ra topnienia °C 92 148—150 110—112 124 130—132 129—130 115—116 1 1 Rozpusz¬ czalnik do krystalizacji octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu eter nafto¬ wy (tempera¬ tura wrze¬ nia 60—80°C) octan etylu Zwiazki epoksydowe uzyte jako zwiazki wyjscio¬ we otrzymano w sposób jak opisano w przykla¬ dzie I, stosujac odpowiedni fenol 2-fluorofenolu.Przyklad VIII. Proces prowadzono w sposób jak opisano w przykladzie V, stosujac jako zwiazki wyjsciowe l-(4Hpropionamido-2-trójfluorometylofe- noksy)-3-ichloro-2^propanol oraz III-rzed. butyloa- mine, zamiast l-(4-acetamidoJ2-chlorofenoksy)-3- -chloro-2-propanolu oraz izopropyloaminy i otrzy¬ many produkt reakcji przetworzono w znany spo¬ sób w chlorowodorek. Otrzymano chlorowodo¬ rek l-(4-propionamido-3-trójfluorometylofenoksy)- -3^III-rzed.-butyloamino-2-propanolu, o temperatu¬ rze topnienia 210^214°C.Chlorohydryne, uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano z 4-propionoamido-2-trójfluorometylofe- nolu w sposób jak opisano W przykladzie V. Sze¬ reg 4-amino-2-podstawionych fenoli otrzymanych z odpowiednich 2-podstawionych fenoli w sposób jak opisano w przykladzie I oraz szereg 4-acyloa- mino-2-podstawionych fenoli otrzymanych przez acylowanie odpowiednich 4-amino-2-podstawionych fenoli, które uzyto jako zwiazki posrednie do wy¬ tworzenia zwiazków epoksydowych i chlorohydryn stosowanych jako zwiazki wyjsciowe w przykla¬ dach III—VIII, stosowano do nastepnych reakcji bez oczyszczania. Fenole te stanowily zwiazki o ogólnym wzorze 10, w którym znaczenie sym¬ boli R$ i R, oraz temperature topnienia i rozpusz¬ czalnik do krystalizacji podano w tablicy 4.71423 13 Tablica 4 14 R3 bromo bromo bromo bromo fenyl fenyl chloro benzyl benzyl p-toliloksy p-toliloksy cykloheksyl metoksy- metyl trójfluoro- metyl R propionyl waloryl n-heksa- noilo n-hepta- noilo acetyl propionyl propionyl propionyl p-tolil propionyl butyryl propionyl H propionyl Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 152 78 86 145 155—156 99—100 125—130 116 144 174 144 154—156 126—127 114—118 Rozpuszczal¬ nik do kry¬ stalizacji octan etylu octan etylu/ /eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°C) — octan etylu wodny roztw.. etanolu octan etylu octan etylu/ /heksan — octan etylu/ /eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°C) octan etylu/ /eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°C) octan etylu — — Przyklad IX. Postepowano w sposób jak opi¬ sano w przykladzie V, stosujac jako zwiazki wyj¬ sciowe l-i(2-cyjano-4-(proipionoamiidofenoksy)-3- -chloro-2npropanol oraz Ill-rzed.-butyloamine za¬ miast l-(4-acetamido-2-ehlorofenoksy)-3-chloro-2- -propanolu i izopropyloaminy. Otrzymany produkt reakcji przetworzono w sól szczawiowa w znany sposób. Otrzymano pólwodzian szczawianu l-(2-cy- jano-4-propionoamidofenoksy)-3-III-rzed.butyloami- no-2-propanolu o temperaturze topnienia 187— 190°C.Zwiazek wyjsciowy l-(2-cyjano-4-propionoami- dofenoksy)-3-chloro-2-propanol otrzymano w naste¬ pujacy sposób. Roztwór 15 czesci 2-hydroksy-5-ni- trobenzaldehydu w 160 czesciach bezwodnika pro- pionowego wytrzasano w obecnosci wodoru z 8 cze¬ sciami Q°/o palladu osadzonego na weglu, jako ka¬ talizatorze w temperaturze otoczenia i pod cisnie¬ niem atmosferycznym w ciagu okolo 16 godzin, do pochloniecia 3 moli wodoru na 1 mol nitrozwiazku.Mieszanine produkcyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w 1000 czesciach 5°/o roztworu wodorotlenku pota¬ su i wyekstrahowano 300 czesciami octanu ety¬ lu. Oddzielona warstwe wodna odsaczono i prze¬ sacz zakwaszono do wartosci pH 1, po czym wyeks¬ trahowano trzykrotnie po 400 czesci octanu etylu. 5 Polaczone ekstrakty, wysuszono, zadano weglem aktywnym i odsaczono. Przesacz odparowano do suchosci i pozostalosc wymieszano z heksanem. Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymano jako stala pozostalosc, 3-formylo-4-hydroksypropionoamid io o temperaturze topnienia 142—148°C.Mieszanine 4,75 czesci otrzymanego anilidu, 1,97 czesci chlorowodorku hydroksyloaminy, 3,1 czesci mrówczanu sodu i 50 czesci kwasu mrówkowego, mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna 15 w ciagu 1 godziny, a nastepnie wlano do 300 czesci wody, po czym wyekstrahowano dwukrotnie po 200 czesci eteru. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc przekrysta- lizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, 20 otrzymujac 3-cyjano-4-hydroksypropior|oamid o temperaturze topnienia 198—206°C. Pochodna cy- janowa przetworzono w chlorohydryne w sposób, jak opisano w przykladzie V. 25 Przyklad X. Roztwór 2 czesci 2-hydroksy- -5-propionamidobenzoesanu etylu w 20 czesciach epichlorohydryny, zawierajacej 0,5 czesci piperydy- ny, ogrzewano w temperaturze 95—100°C w ciagu 7 godzin, po czym nadmiar epichlorohydryny usu- 30 nieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do pozostalosci dodano 25 czesci metanolu i 30 czesci III-rzed. butyloaminy i ogrzewano w zamknietym naczyniu w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin. Po zakonczeniu reakcji miesza- 35 nine poreakcyjna odparowano do suchosci i wy¬ ekstrahowano mieszanine 100 czesci wody i 100 czesci octanu etylu. Oddzielona warstwe organiczna wysuszono i odparowano do suchosci. Otrzyma¬ no l-(2-metoksy-karbonylo-4-propionamidofeno- 40 ksy)-3-III-rzed.butyloamino-2-propanol o tempera¬ turze 143—145°C. W procesie tym rodnik etoksy- karbonylowy ulegl podczas reakcji wymianie na rodnik metoksykarbonylowy, wskutek obecnosci metanolu w mieszaninie reakcyjnej. 45 Zwiazek wyjsciowy 2-hydroksy-5-propionamido- benzoesan etylu otrzymano w sposób nastepujacy.Mieszanine 4 czesci 2-hydroksy-5-nitrobenzoesanu etylu, 10 czesci bezwodnika propionowego i 100 czesci etanolu wytrzasano z wodorem w obecnosci 50 0,5 czesci 5°/o palladu osadzonego na weglu jako katalizatora, do calkowitego wysysania wodorem, po czym mieszanine poreakcyjna wlano do 500 cze¬ sci wody i ustalono wartosc pH 9 za pomoca kwa¬ snego weglanu sodu. Otrzymana zawiesine wodna 55 wyekstrahowano dwukrotnie po 100 czesci eteru.Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc przekrystalizowano z miesza¬ niny octanu etylu 1 eteru naftowego o temperatu¬ rze wrzenia 60—80°C. Otrzymano 2-hydroksy-5-pro- 60 pionamidobenzoesanu etylu, o temperaturze topnie¬ nia 96—98^C.Przyklad XI. Do mieszaniny 0,35 czesci l-{4- -amino-2-bromofenoksy)-3- izopropyloamino - 2 - pro- 65 panolu, 20 czesci wody, 8 czesci acetonu, 1 czesci71423 15 16 kwasu octowego i 1 czesci octanu sodu, dodano roz¬ twór 0,4 czesci chlorku p-toluenq»ulfonylu w 8 cze¬ sciach wody i mieszanine pozostawiono w ciagu 30 minut w temperaturze otoczenia, a nastepnie zal¬ kalizowano roztworem wodnym kwasnego weglanu potasu. Mieszanine wyekstrahowano dwukrotnie po 50 czesci octanu etylu. 'Polaczone ekstrakty prze¬ myto woda, wysuszono i zatezono do jednej dzie¬ siatej pierwotnej objetosci. Do wrzacej pozostalo¬ sci dodano wrzacy roztwór 0,16 czesci kwasu szczawiowego w 4 czesciach octanu etylu, po czym ochlodzono i mieszanine odsaczono. "Osad wymie¬ szana,z eterem, odsaczono i stala pozostalosc prze¬ krystalizowano z mieszaniny etanolu i octanu ety¬ lu. Otrzymano szczawian l-(2-bromo-4-tolueno-p- -sulfonoamidofenoksy)-3- izopropyloamino- 2- propa- nolu o temperaturze topnienia 160°C (rozklad).Zwiazek wyjsciowy l^(4-amino-24Dromofenoksy)- -3-izopropyloamino-2-propanolu, otrzymano w na¬ stepujacy, sposób. Mieszanine 1 czesci l-(2-bromo-4- -propionamidofenoksy)-3-izopropyloamino- -propa- nol, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 1 czesci l-(2-bromo^4-propionamidofenoksy)-3-izo- propyloamino-2-propanolu, 10 czesci stezonego kwasu solnego i 10 czesci wody, ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono i zalkalizowano roz¬ tworem wodnym wodorotlenku sodu, a nastepnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemy¬ to woda, wysuszono i odparowano do suchosci.Otrzymano jako pozostalosc ln(4-amino-2jbromofe- noksy)-3^izopropyloamino-2-propanol, uzyty w na¬ stepnym stadium procesu bez oczyszczania.Przyklad XII. Do mieszaniny 0,5 czes¬ ci l-{4-amino-2-bromofenoksy)-3-III-rzedJbutyloa- mino-2^propanolu, 0,15 czesci kwasu octowego i 10 czesci wody dodano 0,5 czesci chlorku benzoilu i wytrzasano w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut.Mieszanine odsaczono i przesacz zalkalizowano 2 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu do wartosci pH 9,0—12,0, po czym wyektrahowano 20 czesciami octanu etylu. Ekstrakt przemyto woda i wysuszono, nastepnie dodano w nadmiarze eteru nasyconego chlorowodorem i odparowano do gru¬ bosci. Pozostalosc wyekstrahowano eterem w tem¬ peraturze wrzenia, po czym ochlodzono i odsaczo¬ no. Otrzymano w postaci stalej chlorowodo¬ rek M4-ibenzamido-2-foromofenoksy)-3-III-rzed.bu- tyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 189-^191°C.Zwiazek wyjsciowy M4-amino-2-bromofenoksy)- -3-tJbutyloamino-2-propanql otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie XI, stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy l-(2-foromo-4-propionamidofenoksy)- -3-III-rzed.-butyloamino-2-propanol.Przyklad XIII. Roztwór 2,21 czesci N,N'-cTwu- cykloheksylokarbodwu|midu w 20 czesciach octanu etylu mieszajac, szybko dodano chlodzac lodem, do roztworu 1,9 czesci l-{4-amino-2-hydroksymety- lofenoksy)-3-III-rzediutyloamino-2-propanolu i 2,65 czesci kwasu propionowego w 30 czesciach octanu £$ylu. przebieg reakcji kontrolowano badajac prób¬ ke mieszaniny reakcyjnej na bibule filtracyjnej, opryskanej 4P/q roztworem azotanu cerowoamono- wego w 10°/o roztworze wodnym kwasu siarkowe¬ go. Pojawienie sie purpurowego zabarwienia swiad- b czylo o obecnosci pochodnej 4-aminofenoksylowej.Po zakonczeniu reakcji, to jest, gdy nie stwier¬ dzono juz pochodnej 4-aminofenoksylowej, dodano mieszajac energicznie 50 czesci 2 N roztworu kwa¬ su solnego, po czym przesaczono. Oddzielona war- 10 stwe wodna zalkalizowano i wyekstrahowano dwu¬ krotnie po 50 czesci octanu etylu. Polaczone eks¬ trakty przemyto woda, wysuszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono chromatograficz¬ nie na zelu krzemionkowym i przekrystalizowano 16 z mieszaniny metanolu, octanu etylu i heksanu.Otrzymano l-(2-hydroksymetylo-4-propionamido- fenoksy)-3-III-rzed.-butyloamino-2-propanol o tem¬ peraturze topnienia 161—164°C.Zwiazek wyjsciowy l-(4-amino-2-hydroksymety- 20 lofenoksy)-5-III-rzed.butyloamino-2-propanol otrzy¬ mano w nastepujacy sposób. Mieszanine 5 czesci 2-hydroksymetylo-4-nitrofenolu, 30 czesci epichlo- rohydryny i 0,1 czesci piperydyny ogrzewano w temperaturze 95^100°C w ciagu 6 godzin, po 25 czym nadmiar epichlorohydryny usunieto przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozo¬ stalosci dodano 40 czesci metanolu i 40 czesci III- -rzed.butyloaminy i ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, nastep- 30 nie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci. Pozostalosc wytrzasano z mieszanina octa¬ nu etylu i wody, oddzielono warstwe organiczna, wysuszono i odparowano do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w 150 czesciach etanolu i wytrzasano 35 w atmosferze wodoru przy udziale tlenku platy¬ ny jako katalizatora w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym, az do pochlonie¬ cia 3 moli wodoru na jeden mol zwiazku nitro¬ wego. Mieszanine odsaczono i przesacz odparowa- 4o no do suchosci. Jako oleista pozostalosc otrzyma¬ no l-<4-amino-2-hydroksymetylofenoksy)-3-III- -rzed.butyloamino-2-propanol.Przyklad XIV. Mieszanine 1,2 czesci 2-bro- 45 mo-4-propionamidofenolu, 25 czesci etanolu, 0,4 czesci wodorotlenku sodowego, 2 czesci wody i 0,67 czesci chlorowodorku l-chloro-3-izopropyloamino- -2-propanolu ogrzewano pod chlodnica, zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie odsaczono i przesacz so odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 25 czesci eteru i 26 czesci wody, osad odsaczono i przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzyma¬ no l-(2-bromo-4-propionamidofenoksy) -3-izopropy- 55 loamino-2-propanol o temperaturze topnienia 147— 148°C.Przyklad XV. Roztwór 6 czesci l-(2-chloro-4- -propionamidofenoksy) - 3-H-benzylo-N-III-rzed.bu- «o tyloamino-2-propanolu w 100 czesciach etanolu wy¬ trzasano z Wodorem w obecnosci 0,6 czesci 5°/o palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, az do nasycenia. Mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci, po czym pozo- «5 stalosc przekrystalizowano z mieszaniny octanu71423 17 etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C. Otrzymano l-(2-chloro-4-propionamidofe- noksy)-3-III-rzed.butyloamino-2-propanol o tempe¬ raturze topnienia 139,5—141°C.Zwiazek wyjsciowy l-(2-chloro-4-propionami- dofenoksy) - 3 -N -benzylo-N-III-rzed.butyloaminoj2- -propanol otrzymano w nastepujacy sposób. Mie¬ szanine 98 czesci N-benzylo-III-rzed.-butyloaminy i 63 czesci epichlorohydryny ogrzewano w tempe¬ raturze 95—100°C w ciagu 4 godzin, nastepnie pozo¬ stawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 17 go¬ dzin. Mieszanine wytrzasano 10 minut z 100 cze¬ sciami 20% roztworu wodnego weglanu sodu, na¬ stepnie dodano 150 czesci 35°/o roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym wy¬ ekstrahowano eterem. Ekstrakt wysuszono wegla¬ nem potasu, po czym eter odparowano. Oleista pozostalosc przedestylowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymano il,2-epoksy-3-(N-benzylo-N- -III-rzed.butyloamino)-propan o temperaturze wrzenia 118^120°C przy 1,5 mn Hg.Roztwór 3 czesci 2-chloro-4-propionoamidofeno- lu, 3,3 czesci l,2-epoksy-3-(N-benzylo-N-III- -rzed.butyloamino)-propanu i 0,6 czesci wodorotlen¬ ku sodowego w 100 czesciach etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 dni, po czym roz¬ twór zatezono do jednej czwartej pierwotnej obje¬ tosci i wlano do 250 czesci wody i wyekstrahowa¬ no eterem. Ekstrakt wysuszono i odparowano do suchosci, otrzymujac jako pozostalosc l-(2-chloro-4- -propionamidofenoksy)-3-(N-benzylo-N-III-rzed.bu- tyloamino)-propanol.Przyklad XVI. Do mieszaniny 1 czesci 3-ami- no-l-(2-bromo-4-propionamidofenoksy)-2-propanolu, 15 czesci acetonu i 15 czesci wody mieszajac doda¬ no w ciagu 10 minut 0,3 czesci borowodorku so¬ dowego. Mieszanine poreakcyjna odparowano do polowy pierwotnej objetosci i wyekstrahowano 100 czesciami octanu etylu. Ekstrakt odparowano do suchosci i pozostalosc po przemyciu eterem prze¬ krystalizowano z octanem etylu.Otrzymano l-(2-bromo-4-propionamidofenoksy)-3- -izopropyloamino-2-propanol o temperaturze to¬ pnienia 147°C.Zwiazek wyjsciowy 3-amino-l-(2-bromo-4-pro- pionamidofenoksy)-2-propanol otrzymano w naste¬ pujacy sposób. Do roztworu 12 czesci amoniaku w 100 czesciach metanolu, zawierajacego 0,05 czes¬ ci trójetyloaminy dodano 3,0 czesci l-(2-bromo-4- -propionami'd,ofenoksy)-2y3-epoksy!propanu i pozosta¬ wiono w temperaturze otoczenia w ciagu 12 godzin, nastepnie odparowano do suchosci. Pozostalosc wy¬ mieszano z 20 czesciami eteru, odsaczono i osad przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3-amino- -:(2-bromo-4-propionamidofenoksy)-2-propanol o temperaturze topnienia 125°C.Przyklad XVII. Mieszanine 0,5 czesci 3-ami- no-l-(2-bromo-4-propionamidofenoksy)-2-propanolu, 1,5 czesci weglanu potasu i 0,1 czesc jodku potasu mieszano w temperaturze 70°C w ciagu 12 go¬ dzin, po czym odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozo- 18 5 czesci wody 10 15 20 stalosci dodano 5 czesci wody i wyekstrahowano 50 czesciami octanu etylu. Ekstrakt odparowano do jednej czwartej pierwotnej objetosci, a nastep¬ nie pozostawiono w ciagu 1 godziny, po czym od¬ saczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozo¬ stalosc wymieszano z 10 czesciami eteru, odsaczono i osad przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzy¬ mano l-{2-bromo-4-propionamidofenoksy)-3-izopro- pyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 147*0.Przyklad XVIII. Mieszanine 0,5 czesci l-(2- -bromo-4-propionamidofenoksy)-3 -izopropyloamino- noJ2-propanolu i 10 czesci chlorku acetylu ogrze¬ wano w ciagu 2 godzin, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny 5 czesci acetonu i 5 czesci eteru i otrzymano chlorowodo¬ rek 2-(2-bromo-4-propionoamidofenoksy)-l-(izopro- pyloaminometylu)-octanu etylu, o temperaturze topnienia 124—126°C. 25 30 PL PL