DE1793511A1 - Alkanolaminderivate - Google Patents

Description

Mappe 2174£ - Dr.K.
Case PHο20530

Beschreibung zur Patentanmeldung der

Imperial Chemical Industries Ltd», London, Großbritannien

betreffend

Alkanolaminderivate

Zusatz zu Anmeldung P 14 93 887.5

Priorität: 27.September 1967 - Großbritannien

Sie Erfindung bezieht sich auf neue Alkanolaminderivate» die eine ß-adrenergetische Blockierungewirkung besitzen und die deshalb bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie ZoBo Angina pectoris und Herzarhytihmie, und bei der Behandlung von Hypertension und Phaeochromocytomie beim Menschen brauchbar sind«

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Gemäß der Erfindung werden neue Alk anol aminderivat e der Formel R²NH —& \> OCB^ ο CBOH₀ CH₂NHR¹

worin R für ein Alkylradikal steht, das ggf. durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxy-,

^w Alkoxy-, Aryl- und Aryloxyradikalen ausgewählt sind, wobei die Aryl- und Aryloxyradikale ihrerseits weiter durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyradikale substituiert sein können, oder worin R für ein Cycloalkyl- oder Alkenylradikal steht, worin R für ein Acylradikal steht, und worin IB? für ein Halogenatom oder für ein Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Aryloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenoalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht, und die Ester und Aldehydkondensationsprodukte und Säureadditions-

% salze derselben vorgeschlagene

Es wird darauf hingewiesen, daß die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle mögliche Stereoisomeren und Gemische daraus umfaflt.

Als geeigneter Wert für R , wenn er für ein Alkylradikal steht, welches ggf₀ substituiert sein kann, sollen z.B. erwähnt werden: Ein Alkylradikal mit bis au 12 Kohlenstoffatomen und ins-

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besondere 3_S 4- oder 3 Kohlenstoffatomen, welches Torzugsweise am d.-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wie z,B™ das Isopropyl-₉ s-Butyl·" oder t-Butylradikal, welches Alkylradikal ggf> durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kaEH_s die aus Hydroxyradikalen, Alkoxyradikalen bis zu 5 Kohlenstoffatomen_t wie ZoBo Methoxy- und Propoxyradikale_t und Phenyl- und Phenoxyradikalen ausgewählt sind, welche ihrerseits ggf_o durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy·" oder Äthoxyradikale substituiert sein können-» Somit ist ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, das ggfο substituiert ist, das Isopropyl-, s-Butyl-, t^Butyl-, 2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl- oder 1,. 1 -Dimethyl 2 phenyläthylra ■ dikalo

Als geeigneter Wert für R₅ wenn es für ein Cycloalkylradikal steht, sollen beispielsweise erwähnt werden: Ein Cycloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie ZoB₀ das Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylradikai-.

Als geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkenylradikal steht j soll ZoBc erwähnt werden: Ein Alkenylradikal mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z«Bc das Allylradikalo

2
Als ein geeigneter Wert für R soll z_oB_o erwähnt werden: Ein Acylradikal, das sich von einer Carbonsäure oder von einer Sulfonsäure ableitete Ein solches Radikal kann beispielsweise

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sein: Das Formylradikal; ein Alkanoylradikal, wie ZoBo ein Alkanoylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Z₀B₀ das Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl- oder Heptanoylradikal; ein Halogenoalkanoylradikal, wie ζ.B₀ ein Halogenoalkanoylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie ZoBo das Chloroacetylradikal; ein Oycloalkancarbonylretükal, wie ZoB₀ ein Cycloalkanoarbonylradikal mit bis-zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Z₀B₀ das Cyclopropancarbonyl-. oder Cyclohexancarbonylradikal; ein Alkenoylradikal, wie ZoB₀ ein Alkenoylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Z₀Bo das Acryloyl- oder Crotonylradikal; ein Aroylradikal„ wie ZoB₀ ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie zJo das Benzoyl-, p-Methylbenzoyl- oder p-Chlorobenzoylradikal; ein Aralkanoyl- oder Aralkenoylradikal, wie z.B. ein Aralkanoyl- oder Aralkenoylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie ZoBo das Phenylacetyl- oder Cinnamoylradikalj ein Aryloxyalkanoylradikal, wie ζοB₀ ein Aryloxyalkanoylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie ZcB₀ das Phenoxyacetylradikal; ein Alkansulfonylradikal, wie z.B_o ein Alkansulfonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie ZoB₀ das Methansulfonyl- oder Ithansulf onylradikal j ein Arensulf onylradikal, wie ζ«Β» ein Arensulf onylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie ZoBo das Benzolsulfonyl- oder Toluol-p-sulfonylradikal? oder ein Alkoxycarbonylradikal, wie ZoB₀ ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Z₀B₀ das 1thoxycarbonylradikal_o

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Als ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Halogenatom steht, soll ZoBo erwähnt werden: Das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom«

Als geeigneter Wert für R*, wenn es für ein Alkylthio-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylradikal steht, soll beispielsweise erwähnt werden: Ein Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie ZoBo das Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Fropionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylradikal_o

Als ein geeigneter Wert für R*, wenn es für ein Aryl- oder Aryloxyradikal steht, soll ZoB_o erwähnt werden: Ein Aryl- oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Z₀B₀ das Phenyl- oder Fhenoxyradikal, welche ggf ο ζ.B₀ durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitroradikale oder Alkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie ζ ο Bo das Methyl- oder Hethoxyradikal, substituiert sein können, so daß beispielsweise das p-Tolyloxyradikal entsteht»

Als geeigneter Wert für R*, wenn es für ein Hydroxyalkyl-, AIkoxyalkyl-, Halogenoalkyl- oder Aralkylradikal steht, soll beispielsweise erwähnt werden: Ein Alkylradikal mit bis zu M- Kohlenstoffatomen, welches durch das Hydroxyradikal oder durch ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein

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oder mehrere Halogenatome oder durch, das Phenylradikal substituiert ist, wie ZoBo das Bydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluoromethyl-, Benzyl« oder el-Phenylethyl <= radikale

Als geeignete Ester dor Älkanolaminderivate der vorliegenden Erfindung sollen beispielsweise erwähnt werden: Ester, die sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ableiten, wie ζ,Bo Esssig-, Palmitin-, Stearinoder ölsäure, oder Ester, die sich von einer aromatischen Garbonsäure bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten, wie z»B, Benzoesäure, sowie die Säureadditionssalze derselbenο

Als geeignete Aldehydkondensationsprodukte der Alkanolaminderivate der vorliegenden Erfindung sollen beispielsweise erwähnt werden: Die 5-Aryloxymethyl~3-alkyloxazolidinderivate, die durch Kondensation eines Aldehyds der Formel H _oCH0, worin R für Wasserstoff oder ein Alkylradikal steht, mit den erfindungsgemäßen Alkanolaminderivaten erhalten werden können, sowie die Säureadditionssalze derselben»

Als ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, soll beispielsweise erwähnt werden: Ein Alkylradikal mit bis zu 4· Kohlenstoffatomen, wie ZoB„ das Isopropylradikal,

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Als geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate oder der Ester derselben oder der Aldehydkondensationsprodukte derselben, sollen beispielsweise erwähnt werden: Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.Bo Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B_o Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3~ naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie ZoB«, sulfonierte Polystyrolharze, wie z.B, "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" ist ein Warenzeichen)»

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Alkanolaminderivaten der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel:

R⁶COoNH

worin R für das Isopropyl- oder t-Butylradikal steht, worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben«

Spezielle Alkanolaminderivate der vorliegenden Erfindung sind

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diejenigen, die besonders in den folgenden Beispielen 1-19 "beschrieben sind. Von diesen sind diejenigen bevorzugte Verbindungen, welche die letztere oben angegebene Formel besitzen, worin:

1 6

(a) R für das Isopropylradikal steht und entweder R für das

Methylradikal und R^ für das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für das Methylthio- oder Phenylradikal steht; oder R für das Äthylradikal steht und R^ für das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder für das Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-, <λ-Phenylethyl-, Cyclohexyl- oder Propionylradikal steht; oder R für das n-Propylradikal und R* für das p-Tolyloxyradikal steht; oder R für das n-Butyl-oder n-Hexylradikal steht und R* für das Bromatom steht; oder

(b) R* für das t-Butylradikal steht und entweder R für das Methylradikal steht und R* für das Chloratom steht; oder R für das Athylradikal steht und R* für das Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom oder für das Methylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluoromethyl-, Benzyl-, ct-Phenyläthyl-^ Methoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht; oder R für das n-Propyl«, n-Pentyl- oder Phenylradikal steht und R* für das- Bromatom steht; oder

(c) R für das s-Butyl-, S-Bydroxy-iji-dimethyläthyl- oder Cyclopentylradikal steht, R für das Ithylradikal steht und Br für das Bromatom steht;

sowie die Säureadditionsealse derselben ο

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- 9 —

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

OCH₂X

ε'

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin X für die Gruppe -CH - CH₂ oder die Gruppe -CHOH.CH₃Y steht, worin Y für ein Halogenatom steht, oder daß man ein Gemisch aus solchen Verbindungen, worin X die beiden oben angege-

Ί benen Bedeutungen besitzt, mit einem AmIn der Formel NH₂R , worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Als ein geeigneter Wert für Y soll z»B_o erwähnt werden: Das Chlor- oder Bromatomο Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur bis zu 110°C; sie kann bei atmosphärischem oder bei einem erhöhten Druck ausgeführt werden, wie 2.B₀ durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter; und sie kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, wie Z₀Bo Methanol oder Äthanol, oder ein Über-

AA

echuß des Amins der Formel NHgR , worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werdenα

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as beim obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrine wie z.B. Epichlorhydrin, erhalten werden» Bas genannte Ausgangsmaterial kann isoliert werden, oder es kann hergestellt und in situ ohne Isolation verwendet werden«

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß mau eine Verbindung der Formel

E²HH ff \ OH

R³
worin. R^ und Br die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit

einer Verbindung der formel

oder CH₂ - CH₀GHp.HHR

worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt ο

Die letztgenannte Umsetzung kann in zweckmäßiger Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B«. Natriumhydroxid, ausgeführt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmers, wie ZoB₀ das Natrium- oder Kalium-, derivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung

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kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie ζ οB₀ Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels_o

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung

amin

der erfindungsgemäßen Alkanomerivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Aminophenylderivat der Formel

ο CHOH ο CH

1 Ά
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der Formel R OH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, ableitet, unter solchen Bedingungen umsetzt, daß weder das Aminoradikal noch das Hydroxyradikal der Alkanolaminseitenkette acyliert wird ο

Ein geeignetes Acylierungsmittel für die Verwendung beim letztgenannten Verfahren ist ZoB₀ ein Säurehalogenid, beispielsweise das Säurechlorid, oder ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, beispielsweise das gemischte Anhydrid mit

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läonoäthylkohlensäure, oder ein aktivierter Ester, beispielsweise der p-Nitrophenylester, der sich von der Säure der Formel S OH

ρ
ableitet, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt» Alter-

2
nativ kann die Säure der Formel E OH selbst als Acylierungsmittel verwendet werden, und zwar in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z_eB_o eines Carbodiimids, beispielsweise Κ",Ν Dicyclohexylcarbodiimido

Das letztgenannte Verfahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, wie Z₀B₀ ein wäßriges Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, ein wäßriges Keton, beispielsweise wäßriges Aceton, ein wäßriger Alkohol, beispielsweise wäßriges Äthanol, oder eine wäßrige Säure, beispielsweise wäßrige Essigsäure; oder ein nichtwäßriges organisches Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie ZoBo ein Keton, beispielsweise Aceton; ein Alkohol, beispiels-

»weise Äthanol; ein Ester, beispielsweise Äthylacetat; oder ein 1

Amid, beispielsweise Dimethylformamidο

Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0-60⁰C und zweckmäßigstens,bei Raumtemperatur ausgeführte Wenn wäßrige Bedingungen verwendet werden, dann wird das Verfahren vorzugsweise bei einem pH zwischen 3 und 5 ausgeführt _o

Das als Ausgangsmaterial beim letztgenannten Verfahren verwende-

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te Aminophenylderivat kann durch Reduktion, wie ZoB_o katalytißche Hydrierung, des entsprechenden Nitrophenylderivats erhalten werdenο Alternativ kann das genannte Ausgangematerial durch die Hydrolyse eines entsprechenden Acyl aminophenylderivat s erhalten werden, das durch eines der anderen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wirdo

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Alkanolaminderivate gemäß der Erfindung, bei denen E nicht für eine liydrogenolysierbare Aralkylgruppe steht, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

R²N

H—(/ y—

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und worin R^ für ein hydrogenolysierbares Radikal steht, oder ein Säureadditionssalz derselben hydrogenolysierto

Ale geeigneter Wert für R^ soll beispielsweise erwähnt werden: Ein 4>-Arylalkylradikal, vie ZoB„ das Benzylradikal„ Die Hydro genolyse kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie SoBo Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle KatalysatorSjin einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungs-

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mittel, beispielsweise Äthanol oder wäßriges Äthanol, ausgeführt werden» Bas Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie ZoB₀ Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden»

Das im letztgenannten Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann durch Acylierung der entsprechenden Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel, das sich von der Säure der Formel R -OH ableitet, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden_o Ein geeignetes Acylierungsmittel ist ZoBo ein Acylhalogenid oder ein Säureanhydrid oder die Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Z₀Bo ein Carbodiimide Alternativ kann das Ausgangsmaterial durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

2 -5
worin RjR*⁷ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

A ς A c:

mit einem Amin der Formel NHR R^, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

¹R⁵ oder CH^ - CH₀CH_{2 o} NR¹ R⁵

1 5
worin R , R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden₀

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, in denen R¹ für ein Radikal der Formel -CHR'R steht, worin R' für Wasserstoff oder für ein Alkylradikal steht und R für ein Alkylradikal steht, welches ggf» derart substituiert sein kann,

λ η

daß R ggfc wie oben angegeben substituiert ist, oder worin R'

und R miteinander verbunden sind und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Cycloalkylradikal bilden, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Aminoderivat der Formel

worin R und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einer Carbonylverbindung

7 8 7 8

der Formel R oC0_oR , worin R' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt»

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Geeignete Reduktionsmittel sind diejenigen, die durch die An- ' Wesenheit von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie ZoBo Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie ZoBo Wasser oder Äthanol, und/oder, in dem Falle, bei dem in der genannten Carbonylverbindung, die als Ausgangsmaterial vorwendet wird, Ir für ein Alkylradikal steht, in einem Überschuß der als Auegangematerial verwendeten Carbonyl-Verbindung; oder durch die Anwesenheit eines Alkalimetallborhydrids, wie ZoBo Hatriumborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Z₀B₉ in einem oder in mehreren Lösungsmitteln, die aus Wasser, Äthanol, Methanol und einem Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonyl verbindung auegewählt sind, gebildet werden« Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn im Ausgangsmaterial R-' für ein Halogenatom oder für ein Alkylthio-, Acyl- oder Cyanoradikal steht, Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator zur Schaffung der reduzierenden Bedingungen vorzugsweise nicht verwendet werden, damit das Radikal R-* nicht /lurch katalytisch** Hydrierung beeinflußt wird.,

Bas als Au stangenjäter! al verwendete Aminoderivat kann durch Umsetzung aes entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrine ait Ammoniak bargestellt werden_o

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erf indungsgemäßen Alkanolaminderiv«t· vorgeschlagen,

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welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Aminoderivat der Formel

R²HH (/ \ 0 0OH₂ OCHOHcCH

2 "5
worin E und R-⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einer Verbindung der

A A

Formel RZ, worin RZ für einen reaktiven Ester steht, der sich

Ί 1

von* einem Alkohol der Formel R OH ableitet, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt ο

Als geeigneter Wert für Z soll beispielsweise erwähnt werden: Das Chlor-, Brom- oder Jodatom, das Toluol-p-sulfonyloxyradikal

Λ ι ■

oder ein Radikal der Formel -OSO₂OR , worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt« Eine besonders geeignete Verbindung der Formel RZ ist Isopropylbromido

Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie ZoBo einer anorganischen Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kaliumiodid, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, ausgeführt werdenο Die Umsetzung kann in zweckmäßiger Weise bei einer erhöhten temperatur, wie z°B_o bei einer Temperatur zwischen 50 und 200⁰C, beispielsweise bei ungefähr 7O⁰C, ausge-

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führt werden*.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ester der Alkanolaminderivate der Erfindung vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein ßäureadditionssalz des entsprechenden unveresterten Alkanolaminderivats mit einem Acylierungsmittel umsetzt_o

Als ein geeignetes Acylierungsmittel soll beispielsweise erwähnt werden: Ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid, das sich von einer aliphatischen Garbonsäure ableitet, wie ZoB„ einer Säure mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, oder das sich von einer aromatischen Garbonsäure ableitet, wie EoB₀ einer Säure mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen,, Somit ist ein geeignetes Acylierungsmittel beispielsweise Eesigsäureanhydrid, Acetylchlorid und Benzoylchlorid. Sie Acylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, welches, in dem Falle, in dem ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, in zweckmäßiger Weise die Säure sein kann, von der sich das Anhydrid ableitet.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidinderivate der Alkanolamine der Erfindung vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man das entsprechende Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz desselben mit

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einem Aldehyd der Formel R CHO, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt ο

Die genannte Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z„Bo Äthanol, und ggfo in Anwesenheit eines Katalysators, wie z„Bo Salzsäure, Essigsäure oder Jod, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden_o ™

Das während der Reaktion gebildete Wasser kann ggfo durch azeotrope Destillation unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels als Mitreißmittel, wie ZoB₀ Benzol, Toluol oder Chloroform, abgetrennt werden, oder es kann ggfo mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels, wie z„B, wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfernt werdenο

Die Alkanolaminderivate der Erfindung oder die Ester oder die M Aldehydkondensationsprodukte derselben, die in Form freier Basen vorliegen, können durch Umsetzung mit einer Säure durch herkömmliche Haßnahmen in die Säureaddi ti ons salze umgewandelt werden ο

Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate von Wert bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten., Weiterhin besitzen einige der Alkanolaminderivate gemäß der Erfindung eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität„ Verbindungen, die diese selektive Wirkung zeigen, besitzen

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einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der Herzß-receptoren als der ß-Receptoren in peripheren Blutgefäßen und Bronchialmuskeln· So kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt werden, bei der die Verbindung die ehronotropisehe Herzwirkung eines Cateeholamins, wie z.B, Isoprenalin,£das ist 1-(3_Y4-Dihyärox5phenyl)-2-isopropylaminoäthanolJ blockiert aber nicht die Relaxation des glätten Trachealmuskels, die durch Isoprenalin oder die periphere Vasodilatorwirkung von Isoprenalin

blockiert,
hervorgerufen wird/Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen in vorteilhafter Weise gemeinsam mit einem sympathomimeti sehen Bronchodilator, wie zJ. Isoprenalin, Orclprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen Erkrankungen der Luftwege verwendet werden, insofern, als die selektive Verbindung weltgehend die unerwünschten stimulierenden Effekte des Bronchodilators auf das Herz verhindert, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators beeinträchtigte

Gemäß der Erfindung werden deshalb weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein oder mehrere Alkanolaminderivate gemäß der Erfindung oder Ester derselben oder Aldehydkondensationsprodukte derselben oder Säureadditionesalze derselben gemeinsam mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten ο

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Geeignete Zusammensetzungen sind ZoB₀ Tabletten, Kapseln» wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver, Spritzmittel und Aerosolansätze₀

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu dem Alkenolaminderivat gemäß der Erfindung ein oder mehrere medizinische Wirkstoffe enthalten, wie ZoBo Sedativa, beispielsweise Phenobarbiton, Heprobamat und Chlorpromazin; Vasodilatoren, beispielsweise Glycerintrinitrat, Pentaerythrittetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretica, beispielsweise Chlorothiazid; hypotensive Mittel, beispielsweise Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Myocardialdepressante, wie z_oB_o Ohinidin; Mittel, die bei der Behandlung der Parkinson*sehen Krankheit verwendet werden, wie z»B_o Benzhexol; und cardio tonische Mittel, wie Z₀B₀ Digitalispräparateο Diejenigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung, die ein Alkanolaminderivat enthalten, das eine selektive ß-adrenergitische Blockierungswirkung wie oben angegeben besitzt, können zusätzlich einen sympathomimetischen Bronchodilator, wie ζ οB₀ Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, enthalten»

Ee wird angenommen, daß die bevorzugten Verbindungen an den

einer Menschen mit/feralen Dosis von zwischen 20 mg und 600 mg täglich, wobei die Dosen einen Abstand von 6«8 et besitzen, oder mit •iner intravenösen Dosis von zwischen Λ mg und 20 mg täglich

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verabreicht wertfsn.. Bevorzugte orale Dosenformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise ""0 oder 40 mg des aktiven Bestandteils enthalt en ο Bevorzugte intravenöse Dosenformen sind sterile wäßrige Lösungen der Alkenolaminderivate oder der nicht-giftigen Säureadditionssalze derselben, die zwischen 0,05 und 1% (Gewicht/Volumen) an aktiven Bestandteilen und ganz besonders 0,1% (Gewicht/Volumen) aktiven Bestandteil enthalten„

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläuterte Alle Teile sind in Gewicht ausgedrückt ο

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1,85 Teilen 1~(4-Acetamido-2-fluorophenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 Teilen Isopropylamin und 25 Teilen Äthanol wird 4- st auf Bückfluß erhitzte Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einer Lösung von 1 Teil Natriumchlorid in 10 Teilen Wasser gerührt und zweimal mit 10 Teilen Äthylacetat extrahierte Die kombinierten Äthyl acetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampftο Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, und auf diese Welse wird 1-(4~Acetamido-2~fluorophenoxy)~3-isopropylamino-2-propanol mit einem Pp von 122-123°0 erhalten_o

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Das 1--(4-AcetamidO"2~fluorophenoxy)"2,3 epoxypropan, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 8,3 Teilen Sulfanilsäure, 2,26 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,16 Teilen Natriumnitrit in 51*5 Teilen Wasser wird auf 15⁰C abgekühlt und hierauf zu einer Mischung von 9 Teilen einer wäßrigen 11n Salzsäure und 50 Teilen Eis gegebene Die resultierende Suspension wird gerührt, und eine Lösung von 4_v04 Teilen 2-Fluorophenol und 9^ Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser wird zugegeben» Das Gemisch wird auf 30⁰C erhitzt und dann 1 st bei Raumtemperatur gerührtο
19s6 Teile Natriumdithionit werden zugegeben, und das Gemisch .wird 15 min auf 75°C erhitzt und dann 18 st auf 4⁰C gehaltene Das Gemisch wird mit wäßriger 11n Salzsäure angesäuert und
zweimal mit jeweils 10 Teilen Äthylacetat extrahiertο Die
wäßrige saure Phase wird abgetrennt und mit wäßriger Natrium-** bicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, 50 Teile Essigsäureanhydrid werden zugegeben, und das Gemisch, wird 2 st auf 90⁰C
erhitzt ο Das Gemisch wird dann abgekühlt und zweimal mit jeweils 100 Teilen Äthylacetat extrahiert» Die Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ο Der Bückstand wird mit 50 Teilen Äther gerührt, das Gemisch, wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet» Zu einem Gemisch aus 1,4 Teilen diesesRückstands, 3*2 Teilen Epichlorhydrin und 25 Teilen Äthanol wird eine Lösung von

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» 24 -

0,4 Teilen Natriumhydroxyd in 4 Teilen Wasser und 25 Teilen , Äthanol zugegeben» Das Gemisch wird 3 et auf Rückfluß erhitzt und denn unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Der Rückstand besteht aus 1-(4-Acetamido~2-fluorophenoxy)«2,3~^> epoxypropano

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 3 »4 Teilen 1-(2-Fluoro-4-propionamido-phenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 Teilen t-Butylamin und 25 Teilen Ithanol wird 6 st auf Rückfluß erhitzt ο Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft_f und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen η-Salzsäure und 25 Teilen Äther extrahiert ο Die saure Phase wird abgetrennt und mit 11n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, und das Gemisch wird zweimal mit jeweils 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wird in 10 Teilen Methanol aufgelöst, und die !Lösung wird auf drei chromatographische Silicagelplatten von 40 cm χ 20 cm χ 2 mm (Kieselgel PoF₀ 254; Code Noο Merck. 7749) aufgebracht. Die Platten werden mit Hilfe eines Lösungsaittelgealschs aus 99 Teilen Methanol und 1 Teil wäßriger Ammoniumhydroxydlösung (spezifisches Gewicht 0,88) entwickelt. Die Banden, die einen R_f-Wert von 0,42 besitzen, werden gesammelt, kombiniert, ge- . trocknet und zweimal mit jeweils 100 Teilen Methanol extrahiert»

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Bas Gemisch wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wird in 10 Teilen Athylacetat aufgelöst, das Gemisch wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand besteht aus 1_(2-Fluoro~4<-propionamidophenoxy)-3-t~butylamino-2--propanol mit einem Fp von 108-110⁰O₀

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2^ Teile Isopropylamin anstelle der 25 Teile t-Butylamin verwendet werden_o Auf diese Weise wird 1-(2~Fluoro-4-propionamido-phenoxy)-5~isopropylaminO"2<-propanol als öl erhalten»

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1~(2-Fluoro~4«propionamidophenoxy)~2,3~epoxypropan kann durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, mit dem Unterschied, daß Propionsäureanhydrid anstelle von Essigaäureanhydrid verwendet wirdo

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 1-(4--Acetamido-2'-bromophenoxy)~ . 2,3-epoxypropan, 25 Teilen Isopropylamin und 25 Teilen Äthanol »ird 4 st auf Rückfluß erhitzt_o Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 25 Teilen wäßriger η Salzsäure geschüttelt und das Gemisch wird mit 25 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase

209812/1844

wird abgetrennt und mit 11n Natriumhydroxydlosung basißch gemacht ο Das Gemisch wird zweimal mit jeweils 25 Teilen Äthyl·· acetat extrahiert, und die kombinierten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird aus 20 Teilen Äthylacetat kristallisiert, und auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2-bromophenoxy)-3"isopropylamino 2-propanol mit einem Fp von 14-2-14-4⁰C erhaltene

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt,, mit dem Unterschied, daß das entsprechende Epoxyd und Amin verwendet wird,. Auf diese Weise werden durch ähnliche Verfahren die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

R⁶CO₀NH

OCHp

CHOH ο

	R6	r5	Fp (0C)	Kristallisations- lösungsmittel
Isopropyl t-Butyl Isopropyl	Äthyl Äthyl Methyl	Bromo Bromo Methyl- thio	146-148 Hydrochlo- rid 200-202 142-.144	Äthylacetat Isopropanol/ Äther Äthylacetat

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Die als Ausgangsmaterialien in den obigen Verfahren verwendeten Epoxyde können durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 "beschriebene Verfahren erhalten werden, mit dem Unterschied, daß das 2-Fluorophenol durch das entsprechende 2-substituierte Phenol ersetzt wird,

Beispiel 4

2,3 Teile Epichlorohydrin werden allmählich zu einer gerührten Lösung von 2,3 Teilen ^-Acetamido^-phenylphenol in 50 Teilen wäßriger 0,2n Natriumhydroxydlösung zugegeben, wobei die Temperatur des Gemische zwischen 10 und 15⁰C gehalten wird. Das . Gemisch wird 3 st bei Raumtemperatur gerührt und dann filtrierte Der feste Rückstand wird zu 25 Teilen Isopropylamin zugegeben, und die Lösung wird 5 st auf Rückfluß erhitzt«. Das überschüssige Isopropylamin wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 30 Teilen wäßriger η Salzsäure aufgelöst und das Gemisch wird in Äther extrahiert_o Die saure Schicht wird abgetrennt und mit wäßriger 2n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert ο Auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido~2~ phenylphenoxy)-3~isopropylpropan-2~ol mit einem Fp von 155«156°C erhaltene

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Beispiel 5 ,

Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 1-(4«Acetamido-2~chlorophenoxy)-5-chloro«2~propanol, 14 Teilen Isopropylamin und 20 Teilen Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 12 st auf 110 C erhitzte Der Isopropylaminüberschuß und das Methanol werden durch Eindampfen unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wird mit einer Mischung aus Xthylacetat und Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2-chlorophenoxy)~3~isopropylamino-2-propanol mit einem Ip von ⁰C erhaltenο

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unter schied, daß das entsprechende Chlorhydrin und Amin verwendet wirdο Auf diese Weise werden durch ähnliche Verfahren die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten»

R⁶CO

.HH (/ \ OCH₂,

R1	R6	r5	Pp (0C)	Kristallisation-
				IS sungsmittel
Isopropyl	Äthyl	Chloro	146-147	Äthylacetat/Hexan
t-Butyl	Äthyl	Chloro	159,5-141	Äthylacetat/Hexan
t-Butyl	Methyl	Chloro	97-99	Äthylacetat/Petrol- äther {%p 60-800C)
Cyclopentyl	Methyl	Chloro	103-105	Äthylacetat/Petrol- äther (Ep 60-800C)

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Das im obigen. Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4~Acetainido»2~chlorophenoxy)-2>-chloro~2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 2 Teilen 4~Acetamido~2-chlorophenol, 15 Teilen Epichlorhydrin, 0_}05 Teilen Piperidin und ausreichend Isopropanol, um eine klare Lösung zu erhalten, wird 6 st auf 95-100°0 erhitzt ο Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und auf diese V/eise wird als Rückstand 1~(4-Acetamido-2-chlorophenoxy) ~3-chloro~2-propanol erhalt en.,

1 -(2-Chloro^~propionamidophenoxy)~3~chloro~2~propanol wird durch ein analoges Verfahren erhalten, wobei jedoch 2-Chloro-4-propionamidophenol anstelle von 4-Acetamido~2"Chlorophenol verwendet wird«

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 1-(4-Acetamido-2-chlorophenoxy)" 3-chloropropan-2-ol und 2,41 Teilen 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin in 20 Teilen Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 12 st auf 110⁰O erhitzt. Dieses Gemisch wird zur Trockne eingedampft, 50 Teile Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird mit 200 Teilen und dann mit 100 Teilen Äthylacetat extrahiertο Die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 Teilen Äthylacetat und 50 Teilen wäßriger 2n Salzsäure geschüttelte

209812/18Λ4

Die unterste, ölige, Schicht und die wäßrige Schicht werden von der Äthylacetatschicht abgetrennt und mit wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit jeweils 60 Teilen Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft₀ Der Rückstand wird mit Äthylacetat gerieben, und das Gemisch wird filtrierte Auf diese Weise wird ein fester Rückstand, nämlich 1-(4-Acet- ^ amido-2-chlorophenoxy)-3~(1,1-dimethyl-2-phenyläthylamino)2-propanol mit einem Fp von 114-117⁰C erhaltene

Beispiel 7

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß das entsprechende Epoxyd und das entsprechende Amin als Ausgangsmaterial verwendet wirdo Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

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R⁶COoNH

OCH₂οCHOHοCH₂NHR

	R6	V	Fp (OC)	KristallisationS"· lösungemittel
R1	Äthyl	r5	Hydrochlorid 188-189	Äthanol/Äther
t-Butyl	Äthyl	Phenoxy	160	Äthylacetat
Isopropyl	Äthyl	Jodo	Hydrochlorid 220	Äthanol/ Äthylacetat
t-Butyl	Äthyl	Jodo	134	Äthylacetat
Isopropyl	Äthyl	Benzyl	Hydrochlorid 246	Isopropanol/ Wasser
t-Butyl	p-Tolyl	Benzyl	Hydrochlorid 266-268	Isopropanol/ Wasser
t-Butyl	Äthyl	Benzyl	88	Äthylacetat
Isopropyl	Propyl	p-Tolyl- oxy	88	Äthylacetat
Isopropyl	Äthyl	p-Tolyl" oxy	104-106	Äthylacetat
Isopropyl	Äthyl	<k—Phenyl - äthyl	222-224	Isopropanol/ Äther
t-Butyl	Äthyl-	Ä-Phenyl- äthyl	Picrat 216	Äthanol/Wasser
Isopropyl	Äthyl	Cyclohexyl	124	Äthylacetat
Cyclopentyl	Äthyl	Bromo	108	Äthylacetat
s-Butyl	n-Propyl	Bromo	Hydrochlori dr- 190-192	Isopropanol/ Äther
t-Butyl	Bromo

/Fortsetzung«.

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R1	E6	Bromo	Pp (°0)	Kri stallisations- lößtingsmittel '
2-Hydro-1,1~ dimethyläthyl	Äthyl	Bromo	118	Äthylacetat ■ j
t-Butyl	n-Pentyl	Propionyl	96	Äthylacetat/ Petroläther (Kp 8O-IOOOC)
Isopropyl	Äthyl	Methylthio	92	Äthylacetat
t-Butyl	Äthyl	Methylthio	148-150	Äthylacetat
Allyl	Äthyl	Bromo	110-112	Äthylacetat
Isopropyl	η-Butyl	Bromo	124	Äthylacetat
Isopropyl	n-Hexyl	Methoxy- methyl	130-152	Äthylacetat
Isopropyl	Äthyl	Phenyl	129-150	Petroläther (Kp 60~80<>0)
Isopropyl	Äthyl	115-116	Äthylacetat

Die als Ausgangsmaterialien in den obigen Verfahren verwendeten Ifcoxyde können durch ähnliche Verfahren, wie sie im «weiten Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, erhalten «erden, mit dem unterschied, daß das 2-Fluorophenol durch das entsprechend · 2-substituierte Phenol ersetzt wirdo

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1-(4-Propionamido-2-trifluoroaethylphenoaty)-3-chloro~2~propanol und t~Butylamin als Auegangeiaaterialien an-' stelle von 1~(4-Acetamido-2~chlorophenoxy)-5-chloro-2-propanol

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bzw, Isopropylamin verwendet werden, und daß das Produkt durch ein herkömmliches Verfahren in das Hydrochlorid umgewandelt wirdo Auf diese V/eise wird 1-(4-Propionamido-3~trifluoromethylphenoxy)-3-t-butylanino-2-propanolhydrochlorid mit einem Fp von 210-214⁰C erhaltene ' - .

Das als Ausgangematerial verwendete Chlorhydrin kann aus 4-Propionaaido-3~trifluoromethylphenol durch ein ähnliches Verfahren, wie es im dritten Teil von Beispiel 5 beschrieben ist, erhalten werden.

Viele der 2-subetituierten ^--Aminophenole (hergestellt aus dem entsprechenden 2-substituierten Phenol durch ein ähnliches Verfahren, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist) und der 2-substituierten 4-Acylaminophenole (hergestellt durch Acylierung des entsprechenden 2-substituierten 4-Aminophenole), die ale Zwischenprodukte bei der Herstellung der als Ausgange* materialien in den Beispielen 3-8 verwendeten Epoxyde und Chlorhydrine verwendet wurden, wurden nicht charakterisiert, sondern ohne Reinigung verwendet ο Diejenigen Phenole, die charakterisiert worden sind, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

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HRH

OH

Ε'	S	Fp (0C)	Kristallieationß- löeungsraittel
Broao	Propionyl	152	Athylacetat
Bromo	Valeryl	78	Jtthylacetat/Petrol- äther (Kp 60-80O0)
Bromo	n-Hexanoyl	86	«.,
Broao	n-Heptanoyl	145	Ithylacetat
Phenyl	Acetyl	155-156	wäßriges Ithanol
Phenyl	Propionyl	99-100	Ithylacetat
Chloro	Propionyl	125-130	ithylacetat/Heian
B«n*yl	Propionyl	116
Beusyl	p-Toluoyl	144	Ithylacetat/ Petrolather (Kp 60-600C)
p-Tolyloxy	Propionyl	174
p-Tolyloxy	Butyryl	144	-
Cyclohexyl	Propionyl	154-156 ,.	Ithylacetat
Methoxy- ■ethyl	H	126-127	mn
Trifluoro- *ethyl	Propionyl	114-118

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55 -

Beispiel 9

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1«-(2-Cyano*-4"propionamidophenoxy)-3-chloro 2-propanol und t-Butylamin als Ausgangsmaterialien anstelle von 1 "(4-Acetamido ^-chlorophenoxy)·^ 'Chloro^-propanol bisw_c-IsopropyiAoin, verwendet werden, und daß das Produkt durch ein übliches Verfahren in ein Oxalat überführt wirdο Auf diese Weise wird 1~(2-Cyano-4~propionamidophenoxy)-3-t-butylamino~2~ propanoloxalat-hemihydrat mit einem Fp von 18?-190°C erhaltene.

Das als Ausgangseaterial verwendete 1-(2-Cyano -4-~propionamidophenoxy)~3"Chloro~2>propanol kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 15 Teilen 2~Hydroxy--5-nitrobenzaldehyd in 160 !Peilen Propionsäureanhydrid wird mit 8 Teilen eines 5%igen Falladium-auf-Holzkoble-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck unter Raumtemperatur 16 st geschüttelt, wobei drei molekulare Anteile Wasserstoff (in bezug auf die Mltroverbindung) absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird in 1CX)O Teilen 5%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung aufgelöst, und die Lösung wird mit JOO Teilen Äthylacetat extrahiertο Die wäßrige Phase wird abgetrennt und filtriert_r und das Piltrat wird auf pH 1 angesäuert- Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 400 Teilen Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet, mit Holzkohle behandelt

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- 56 -

und filtriert ο Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Bückstand wird mit Hexan gerührt_o Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise wird ein fester Rückstand, nämlich 3~Formyl-4-hydroxypropionanilid mit einem Fp von 142-14θ°0 erhaltene

Ein Gemisch aus 4,75 Teilen des obigen Anilide, 1,97 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid, 3,1 Teilen Natriumformiat und 30 Teilen Ameisensäure wird 1 st gerührt und auf Rückfluß gehalten und dann in 300 Teile Wasser gegossen» Daß Gemisch wird zweimal mit jeweils 200 Teilen Äther extrahiert, und der vereinigte Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, und auf diese Weise wird 3-Cyano-4—hydroxypropionanilid· mit einem Fp von 198-206⁰C erhaltene

Das obige Cyanoderivat wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im dritten Teil von Beispiel 5 beschrieben ist, in das gewünschte Chlorhydrin umgewandelt«,

Beispiel 10

Eine Lösung von 2 Teilen Äth7l-2-hydroxj-5-propionamidobensoat in 25 Teilen Epichlorhydrin, welches0,5 Teile Piperidin enthält, wird 7 et auf 95-10O⁰C erhitzt „ Der EpichlornydrinüTiersöhuß wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck abgetrennt, und ein Gemisch aus dem Rückstand, 25 Teilen Methanol und 30 Teilen

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t-Butylamin wird in einem verschlossenen Rohr 12 st auf 110⁰C erhitzte Das Gemisch wird zur !Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 1CX) Teilen Wasser und 100 Teilen Äthylacetat verteilte Bor Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und auf diese Weise wird 1-(2-Methoxycarbonyl-4-propionamidophenoxy)-3-t~butylaminopropan-2-ol mit einem Pp von 143-145⁰O erhalten, wobei das Äthoxycarbonylradikal während der Umsetzung in das Methoxycarbonylradikal überführt wird, weil Methanol im Reaktionsgemisch anwesend istο

Bas als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-2~hydroxy-5-propionamldobenzoat kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 4 Teilen Äthyl-2~hydroxy-5-nitrobenzoat, 10 Teilen Propionsäureanhydrid und 150 Teilen Äthanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,5 Teilen eines 0,5%igen Palladiumauf -Holzkohle-Katalysators geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme zu Ende ist«, Bas Gemisch wird dann in 500 Teile Wasser gegossen, und Natriümbicarbonat wird zugegeben, bis der pH der Lösung 9 beträgtο Die resultierende wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 100 Teilen Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80⁰O) kristallisiert, und auf diese Weise wird Äthyl-2-hydroxy-5~propionamidobenzoat mit einem Pp von 96-98°C erhaltene

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~ 38 -

Beispiel 11

Eine Lösung von 0,4· Teilen Toluol-p-sulfonylchlorid in 8 Teilen Aceton wird zu einem Gemisch aus 0,35 Teilen 1-(4~Amino-2~ bromophen03cy)-3-isopropylamino-2-propanol, 20 Teilen Wasser, 8 Teilen Aceton, 1 Teil Essigsäure und 1 Teil Natriumacetat zugegeben, und das Gemisch wird 30 min auf Raumtemperatur gehalten und dann mit wäßriger Kaliumbicarbonatlösung alkalisch gemacht» Das Gemisch wird zweimal mit jeweils 5° Teilen Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, bis ViO des ursprünglichen Volumens zurückbleibte Der Rückstand wird auf den Siedepunkt von Äthylacetat erhitzt, und eine siedende Lösung von 0,16 Teilen Oxalsäure in 4· Teilen Äthylacet at wird zugegeben ο Das Gemisch wird filtriert, und der feste Bückstand wird mit Äther gerührt„ Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat kristallisiert» Auf diese Weise wird 1-(2-Bromo-4~toluol-p-eulfonamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanoloxalat mit einem S¹P von 160 C (»it Zersetzung) erhalten»

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1~(4-Amino-2-bromophenoxy)~- 3-isopropylaminO"2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 1 Teil 1-(2-Bromo-4~propionamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 10 Teilen konzentrierter wäßriger

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., 39 -

Salzsäure und 10 Teilen Wasser wird unter Rückfluß 3 st erhitzt, abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht ο Bas Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampfte Auf diese Weise wird als Rückstand 1-(4-Amino-2-bromphenoxy)~3~isopropylamino-2-propanol erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wirdo

Beispiel 12

0_?5 Teile Benzoylchlorid werden zu einem Gemisch aus 0,5 Teilen 1-(4-Amino-2-bromophenoxy)"3-t-butylamino-2-propanol, 0,15 Teilen Essigsäure und 10 Teilen Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt» Das Gemisch wird filtriert, und ausreichend wäßrige 2n Natriumhydroxydlösung wird zu dem J?iltrat zugegeben, um den pH der Lösung auf 9,0-12,0 zu erhobene Das Gemisch wird mit 20 Teilen Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet» Ein Überschuß von gesättigter ätherischer Chlorwasserstofflösung wird zugegeben und das Gemisch wird zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wird mit siedendem Äther extrahiert, und der Extrakt wird abgekühlt und filtriert« Auf diese Weise wird als festes Produkt 1 - (4~Beazamido-2-bromophenoxy) -3-t-butylamino~2"propanol-hydrochlorid mit einem Fp von 189-191 °C erhaltene

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Das ale Ausgangsmaterial Terwendete 1-(4-Aaino-2-bromophenoxy)~ 3-t-butylamino-2-propanol kann durch ein ähnliches Verfahren, wie es im zweiten Teil von Beispiel 11 beschrieben 1st, erhalten werden, mit dem Unterschied, daß 1~(2~Broao-4~propionamido~ phenoxy)-3-t-butylamino-2~propanol als Auegangematerial verwendet wirdo

Beispiel 13

Eine Lösung von 2,21 Teilen N^-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 Teilen Äthylacetat wird rasch zn einer gerührtem Lösung von 1,9 Teilen 1-(4-Amino-2-hydroxymethylpheno^)-5-t-bttt^lamino--2·- propanol und 2,65 Teilen Propionsäure in 30 Teilen Ithylacetat, welches in einem Eiabad gekühlt wird» Bugegeben* Der Verlauf der Reaktion wird dadurch verfolgt, daß kleine Teile dee Reaktionsgemische auf Filterpapier aufgebracht werden, welches mit einer 4%igea Lösung von Cer-ammonium-nitrat (eerie ammonium nitrate) in 10#iger wäßriger Schwefels&ure bespritet «orden ist. Die Anwesenheit des 4-Aminophenoxyderivats seigt eich durch die Entwicklung einer purpurnen Verfärbung· Wenn die Reaktion su Ende ist (d.h., wenn kein 4-Aminophenoxyderlvat vorhanden let), dann werden 60 Teile wäßrige 2n Salesäure Bugegeben, und das Gemisch wird heftig gerührt und dann filtriert· Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, basisch gemacht und «weimal alt jeweils 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft,

BAD ORIGINAL

209812/1844

und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und wird dann aus einer Mischung aus Methanol, Äthylacetat und Hexan kristallisiert_o Auf diese Weise wird 1~(2-Hydroxymethyl-4-propionamidophenoxy)-3-t-butylamino~2-propanol mit einem Pp von 161-164⁰C erhalten* ' '

Das 1-(4-Amino-2-hydroxymethylphenoxy)-3-t~butylamino~2-propanol, las als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 5 Teilen 2-Hydro3qroethyl-4~nitropb.enol_s 30 Teilen

Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin wird 6 st auf 95-1OO°C erhitzt« Der Epichlorhydrinüberschuß wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck abgetrennt, und zu dem Rückstand werden 40 Teile Methanol und 40 Teile t-Butylamin zugegebene Das Gemisch wird in einem verschlossenen Rohr 12 st auf 110⁰C erhitzt, und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser geschütteltjund die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in 150 Teilen Äthanol aufgelöst, und die Lösung wird mit einem Platinoxydkatalysator in einer Wasserstoffataosphäre bei Raumtemperatur und bei.atmosphärischem Druck geschüttelt, bis drei molekulare Anteile Wasserstoff (in bezug auf die Nitroverbindung) absorbiert sindο Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Auf diese Welse wird 1~(4-Amlno-2~

209812/1844 bad original

— 42 hydrox3iBethylphenoxy)--3-t-butylamino-2-propanol als öl erhalten.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 1,2 Teilen 2-Brorao-4-propionamid.oph.enol, 25 Teilen Äthanol, 0,4 Teilen Katriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 0,67 Teilen i-Ohloro-J-isopropylamino^-propanol-hydrochlorid wird 3 st auf Bückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, und das PiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen Äther und 25 Teilen Wasser gerührt, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Bromo™4-propionamidophenoxy)~3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 147-148 C erhalten ο

Beispiel 15

Eine Lösung von 6 Teilen 1~(2-Chloro-4~propionamidophenoxy)--3-N-benzyl-IT~t-butylamino-2=propanol in 100 Teilen Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserst off absorption aufhörte Das Gemisch wird filtriert, und das Piltrat wird zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80⁰C) kristallisiert, und auf diese Weise wird 1-(2-Chloro-4-propionamidophenoxy)-3-t-butylaminopropan-2-ol mit einem Fp von 1⁰C erhaltene

BAD OfUGfNAL 209812/18*4

.- 43 -

Das 1-(2^Woro^~propionamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-t-butylamino-2-propanol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 98 Teilen N~Benzyl-t~butylamin und 63 Teilen Epichlorhydrin wird 4 st auf 95-10O⁰G erhitzt und dann 17 et bei Raumtemperatur gehalt en α Das Gemisch wird 10 min mit 100 Teilen einer 20%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung geschüttelt, 150 Teile einer 35/^ύ^β^βη wäßrigen Hatriumhydroxydlösung werden zugegehen, und das Gemisch wird 3 ß* gerührt und auf Rückfluß erhitzt«, Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, und auf diese Weise wird 1,2~Epoxy-3-(N-benzyl-N~ t-butylamino)-propan mit einem Kp von 118-120 C/1_S5 n« erhalten»

Eine Lösung von 3 Teilen 2~Chloro-4-propionamidophenol, 3,3 Teilen 1,2-Epoxy-3~(H-benzyl-N-t-butyl amino)-propan und 0,6 Teilen Hatriumhydroxyd in 100 Teilen Äthanol wird 5 Tage auf Rückfluß erhitzt„ Die Lösung wird eingedampft, bis nur V4 des ursprünglichen Volumens verbleibt und wird dann in 250 Teile Wasser gegossen, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert _o Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und auf diese Weise wird als Rückstand 1-(2-Chloro-4~propionamidophenoxy)-3-(N-benzyl-H-t-butylamino)-2-propanol erhalten.

2098 12/ 184k **ΰ

Beispiel 16

0,3 Teile Natriumborohydrid werden während 10 min zu einem gerührten Gemisch auB 1 Teil 3--ⁱ^ao-1~(2-broao_4~propionamido-phenoxy)-2-propanol, 15 Teilen Aceton lind 15 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird eingedampft, bis nur die Hälfte des ursprünglichen Volumens verbleibt und wird dann mit 100 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Ither gewaschen und dann aus Äthylacetat kristallisiert» Auf diese Weise wird 1-(2-Bromo-4-propionamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 147⁰C erhaltene

. Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-1-(2-bromo-4~propionamidophenoxy)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

3,0 Teile 1-(2-Bromo-4-propionamidophenoxy)-2,3~epojgrpropan

»werden su einer Lösung von 12 Teilen Ammoniak in 100 Teilen Methanol, welche 0,05 Teile Triethylamin enthält, sugegeben, und das Gemisch wird 12 st auf Raumtemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft«. Der Bücketand wird mit 20 Teilen Ither gerührt, das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weis« wird 3-Amino-1-(2-bromo-4-proplonamidophenoxy)-2-propanol mit einem l"p von 125⁰O erhalten.

209812/1844

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 0,5 Teilen 3-Amino-1~(2-bromo-4-propionamidophenoxy)-2-propanol, 1,5 Teilen Isopropylbromid, 20 Teilen Isopropanol, 1 Teil Kaliumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid wird 12 st bei 70⁰O gerührtο Das Gemisch wird filtriert und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 5 Teile Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird mit 50 Teilen Äthylauetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft, bis nur V4 des ursprünglichen Volumens zurückbleibt, und wird dann 1 st stehen gelaßsen» Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft,, Der Rückstand wird mit 10 Teilen Äther gerührt, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird au.-i Äthylacetat kristallisiert« Auf diese Weise wird 1~(2-Bromo-4-propionamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 147⁰C erhalten ο

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 0,5 Teilen 1~(2~Bromo-4~propionamidophenoxy)-3-isopropylamino-2~propanol und 10 Teilen Acetylchlorid wird 2 st auf Rückfluß erhitzt₀ Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 5 Teilen Aceton und 5 Teilen Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(2-Bromo-4-propionamidophenoxy)-1«(isop ropylaminomethyD-äthylac et at-hydro Chlorid mit einem Pp von 124-126°0 erhaltene

209812/18U IAD original

~ 46 -

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 2 Teilen 1-(2-Bromo-4-propionaaidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 100 Teilen Äthanol und 15 Teilen einer 36%igen (Gewicht/Volumen) wäßrigen Formalinlösung wird 6 st auf Rückfluß erhitzt» Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 10 Teilen Äthanol aufgelöst, und eine gesattigte Lösung von Picrinsäure in Äthanol wird zugegeben, bis der pH des Gemische 1 beträgt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 5--(2-Bromo-4-propionamidophenoxymethyl)-3-isopropyloxazolidin-picrat mit einem Ip von 170°C erhalten.

209812/1844

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Alkanolaminderlvate der Formel

   R²HH ff \ OCH₂OCHOHoCH₂HHR¹

   Λ worin R für ein Alkylradikal steht, das ggf. durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, welche aus Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- und Aryloxyradikalen ausgewählt sind, wobei die Aryl- und Aryloxyradikale ihrerseits ggf. weiter durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxy radikale substituiert sein können, oder worin R für ein

   ₂ Cycloalkyl- oder Alkenylradikal steht, worin R für ein Acyl radikal steht, und worin "Br für ein Halogenatom oder für ein Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenoalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht, sowie die Ester und Aldehydkondensationsprodukte und Säureadditionssalze derselben»

   2. Alkanolaainderivate nach Anspruch 1, worin R¹ für ein Alkylraaikal nit bis

   su 12 Kohlenstoffatomen steht, welches ggf < > durch ein oder swei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxyradikalen, Alkoxyradikalen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Phenyl- und Phenoxyradikalen ausgewählt sind, welche ihrer-

   209812/18Λ4

   seits gßfo durch, ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Ithyl.., Methoxy- oder Ithoxyradikale substituiert sein, können, oder worin R für ein Cyeloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkenylradikal alt 3-6 Kohlenstoffatomen steht; worin R für das SOrmylradikal oder für ein Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-,, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- Oder Arensulfonylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für ein Halogenoalkyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoa^carbonylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; und worin R* für ein Halogenatom oder für ein Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylradikal mit jjeifsils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Phenyl- oder Fhenöxyradikal,. die ggfο durch ein oder mehrere Halogenatome, Sitroradikale oder Alkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder für ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, das durch das Hydroxyradikal oder durch ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder ,durch das Phenylradikal substituiert ist, steht; und die Ester derselben, die sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 2Q Kohlenstoffatomen oder von einer aromatischen arbon— säure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten; und die Kondensationsprodukte derselben mit einem Aldehyd der Formel R⁴CHO, worin R⁴ für V/asserstoff oder ein Älkylradikal mit bis

   209812/1844 BAD

   zu 4 Kohlenstoffatomen steht; und die Säureadditionssalze der» selben ο

   ο Alkanolaminderivate nach Anspruch 2, worin H für das Isopropyl-, e-Butyl-, t-Butyl-, 2-Bydroxy-1,1~dimethyläthyl-, 1,i-Dimethyl-2-phenyläthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Allylradikal steht; worin B^ für das Foriayl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Chloroacetyl-, Cyclopropanearbonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Acryloyl-, Crotonoyl-, Benzoyl«, p-Methylbenzoyl-, p-Chlorobenzoyl-, Phenylacetyl-, Cinnamoyl-, Phenoxyacetyl-, Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Benzolaulfonyl-, Toluol-p-sulfonyl~ oder Äthoxycarbonylradifeal steht; und worin R* für das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder für das Uethylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Bydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluoromethyl-, Benzyl- oder A-Phenyläthylradikal steht; und die Ester derselben mit Essig-, Palmitin-, Stearin-, öl·-oder Benzoesäure; und die Kondensationsprodukte derselben mit Formaldehyd oder Isobutyraldehyd; und die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate_t Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) derselben; sowie die Salze derselben, die sich von sulfonierten Polystyrolharzen ableiten

   209812/1844

   ο Alkanolaminderivate der Formel in Ansprach 1, worin R für ein Alkylradikal mit 3» 4 oder 5 Kohlenstoffatomen steht, welches am (!-Kohlenstoffatom verzweigt ist und welches ggf _o durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxyradikalen, Alkoxyradikalen alt bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Phenyl- und Fhenoxyradikalen ausgewählt sind, die ihrerseits ggf ο durch ein oder Mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl«, Methoxy- oder Ithoxyradikale substituiert sein können, oder worin E für ein Cycloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkenylradikal mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht; worin B^ für das Formylradikal oder für ein Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arensulfonylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht; worin Br für ein Halogenatom oder für ein Alkylthioradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Aryl- oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welches durch ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht; und die Ester derselben, die sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder von einer aromatischen Carbonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten; und die Kondensationsprodukte derselben mit einem Aldehyd der Formel R^.CHO, worin R* für Wasserstoff oder für ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlen-

   209812/1844

   stoffatomen steht; und die Säureadditionssalze derselben^

   5„ Alkanolaminderivate und Ester, Aldehydkondensationsprodukte und Säureadditionssalze derselben nach Anspruch 2 oder 4-, worin R¹ für ein Alkylradikal mit 3, 4- oder 5 Kohlenstoffatomen steht, welches am ^.-Kohlenstoffatom verzweigt ist und welches ggf ο durch ein Hydroxyradikal oder durch ein Phenylradikal substituiert sein kann.

   ο Alkanolaminderivate der Formel

   R⁶C0.NE—^ ^ OCH₂ .CHOH ο CH₂NHR¹

   worin R für das Isopropyl- oder t-Butylradikal steht, worin R* die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und worin R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben_c

   7. Alkanolaminderivate nach Anspruch 6, worin R^ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzt, und die Säureadditionssal7ie derselben=

   8., Alkanolaminderivate der Formel von Anspruch 6,, worin R und R die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen und worin R* die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzt, sowie die Säureadditionssalze derselben,

   209812/1844

   1733511

   9» Alkanolaminderivate der Formel Ton Anspruch 6, worin:

   (a) E für das Isopropylradikal und entweder E für das

   Methylradikal und R⁵ für das Fluor-, Chlor- oder Broamtoe

   thio g

   oder für das Methyl oder Fhenylradikal steht; oder R das Äthylradikal und E⁷ für das Fluor-, Chlor- oder Bromatos steht; oder

   (b) E für das t-Butylradikal steht und entweder E für da» Hethylradlkal und R⁵ für. das Chloratom steht; oder B⁶ für das Äthylradikal und b' für das Fluor-, Chlor- oder Bromato» steht; sowie die Säureadditionssalse derselben_o

   Alkanolaminderivate der formel von Anspruch 6, worin

   (a) E¹ für das Ieopropylradikal steht und entweder R ■ für das Ithylradikal und Br für das Jodatom oder für das £henyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-, ci-Fhenyllthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylradikal steht) odtr B für das n-Propylradikal eteht und E^ für das p-Tolyloxyradikal steht oder E für das η-Butyl- oder n-Hexylradikal steht und R* für das Bromatom steht; oder

   (b) E¹ für das t-Butylradikal und entweder E⁶ für das Ithylradikal und R^ für das Jodatom oder für das Hethylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-, Triiluoromethyl-, Bensyl*-, ct-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht; oder E für das n-Propyl-_t n-Pentyl- oder Phenylradikal steht und R^ für das Bromatom steht; oder

   209812/1844

   (c) R^ für das s-Butyl-, 2-Hydro^cy-1_>1-dimethyläthyl- oder Cyolopentylradikal steht, R für das Xthylradikal steht und R* für das Bromatom steht;

   sowie die Säureadditionssalze derselben,.

   11. Verfahren zur Herstellung der Alkanolamiuderivate, der Ester derselben, der Aldehydkondensationsprodukte derselben und der Säureadditionssalze derselben, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 10 beansprucht werden, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   (1) eine Verbindung der Formel

   R²MH —ff \— CXJH₂X

   worin R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

   besitzen und worin X für die Gruppe -CH - CHg oder die Gruppe -OHOHoCH₂Y steht, worin Y für ein Halogen&tom steht, oder daß man ein Gemisch solcher Verbindungen, worin X die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem AmIn

   1 1

   der Formel HH₂R , worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder

   (2) eine Verbindung der Formel

   R²HH (/ y— OH

   209812/1844

   worin R und fr die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, nit einer Verbindung der Formel

   1 A. 1

   Y.OHg.CHOHpGH₂oNHR¹ oder CH^ - CH.CHg-ITHH¹

   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder

   (3) ein Aminophenylderivat der Formel (/ yS

   worin R und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der Formel R^OH, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.besitzt, unter solchen Bedingungen umsetzt, daß weder das Amino- noch das Hydroxyradikal der Alkenol aainseitenkette acyliert werden; oder

   (4) zur Herstellung derjenigen Alkanolaainderivate, in denen R /Mr eine hydrogenolysierbare Aralkylgruppe steht, eine Verbindung der Formel

   OCH₂.CHOH.CH₂HR¹R⁵

   R worin R , R und R* die in Anspruch 1 angegeben« Bedeutungen

   besitzen und worin R^ für ein hydrogenolysierbares Radikal

   209812/184A -

   ~ 55 -

   steht, oder ein Säureadditionssals derselben hydrogenolysiert; oder

   (5) zur Herstellung derjenigen Alkanolaminderivate, worin R für ein Radikal der Formel -CHR^R⁸ steht, worin R? für Was-

   serstoff oder für ein Alkylradikal steht und R für ein Alkylradikal steht, welches ggf« derart substituiert ist, daß R ggfo wie in Anspruch 1 substituiert ist, oder worin R' oder R miteinander verbunden sind, so daß mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein CycloalkylradikaiNsteht, ein Aminoderivat der Formel

   RTIH

   0»CH₂.CHOH«CH₂

   worin R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Säureadditionssalz desselben mit einer Car-

   no rp ο

   bonylverbinduns der Formel R',COoR , worin R' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt; oder

   (6) ein Aminoderivat der Formel

   R NH V y O ο CH₂ ο CHOH ο CH₂NH₂

   MT

   worin R und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen._r oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einer

   1 Λ

   Verbindung der Formel R Z, worin R Z für einen reaktiven

   209812/1844

   ■AD

   Ester steht, der sieh von einem Alkohol der Formel R OH ab-,

   •1 leitet, worin B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be»

   sitzt, umsetzt; ' '■

   worauf man, sofern ein Ester gewünscht ist, ein Säureadditionesalz des entsprechenden unveresterten Alkanolaminderivats mit einem Aeylierungsmittel umsetzt; oder worauf man, sofern ein Aldehydkondeneationsprodukt gewünscht 1st, das entsprechende Alkanolamin oder ein Säureadditions salz desselben mit einem Aldehyd der formel R*¹".CfHO, worin B die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; und worauf man, sofern ein Säureadditionssalz gewünscht ist, dae AlkanolaminderiTat oder den Ester desselben oder ein Aldehydkondensationeprodukt desselben durch ein Übliches Verfahren mit einer Säure umsetzt«.

   12. Verfahren nach Anspruch 11 (1) oder (2), dadurch gekennzeichnet, daß Y für das Chloi; - oder Bromaton steht.

   13· Verfahren nach Anspruch 11 (i)_f|j[1 (2f)e4#* 12; d a d u r> d Ji gekennzeichnet , daß es durch die Anwendung Ton Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt wird·

   14„ Verfahren nach einem der Ansprüche 11 (1) und (2), 12 und 13, dadurch gekennzeichnet , daß es in Methanol oder Äthanol als Verdünnungsmittel oder als Löeungs·» mittel ausgeführt wirdo -

   209812/1844 f*D öhigwal

   15° Verfahren nach einem der Ansprüche 11 (2), 12, 13 und dadurch gekennzeichnet , daß es in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt wird, oder daß ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmere als Ausgangsmateriai verwendet wird. .

   16o Verfahren nach Anspruch 11 (3), dadurch gekennzeichnet , daß das Aoylierungsmittel ein Säurehalogenid, ein ßäureinhydrid odei? ein gemischtes Anhydrid oder ein aktivierter fister ist·

   17o Verfahren nach Anspruch 11 (3)» dadurch gekennzeichnet , daß al ο Acylierungsmittel die Säure der Formel B²OH, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, is Gegenwart eines Carbodiimide als Kondensationsaittel verwendet wird.

   18ο Verfahren nach einem der Ansprüche 11 (3), 16 und 17, dadurch gekennzeichnet , daß es in Waiiser, einem wäßrigen Keton, einem wäßrigen Alkohol, einer wäßrigen Säure, einem Keton, einem Alkohol, einem Ester odor einem Amid al» Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt

   » Verfahren naoh Anspruch 11 (4), dadurch gekennzeichnet« daß

   K ■ ■

   Ir ftlr das Eenxylradiakl steht.

   209812/184* «B OM1N*L

   • - 58 - "

   ο Verfahren nach Anspruch 11 (4-) oder 19t dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse durch katalytisehe Hydrierung la einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt wird·

   21. Verfahren nach Ansprach 2O₉ dadurch g e k e a a <* zeichnet, daß die hydrogenolyse durch hydrierung in Gegenwart eines Palladium-euf-Holakohle^Katalysatore und in Gegenwart von ithanol ausgeführt wird· .

   22« Verfahren nach Anspruch 11 (4), 19, 20 und 21, dadurch gekennzeichnet , daß ein saurer Katalysator anwesend 1st·

   23« Verfahren nach Anspruch 11 (5), dadurch gekennzeichnet , daß die redusierenden Bedingungen durch die Anwesenheit von Wasserstoff «ad eines Hydrierungekataly- £ satore in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel

   geschaffen werden. ' *

   24«, Verfahren nach Anspruch 11 (5), dadurch g e k β η η -zeichnet, daß die reduzierenden Bedingungen durch die Anwesenheit eines Alkali metallbogaydrids in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel geschaffen werden.

   ο Verfahren nach Anspruch 11 (6)» dadurch gekennzeichnet , daß % für das Chlor-, Brom- oder Jodatoa oder für das Toluol-p-eulfonyloxyradikal oder für ein Radikal

   209812/18A4

   der Formel -OSOgOR _t worin H² die in Anspruch 1 angegebene. Bedeutung besitzt, steht·

   ο Verfahren nach Anspruch 11 (6) oder 24, dadurch gekennzeichnet , daß es in Gegenwart einer Base ausgeführt wird.

   27* Verfahren nach Anspruch 11 sur Herstellung von Estern, dadurch gekennzeichnet , daß das Acylierungemittel ein ß&urechlorid oder ein 8Mureanhydrid ist«

   ο Verfahren nach Anspruch 11 sur Herstellung eines Aldehydkondensationeprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß es in Äthanol als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt wird.

   c Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als aktiven Bestandteil ein oder mehrere Alkanolaminderlvate, oder Ester derselben, oder AldehydkondensationspÄ>dukte derselben, oder Säureadditionssaize derselben, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 10 beansprucht werden, gemeinsam mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten«

   Zusammensetzungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen₉ Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolansätzen

   aufweist«

   209812/18A4 »ad

   o Zusammensetzungen nach Anspruch 29 oder 5O₉ dadurch gekennseich.net , daß sie susätzlich ein oder mehrere medizinische Wirkstoffe enthalten, nämlich Sedative, Vaeodilatoren, Diuretica, hypertensive Mittel, Myocardialdepressante, Mittel, die sur Behandlung der Parkinson*sehen Krankheit verwendet werden, cardiotonische Mittel und

   sympathomtmetißche Bronchodilatoreno

   fATENTANWWTI anNCKE,DiPL-ft*3 WIt-ING. S.STAE9«

   209812/1844