JPS5943454B2 - テトラヒドロナフタリントリオ−ル誘導体ならびにその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明化合物は次式で示される化合物およびその塩類を
包含する：Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ４ Ｈ、□゜゛ 。

、、 上記式中、Ｒ４は低級アルキルを表わす。

低級アルキルは炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状アル
キルを包含し、この内、炭素数１〜４の低級アルキルが
好ましい。本発明化合物山およびその薬理学的に許容さ
れる塩は抗心筋線維収縮剤として有用であつて、心筋層
におけるβ−アドレナリン受容体を抑制することにより
心臓不整脈を阻止するために使用することができる。

この目的のために本発明化合物〔１〕またはその薬理学
的に許容される塩を必要な担体物質、賦形剤、滑沢剤、
緩衝剤などと共に錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、注
射剤などのような通常の投与剤型中に配合することがで
きる。本発明の活性化合物を上記剤型中に配合してこれ
を約５〜１００〜／Ｋ９（体重）、好ましくは約５〜１
０ηの投与量で１日１回または数回に分けて投与するこ
とができる。次に本発明化合物〔１〕の製造法について
詳述する。

理解を容易ならしめるため出発物質から順を追つて説明
する。本発明化合物〔１〕を得るため、式： で示される１，４−ジアセトキシ−５，８−ジヒドロナ
フタリンを出発物質として使用することができる。

この出発物質叩は公知化合物である（たとえばヘミツシ
エ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）第６２巻２３４５
頁（１９２９年）参照）。上記１，４−ジアセトキシ−
５，８−ジヒドロナフタリン出発物質を反応させて式：
υｎ で示される１，４，６，７−テトラヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタリンを得る。

本発明目的化合物山は０Ｈ基２個がＣｌＳ配置である化
合物およびＴｒａｎｓ配置である化合物の双方を包含し
、この配置は上記化合物圓を得る反応により決定される
。すなわち上記化合物の内、Ｔｒａｎｓ−１，４，６，
７−テトラヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタリンは次の方法により製造することができる：前
記ジアセテート体０を酢酸に溶解し、この溶液を酢酸銀
約２〜４当量とヨウ素約１〜２当量で処理する。

この混合物を窒素雰囲気中、約８０〜１２０℃で約１〜
２４時間加熱することにより、６−および７ーヒドロキ
シル基がＴｒａｎｓ配置である化合物夏を得ることがで
きる。このＴｒａｎｓ一化合物を用い、順次以下に説明
する処理を行なうことにより対応するＴｒａｎｓ一化合
物〔１〕を得ることができる。また、上記化合物Ｄの内
、Ｃｉｓ−１，４，６，７−テトラヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタリンは次の方法により製
造することができる：前記ジアセテート体叩を酢酸およ
び水（酢酸９２〜９８％、好ましくは９６％）に溶解し
、この溶液を酢酸銀およびヨウ素で処理し、窒素雰囲気
中、約８０〜１２０℃で約１〜２４時間加熱することに
より、６−および７ーヒドロキシル基がＣｉｓ配置であ
る化合物を得ることができる。

このＣｉｓ一化合物を用い、順次以下に説明する処理を
行なうことにより対応するＣｉｓ一化合物〔１〕を得る
ことができる。次いで上記１，４，６，７−テトラヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリンのフ
エノール性ヒドロキシル基の一方をアルキル化しなけれ
ばならないが、このアルキル化に先立つて先づその非芳
香環上に隣接して結合する２個のヒドロキシル基を保護
する必要がある。

保護基の導入は常法により行なうことができる（米国特
許第３８５６８１８号（特許日；１９７４年１２月２４
日）参照）。保護基を導入することにより得られた化合
物は式：アルキル（炭素数１〜４のアルキルであつてよ
い）を表わす。

〕で示すことができる。

このテトラヒドロナフタリン誘導体（代）を次の方法に
よりアルキル化する。

たとえば化合物（代）とエピクロルヒドリンを反応させ
ることにより式：〔式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意
義。〕で示される化合物を得ることができる。この反応
操作はアセトンのような有機溶媒中、上記封鎖されたテ
トラヒドロナフタリンジオール（代）とエピクロルヒド
リンの混合物を製し、これを不活性雰囲気中で加熱する
ことにより行なうことができる。加熱処理の間に混合物
中に水酸化ナトリウムのようなアルカリを添加する。こ
こに得られた化合物凹は新規化合物である。得られたオ
キシラン化合物凹と式： 〔式中、Ｒ４は前記と同意義。

〕で示されるアルキルアミンを反応させて式：〔式中、
Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は前記と同意義。

〕で示されるアミンを得る。この反応操作は有機溶媒中
、室温で最も好都合に行なうことができる。ここに得ら
れた化合物もまた新規化合物である。加うるに化合物更
は有用なる薬理学的活性を有し、心筋層におけるβ−ア
ドレナリン受容体を抑制することにより呻乳動物の心臓
不整脈を阻止するために使用することができる。本発明
化合物山、すなわち式： 八 八ｉ丁 八ＩＴ八丁Ｔ λＴＴＴｎ 〔式中、Ｒ４は前記と同意義〕 で示される化合物は前記化合物（自）を酸加水分解して
その保護基を離脱せしめることにより得ることができる
。

本発明化合物山は無機酸または有機酸によりその酸付加
塩を形成する。

かかる酸付加塩はしばしばこれを溶解せしめない媒体中
にこの塩を形成せしめ、次いでこの塩を水酸化ナトリウ
ムのような塩基で中和して遊離塩基生成物を得ることに
よつて反応混合物から生成物を単離するために有用なる
方法を提供するものである。次いでこの遊離塩基と適当
な無機酸または有機酸から他の塩を得ることができる。
酸付加塩を例示すれば次のとおりである：ハロゲン化水
素酸塩（特に塩酸塩、臭化水素酸塩が好ましい。）、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、シユウ酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩
、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩など。次に実施例を挙げて本発明における好ま
しい化合物の具体的製造例を詳述する。

実施例 １ ８−〔３−〔１，１−ジメチルエチル）アミ刀−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕−３ａ，９ａ一Ｃｉｓ−３ａ，４
，９，９ａ−テトラヒトロー２，２−ジメチルナフト〔
２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール一５−オールの製
造：（ａ） １，４，６，７−テトラヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタリンの製造：１，４−
ジアセトキシ−５，８−ジヒドロナフタリン８９，２９
を氷酢酸１８００ｍ１と水７２ｍ１に溶解し、この溶液
に酢酸銀１０６．６９、次いで沃素８１．２ｇを加える
。

このスラリーを窒素雰囲気下、撹拌しながら８５±１０
℃で３時間加熱する。反応混合物を冷やし、濾過して濾
液を減圧下に濃縮する。この残留物をメタノール１００
０ｍ１！に溶解し、該溶液に水酸化ナトリウム１６０９
の水８００ｍ１溶液を加え、得られた混合物を室温で一
夜撹拌する。

減圧下にメタノールの大部分を留去し、得られた水溶液
を冷やし、冷濃塩酸で酸性にし、この溶液をｎ−ブタノ
ールで完全に抽出する。Ｓｊｌ自Ｄｌｌ＾ １ ＾
ムイＨｌ←′Ｌ嘗 警 １ム ．」，゛ｉ−ｉ；；ｉ；
！卜）卜；＾，：：――と．ｌ＝・龜い、減圧下に濃縮
してほとんど乾燥する。生成する沈殿物を濾別してこれ
をエーテルでよく洗い、標記化合物２０ｇを得る。融点
２２１〜２２４℃。（ｂ） ５，８−ジヒトロー３ａ，
９ａ−Ｃｉｓ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒトロー２
，２−ジメチルナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキ
ソールの製造：１，４，６，７−テトラヒドロキシ〜５
，６，７，８−テトラヒドロナフタリン１９．６９（０
．１０モル）と２，２−ジメトキシプロパン２５０１１
１のスリラ一をｐ−トルエンスルホン酸微量の存在下に
撹拌する。

液中の固形物はほとんどすべて１５分以内に溶解する。
１時間後、溶液を工ーテル等容量で希釈し、この溶液を
セライトに通して少量の懸濁液を濾去し、濾液を希炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、減圧下に濃縮して結晶性
物質１８９を得た。

（ｃ） ８−〔２，３−（エポキシ）プロポキシ〕一３
ａ−Ｃｉｓ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒトロー２，
２−ジメチルナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソ
ール一５−オールの製造：５８−ジヒドロキシ−３ａ，
９ａ−Ｃｉｓ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒトロー２
，２−ジメチルナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキ
ソール１８９、エピクロルヒドリン６０ｍ１１アセトン
６０ｍ１および水１０ＴＩＬＩの混合物を窒素雰囲気中
、撹拌しながら加熱還流する。

水酸化ナトリウム３．２９の水２０ｍ１溶液を１５分間
に渡つて添加し、添加終了後、混合物を更に４５分間還
流する。反応混合物を減圧下に濃縮し（塩基抽出の間に
更にアルキル化されるのを防止するため、過量のエピク
ロルヒドリンをすべて除くよう注意する。

）、残留物を水およびクロロホルムの間に分配する。水
層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を合し
て飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後、減圧下に
濃縮し、油状物２８．８９を得る。上記油状物と以前に
製せられた物質６．１９を合し（合計量３４．９９）、
これを酢酸エチルに溶解し、冷希水酸化ナトリウム水溶
液で完全に抽出する。

水性抽出物を合してこれを冷やし、冷希酢酸水溶液で酸
性にし、この溶液を酢酸工チルで完全に抽出する。有機
抽出物を合し、乾燥後、減圧下に濃縮して油状物１１．
５９を得る。油状物をクロロホルムに溶解し、中性アル
ミナカラム（活性度）３００９上、クロマトグラフイに
付する。分画１〜３（２５０ｍ０は非極性物質から成る
。分画３〜１０（２５０ｍ０を減圧下に濃縮した後、ヘ
キサン／イソプロピルニーテルで処理し、標記化合物３
，１９を得た。（ｄ） ８−〔３−〔（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３
ａ，９ａｃｉｓ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒトロー
２，２−ジメチルナフト〔２，３−ｄ〕−１，３一ジオ
キソール一５−オールの製造：８−〔２，３−（エポキ
シ）プロポキシ〕一３ａ，９ａ−Ｃｉｓ−３ａ，４，９
，９ａ−テトラヒトロー２，２−ジメチルナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール一５−オール３，１ｇ
を無水エタノール４０ｍ１１ベンゼン３０ｍ１およびｔ
−ブチルアミン２０ａに溶解し、この溶液を室温で一夜
放置する。

減圧下に溶媒を留去して標記化合物を得た。実施例 ２ ｃｉｓ−４−〔３−〔（１，１−ジメチルエチノりアミ
ノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５，６，７，８−
テトラヒトロー１，６，７−ナフタリントリオール・塩
酸塩（１：１）の製造：一８−〔３−〔（１，１−ジメ
チルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
３ａ，９ａ−Ｃｉｓ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒト
ロー２，２ジメチルナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジ
オキソール一５−オール（実施例１の生成物）を５？塩
酸１００ｍ１に溶解し、室温で１時間放置する。

この溶液を減圧下に濃縮して泡状物質を得る。これを熱
イソプロパノールに溶解して活性炭（ＮＯｒｉｔｅ）で
脱色し、エーテルで希釈する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩類。 〔式中、Ｒ＿４は低級アルキルを表わす〕２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示される化
   合物と、 式：Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿４〔VI〕 で示される化合物を反応させて、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕で示される
   化合物を得、この反応成績体を加水分解して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕で示される
   化合物を得ることを特徴とするテトラヒドロナフタリン
   トリオール誘導体の製法。 〔式中、Ｒ＿４は低級アルキル、Ｒ＿５およびＲ＿６は
   水素または低級アルキルを表わす〕。