NO770415L - Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalenderivater. - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalenderivater.

Info

Publication number
NO770415L
NO770415L NO770415A NO770415A NO770415L NO 770415 L NO770415 L NO 770415L NO 770415 A NO770415 A NO 770415A NO 770415 A NO770415 A NO 770415A NO 770415 L NO770415 L NO 770415L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound according
tetrahydro
acyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO770415A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic P Hauck
Michael E Condon
Rita T Fox
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO770415L publication Critical patent/NO770415L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive tetrahydronaftalenderivater".
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalenderivater som kan anvendes ved behandling av hjertekarsykdommer, og som har følgende generelle formel:
0-CH_-CH-CH_-NH-R.
JL I
<R>i<a_>r^V^>0R2
or3
I formel I og i hele patentskriftet er symbolene som definert nedenfor.
Rl'R2°^R3 er ^-:i-ke eHer forskjellige og er hydrogen eller acyl, med den forutsetning at dersom de er acyl, er de samme acylgruppe, og
R 4 er lavere alkyl.
Uttrykket "acyl", slik det brukes i patentskriftet, viser til grupper med formelen
0
it
X-C- hvor X kan være en lineær eller forgrenet alkylgruppe med
1 til 11 karbonatomer, en arylgruppe eller en aryl-lavere alkylgruppe. Eksempler på acylgrupper er acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, heksanoyl, heptanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, benzoyl, o-tolyi, p-nitrobenzoy1, fenylacetyl, 3-fenylpropiony1, 3-(p-klorfeny1)-butanoy1 og lignende.
Uttrykket "lavere alkyl" slik det brukes i patentskriftet omfatter både lineære og forgrenede alkylgrupper med 1 til 8 karbonatomer, lavere alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer er foretrukket.
Uttrykket "lavere alkoksy", slik det brukes i patentskriftet refererer til grupper med formelen 0Y- hvor Y er lavere alkyl som definert ovenfor.
Uttrykket "aryl", slik det brukes i patentskriftet, refererer til fenyl og fenyl substituert med en eller to lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen- eller nitrogrupper.
Uttrykket "aryl-lavere alkyl", slik det brukes, i patentskriftet, refererer til en lavere alkylgruppe (som definert ovenfor) substituert med arylgruppe (som definert ovenfor).
Uttrykket "halogen", slik det brukes i patentskriftet, refererer til fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene med formel I, og de farmasøytisk aksep-table saltene derav, kan anvendes som antifibrillatoriske midler og kan brukes for å stanse hjertearrytmi hos pattedyr ved inhibering av beta-adrenergiske receptorer i myocardium. For.dette formål kan en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, innblandes i en konvensjonell doserings-form som f.eks. en tablett, kapsel, eliksir, injiserbar løsning eller lignende, sammen med nødvendig bærermateriale, bindemiddel, smøremiddel, buffer eller lignende. Daglige doser på fra ca. 5 til 100 mg pr. kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 5 til 10 mg pr. kg legemsvekt kan administreres i enkle eller oppdelte doser som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å bruke som startmateriale 1,4-diacetoksy-5,8-dihydronaftalen, dvs. forbindelsen med formelen:
1,4-Diacetoksy-5,8-dihydronaftalen er en kjent forbindelse, se f.eks. Chem. Ber. 62, 2345 (1929).
Forbindelsene med formel I omfatter forbindelser hvor R-^O-grupper er i cis- og trans-konfigurasjoner. Konfigurasjonen av sluttproduktet bestemmes av den opprinnelige reaksjonen til 1,4-diacetoksy-5,8-dihydronaftalen for å gi 1,4,6,7-tetrahydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen med formel:
Trans-1,4,6,7-tetrahydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen kan fremstilles fra diacetatet med formel II ved å oppløse diacetatet i eddiksyre og så behandle løsningen med fra ca. 2 til ca. 4 ekvivalenter sølvacetat og fra ca. 1 til ca. 2 ekvivalenter jod. Blandingen oppvarmes så til en temperatur på fra ca. 80 til ca. 120°C i en periode på fra ca. 1 til ca. 24 timer under nitrogen, for å gi forbindelsen med formel III hvor 6- og 7-hydroksygruppene er i transkonfigurasjon.
Cis-1,4,6,7-tetrahydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen kan fremstilles fra diacetatet med formel II ved å oppløse diacetatet i eddiksyre og vann (fra 92- til 98%-ig eddiksyre, fortrinnsvis 96%-ig eddiksyre), og så behandle løsningen med sølv-acetat og jod og oppvarme til en temperatur på fra 80 til 120°C
i en periode på fra ca. 1 til ca. 24 timer.
Før alkylering av en av de fnoliske hydroksygruppene
i et 1,4,6,7-tetrahydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, med formel III, er. det nødvendig først å beskytte de nærliggende hydroksygruppene som er festet til den ikke-aromatiske ringen. Dette kan gjennomføres som beskrevet i US-patent nr. 3 856 818 fra 24. desember 1974. Det resulterende tetrahydronaftalen har formelen:
hvor R,, og R^ begge er hydrogen, lavere alkyl eller aryl.
Alkylering av en forbindelse med formel IV med epiklorhydrin gir en forbindelse med formel:
Reaksjonen kan utføres ved å lage en blanding av en blokkert tetrahydronaftalendiol med formel IV og epiklorhydrin
i et organisk løsningsmiddel som f.eks. aceton og oppvarme blandingen i en inert atmosfære. Under oppvarmingen tilsettes et alkali som f.eks. natriumhydroksyd til blandingen. Forbindelsene med formel V er nye mellomprodukter og som sådanne utgjør fremgangsmåten for fremstilling av dem en del av oppfinnelsen.
For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R-^, R2 og R^alle er hydrogen omsettes en oksiranf orbindelse med
■ formel V med et alkylamin med formel:
slik at det dannes et amin med formelen:
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel og utføres mest hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur, sur hydrolyse av en forbindelse med formel VII gir et produkt med formel I hvor R-^, R2 og R^alle er hydrogen, dvs. en forbindelse med
formel:
Forbindelsene med formel VII er nye mellomprodukter og fremstillingen av dem utgjør en del av oppfinnelsen. I tillegg har forbindelsen nyttig farmakologisk aktivitet og kan brukes til å stanse hjertearrytmi hos pattedyr ved inhibering av beta-adrenergiske receptorer i myocardium.
Produktene med formel I hvor R^, R2og R^ alle er acyl kan fremstilles ved først å omdanne et amin med formel VIII til et syre-addisjonssalt for å hindre acylering av aminogruppen. Syre-addisjonssaltet acyleres så ved hjelp av konvensjonelle tek-nikker, f.eks. reaksjon med et passende syreanhydrid eller syreklorid.
Produktene med formel I hvor R^ og R2er hydrogen og
R^er acyl kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel VII. Før det fortsettes med acyleringsreaksjonen er det nødvendig å beskytte hydroksygruppen i aminopropoksy-sidekjeden i forbindelsen med formel VII. Forskjellige metoder for be-skyttelse av hydroksygruppen vil være selvsagte for den som ut-fører foreliggende oppfinnelse. En eksempelvis metode omfatter å omsette en forbindelse med formel VII med et aldehyd med formel: hvor R7er lavere alkyl eller aryl slik at det oppnås et oksa-zolidinderivat med formelen:
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Et oksazolidin-derivat med formel X kan acyleres med et syreanhydrid eller syreklorid slik at det oppnås en forbindelse med formel:
hvor R'^ er acyl. Hydrolyse av en forbindelse med formel XI gir et produkt med formel I hvor R^og R2er hydrogen og R-^ er acyl.
Produktene med formel I hvor R^er hydrogen.og R2og R^er acyl kan fremstilles fra en forbindelse med formel V. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel V og et sekundært amin med formel: hvor Rg er aryl-lavere alkyl, gir en forbindelse med formel:
Forbindelsene med formel XIII kan acyleres med et syreanhydrid eller syreklorid slik at det oppnås en forbindelse med formel: hvor R'2og R'3er acyl. Hydrolyse av en forbindelse med formel XIV gir en forbindelse med formel:
Reduksjon av en forbindelse med formel XV, f.eks. med gassformig hydrogen over en katalysator som f.eks. palladium, gir det tilsvarende produkt med formel I hvor R-^er hydrogen og R2og R^
er acyl.
Forbindelsene med formel I danner syre-addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Disse syre-addisjonssalter er ofte utmerkede som hjelp ved isolering av produktene fra. reaksjons-blandinger ved å fremstille saltene i et medium hvor de er uløse-lige, og så nøytralisere saltet med en base som f.eks. natriumhydroksyd for å oppnå den frie basen. Ethvert annet salt kan så dannes fra den frie basen og en passende uorganisk eller organisk syre. Illustrerende er hydrohalogenidene, spesielt hydrokloridet og hydrobromidet som er foretrukne, sulfat, nitrat, fosfat, borat, acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, succinat, benzoat, askorbat, salicylat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat og lignende.
Følgende eksempler er spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
8-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-3a, 9a- cis- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2, 2- dimetyInafto-[ 2, 3- d]- l, 3- dioksol- 5- ol
a) 1, 4, 6, 7- tetrahydroksy- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaftalen
Til en løsning av 89,2 g 1,4-diacetoksy-5,8-dihydro-naftalen i 1,8 liter iseddik og 72 ml vann tilsettes 106,6 g sølvacetat fulgt av 81,2 g jod. Den resulterende oppslemming oppvarmes så med omrøring ved 85°C ± 10°C i 3 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles så, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum.
Til en løsning av den ovennevnte rest i 1 liter metanol ved 0°C tilsettes en løsning av 160 g natriumhydroksyd i 800 ml vann, og den resulterende blanding omrøres ved romstemperatur over natten. Det meste av metanolen fjernes så i vakuum, den resterende vandige løsning avkjøles, surgjøres med kold, konsentrert saltsyre, og denne løsning ekstraheres grundig med n-butanol. De kombinerte ekstrakter vaskes med mettet, vandig natriumklorid og konsentreres nesten til tørrhet i vakuum. Det resulterende bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eter slik at det oppnås 20 g av titelforbindelsen, smeltepunkt 221-224°C.
b) 5, 8- dihydroksy- 3a, 9a- cis- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2, 2-dimetylnafto[ 2, 3- d]- 1, 3- dioksol
En oppslemming av 19,6 g (0,10 mol) 1,4,6,7-tetrahydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen'i 250 ml 2,2-dimetoksypropan omrøres i nærvær av spor av p-toluensulfonsyre. I løpet av 15 minutter er nesten alt faststoff oppløst. Etter 1 times forløp fortynnes løsningen med et like stort volum eter, den resulterende løsning filtreres gjennom "Celite" for å fjerne en liten mengde suspendert stoff, filtratet vaskes med fortynnet, vandig natriumbikarbonat, tørkes og konsentreres i vakuum til 18 g av krystallisk produkt.
c) 8-[ 2, 3-( epoksy) propoksy]- 3a, 9a- cis- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro-2, 2- dimetylnafto[ 2, 3- d]- l, 3- dioksol- 5- ol
En omrørt blanding av 18 g 5,8-dihydroksy-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto[2,3-d]-1,3-dioksol, 60 ml epiklorhydrin, 60 ml aceton og 10 ml vann oppvarmes til tilbake-løp under nitrogen. En løsning av 3,2 g natriumhydroksyd i 20 ml vann tilsettes så i løpet av 15 minutter. Etter at tilsetningen er avsluttet tilbakeløpsbehandles blandingen i ytterligere 45 minutter.
Reaksjonsblandingen konsentreres så i vakuum (det ut-vises omsorg slik at alt overskudd epiklorhydrin fjernes for å unngå ytterligere alkylering under base-ekstråksjonen), og residuet fordeles mellom vann og kloroform. Det vandige sjiktet ekstraheres med kloroform, og de kombinerte kloroformekstrakter vaskes med mettet, vandig natriumklorid, tørkes, og konsentreres i vakuum alik at det oppnås 28,8 g olje.
Oljen kombineres med en på forhånd fremstilt prøve
6,1 g (totalt = 34,9 g), oppløses i etylacetat, og ekstraheres grundig med kold, fortynnet, vandig natriumhydroksyd. De kombinerte, vandige ekstraktene avkjøles, surgjøres med kold, fortynnet, vandig eddiksyre og den resulterende løsning ekstraheres grundig med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes og konsentreres i vakuum til 11,5 g olje. Oljen opptas i kloroform og påføres på en aluminiumoksydkolonne (300 g, aktivitet III, nøytral). Fraksjonen 1-3 (250 ml) består av ikke-polart materiale. Fraksjonene 3-10 (250 ml) gir 3,1 g av titel- . forbindelsen etter konsentrering i vakuum, og utgnidning med hek-san/isopropyleter.
d) 8-[ 3-[( 1, 1- dimetylety1) amino]- 2- hydroksypropoksy]- 3a, 9a-cis- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2, 2- dimetylnafto[ 2, 3- d]- 1, 3-dioksol- 5- ol
En løsning av 3,1 g 8-[2,3-(epoksy)propoksy]-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol i 40 ml absolutt etanol, 30 mol benzen og 20 ml t-butylamin får stå over natten ved romstemperatur. Løsningsmidlene fjernes i vakuum slik at titelforbindelsen oppnås.
EK SEMPEL 2
c is- 4-[ 3-[( 1, 1- dimetylety1) amino]- 2- hydroksypropoksy]-5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftalentriol- hydroklorid ( 1:1)
8-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3a, 9a-cis-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol, fremstilt ovenfor i eksempel 1, oppløses i 100 ml 5%-ig saltsyre- og får stå ved romstemperatur i 1 time. Denne løsning konsentreres så i vakuum til et skum. Dette oppløses i varm isopropanol, avfarges med "norlite" og fortynnes med eter. Det resulterende bunnfall underkastes samme behandling slik at det oppnås 1,2 g amorft faststoff. Det amorfe materiale (1,2 g) om-krystalliseres så fra isopropanol slik at det oppnås 0,30 g av et krystallisk faststoff, smeltepunkt 178-185°C.
EKSEMPEL 3
cis- 4-[ 2-( acetyloksy)- 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino] propoksy]-5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftalentriol- triacetat- ester-hy droklorid ( 1:1)
cis-4-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol-hydroklorid (1:1) (3,62 g) tilsettes til 50 ml trifluor-eddiksyre og den resulterende løs-ning omrøres ved 0-5°C mans 6,4 ml acetylklorid tilsettes dråpe-vis. Etter at tilsetningen er avsluttet får løsningen stå ved romstemperatur i 1 time. Løsningen konsentreres så i vakuum, residuet fortynnes med vandig natriumbikarbonat og ekstraheres så med etylacetat. Etylacetatekstraktene vaskes med mettet, vandig natriumklorid, tørkes og konsentreres i vakuum. '■ Residuet oppløses i tørr eter, avkjøles og behandles med hydrogenklorid-mettet isopropanol. Det resulterende bunnfall filtreres og om-krystalliseres for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 4
cis- 4-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftalentriol- 1- acetat
En løsning.av cis-8-[3-[(1,1-dimetylety1)amino]-2-hydroksypropoksy]-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto-[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol (7,31 g) og benzaldehyd (5,3 g) i 100 ml xylen tilbakeløpsbehandles i 48 timer med konstant vannavskilling
(Dean-Stark-felle). Xylenet og det meste av overskuddet av benzaldehyd fjernes i vakuum, residuet opptas i en blanding av pyridin (70 ml) og eddiksyreanhydrid (30 ml), og denne løsning får stå ved romstemperatur i 16 timer. Pyridinet og overskudd eddiksyreanhydrid fjernes i vakuum, residuet opptas i en kold (0°C) blanding av 225 ml 5%-ig saltsyre og 25 ml metanol, og reaksjonsblandingen omrøres ved 0-5°C i 2 timer. Det meste av metanolen fjernes i vakuum og løsningen gjøres basisk med 5%-ig, vandig natriumbikarbonat og ekstraheres med eter. De kombinerte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
E KSEMPEL 5
cis- 4-[ 2-( acetyloksy)- 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino] propoksy]-5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftalentriol- l- acetat
En løsning av 6,2 g cis-8-[2,3-(epoksy)propoksy]-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol i 80 ml absolutt etanol, 60 ml benzen og 20 ml benzyl-t-butylamin får sta ved romstemperatur i 16 timer. Løsningen inndampes til tørrhet i vakuum, residuet opptas i 70 ml pyridin og 30 ml eddiksyreanhydrid, og denne løsning får stå ved romstemperatur i 16 timer. Løsningen inndampes så til tørrhet i' vakuum, en kold (6°C) blanding av 225 ml 5%-ig saltsyre og 25 ml metanol tilsettes, og blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer. Løsningen gjøres så basisk med 5%-ig, vandig natriumbikarbonat og ekstraheres med eter. De kombinerte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum.
Den ovennevnte rest oppløses i 250 ml iseddik, en ekvivalent konsentrert saltsyre tilsettes og den resulterende løsning hydrogeneres i nærvær av 5 g 10% palladium/kull ved 3,5-4,2 kg/cm 2. Etter opptak av en ekvivalent hydrogen avfiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 6
8-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]- 3a, 9a- trans-3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2, 2- dimetylnafto[ 2, 3- d]- 1, 3- dioksol- 5- ol
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men an-
vende tørr iseddik istedenfor løsningen av iseddik og vann i del a), oppnår tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 7
trans- 4-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-5, 6, 7-, 8- tetrahydro- l, 6 , 7- naf talentriol- hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2, men anvende 8-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy]-3a,9a-trans-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol istedenfor dens cis-isomer, oppnås tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 8
trans- 4-[ 2-( acetyloksy)- 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- propoksy]-5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6 , 7- naf talentriol- triacetat- ester- hydiro-klorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende trans-4-[3-[(1,1-dimetylety1)amino]-2-hydroksypropoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naftalentriol-hydroklorid (1:1) istendenfor dens cis-isomer, oppnås tittelforbindelsen.
E KSEMPEL 9
t rans- 4-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-' 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftalentriol- l- acetat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende trans-8-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol istendenfor dens cis-isomer, oppnås tittelforbindelsen.
E KSEMPEL . 10
trans- 4-[ 2-( acetyloksy)- 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- propoksy]-5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftaleritriol- l- acetat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende trans-8-[2,3-(epoksy)propoksy]-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimetyl-naf to [2 , 3-d] -1 , 3-dioksol-5-ol istedenfor dens cis-isomer, oppnås tittelforbindelsen.
EKSEMPLER 11- 13
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende den forbindelse som er oppført i kolonne I istedenfor acetylklorid, oppnås den forbindelse som er oppført i kolonne II.
EKSEMPELER 14- 17
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende den forbindelse som er oppført i kolonne I istedenfor eddiksyreanhydrid, oppnås den forbindelse som er oppført i kolonne II.
E KSEMPLER 18- 19
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 1 og 2,
men anvende den forbindelse som er oppført i kolonne I isteden-
for t-butylamin, oppnås den forbindelse som er oppført i kolonne II.

Claims (15)

1. Forbindelse med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R-^ , R2 og R3 er like eller forskjellige og er hydrogen eller acyl, med den forutsetning at når de er acyl er de samme acylgruppe, og R^ er lavere alkyl og 0 ii hvor acyl er'X-C- hvor X er en alkylgruppe med 1 til 11 karbonatomer, en arylgruppe, eller en aryl-lavere alkylgruppe; lavere alkyl er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; og aryl er fenyl eller fenyl substituert med en eller to lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen- eller nitrogrupper.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at -OR^ -gruppene er i cis-konfigurasjon.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at -OR^ -gruppene er i trans-konfigurasjon.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^, R2 og R^ er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ , R2 og R^ er acyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ og R2 er hydrogen og R^ er acyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R2 og R^ er acyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er t-butyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har navnet cis-4-[3-[(1,1-dimetylety1)amino]-2-hydroksy-propoksy ]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol-hydroklorid (1:1).
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har navnet cis-4-[2-(acetyloksy)-3-[(1,1-dimetyletyl)-amino]propoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol-triacetat-ester-hydroklorid (1:1) .
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har navnet cis-4-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy ]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol-l-acetat.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har navnet cis-4-[2-(acetyloksy)-3-[(1,1-dimetyletyl)-amino]propoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol-l-acetat.
13. Forbindelse med formelen:
hvor R og R^ begge er hydrogen, lavere alkyl eller aryl.
14. Forbindelse med formel:
hvor R^. er. lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer; og R^ og R^ . begge er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl eller fenyl substituert med en eller to lavere alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, halogen eller nitrogrupper.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den har navnet 8-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy ]- 3 a,9a-cis-3a,4,9,9 a-tetrahydro-2,2-dimetylnafto-[2,3-d]-1,3-dioksol-5-ol.
NO770415A 1976-02-09 1977-02-08 Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalenderivater. NO770415L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/656,769 US4048231A (en) 1976-02-09 1976-02-09 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770415L true NO770415L (no) 1977-08-10

Family

ID=24634483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770415A NO770415L (no) 1976-02-09 1977-02-08 Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalenderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4048231A (no)
JP (1) JPS5943454B2 (no)
AT (1) AT349011B (no)
AU (1) AU509744B2 (no)
BE (1) BE850452A (no)
CA (1) CA1105483A (no)
CH (1) CH618676A5 (no)
DE (1) DE2701626A1 (no)
DK (1) DK51877A (no)
FR (1) FR2361335A1 (no)
GB (2) GB1564160A (no)
HU (1) HU173781B (no)
IE (1) IE45258B1 (no)
NL (1) NL7700421A (no)
NO (1) NO770415L (no)
PL (1) PL108213B1 (no)
SE (1) SE7701390L (no)
ZA (1) ZA767572B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2962112D1 (en) * 1978-02-08 1982-03-25 Ici Plc Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6241829Y2 (no) * 1980-03-28 1987-10-26
FR2507181A1 (fr) 1981-06-05 1982-12-10 Sanofi Sa Nouveaux ethers de phenol actifs sur le systeme cardiovasculaire, leur procede de preparation et leur utilisation dans des medicaments
EP2475640B1 (en) * 2009-09-11 2015-11-04 Ricoh Company Ltd. Leaving substituent-containing compound, organic semiconductor material, organic semiconductor film containing the material, organic electronic device containing the film, method for producing film-like product, pi-electron conjugated compound and method for producing the pi-electron conjugated compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543344A1 (de) * 1966-04-22 1969-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-3-aryloxypropanol-2-aethern
DE2130393C3 (de) * 1970-06-22 1981-02-26 E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2361335A1 (fr) 1978-03-10
SE7701390L (sv) 1977-08-10
JPS5943454B2 (ja) 1984-10-22
HU173781B (hu) 1979-08-28
BE850452A (fr) 1977-07-18
AT349011B (de) 1979-03-12
DE2701626A1 (de) 1977-08-11
AU509744B2 (en) 1980-05-22
US4093814A (en) 1978-06-06
GB1564159A (en) 1980-04-02
NL7700421A (nl) 1977-08-11
FR2361335B1 (no) 1980-04-30
ZA767572B (en) 1977-11-30
AU2089076A (en) 1978-06-29
CA1105483A (en) 1981-07-21
ATA77977A (de) 1978-08-15
DK51877A (da) 1977-08-10
US4048231A (en) 1977-09-13
IE45258L (en) 1977-08-09
IE45258B1 (en) 1982-07-28
CH618676A5 (no) 1980-08-15
PL108213B1 (pl) 1980-03-31
JPS5297953A (en) 1977-08-17
GB1564160A (en) 1980-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU508193A3 (ru) Способ получени -(метоксиметил-фурилметил)-6,7-бензоморфанов или-морфинанов
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
NO139685B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater
Grethe et al. Syntheses in the isoquinoline series. Synthesis and chemical transformation of 2, 3-dihydro-4 (1H)-isoquinolones
NO122074B (no)
NO770415L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalenderivater.
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
DK149155B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-nitrat
NO150946B (no) Haarfargemiddel
JPH0352465B2 (no)
Huffman A new synthetic route to methoxytetralones
SU931108A3 (ru) Способ получени гексагидробензопирано/3,2-с/ пиридинов
NO147028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner
EP0090526B1 (en) Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1h-cyclopenta(1)phenanthrenes, decahydro-1h-pyrido(1,2-f)phenanthridines and decahydropyrrolo(1,2-f)phenanthridines as cns agents
US4029676A (en) Esters of tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols
US3067209A (en) 9-(omega-aminoalkyl)-xanthenols and 9-(omega-aminoalkylidene)-xanthenes
US3983122A (en) Process for the preparation of quinolizinone derivatives
US3177216A (en) 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners
Berlin et al. Synthesis of 1, 10, 11, 11a-Tetrahydro-11a-methyl-2H-naphth [1, 2-g] indol-7-ol, an Equilenin-like 15-Azasteroid
GB1559987A (en) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
CS214806B2 (en) Method of making the derivatives of the auron
CA2729257A1 (en) Schweinfurthin analogues
US4003930A (en) 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof
IE45259B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives
US3264303A (en) Process for the manufacture of yohimbane-18-omicron-ethers