CH408931A - Verfahren zur Herstellung neuer langwirkender 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxy-pyrimidine - Google Patents

Description

  



   Verfahren zur Herstellung neuer langwirkender 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxy-pyrimidine
Es wurde gefunden, dass man zu neuen langwirkenden 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidinen gelangen kann, wenn man reaktionsfähige Säurederivate der Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren bzw. deren Amide, die in p-Stellung eine Aminogruppe oder eine durch Reduktion oder Hydrolyse in eine solche überführbare Gruppe aufweisen, mit 2-Amino-bzw.   2-Halogen-5-alkoxypyri-    midin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nachträglich zur Sulfonsäure oxydiert und einen in die Aminogruppe überführbaren Rest in die Aminogruppe überführt.

   Man lässt dazu die im Kern substituierten   Benzolsulfon-,-sulfen-oder-sul-    finsäuren zum Beispiel in Form ihrer Halogenide oder Anhydride mit den   2-Amino-5-alkoxy-pyrimi-    dinen reagieren, oder setzt die im Benzolkern substituierten   Benzolsulfon-,-sulfin-od'er-sulfenamide    mit 2-Halogen-5-alkoxy-pyrimidin oder setzt ein ent  sprechendes    Benzolsulfonamid in Form eines Salzes, in dem es als Anion vorliegt, mit einem   2-Trimethyl-    ammonium-5-alkoxy-pyrimidin-Salz entsprechend der Schweizer Patentschrift Nr.   308 691    um.



   Die so hergestellten 2-Sulfanylamido-5-alkoxypyrimidine gehören in die Gruppe der hochwirksamen Benzolsulfonamide der Pyrimidinreihe und unterscheide sich von den bekannten Vertretern durch eine Substitution des   Pyrimidin-Ringes    in 5-Stellung durch eine Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe oder eine   Athoxygruppe.    Es wurde nun gefunden, dass sie die gleich gute Wirkung besitzen, wie sie den bekanntesten Vertretern aus   dieser und auch ähn-    icher Gruppen von Sulfonamiden zukommen, und zwar sowohl   hinsichtlich der Anwendungsbreite    als auch der Wirkungsstärke.



   Diese zeigte sich in einer Reihe von   Vergleichs-    versuchen mit Sulfadiazin   ([2-p-Arninobenzolsullfon-      amido]-pyrimidin),    dem Wirkstoff vieler bekannter Arzneimittel und mit dem ebenfalls therapeutisch bewährten Sulfanilamido-Ïthyl-thiodiazol. Sie wurden durchgeführt als   in-vitro-Untorsuchungen    im Plat  tenverdünnungstest    mit   antagonistenfreiem    Busamagar (2 %   Fleischhydrolysat        Busamp, 1    % Dextrose, 0, 5 % Kochsalz, Agar) mit 5 %   Pferdeblutzusatz.    Die Sulfonamidkonzentrationen in den Platten   betrugen    1 : 10 000, 1 : 30000, 1 : 100000, 1 :   300 000,    1 : 1 000 000.

   Von den im folgenden aufgefiihrten Keimen wurdlen auf   jedie Platte 10 Impf striche ge-    geben.



   Deutliche bis völlige Hemmung des   Bakterien-    wachstums ergab sich in guter Übereinstimmung bei den Verdünnungen 1 : 30 000 und 1 : 100 000, in einzelnen Fällen   (Br.    abortus Bang, E. coli, Str.   pyogènes)    sogar 1 : 300 000.



   Die Toxizität liegt im Vergleich mit Sulfonamiden von entsprechend hoher Wirksamkeit in der gleichen Grössenordnung.



   Kleinste tödliche Dosis in Verbindung   g/kg Ratte i.    v. LD/50 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin 1,1   2-Sulfanilamido-pyrimidin (Sulfadiazin)    0, 9   3-Sulfanilamidlo-6-methoxy-pyridazin    1, 1 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol 0, 7 
Gegenüber den nicht alkoxylierten Pyrimidinverbindungen stellte es sich als besonderer Vorteil heraus, dass bei der Anwendung am Menschen ein besonders hoher Blutispiegelgehalt erreicht wird und überraschend lange aufrechterhalten bleibt.

   Bereits bei Verabreichung von 1 g Natriumsalz des 2-Sulfanil  amido-5-methoxy-pyrimidins    per os wurde ein Blutspiegel erreicht, der nach 4-8 Stunden   durchschnitt-    lich zwischen 4 und 5   mg/100 cm3 beträgt.    Bei Darreichung intravenös wird nach   1    Stunde ein Blutspiegel von über 5   mg/100 cmS    im Blut festgestellt.



  Auch nach 24 Stunden lag der Blutspiegel in allen durchgeführten Versuchen noch über 3 mg/100 cm3, teilweise sogar bei 4 mg/100 cm3.



   Um einen weiteren Vergleich zu geben, sei angeführt, dass f r das chemisch nächststehende Sulfonamid, das Sulfadiazin, ein etwa gleichhoher   Blutspie-      getgehalt    (von etwas über 4 mg/100   ce)    erst nach peroraler Darreichung von 3 X   1    g erreicht wird, und sich danach bereits nach 20 Stunden auf 2 mg/   100      cm3    vermindert.



   Entsprechend langsam erfolgt auch die Harnausscheidung des   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins.   



  Sie beträgt nach peroraler wie auch intravenöser Gabe von 1 g der Prüfungssubstanz nach 24 Stunden weniger als 30 % der Eingabe durchschnittlich. Davon ist nur ein kleiner Bruchteil acetyliert.



   Gerade in letzter Zeit wendet sich das Interesse mehr und mehr den   langwirkenden Sulfonamiden    zu, um die   lästigen,    bei der heutigen Therapie in kurzen Abständen zu wiederholenden Darreichungen, die zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Blutspiegels notwendig sind, auf eine geringere   Anzahl, d ! te    in längeren Abständen erfolgen kann, zu beschränken. Es war keineswegs vorauszusehen, dass die Einführung der Alkoxygruppe in die 5-Stellung des   Pyrimidin-Ringes    von Sulfadiazin eine derartige Wirkungsverlängerung zur Folge hat.

   Besonders überraschend ist es, da¯ diese Wirkungsverlängerung ohne Herabsetzung der Wirkungsstärke einhergeht, insbesondere dann, wenn man berücksichtigt, dass bisher bereits eine grosse Anzahl von Substitutionen an diesem   Pyrimidinkern    versucht worden ist und in den meisten Fällen mit einem Wirkungsverlust verbunden ist. Auch die Einführung der Alkoxygruppe in   4-Stellung    und in 6 Stellung wurd'e bereits beschrieben und ging mit einer derart starken Herabsetzung der   bakteriostaten    Wirkung einher, dass diese Substanzen f r den   prakti-    schen Gebrauch wertlos schienen. Vergleiche dazu z. B. die Veröffentlichung im Journal of American Chemical Soc., 1947, Bd. 69,   II,    S. 3072-3078.

   Auch eigene Versuche bestätigten, dass eine Einführung einer Methoxygruppe in 4-Stellung und in   6-Stellung    des   Pyrimidin-Ringes    von Sulfadiazin zu einer starken   Wirksamkeitsminderung    führte.



   Die Herstellung erfolgt nach den bereits ange  gebenen    Methoden. Hierzu seien zwei Beispiele angeführt.



   Beispiel 1    (p-Aminobenzolsulfamido)-5-methoxypyrimidin   
Herstellung von   2-Amino-5-methoxypyfimidin    durch Kondensation von Methoxymalonester mit   Guanidinkarbonat    in Gegenwart von   Natriumäthylat    wird das   Methoxymalonguanidin    von F =   300  er-    halten. Dieses wird durch Erhitzen mit   Phosphor-    oxychlorid in 2-Amino-5-methoxy-4,   6-dichlorpyrimi-    din vom F = 216-217  übergeführt. Durch Zinkstaub wird bei Erhitzung der Suspensionen der Di  Chlorverbindung    in Wasser in Gegenwart von Atzalkalien oder Karbonaten 2-Amino-5-methoxypyrimidin vom F =   80-82     (aus Benzol) erhalten.



   12, 6 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin, 26, 4 g Carb äthoxysulfanilsäurechlorid und 50 cm3 trockenes Pyridin werden 30 Minuten unter öfterem Umschütteln auf   80  erwärmt.    Das Reaktionsprodukt wird dann mit   200 cm    Wasser und so viel verdünnter Salzsäure versetzt, bis die Reaktion kongosauer ist.



  Das abgeschiedene feste Produkt wird abgesaugt, ausgewaschen und getrocknet. Das   annähernd quantita-    tiv   erhaltene 2-(p-Carbäthoxyaminobenzolsulfamido)-    5-methoxypyrimidin schmilzt bei 248 bis   250 .   



   Zur   Verseifung wird ! die Carbäthoxyverbindung    mit 200 cm3   2n-KalNauge    etwa 1 Stunde bis zur völligen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung   wirdl mit Essigsäure angesäuert    und das Fällungsprodukt aus verdünntem Aceton unter Zusatz von   Tierkohle    umkristallisiert. Das in guter    Ausbeute erhaltene (p-Aminobenzolsulfamido)-5-    methoxypyrimidin hat den Schmelzpunkt 211 bis    212 .



   Bwpil 2
2- (p-Aminobenzolsulfamido)-5-äthoxypyrimidin   
13, 9 g   2-Amino-5-äthoxypyrimidin    vom F = 113 bis   115 ,    26, 4 g Carbäthoxysulfanilsäurechlorid und 50 cm3 trockenes Pyridin werden wie in Beispiel 1 ausgeführt behandelt. Die erhaltene Carbäthoxyverbindung hat den F.   240-241  .   



   Die Verseifung liefert das 2-(p-Aminobenzolsulf  amido)-5-äthoxypyrimidin,    dessen Reinigung durch Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Tierkohle erfolgt. Farblose Kristalle vom F = 204 bis   206     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer langwirkender 2-(p-Aminobenzolsulfonamid4)-5-alkoxypyrimidine, dadurch gekennzeichnet, da¯ man reaktionsfähige Säurederivate der Benzolsulfon-,-sulfen-oder-sulfin- säuren bzw. deren Amide, die in p-Stellung eine Aminogruppe oder eine durch Reduktion oder Hydrolyse in eine solche überführbare Gruppe aufweisen, mit 2-Amino-bzw. 2-Halogen-5-alkoxypyrimidin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbin dungen nachträglich zur Sulfonsäure oxydiert und einen in die Aminogruppe überführbaren Rest in die Aminogruppe berf hrt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Kern substituierten Benzolsulfon-,-sulfen-oder-sulfinsäuren in Form ihrer Halogenide oder Anhydride mit 2-Ami'na-5- alkoxypyrimidinen umsetzt und erforderlichenfalls durch nachträgliche Oxydation die SuEonsäuregruppe herstellt und die Aminogruppe am Benzol ! ring freisetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Kern substituierten Benzolsulfon-,-sulfen-oder-sulfinsäuren in Form ihrer Säureamide mit 2-Halogen-5-alkoxypyrimi'dinen umsetzt und erforderlichenfalls durch nachträgliche Oxydation die Sulfonsäuregruppe herstellt und die Aminogruppe am Benzolring freisetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichneS, dass man die'im Kern substituierten Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsÏuren in Form von als Anionen gebildeten Alkalisalzen ihrer Saureamide mit 2-Trimethylammonium-5-alkoxypyrimi- dinsalzen umsetzt und erforderlichenfalls durch nach trägliche Oxydation die Sulfonsäuregruppe herstellt und die Aminogruppe am Benzolring freisetzt.