Verfahren zur Herstellung von O-Benzoylthiamindisulfid Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O-Benzoylthiamindisulfid, das eine dem Vitamin B1 ähnliche Wirksamkeit besitzt.
Es ist bekannt, dass Säureadditionsalze von Thiamin viele Nachteile besitzen, wie beispielsweise unangenehmen Geruch, geringe Beständigkeit, Lös lichkeit in Wasser oder begrenzte Resorbierbarkeit bei oraler Verabreichung usw.
Es ist ebenfalls bekannt, dass im Organismus mancher Menschen Thiaminase, ein Thiamin zerstö- rendes Enzym, vorkommt. Daher kann bei soqcnen Menschen durch orale Verabreichung von Thiamin- säureadditionssalzen keine Wirkung erzielt werden.
Es wurde nun gefunden, dass O-Benzoylthiamin- disulfid die oben genannten Nachteile der oben er wähnten Thiaminsäureadditionssalze, insbesondere des Hydrochlorides, nicht besitzt. Das erfihdungs- gemäss hergestellte O-Benzoylthiamindisulfid bildet farblose und geruchlose Kristalle,
die bei 146-147 C schmelzen. Seine Strukturformel ist die folgende:
EMI0001.0046
Es wurde gefunden, dass O-Benzoylthiamin disulfid in Wasser wenig löslich ist.
Die Löslich- keiten in destilliertem Wasser bei verschiedenen Temperaturen sind die folgenden:
EMI0001.0058
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Temperatur <SEP> ( C) <SEP> Löslichkeit <SEP> (%) <SEP> in <SEP> Gewicht/Volumen
<tb> 20 <SEP> 0,0060
<tb> 30 <SEP> 0,0082
<tb> 40 <SEP> 0,0097
<tb> 50 <SEP> 0,0110 Die Löslichkeit kann aber durch Zugabe einer äquimolaren Menge einer Säure (pH 3,0-3,2) stark, z. B. bis zu mehr als 50 %, gesteigert werden.
Es ist bekannt, dass Thiaminsäuzeaddiiionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid, unter alkalischen Bedin gungen im allgemeinen unbeständig sind.
Es wurde jedoch gefunden, dass O-Benzoyl thiamindisulfid sogar unter alkalischen Bedingungen recht beständig ist. Die folgenden Tabellen II und <B>111</B> zeigen die verbleibende Menge:
(%) sowohl von Thiaminhydrochlorid (B1 - HCl) als auch von O-Ben- zoylthiamindisulfid (BTDS) bei Versuchen, zur be- schleunigten Alterung unter alkalischen Bedingungen.
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<I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb> Verbleibende <SEP> Menge <SEP> (ö) <SEP> in <SEP> wässrigen <SEP> Lösungen <SEP> (2 <SEP> mg/cd)
<SEP> bei <SEP> <B>100'C</B>
<tb> Nach <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> Nach <SEP> 60 <SEP> Minuten <SEP> Nach <SEP> 120 <SEP> Minuten
<tb> PH <SEP> BTDS <SEP> Bi <SEP> . <SEP> HCl <SEP> BTDS <SEP> Bi <SEP> . <SEP> HCI <SEP> BTDS <SEP> Bi <SEP> - <SEP> HCl
<tb> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> ( /n)
<tb> 5,0 <SEP> 96;5 <SEP> 96,5 <SEP> 96,5 <SEP> 96,0 <SEP> 94,5 <SEP> 94,5
<tb> 6,0 <SEP> 97,0 <SEP> 94,5 <SEP> 96,0 <SEP> 86,5 <SEP> 84,5 <SEP> 83,5
<tb> 7,0 <SEP> 91,5 <SEP> 67,0 <SEP> 78,0 <SEP> 45,5 <SEP> 51,0 <SEP> 20,0
<tb> 8,0 <SEP> 83,5 <SEP> 60,0 <SEP> 65,0 <SEP> 37,5 <SEP> 49,0 <SEP> <B>1</B>0,0
<tb> 9,0 <SEP> 56,0 <SEP> 9,0 <SEP> 26,5 <SEP> 4,5 <SEP> 15,0 <SEP> 2,0
<tb> pH <SEP> 5,0-7,0: <SEP> MacIluvaine-Pufferlösung <SEP> pH <SEP> 8,0-9,0: <SEP> Clark-Lubus-Pufferlösung.
EMI0002.0002
<I>Tabelle <SEP> 111</I>
<tb> Verbleibende <SEP> Menge <SEP> (%) <SEP> in <SEP> Calciumcarbonatpulver <SEP> (200 <SEP> mg/g)
<tb> Relative <SEP> Feuchtigkeit <SEP> 82 <SEP> % <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb> Substanz <SEP> Nach <SEP> 5 <SEP> Tagen <SEP> Nach <SEP> 25 <SEP> Tagen <SEP> Nach <SEP> 40 <SEP> Tagen
<tb> B1 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 59 <SEP> 12 <SEP> 5
<tb> BTDS <SEP> 100 <SEP> 94 <SEP> 94 Es wurde gefunden, dass O-Benzoylthiamindi- sulfid beständig--r gegen enzymatischen Abbau mit Thiaminase ist als Thiaminhydrochlorid, was der unten beschriebene Versuch zeigt.
Das Gemisch von 1 cm3 Substratlösung, die 20 y B, - HCl oder 22,8 y BTDS (die 20 y Bi - HCl äqui- valent sind), 1 cm3 Pufferlösung und 3 em3 einer Enzymlösung,
die aus dem Kulturmedium von Ba- eillus thiaminolyliticus (M. M.) oder Baoillus aneuri- nolyticus (K. A.) hergestellt wurde, wurde 1 Stunde lang bei 37 C bebrütet,
und der Albbau der .Substanz wurde mittels der Thiochrommethode bestimmt.
Die Ergebnisse sind folgendermassen:
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<I>Tabelle <SEP> IV</I>
<tb> Abgebauter <SEP> Anteil <SEP> (%)
<tb> Substanz <SEP> Bacillus <SEP> M. <SEP> M. <SEP> Bacillus <SEP> K. <SEP> A.
<tb> nach <SEP> 5 <SEP> Tagen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> Tagen
<tb> X <SEP> 5j <SEP> X <SEP> 10* <SEP> X <SEP> 30* <SEP> X <SEP> 60"
<tb> Bi <SEP> - <SEP> HCI <SEP> 89,8 <SEP> 46,8 <SEP> 81,4 <SEP> 61,3
<tb> BTDS <SEP> 15,0 <SEP> 4,7 <SEP> 2,7 <SEP> 2,0
<tb> '^ <SEP> Verdünnung <SEP> der <SEP> Enzymlösung.
Es wurde auch gefunden, dass die erfindungs gemäss hergestellte Verbindung bei Versuchen so wohl mit Tieren als auch mit Menschen eine dem Vitamin BI ähnliche Wirksamkeit besitzt.
Überdies zeigt es sich, dass bei oraler Verabreichung der erfin dungsgemäss hergestellten Verbindung der Blutspiegel des gesamten Vitamins B, schneller ein Maximum erreicht und dieses länger erhalten bleibt, als dies bei Thiaminhydrochlorid der Fall ist,
und dass eine grössere Menge freies Vitamin B1 im Urin ausgeschie den wird im Vergleich zu Thiaminhydrochlorid. Dies bedeutet eine bessere Resorbierbarkeit der Verbin dung aus den Därmen, als sie bei Thiaminhydro- chlorid auftritt.
Aufgrund dieser Tatsachen ist das erfindungs- gemäss hergestellte O-Benzoylthiaminäisulfid vorteil hafter als Thiaminhydrochlorid für die Behandlung von Vitamin BL-Mangelerscheinungen verwendbar.
Es ist auch als Kräftigungsmittel verwendbar, und zwar vor allem -in denjenigen Fällen, in denen ein Kräftigungsmittel von geringer Wasserlöslichkeit ge wünscht wird, beispielsweise bei der Anreicherung von Getreideprodukten, die vor dem Kochen gespült werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man O-Benzoylthiamin in einem wässrigen Medium mit einem Oxydationsmittel, z. B. Jod, Wasserstoffperoxyd oder Kaliumferricyanid, be- handelt, während der pH-Wert des Mediums alkalisch gehalten wird.
Es ist gefunden worden, dass die Reaktion bei einem pH-Wert im Bereich von 10,0 bis 12,0 am zufriedenstellendsten verläuft.
<I>Beispiel 1</I> 4,5 g O-Benzoylthiamin in 460 cm3 Wasser wurden mit 7,5 cm3 4n Natriumhydroxyd im Eisbad neutralisiert. In die Lösung wurde eine Lösung, die aus 1,3 g Jod, 4 g Natriumjodid und 100 cm3 Wasser bestand, bei der gleichen Temperatur unter Rühren zugegeben. In dem Masse, wie die Reaktion fort- schritt, bildete sich ein weisser Niederschlag.
Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten lang gerührt, und darauf wurden die Niederschläge mit Äthyl- acetat extrahiert.
Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Äthylacetat bei vermindertem Druck verdampft, und 30 cm3 Benzol wurden zum Rückstand zugegeben, wodurch O-Ben- zoylthiamindisulfid auskristallisierte.
Ausbeute 2,9 g,<B>75,3%</B> der Theorie. Beispiel <I>2</I> Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 0,
85 .g 30%iges Wasserstoffperoxyd und 40 cm3 Wasser anstelle der Jod-Natriumjodid-Lösung verwendet und der pH- Wert des Gemisches mit Essigsäure während der Reaktion unter 12 gehalten wurde.
Es wurden 2,8 g O-Benzoylthiamindisulfid erhalten. In der gleichen Weise kann Kaliumfrrricyanid anstelle von Jod oder Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel verwendet werden.