CH651473A5 - Pharmazeutisches praeparat. - Google Patents

Description

651473

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Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoff ein Gemisch von Diaminodiphenylsulfon und 2,4-Diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.

2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis Diaminodiphenylsulfon: 2,4-Diami-no-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin 1:1 bis 100:1 ist.

3. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis Diaminodiphenylsulfon: 2,4-Diami-no-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin 10:1 bis

20:1 ist.

Die Resultate sind in Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I

Konstanten für die scheinbare Dauervermehrungsgeschwindigkeit (steady state generation rate) für M. lufu bei 31 °C bei Anwesenheit verschiedener Inhibitoren.

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Die Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoff ein Gemisch von Diaminodiphenylsulfon (DDS) und 2,4-Diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (Brodimoprim) enthält.

Es ist bekannt, DDS zur Behandlung der Lepra zu verwenden. Überraschend wurde gefunden, dass ein Gemisch von DDS und Brodimoprim gegenüber Lepraerregern eine im Vergleich zur Wirkung der Einzelkomponenten synergistisch erhöhte Wirkung entfaltet.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfin-dungsgemässe Präparat die Wirkstoffe im Molverhältnis DDS : Brodimoprim = 1:1 bis 100:1, insbesondere 10:1 bis 20:1.

Die ausgeprägte synergistische Wirkung der erfindungs-gemässen Wirkstoffkombination von DDS und Brodimoprim gegen Lepraerreger wird aus den nachstehend beschriebenen Versuchen deutlich:

Eine mit 0,25 Gewicht/Vol.-% Rinderserumalbumin (Fraktion V) modifizierte Dubos-Davis-Nährlösung wurde mit Mycobacterium lufu von einer 4-6 Wochen alten Gottsacker-Schrägkultur beimpft. Um eine einheitliche Suspension zu erhalten, wurden die Bakterien in 5 ml Medium homogenisiert, die Suspension wurde dann mit 15 ml Medium verdünnt und 4 Minuten bei 150 g zentrifugiert. Ein Teil des Überstandes wurde für das elektronische Auszählen und der Rest für das Ansetzen der Kulturen verwendet. Die Suspension wurde auf etwa 105 Zellen/ml verdünnt und 50 ml-Portionen wurden in 300 ml Erlenmeyer-Kulturflaschen gegeben, die einen Magnetrührer enthielten. Der Hemmstoff wurde zugesetzt und die Kulturen bei 31 °C gehalten. Vor der Entnahme von Proben zum Auszählen wurden die Kulturen 1 Minute kräftig magnetisch gerührt. Die Auszählung wurde mit einem Coulter-Counter vorgenommen. Zur Bestimmung der Gesamtkeimzahl wurden Kulturproben mit partikelfreier Kochsalz (0,85%)-Formaldehyd (0,2%)-Lö-sung verdünnt, so dass eine Zahl von 500-20 000 Organismen erhalten wurde. Zur Bestimmung der Lebendkeimzahl wurden 0,5 ml-Proben von Zeit zu Zeit entnommen, in 50 ml frische Nährlösung gegeben und bei 31 °C inkubiert. Die Kulturen wurden nach 8 Tagen - wie oben beschrieben - mit dem Coulter Counter ausgezählt.

Die Veränderung der Wachstumsraten der Kulturen in Gegenwart der einzelnen Hemmstoffe wurde ermittelt. Dazu wurde die Geschwindigkeitskonstante kapp [Sek.-1] für die beobachtete Vermehrungsgeschwindigkeit erster Ordnung, in Abwesenheit und Gegenwart der Hemmstoffe, aus der Steigung der Wachstumskurven nach der Gleichung log N = kapp t/2.303 + log N0 bestimmt, wobei N die Anzahl der Mikroorganismen in einem definierten Kulturvolumen, t die Zeit in Sekunden und N0 die Anzahl der Keime zum Zeitpunkt t = 0 ist.

Inhibitor

Versuch 1 k [Sek-1.10-6]

Versuch 2 k [Sek-1.10-6]

Kontrollwert

7,69

8,98

DDS (0,2 iiM/ml)

5,76

6,22

Brodimoprim (10 juM/ml)

7,70

8,90

DDS (0,2 jxM/ml) +

0

-0,50

Brodimoprim (10 (xM/ml)

(Gesamtkeim

(Lebendkeim

zahl)

zahl)

Die Tabellenwerte zeigen, dass in Gegenwart der erfin-dungsgemässen Wirkstoffkombination kein Wachstum der 20 Mikroorganismen und sogar eine Reduktion der Lebendkeimzahl in der Kultur beobachtet wurde, wogegen das Kulturwachstum - wenn auch in verlangsamter Weise - fort-schritt, wenn die Wirkstoffe einzeln anwesend waren.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate 25 enthalten die erwähnte Wirkstoffkombination bevorzugt zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger. Dieser Träger kann ein für die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichung geeignetes organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, wie z.B. Wasser, Gelatine, 30 Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,

Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline ünd dergleichen. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Präparate weitere pharmazeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie fiebersenkende Mittel, schmerzstillende Mittel, entzün-35 dungshemmende Mittel und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Elixiren und dergleichen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z. B. in Form 40 von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder lokal, in Form von Lösungen, Suspensionen, Salben, Pudern, Aerosolen und dergleichen, erfolgen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz-45 mittel, Emulgatoren, Salze, um den osmotischen Druck zu variieren, und Puffersubstanzen.

Die erfindungsgemässen Präparate können zur Behandlung der Lepra, auch der DDS-resistenten Lepra, Verwendung finden. Die Präparate eignen sich besonders bei der 50 nicht ärztlich überwachten Therapie der Lepra und zur Vermeidung der Resistenzentwicklung bei DDS-Monotherapie.

Zur therapeutischen Anwendung können die erfindungsgemässen Präparate in täglichen Dosen von 50-100 mg DDS und einer entsprechenden Menge Brodimoprim beim Er-55 wachsenen verabreicht werden.

Die Dosis kann als Einzeldosis oder in mehreren über den Tag verteilten Teildosen verabreicht werden. Vorzugsweise wird eine Tablette täglich verabreicht.

Ein Beispiel einer typischen Dosierungsform ist die fol-60 gende:

Tablette:

DDS

Brodimoprim 65 PRIMOJEL (Stärke-Derivat) Povidone K 30 (Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat Totalgewicht

50 mg 150

3

4 3

210 mg