BE897397A

BE897397A - Preparation pharmaceutique

Info

Publication number: BE897397A
Application number: BE0/211250A
Authority: BE
Inventors: J K Seydel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-07-29
Filing date: 1983-07-28
Publication date: 1984-01-30
Also published as: JPH0419968B2; IT8322089A1; DE3326165A1; JPS5933218A; GB8320438D0; GB2125293A; CH651473A5; IT8322089A0; DE3326165C2; NL194535C; GB2125293B; NL8302579A; FR2531861B1; NL194535B; IT1171692B; FR2531861A1

Abstract

Préparation pharmaceutique contenant de la diaminodiphényl-sulfone et de la 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine pour le traitement de la lèpre et/ou d'autres mycoses. Le rapport molaire diaminodiphénylsulfone:2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine est compris entre I:I et I:I

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 formée par la société dite :
F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE Société Anonyme
Bâle (Suisse) pour : Préparation pharmaceutique synergique pour le traitement de la lèpre 
Invention de Joachim Karl Seydel 

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 L'invention concerne une nouvelle préparation pharmaceutique, qui est caractérisée par le fait qu'elle contient comme 
 EMI2.1 
 substance active un mélange de diaminodiphénylsulfone (DDS) et de 2, 4-diamino-5- (brodimoprim). 



  L'invention concerne en outre l'emploi d'une telle association active pour le traitement de la lèpre   et/oudiautres   mycoses. 



  On connait l'emploi de la DDS pour le traitement de la lèpre. 



  On a eu la surprise de constater qu'un mélange de DDS et de brodimoprim exerce sur les bacilles de la lèpre une   action sy-   nergiquement accrue par rapport à l'action des constituants séparés. 



  Dans sa forme préférentielle d'exécution, la préparation conforme à l'invention contient les substances actives dans le 
 EMI2.2 
 rapport molaire DDS brodimoprim = I : I à 1 : 10. 



  L'effet synergique marqué de l'association conforme à l'invention de DDS et de brodimoprim vis à vis des bacilles de la lèpre est illustré par les essais décrits   ci-après :   Un bouillon de culture de Dubos-Davis modifié par 0,25 % masse/vol. de serumalbumine de boeuf (fraction V) a été ensemencé par Mycobacterium   lufu   d'une culture sur gélose inclinée de Gbttsacker âgée de 4 à 6 semaines. Afin d'obtenir une suspension uniforme, les bactéries ont été homogénéisées dans 5 ml du milieu, puis la suspension a été diluée avec 15 ml du milieu et centrifugée à 150 g pendant 4 minutes. Une partie de la couche supérieure a été utilisée pour le comptage électronique et le reste pour la préparation des cultures.

   La suspension a été diluée à environ
105 cellules/ml et des fractions de 50 ml introduites dans des fioles d'Erlenmeyer pour culture contenant un agitateur magnétique. 

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  L'inhibiteur a été ajouté et les cultures maintenues à   31 OC.   



  Avant le prélévement d'échantillons en vue du comptage, les cultures étaient soumises pendant I minute à une vive agitation magnétique. Le comptage était effectué à l'aide d'un CoulterCounter. Pour la détermination du nombre total des germes, des échantillons de cultures étaient dilués avec une solution exempte de particules de gros sel (0, 85%)-formaldéhyde (0,2%), de façon à obtenir un nombre de 500 à 20000 organismes. Pour la détermination du nombre des germes vivants, on prélevait de temps en temps des échantillons de 0,5 ml, les plaçait dans 50 ml de bouillon de culture frais et les mettait à incuber à   31"Ce   Les cultures étaient soumises au bout de 8 jours-comme décrit ci-dessus-au comptage au moyen du Coulter-Counter. 



  La variation des taux de croissance des cultures en présence 
 EMI3.1 
 des différents inhibiteurs a été déterminée. A cette fin, on calculait la constante de vitesse k pour la vitesse app de multiplication de premier ordre observée, en l'absence et en présence des inhibiteurs, à partir de la pente des courbes de croissance suivant l'équation 
 EMI3.2 
 où N est le nombre des microorganismes dans un volume déterminé de culture, t le temps en secondes et    No   le nombre des germes à l'instant t = 0. 



  Les résultats sont réunis dans le tableau I pour les mycobactéries   (M.   lufu) sensibles à la DDS et dans le tableau II pour les mycobactéries résistant à la DDS   ( 100 M   DDS). Sont indiquées les constantes de la vitesse de multiplication continue observée (steady state generation rate) pour M. lufu à   31 OC,   en présence de différents inhibiteurs, à différentes concentrations :

   

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 Tableau I 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibiteur <SEP> Essai <SEP> I <SEP> Essai <SEP> 2
<tb> k <SEP> [sec-1.10-6] <SEP> k[sec-1.10-6]
<tb> Valeur <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> 8, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> DDS <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP>  M/ml) <SEP> 5,76 <SEP> 6,22
<tb> Brodimoprim
<tb> (10 <SEP>  M/ml) <SEP> 7,70 <SEP> 8,90
<tb> DDS <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP>  M/ml) <SEP> + <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0,50
<tb> Brodimoprim <SEP> (nombre <SEP> total <SEP> (nombre <SEP> de
<tb> (10 <SEP>  M/ml) <SEP> de <SEP> germes) <SEP> germes <SEP> vivants
<tb> 
 Tableau II 
 EMI4.2 
 1- 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Inhibiteur <SEP> k <SEP> [sec-1.

   <SEP> 10-6]
<tb> Valeur <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> DDS <SEP> 50 <SEP> M/ml <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 100-7, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 200 <SEP> -- <SEP> 4, <SEP> 88
<tb> Brodimoprim <SEP> 5 <SEP>  M/ml <SEP> 7,77
<tb> 10 <SEP> -- <SEP> 7, <SEP> 83
<tb> DDS <SEP> + <SEP> Brodimoprim
<tb> 10 <SEP> + <SEP> IOM/ml <SEP> 2, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> + <SEP> 5-1, <SEP> 27
<tb> 100 <SEP> + <SEP> 5-0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> -- <SEP> 0,24
<tb> 
 Les valeurs des tableaux montrent qu'en présence des associations de substances actives objet de l'invention, non seulement on n'observe aucun accroissement des microorganismes, mais même qu'il y a une diminution du nombre des germes vivants dans la culture,

   alors que la croissance de la culture progressait-bien que de façon ralentie-lorsque les substances actives étaient présentes séparément. Même les cultures DDS-résistantes sont totalement inhibées par l'association DDS-brodimoprim en concentrations appropriées. 

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  Les préparations pharmaceutiques-conformes à l'invention contiennent l'association de substances actives   mentionnée ; alliée   à un support pharmaceutique compatible. Ce support peut être un produit organique ou inorganique permettant une administration par voie enterale, percutanée ou parentérale, comme l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyglycols, la vaseline et autres produits analogues. En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir d'autres produits pharmaceutiques précieux comme des agents antipyrétiques, des analgésiques, des antiinflammatoires et autres.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, capsules, pilules, poudre, granulés, solutions, sirops, suspensions, élixirs et autres. Mais l'administration peut aussi s'effectuer par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles, ou localement sous forme de solutions, suspensions, pommades, poudres, aérosols et autres. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels permettant de modifier la pression osmotique, et des tampons. 



  Les préparations conformes à l'invention peuvent trouver leur emploi pour le traitement de la lèpre, même de la lèpre DDSrésistante. Les préparations sont particulièrement appropriées au traitement de la lèpre hors surveillance médicale et pour éviter le développement de phénomènes de résistance en monothérapie par la DDS. 



  Pour l'application thérapeutique, les préparations conformes à l'invention peuvent être administrées chez l'adulte en doses journalières de 50 à 100 mg de DDS accompagnées d'une quantité appropriée de brodimoprim. 

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 La dose peut être administrée en une dose unique ou en plusieurs doses partielles réparties dans la journée. De préférence, on administre un comprimé par jour. 



  L'exemple suivant est une forme typique de dosage : Comprimé ! 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> DDS <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Brodimoprim <SEP> 200
<tb> PRIMOJEL <SEP> (dérivé <SEP> de <SEP> l'amidon) <SEP> 6
<tb> Povidone <SEP> K <SEP> 30 <SEP> (polyvinylpyrrolidone) <SEP> 8
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> 6
<tb> Poids <SEP> total <SEP> 420 <SEP> mg
<tb>

Claims

Revendications 1. Préparation pharmaceutique contenant de la diaminodiphényl- sulfone et de la 2, 4- diamino-5- (4-bromo-3, 5-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine.
2. Préparation suivant la revendication I pour le traitement de la lèpre et/ou d'autres mycoses. EMI7.1
3. Préparation suivant la revendication I, caractérisée par le 1 fait que le rapport molaire diaminodiphenylsulfone : 2, 4-diamino-5- est compris entre I : I et I : 10.