JPH06510547A - 抗アルコール活性を有し、エネルギー代謝と胃粘膜の酸を生成し分泌する機能とを刺激し、放射能防御活性と抗コレラ活性を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アルコール活性を有し、エネルギー代謝と胃粘膜の酸を生成し分泌する機能と を刺激し、放射能防御活性と抗コレラ活性を育する医薬組成物 発明の技術分野 本発明は医薬に関し、詳しくは、抗アルコール活性を有し、エネルギー代謝と胃 粘膜の酸を生成し分泌する機能とを刺激し、放射能防御活性と抗コレラ活性を有 する新規な医薬に関する。

発明の背景 クエン酸を含有しかつ抗毒素活性を有し広く使用されている抗アルコール医薬で あるアルコーラエルツア−（ａｌｃｏ−ｚｅｌｚｅｒ）は公知であり、この医薬 は急性アルコール中毒の期間中に投与される。しかし、アルコーラエルツアーは 家庭でアルコール中毒を治療するために時々投与するに過ぎない。アルコール常 用患者の正常な解毒を行うためにアルコーラエルツアーを長期間にわたって使用 すると、アスピリンの存在が原因で重篤な合併症を起こす。この合併症としては 、消化不良、胃粘膜の病変、神経系の機能障害および血液凝固症かある。その上 にアルコーラエルツアーはアルコール依存性を低下させることはできずかつアル コール防御活性（ａｌｃｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｃｔ−ｉｖｉｔｙ）を全く 示さない。すなわち前記医薬はアルコール中毒を防止するのに使用することはで きない。

クエン酸とコハク酸および８０種を越える天然成分を含有する生物学的物質に基 づいた抗アルコール組成物は公知である（英国特許第２、１９８．０４１号およ び西独特許第３．６４１．４９５号）。アルコール飲料および飲料用の添加物と して用いられる前記組成物は抗毒活性を育しかつアルコール依存性を低下させる かアルコール防御活性を全く示さず、またその製造費用は高価で原料の起源は限 定されており、さらに、標準の組成（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｎｏｒｍ）はこの組成 物についてほとんど設定することができない。

アルコール中毒症には、胃粘膜の酸を生成し分泌する機能か低下した結実現れる 疾患の主な徴候の一つである食欲不振、および無力症が併発することか知られて いる。

コハク酸を用いて、エネルギー代謝と胃粘膜の塩酸分泌とを刺激する方法は公知 であるＣ”Ｔｅｒａｐｅｖｔｉｃｈｅｓｋｏｊｅ　ｄｅｊｓｔｖｉｅ　ｊａｎｔ ａｒｎｏｊｋｉｓｌｏｔｙ”　（コハク酸の治療作用）　、ｔｈｅ　ＵＳＳＲＡ ｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

収集文献、１９７６年、Ｐｕ５ｃｈｉｎｏ、４９〜５５頁；　１０６〜１０７頁 〕。しかし前記作用は不安定であり、機能活性の低下が付随する。

胃の酸を生成し分泌する機能の診断法には、ヒスタミンおよびペンタヒスタミン のような医薬が広く用いられている。しかしヒスタミンを使用すると、じんまし ん、喉頭水腫、アナフィラキシ−ショックのような併発症をしばしば起こすので 使用は制限されている。

ペンタヒスタミンを投与すると、流せん症、悪心、胃痛、低血圧、続いて胃の酸 を生成し分泌する機能が低下し食欲不振が起こる。

現在、コレラを予防するため各種の抗生物質とワクチンが使用されている。しか し抗生物質は毒性で効果が低いので投与してもコレラの伝播を制限することはで きない。ワクチンを投与すると、アレルギー性と毒性の併発症を起こすことか多 く、このワクチンの使用は、比較的長期間にわたって特異免疫を起こしかつ有効 な防御期間か比較的短いために制限されている。それ故、コレラ蔓延地域が現れ るとこれらのワクチンは不満足な効果しか与えないようである。

各種のクラスの化合物で表される広範囲の放射能防御剤は公知である。しかしこ れらの化合物は有毒てしかも高投与量で使用しなければならない。近年、天然の 代謝産物中に放射能防御剤を見つける努力か鋭意なされている。特にコハク酸の 放射能防御作用か発見されたが、このような作用を得るのに必要な投与量は非常 に高い（Ｔａ−ｙｌｏｒおよびＦｒａｎｃｉｓ、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（英国）、５１ 巻、４号、６１１〜６１７頁、１９８７年；　Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｉａ。

Ｎａｕｋａ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　（モスクワ）、３０巻、５号、７０４〜７ ０６頁、１９９０年）。

当該技術分野の現在の技術水準では、アルコール解毒活性とアルコール防御活性 の両方を示すことかできて、アルコール依存性を低下させ、エネルギー代謝と胃 粘膜の酸を生成し分泌する機能とを増大し、食欲を改善し、かつ放射能防御活性 と抗コレラ活性を示す絶対安全な医薬（アルコール中毒の急性段階では非常に必 要である）は知られていない。

発明の詳細な説明 本発明の医薬組成物は新規の組成物であり、従来技術には開示されていない。

本発明の基本目的は、アルコール解毒活性とアルコール防御活性を有し、アルコ ール依存性を低下させ、エネルギー代謝と胃粘膜の酸を生成し分泌する機能とを 刺激し、放射能防御活性と抗コレラ活性を有し、副作用を起こさない高度に有効 な非毒性組成物である。

本発明の目的は、活性成分と医薬溶媒からなる本願の特許請求組成物か活性成分 としてコハク酸とクエン酸またはその医薬として許容される塩の混合物を含有す ることによって達成される。

本発明の医薬組成物は、粉末剤、液剤または錠剤の形態でもよい。

そして本発明の組成物は、−回の投与量か０．１−０．３　ｇのコハク酸および ０．０２５〜０．０８５　ｇのクエン酸またはその医薬として許容される塩であ り、液剤もしくは粉末剤の形態で用いることが好ましい。

また本発明の組成物は水またはアルカリ性ミネラルウォーターを溶媒として含有 していることが好ましい。

本発明の医薬組成物は、高度に有効なアルコール解毒活性とアルコール防御活性 を育し、アルコール依存性を低下させ、エネルギー代謝と胃粘膜の酸を生成し分 泌する機能とを刺激し、放射能防御活性と抗コレラ活性をもっている。そして前 記組成物は、急性アルコール中毒とその後作用の予防と治療、軽い植物性障害（ ａｓｔｈｅｎｏ−ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療およびアル コール禁断症状の無力期間の食欲の改善に用いる。また胃腸病の医院では胃粘膜 の分泌を検査する診断剤として用いることができ、放射能による損傷を防御し、 かつコレラを予防するのにも使用できる。

図面の簡単な説明 本発明を図面によってさらに開示する。

図１はγ線を照射されたラットの死亡率に対して、本発明の組成物とグルタチオ ンによって起る作用を示す。

図２Ａは、第一試験グループからの被検患者のスピーチ（５ｐｅｅｃｈ）の一時 的特性に対する本発明の組成物の作用を示す。

図２Ｂは、第二試験グループからの被検患者のスピーチの一時的特性に対する本 発明の組成物の作用を示す。

図２０は、第三試験グループからの被検患者のスピーチの一時的特性に対する本 発明の組成物の作用を示す。

最も好ましい実施態様 本発明の組成物はコハク酸とクエン酸の混合物である。これらのカルボン酸は天 然の代謝産物であり、植物と動物の組織中に存在し、実験室の条件下では、白色 無臭の粉末の形態で、水およびアルカリ溶液に容易に溶解するが、エチルアルコ ールと油類には溶解性が低い。

本発明の組成物は、動物実験およびヒトの患者を利用して医院で試験した。

本発明の組成物の抗アルコール活性は、体重が各々３０〜４０ｇの雄の両性動物 、体重が各２０〜２５ｇのマウス、および体重が各々２００〜２５０ｇの雄のラ ットを使って試験した。

ラナ・テンボラリア（Ｒａｎａ　ｔｅｍｐｏｒａｒｉａ）の蛙の標準モデル（脳 半球と嗅覚神経を露出させである）を用いて、嗅覚神経の刺激を、２分間あたり １回の頻度で４０〜６０分間行い、始原海鳥の誘発された電位を自動記録させた 。誘発された電位の五つの基本要素からなる振幅を自動記録した。すなわち心性 斉射の到達と請求心性刺激シナプス後電位の発生を示す正の要素（ＰＣυ、早期 阻害シナプス後電位の発生に関する負の要素（ＮＣ）　、逆刺激シナプス後電位 の始原海鳥の発生およびニューロン中の斉射放電に関する正の電位（ＰＣり、後 期阻害シナプス後電位を特徴づける負の電位ＮＰ、　、およびニューロンの長期 の脱分極電位に関する後期の正の電位（ＰＣ，υである。

誘発される電位を自動記録する前に、１０頭の動物からなる第一群に、本発明の 組成物を３．５ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量で（筋肉内注射によって）投与し、 ２０分後に１０％エタノールをｏ、　ｓ　ｇ　／　ｋｇ動物体重の投与量で注射 した。１０頭の動物からなる第二群には、同量の食塩水を投与し２０分後に同投 与量の１０％エタノールを注射した。また１０頭の動物からなる対照群には、対 応する量の食塩水だけを投与した。

試験結果を表１に示す。

表１は、本発明の組成物を予め投与しておくと、エタノールは、誘発される電位 の成分の振幅に顕著な変化を起こさないことを示しており、この事実は本発明の 組成物のアルコール防御的解毒活性を証明している。

表　１ 特許請求組成物の、蛙の始原海鳥の誘発電位の成分の振幅に対する作用（対照に 対する百分率、Ｍ＋ｍ） ＰＣ＋　９２．３５±０．９８”　８８．７２±０．１７ＮＣ９２，８６±７． １５　８６．８６±１２．０９ＰＣ，９４，０４±０．７１　”　４９．８７± １．４８ＮＰ　２　８７．３７±１１．１８”　７９．５３±０．２２ＰＣＩ、 　７８．７９±１２．１２”　８３．２２±１．４０注、誘発電位の成分の省略 なしの名称は上記のとおりである。

Ｘは第二群と差があることを意味する（ｐ＜０．０５）。

マウスとラットにおける急性アルコール中毒の発生に対する本発明の組成物の作 用について試験した。試験動物には、本発明の組成物を、３．７５ｍｇ／ｋｇ動 物体重の投与量で投与しく胃中投与）、２０分後にエタノールを２．３．４．５ および６ｇ／ｋｇ動物体重の投与量で腹腔的投与を行った。対照群には、対応す る量の水を投与し、２０分後にエタノールを注射した。動物のオンサイド状態の 持続期間（ｄｕ−ｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｎｓｉｄｅ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ 　ａｎｉｍａｌ）を考察した。得られた結果を表２に示す。

表２ 特許請求組成物の、マウスとラットのオンサイド状態の持続期間に表２の続き 表２の結果は、特許請求の組成物を予め投与しておくと、オンサイト状態の持続 期間が１／２〜１／４に減少し、動物のエタノールに対する感受性（短期睡眠と 長期睡眠のラット）に関係なくアルコール防御解毒作用を与えることを示してい る。

急性アルコール中毒にかかっているマウスの挙動反応に対する本発明の組成物の 作用を試験した。第一群の動物には、本発明の組成物を１．５ｍｇ／ｋｇ動物体 重の投与量で投与しく胃中投与）、２０分後に、１０％エタノールを０．５　ｇ 　／　ｋｇ動物体重の投与量で腹腔内注射を行った。４０頭の動物からなる第二 群には、対応する量の食塩水を投与しく胃中投与）、２０分後に１０％のエタノ ールを同じ投与量で腹腔内注射を行った。４０頭の動物からなる対照群には対応 する量の食塩水だけを投与した（胃中投与）。マウスの挙動を“オーブン・フィ ールド（ｏｐｅｎ　ｆｉｅｌｄ）″試験法で試験した。試験結果を表３に示す。

表３ 急性アルコール中毒症にかかっているマウスの“オープン・フィールド試験にお ける挙動に対する特許請求組成物の作用動　物　の　群 挙動のパラメータ　第一群　第二群　対　照死亡（Ｄｙｉｎｇ　ｏｕｔ）　０． ２３±０．０８”　１．６５±０．２４”’　０定着（Ｓｅｔｓ）　４０．７３ ±２．５５ｗ′１５゜３０±１．０８”’　４３．３０±１．２８グル一ミング 反応　１．０３±０．２２”　１．３２±０．１．７　１．３５±０．１３Ｘ） は第二群と差があることを意味する（ｐ〈０．０５）ＸＸ）は対照と差があるこ とを意味する（ｐ＜０．０５）表３は、本発明の組成物を予め投与すると、アル コール防御解毒作用を与え、エタノールによって起こる動物の挙動の変化か減少 するかまたは防止されることを示している。

本発明の組成物およびコハク酸（本発明の組成物の成分の一つである）のラット の急性アルコール中毒に対する作用の比較試験を行った。動物の第一群には、本 発明の組成物を１．８５ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量で投与した（胃中投与）。

動物の第二群にはコハク酸を同じ投与量で投与した（胃内投与）。ラットの対照 群には対応する量の水を投与した（胃内投与）。４０分後に動物のすべての群に 、２５％エタノールを３．ｓｇ／ｋｇ動物体重の投与量で腹腔内注射し、オンサ イド状態の持続期間を自動記録した。動物がオン・サイド状態を離脱してから６ ０分後に、動物にもう一度、２５％エタノールを３ｇ／ｋｇ動物体重の投与量で 注射してオンサイト状態の持続時間を自動記録した。これらの試験結果を表４に 示す。

表４ エタノールを一回および繰返し注射した後のラットのオンサイド状態の持続時間 に対する特許請求組成物とコハク酸の作用対照（水）　１０　４５．６±７．１ 　９３．０±１５．５表４のデータは、−回のエタノール注射を行った後、コハ ク酸は、特許請求組成物より高いアルコール防御解毒活性を示すか、特許請求組 成物は−１長い期間にわたって作用するので、エタノールの注射を繰返した場合 コハク酸より育利であることを示している。

ラットのアルコール依存症（慢性アルコール症）に対する本発明の組成物の作用 を試験した。長時間にわたってこの実験に使用したラットに、１５％のエタノー ルと水を自由に選択させた。前記ラットは体重１ｋｇ当り７〜１０ｇのエタノー ルを一日当り摂取した。この動物試験群に、２週間にわたって一日に２回づつ本 発明の組成物を、３、７５ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量で投与した（胃内投与） 。対照群の動物には対応する量の水を投与した（胃内投与）。１５％エタノール と水を自由に選択できる条件下で、個々のラットの１日当りのエタノール消費量 を、本発明の組成物を投与する前の１０８間、前記組成物を投与した第−週と第 二週の期間、およびこのような投与を行った後の第−週の期間について自動記録 を行った。得られたデータを表５に示す。このデータは、本発明の組成物を投与 するとアルコールの消費量が増大しないことを示している。

表　５ ラットの１５％エタノールの１日当り消費量に対する特許請求組成物の作用（− １Ｍ±ｍ） 対照　１０　１７．７±０．３５　１８．０±０．１２　１７．２±０．４１　 １８．２±０．２０試験　１０　１６．９±０．４８　１９．２±０．４７　１ ８．０±０．４２　１５．５±０．６５動物の肝臓内の生体エネルギープロセス に対する本発明の組成物の作用を試験した。雄のマウスの肝臓のホモジネートを これらの試験に用いた。２０頭の動物からなる試験群には、断頭を行う６０分前 に、本発明の組成物を３．７５ｍｇ／　ｋｇ動物体重の投与量で投与した（胃内 投与）。２０頭の動物からなる対照群には対応する量の水を投与した（胃内投与 ）。マウス肝臓のホモジネートの呼吸強度（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ１ｎｔｅｎｓｉ ｔＹ）を、ポーラログラフィで、クラーク電極を用いて酸素摂取容積を測定して めた。本発明の組成物を試験動物に投与した場合、内因性呼吸速度（内因性基質 に対する呼吸）が有意に増大した。

この増大はマウス肝臓のホモジネートの初期の酸素摂取量が急激に増大すること によって起こる（タンパク質１ｍｇ当り１秒間で酸素６８．４±１３．１　ｎａ ｎｏｇ−ａｔｏｍ対３２．６±１０．７（対照）　、ｐ　＜０．０７）。

内因性呼吸のスクシネート依存性成分を、インキュベーション培地中マロネート （特異的なコハク酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である）の各種濃度下での試験動物 および対照動物のホモジネートの呼吸の阻害を試験することによって決定した。

得られたデータを表６に示す。表６は、対照の動物では、肝臓ホモジネートの内 因性呼吸の３５〜４０％だけが内因性コハク酸の酸素化によって起こるが、試験 動物では、内因性呼吸のスクシネート依存性成分が約８０％になる（ｐ＜０．０ ０１　）ことを示している。試験動物を断頭した後５５〜６５分間で、スクシネ ート依存性成分の、肝臓ホモジネートの全内因性呼吸へのインプットは増大する 。

さらに、この実験は、本発明の組成物が投与されると、マウス肝臓のホモジネー トの内因性呼吸は（対照の動物とは著しく異なり、およびコハク酸だけで処理さ れた動物とも著しく異なり）マロネートに対してのみならずアミタール（広く知 られているＮＡＤ依存性基質阻害剤）に対しても感受性であることを示している 。

胃および肝臓の組織およびリンパ球中のコハク酸デヒドロゲナーゼの活性に対す る、本発明の組成物とコハク酸の作用の比較試験を、各々２０〜３０ｇの体重の 雌のマウスを用いて実施した。第一群の動物には本発明の組成物を、４ｍｇ／ｋ ｇ動物体重の投与量で投与した（胃内投与）。第二群には同じ投与量でコハク酸 を投与した（胃内投与）。

また対照群には対応する量の水を投与した（胃内投与）。４０分後にこれら動物 を断頭し、肝臓と胃のクリオステート（ｃｒｙｏｓｔａｔｅ）切片のコハク酸デ ヒドロゲナーゼ活性を、組織化学分析法を用いて測定しじＡｒＫｈｉｖ　ａｎａ ｔｏｍｉｉ、ｇｉｓｔｏｌｏｇｉｉ　ｉ　ｅｍｂｒｉｏｌｏｇｉｉ”１２号、１ １２〜ｌ１６頁、１９６９年、Ｍｅｄｉｚｉｎａ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　、ソ 聯邦しニングラード）、およびリンパ球のコハク酸デヒドロゲナーゼ活性を、細 胞化学分析法を用いて測定したじＡｒＫｈｉｖ　ａｎａｔｏｍｉｉ、ｇｉｓｔｏ ｌｏｇｉｉ　ａｎｄ　ｅｍｂｒｉｏｌｏｇｉｉ”、５号、８５〜９１頁、１９６ ９年、Ｍｅｄｉｚｉｎａ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　、ソ聯邦、レニン各種濃度の マロネートによる、マウス肝臓ホモジネートの内因性呼吸の阻害（％、Ｍ±ｍ） ５　Ｘｌ０−’　８．５ｆ２．２　２７．２＋２．９　＜０．０５ＩＸＩＯ−’ 　９．６±３．７　５１．５±３．８　＜　０．０５１．５　Ｘｌ０−’　１８ ．５＋５．７　６５．７±３．１　＜　０．０５２ｘ１０−３３６．２＋１０． ３　７３．５＋４．１　＜０．０５表６の続き ５　Ｘｌ０−’　１７．０±４．６　３７．０±５．８　＜　０．０５１　Ｘ　 １０−’　２０．０±５．１　５９．５±８．０　＜　０．０５１．５　Ｘｌ０ −’　３８．７±８．１　６７．５±８．７　＜　０．０５２　Ｘ　１０−’　 ４６．６±３．３　７５．５±１１．４＜０．０５得られたデータを表７に示す 。これらのデータは、本発明の組成物が、賃粘膜、肝臓およびリンパ球中のコハ ク酸デヒドロゲナーゼを活性化し、コハク酸を越える利点があることを示してい る。

この試験は、本発明の組成物が各種の組織のミトコンドリア内で生体エネルギー プロセスを刺激することを示した。その作用は、トリカルボン酸中の内因性基質 の酸化速度およびコハク酸デヒドロゲナーゼ活性が増大することで実現する。

表７ マウスの肝臓と胃のコハク酸デヒドロゲナーゼ活性（ｐ−ニトロバイオレットテ トラゾリウムのホルマザンのナノモル／分／ｍｇタンパク質）およびマウスのリ ンパ球のコハク酸デヒドロゲナーゼ活性（ｐ−ニトロバイオレットテトラゾリウ ムのホルマザンの顆粒／ｈｏｕｒ１５０個の細胞、Ｍ＋ｍ）に対する本発明の組 成物およびコハク酸の作用 動物の群　群当りの　組　織 動物の数　肝　臓　胃　リンパ球 対照　２０　２０．３±２．１　１４．３±１．７　５４６±３．４第二群 （コハク酸）　２０　２１．８±０．６　２６．３±３．０　６４３±５．１本 発明の組成物の放射能防御作用を、体重が１８０〜２００ｇの雄のラットを使っ て試験した。動物には、“Ｍａｌｖａ−２″装置（線量率＝１．４Ｇｙ／分、フ ィールド：１５Ｘ２０、焦点距離：　３０ｃｍ、電圧：８ＭｅＶ、電流の強さ： ３．５μＡ）を用いて１６Ｇｙの線量でγ線を照射した。

１０頭の動物からなる試験群には、γ線を照射する３０分前に、本発明の組成物 を２ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量で経口投与した。１０頭の動物からなる対照群 には対応する量（０，５ｄ）の精製水を投与した。１６Ｇｙの線量の場合（この 線量は対照動物に対する致死線量である）、本発明の組成物を投与すると３３％ が生存し、平均寿命は対照群が６．９日間なのに９日間まで延長することが見出 された。

図１の死亡率曲線は、対照ラットの最大死亡率値が第一死亡率ピークと一致しく 図１、曲線１）（これは高照射線量の特徴である）、−力木発明の組成物の防御 作用によって、死亡率か低下するだけでなく、最大値か第二死亡率ピークにシフ トする（図１、曲線２）。

この実験において、公知の放射能防御剤のグルタチオン（ＧＳＨ）を比較製剤と して使用した（’５ｔｕｄｉａ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ’、　５３巻・　１号、 １２＋−１２４頁、１９７５年、Ａｃａｄｅｍｙ　Ｐｒｅｓｓ社、ベルリン東独 Ｄ［ｌＲ参照）。

この製剤は、１０頭の動物からなる群に、１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量で 腹腔的投与し、次いで３０分後にγ線を照射した。１６ＧＹの線量と上記の照射 条件で、グルタチオンを投与した場合、死亡率は１００％であったが、ラットの 寿命は対照群が６．９日間なのに１０．２日間であった。

グルタチオンは第一ピークにおいてラットの死亡率を低下させるが、その程度は 本発明の組成物より小さく、第三ピークにおいて死亡率を増大させ（図１、曲線 ３参照）、本発明の組成物に比べて放射能防御剤用ははるかに弱い。

得られた結果によれば、本発明の組成物は、中位の効率、を有する放射能防御剤 として分類することができる。

本発明の組成物は極端に低い投与量で使用され（これに対してげっ歯動物に対す る有効投与量は２．７ｇ／ｋｇ動物体重である）、そしてその低い投与量によっ て生物のエネルギー代謝か修正されて耐放射能性が増大されることに特に注目す べきである。

胃の粘膜の酸を生成し分泌する機能に対する本発明の組成物の作用を、マウスと イヌを使用して試験した。この実験では、体重が１０−２０ｋｇでベロフ胃度管 （Ｂｅｌｏｖ　ｓｔｏｍａｃｈ　ｆｉｓｔｕｌａ）を有するイヌと体重２０〜３ ０ｇのマウスを使用した。

イヌの胃分泌腺の酸を生成し分泌する機能に対する、各種の投与量の本発明の組 成物の作用を試験した。水５−中の本発明の組成物を、イヌに餌を与える前に、 胃廖管を通じて導入し、３０分後に胃の分泌値を測定した。結果を表８に示す。

表８ イヌの胃粘膜の酸を生成し分泌する機能に対する、各種の投与量の本発明の組成 物の作用（１０頭の動物からなる群を使用した） 検定の危険率 表８に示すように、３．６ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量は胃の分泌腺の機能活性 を刺激するのに最適の投与量である。さらに本発明の組成物の最適投与量のｌ／ １０の量の作用は導入してから３０〜４０分で消失するが、最適投与量を導入し てから８０分後の時点では、胃液の量とＨＣＩ！とペプシンのレベルは餌を与え る前より高いということが見出された。本発明の組成物を、胃の度管を通じてイ ヌに最適投与量の１／１０で導入し続いて最適投与量を導入すると（４０分後分 泌が減少するとき）、本発明の組成物の刺激作用は低下せず、逆にこの作用は高 まり長期間にわたって胃の分泌腺の活性は有意に増大することに注目すべきであ る。

イヌの胃分泌腺の酸を生成し分泌する機能、ならびにイヌの胃粘膜および末梢血 液中リンパ球のコハク酸デヒドロゲナーゼ活性に対する本発明の組成物の作用を 試験した。本発明の組成物は、５−の水中に入れ、３．５ｍｇ／　ｋｇ動物体重 の投与量で、胃屡管を通じてイヌに空の胃中に導入し、４０分後胃の分泌とコハ ク酸デヒドロゲナーゼ活性を特徴づける値を測定した。得られたデータを表９に 示す。これらのデータは、本発明の組成物が胃分泌腺の機能活性と、胃粘膜のコ ハク酸デヒドロゲナーゼ活性の両方を有意に増大することを証明している。それ 故に本発明の組成物は、生体エネルギープロセス、具体的に述べれば各種の組織 中のミトコンドリア中のコハク酸依存性酸化反応を誘発することによって胃の機 能に対して作用する。

３．６ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与量の本発明の組成物と同じ投与量のコハク酸の 、イヌ（１０頭からなる群）の胃粘膜の機能とコ／Ｘり酸デヒドロゲナーゼ活性 に対する作用の比較試験を行った。この試験は、コハク酸による胃分泌腺と醗酵 活性の刺激は低いという結果を示し、かつ本発明の組成物とは異なり、胃の分泌 に対するコハク酸の作用はその導入後２０分で消失したことを示した。

マウスの胃粘膜の酸を生成し分泌する機能と、マウスの胃と肝臓の組織中に含有 されている高分子物の数とに対する本発明の組成物とコハク酸の作用を試験した 。第一群の胃が空の動物に、本発明の組成物を３．５＋ｎｇ／　ｋｇ動物体重（ ０，２ｍｉ中）の投与量で投与した（胃内投与）。第二群の動物には、同じ投与 量のコハク酸を同じ方式で投与し、対照群の動物には対応する量の水を投与した 。３５〜４５分後にこれらのマウスを断頭し、胃と肝臓を取出した。胃は噴門口 を通じて水で洗浄し膣口から洗浄液を集めた。胃の内容物（５ｍｌの洗浄液）は 、ｐＨ、ペプシンと全タンパク質の含量を測定するのに使用した。

胃は再度水で満たして、冷却器で凍結し、次に、低曲率から始めて、胃の長軸に 平行に、厚さ６〜８ミクロンの連続切片を作製した。合計重量か５０〜９０ｍｇ の胃の底部と本体の切片中のタンパク質と核酸の含有量を測定した。この試験の 結果を表１０と１１に示す。

表９ イヌの胃粘膜の酸を生成し分泌する活性と、イヌの胃粘膜および末梢リンパ球の コハク酸デヒドロゲナーゼ活性に対する本発明の組成物の作用（１５頭の動物か らなる群を使用）酸を生成する活性　分　泌　活　性 空の胃　６．０±０．６　１５１．８±３９．０　１．５５±０．４表９の続き 本発明の 組成物　２９．９±２．６　２３．９±１．７　８９９．２±４４．３マウスの 胃粘膜の酸を生成し分泌する活性に第二群 （コハク酸）ＩＩ　５．７±０．２　３．９±０．９　１８．７±２．１表１Ｏ と１１は、本発明の組成物が、マウスの胃粘膜の機能活性のｆｆｌ激およびマウ スの肝臓と胃の組織内での高分子物の合成についてコハク酸より優れているとい う利点があることを示している。したかって、胃と肝臓の組織内で本発明の組成 物によって誘発される、胃の分泌およびコハク酸デヒドロゲナーゼの醗酵活性の 刺激は（表７参照）、前記組織での核プロセス（ｎｕｃｌｅｉｃ　ｐｒｏｃｅｓ ｓｅｓ）の活性化が原因である。

本発明の組成物のコレラを予防する作用をメチニコフビブリオ菌（Ｍｅｃｈｎｉ ｋｏｖ　ｖｉｂｒｉｏ）を使用して生体外と生体内で試験した。

表１１ マウスの胃と肝臓の組織中の高分子物含有量に対する本発明第一群（本発明 の組成物）　２０　１６．６±０．９”　７２．２±３．１　２０．９±２．２ ゛ビブリオ菌の培養物（力価：　１０’）　０．１−を、活性成分を各種の濃度 で溶解した本発明の組成物の溶液（表１２参照）１−に導入し、３７°Ｃで１時 間インキュベートした。次いでインキュベートした各培地の試料を、アルカリペ プトンブロスが入っているびんの中で３７°Ｃで培養した。２４時間毎にビブリ オ菌の同定を行うため各びんの内容物の試料をアルカリ性普通寒天培地中で３７ °Ｃにて培養した。４８時間毎に、寒天上のビブリオ菌のコロニーの数を計数し た。試験結果を表１２に示す。表１２は、本発明の組成物を、所定の濃度（本発 明の組成物を経口投与した後の胃中の濃度とほり同じ濃度）で添加すると、ビブ リオ菌の増殖と発育を阻害することを示している。

この実験には体重が２０〜２５ｇのマウスを使用した。２０頭の動物からなる試 験群には、３．７５ｍｇ／　ｋｇ動物体重の投与量で、本発明の組成物の溶液を １日に３回づつ経口投与した。２０頭の動物からなる対照群には、同量の水を投 与した。２日目に、対照群に、ビブリオ菌培養懸濁液（力価１０”）　０．３− を投与した。試験群も同様に処理したが、ビブリオ菌を導入する２０分前に、上 記の投与量で本発明の組成物の溶液を投与した。

表１２ メカニコフ・ビブリオの生存能力への異なる濃度の本発明の組成物の効果 コハク酸　３　０．３　０．０３　０．００３ビブリオ培養物の導入後１時間に おいて、動物を断頭し、胃を摘出し、そして胃の内容物をアルカリ性ペプトンの ブロスを含有するびんの中で３７°Ｃにおいてインキュベーションした。ビブリ オを同定するために、２４時間毎に各びんの内容物の試料をアルカリ性栄養寒天 の中で３７°Ｃにおいて培養した。４８時間において、寒天上のビブリオのコロ ニー数を計数した。

この研究の結果として、ビブリオは対照動物の中で発見されたが、被験動物にお いて、ビブリオのコロニーの成長は観察されなかった。

各体重２０〜２５ｇの白マウスおよび各２００〜２５０ｇの白ラット（群は３０ 匹の動物から成る）を使用して、本発明の組成物の急性毒性を研究した。経口的 投与で、マウスについての本発明の組成物のＬＤｓ。

は５０００ｍｇ／ｋｇ動物体重であり、そしてラットについてのそれは４８８０ ｍｇ／ｋｇ動物体重であることが発見された：腹腔内投与で、マウスについての ＬＤ、。は２４００ｍｇ／ｋｇ動物体重を越える。

本発明の組成物を各体重３〜７ｋｇのイヌ（８匹の動物の群）および各体重１８ ０〜２００ｇの白ラット（４０匹の動物の群）に３．７．３７および３００＋ｎ ｇ／ｋｇ動物体重（経口的投与）の投与量で６力月間投与することによって、本 発明の組成物の慢性の毒性を研究した。この研究において、慢性的投与では、本 発明の組成物は末梢血液、尿の組成、骨髄の形態学、および脳において病理学的 変化を引き起こさないことが示された。そのうえ、本発明の組成物は催奇形およ び突然変異誘発作用を生成しないので、凝固、免疫系、生殖機能および下垂体− 副腎系に影響を与えない。

３２０人のアルコールの患者および２０人の備康なボランティアを使用して、本 発明の組成物の臨床的試験を麻酔学的病院において実施した。

１０人の人々における急性中毒のプロセスにおける本発明の組成物の効果を研究 した。専門家の評価を使用してそして時間的な話の特性を評価して、本発明の組 成物の効果を評価した。試験の前に、睡眠のプロセス、疲労性、心臓血管系の機 能を包含する日常的検査をボランティアを実施した：最近の飲酒のデータについ てたずねた。

３、７５ｍｇ／　ｋｇ体重の投与量の本発明の組成物およびブラシーポをボラン ティアに投与しくゼラチンカプセルの中に入れて）次いで２０分後、０．８ｇ／ ｋｇ体重の投与量で４０９６のアルコール溶液を与えた。ブラシーボの受容後お よび本発明の組成物の受容後、各ボランティアをアルコールの中毒を観察した。

アルコールを飲んだ後、ボランティアを連続的に観察して中毒の動力学およびそ の特徴ある特色を研究した。７５％の場合において、専門家はブラシーボと比較 して本発明の組成物の明瞭に発現された効果を認めた。本発明の組成物の効果は 、脱抑制された精神運動反応をもつ患者において観察される。本発明の組成物を 使用して、速度および運動の興奮が観察されず、行動および話についての自制は よりすぐれ、けん怠、精神の抑制、脱関節は消失する。一般に、ブラシーボと比 較してボランティアへの本発明の組成物の効果は、より滑らかな行動の反応にお いてそれ自体を発現した。５０％の場合において、中毒の減少はブラシーポと比 較して要する時間か少なく、アルコール中毒はより少ない後作用、例えば、頭痛 、悪心、弱さ、食欲の悪化を引き起こすか、あるいはそれらまったく引き起こさ ない。そのうえ、ボランティアは、本発明の組成物を使用すると、アルコール中 毒は「異常」であるという感じを有し、運動および話についての自制を保存する ことができるであろう。

時間的な話の特性を評価することによって、同一の患者における本発明の組成物 の抗アルコール活性を研究した。話の特性の結果に基づいて、ボランティアを３ 群に分割した。この研究第２Ａ図、第２Ｂ図および第２図に示し、ここでｔｌは バックグラウンド値に対する全体の中止期間（％）である：にはバックグラウン ド値に対する全体の相対的期間（％）である、１００％は３日間の訓練の間のボ ランティア（安静状ａりの個々の話のバックグラウンド値、すなわち、算術平均 である：実線は全体の中止期間の変動を示し、そして点線は実験の間の相対的中 止期間の変動を示す（ｐ＜０．０５）。

よりよい理解を提供するために、各図面を２つの細分割し、ここで、それぞれ、 ２Ａ’、２Ｂ’および２Ｃ’はアルコールおよびブラシーボを飲んだ後の話のパ ラメーターの変動を示し、そして２八″、２Ｂ’および２Ｃ”はアルコールおよ び本発明の組成物を飲んだ後のパラメーターの変動を示す。アルコールおよびブ ラシーボを飲んだ後の第１群のボランティアについての両者の話のパターンは同 一方向に発生し、すなわち、ゆっくりなる傾向を示した：９０分において、飲ん だ後、全体の中止期間は５３％だけ増加し、そして相対的中止期間はバックグラ ウンド値と比較して６８％だけ増加した（参照、第２Ａ図、部２八′）。アルコ ールおよび本発明の組成物を飲んだ後、第６０分のこれらのパラメーターの変動 は、それぞれ、３１およびバックグラウンド値の２８であり、そして９０分にお いて、これらのパラメーターは初期値に減少した（参照、第２Ａ図、部２八′） 。

アルコールおよびブラシーポとアルコールおよび本発明の組成物を飲んだ後の第 ２群のボランティアは、バックグラウンド値と組み合わせて話のパラメーターの 無意味の変動を示したが、これらの変動は異なる方向に発生した（参照、第２Ｂ 図、部２Ｂ’および２Ｂ＃）。

第３群のボランティアは同一の傾向を示した二話のパラメーターは異なる方向に 発生した。初期値の差にかかわらず、第６０分についてのパラメーターの動力学 は話の発現された加速（第２Ｃ図、部２Ｃ′）または遅くなること証明する（第 ２Ｃ図、部２Ｃ′）。

アルコールおよび本発明の組成物を飲んだ後の第１および第３群のボランティア の話は非常にすぐに正常になることに注意すべきである。したがって、本発明の 組成物は明瞭なアルコール保護性および解毒活性を育する。

１０人の健康なボランティアを使用して、呼吸する空気の中のアルコール含量へ の本発明の組成物の効果を研究した（血液の中のアルコール含量により）。ボラ ンティアに３．７５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で本発明の組成物を含有する水溶液 を与え、２０分後に、０．５ｇ／ｋｇ体重の投与量で４０％のアルコールを投与 した。アルコールを飲んだ後、呼吸する空気中のアルコール含量を設定した間隔 で決定した。この研究において、本発明の組成物の抗毒性活性は器官からのアル コールの加速された除去、および０．１〜０．２５から０．６〜０．８ｇ／時の アルコール排除定数の増加から生ずることが証明された（ｐ＜０．０５）。

強い飲酒の発作を停止するためにクリニックに来た、第２〜第３段階のアルコー ル症に悩む患者において、アルコール禁断症候群の発生への本発明の組成物の効 果を研究した。クリニックに来たアルコール中毒に悩むすべての患者は、血液中 のエタノール含量は１．５〜３．５　ｇ／ｋｇ体重であった。神経弛緩薬、トラ ンキライザーおよび抗うつ薬の投与を包含する日常的治療を第１群に施した。第 ２群に日常的治療を施し、そして３〜４ｍｇ／ｋｇ体重／摂取の投与量で本発明 の組成物を投与した（合計の１日量は９〜２０ｍｇ／ｋｇの体重であった）。第 ３群に前述の投与量の本発明の組成物のみを投与した。

患者の状態は、主要なアルコール禁断症候群を発現する程度を特性決定する球で 評価した。各症候群は４球系（０〜３球）により評価した。得られたデータを表 １３に示す。表１３が示すように、本発明の組成物はそのアルコール解毒活性に 関して強力な日常的治療より効果か低いが、後者はある数の望ましくない副作用 を生成する（例えば、脳炎、振せんなと）。

表１３ アルコール禁断症候群に悩む患者の状態への本発明の組成物の効果（球、Ｍｆｍ ） 群中の　段　階 本発明の組成物の摂取後１５〜２０分に、アルコール中毒に悩む患者は興奮の低 下を示し、自己評価を再び獲得し、「精神力が明瞭である」ことを告げ、そして 本発明の組成物の投与の第１日に、患者の状態は改善され、そして食欲が観察さ れることが発見された。

計数速度の評価（簡単な数の対に加算、合計１８４対）は、クリニックに到着後 １０〜１８時間に、第３群からのすべての患者（本発明の組成物を与えた）は仕 事を実行することができ、そして計数速度は３２±１．２記号／分であった。日 常的治療を施した患者の第１群において、この速度は１９±１．８記号／分であ り（１）　＜０．００１　＞そして患者の２５％は高度に阻害された反応のため に仕事を実行することかできなかった。前記群の間で、クリニックにおいて３日 後、仕事の実行のために要求される時間差を観察することができた。

第２段階〜第３段階のアルコール症に悩みかつ外来処置を受けている患者への本 発明の組成物の効果を研究した。患者の第１群を１〜１．５ｇ／ｋｇ体重の投与 量で毎日飲酒している期間の間に検査し、そして第２群を強い飲酒の発作の間に 検査した。本発明の組成物を、患者に３〜４ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で３〜４回 ／日、３〜４日の飲酒の間および飲酒後３〜４日間投与した。第１群の患者にお いて、本発明の組成物はアルコール中毒のパターンを変化させた：多幸感か明瞭 な脱抑制なしに発生し、自制が改善され、攻撃的行動が有意に減少した。食欲が 改善され、中毒後の障害が有意に減少した。これにより、飲酒が減少しく禁酒ま で）、患者の一般的状態が改善された。本発明の組成物を寛解の間に投与された とき、後に再発を引き起こした１回の飲酒は後作用をもたず（禁断症候群なし） そして再発を引き起こさなかったことが認められた。第２群の患者は本発明の組 成物の摂取後１〜２時間ですぐに本発明の組成物の効果を感じた：患者の［精神 力は明瞭になった」、患者は「しらふになった」。

患者の７５％はアルコールの少ない依存性を感するか、あるいはまったく感じず 、「アルコールをそれ以上飲みたくない」と医者に告げた。このような感じは、 本発明の組成物の摂取径異なる期間、通常４〜１２時間において現れた。本発明 の組成物の投与は中毒後の症状における陽性の変化を引き起こした。患者はより よいことを感じ、食欲を改善し、「より少ない不活発さ、疲れ切った状態」を感 じ、精神力は明瞭になった。患者の１５％は本発明の組成物を投与される間２〜 ３日間飲酒を続けたが、アルコールの１日量は有意に減少した。

アルコール禁断症候群を中止する外来処置を受けている飲酒した患者への本発明 の組成物の効果を研究した。患者の第１群に、トランキライザー、抗うっ薬、オ キソ酪酸ナトリウムの投与を包含する日常的治療を施した。患者の第２群に、３ 〜４ｍｇ／ｋｇ体重／摂取の投与量（９〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の合計の投与量） で本発明の組成物の溶液を投与した。患者の状態を、主要なアルコール禁断症候 群を発現する程度を特性決定する球で評価した。得られたデータを表１４に示す 。

表１４ アルコール禁断症候群を中止する処置を受ける患者の表１４が示すように、患者 の第２群において、本発明の組成物の摂取後１２〜１８時間においてさえ、禁断 症候群は実際に観察されなかった。処置の第１日において患者の５０％は、低下 した「アルコールのかわき」、よいきげん、食欲の改善を認めた。

急性の段階の低下後のアルコール禁断症候群の衰弱段階にある患者への本発明の 組成物の効果を研究した。患者は強い飲酒の発作を中止するためにクリニックに 来たか、あるいは外来処置を受けた。

本発明の組成物の投与は飲酒後第３日から開始した二本発明の組成物を３〜４ｍ ｇ／ｋｇ体重／摂取の投与量で２〜３回／日で４〜６日間投与した。本発明の組 成物で処置した患者の８０〜９０％は、非常によりすぐれた感じ、睡眠および食 欲を育し、消化不良および胃の痛みは消失したことを認めた。

こうして、これらの研究の結果により、本発明の組成物がアルコール保護および アルコール解毒活性を育し、器官からのアルコールの除去を加速し、飲酒および アルコールの依存性を減少することか示された。

エネルギー代謝への本発明の組成物の刺激効果を研究するために、２０人の低血 圧症の患者を使用してクリニック実験を実施した。患者において、本発明の組成 物の３．７５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量の経口的投与前および投与後２０分に、収 縮期および拡張期の血圧を測定した。得られたデータを表１５に示す。

表１５ 低血圧症の患者における血圧への本発明の組成物の効果本発明の組成物の前　９ ５±２．９　６２±２．３本発明の組成物の後　１２２±３．３　７８±３．０ 試験の信頼度　ｐ　＜　０．０５　＜　０．０５表１５が示すように、本発明の 組成物はエネルギー代謝を改善し、これは平滑心臓筋系の緊張の増加で発現され る。

１１人の健康なボランティアおよび４９８人の胃腸の病理学に悩む患者：分泌を 保持する慢性の表面の胃炎（９７人の患者）、分泌が減少した慢性の表面の胃炎 （７４人の患者）、分泌が減少した慢性の広く広かった萎縮萎縮性胃炎（１７７ 人に患者）、胃潰瘍を伴う分泌か増加した慢性胃炎（２１人の患者）、十二指腸 潰瘍を伴う分泌が増加した慢性胃炎（８４人の患者）、影響を受けた底および腔 区画をもつ拡散した胃炎（３０人の患者）および慢性の肥大した胃炎（１５人の 患者）を使用して、胃粘膜の酸生成および分泌機能への本発明の組成物の刺激効 果を研究した。

診断は現在使用されているすへての胃腸疾患の診断方法に基づいて評価した。本 発明の組成物は１５ｍ１の水中の溶液で４　ｒｎｇ／　ｋｇ体重の投与量で経口 的に投与した。６μｇ／ｋｇ体重の投与量のペンタガストリンおよびＯ，１ｍｌ の０．１％の溶液の投与量のヒスタミンを比較調製物として使用した。空の胃に 対して５０〜６０ｍｍＨｇの負圧の連続的パルスの真空吸引を使用して胃液を抽 出した二本発明の組成物または比較調製物の摂取後２０分に、抽出を実施した。

さらに、吸引吐プローブをもつアシドグラフを使用して、胃内のｐＨを測定した （空の胃についておよび本発明の組成物または比較調製物の摂取後に）。本発明 の組成物または比較調製物の導入の前および後に、ｐＨレベルを記録し、そして 「アルカリ性時間」をノラー（Ｎｏｌｌｅｒ）試験を使用して決定した。ｐＨ− グラムを判読すると、ｐＨレベル、「アルカリ性時間Ｊ　（ＡＴ）、水素イオン 分泌速度（Ｈ［ＳＰ）、酸生成の反応速度論的機能（ＫＦＡ）を決定した。

慢性胃炎に悩む患者における胃分泌への本発明の組成物の効果を研究した。この 研究の結果を表１６に示す。表１６が示すように、胃分泌のすべての特性に刺激 効果を生成し、分泌量、酸性度、酸性成分の比重、発酵、酸およびペプシンの負 債の増加を引き起こす：胃中のｐＨレベルは酸僅に低下し、ＫＦＡは増加し、Ａ Ｔは減少し、ＨＩＳＰは加速する。

慢性胃炎に悩む患者におけるベンタガスト・リンおよび本発明の組成物の刺激効 果の比較研究を実施した。両者の調製物は、同一の患者において、胃分泌に対し てほぼ同一の効果（胃液量、酸性度、部分的酸分泌、ペプシン含量、酸およびペ プシンの負債）を生成することが発見された（ｐ＞０．５）。同時に、５０人の 慢性胃炎に悩む患者のうちの１２人はペンタガストリンに対して無反応性であっ た、すなわち、この調製物の摂取後、酸性度、ペプシン含量、塩酸の負債および ペプシンの負債はゼロのレベルに止まった。胃内のｐＨ測定において、これらの 患者におけるｐＨの初期のレベルは３．５〜６．８で変化し、モしてフラー試験 後、これらのレベルはアルカリ性値（８〜９）に増加し、これは試験期間（１− １，５時間）の間開−値に止まった。胃分泌のペンタガストリンの刺激後、同一 の患者における吐レベルは無意味に変化しく６．５±１．０６〜４．６９±０． ９２　；　ｐ　＞０．２５）、そしてノラー試験は＾Ｔの減少を引き起こさなか った（ｐ＞０．５）。

表１６ 慢性胃炎に悩む患者における胃分泌への本発明の組成物の効果（５０人の患者の 群）胃分泌の特性　基礎分泌　刺激された分泌　試験の信頼度 酸分泌％　Ｍ±ｍ　１９．６２±０．９５　３８．８４±２．１２　＜　０．０ ０１塩酸デビツト ｍｍｏｌ／時　Ｍ±ｍ　０．２８±０．０８　４．０４±０．５６　＜　０．０ ０１ｐＨＭ＋ｍ　８．０１±０．１８　２．０４±０．３８　＜　０．００１Ｋ ＦＡ　ｍｇ％、Ｍ＋ｍ　２．０７±０．３７　９．９３±０．７７　＜　０．０ ０１ＡＴ　分　Ｍ　＋　ｍ　２０．９０±２．５２　１２．３６±２．１０　＜ ０．０２ＨＩＳＲｐＨ 単位７分　Ｍ＋ｍ　１．７２±０．３６　３．７３±０．５２　＜　０．０２こ の群の患者における胃分泌への本発明の組成物の効果を研究した。この研究の結 果を表１７に示す。表１７が示すように、本発明の組成物は、ペンタガストリン と対照的に、酸および発酵物の生成を刺激するが、胃内容物の体積の値は、本発 明の組成物およびペンタガストリンで刺激後、わずかに異なる。本発明の組成物 のこの効果は、本発明の組成物が胃粘膜における生体エネルギーおよび代謝プロ セスを活性化し、そして両膝の定形細胞および中央細胞の機能抑制を低下または 排除するという事実に関係する；したがｂて、本発明の組成物はペンタガストリ ン無反応性塩酸欠乏症をもつ慢性胃炎に悩む患者の処置に使用することかできる 。

表１７ ペンタガストリン無反応性塩酸欠乏症をもつ慢性胃炎に悩む患者における胃分泌 への本発明の組成物の効果（１２人の患者の群）酸分泌％　Ｍ＋ｍ　１５．２５ ±０．８６　２５．２５±１．９３　＜　０．００１臨床試験において、本発明 の組成物およびペンタガストリンの効果は病理学的特性に有意に依存することが 示された：これらの効果はこれらの調製物を投与する連続に主として依存した。

こうして、両者の調製物は胃潰瘍および十二指腸潰瘍を伴う慢性胃炎に悩む患者 においてほぼ同一の効果を生成した（ｐ＞０．５）。しかしペンタガストリンを 本発明の組成物の投与後１日に投与したとき、ペンタガストリンはこの群の患者 における胃分泌に非常にいっそう強い効果を生成した（参照、表１８）。

！−」 胃潰瘍および十二指腸潰瘍を伴う慢性胃炎に悩む患者における胃分泌へのペンタ ガストリンの効果（本発明の組成物の投与後に投与したとき）（２４人の患者の 群）同時に、本発明の組成物をペンタガストリン後１週に投与するとき、前記調 製物の効果はほぼ同一であった（ｐ＞０．５）。こうして、摂取後でさえ本発明 の組成物は胃粘膜の生体エネルギーのプロセスおよび生理学的活性の刺激を引き 起こし、この刺激は少なくとも２４時間の間残留する。

異なる形態の慢性胃炎（参照、表１９）の患者；健康なボランティア（胃内容物 の分画研究を使用する）（参照、表２０）：分泌を保持する表面の慢性胃炎およ び分泌が減少した慢性の萎縮性胃炎に悩む患者（参照、表２１）：胃潰瘍および 十二指腸潰瘍を伴う慢性胃炎に悩む患者（参照、表２２）において、胃粘膜の酸 生成機能への本発明の組成物の効果を研究した。

表１９、表２０、表２１および表２２か示すように、本発明の組成物は、健康な ボランティアおよび異なる形態の胃炎に悩む患者の両者において、胃粘膜への明 瞭に発現された効果を生成する。

表２０ 健康なボランティアにおける胃粘膜の酸生成機能への本発明第２部分（１５分） ７．０±２．３　２５．３±９６０第３部分（３０分）１１．３±４．０　２５ ．６±１３．３第４部分（４５分）　１１．３±４．０　２７．６±１３，３第 ５部分（６０分）５．６±２．３　１８．６±５．３本発明の組成物による刺激 第６部分（７５分、分泌の刺激）２２．３±７．０　８９．３±７．０第７部分 （９０分）　５５．０±２４．３　８１．３±２３，３第８部分（１０５分）４ ４．０±６．６　７２．３±１７．６表２１ 疾患の臨床的形態学的バージョンを考慮した慢性胃炎の患者第２部分（１５分） ４．５±１．５　２６．７±７．０　０±０　１５．５±５．１６第３部分（３ ０分）７．０±２．５　２８．０±６．６　０±０　１５．６±５．８第４部分 （４５分）１１．５±２．６　３３．０±６．０　０±０　１４．（１±５．６ 第５部分（６０分）１５．０±３．０　３９．０±４．００±０　１２．８±６ ６５本発明の組成分による刺激 第６部分（７５分、 刺激された分泌）１６．５±１０．０　５１．７±２１．６１．６±１．２２４ ．０±７．６８第７部分（９０分）２７．５±８．６　５６．０±２３．０　０ ±Ｏ１，０，０±１．２第８部分（１０５分）２９．０±８．３　５４．５±２ ３．３　０±０　１０．８±１．７６表２２ 胃潰瘍および十二指腸潰瘍を伴う慢性胃炎の患者における第２部分（１５分）０ ±０　２７．０±６．０　５０．０±１５．４　４６．０±２３．７第３部分（ ３０分）０±０　２０．０±６．２　５９．０±１６．５１２７．０±２０．５ 第４部分（４５分）θ±０　２８．０±８．５　８６．０±１４．３１００．０ ±１９．８第５部分（６０分）０±０　２７．０±１２．２　４２．０±２１． ６　６８．０±２３．３第７部分 （９０分）　５７．０±ｌＯ１２８１，０±１２．５　７６．０±１７．４　８ ８．０±２５．８健康なボランティアにおける胃粘膜の酸生成機能への本発明の 組成物およびヒスタミンの効果の比較研究を実施した。この目的で、異なる順序 で前記調製物を投与した後、胃の酸生成機能の特性をこれらのボランティアにお いて研究した。結果を表２３および表２４に示す。

表２３および表２４が示すように、本発明の組成物およびヒスタミンはこのよう な効果の期間および強度に関して胃の酸生成機能に対して同一の効果を生成する 。しかし、本発明の組成物は経口的に投与することができかつ望ましくない副作 用を生成しないので、有利である。

に、これらの患者は改善された食欲を認識し、苦味は消失し、排便は正常となり （便秘は消失した）、そして本発明の組成物による処置の４〜６日後に、胃粘膜 の酸生成機能は正常となった（参照、表２６）。

！−亜 アルコール禁断症候群の段階において慢性アルコール症に悩む患者における胃粘 膜の酸生成機能への本発明の組成物による４−８〜６日間の処置の効果（１０人 の患者の群）第１部分（０分、基礎分泌）　５．９６±Ｑ、９０　２２．５０± １．３０第２部分（１５分）　６．０８±０．９０　２３．１０±２．２０第３ 部分（３０分）　９．６２±１．１０　２４．１０±１．７０第４部分（４５分 ）　１１．２２±１．２０　２７．４０±１．７０第５部分（６０分）１３．０ ５±０．９３　３１．７０±１．６８本発明の組成物による刺激 第７部分（９０分）５８．８０±５．２０　８９．９０±７．１０第８部分（１ ０５分）　５２．６０±５．００　８３．３０±５．６０第９部分（１２０分） ４６．１０±５．００　７６．５０±５．００外来患者における胃内容物の分画 研究は、食欲か悪化した患者（こおいて、胃液中の塩酸レベルは多少減少するこ とを示しｔ二（参照、表２７）。

！−だ 慢性アルコール症に悩む外来患者における胃粘膜の酸生成機能への本発明の組成 物の効果（２０人の患者の群）第１部分（０分、基礎分泌）　３．５２±０．３ ３　１９．９０±０．８９第２部分（１５分）　４．０２±０．３８　２１．４ ０±０．７８第３部分（３０分）　４．７１±０．３１　２３．８０±０．６６ 第４部分（４５分）４．９４±０．４１　２５．０５±０．５３第５部分（６０ 分）　４．５２±０．３７　２２．４５±０．４２本発明の組成物による刺激 第７部分（９０分）　１０．７０±０．４２　３１．６０±０．６０第８部分（ １０５分）　１１．７０±０．３６　３３．３５±０．３６第９部分（１２０分 ）　１２．３０±０．４２　３３．７５±０．７８患者の同一の群を本発明の組 成物（合計の１日量８〜１２ｍｇ／ｋｇ体重）で処置したとき、処置の第５〜第 ７日に、すべての患者（こおり）て胃粘膜の酸生成機能の増加か観察された（参 照、表２８）。

外来患者において、胃粘膜の酸生成機能の回復が前述の期間内（こ観察されたこ とに注意すべきである。

表２８ 慢性アルコール症に悩む外来患者における胃粘膜の酸生成機能への本発明の組成 物による５〜７日間の処置の効果（２０人の患者の群） 第２部分（１５分）　６．９９±０．６０　２４．００±０．９６第３部分（３ ０分）　１０．４４±０．６０　２７．６０±１．１０第４部分（４５分）　９ ．００±０．５５　２８．１５±１．６８第５部分（６０分”）　５．９０±０ ．３５　１９．２５±１．０２本発明の組成物による刺激 第６部分（７５分、　２１．３５±０．７２　９４．６５±２．１０刺激された 分泌） 第７部分（９０分）　５３．８５±３．５０　８９．１０±５．９０第８部分（ １０５分）４３．０５±１．５６　７２．１５±３．００産業上の利用可能性 抗アルコール活性を有し、エネルギー代謝、胃粘膜の酸生成および分泌機能を刺 激し、放射線保護および抗コレラ活性を有する本発明の組成物は、医学において 、アルコール症、急性アルコール中毒およびその後作用を処置する薬物として、 胃の酸生成および分泌機能を決定する診断薬として、胃酸欠乏症および低塩酸性 胃炎、無力状態、とくにアルコール症および強い生理学的運動を伴う状態の処置 に（スポーツの医薬、異なるタイプの活動において）照射に対して保護するため の放射線保護薬として、およびコレラの予防のために使用することができる。

手続補正書（方式） 平成６年子月　ら日

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．コハク酸およびクエン酸の混合物またはそれらの製剤学的に許容されうる塩 類を活性成分として含有することを特徴とする、抗アルコール活性を有し、エネ ルギー代謝、胃粘膜の酸生成および分泌機能を刺激し、放射線保護および抗コレ ラ活性を有する経口的投与のための製剤組成物。
2. ２．０．１〜０．３ｇのコハク酸および０．０２５〜０．０８５ｇのクエン酸ま たは経口的投与の製剤学的に許容されうる塩類を含有することを特徴とする、溶 液または粉末の形態の請求の範囲１に記載の製剤組成物。
3. ３．製剤学的溶媒として水またはアルカリ性ミネラルウォーターを含有すること を特徴とする、請求の範囲１および２に記載の製剤組成物。
4. ４．有効量の請求の範囲１に記載の製剤組成物を経口的に投与することによるア ルコール中毒およびアルコール禁断症候群を予防および処置する方法。
5. ５．有効量の請求の範囲１に記載の製剤組成物を経口的に投与することによるエ ネルギー代謝を刺激する方法。
6. ６．有効量の請求の範囲１に記載の製剤組成物を経口的に投与することによる胃 粘膜の酸生成および分泌機能を刺激および診断する方法。
7. ７．有効量の請求の範囲１に記載の製剤組成物を経口的に投与することによる放 射線の損傷に対して保護する方法。
8. ８．有効量の請求の範囲１に記載の製剤組成物を経口的に投与することによるコ レラを予防する方法。