JP2004518712A - 細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれの使用法 - Google Patents
細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれの使用法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004518712A JP2004518712A JP2002563923A JP2002563923A JP2004518712A JP 2004518712 A JP2004518712 A JP 2004518712A JP 2002563923 A JP2002563923 A JP 2002563923A JP 2002563923 A JP2002563923 A JP 2002563923A JP 2004518712 A JP2004518712 A JP 2004518712A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- amount
- biochemical
- adenine dinucleotide
- energy metabolism
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 title claims abstract 3
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 claims description 27
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 claims description 14
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 claims description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 6
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 claims description 6
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 claims description 6
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 claims description 6
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTNIXZGTHTVJBW-SCRDCRAPSA-N FMNH2 Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2NC2=C1NC(=O)NC2=O YTNIXZGTHTVJBW-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 4
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 claims description 4
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 claims description 3
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 claims description 3
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 3
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-L oxaloacetate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C([O-])=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims description 3
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 ubiquinol compound Chemical class 0.000 claims description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100025287 Cytochrome b Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 claims description 2
- 108010075027 Cytochromes a Proteins 0.000 claims description 2
- 108010075028 Cytochromes b Proteins 0.000 claims description 2
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 claims description 2
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N FADH2 Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 claims description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJHGHMBAPOLCBR-UHFFFAOYSA-F [Mo+4].S(=O)(=O)([O-])[O-].[Fe+2].[Cu+2].S(=O)(=O)([O-])[O-].S(=O)(=O)([O-])[O-].S(=O)(=O)([O-])[O-] Chemical compound [Mo+4].S(=O)(=O)([O-])[O-].[Fe+2].[Cu+2].S(=O)(=O)([O-])[O-].S(=O)(=O)([O-])[O-].S(=O)(=O)([O-])[O-] CJHGHMBAPOLCBR-UHFFFAOYSA-F 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- KDZOASGQNOPSCU-UHFFFAOYSA-N argininosuccinate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCN=C(N)NC(C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 2
- KABFMIBPWCXCRK-MWMZGKLTSA-L heme b Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(/C=C2/C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe]N23)=C\4)=NC1=CC2=C(C=C)C(C)=C3\C=C/1C(C=C)=C(C)C/4=N\1 KABFMIBPWCXCRK-MWMZGKLTSA-L 0.000 claims description 2
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 2
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 21
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 208000006517 Fumaric aciduria Diseases 0.000 description 2
- 108700036912 Fumaric aciduria Proteins 0.000 description 2
- 208000017987 Hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000014346 fumarase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000023266 generation of precursor metabolites and energy Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000003793 prenatal diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/415—Cytochromes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物、及びこれを病気の予防及び治療に使用する方法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、生細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれをヒト及び動物の病気及び他の健康状態の防止及び治療に使用する方法に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
多くのヒトの病気が細胞レベルで悪化するということは十分に確立された事実である。ルドルフ・ウィルヒョー氏の“Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（ 細胞病理学） ”［１８５４］は、病理学の一つの誘導原則になっている。これらの病気の始まりの部位──すなわち細胞──はそれによって定義される一方、細胞の機能不全を招く様々なメカニズムは未だ十分な理解には至っていない。
【０００３】
細胞レベルで十分な生体エネルギーが生成されない限り、生命を維持することはできない。一連の代謝経路において、タンパク質、炭水化物及び脂肪は、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ） へと転化される。細胞エネルギーが最適な状態で利用できるということは、健康であるための必須条件の一つである。通常の状態、例えば若く健康的なヒトでは、身体の細胞は、身体の多様な機能を維持するために最適な量の細胞エネルギーを作り出す。
【０００４】
高齢でかつ病的な状態においては、多くの場合、最適な条件で食物を摂取したとしても、身体の細胞は身体の生理的機能を維持するのに十分なエネルギーを生成することができない。更に、細胞のエネルギー代謝酵素を冒しそして神経性障害及び他の症例を招く幾つかの遺伝性の疾患が確認されている。
【０００５】
未だに不明なこれらの病理学的メカニズムの一つは、細胞中の生体エネルギーの欠乏または欠如である。病的な状態においては、細胞の生体エネルギーは糖質、タンパク質及び脂肪から供され、これらは細胞内で異化される。食物の異化及びＡＴＰ の形の生体エネルギーの発生のための共通の経路は、トリカルボン酸回路またはクエン酸回路［ クレブス回路］ 及びそれに次ぐ細胞エネルギー経路である細胞呼吸鎖並びに密接に関連した尿素回路である。
【０００６】
これらの生化学的経路の基本成分は解明されており、これらを図の１〜３に纏めて記す。これらの化合物の生化学的構造は公知であるが、現在これらは、予防薬及び治療薬として薬剤中に使用されてはいない。本発明者は、患者に対してこれらの化合物を予防的及び／または治療的に使用することを推奨する薬剤関連の図書を見たことがない。
【０００７】
更に、クレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路化合物の一つ以上が欠損する可能性は、これらの生化学的経路が多数の酵素的段階を含むことによって高められる。ほんの最近のことであるが、クレブス回路の酵素欠損を含む最初の分子病が特徴付けられた。これらの酵素の一つまたはそれ以上及び／または必然的に関連する補酵素の一つまたはそれ以上に関わる遺伝子異常は、これらの経路の一種または二種以上の生化学的化合物の欠損を招く。
【０００８】
最近になって、クレブス回路の上記の補酵素の幾つか（例えば、チアミン、ニコチン酸、アスコルビン酸、リボフラビン、Ｍｇ＋＋）が、ある種の健康状態の予防及び補助治療（ａｄｊｕｎｃｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ） に成功裏に使用されている。しかし、クレブス回路それ自体、呼吸鎖及び密接に関連した尿素回路の生化学的化合物にはそのような例はない。
【０００９】
多くの神経筋障害は、ミトコンドリアのリンゴ酸酵素の活性低下を原因とする、基本的なミトコンドリア代謝不良を有し得ることが分かっている（Ｓｔｕｍｐｆ ｅｔ ａｌ． Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ ａｔｔａｘｉａ： ＩＩＩ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍａｌｉｃ Ｅｎｚｙｍ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８２； ３２： ２２１−７） 。更に、フマラーゼ欠損が酷い神経障害を持つこと及びフマラーゼ欠損が常染色体劣性遺伝性脳症の一つであり、ミトコンドリア酵素及びサイトゾル酵素の両方に影響を及ぼすことが判明している（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ １２ （１９８９）， ３３１−３３２； Ｇｅｌｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９０， ４０（３ Ｐｔ Ｉ）： ４９５−９； Ｂｏｕｒｇｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｗｏ ｓｉｂｌｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｅｎｚｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ １９９４ Ｊｕｎｅ； ９３（６）： ２５１４−８； Ｎａｒａｊａｎａｎ ｅｔ ａｌ．， ｃｏｇｅｎｉｔａｌ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｔｈｏｎｉａ ａｎｄ ａｒｅｆｌｅｘｉａ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｅ １９９６ Ｍａｙ； １１（３）： ２５２−５５； Ｃｏｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａ． １９９８ Ａｐｒｉｌ； ２５４−６２； Ｚｉｎｎ ｅｔ ａｌ． Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｕｃｃｉｎａｌ ｐｕｒｉｎｓ ｉｎ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；） 。また更に、アコニターゼ欠損及び２−ケトグルテレート・デヒドロゲナーゼ欠損及びスクシネート・デヒドロゲナーゼ欠損は神経変性疾患の原因であり得ることが報告されている（Ｄｒｕｇｇｅ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １９９５ Ｍａｙ； ３２（５）： ３４４−７ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｌｅｇｔｉｃ ａｒｃｈｄｉｏｃｅｓｅ， ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ａｃｏｎｉｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ； Ｄｕｎｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃ ２０００ Ｆｅｂｒｕａｒｙ； ３１ （１）： ３５−８； ２ ｋｅｔｏｇｌｕｔｅｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｓ ｔｏ ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｅｔｕｒｉａ；） 。更に、脳筋症、心筋症及び他の神経性障害が、特にクレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路での生体エネルギー代謝における中間段階を触媒するＤＮＡ コード化酵素の異常変異または後天性変異が原因であり得ることが提案されている。これらの神経性障害の多くは致死的あることが確認されている。
【００１０】
上記の欠損が神経の状態に制限されるものでなく、細胞の生体エネルギー代謝の重要性並びにこのような代謝の経路、すなわちクレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路における欠損の重要性を反映することは明らかである。これらに生ずる欠損は生体エネルギーの欠乏を招き、それによって神経性の効果を引き起こすばかりでなく、心不全状態を含むあらゆる種類のヒトの病気の原因である。最も一般的な形態である特発性心筋症は、数百万個の心臓の筋細胞の細胞機能不全によって引き起こされる。このような機能不全の原因のうち最も多いのが、利用できる細胞エネルギーが不十分であるような場合であり、このような場合には、心臓のポンプ機能に必須のエネルギーが筋細胞から奪われてしまう。
【００１１】
それ故、細胞の生体エネルギー代謝の機能不全を防止及び処置する方法及び組成物に対する要望がある。
【００１２】
遺伝的欠陥がクレブス回路及び細胞の他の代謝エネルギー回路に影響を及ぼすことは既に発見されているので、クレブス回路及び他の代謝エネルギー回路における欠損を補うのに必須の酵素の遺伝子コーディングについてその遺伝的及び後天的変異を修復する手段及び方法を見出すことは明らかなように見える。しかし、遺伝子工学は一層発展してはいるが、未だかなり理論上のものであり、機能不全を起こすかまたは場合によっては未だ知られていない副作用を引き起こす恐れもある。
【００１３】
一方、不足成分を身体に投与することによって、このような生体エネルギー代謝の欠損を補うことは明らかなように見える。
【００１４】
しかし、生体エネルギー代謝経路、特にクレブス回路はかなり昔に発見されたものではあるが、生体エネルギー代謝は、ほぼ閉じられた系で起こる非常に複雑なプロセスである。骨格筋では、トリカルボン酸回路の主たる役割は、ＡＴＰ 合成のために還元当量を電子伝達連鎖に供すること及び進入してくる炭素骨格を二酸化炭素へ本質的に完全に酸化させる閉じた回路として機能することである。肝臓では、トリカルボン酸回路は開いた回路として機能し、異なる部位において炭素骨格が回路を出入りし、ミトコンドリア及びサイトゾルにおける生合成プロセスに基質を与える（Ｚｉｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｍｅｒａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ｔｈｅ ｎｅｗ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｅｎｚｅｐｈａｌｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ， ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ３１５， Ａｕｇｕｓｔ ２１， １９８６）。
【００１５】
それ故、クレブス回路、尿素回路及び／または呼吸鎖の真性の生化学的成分の欠損は、病気の原因または誘因とは考えられていない。更に、これらの経路の生化学的化合物からなる組成物を含む、公知の予防的または治療的処方例は現在存在しない。このような欠損は何年も前に既に発見されているが、上記回路が閉じられているかまたは炭素骨格などの限られた化学組成物の進入しか許されないという上記の事実の故に、このような欠損を補う化合物を投与することに対して偏見があったようである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、本発明者は、代謝回路における酵素欠損を補う化合物を含んでなるある種の組成物が、このような化合物がどのように機能するのかは不明であるが、それが上記の経路に進入するにせよまたは別な様に働くにせよ、遺伝性または後天性の遺伝子欠陥を修復できることを見出した。更に本発明者は、上記回路のどの中間段階に欠損が存在するのかは特定する必要はなく、それゆえ、このような欠損がどこにあるかは無関係に、起こり得る限りの酵素欠損をカバーしてこのような化合物からなる組成物を使用し得ることを見出した。本発明者は、既知の副作用のないこのような組成物を使用したため、欠損を補うのに必要でなかった化合物は害なく排出される。
【００１７】
それゆえ、本発明の狙いは、これらの欠損を克服する組成物及び方法を見出すことである。
【００１８】
本発明は、生細胞の生体エネルギー代謝に含まれる生化学的化合物の組成物並びにヒト及び動物の病気及び他の健康状態の予防及び治療に前記組成物を使用する方法を特徴とする。
【００１９】
細胞生体エネルギーの欠乏は重要な病理的メカニズムであるため、クレブス回路、呼吸鎖及び／または尿素回路に関与する生化学的化合物の組成物を提供することに対する要望がある。
【００２０】
これらの生化学的経路の生化学的化合物を含んでなる上記組成物は、細胞中での細胞エネルギー代謝の最適なレベルを維持しそしてそれによって器官の機能不全及び病気の予防及び治療に寄与する必須の生体エネルギー分子を供し得るものである。
【００２１】
本発明者は、生化学的化合物からなるこのような組成物及びこの組成物を治療用途に使用することが学術文献に従前開示された例は認識していない。
【００２２】
本発明の一つまたはそれ以上の態様の詳細を、以下及び添付の図面に記載する。本発明の他の特徴、対象及び利点は、この詳細な説明の欄の記載及び図面並びに特許請求の範囲の記載から明らかとなろう。
【００２３】
本発明は、クレブス回路及び／または呼吸鎖及び／または尿素回路の生化学的中間物を、単独でまたは生化学的補助因子と組み合わせて、予防的及び治療的用途に使用することを特徴とする。
ａ） クレブス回路
クレブス回路の生化学的中間物は、シトレート、シス− アコニテート、イソシトレート、オキサルスクシネート、アルファ− ケトグルタレート、スクシニル− 補酵素Ａ、スクシネート、フマレート、マレート、オキサルアセテート、並びにクレブス回路の直接前駆体である生化学的化合物、すなわちアセチル− 補酵素Ａ及びピルベートである。
【００２４】
エネルギー代謝の観点からこれらの化合物の重要性は様々であるため、本発明の目的においてはこれらの化合物は二つのカテゴリーに分けられる。
【００２５】
Ａ．カテゴリーＡ（表１）：スクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、アル
ファ− ケトグルタレート
Ｂ．カテゴリーＢ（表２）：シトレート、シス− アコニテート、イソシトレー
ト、オキサルスクシネート、スクシニル− 補酵素Ａ、オキサルアセテート
並びにアセチル− 補酵素Ａ及びピルベート
ｂ） 呼吸鎖
呼吸鎖の生化学的化合物（表３）は、補酵素Ｑ−１０（ユビキノン）、ユビヒドロキノン（ユビキノール）、ユビキノン／ユビキノール化合物ファミリーの他の化合物、ヘムａ（シトクロムａの一部）、ヘムｂ（シトクロムｂの一部）及びヘムｃ（シトクロムｃの一部）である。
ｃ） 尿素回路
尿素回路の生化学的化合物（表４）は、シトルリン、アルギニノスクシネート、アルギニン、オルニチン及びアスパルテートである。
ｄ） 細胞エネルギー代謝の補助因子
細胞エネルギー代謝の生化学的補助因子（表５）は、リポ酸、リポアミド、アセチル− リポアミド、リシン、カルニチン、アスコルベート、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ニアシナミド、パントテネート、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ） 、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ） 、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、還元型ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ） 、キノリネート（ＮＡＤ／ＮＡＤＰ 前駆体）、フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ） 、還元型フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ） 、還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２） 、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ） 、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ） 、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ） 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ） 、マグネシウム（Ｍｇ ＋＋） 、カルシウム（Ｃａ ＋＋） 、マンガン（Ｍｎ ＋＋） 、銅鉄− スルフェートモリブデンである。
【００２６】
本特許において特許請求される化合物は薬剤において幅広い用途を有する。本特許において特許請求される化合物は、体内の本質的に全ての細胞システムに対して、細胞エネルギーを維持及び回復するのに使用することができる。それ故、ここに特許請求される化合物は、ヒト及び動物の幅広い病気の予防及び治療に使用することができる。
【００２７】
第一の態様の組成物においては、クレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路の何処の中間段階に酵素欠損が存在するか特定されない場合を考慮して、上記の全て密接に関連している回路／鎖の細胞の生体エネルギー代謝に関与しそしてこれらの回路／鎖の中間物並びにそれらの前駆体及び補助因子からなる化学物質群が特許請求される。
【００２８】
更に別の態様では、表１のカテゴリーＡに示されるクレブス回路の生化学的物質群が特許請求される。
【００２９】
更に別の態様では、クレブス回路の他の中間段階の生化学的物質群が特許請求される。
【００３０】
更に別の態様では、補酵素を含む、呼吸鎖の生化学的化合物群（表３）が特許請求される。
【００３１】
また更に別の態様では、尿素回路の生化学的化合物群が特許請求される。
【００３２】
また更に別の態様では、代謝の酵素的反応を促進する補助因子及びそれらの前駆体、ビタミン及び補欠分子団及び酵素活性化体が特許請求される。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
本発明の一連の態様を上に記載した。しかし、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変法が可能であると解釈されたい。それゆえ、他の態様も特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、トリカルボン酸回路またはクエン酸回路とも知られるクレブス回路の代謝経路を示す図である。
【図２】
図２は、酸化的リン酸化とも知られる呼吸鎖の代謝経路を示す図である。
【図３】
図３は、尿素経路の代謝経路を示す図である。
【発明が属する技術分野】
本発明は、生細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれをヒト及び動物の病気及び他の健康状態の防止及び治療に使用する方法に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
多くのヒトの病気が細胞レベルで悪化するということは十分に確立された事実である。ルドルフ・ウィルヒョー氏の“Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（ 細胞病理学） ”［１８５４］は、病理学の一つの誘導原則になっている。これらの病気の始まりの部位──すなわち細胞──はそれによって定義される一方、細胞の機能不全を招く様々なメカニズムは未だ十分な理解には至っていない。
【０００３】
細胞レベルで十分な生体エネルギーが生成されない限り、生命を維持することはできない。一連の代謝経路において、タンパク質、炭水化物及び脂肪は、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ） へと転化される。細胞エネルギーが最適な状態で利用できるということは、健康であるための必須条件の一つである。通常の状態、例えば若く健康的なヒトでは、身体の細胞は、身体の多様な機能を維持するために最適な量の細胞エネルギーを作り出す。
【０００４】
高齢でかつ病的な状態においては、多くの場合、最適な条件で食物を摂取したとしても、身体の細胞は身体の生理的機能を維持するのに十分なエネルギーを生成することができない。更に、細胞のエネルギー代謝酵素を冒しそして神経性障害及び他の症例を招く幾つかの遺伝性の疾患が確認されている。
【０００５】
未だに不明なこれらの病理学的メカニズムの一つは、細胞中の生体エネルギーの欠乏または欠如である。病的な状態においては、細胞の生体エネルギーは糖質、タンパク質及び脂肪から供され、これらは細胞内で異化される。食物の異化及びＡＴＰ の形の生体エネルギーの発生のための共通の経路は、トリカルボン酸回路またはクエン酸回路［ クレブス回路］ 及びそれに次ぐ細胞エネルギー経路である細胞呼吸鎖並びに密接に関連した尿素回路である。
【０００６】
これらの生化学的経路の基本成分は解明されており、これらを図の１〜３に纏めて記す。これらの化合物の生化学的構造は公知であるが、現在これらは、予防薬及び治療薬として薬剤中に使用されてはいない。本発明者は、患者に対してこれらの化合物を予防的及び／または治療的に使用することを推奨する薬剤関連の図書を見たことがない。
【０００７】
更に、クレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路化合物の一つ以上が欠損する可能性は、これらの生化学的経路が多数の酵素的段階を含むことによって高められる。ほんの最近のことであるが、クレブス回路の酵素欠損を含む最初の分子病が特徴付けられた。これらの酵素の一つまたはそれ以上及び／または必然的に関連する補酵素の一つまたはそれ以上に関わる遺伝子異常は、これらの経路の一種または二種以上の生化学的化合物の欠損を招く。
【０００８】
最近になって、クレブス回路の上記の補酵素の幾つか（例えば、チアミン、ニコチン酸、アスコルビン酸、リボフラビン、Ｍｇ＋＋）が、ある種の健康状態の予防及び補助治療（ａｄｊｕｎｃｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ） に成功裏に使用されている。しかし、クレブス回路それ自体、呼吸鎖及び密接に関連した尿素回路の生化学的化合物にはそのような例はない。
【０００９】
多くの神経筋障害は、ミトコンドリアのリンゴ酸酵素の活性低下を原因とする、基本的なミトコンドリア代謝不良を有し得ることが分かっている（Ｓｔｕｍｐｆ ｅｔ ａｌ． Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ ａｔｔａｘｉａ： ＩＩＩ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍａｌｉｃ Ｅｎｚｙｍ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８２； ３２： ２２１−７） 。更に、フマラーゼ欠損が酷い神経障害を持つこと及びフマラーゼ欠損が常染色体劣性遺伝性脳症の一つであり、ミトコンドリア酵素及びサイトゾル酵素の両方に影響を及ぼすことが判明している（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ １２ （１９８９）， ３３１−３３２； Ｇｅｌｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９０， ４０（３ Ｐｔ Ｉ）： ４９５−９； Ｂｏｕｒｇｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｗｏ ｓｉｂｌｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｅｎｚｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ １９９４ Ｊｕｎｅ； ９３（６）： ２５１４−８； Ｎａｒａｊａｎａｎ ｅｔ ａｌ．， ｃｏｇｅｎｉｔａｌ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｔｈｏｎｉａ ａｎｄ ａｒｅｆｌｅｘｉａ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｅ １９９６ Ｍａｙ； １１（３）： ２５２−５５； Ｃｏｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａ． １９９８ Ａｐｒｉｌ； ２５４−６２； Ｚｉｎｎ ｅｔ ａｌ． Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｕｃｃｉｎａｌ ｐｕｒｉｎｓ ｉｎ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；） 。また更に、アコニターゼ欠損及び２−ケトグルテレート・デヒドロゲナーゼ欠損及びスクシネート・デヒドロゲナーゼ欠損は神経変性疾患の原因であり得ることが報告されている（Ｄｒｕｇｇｅ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １９９５ Ｍａｙ； ３２（５）： ３４４−７ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｌｅｇｔｉｃ ａｒｃｈｄｉｏｃｅｓｅ， ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ａｃｏｎｉｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ； Ｄｕｎｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃ ２０００ Ｆｅｂｒｕａｒｙ； ３１ （１）： ３５−８； ２ ｋｅｔｏｇｌｕｔｅｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｓ ｔｏ ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｅｔｕｒｉａ；） 。更に、脳筋症、心筋症及び他の神経性障害が、特にクレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路での生体エネルギー代謝における中間段階を触媒するＤＮＡ コード化酵素の異常変異または後天性変異が原因であり得ることが提案されている。これらの神経性障害の多くは致死的あることが確認されている。
【００１０】
上記の欠損が神経の状態に制限されるものでなく、細胞の生体エネルギー代謝の重要性並びにこのような代謝の経路、すなわちクレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路における欠損の重要性を反映することは明らかである。これらに生ずる欠損は生体エネルギーの欠乏を招き、それによって神経性の効果を引き起こすばかりでなく、心不全状態を含むあらゆる種類のヒトの病気の原因である。最も一般的な形態である特発性心筋症は、数百万個の心臓の筋細胞の細胞機能不全によって引き起こされる。このような機能不全の原因のうち最も多いのが、利用できる細胞エネルギーが不十分であるような場合であり、このような場合には、心臓のポンプ機能に必須のエネルギーが筋細胞から奪われてしまう。
【００１１】
それ故、細胞の生体エネルギー代謝の機能不全を防止及び処置する方法及び組成物に対する要望がある。
【００１２】
遺伝的欠陥がクレブス回路及び細胞の他の代謝エネルギー回路に影響を及ぼすことは既に発見されているので、クレブス回路及び他の代謝エネルギー回路における欠損を補うのに必須の酵素の遺伝子コーディングについてその遺伝的及び後天的変異を修復する手段及び方法を見出すことは明らかなように見える。しかし、遺伝子工学は一層発展してはいるが、未だかなり理論上のものであり、機能不全を起こすかまたは場合によっては未だ知られていない副作用を引き起こす恐れもある。
【００１３】
一方、不足成分を身体に投与することによって、このような生体エネルギー代謝の欠損を補うことは明らかなように見える。
【００１４】
しかし、生体エネルギー代謝経路、特にクレブス回路はかなり昔に発見されたものではあるが、生体エネルギー代謝は、ほぼ閉じられた系で起こる非常に複雑なプロセスである。骨格筋では、トリカルボン酸回路の主たる役割は、ＡＴＰ 合成のために還元当量を電子伝達連鎖に供すること及び進入してくる炭素骨格を二酸化炭素へ本質的に完全に酸化させる閉じた回路として機能することである。肝臓では、トリカルボン酸回路は開いた回路として機能し、異なる部位において炭素骨格が回路を出入りし、ミトコンドリア及びサイトゾルにおける生合成プロセスに基質を与える（Ｚｉｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｍｅｒａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ｔｈｅ ｎｅｗ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｅｎｚｅｐｈａｌｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ， ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ３１５， Ａｕｇｕｓｔ ２１， １９８６）。
【００１５】
それ故、クレブス回路、尿素回路及び／または呼吸鎖の真性の生化学的成分の欠損は、病気の原因または誘因とは考えられていない。更に、これらの経路の生化学的化合物からなる組成物を含む、公知の予防的または治療的処方例は現在存在しない。このような欠損は何年も前に既に発見されているが、上記回路が閉じられているかまたは炭素骨格などの限られた化学組成物の進入しか許されないという上記の事実の故に、このような欠損を補う化合物を投与することに対して偏見があったようである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、本発明者は、代謝回路における酵素欠損を補う化合物を含んでなるある種の組成物が、このような化合物がどのように機能するのかは不明であるが、それが上記の経路に進入するにせよまたは別な様に働くにせよ、遺伝性または後天性の遺伝子欠陥を修復できることを見出した。更に本発明者は、上記回路のどの中間段階に欠損が存在するのかは特定する必要はなく、それゆえ、このような欠損がどこにあるかは無関係に、起こり得る限りの酵素欠損をカバーしてこのような化合物からなる組成物を使用し得ることを見出した。本発明者は、既知の副作用のないこのような組成物を使用したため、欠損を補うのに必要でなかった化合物は害なく排出される。
【００１７】
それゆえ、本発明の狙いは、これらの欠損を克服する組成物及び方法を見出すことである。
【００１８】
本発明は、生細胞の生体エネルギー代謝に含まれる生化学的化合物の組成物並びにヒト及び動物の病気及び他の健康状態の予防及び治療に前記組成物を使用する方法を特徴とする。
【００１９】
細胞生体エネルギーの欠乏は重要な病理的メカニズムであるため、クレブス回路、呼吸鎖及び／または尿素回路に関与する生化学的化合物の組成物を提供することに対する要望がある。
【００２０】
これらの生化学的経路の生化学的化合物を含んでなる上記組成物は、細胞中での細胞エネルギー代謝の最適なレベルを維持しそしてそれによって器官の機能不全及び病気の予防及び治療に寄与する必須の生体エネルギー分子を供し得るものである。
【００２１】
本発明者は、生化学的化合物からなるこのような組成物及びこの組成物を治療用途に使用することが学術文献に従前開示された例は認識していない。
【００２２】
本発明の一つまたはそれ以上の態様の詳細を、以下及び添付の図面に記載する。本発明の他の特徴、対象及び利点は、この詳細な説明の欄の記載及び図面並びに特許請求の範囲の記載から明らかとなろう。
【００２３】
本発明は、クレブス回路及び／または呼吸鎖及び／または尿素回路の生化学的中間物を、単独でまたは生化学的補助因子と組み合わせて、予防的及び治療的用途に使用することを特徴とする。
ａ） クレブス回路
クレブス回路の生化学的中間物は、シトレート、シス− アコニテート、イソシトレート、オキサルスクシネート、アルファ− ケトグルタレート、スクシニル− 補酵素Ａ、スクシネート、フマレート、マレート、オキサルアセテート、並びにクレブス回路の直接前駆体である生化学的化合物、すなわちアセチル− 補酵素Ａ及びピルベートである。
【００２４】
エネルギー代謝の観点からこれらの化合物の重要性は様々であるため、本発明の目的においてはこれらの化合物は二つのカテゴリーに分けられる。
【００２５】
Ａ．カテゴリーＡ（表１）：スクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、アル
ファ− ケトグルタレート
Ｂ．カテゴリーＢ（表２）：シトレート、シス− アコニテート、イソシトレー
ト、オキサルスクシネート、スクシニル− 補酵素Ａ、オキサルアセテート
並びにアセチル− 補酵素Ａ及びピルベート
ｂ） 呼吸鎖
呼吸鎖の生化学的化合物（表３）は、補酵素Ｑ−１０（ユビキノン）、ユビヒドロキノン（ユビキノール）、ユビキノン／ユビキノール化合物ファミリーの他の化合物、ヘムａ（シトクロムａの一部）、ヘムｂ（シトクロムｂの一部）及びヘムｃ（シトクロムｃの一部）である。
ｃ） 尿素回路
尿素回路の生化学的化合物（表４）は、シトルリン、アルギニノスクシネート、アルギニン、オルニチン及びアスパルテートである。
ｄ） 細胞エネルギー代謝の補助因子
細胞エネルギー代謝の生化学的補助因子（表５）は、リポ酸、リポアミド、アセチル− リポアミド、リシン、カルニチン、アスコルベート、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ニアシナミド、パントテネート、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ） 、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ） 、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、還元型ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ） 、キノリネート（ＮＡＤ／ＮＡＤＰ 前駆体）、フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ） 、還元型フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ） 、還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２） 、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ） 、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ） 、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ） 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ） 、マグネシウム（Ｍｇ ＋＋） 、カルシウム（Ｃａ ＋＋） 、マンガン（Ｍｎ ＋＋） 、銅鉄− スルフェートモリブデンである。
【００２６】
本特許において特許請求される化合物は薬剤において幅広い用途を有する。本特許において特許請求される化合物は、体内の本質的に全ての細胞システムに対して、細胞エネルギーを維持及び回復するのに使用することができる。それ故、ここに特許請求される化合物は、ヒト及び動物の幅広い病気の予防及び治療に使用することができる。
【００２７】
第一の態様の組成物においては、クレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路の何処の中間段階に酵素欠損が存在するか特定されない場合を考慮して、上記の全て密接に関連している回路／鎖の細胞の生体エネルギー代謝に関与しそしてこれらの回路／鎖の中間物並びにそれらの前駆体及び補助因子からなる化学物質群が特許請求される。
【００２８】
更に別の態様では、表１のカテゴリーＡに示されるクレブス回路の生化学的物質群が特許請求される。
【００２９】
更に別の態様では、クレブス回路の他の中間段階の生化学的物質群が特許請求される。
【００３０】
更に別の態様では、補酵素を含む、呼吸鎖の生化学的化合物群（表３）が特許請求される。
【００３１】
また更に別の態様では、尿素回路の生化学的化合物群が特許請求される。
【００３２】
また更に別の態様では、代謝の酵素的反応を促進する補助因子及びそれらの前駆体、ビタミン及び補欠分子団及び酵素活性化体が特許請求される。
【００３３】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
本発明の一連の態様を上に記載した。しかし、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変法が可能であると解釈されたい。それゆえ、他の態様も特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、トリカルボン酸回路またはクエン酸回路とも知られるクレブス回路の代謝経路を示す図である。
【図２】
図２は、酸化的リン酸化とも知られる呼吸鎖の代謝経路を示す図である。
【図３】
図３は、尿素経路の代謝経路を示す図である。
Claims (8)
- クレブス回路、呼吸鎖および尿素回路による細胞の生体エネルギー代謝に関与する化学物質を含んでなる組成物であって、前記回路の中間物及び／またはそれの前駆体及び補助因子を一種または二種以上含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための上記組成物。
- 次の生化学的物質、すなわちスクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、アルファ− ケトグルタレートの二種または三種以上を──それらの量を問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
- 次の生化学的物質、すなわちシトレート、シス− アコニテート、イソシトレート、オキサルスクシネート、アルファ− ケトグルタレート、スクシニル− 補酵素Ａ、スクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、オキサルアセテート、アセチル− 補酵素Ａ及びピルベートの二種または三種以上を──それらの量は問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
- 次の生化学的物質、すなわち補酵素Ｑ−１０（ユビキノン）、ユビヒドロキノン（ユビキノール）、ユビキノン／ユビキノール化合物ファミリーの他の化合物、ヘムａ（シトクロムａの一部）、ヘムｂ（シトクロムｂの一部）及びヘムｃ（シトクロムｃの一部）の二種または三種以上を──それらの量は問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
- 次の生化学的化合物、すなわちシトルリン、アルギニノスクシネート、アルギニン、オルニチン及びアスパルテートの何れか一種以上または全てを──それらの量は問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
- 次の生化学的化合物、すなわちリポ酸、リポアミド、アセチル− リポアミド、リシン、カルニチン、アスコルベート、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ニアシナミド、パントテネート、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＩＪ）、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、還元型ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ） 、キノリネート（ＮＡＤ／ＮＡＤＰ 前駆体）、フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、還元型フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＮＩＮ） 、還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２）、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ） 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ） 、マグネシウム（Ｍｇ ＋＋） 、カルシウム（Ｃａ ＋＋） 、マンガン（Ｍｎ ＋＋） 、銅鉄− スルフェートモリブデンの何れか一つ以上または全てを──それらの量は問わずに──追加的に含む、請求項１〜５の組成物。
- 錠剤、ピル、注射剤、輸液剤、吸入薬、坐剤または他の薬学的に許容可能なキャリアの形で及び／または配送（デリバリー）手段によって、上記組成物を患者に供する、請求項１〜６の生化学的物質の組成物。
- 上記組成物のために選択される各々の生化学的物質の投与量が、予防的及び／または治療的効果を発揮させるのには十分であるが、副作用を招いてしまうような量よりは少ない、請求項１〜７の生化学的物質の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26882501P | 2001-02-14 | 2001-02-14 | |
| PCT/EP2002/001545 WO2002064129A2 (en) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Compositions of biochemical compounds involved in bioenergy metabolism of cells |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004518712A true JP2004518712A (ja) | 2004-06-24 |
| JP2004518712A5 JP2004518712A5 (ja) | 2005-12-22 |
Family
ID=23024645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002563923A Pending JP2004518712A (ja) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれの使用法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7056950B2 (ja) |
| EP (1) | EP1368017A2 (ja) |
| JP (1) | JP2004518712A (ja) |
| KR (1) | KR20020093906A (ja) |
| CN (1) | CN1457255A (ja) |
| AU (1) | AU2002250942B2 (ja) |
| BR (1) | BR0203902A (ja) |
| CA (1) | CA2401383A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20023935A3 (ja) |
| EE (1) | EE200200585A (ja) |
| HR (1) | HRP20020702A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0302384A2 (ja) |
| IL (1) | IL151411A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA02010149A (ja) |
| NO (1) | NO20024536L (ja) |
| NZ (1) | NZ528194A (ja) |
| PL (1) | PL363392A1 (ja) |
| RU (1) | RU2301665C2 (ja) |
| SK (1) | SK11252003A3 (ja) |
| TR (1) | TR200202175T1 (ja) |
| UA (1) | UA76444C2 (ja) |
| WO (1) | WO2002064129A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200207100B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007105621A1 (ja) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Kaneka Corporation | 心機能不良改善剤または心機能維持剤 |
| JP6129395B1 (ja) * | 2016-10-29 | 2017-05-17 | 誠一 荒木 | ミトコンドリア活性化に起因した血管内皮細胞保護回復用還元型ビタミンｂ２製剤 |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050245612A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Blass John P | Pharmaceutical compositions for metabolic insufficiencies |
| UA77660C2 (en) * | 2000-10-03 | 2007-01-15 | Compositions and methods for reducing plasma lipoprotein a level in human | |
| ITMI20021366A1 (it) * | 2002-06-21 | 2003-12-22 | Dietetic S P A | Composizioni nutraceutiche e integratori alimentari contenenti nadh |
| US20070027076A1 (en) * | 2003-09-09 | 2007-02-01 | Fumapham Ag | Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| US7271099B2 (en) * | 2005-06-06 | 2007-09-18 | Ffei Limited | Forming a conductive pattern on a substrate |
| DE102005035917A1 (de) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | November Ag | Verwendung von Isocitrat, Isocitronensäure oder einem Derivat davon zur Herstellung eines Medikaments |
| NL1030611C2 (nl) | 2005-12-07 | 2007-06-08 | Maasland Nv | Inrichting voor het afgeven van vloeibaar voeder aan een dier en autonoom verplaatsbaar voertuig voor gebruik in een dergelijke inrichting. |
| NL1034771C2 (nl) | 2007-11-29 | 2009-06-02 | Lely Patent Nv | Onbemand autonoom voertuig voor het verplaatsen van voeder. |
| WO2008007728A1 (fr) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Kaneka Corporation | Préparation orale contenue dans une structure à membrane lipidique, et agent contre la fatigue comprenant une coenzyme comme ingrédient actif |
| PL2137537T3 (pl) | 2007-02-08 | 2013-10-31 | Biogen Ma Inc | Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego |
| EP2139467B1 (en) * | 2007-02-08 | 2016-09-21 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| FR2915397B1 (fr) | 2007-04-27 | 2012-01-20 | Vincience | Composition pharmaceutique et/ou cosmetique contenant des principes actifs activateurs de l'aconitase |
| FR2915378B1 (fr) * | 2007-04-27 | 2009-08-21 | Vincience Sa | Utilisation d'un principe actif issu du soja (glycine max l.) pour preparer une composition destinee a proteger les mitochondries |
| FR2915384B1 (fr) * | 2007-04-27 | 2010-01-15 | Vincience | Utilisation d'un principe actif issu du soja (glycine maxl.) pour preparer une composition destinee a activer l'energie cellulaire et a proteger la peau des dommages oxydatifs. |
| FR2915381B1 (fr) * | 2007-04-27 | 2012-06-08 | Vincience | Utilisation d'un principe actif issu du soja (glycine max l) pour preparer une composition destinee a activer le cytochrome c |
| US8257753B2 (en) | 2007-07-20 | 2012-09-04 | Isp Investments Inc. | Use of an active principle originating from flax in a composition intended to reinforce the barrier function of the skin and to protect the skin and the appendages against external aggressions |
| FR2918893B1 (fr) * | 2007-07-20 | 2012-10-19 | Vincience | Utilisation d'un principe actif issu du lin pour preparer une composition destinee a activer le cytochrome c |
| NL1036081C (nl) | 2008-10-16 | 2010-04-19 | Lely Patent Nv | Onbemand voertuig met beveiligingsinrichting. |
| KR100977638B1 (ko) | 2009-06-29 | 2010-08-24 | 서울대학교산학협력단 | 독성분이 있는 배출가스 혼합체에 생존하면서 온실가스를 흡수한 수생식물의 포식자를 이용하는 온실가스 제거 및 바이오 에너지 제조 방법 |
| US8344032B2 (en) * | 2010-03-26 | 2013-01-01 | Kevin Meehan | Composition for enhancing athletic performance |
| US9271983B2 (en) | 2010-03-26 | 2016-03-01 | Bioadatp, Llc | Composition for enhancing athletic performance |
| NL1037957C2 (nl) | 2010-05-12 | 2011-11-15 | Lely Patent Nv | Voertuig voor het verplaatsen van voer. |
| NL2010499C2 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-24 | Lely Patent Nv | Vehicle for displacing feed lying on a floor in a sideward displacement direction. |
| CN103478632B (zh) * | 2013-09-17 | 2014-09-17 | 江西宇骏生物工程有限公司 | 一种果蔬保健片及其制备方法 |
| EP3863624A4 (en) * | 2018-10-11 | 2022-08-31 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | INTERMEDIATE PRODUCTS FOR TCA CYCLE AND METHODS OF USE |
| JP2023509283A (ja) * | 2020-01-01 | 2023-03-08 | セラジェネックス リサーチ （インディア） ピーブイティー リミテッド | Ａｔｐ効率を向上するための相乗的栄養組成物 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60100517A (ja) | 1983-11-08 | 1985-06-04 | Eisai Co Ltd | 放射線潰瘍治療剤および方法 |
| US4981687A (en) * | 1988-07-29 | 1991-01-01 | University Of Florida | Compositions and methods for achieving improved physiological response to exercise |
| DE3943424A1 (de) | 1989-12-30 | 1991-07-04 | Nephro Medica Pharma | Infusions- und injektionsloesung zur intravenoesen verabreichung |
| SE9201584D0 (sv) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | Vinnars Erik Ab | Use of alpha-ketoglutarate |
| IT1262954B (it) | 1992-07-03 | 1996-07-23 | Ist Farmacoterapico It Spa | Regioni antigeniche dei complessi tpl e anticorpi diretti contro di essi. |
| AU2330892A (en) | 1992-07-06 | 1994-01-31 | Natalya Mikhailovna Burbenskaya | Pharmaceutical composition having anti-alcohol, radioprotecting and anti-choleraic activity and stimulating energy metabolism, stomach mucous membrane acid-generation and secretion functions |
| US5328701A (en) * | 1992-09-10 | 1994-07-12 | Peregrine Surgical Ltd. | Tissue irrigation solution |
| CA2143420C (en) * | 1992-12-23 | 1999-01-19 | Phyllis J. B. Acosta | Medical foods for the nutritional support of infant/toddler metabolic diseases |
| SE9303691D0 (sv) | 1993-11-09 | 1993-11-09 | Gramineer Ab | New beverage |
| DE4341000A1 (de) | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Beiersdorf Ag | Verwendung von L-Arginin, L-Ornithin oder L-Citrullin und topischen Zubereitungen mit diesen Stoffen |
| US5378722A (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-03 | Clintec Nutrition Co. | Nutritional compositions for management of nitrogen metabolism |
| US5707971A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-13 | Life Resuscitation Technologies, Inc. | Modulation of glycolytic ATP production |
| DE19520662A1 (de) | 1995-06-07 | 1996-12-12 | Beiersdorf Ag | Mittel zur Behandlung von Kopfschuppen und zur Behandlung der Haare |
| DE19533330A1 (de) | 1995-09-11 | 1997-03-13 | Beiersdorf Ag | Gegen Hautkrebs wirksame topische Zubereitungen |
| US6033689A (en) * | 1997-02-14 | 2000-03-07 | Milk Specialities Company | Animal feed composition of soluble sugar and dicarboxylic acid |
| US5874471A (en) * | 1997-02-27 | 1999-02-23 | Waugh; William Howard | Orthomolecular medical use of L-citrulline for vasoprotection, relaxative smooth muscle tone and cell protection |
| JPH10333335A (ja) | 1997-05-28 | 1998-12-18 | Ricoh Co Ltd | レジストパターンの形成方法 |
| JP2001521002A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | コーネル リサーチ ファンデーション インク． | 脳の代謝機能不全のための栄養補充剤 |
| US5904924A (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-18 | Oncologics, Inc. | Green nutritional powder composition |
| JP2000128784A (ja) * | 1998-10-20 | 2000-05-09 | Kuressendo Corporation:Kk | 二日酔い症状 |
| US20020150627A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-17 | Stout Jeffrey Ray | Composition containing creatine and phosphorus |
-
2002
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001545 patent/WO2002064129A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-14 AU AU2002250942A patent/AU2002250942B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 US US10/077,283 patent/US7056950B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 CN CN02800284A patent/CN1457255A/zh active Pending
- 2002-02-14 KR KR1020027013717A patent/KR20020093906A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-14 MX MXPA02010149A patent/MXPA02010149A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 CZ CZ20023935A patent/CZ20023935A3/cs unknown
- 2002-02-14 EP EP02719835A patent/EP1368017A2/en not_active Withdrawn
- 2002-02-14 NZ NZ528194A patent/NZ528194A/en unknown
- 2002-02-14 BR BR0203902-8A patent/BR0203902A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 RU RU2003125179/15A patent/RU2301665C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 JP JP2002563923A patent/JP2004518712A/ja active Pending
- 2002-02-14 EE EEP200200585A patent/EE200200585A/xx unknown
- 2002-02-14 HU HU0302384A patent/HUP0302384A2/hu unknown
- 2002-02-14 PL PL02363392A patent/PL363392A1/xx unknown
- 2002-02-14 SK SK1125-2003A patent/SK11252003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-14 TR TR2002/02175T patent/TR200202175T1/xx unknown
- 2002-02-14 UA UA2003087690A patent/UA76444C2/uk unknown
- 2002-02-14 CA CA002401383A patent/CA2401383A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-14 IL IL15141102A patent/IL151411A0/xx unknown
- 2002-08-27 HR HR20020702A patent/HRP20020702A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-04 ZA ZA200207100A patent/ZA200207100B/en unknown
- 2002-09-20 NO NO20024536A patent/NO20024536L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-17 US US11/356,476 patent/US20060140925A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007105621A1 (ja) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Kaneka Corporation | 心機能不良改善剤または心機能維持剤 |
| JP6129395B1 (ja) * | 2016-10-29 | 2017-05-17 | 誠一 荒木 | ミトコンドリア活性化に起因した血管内皮細胞保護回復用還元型ビタミンｂ２製剤 |
| JP2018070510A (ja) * | 2016-10-29 | 2018-05-10 | 誠一 荒木 | ミトコンドリア活性化に起因した血管内皮細胞保護回復用還元型ビタミンｂ２製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL151411A0 (en) | 2003-04-10 |
| NZ528194A (en) | 2006-08-31 |
| KR20020093906A (ko) | 2002-12-16 |
| US20020173546A1 (en) | 2002-11-21 |
| RU2003125179A (ru) | 2005-01-20 |
| BR0203902A (pt) | 2003-01-28 |
| CA2401383A1 (en) | 2002-08-22 |
| UA76444C2 (en) | 2006-08-15 |
| EE200200585A (et) | 2004-04-15 |
| WO2002064129A3 (en) | 2003-05-08 |
| US7056950B2 (en) | 2006-06-06 |
| US20060140925A1 (en) | 2006-06-29 |
| NO20024536D0 (no) | 2002-09-20 |
| AU2002250942B2 (en) | 2007-04-26 |
| MXPA02010149A (es) | 2004-08-19 |
| TR200202175T1 (tr) | 2003-10-21 |
| CZ20023935A3 (cs) | 2003-05-14 |
| PL363392A1 (en) | 2004-11-15 |
| EP1368017A2 (en) | 2003-12-10 |
| HUP0302384A2 (hu) | 2003-10-28 |
| WO2002064129A2 (en) | 2002-08-22 |
| RU2301665C2 (ru) | 2007-06-27 |
| NO20024536L (no) | 2002-09-20 |
| HRP20020702A2 (en) | 2004-02-29 |
| CN1457255A (zh) | 2003-11-19 |
| ZA200207100B (en) | 2003-09-04 |
| SK11252003A3 (sk) | 2003-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004518712A (ja) | 細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれの使用法 | |
| AU2002250942A1 (en) | Compositions of biochemical compounds involved in bioenergy metabolism of cells | |
| Mochel et al. | Pyruvate carboxylase deficiency: clinical and biochemical response to anaplerotic diet therapy | |
| Chinopoulos | Which way does the citric acid cycle turn during hypoxia? The critical role of α‐ketoglutarate dehydrogenase complex | |
| Lentz | Mechanisms of homocysteine‐induced atherothrombosis | |
| HOLMES et al. | Glyoxylate synthesis, and its modulation and influence on oxalate synthesis | |
| US20220233565A1 (en) | Reduced nicotinamideribosides for treating/preventing skeletal muscle disease | |
| Hartman et al. | Dietary citrulline but not ornithine counteracts dietary arginine deficiency in rats by increasing splanchnic release of citrulline | |
| US12083084B2 (en) | Method for enhancing energy production and metabolism in cells | |
| US20030212135A1 (en) | Pharmacotherapy for vascular dysfuntion associated with deficient nitric oxide bioactivity | |
| Maron et al. | Should hyperhomocysteinemia be treated in patients with atherosclerotic disease? | |
| US9682131B2 (en) | Compositions and method for utilization of thioretinamide in therapy of degenerative diseases of aging | |
| Watts | Oxaluria | |
| LU500644B1 (en) | Drug combination, preparation and application for treating coronary heart disease | |
| Taki et al. | Biological significance of enhanced mitochondrial ketogenesis during the early stages after 70% hepatectomy in rats | |
| JPWO2003068215A1 (ja) | ミトコンドリア病用薬剤 | |
| NETIAZHENKO et al. | EFFICACY OF THIOTRIAZOLIN IN COMBINATION WITH THE STANDARD OF CARE FOR THE TREATMENT OF CORONARY HEART DISEASE (Results of a double-blind randomized placebo-controlled study) | |
| Rawitch et al. | Medical Biochemistry | |
| Christos | Which way does the citric acid cycle turn during hypoxia? The critical role of alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex | |
| Mayahi | Endothelial, sympathetic and cardiac function in inherited and acquired 6R-5, 6, 7, 8-tetrahydro-L-biopterin deficiency | |
| Nader et al. | A Recognized Risk Factor: Homocysteine and Coronary Artery Disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050210 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081104 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090421 |