CN1054506C - 药物组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

一种具有抗酒精，促进胃粘膜能量交换、酸化和分泌功能，辐射防护和抗霍乱作用的药物组合物，它含有作为有效物质的琥珀酸和柠檬酸或它们的药物许用盐。
预防和治疗醉酒和戒酒综合症，促进胃粘膜能量交换，促进和诊断胃粘膜酸化和分泌功能，防护辐射损伤和预防霍乱的方法，该方法在于口服有效量的本发明组合物。

Description

药物组合物的用途
本发明涉及医学，更确切地说是涉及具有抗酒精，促进胃粘膜能量转换、酸化和分泌功能，辐射防护和抗霍乱作用的新型药剂。
含有柠檬酸具有抗毒作用并被用于强烈醉酒-酒精中毒期的药剂已得到广泛应用。但是现在权在日用酒精的情况下偶然使用。对于经常大量饮酒的酒精中毒者，由于该药剂中存在阿司匹林，为解毒而长期慢性地使用会导致严重的后果；消化不良现象，胃粘膜变化，神经系统和凝血过程功能的破坏。此外，酒精中毒者不会减少对酒精的需求，并且不具有酒精防护作用，即不能用于预防醉酒。
以生物物质为基础的公知抗酒精组合物含有一系列大于80％的柠檬酸和琥珀酸等各种天然组分(GB2198041，DE3641495)。上述组合物在制造含酒精和不含酒精饮料时用作添加剂，它具有抗酒精作用并能减少对酒精的需求，但它不显示出酒精防护性质，而且成本高，其生产用的原料有限，而且成份复杂，难以标准化。
已经确定，酒精中毒由于胃粘膜酸化和分泌功能的降低，因而伴随有作为生病主要征兆之一的食欲不振，并呈现虚弱状态。
在文献中已有关于用琥珀酸刺激胃粘膜的能量转换和分泌盐酸的报导(“ТералевтическоеДействнеЯнтарнойКислоты”，АН СССР，сборник 1976，Лущнносс49-55；“ТерапевтическоеДействиеЯнтарной кнслоти”，сс106-107)，但是上述效果是不够好的，并伴随有功能活性的降低。
为了诊治胃的酸化和分泌功能，广泛地使用诸如组胺和戊胃分泌素一类制剂。但是组胺会引起复杂化因素-产生荨麻疹、喉头水肿、过敏性休克，因此其使用受到限制。在引入戊胃分泌素的情况下，则观察到流涎症、噁心、腹腔不适感、动脉压降低、继而是胃的酸化和分泌功能低落并且食欲不振达5-6天。
为预防霍乱，现在使用各种抗生素和疫苗。但是抗生素是有毒性的和低效能的，并且它们的使用不能阻止霍乱的传播。使用疫苗常引起过敏性和毒性的难题，并且由于需较长时期来形成特定免疫性以及其作用期限较短，因此受到限制，并且在发生地方性霍乱病期间只显示出低效能。
辐射防护剂的宽谱是已知的，这些辐射防护剂已被提供的有各种类型的化合物，但后者是有毒的并要以高剂量使用。因此近年来，在天然的新陈代谢产物中寻找辐射防护剂便具有特殊的意义。其中确定了琥珀酸的防辐射作用，但为此目的而使用的剂量是很高的(“International journal of radiation biology”，1987，N4，V51，Taylor & Francis，GreatBritain，pp.611-617；”Радиобиология”，1990，No5，T.30，Наука Москва сс704-706)。
接着应指出的是，在急性酒精中毒期间特别必需的，同时具有酒精解毒作用，酒精防护作用，减少对酒精的需求，增强胃粘膜能量转换、酸化和分泌功能，增进食欲，以及辐射防护和抗霍乱作用的充分安全的药剂目前在医学中实际上是没有的。
本发明的药用组合物是新的，并且在文献中未被描述过。
本发明的任务是制造新型的、高效、无毒的，不具有副作用的，能解酒精中毒，酒精防护，减少对酒精的需求并且能促进胃粘膜能量转换、酸化和分泌功能、辐射防护和抗霍乱作用的组合物。
上述任务是这样解决的；按照本发明，包括有效物质和药用溶剂的本发明的组合物含有作为有效物质的琥珀酸和柠檬酸或其药物学上许用的盐的混合物。
该药物组合物可以按粉剂、水剂或片剂的形态使用。较佳是采用口服的水剂和粉剂形态，其有效物质的含量为每一剂量0.1-0.3克琥珀酸和0.025-0.085克柠檬酸或其药物学上许用的盐。该组合物较佳含有作为药物溶剂的水或碱性的矿泉水。
本药物组合物具有高效酒精解毒，酒精防护，减少对酒精需求和促进胃粘膜能量转换、酸化及分泌功能，辐射防护和抗霍乱作用，并且还可用于在治疗虚弱型营养不良时预防和治疗烈性酒醉及其后遗症，并用于在戒酒综合症的虚弱期内增进食欲，在胃肠学家临床中确定胃粘膜分泌活性时作为试剂，以及用于辐射损伤的保护和预防霍乱。
下面结合附图来解释本发明，其中：
图1示出在γ射线照射下本发明组合物和谷胱甘肽对家鼠死亡率的影响；
图2A示出在被实验的I组中本发明组合物对所试验项目的时间特征的影响；
图2B示出在被实验的II组中本发明组合物对所试验项目的时间特征的影响；
图2C示出在被实验的III组中本发明组合物对所试验项目的时间特征的影响。
本发明的组合物是一种琥珀酸和柠檬酸的混合物。所述的羧酸是一种包含在植物和动物组织内的天然新陈代谢产物，它是一种粉末状白色无味的物质，易溶于水和碱性溶剂，难溶于乙醇和油。
本发明的组合物曾在动物中并在医院内人体内进行试验研究。
本发明的组合物的抗酒精作用在重为30-40克的雄性两栖类动物身上，在体重为20-25克的小鼠身上，并在体重为200-250克的大鼠身上进行了研究。
在青蛙Rana temporaria 的标准试样上(露出半和嗅觉神经)以每两分钟一次的频率刺激嗅觉神经，并在40-60分钟内记录所引起的原生海马趾的势差。记录了引起该势差的五种主要组分的幅度：正组分ПК1，它反映传出的齐射的到达和传出刺激后联会势差的发生；负组分НК，它与初期制动后联会势差的发展有关；正势差ПК2，它反映在原生海马趾的神经细胞中回归的刺激后联会势差的发展和齐射等级，负势差НП2，它表征迟制动后联会势差；以及迟的正势差ПКл，它反映神经细胞去极的长时间的势差。
在记录所引发的势差之前，先对10个动物组成的第一组以3.5毫克/千克体重的剂量肌肉内注射本发明的组合物，然后，在20分钟后以0.5毫克/公斤体重的剂量注射10％的酒精，而对10个动物组成的第二组先引入相应体积的生理盐水，20分钟后再注射同样体积的生理盐水，对于10个动物组成的对照组仅引入相应体积的生理盐水，研究结果列于表1。
由表1可以看出，在预先注射本发明组合物的情况下，酒精不会使引发该势差的组分的幅度发生明显的改变，这证明了它的酒精防护的解毒作用。
                                      表1
                        本发明组合物对引起青蛙原生海
                        马趾势差的组合物幅度的影响
                        (相对于对照例的％，M±m)
引起势差的组分     引起势差的组分幅度
  I组本发明组合物+酒精   II组生理盐水+酒精
    ПК1             92.35±0.98*                    88.72±0.17НК                                92.86±7.15                     86.86±12.09ПК2             94.04±0.71*                    49.87±1.48НП2             87.37±11.18*                   79.53±0.22ПКп                        78.79±12.12*                   83.22±1.40
注：上文中已给出了引起势差的组合物全称
*-与组II的差别是可信的，P＜0.05
在小鼠和大鼠身上于烈性醉酒期内研究了本发明组合物的影响，先对试验动物胃内按照3.75毫克/千克体重的剂量引入本发明的组合物，过20分钟后以2；3；4.5和6克/千克体重的剂量向动物腹膜内注射入酒精，而对照物仅先引入相应体积的水，20分钟后再注射酒精。计算该动物持侧向姿势的时间，所得数据列于表2。
                           表2
                 本发明组合物对小鼠和大鼠持侧
                 向姿势时间的影响(分，M±m)
动物组     组中动物数   持侧向姿势的时间 试验可信度，P
1     2     3     4
小鼠
对照例；10％的酒精(2克/千克体重)+水 10     23.6±1.89 ＜0.01
试验例：10％的酒精(2克/千克体重)+本发明组合物     4.5±0.47
对照例：10％的酒精(3克/千克体重)+水 10     34.0±8.4 ＜0.05
动物组   组中动物数   持侧向姿势的时间   试验可信度，P
1     2     3     4
小鼠
试验例：10％的酒精(3克/千克体重)+本发明组合物     13.0±2.4
对照例：25％的酒精(6克/千克体重)+水 10     100.0±7.2 ＜0.01
试验例：25％的酒精(6克/千克体重)+本发明组合物     39.0±5.3
大鼠
对照例：(短时间睡眠)：25％的酒精(4.5克/千克体重)+水 10     77.0±4.0 ＜0.01
动物组   组中动物数   持侧向姿势的时间   试验可信度，P
1     2         3     4
大鼠
试验例：(短时间睡眠)：25％的酒精(4.5克/千克体重)+本发明组合物     38.0±2.3
对照例：(长时间睡眠)：25％的酒精(4.5克/千克体重)+水 10     155.0±13.0 ＜0.05
试验例：(长时间睡眠)：25％的酒精(4.5克/千克体重)+本发明组合物     70.0±9.0
表2的数据指出，预先注射本发明的组合物可使持侧向姿势的时间缩短至原来的1/2至1/4，这表明了酒精防护的解毒作用，该作用与动物对酒精的敏感性(短时间和长时间睡眠)无关。
在小鼠身上研究了在烈性醉酒状态下本发明组合物对行为反应特征的影响。先对由40只动物组成的第一组以1.5毫克/千克体重的剂量向胃内引入本发明的组合物，20分钟后以0.5克/千克体重的剂量向腹膜内注射10％的酒精；先对由40只动物。组成的第二组向胃内引入相应体积的生理盐水，20分钟后向腹膜内注射同样剂量的酒精，而对由40只动物组成的对照组仅仅向胃内引入相应体积的生理盐水。在“野外”试验中对小鼠行为进行研究，研究结果示于表3。
               表3
本发明组合物在野外试验中对烈性醉酒状态的小鼠行为的影响
行为指标M±m                                                     动物组
    I     II     对照
    本发明组合物+酒精     生理盐水+酒精     生理盐水
简单移动             37.43±0.78*                   20.55±1.28**              43.00±0.71”亮-暗”移动        16.40±0.88*                   12.35±1.01                16.65±1.06呆立不动             0.23±0.08*                    1.65±0.24**               -     0耐久                 40.73±2.55*                   15.30±1.08**              43.30±1.28Грумнинг                         1.03±0.22*                    1.32±0.17                 1.35±0.13反应
*-与II组的差别是可信的，p＜0.05
**-与对照例的差别是可信的，p＜0.05
由表3可见，预先引入的本发明组合物具有酒精防护的解毒作用，结果减少或消除了由酒精作用引起的动物行为的改变。
在大鼠身上进行了本发明组合物和其组分之一-琥珀酸对烈性酒精中毒期作用的比较研究。向第一组动物的胃内以1.85毫克/千克体重的剂量引入本发明组合物，向第二组动物的胃内以同样剂量引入琥珀酸。而向对照组动物的胃内引入相应体积的水。经40分钟向各动物组的腹膜内首次注射3.5克/千克体重剂量的25％的酒精，并且计算它们持侧向姿势的时间。经过60分钟在动物由侧向姿势恢复后，对其再次以3克/千克体重的剂量注射25％的酒精，并且重新计算它们持侧向姿势的时间，研究结果列于表4。
                          表4
本发明组合物和琥珀酸在首次和再次注射酒精时对大鼠持侧向姿势的时间的影响
动物组 组中的动物数     持侧向姿势的时间，分，M±m
    首次注射酒精   再次注射酒
对照例(水)                      10                45.6±7.1                  93.0±15I组(本发明组合物)               10                8.2±2.7                   11.0±4II组(琥珀酸)                    10                1.6±1.1                   24.9±3试验的可信度，p                                   ＜0.01                     ＜0.01
表4的数据表明，在首次注射酒精时，琥珀酸的酒精防护解毒作用大于本发明组合物，但发现在再次注射酒精时，后者的作用远远更大，并且其优越性在琥珀酸之上。
对大鼠研究了本发明组合物对酒精需求-“慢性酒鬼”的影响。试验所用的动物是长期处于能在15％酒精和水之间作任意选择的条件下，并且每昼夜需要7-10克/千克体重的酒精。动物的试验组在两周期间每昼夜两次以3.75毫克/千克体重的剂量向胃内引入本发明的组合物，而对照组的动物则在同样期限内向胃内引入相应体积的水。在对15％酒精和水之间可进行自由选择的条件下，分别在引入本发明组合物之前10天期间内，在引入本发明组合物时的第一和第二周期间内，以及在引入中止之后第一周的期间内计算大鼠个体每昼夜对酒精的需求量。所得数据列于表5。表5的数据表明，在引入本发明组合物的情况下对酒精的需求没有增加。
                   表5
本发明组合物对大鼠每昼夜对15％酒精需求的影响(毫升，M±mm)
动物组 组中动物数量                                研  究  阶  段
引入本发明组合物之前10天     引入本发明组合物第一周     引入本发明组合物第二周   中止本发明组合物后第一周
对照例            10       17.7±0.35              18.0±0.12             17.2±0.41          18.2±0.20试验例            10       16.9±0.48              19.2±0.47             18.0±0.42          15.5±0.65
在动物肝脏中研究了本发明组合物对生物能量过程的影响，研究是在雄小鼠肝脏的匀化产物上进行的。对由20只动物组成的试验组先以3.75毫克/千克体重的剂量向胃内引入本发明的组合物，而对20只动物组成的对照组则向胃内引入相应体积的水，然后在过60分钟后对其进行断头处理。通过极谱分析法利用克拉克(Кларка)电极测量其吸收氧的体积以确定小鼠肝脏匀化产物的呼吸强度。向试验动物引入本发明组合物导致内生呼吸速度的显著增长(内生基质的呼吸)，它是在小鼠肝脏的匀化产物起始需氧量剧烈增长中表现出来的(68.4±13.1纳克氧原子/千克蛋白质/秒，而对照例则为32.6±10.7，P＜0.07)。
与内生呼吸有关的琥珀酸盐通过下述的方法来决定，即在培养介质中于各种不同的丙二酸盐浓度下对试验和对照动物的匀化产物呼吸抑制的研究，例如对专门的琥珀酸盐脱氢酶抑制剂的研究来确定。所得数据列于表6。由表6可以看出，在对照动物中，肝脏匀化产物内生呼吸的仅35-46％是由内生琥珀酸的氧化来保证的，然而在试验动物中，依赖内生呼吸功能的琥珀酸盐为约80％(P＜0.01)。其特点是，在动物断头手术后55-60分钟内，在试验动物肝脏匀化产物的总的内生呼吸中发生以下情况：与琥珀酸盐有关的贡献逐渐增大。
此外，试验研究表明，在引入本发明组合物的情况下，小鼠肝脏匀化产物的内生呼吸(该动物与对照动物不同，并仅引入琥珀酸)不仅对丙二酸盐，而且对依赖的基质阿米妥-公知抑制剂NAD-的作用呈现敏感性。
在体重为20-30克雄性小鼠的胃组织、肝组织和血液淋巴细胞中针对本发明组合物和琥珀酸对琥珀酸盐脱氢酶的作用进行了比较研究。向第一组动物以4毫克/千克体重的剂量向胃内引入本发明的组合物，以同样剂量向第二组动物的胃内引入琥珀酸，向对照动物的胃内引入相应体积的蒸馏水。在引入上述试剂后经过40分钟对动物施行断头术，并在肝和胃的低温切片中按组织化学(“Архиванатомин，гистологии иЭмбриологии”，1969，No.12，Медицнна Ленннград сс112-116)，在淋巴细胞中按细胞化学(“Архив анатомии，гистологии и Эмбриологии”，1969，No5，Медицнна Ленинград，сс，85-91)测量琥珀酸脱氢酶的活性。
                    表6
使用不同浓度丙二酸盐时小鼠的肝匀化产物内生呼吸的抑制(％，M±m)
培养介质中丙二酸盐的浓度                                      研究阶段
           动物断头术后经20分钟     动物断头术后经55-65分钟
    对照例    试验例     试验可信度，p     对照例     试验例     试验可信度，p
5×10-4                8.5±2.2     27.2±2.9       ＜0.05      17.0±4.6       37.0±5.8       ＜0.051×10-3                9.6±3.7     51.5±3.8       ＜0.05      20.0±5.1       59.5±8.0       ＜0.051.5×10-3              18.5±5.7    65.7±3.1       ＜0.05      38.7±8.1       67.5±8.7       ＜0.052×10-3                36.2±10.3   73.5±4.1       ＜0.05      46.6±3.3       75.5±11.4      ＜0.05
所得数据列于表7，表7所到数据表明，本发明组合物在胃粘膜、肝和血液淋巴细胞中活化了琥珀酸盐脱氢酶，并明显优于琥珀酸。
对所进行的研究进行分析表明，本发明的组合物在各组织的线粒体中促进了生物能量过程。其作用是通过增加三羧酸的环的内生基质含量、增加它们的氧化速度和提高琥珀酸盐脱氢酶的活性而实现的。
                    表7
    本发明组合物和琥珀酸对小鼠的肝、胃(p-硝基紫四唑甲_的纳摩尔
       数/分/毫克蛋白，M±m)和血液淋巴细胞(p-硝基紫四唑甲_
         的颗粒数/小时/50细胞，M±m)的琥珀酸盐脱氢酶活性的影响
动物组  组中动物  数                               组织
        肝          胃     血液淋巴细胞
对照例                    20           20.3±2.1           14.3±1.7            546±3.4I组(本发明组合物)         20           26.6±1.2           30.8±1.0            656±6.7II组(琥珀酸)              20           21.8±0.6           26.3±3.0            643±5.1试验可信度，p                          ＜0.05              ＜0.05               ＜0.05
研究了本发明组合物对体重180-200克雄性大鼠的辐射防护作用。在功率剂量1.4克伦琴/分，埸地15×20厘米，焦距30厘米，强度8兆电子伏特，电流强度3.5微安的情况下，在装置ЛуЭ“Малъва-.2”上，以16克伦琴的剂量使动物承受γ射线照射。
由10只动物组成的试验组在承受辐射30分钟前以2毫克/千克体重的剂量经口(peros)引入本发明的组合物，而由10只动物组成的对照组类似地引入相应(0.5mm)体积的蒸馏水。已经确定，在对于100％的对照例动物乃是致命的16克伦琴的剂量下，引入本发明的组合物确定了33％的存活率，并且增加了延续寿命达9天，而相对的对照例则是6.9天。
列于图1的大鼠死亡率曲线表明，对照组动物死亡的最大值处于作为高剂量辐射特征的第一死亡率峰值(图1，曲线1)，然而本发明组合物的防护作用不仅降低，而且使这个最大值移动至靠拢死亡率的第二峰值(图1，曲线2)。
在试验中使用公知的辐射防护剂谷胱甘肽(GSH)作为比较试剂(“Studia Biophysica”，1975，N1，V.53，Acadmy Press，Berlin，E.Germany，DDR，pp.121-124)。在辐射开始之前30分钟，先以100毫克/千克体重的剂量将其引入由10只动物组成的试验组。在16克伦琴剂量和上述辐射制度下引入谷胱甘肽导致100％的动物死亡，其中大鼠延续存活为10.2昼夜，而相对的对照例为6.9昼夜。
谷胱甘肽使大鼠死亡率在第一峰值处降低，但其程度显著小于本发明组合物，并且它还增加了第三峰值处的死亡率(图1，曲线3)，这证明了与本发明组合物相比较其辐射防护作用更弱。
所得结果使得允许将本发明组合物列入中等有效性的辐射防护剂之中。在此情况下特别有趣的是可使用极低试剂量(对于啮齿类动物来说，琥珀酸的有效剂量为2.7克/千克体重)，该剂量通过在提高辐射防护机理方面的能量交换方法可作一定的修正。
在狗和小鼠身上研究了本发明组合物对胃粘膜的酸化和分泌功能的影响，试验使用体重10-20千克装有胃瘘管的白狗和体重20-30克的小鼠。
研究了不同剂量的本发明组合物对狗胃腺酸化和分泌活性的影响。将溶于5毫升蒸馏水中的本发明组合物经胃瘘管引入空腹的狗中，过30分钟测量胃分泌指标。研究结果列于表8。
                        表8
              本发明组合物的剂量对狗胃粘膜酸化和分泌
              活性的影响(由10只动物构成的试验组)
本发明组合物的剂量，毫克/千克动物体重     胃的酸化活性，M±m     胃的分泌活性，M±m
    胃液的PH值     胃液分泌，毫升/小时     胃蛋白酶分泌毫克/小时
0(空腹)                      7.3±0.4                   7.0±1.0             0.48±0.060.36                         5.6±0.6                   15.6±1.3            1.28±0.07试验可信度，p                ＜0.02                     ＜0.001              ＜0.013.6                          4.7±1.1                   20.9±4.1            2.28±0.08试验可信度，p                ＜0.05                     ＜0.01               ＜0.0015.4                          4.75±1.5                  21.2±3.1            2.31±0.07试验可信度，p                -                          -                    -
注：P-与前述剂量的指标相比较
正如由表8所见，本发明组合物剂量为3.6毫克/千克动物体重时，对于促进胃腺的功能活性是最佳的。此外已确定，本发明组合物最佳剂量的0.1所起作用在其引入后过30-40分钟结束，这和当向胃液内引入最佳剂量后过80分钟的情况相同，并且其中的HCl和胃蛋白酶含量变得高于本身空腹时的含量。应予指出，在引入本发明组合物最佳剂量后过40分钟(在分泌衰退时)向狗胃瘘管中连续引入本发明组合物0.1最佳剂量时，不会降低而且相反还潜伏着本发明组合物的促进作用，结果是更显著地和在更长的期限内提高胃腺的活性。
研究了本发明组合物对狗胃腺的酸化和分泌活性以及胃粘膜和周边血液的琥珀酸盐脱氢酶的影响。将本发明组合物以3.6毫克在5毫升蒸馏水中的溶液/千克体重的剂量经空腹狗胃瘘管引入，过40分钟测量胃分泌和琥珀酸盐脱氢酶活性的指标。所得数据列于表9中。表9的数据表明，本发明组合物既明显地增加了胃腺的功能活性，也增加了胃粘膜的琥珀酸盐脱氢酶的话性。因而本发明组合物通过强化生物能量过程的途径，即在各种组织的线粒体中与氧化有关的琥珀酸盐而影响胃的活性。
在狗身上(由10只动物构成的试验组)进行了剂量为3.6毫克/千克体重的本发明组合物和相等剂量琥珀酸对胃粘膜活性和其中的琥珀酸盐脱氢酶活性的影响。已经证明，用琥珀酸时对胃腺的工作和酶活性的促进作用较少表现出来，而且与本发明组合物不同的是，它对胃分泌指标的作用在引入后过20分钟便结束。
用小鼠来研究了本发明组合物和琥珀酸对胃粘膜酸化和分泌活性以及胃和肝组织中大分子含量的影响。向第一组空腹动物用探针向其胃内引入剂量为3.6毫克/千克体重，体积为0.2毫升的本发明组合物，向第二组动物类似地引入同剂量的琥珀酸，而向对照组的动物引入相应体积的水，在引入试剂后过35-45分钟对小鼠施断头术，提取胃和肝。通过贲门孔用蒸馏水洗胃并由窦门孔收集冲洗的水。利用胃的内含物(冲洗水，5毫升体积)以确定保持胃蛋白酶和全部蛋白质的PH值。重新用水将胃充满，在低温箱内冷冻，由胃的小曲率处开始并平行于长轴切取一批厚度为6-8微米的切片。在总重550-90毫克胃的底部和中部的切片中确定胃蛋白酶和核酸含量。研究结果列于表10和表11中。
                                    表9
            本发明组合物对狗胃粘膜的酸化、分泌活性和胃
            粘膜及周边血液的琥珀酸盐脱氢酶活性的影响
研究阶段     胃的酸化活性，M±m        胃的分泌活性，M±m         琥珀酸盐脱氢酶活性，M±m
  蛋白质分泌毫克/小时   胃蛋白酶分泌，毫克/小时              胃粘膜   血液淋巴细胞p-硝基紫四唑甲_的纳摩尔数/小时/50细胞
    胃酸PH值
  p-硝基紫四唑甲_的纳摩尔数/分/毫克蛋白   p-硝基紫四唑甲_的纳摩尔数/分/毫克蛋白
空腹              6.0±0.6         151.8±39.0     1.55±0.4       22.1±2.7      21.3±3.1       796.7±46.4引入本发明组      3.9±8.5         311.6±77.0     2.82±0.6       29.9±2.6      23.9±1.7       899.2±44.3合物后试验可信度，p      ＜0.01          ＜0.05          ＜0.001         ＜0.02         ＜0.05          ＜0.01
                                     表10
            本发明组合物和琥珀酸对小鼠胃粘膜酸化和分泌活性的影响
动物组 组中动物  数   胃的酸化活性M±m              胃的分泌活性，M±m
  胃的内含物PH值     胃的内含物中总蛋白质量，毫克     胃的内含物中胃蛋白酶的量，微克
对照例                   25        5.6±0.2                   2.6±0.4            14.4±1.2I组(本发明组合物)        20        5.0±0.3                   4.8±0.6            23.3±2.0II组(琥珀酸)             11        5.7±0.2                   3.9±0.9            18.7±2.1试验可信度，p                      -                          ＜0.01              ＜0.01
表10和表11的数据证明，在促进小鼠胃腺功能活性和胃肝组织中大分子合成方面，本发明组合物明显优于琥珀酸。因此，本发明组合物对胃分泌以及在胃和肝组织中琥珀酸盐脱氢酶活性的促进是在其核变化过程中活化的结果。
在体外和体内使用弧菌(Мечников)进行了本发明组合物抗霍乱预防作用的研究。
                        表11
  本发明组合物和琥珀酸对小鼠胃和肝组织中大分子含量的影响
                    (M±m，在100毫克组织中)
动物组   组中动物  数                 胃                 肝
  蛋白质，毫克   核糖核酸，微克   脱氧核糖核酸，微克   蛋白质，毫克 核糖核酸，微克 脱氧核糖核酸，微克
对照例               25        12.7±0.7    60.0±3.5        14.8±1.6      14.7±0.7    73.1±3.0    15.4±1.4I组(本发明           20        16.5±0.3*   67.6±3.1*       20.5±2.7*     16.6±0.9*   72.2±3.1    20.9±2.2*组合物)II组(琥珀酸)         11        12.1±0.9    70.0±4.7        13.1±1.1      14.4±1.2    74.5±4.4    15.6±2.7
注：*-与对照例的差别是可信的，p＜0.05
将滴定度为在0.1毫升体积中有108个弧菌的培养物置于一种组分为不同浓度的1毫升本发明组合物溶液中(表12)并在37℃培养1小时。然后由每种培养介质中接种到于37℃恒温的盛有碱性蛋白胨培养基的小管瓶中，为了鉴别弧菌，过24小时后将每个小管瓶的内含物接种到于37℃恒温的碱性培养琼脂上。经过48小时后在琼脂上计算弧菌菌落数。研究结果列于表12。表12的数据表明，在各规定浓度下(接近于口服接受本发明组合物时胃腔内的浓度)，本发明组合物降低了弧菌的生长和发展。
试验在体重20-25克的小鼠身上进行。对20只动物组成的试验组以3.75毫克/千克体重的剂量每日口服三次本发明组合物，而由20只动物组成的对照试验组则类似地引入相应体积的水。在第2昼夜中，向试验组和对照组的动物胃内引入0.3毫升滴定度为108个弧菌的培养物悬浮液。在引入弧菌之前20分钟，试验组动物以上述剂量口服本发明组合物的溶液。
                       表12
              不同浓度的本发明组合物对弧菌
               Мечников存活能力的作用
本发明组合物的组分     本发明组合物的浓度，微摩尔
琥珀酸                  3    0.3    0.03    0.003柠檬酸                  0.5  0.05   0.005   0.0005
弧菌菌落数              0    0      0       0
在引入弧菌培养物之后过1小时，对动物作断头术，利用胃并将胃的内含物接种到于37℃恒温的盛有碱性蛋白胨培养基的小管瓶中。为了鉴别弧菌，过24小时后将小管瓶的内含物接种到于37℃恒温的碱性培养琼脂上，过48小时在琼脂上计算弧菌菌落数。
对于对照组动物胃的内含物的研究结果证实了没有弧菌，正如当时在试验动物上未观察到弧菌菌落的生长一样。
利用体重为20-25克白色非纯种小鼠和体重为200-250克的白色非纯种大鼠(由30只动物组成的试验组)进行了本发明组合物急性毒性的研究。已经确定，在经口引入时，对小鼠而言，本发明组合物的LD50为5000毫克/千克动物体重，对大鼠为4880毫克/千克动物体重，而在注射入腹膜的情况下对小鼠为大于2400毫克/千克动物体重。
通过在6个月期间内以3、7、37和300毫克/千克动物体重的剂量将本发明组合物引入体重为3-7千克的狗(由8只动物组成的试验组)和体重为180-200克(由40只动物组成的试验组)的白色非纯种大鼠的方法，研究其慢性毒性。研究结果表明，在缓慢引入本发明组合物时，不引起周边血液、尿成分、骨髓形态学症状、内部器官和脑各方面的病理学改变。此外，本发明组合物不会引起畸胎生成的诱变作用，不影响血液凝结过程、免疫系统状态、生殖功能和垂体-肾上腺系统。
本发明组合物的临床检验是在麻醉学住院部对320名酒精中毒患者和20名实际上健康的人进行的。
研究了本发明组合物对10名完全健康的人在烈性醉酒期间的影响。本发明组合物影响的评价通过专家评价的瞬时语言特征的方式进行。在对被检验者进行研究之前，详细记录其健康状况，包括对睡眠和安静状态的评价，并记录疲劳状态，心-血管系统的活动，以及最后一次用酒精的量。先将剂量为3.75毫克/千克体重的本发明组合物和安慰剂以胶囊形式由被检验者使用，20分钟后以0.8克/千克体重的剂量服用40％的酒精溶液。对一个并且是同一个被检验者观察在安慰剂条件下以及在服用本发明组合物后的醉酒状态。在服用酒精后连续观察醉酒的动作发展，他的特殊性和反应性。使用专家评价的方法确定与安慰剂比较的本发明组合物的作用在75％的情况下是精确的。本发明组合物的作用由被检验者反映出的意识运动的抑制解除性最清楚地表现出来。在服用本发明组合物的情况下，语言-动作的兴奋实际上不能确定，行为和谈话的自我控制提高、委靡不振、被抑制状态、发音困难均消失。总的说来，在一个并且是同一个被检验者身上，与安慰剂相比较，本发明组合物的作用表现在对行为反应的校正方面。与安慰剂相比较，在50％的情况下观察到了由酒醉状态下更快地解脱出来，伴随有最后一次酒精中毒特征-头痛、噁心、虚弱、食欲减退等症状的减轻或完全消失。此外，接受本发明组合物的被检验者异乎寻常地主观评价自己的酒醉。并在此情况下保持了行动和语言的自我控制。
本发明组合物对同一被检验者的抗酒精作用通过瞬时语言特征来评价。在进行语言特征的分析时，让被检验者分为3组。研究结果列于图2A、2B和2C，其中tn代表总休止时间(对基数的百分数)；k-相对休止时间(对基数的百分数)，100％为基数，即被检验者在练习3天后安静状态下的个人语言特征的算术平均值；实线代表被检验者在试验过程中总休止时间的变化，而虚线-相对休止时间的变化(p＜0.05)。
此时为直观起见将每幅图分为相应两部分，其中2A′，2B′和2C′表明被检验者在服用酒精和安慰剂后连续语言能力参数的变化，而2A″、2B″和2C″表明服用酒精和本发明组合物后的相应变化。第I组被检验者在服用酒精和安慰剂后，连续语言能力的两个参数表现为单向的-具有显著延缓倾向：服用后过90分钟总休止时间(按照与基数之比)增加53％，而相对休止时间增加68％(图2A、2A′部分)，而在服用酒精和本发明组合物之后，在60分钟内该参数的变化值相应为31％和28％(与基数之比)，而过90分钟几乎降低到起始水平(图2A，2A″部分)。
第II组被检验者无论是在服用酒精加安慰剂，或是服用酒精加本发明组合物，与基数之比的连续语言能力参数具有不显著的偏离，但它们的方向性是不同的(图2B，2B′和2B″部分)。对第III组被检验者发现了这种参数的明显异向性。尽管起始水平不同，但在60分钟内参数的变动证明了语言的明显加快(图2C，2C′部分)或减慢(图2C，2C′部分)。
应当指出，服用酒精和本发明组合物的第I和III组被检验者表现出语言正常化的明显加速。因此，本发明组合物具有明显的酒精防护解毒作用。
对10名完全健康的人研究了本发明组合物对被呼出空气中酒精含量变化的影响(同时计算血液中的含量)。被检验者饮入剂量为3.75毫克/千克体重本发明组合物的水溶液，20分钟后服用剂量为0.5克/千克体重的40％的酒精。在其服用之后经过一定时间间隔测量呼出空气中的酒精含量。研究表明，本发明组合物的抗毒性作用明显加快了由器官中带出酒精的过程，并且增加了除去酒精的系数(由0.1-0.25增至0.6-0.8克/小时，p＜0.05)。
研究了本发明组合物对为减轻酒瘾而进入住院部II-III期的患酒精中毒症者产生戒酒综合症期间的作用。全部患者在血液酒精含量为1.5-3.5克/千克体重的醉酒状态下被单独分开。第I组患者接受包括引入安定镇痛剂、траквилнзатор、和抗抑制剂在内的标准治疗。第II组患者接受标准治疗和服用剂量为3-4毫克/千克体重溶液形态的本发明组合物(一般的昼夜剂量为9-20毫克/千克体重)。第III组患者仅服用上述剂量的本发明组合物。
对患者的状况以戒酒综合症主要临床症状表现的反映度记总分来评价。每项症状按照4级分制评价(0-3分)。所得数据列于表13。由表13可见，就其自身的酒精解毒作用而言，本发明组合物不亚于在一系列情况下对综合的不希望的副作用(脑病、振颤等)起一种足够有力的治疗效果。
                     表13
本发明组合物在减轻戒酒综合症时对酒精中毒患者状况的影响(分数，M±mm)
患者组 组中患者  数                         研究阶段
  服用制剂之前   服用制剂2昼夜后   服用制剂3昼夜后
I组(标准治疗)            25       12.2±0.91             6.4±0.95               2.1±0.23II组(标准治疗+           27       13.5±1.2              5.6±0.65               2.3±0.55本发明组合物)III组(本发明组合物)      11       14.4±2.4              5.6±1.00               1.7±0.70
已经确定，醉酒状态下的患者在服用本发明组合物后过15-20分钟兴奋状态降低，呈现出能自我评价，患者叙述“头部清醒”，而在服用本发明组合物的第一昼夜观察到更明显的自我感觉良好，并表现出食欲。
对用计算机计算操作(两个单位数的加法，全部184对)速度进行研究表明，在进入住院部后经过10-18小时，本发明组合物的第III组的全部患者能够完成任务，并且操作速度为每分钟32±1.2个符号。在接受标准治疗的第I组患者中，该速度为每分钟1.9±1.8个符号(p＜0.001)，而25％的患者由于强烈表现的被抑制状态而不能完成任务。在住院的第三昼夜内对上述各组在完成任务速度方面的差别还进行了追踪。
研究了本发明组合物对门诊治疗的II-III级酒精中毒患者的作用。对第I组患者在每天饮酒精量1-1.5克/千克体重的期间内进行观察，而对第2组患者则是在酒瘾期内观察。在饮酒精的3-4天期间和停饮酒精后的3-4天期间，每天3-4次以3-4毫克/千克体重的剂量将本发明组合物用于患者。对服用本发明组合物的第1组患者观察到临床症状的变化；出现欣快阶段，没有明显的解除抑制性、改善了自我控制、挑绊性举止显著减少。实际上全部患者都改善了症状，大大降低了毒性造成的紊乱，更早地引向酒醒后再喝少量酒的状况过渡。其结果是减少了对酒精的需求，直到完全戒除，提高了工作能力。还要指出的是，如果在缓解期内在饮酒之前服用本发明组合物，那么即使发生导致这些患者呈现反复和一次性饮酒，也不会产生后果(没在戒酒综合症)，并且不会导致病患的加剧(不引起再发)。
第II组患者在服用本发明组合物后已经过1-2小时才感觉到它的作用，结果反映出“明朗”和“清醒”的状态。75％的情况下患者表现出“倾心”于酒的状况减少或消失，并且告诉医生，再不希望饮酒。类似的状况在以下不同期限内表现出来。即在服用本发明组合物后4-12小时内，但要在过1-2昼夜后才能进入完全戒除酒瘾的状态。已经指出的是，使用本发明的组合物能对中毒症状给予良好的影响。患者改善了身体状况、增进了食欲、减少了委靡不振和疲乏、呈现出头脑“清醒”的感觉。在15％的情况下，服用本发明组合物伴随有2-3天的时间内对酒精的继续需求，但是一昼夜的饮酒量显著降低。
研究了本发明组合物对醉酒状态的门诊患者减轻了戒酒综合症的影响。第I组患者接受包括服用镇静剂、抗抑制剂、羟丁基钠的标准治疗。第II组患者服用剂量为3-4毫克/千克体重的溶液状态的本发明组合物(一昼夜总剂量为9-20毫克/千克体重)；正如在住院条件下那样，患者的状况根据反映戒酒综合症主要临床症状表达程度的总分来评价。所得数据列于表14。
                          表14
本发明组合物对门诊患者减轻戒酒综合症时状况的影响(分数，M±m)
患者组 组中的患者数                    研究阶段
    服用试剂的第1昼夜     服用试剂的第二昼夜
I组(标准治疗)            10             9.9±1.1                4.4±1.2II组(本发明组合物)       19             2.1±0.9                0.8±0.03试验的可信度，p                         ＜0.01                  ＜0.01
正如由表14所见，第2组患者在服用本发明组合物后过12-18小时(到2昼夜)实际上已没有戒酒症状。在50％的情况下，患者在第一昼夜中已表现出消除了对酒的倾心、有精神、产生食欲。
研究了本发明组合物对减轻强烈病态后处于戒酒综合症虚弱期的患者状况的影响。为中断酒瘾，患者进入住院部或处于门诊治疗状况。由中断饮酒3天起以3-4毫克/千克体重溶液的剂量每日2-3次使用本发明组合物4-6天。服用本发明组合物80-90％的情况下，患者表现出一般状况的改善，睡眠正常化，表现出有精神，食欲正常化，消除了胃的消化不良现象和沉重感。在表现低血压的情况下观察到动脉压的正常化。
这样，所进行的研究表明，本发明组合物具有酒精防护、酒精解毒的作用，并加速了酒精由器官内排出，降低了对酒的需求并减低了对酒精的病态嗜好强度。
本发明组合物的促进能量交换作用是对20名具有低血压的患者进行的。在以3.75毫克/千克体重的剂量服用本发明组合物之前和之后过20分钟测量患者的收缩压和扩张压，所得数据列于表15。
                  表15
    本发明组合物对低血压症患者动脉压的影响
研究阶段     动脉压，毫米汞柱，M±m
    收缩     扩张
服用本发明组合物前              95±2.9                     6.2±2.3服用本发明组合物后              122±3.3                    78±3.0试验可信度，p                   ＜0.05                      ＜0.05
表15的数据表明，本发明的组合物增强了能量交换，这在提高脉管平滑肌紧张度中表现出来。
本发明组合物对促进胃粘膜酸化和分泌功能的临床试验是对11名健康人和498名具有各种胃肠症状的患者进行的，这些症状是：保持分泌的慢性表面胃炎(97个患者)，分泌降低的慢性胃炎(74名患者)，分泌降低的慢性扩散的委缩性胃炎(177名患者)，胃溃疡病为背景的分泌增加的慢性胃炎(21名患者)，十二指肠溃疡病为背景的分泌增高的慢性胃炎(84名患者)，胃底和胃窦区感染时的扩散紊乱性胃炎(30名患者)和慢性肥大性胃炎(15名患者)。
诊断在全部现代化的考查胃肠病实践的方法的基础上被证实。将本发明组合物以4毫克/千克体重的剂量以在15毫升水中溶液的形态引入。使用剂量为6微克/千克体重的戊胃分泌素和剂量为0.1毫升0.1％组胺溶液作为比较制剂。借助连续脉冲真空抽吸器，在空腹负压为50-60毫米汞柱和引入本发明组合物或比较制剂之后过20分钟的两个分泌阶段内抽出胃液。另外在空腹和引入本发明组合物或比较制剂之后，借助于带有抽吸式双条探针的滴定仪进行胃内PH测量。在引入本发明组合物或比较制剂之前和之后，调节PH值，用Ноллер试验确定“碱性时间”。在处理时，用PH计测定了PH值，“碱性时间”(ЩB)，氢离子分泌速度(TCBИ)，酸化的动力学功能(KφK)
研究了本发明组合物对慢性胃炎患者胃分泌的影响。研究结果列于表16。表16的数据表明，本发明组合物对全部胃分泌指标有明显的促进作用：增加了分泌物的体积、酸性、酸性组分的比重、发酵分离、酸和胃蛋白酶的产出量，胃中的PH值降至酸性范围，提高了KφK，减小了ЩB，增强了TCBИ。
对戊胃分泌素和本发明组合物对慢性胃炎患者的促进作用进行了比较研究。结果发现，这两种制剂对全部胃分泌指标(胃液体积、酸性、局部酸性分泌、胃蛋白酶含量、酸和胃蛋白酶的产出量)的影响，在一个并且是同一个患者身上实际上是没有区别的(p＜0.5)。同时，50名慢性胃炎患者中的12人对戊胃分泌素的作用表现出不应阶段，即在将其引入后，酸性、胃蛋白酶含量、盐酸和胃蛋白酶的产出量保持在零值。在对这些患者进行胃内PH测量时，胃内的PH值波动在3.5-6.8之间，而在进行Ноллер试验之后，提高至碱性范围(8-9)，并在全部研究时间内(1-1.5小时)保持该值。在用戊胃分泌素促进这些患者的胃分泌之后，胃中的PH值有不显著的变化(由6.51±1.06到4.69±0.92；p＞0.25)，而Ноллер试验不引起ЩB的减小(p＞0.5)。研究了本发明组合物对这组患者胃分泌的影响。研究结果列于表17。表17的数据表明，与戊胃分泌素不同，本发明的组合物促进了酸和酶的形成，但也表明，在用它和其它试剂促进分泌时，胃的内含物体积没有显著变化。本发明组合物这一效果是由于它促进了胃粘膜壁内的生物能量过程和交换过程，并且减小或排除了被掩盖的和主要的胃腺细胞的功能性抑制，并因而可在对戊胃分泌素不应的情况下，为治疗慢性胃炎的目的而被用于多次引入。
                       表16
本发明组合物对慢性胃炎患者分泌的影响(50名患者构成的组)
胃分泌指标     基础分泌     促进的分泌 试验可信度
胃内含物体积，升/小时，M±m酸性，毫摩尔/升，M±m酸的分泌，％，M±m盐酸产出量，毫摩尔/小时M±m胃蛋白酶含量，毫克/毫升，M±m胃蛋白酶产出量，毫克/小时，M±mPH，M±mKφK，毫克％，M±mЩB，分，M±mTCBИ，单位PH/分M±m     0.07±0.0055.32±1.3719.62±0.950.28±0.080.55±0.023.22±1.288.01±0.182.07±0.3720.90±2.521.72±0.36     0.11±0.014.90±5.8338.84±2.124.04±0.560.25±0.0319.85±3.672.04±0.389.93±0.7712.36±2.103.73±0.52     ＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0＜0.0
                  表17
本发明组合物对戊胃分泌素不应的ахлоргндрин
    胃炎患者胃分泌的影响(由12名患者构成的组)
胃分泌指标     用戊胃分秘素促进的分泌     用本发明组合物促进的分泌  试验可信度，p
胃内含物体积，升/小时，            0.067±0.15                0.111±0.26             ＞0.25M±m酸性，毫摩尔/升，M±m              0±0                       32.0±3.44              ＜0.001酸的分泌，％，M±m                 15.25±0.86                25.25±1.93             ＜0.001盐酸产出量，毫摩尔/小时            0±0                       1.05±0.49              ＜0.001M±m胃蛋白酶含量，毫克/小时，          0±0                       0.065±0.02             ＜0.01M±m胃蛋白酶产出量，毫克/小时，        0±0                       1.21±0.34              ＜0.002M±m
正如临床试验所表明的，本发明组合物和戊胃分泌素的效力不仅取决于病理学特征，而且还取决于以何种顺序引入本发明组合物。这两种试剂对以十二指肠溃疡为背景的慢性胃炎患者胃分泌指标的影响实际是没有区别的(p＞0.5)。但是在引入本发明组合物后过一昼夜引入戊胃分泌素，会加强对该组患者的胃分泌指标的影响(表18)。同时在引入戊胃分泌素后过一周引入本发明组合物的情况下，上述两种制剂对该患者的作用实际上没有区别(p＞0.5)。这样，甚至在一次服用本发明组合物的情况下都引起胃粘膜生物能量过程和生理学活性的促进，使其在24小时期间保持在最低限度。
                      表18
对以胃溃疡和12指肠溃疡为背景的慢性胃炎患者在引入本发明组
合物后过一昼夜引入戊胃分泌素时，戊胃分泌素对胃分泌的影响
胃分泌指标     基础分泌     用本发明组合物促进的分泌   用戊胃分泌素促进的分泌   试验可信度，p
分泌体积，毫升           56±4.2            120±6.3           178±12.7            ＜0.05M±mPH，M±m                 3.5±0.29          1.7±0.11          1.4±0.14            ＜0.05盐酸产出量，毫摩         2.0±0.27          9.2±0.68          17±1.44             ＜0.05尔/小时，M±m胃蛋白酶产出量           4.5±0.6           5.9±0.75          5.0±1.05              -
对各种形式的慢性胃炎患者(表19)，并且在分馏研究胃内含物时对完全健康的人(表20)、对保持分泌的慢性表面性胃炎和降低分泌的慢性委缩性胃炎患者(表21)，对以胃溃疡和12指肠溃疡症为背景的慢性胃炎患者(表22)研究了本发明组合物对胃粘膜酸化功能的影响。
表19.本发明组合物对各种形式慢性胃炎患者胃粘膜酸化功能的影响
慢性胃炎形式   总酸性，мзкв/升，M±m   自由酸性，мзкв/升，M±m
  基础的   促进的   试验可信度，p     基础的     促进的   试验可信度，p
保持分泌的慢性表面性胃炎(97名患者)降低分泌的慢性表面性胃炎(74名患者)降低分泌的慢性扩散变缩性胃炎(177名患者)增加分泌的以胃溃疡症为背景的慢性胃炎(21名患者)增加分泌的以十二指肠溃疡症为背景的慢性胃炎(84名患者) 3.51±2.32      15.56±3.62   ＜0.05      1.13±0.90    7.34±1.23     ＜0.051.04±0.34      5.70±0.52    ＜0.05      0.12±0.06    2.40±0.32     ＜0.050.47±0.09      2.92±0.34    ＜0.05      0.00±0.00    0.32±0.03     ＜0.053.05±0.35      10.18±1.56   ＜0.05      0.55±0.05    1.59±0.09     ＜0.058.6±4.52       17.50±6.53   ＞0.05      4.04±2.21    7.04±2.56     ＞0.05
表19、20；21、和22的数据表明，本发明组合物无论对完全健康人或是对各种形式慢性胃炎患者的胃粘膜酸化功能都给予明显的促进作用。
                            表20
本发明组合物对完全健康人的胃粘膜酸化功能的影响(由11名被检验者组成的组)
胃液份额   游离盐酸，мзкв/升，M±m   总盐酸，мзкв/升，M±m
第1份(0分钟，                  6.6±3.4                        23.3±16.3基础分泌)第2份(过15分钟)                7.0±2.3                        25.3±9.0第3份(过30分钟)                11.3±4.0                       25.6±13.3第4份(过45分钟)                11.3±4.0                       27.6±13.3第5份(过60分钟)                5.6±2.3                        18.6±5.3用本发明组合物促进第6份(过75分钟，               22.3±7.0                       89.3±7.0促进的分泌)第7份(过90分钟)                55.0±24.3                      8.1.3±23.3第8份(过105分钟)               44.0±6.6                       72.3±17.6第9份(过120分钟)               47.3±11.0                      64.6±26.0
进行了本发明组合物和组胺对完全健康人胃粘膜酸化功能影响的比较研究。为此目的，在以各种顺序引入上述制剂的情况下测量其胃酸化功能的指标。试验结果列于表23和24。
表21.本发明组合物通过病症临床形态学变态的统计对慢性胃炎患者胃粘膜酸化功能的影响
胃酸份额   保持分泌的慢性表面性胃炎(由97名患者构成的组)    降低分泌的慢性委缩性胃炎(由48名患者构成的组)
  游离盐酸мзкв/升，M±m   总盐酸мзкв/升，M±m   游离盐酸мзкв/升，M±m   总盐酸мэкв/升，M±m
第1份(0分钟，         2.5±0.5     21.5±7.7           0±0          8.4±1.2基础分泌)第2份(过15分钟)       4.5±1.5     26.7±7.0           0±0          15.5±5.16第3份(过30分钟)       7.0±2.5     28.0±6.6           0±0          15.6±5.8第4份(过45分钟)       11.5±2.6    33.0±6.0           0±0          14.0±5.6第5份(过60分钟)       15.0±3.0    39.0±4.0           0±0          12.8±6.5本发明组合物促进第6份(过75分钟，      16.5±10.0   51.7±21.6          1.6±1.2      24.0±7.68促进的分泌)第7份(过90分钟)       27.5±8.6    56.0±23.0          0±0          10.0±1.2第8份(过105分钟)      29.0±8.3    54.5±23.3          0±0          10.8±1.76第9份(过120分钟)      30.5±12.6   54.5±19.8          0±0          8.8±1.36
表23和24的数据表明，本发明组合物无论是按时间，或是按作用的强度，都对胃粘膜的酸化起到与组胺相同的效果。但是本发明组合物比引入组胺制剂更为有利，并且完全没有不希望的副作用。
表22.本发明组合物对以胃溃疡和十二指肠溃疡为背景的慢性胃炎患者胃粘膜酸化功能的影响
胃酸份额   以胃溃疡症为背景的慢性胃炎(由21名患者构成的组)   以12指肠溃疡为背景的慢性胃炎(由84名患者构成的组)
  游离盐酸，滴定单位，M±m   总盐酸，滴定单位，M±m   游离盐酸，滴定单位，M±m   总盐酸，滴定单位，M±m
第1份(0分钟，          0±0         15.0±8.5          16.0±3.1       52.0±9.2基础分泌)第2份(过15分钟)        0±0         27.0±6.0          50.0±15.4      46.0±23.7第3份(过30分钟)        0±0         20.0±6.2          59.0±16.5      127.0±20.5第4份(过45分钟)        0±0         28.0±8.5          86.0±14.3      100.0±19.8第5份(过60分钟)        0±0         27.0±12.2         42.0±21.6      68.0±23.3本发明组合物促进第6份(过75分钟         23.0±8.7    59.0±11.5         80.0±13.2      93.0±20.8促进的分泌)第7份(过90分钟)        57.0±10.2    81.0±12.5        76.0±17.4      88.0±25.8第8份(过105分钟)       58.0±8.5     97.0±17.5        50.0±12.1      86.0±22.5第9份(过120分钟)       55.0±12.0    77.0±11.0        74.0±12.0      88.0±23.6
研究了本发明组合物对慢性酒精中毒患者胃粘膜酸化功能的影响。在标准状态下进行的胃内含物分馏研究表明，在患者戒酒综合症的第3天中，胃的酸化和分泌功能剧烈降低(在上半天胃液体积降低到2-5毫升)，并存在有大量的粘蛋白。对患者5入本发明的组合物后促进了胃粘膜的酸化功能、胃内含物体积的增加和粘蛋白的分泌。研究结果列于表25。
                        表23
在引入本发明组合物后过1小时引入组胺的情况下，本发明组合物和组
胺对完全健康人的胃粘膜酸化功能的影响(由11名试验者构成的组)
胃的酸化功能指标   基础分泌 本发明组合物促进的分泌 在引入各制剂的间隔时的分泌 组胺促进的分泌   引入组胺后过1小时的分泌
总盐酸，мзкв           1.70±0.07   5.40±0.09*     32.4±3.4*      4.70±0.12*    4.6±0.5*/升，M±m游离盐酸，       1.20±0.03   3.0±0.08**     21.1±2.7**     3.90±0.11**，  6.92±0.73**мзкв/升，M±m
注：*-与基础分泌的差别是可信的，p＜0.05；
    **-与基础分泌的差别是可信的，p＜0.05。
当同一组患者服用作为医药的本发明组合物时(总的昼夜剂量为8-12毫克/千克体重)，到第一昼夜结束第二昼夜开始时，出现了食欲，苦味消失，大便正常化(便秘消失)，4-6天服用本发明组合物使得患者胃粘膜酸化功能正常化(表26)。
                            表24
在引入组胺后过1小时引入本发明组各物的情况下，组胺和本发明组合物
  对完全健康人的胃粘膜酸化功能的影响(由11名试验者构成的组)
胃的酸化功能指标   基础分泌   组胺促进的分  泌 在引入各促进剂之间的间隔时的分  泌   本发明组合物促进的分泌   引入本发明组合物后过1小时的分泌
总盐酸，мзкв               2.80±0.17    8.00±0.29*    15.8±1.6*        10.5±0.33*       5.8±0.5*/升，M±m游离盐酸，         1.28±0.14     6.5±0.27**    15.3±1.4**       6.60±0.25**      0.27±0.18**мзкв/升，M±m
注：*-与基础分泌的差别是可信的，p＜0.05；
    **-与基础分泌的差别是可信的，p＜0.05。
对门珍患者组进行的胃内含物分馏研究表明，食欲被破坏的患者其胃液具有适度降低的盐酸含量(表27)。
在同一组患者服用作为医药的本发明组合物时(总昼夜剂量为8-12毫克/千克体重)，在5-7昼夜内观察到胃粘膜酸化活性的提高(表28)。
应当指出，在没有服用本发明组合物的门诊患者身上，在该期限内则没有观察到自我产生的胃粘膜酸化功能的增长。
                          表25
             本发明组合物在戒酒综合症3天内对慢性酒精中毒患
             者胃粘膜酸化功能的影响(由10名患者构成的组)
胃酸份额   游离盐酸，мзкв/升，M±m   总盐酸，мзкв/升，M±m
第1份(0分钟，            0.85±0.39                         8.37±1.70基础分泌)第2份(过15分钟)          1.15±0.39                         11.60±1.80第3份(过30分钟)          1.45±0.38                         11.50±1.90第4份(过45分钟)          2.35±0.53                         14.20±3.00第5份(过60分钟)          1.40±0.33                         11.60±1.90用本发明组合物促进第6份(过75分钟，         4.70±1.30                         19.30±3.30促进的分泌)第7份(过90分钟)          6.80±1.20                         21.30±2.60第8份(过105分钟)         4.59±1.10                         16.80±1.80第9份(过120分钟)         1.40±0.60                         10.20±1.90
                          表26
     本发明组合物在戒酒综合症期间由慢性酒精中毒患者服用它4-
     6天之后对胃粘膜酸化功能的影响(由10名患者构成的组)
胃酸份额   游离盐酸，мзкв/升，M±m    总盐酸，мзкв/升，M±m
1   2    3
第1份(0分钟，基础分泌)第2份(过15分钟)第3份(过30分钟)第4份(过45分钟)第5份(过60分钟)第6份(过75分钟，促进的分泌)第7份(过90分钟)第8份(过105分钟)第9份(过120分钟)     5.96±0.906.08±0.909.62±1.1011.22±1.2013.05±0.93用本发明组合物促进32.50±3.0058.80±5.2052.60±5.0046.10±5.00    22.50±1.3023.10±2.2024.10±1.7027.40±1.7031.70±1.6859.90±4.3089.90±7.1083.30±5.6076.50±5.00
                          表27
本发明组合物对慢性酒精中毒门诊患者胃粘膜酸化功能的影响(由20名患者构成的组)
胃酸份额    游离盐酸，мзкв/升，M±m    总盐酸，мзкв/升，M±m
1    2    3
第1份(0分钟，基础分泌)第2份(过15分钟)第3份(过30分钟)第4份(过45分钟)第5份(过60分钟)第6份(过75分钟，促进的分泌)第7份(过90分钟)第8份(过105分钟)第9份(过120分钟)    3.52±0.334.02±0.384.71±0.314.94±0.414.52±0.37用本发明组合物促进8.95±0.6710.70±0.4211.70±0.3612.30±0.42    19.90±0.8921.40±0.7823.80±0.6625.05±0.5322.45±0.4227.75±0.4831.60±0.6033.35±0.3633.75±0.78
                     表28
本发明组合物在慢性酒精中毒门诊患者服用它5-7天之后对
    胃粘膜酸化功能的影响(由20名患者构成的组)
胃酸份额     游离盐酸，мзкв/升，M±m     总盐酸，мзкв/升，M±m
第1份(0分钟，基础分泌)第2份(过15分钟)第3份(过30分钟)第4份(过45分钟)第5份(过60分钟)第6份(过75分钟，促进的分泌)第7份(过90分钟)第8份(过105分钟)第9份(过120分钟)     6.40±0.576.99±0.6010.44±0.609.00±0.555.90±0.35用本发明组合物促进21.35±0.7253.85±3.5043.05±1.5644.60±2.02     22.65±0.7024.00±0.9627.60±1.1028.15±1.6819.25±1.0294.65±2.1089.10±5.9072.15±3.0077.20±4.20
本发明组合物具有抗酒精，促进胃粘膜能量交换、酸化和分泌功能，辐射防护和抗霍乱作用。并在以下几方面得到应用：在医学中作为药剂用于治疗酒精中毒、烈性酒醉及其后遗症，作为诊断液用于确定胃的酸化和分泌功能，用于治疗缺酸性和少酸性胃炎，用于治疗低血压症和衰弱状态，特别是在酒精中毒和大体力负荷(在运动医学中，在各种形态的生产活动的情况下)时使用，还可作为辐射防护剂用于防止辐射作用，以及用于霍乱的预防。

Claims (3)

1.药物组合物在制备用于预防和治疗酒精中毒和戒酒综合症的药物中的用途，所述药物组合物含有作为有效物质的琥珀酸和柠檬酸或它们的可药用盐的混合物。
2.按照权利要求1的用途，其中药物组合物在1剂量中含有0.1-0.3克琥珀酸和0.025-0.085克柠檬酸或它们的可药用盐。
3.按照权利要求1或2的用途，其中药物组合物含有作为药物溶剂的水或碱性矿泉水。
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