CN1051706C - 氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物戒降药物依赖性的新用途 - Google Patents

氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物戒降药物依赖性的新用途 Download PDF

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CN1051706C
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潘心富
邱芳龙
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Nanning Fengye Pharmaceutical Industry Co Ltd
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Abstract

本发明涉及氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，如河豚毒素，在戒除人类药物依赖性方面的新用途，该类化合物以皮下、肌肉或静脉注射的方式用于戒除人类生物碱类以及非氨基酸类含氮化合物，如阿片、海洛因、吗啡等的药物依赖性，该类化合物不具有成瘾性，脱瘾快，并较少毒副作用。

Description

氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物戒除药物依赖性的新用途
技术领域
本发明涉及氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，特别是涉及该类化合物在戒除人类生物碱类以及人工合成非氨基酸类含氮药物依赖性方面的新用途。
背景技术
对氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的研究源于对结晶河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)的研究。
河豚毒素(1，TTX)是一种公知的氨基全氢喹唑啉型化合物(Amino-Perhydro quinazoline)型化合物。其分子结构如下：
Figure C9519055600071
其分子式为C11H17N3O3，分子量319.27。河豚毒素存在于鱼纲硬骨鱼亚纲豚形目的豚科(Tetrodontidae)、剌豚科(Diodontidae)、翻车鱼科(Molidae)和三剌河豚科(Triodntiade)等科的近百种河豚鱼中，主要存在于其卵巢、肝脏、皮肤及肠胃系统中，其提取方法公开在T.Goto et al.，Tetrahedron，21，2059(1965)以及E.F.Murtha，Expte.Therap.，122，246(1958)等文献中。TTX的合成方法公开在Y.Kishi，et al.，J.Am.Chem.Soc.，94(26)，9217；9219(1972)中。以后的研究发现，虾虎鱼、蝾螈、箭毒蛙、章鱼、贝类、螺类、蟹类、鲎、海星等海生陆产的两栖、软体、节肢动物以及红藻类植物中均已检测到TTX及其衍生物的存在。近期的研究发现，TTX的来源可能为一些细菌，如弧菌、假单胞菌和交链胞菌等。
TTX的毒性极强，比氰化钠的毒性还要强1250倍，据估计0.5mg的TTX就足以毒死一个一般体重的人(70kg)，也有资料报导，对50kg的成人皮下注射300μg即可使人致死。
尽管对TTX的认识历史悠久，但人们对其在临床方面的应用主要集中在以下几个方面：
1、镇痛方面
(1)对神经、肌肉和关节等创伤、火伤、跌打损伤、挫伤等所产生的疼痛能发挥显著的镇痛作用，尤其是神经、关节、肌肉疼痛，只要不是痼疾，TTX的效果理想；
(2)用作局部麻醉药。TTX比一般的局部麻醉药要强上万倍(Kao CY and Fuhrman FA，J.Pharmacol.，140(1965)31-40)，USPat.4022899及US Pat.4029793已公开了一些将TTX与普通局麻药配伍的局麻药。
(3)用于晚期癌症患者的止痛，效果良好，且未见有成瘾性的报道(Kao CY，Pharm.Rev.18(2)：997，1966)。
2、镇静方面
(1)用作搔痒镇静剂，对于冬季皮肤痒症、痒疹、疥癣、皮炎等可以止痒而促进其痊愈；
(2)用作乎吸镇静剂，可治气喘和百日咳等症；
(3)用作尿意镇静剂，对遗尿症有良效。
3、镇痉方面
用作镇痉剂，可用于松驰肌肉痉挛、胃痉挛和其他痉挛，特别对于破伤风痉挛，被称为特效药。
4、降压方面
TTX的降压作用独特，对猫给药(iv)2-3μg/kg则能引起正常动脉压突然下降2/3，而作用时间又比较短，TTX可能在临床抢救高血压方面有一定的用途。
5、其他方面
(1)对麻疯病人的痛苦有一定的缓解作用(Nomiyama S：Fed.Proc.31：1117，1972)；
(2)由于TTX具有充血作用，对阳萎和妇女性欲缺乏等有效。
现有技术中尚未有关于TTX以及氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物应用于戒除药物依赖性的报道。
本发明中所述的“药物依赖性(drug dependence)”是指连续使用某些药物时，该药物与机体相互作用所造成的一种身体(生理)状态，表现为一种被迫地非治疗目的地滥用这些药物的行为或其他反应，为的是避免由于断用药物所引起的戒断综合症。这里所指的“药物”是指毒品中的生物碱部分，如阿片(opium)、吗啡(morphine)、可卡因(cocaine)、丙苯胺(amphetamine)类(冰)以及这类成瘾类生物碱，和人工合成的非氨基酸类含氮化合物，如海洛因(heroin)、杜冷丁(dolantin)、二氢唉托啡(dihydroetorphine)、美沙酮(methadone)。上述的“戒断综合症”是指连续使用上述药物，从而对这些药物产生依赖性的患者，一旦中断使用，身体所产生的剧烈生理反应而出现一系列症状，如出汗、流泪、打哈欠、寒战、起鸡皮疙瘩、瞳孔放大、呕吐、腹泻、腹痛、心律增加、血压上升、失眠、狂燥、震颤等。
吸毒的危害是众所周知的，寻求疗效高、副作用小的戒毒药物是社会的迫切需要。
目前，世界各国采用的戒毒方法主要是药物戒毒法，一般有下述三种方法：
1、服用含有少量阿片的药物。治疗时，按治疗阶段，将阿片含量逐渐递减，直至最终减为零。该方法持续时间较长(16天)，疗效一般。
2、口服美沙酮戒毒。该方法是一种毒品的替代方法，是目前常用的标准方法，多数患者能在10天内完全戒除阿片类依赖性。
3、用二氢唉托啡(DHE)治疗。临床试验结果，7-10天的递减疗法能缓解戒断症状。但使用中发现其具有明显的人依赖性。
4、丁丙诺啡(Buprenorphine)治疗。
5、其它药物，如可乐宁(clonidine)等。
目前，还有采用上述药物之间联合使用，如DHE和美沙酮联合治疗海洛因瘾[沙丽君等，新药与临床，13(6)，337-339(1994)]，上述药物与山莨菪碱联合使用，如小剂量DHE与山莨菪碱治疗海洛因依赖[苏木金等，中国药物依赖通报，2(1)：48-51(1992)]等。另外，山莨菪碱，以及山莨菪碱加氯丙嗪，均用来作为戒毒药物使用。
上述药物戒毒所利用的药物中，美沙酮、DHE等均为成瘾性的药物，长期使用同样成瘾。而山莨菪碱虽不具有成瘾性，但其副作用大，如产生视力模糊、气道分泌物干结、口干、尿床等不良反应。
因此，目前十分迫切需要无药物依赖性、疗效高且副作用小的戒除药物依赖性的药物。
本发明的目的在于提供氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，包括河豚毒素(TTX)，在制备戒除人类生物碱类药物依赖性的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供含有上述氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的戒除人类生物碱类药物依赖性的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物用于戒除人类生物碱类药物依赖性的方法。
发明内容
本发明涉及具有通式I的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物在制备戒除人类生物碱类药物依赖性的药物中的应用，
Figure C9519055600111
其中，
R2，R5可分别选自H，OH，OAc；
R1选自H，C1-C4的烷基，OH，OR，其中R为C1-C6的烷基，OC(O)R′，其中R′为C1-C3的烷基，NH2，NHR″，NR″R，其中R″、R分别为C1-C4的烷基；
R3，R4可为＝O；或
当R3为H时，R4可为：
         -ROH，其中R为C1-C7支链或直链的烷基，
         -CH(OH)NHOMe，
         -NAP-gly，
         -NAP-en，
         -CH2NH2，
         -CH2NHCH3，
         -AAG，
         -NMAG，或
         -ANT；
当R3为OH或OC(O)R，其中R为C1-C3的烷基时，R4可以是：
         -CHO，
         -CH2-Gly，
         -CH2-β-Ala，
         -CH2-Lys，
         -CH2-en，
         -CH2-NAP-Lys，
         -CH2-NAP-en，
         -CH(OH)CH(NH2)COOH；以及，
         -NH(CH2)nCOOH；
         -NH(CH2)nNH2；或
         -NH(CH2)nCH(NH2)COOH；其中，n＝1-6；
其中：所述的en为乙撑基，；
      NAP为4-叠氮-2-硝基苯甲酰氨基，如式(a)所示；
      AAG为2-叠氮邻氨基苯甲酰氨基，如式(b)所示；
      NMAG为邻甲氨基苯甲酰氨基，如式(c)所示；
      ANT为邻氨基苯甲酰氨基，如式(d)所示。
Figure C9519055600131
本发明优选三种类型的这类化合物，即通式为II、III和IV的化合物。
具有通式II的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物为：
Figure C9519055600132
其中，R1选自OH，H，C1-C4的烷基或烷氧基以及任意取代的氨基。
其中，更优选的化合物是：
河豚毒素        R1＝OH  (1)；
脱氧河豚毒素    R1＝H   (2)；
具有通式III的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物：其中，R3，R4为＝O，或
  R3＝H时，
  R4为：  -CH2OH，
          -CH(OH)NHOMe，
          -NAP-gly，
          -NAP-en，
          -CH2NH2，
          -CH2NHCH3，
          -AAG，
          -NMAG，或
          -ANT；
其中，更优选的化合物为：
AAG-降河豚毒素    R4＝AAG  (3)；
NMAG-降河豚毒素   R4＝NMAG (4)；
ANT-降河豚毒素    R4＝ANT  (5)；以及，
降解河豚毒素  R3，R4为＝O (6)。
具有通式IV的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物为：其中，R4为：-CHO，
        -CH2-Gly，
        -CH2-β-Ala，
        -CH2-Lys，
        -CH2-en，
        -CH2-NAP-Lys，
        -CH2-NAP-en，
        -CH(OH)CH(NH2)COOH；
        -NH(CH2)4CH(NH2)COOH；
        -NHCH2COOH；
        -NHCH2CH2COOH；以及，
        -NHCH2CH2NH2。
其中，更优选的化合物为：
氧代河豚毒素  R4＝CHO(7)；
奇里基斑足蟾毒素(chiriquitoxin)
              R4＝CH(OH)CH(NH2)COOH    (8)；以及R4为如下取代基的化合物：
        -NH(CH2)4CH(NH2)COOH    (9)；
        -NHCH2COOH             (10)；
        -NHCH2CH2COOH          (11)；以及，
        -NHCH2CH2NH2           (12)。
上述氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，包括河豚毒素，能抑制吗啡类依赖的戒断症状，亦不被拮抗剂所催瘾。在戒断反应最激烈时给予治疗，即采用适量的该化合物，能有效地、及时地抑制和缓解戒断症状，消除患者的不安感。接受治疗后5-30分钟，戒断症状均明显缓解或消失，患者能安静，几乎都表现出口、舌、唇等部位的麻木感，但患者没有不快之感觉。这种麻木抵消了对海洛因等毒品的渴望。维持数天后(2-8天，一般为2-3天)，戒断症状完全消失，尿吗啡检验转阴性，达到临床脱瘾。停用上述氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物之后，对该药无依赖，无不良反应及副作用。在使用上述氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物治疗的患者中，无一例因恶心、呕吐、虚脱、昏迷等原因而使用其他药物治疗的，没有采用DHE及美沙酮治疗所产生的副作用。
本发明进一步涉及一种具有戒除药物依赖性作用的药物组合物，其中含有有效剂量的上述氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物。本发明的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物可根据现有技术制成各种剂型，其中可含有药物学上可接受的载体、赋形剂或其他添加剂，如制成注射剂，包括皮下、肌肉或静脉注射用注射剂，口服剂，包括舌下含服剂，等。但口服的有效剂量远高于注射有效剂量，前者约为后者的20倍。故优选注射剂，优选将上述氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物溶解于弱酸性水溶液中，如pH为4-5的苯甲酸、醋酸等中。
上述通式I的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，在戒除药物依赖性的应用中，当采用皮下、肌肉或静脉注射时，有效剂量为5μg到300μg。
本发明还涉及一种戒除人类药物依赖性的方法，包括口服，或，皮下、肌肉或静脉注射有效剂量的上述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物。
虽然本发明用于戒除药物依赖性的化合物均为剧毒物质，但其使用量远小于静脉注射的中毒剂量，如TTX的中毒剂量为300μg/人。
采用本发明的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，或配合使用其他戒毒药共同使用，可在3-5天戒除如阿片、海洛因、吗啡、可卡因、丙苯胺类(冰)、杜冷丁、二氢唉托啡、美沙酮以及这类成瘾类生物碱的药物依赖性，不具有成瘾性，且戒毒时间短、毒副作用小，身体恢复较快(7-10天)。
本发明的最佳实施方式实施例1
3毫克化合物(1)TTX溶解于pH为4的苯甲酸9.4克的200毫升注射用水中，分装成100份，每份含化合物(1)30μg，制成针剂(1)。实施例2
15毫克化合物(2)溶解于pH为4的苯甲酸200毫升中，分装成100份，每份含化合物(2)150μg，制成针剂(2)。实施例3-5
分别称取10毫克化合物(3)-(5)溶解于pH为4的醋酸200毫升中，分装成100份，每份含化合物(3)-(5)100μg，制成针剂(3)-(5)。实施例6
15毫克化合物(6)溶解于pH为4的苯甲酸200毫升中，分装成100份，每份含化合物(6)150μg，制成针剂(6)。实施例7
3毫克化合物(7)溶解于pH为5的苯甲酸200毫升中，分装成100份，每份含化合物(7)30μg，制成针剂(7)。实施例8
3毫克化合物(8)溶解于pH为4的醋酸200毫升中，分装成100份，每份含化合物(8)30μg，制成针剂(8)。实施例9-12
分别称取6毫克化合物(9)-(12)溶解于pH为5的醋酸200毫升中，分装成100份，每份含化合物(9)-(12)60μg，制成针剂(9)-(12)。实验例实验例1：对比实验材料与方法
1、采样方式
进行TTX脱瘾治疗的患者共2768例，完成疗程2500例，脱试228例，脱试患者为头3天戒断症状难忍要求中止治疗的206例，发现有严重传染病的17例，转院治疗5例。
在上述戒除毒瘾的2500例患者中，年龄最大者45岁，最小13岁，平均23.5岁，吸毒历史最长为20年，最短0.25年，平均1.8年，男性2125例(85％)，女性375例(15％)。
毒品滥用种类：阿片831例，海洛因1570例，吗啡41例，DHE50例，杜冷丁5例，可卡因2例，安非他明1例。
滥用方式：iv 930例，烟吸1570例。
每日吸量最大5.0克，最小0.1g，毒瘾程度初步划分轻度(A组)，1050例，脱试50例，完成戒毒共1000例。中度(B组)，1100例，脱试100例，完成若毒共1000例。重度(C组)，568例，脱试68例，完成治疗的500例。对照组(D组)，随机选择60例，脱试10例，共完成戒毒的50例。
2、入组病例的选择
2.1  验证场所及病例来源
验证场所为中国政府正式批准承认的康复医院和戒毒机构。入组病例为自愿戒毒的鸦片、吗啡、杜冷丁、海洛因、二氢埃托啡等毒品的依赖者，入所时由其本人及家属覆行自愿入所治疗手续。整个治疗期间病人均享有滥用毒品以外的人身自由。
2.2诊断标准
参照WHO对药物依赖性的定义和美国DSM-III-R的标准对病例进行诊断：入院后做尿检，测定为阳性并以纳洛酮催瘾试验为阳性以及TTX治疗前患者瘾发症状明显者。
3、戒毒方案设计
3.1分组
入组病例入所后均进行详细体检，并按吸毒时间长短，吸毒量、毒品种类、身体素质、精神状态等将患者分为轻、中、重度三种进行一般、重点及特殊护理。
4、方法
4.1观察方法
4.1.1参照文献的标准，按照戒断症状的临床表现和程度对症状进行分级。一般分为III级。
4.1.2对治疗前后症状出现率进行评分。
I级症状2×5；II级症状3×6；III级症状4×8。
4.1.3自拟不良反应观察表对治疗前后不良反应进行评分。“1”询问后发现；“2”主诉能忍受；“3”不能忍受，需减少药量；“4”中断治疗。
4.1.4抑制效果，以上两种评分之和。分值愈低，抑制效果愈明显，反之则抑制效果愈差。
治疗前进行全面临床检查，包括系统体查。对戒断症状则以主诉，主观体征记分。实验室检查包括血、尿常规，肝功能，心电图及心肺X线，尿液毒品检测等。排除躯体合并症，精神病和心血管疾病患者。治疗开始后由专人负责观察，每日记录疗效评分。每日用药后测量血压，心率变化及不良反应评分。3-8天为一疗程，治疗结束后即进行疗效判断，并将结果进行统计学处理。
4.2治疗方法
A组：TTX(取自实施例1)治疗组；
B组：TTX+安定药治疗组；
C组：TTX+激动剂治疗组；
D组：对照组。其中：
A组：对吸毒量少，吸毒时间短，身体体质较好，意志较坚强可纯粹采用TTX治疗，每日1支，im，连用3支。
B组：对吸毒量较大，吸毒时间较长，意志不够坚定，身体体质较差者，采用TTX加安定药。前3天，每日2次，每次1-2支im或iv，并于首次用药后4-6小时用安定10-20mg于500ml 5-10％的葡萄糖生理盐水中iv点滴，2次/天，仍不能入睡者，再加入冬眠灵50-100mg。
C组：这类患者一般吸毒量每天在2g以上，吸毒史2年以上，另外还滥用过阿片，二氢埃托啡等毒品及安定、冬眠灵等神经药物。入所时体质很差，意志薄弱。这类瘾君子入所的目的一般都是为了减毒而不是戒毒。对这类患者的用药分别采用了两种方案：
C1方案：第1-5天，每天TTXim两支，并在第1-3天辅以激动剂，如美沙酮，第1天30-40mg，第2天20-30mg，第3-4天20mg，第5天10mgpo，第6-8天对症治疗；
C2：第1-5天TTX2支，im，2小时后po安定10mg，氯氮平25mg。特别严重者可首次使用TTX2支后，50-100mg冬眠灵。于5-10％葡萄糖生理盐水，iv，点滴。还可配合艾司唑仑3-4mg/天，po或氯硝西泮6-10mg/天，po，如此维持3-4天，以后剂量渐减至7天。
D组：对照组分成两种治疗方案：
D1：美沙酮po；
D2：DHE iv或po。
各组逐日剂量见表1。结果
1、疗效标准
本方案所有观察记录均量表化，逐日定时观察并兼顾患者主述进行评分，确定疗效标准。
1.1显效，客观体征消失，主观症状明显缓解。72小时抑制效果评分在25分以下；疗程结束时评分在10分以下。
1.2有效，体征减少，主观症状减轻。72小时抑制效果评分在60分以下；疗程结束时评分在25分以下。
1.3无效，体征稍减或不减，主观症状明显。72小时抑制效果评分在60分以上；疗程结束时评分在25分以上，或中途停药者。
2、疗效评定
2.1治疗组用药后能明显抑制戒断症状的产生和反应程度，72小时及治疗末期疗效结果与对照组比较差别非常显著(P＜0.01)见表2。
2.2各级戒断症状的抑制效果
见表3。治疗前六组分级症状总分P＞0.05，治疗后72小时六组间证状总分下降均有显著性差异(＜0.01)。72小时以后治疗组间A、B组与C1、C2组症状总分下降P＞0.05。
2.3各种戒断症状的抑制效果
比较各种戒断症状在治疗前后的出现人次，治疗组在治疗15分钟及72小时后均有显著的减少，尤以A、B组明显，各种戒断症状治疗的结果见表4。
3、药物起效时间比较
所有入组病例待戒断症状发展至高峰(症状打分≥20分)方投予药物。观察戒断症状显著缓解或基本消失的时间。结果：
TTX肌注       3-20min，平均8.00±2.00min；
TTX静脉滴注   2-15min，平均5.40±1.20min；
DHE肌注       7-25min，平均10.50±4.50min；
DHE静滴       5-20min，平均13.11±4.12min；
美沙酮口服    50-90min，平均71.00±21.86min。TTX不论何种途径给药都明显比对照药物起效快。
4、Hamilton焦虑量表逐日变化情况
结果见表5。
Hamilton焦虑量表各组变化趋势与戒断症状逐日变化趋势密切相关。六组在开始治疗后分值均下降，A、B、C1、C2组平稳，D2组第4天，第5天升高后逐日回落，D1组则在停药后的第8-10天焦虑分值升高。A、B、C与D比较，均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。
5、药物的不良反应
A、B、C1、C2、D1、D2六组用药未见不良反应，治疗前后复查血相，肝、肾能，及心电图均未见异常。治疗后复查尿液毒品含量及纳洛酮催瘾试验均为阴性。
使用TTX的A组患者大多有舌尖、嘴唇微麻异常感觉。B组少数患者有此感觉。C组仅有个别患者有此感觉。
使用DHE和美沙酮的D2、D1组部分患者有头晕，心悸，恶心，多汗等症状。
几乎所有危重患者在戒断后期均有周身疼痛，乏力等感觉。
6、脱试率
在治疗过程中有部分患者脱试。其中A组约5％，B组10％，C1组12％，C2组15％，D1组15％，D2组35％。实验例2：典型病例病例1-20
表6显示典型病例1-20的性别、药物依赖种类、吸毒年限、方式及采用本发明实施例1-8针剂(表示为(1)-(8))治疗的用量及治疗天数，表7显示治疗前患者的戒断症状，包括自觉症状和他觉症状，表8显示注射本发明的药物后5-15分钟及其注射后第四天患者的脱瘾情况。表明本发明的化合物脱瘾快，副作用小。工业应用性
本发明对题述化合物新用途的发现可将该类化合物用于制备戒除人类药物依赖性的药物。表1 TTX及对照组戒毒药物逐日剂量表
   用药天数     A组     B组                   C组         D组
TTX，im，μg  TTX，im，μg     C1     C2   D1   D2
    n＝1000     n＝1000   TTX.im/iv，μg  TTX.im/iv，μg   美沙PO(mg)   DHEμg
    d1     30     60     60+美沙酮30mg po  60+安定10mg+氯氮平25mg    30   400iv
d2 30     60+安定10-20mg 500ml葡萄糖水 60+美沙酮30mg po 60+安定10mg+氯氮平25mg 30   400iv
d3 30 同上     60+美沙酮20mg po 同上    30   400iv
d4 60 同上 同上 20   350po
    d5     30     30+美沙酮10mg po 同上    15   300po
d6 30 同上 30+安定10mg 15   200po
d7 30 同上 10   150po
d8 5   100po
表2治疗组和控制组疗效比较
分组 病例数           72h效果           末期效果 有效率％
  显效   有效   无效   显效   有效   无效
治疗组A     1000     970     30     0     950     50     0     100
治疗组B     1000     750     240     10     510     488     2     98.8
治疗组C1     250     100     125     25     75     170     5     98
治疗组C2     250     80     120     50     60     183     7     97.2
治疗组D1     20     10     8     2     5     14     1     95
治疗组D2 20 12 6 2 6 13 1 95
表3戒断症状计分逐日变化表
日期 A组 B组     C组                D组
  C1   C2   D1     D2
  治疗前   10.0±0   16.5±2.3   25.4±3.2   25.5±3.3   17.4±7.9     17.4±2.0
  治疗d1   5.0±1.5   11.6±1.4   16.8±4.2   12.7±2.9   11.0±3.0     5.1±3.2
  治疗d2   3.5±1.5   8.3±1.9   9.6±2.5   9.9±2.5   10.0±2.9     4.5±3.3
  治疗d3   1.9±1.3   6.0±2.0   9.5±2.3   8.0±2.7   8.1±2.6     3.3±2.5
  治疗d4   4.4±1.8   7.1±1.3   6.2±2.1   7.3±2.3     6.5±3.7
  治疗d5   1.6±1.5   5.1±1.7   5.2±1.8   5.5±2.1     5.5±2.9
  治疗d6   4.3±1.4   4.3±1.7   4.4±1.5     4.3±1.2
  治疗d7   1.6±1.4   1.6±1.5   2.1±1.6     3.1±1.5
  治疗d8   1.3±1.5   1.3±1.4   4.5±1.0     2.8±1.7
表4治疗前后戒断症状计分(X±s)
戒断症状     A组治疗   B组治疗   C1组治疗   C2组治疗   D1组治疗   D2组治疗
    前(15min)72h后   前(15min)72h后   前(15min)72h后   前(15min)72h后   前(15min)72h后   前(15min)72h后
    流泪     983(81)1   985(180)120     246(210)171     245(208)71     19(20)17     18(3)19
    流涕     980(40)31   1000(112)101     250(167)198     250(200)77     20(20)18     19(3)20
    呵欠     921(450)21   999(720)57     250(172)98     250(198)42     20(20)16     20(10)20
    失眠     998(350)98   998(620)512     250(160)198     25(220)72     19(19)17     19(18)18
    鸡皮疙瘩     921(80)2   958(120)81     245(42)25     246(41)41     17(19)18     18(18)18
    呕吐     142(0)0   167(34)11     47(40)3     50(41)0     7(8)8     4(1)8
    恶心     640(0)0   941(100)20     236(41)7     225(40)3     15(17)15     14(7)11
    厌食     945(400)41   958(801)122     241(202)51     240(240)230     18(19)20     19(17)19
    焦躁不安     998(151)123   998(670)210     250(240)50     250(210)17     19(20)19     18(17)20
    周身疼痛     888(101)140   966(121)720     248(240)247     241(240)247     17(19)18     17(13)18
    腹痛腹泻     850(32)21   900(401)120     247(128)33     235(131)17     15(16)14     16(16)17
    肌肉震颤     683(121)90   590(252)257     130(60)57     150(48)12     11(11)13     10(13)17
    脉搏加快     830(71)3   835(307)123     213(200)35     215(147)35     10(14)18     10(14)19
    忽冷忽热     958(21)0   960(25)3     249(120)7     245(98)8     18(20)19     17(14)18
瞳孔(mm)     2.8±0.31.4±0.8   2.9±0.81.8±0.5     2.3±0.51.3±0.7     2.8±0.51.9±1.0     2.5±0.41.9±1.1     2.4±0.71.7±0.7
    软弱无力     767(667)672   880(701)808     245(245)246     225(224)248     15(17)19     18(7)19
    渴求     999(450)720   1000(611)881     250(249)125     250(230)247     20(20)20     20(19)20
DSM-III-R1诊断标准表5焦虑症状计分(HAMA)逐日变化表
日期   A组n＝1000   B组n＝1000   C1组n＝250   C2组n＝250   D1组n＝20   D2组n＝20
    X±S     X±S     X±S     X±S     X±S     X±S
  治疗前     22±4     24±5     25±5     22±4     22±4     22±4
  后d1     11±5     13±6     11±5     18±5     11±5     3.3±2.5
    d2     8±4     11±5     8±5     11±5     8±5     3.2±2.5
    d3     7±3     10±4     5.1±2.8     10±4     5±3     2.3±1.5
    d4     4±3     8±4     4.8±2.8     7±3     4.8±3     8±5
    d5     3±2     4±2     4±3     5±7     4±3     6±3
    d6     3±2     4±3     4±3     0±3     0.7±2.7
    d7     6.4±2.2     3.5±2.5     5.3±2     4.9±2.6
    d8     7.0±2.7     3±2.5     4±2.5     4.5±3.0
表6本发明药物脱瘾使用剂量(20例典型病例的使用情况)
  病例号     性别   中毒种类 年限     毒品使用量/日   毒品使用方法   脱瘾药    用量    使用方式  使用天数
    1     男   海洛因     4     0.2g   静脉注射   (1)   30μg×10     im     5
2 男 鸦片 4 0.4g 吸入 (2) 150μg×8 im 3
3 男 鸦片 1 0.4g 吸入 (3) 100μg×5 im 2
4 男 海洛因 7个月 1.0g 吸入 (4) 100μg×4 im 3
5 男 海洛因 3 1.0g 吸入 (5) 100μg×8 im 4
    6     男   海洛因     1     1.0g   吸入   (6)   150μg×5     im     3
    7     女   海洛因     1.6     0.8g   静脉注射   (7)   30μg×8     iv     6
8 男 鸦片 1 0.2g 吸入 (8) 30μg×7 im 3
9 男 鸦片 4 0.8g 吸入 (9) 60μg×6 im 4
10 男 海洛因 4 1.0g 吸入 (10) 60μg×6 im 3
    11     男   海洛因     5     0.4g   吸入   (11)   60μg×10     im     3
12 男 海洛因 4 1.0g 吸入 (12) 60μg×12 im 6
13 男 海洛因 5 1.2g 静脉注射 (8) 30μg×11 iv 4
14 男 海洛因 9 0.5g 吸入 (11) 60μg×4 im 4
15 男 海洛因 5 1.5g 静脉注射 (12) 60μg×13 iv 4
    16     男   海洛因     1     0.5g   静脉注射   (10)   60μg×5     im     3
    17     男   鸦片     5     1.5g   吸入   (2)   150μg×5     im     5
18 男 鸦片 20 1.2g 吸入 (3) 100μg×3 im 5
19 男 海洛因 2 2.5g 吸入 (1) 30μg×7 im 7
20 男 海洛因 5 3.5g 静脉注射 (1) 30μg×8 iv 6
表7本发明药物使用前患者的戒断症状
病例     自觉症状     他觉症状
烦躁感 关节四肢痛 冷感 失眠 兴奋 口渴 呼吸困难 头痛 腹痛 恶心 下肢酸痛 胸部苦闷 胃痛 哈欠 皮肤痒 流泪 手指震颤 流鼻涕 散瞳 缩瞳 呕吐 下痢 恶心 流涎 辗转反侧 脚足烦躁 腹鸣 咳嗽 失调 呻吟 发汗 尿蛋白 呼吸数 脉搏 血压
  1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20   88   90/60
  2 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20   84   100/70
  3 + + + + + + + + + + + + + + + + + 18   80   100/70
  4 + + + + + + + + + + + + + + + + 20   88   90/80
  5 + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20   82   90/60
  6 + + + + + + + + + + + + + + + 20   90   90/60
  7 + + + + + + + + + + + + + + + + 20   90   90/60
  8 + + + + + + + + + + + + + + + 20   84   100/70
  9 + + + + + + + + + + + + 20   88   96/70
  10 + + + + + + + + + + + + + + + + 20   84   90/60
  11 + + + + + + + + + + + + + + 18   80   100/70
  12 + + + + + + + + + + + + + 20   72   100/88
  13 + + + +   + + + + + + + 20   84G   100/70
  14 + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20   82   90/60
  15 + + + + + + + + + 20   76   96/68
  16 + + + + + + + + + + + + + + + + + 20   90   100/70
  17 + + + + + + + + + + + + + 20   90   90/60
  18 + + + + + + + + + + + + + 20   84   90/60
  19 + + + + + + + + + + + + + + + 20   84   90/80
  20 + + + + + + + + + + + + + + 20   88   90/70
表8本发明药物使用后患者的脱瘾情况
病例            本发明化合物注射(后)5min-15min     第四天
  舌口唇纯麻感    四肢纯麻感   患者自身感觉  脉搏(注射后血压无显著变化 尿液测吗啡结果
  1   (+)   良好     74     阴性(-)
2 (+) (+) 良好 78 阴性(-)
  3   (+)     (+)   良好     78     阴性(-)
  4   (+)   不好     86     阴性(-)
  5   (+)     (+)   良好     80     阴性(-)
  6   (+)   良好     86     阴性(-)
  7   (+)   良好     86     阴性(-)
  8   (+)   良好     80     阴性(-)
  9   (+)   良好     82     阴性(-)
  10   (+)     (+)   良好     80     阴性(-)
  11   (+)   良好     76     阴性(-)
  12   (+)   良好     70     阳性(+)
  13   (+)     (+)   良好     80     阴性(-)
  14   (+)   良好     78     阴性(-)
  15   (+)   良好     74     阳性(+)
  16   (+)     (+)   良好     86     阳性(+)
  17   (+)   良好     84     阴性(-)
  18   (+)   良好     80     阴性(-)
  19   (±)     (±)   良好     84     阴性(-)
  20   (-)   良好     84     阳性(+)

Claims (16)

1、具有通式I的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物在制备戒除人类药物依赖性的药物中的应用，
Figure C9519055600021
其中，
R2，R5可分别选自H，OH，OAc；
R1选自H，C1-C4的烷基，OH，OR，其中R为C1-C5的烷基，OC(O)R′，其中R为C1-C3的烷基，NH2，NHR″，NR″R，其中R″、R分别为C1-C4的烷基；
R3，R4可为＝O；或
当R3为H时，R4可为：
          -ROH，其中R为C1-C7支链或直链的烷基，
          -CH(OH)NHOMe，
          -NAP-gly，
          -NAP-en，
          -CH2NH2，
          -CH2NHCH3，
          -AAG，
          -NMAG，或
          -ANT；
当R3为OH或OC(O)R，其中R为C1-C3的烷基时，R4可以是：
          -CHO，
          -CH2-Gly，
      -CH2-β-Ala，
      -CH2-Lys，
      -CH2-en，
      -CH2-NAP-Lys，
      -CH2-NAP-en，
      -CH(OH)CH(NH2)COOH；以及，
      -NH(CH2)nCOOH；
      -NH(CH2)nNH2；或
      -NH(CH2)nCH(NH2)COOH；其中，n＝1-6；
其中：所述的en为乙撑基；
      NAP为4-叠氮-2-硝基苯甲酰氨基；
      AAG为2-叠氮邻氨基苯甲酰氨基；
      NMAG为邻甲氨基苯甲酰氨基；
      ANT为邻氨基苯甲酰氨基。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物为具有通式II的化合物，其中，R1选自OH，H，C1-C4的烷基或烷氧基，NH2，NHR″，NR″R，其中R″、R分别为C1-C4的烷基。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物为具有通式III的化合物，其中，R3，R4为＝O，或
  R3＝H时，
  R4为：-CH2OH，
        -CH(OH)NHOMe，
        -NAP-gly，
        -NAP-en，
        -CH2NH2，
        -CH2NHCH3，
        -AAG，
        -NMAG，或
        -ANT；
其中，所述的en，NAP，AAG，NMAG和ANT具有上述同样的定义。
4、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物为具有通式IV的化合物，
Figure C9519055600042
IV其中，R4为：-CHO，
        -CH2-Gly，
        -CH2-β-Ala，
        -CH2-Lys，
        -CH2-en，
        -CH2-NAP-Lys，
        -CH2-NAP-en，
        -CH(OH)CH(NH2)COOH；
        -NH(CH2)4CH(NH2)COOH；
        -NHCH2COOH；
        -NHCH2CH2COOH；以及，
        -NHCH2CH2NH2，
其中，所述的en和NAP具有上述同样的定义。
5、如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R1为OH。
6、如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R1为H。
7、如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为AAG。
8、如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为NMAG。
9、如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为ANT。
10、如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R3，R4为＝O。
11、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为CHO。
12、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为CH(OH)CH(NH2)COOH。
13、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为-NH(CH2)4CH(NH2)COOH。
14、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为-NHCH2COOH。
15、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为-NHCH2CH2COOH。
16、如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物的R4为-NHCH2CH2NH2。
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Owner name: ZHONGGUORENMINJIEFANGJUNYAOWUHUAXUEYANJIU INSTITU

Free format text: FORMER OWNER: NANNING FENGYE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20021122

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20021122

Address after: 102205 1044 box 400, Beijing

Patentee after: Qiu Fanglong, Institute of medicinal chemistry, Chinese PLA

Address before: 530022, 13-3 Lake Road, Nanning, the Guangxi Zhuang Autonomous Region

Patentee before: Nanning Fengye Pharmaceutical Industry Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: GUANGZHOU HONGJINTIAN BIOLOGICAL SCIENCE CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: CHINESE PEOPLE S LIBERATION ARMY INSTITUTE OF MEDICINAL CHEMISTRY; QIU FANGLONG

CP03 Change of name, title or address

Address after: 510640 Guangzhou private science and Technology Park 863 industry promotion center two floor

Co-patentee after: Qiu Fanglong

Patentee after: Guangzhou Acer Jintian Biotechnology Co. Ltd.

Address before: 102205 1044 box 400, Beijing

Co-patentee before: Qiu Fanglong

Patentee before: Institute of medicinal chemistry of PLA

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Correction item: Patentee

Correct: Guangzhou Acer Jintian Biotechnology Co. Ltd.

False: Guangzhou Acer Jintian Biotechnology Co. Ltd.|Qiu Fanglong

Number: 36

Volume: 22

CI03 Correction of invention patent

Correction item: Patentee

Correct: Guangzhou Acer Jintian Biotechnology Co. Ltd.

False: Guangzhou Acer Jintian Biotechnology Co. Ltd.|Qiu Fanglong

Number: 36

Page: The title page

Volume: 22

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: GUANGZHOU HONGJINTIAN BIOLOGICAL SCIENCE CO., LTD. QIU FANGLONG TO: GUANGZHOU HONGJINTIAN BIOLOGICAL SCIENCE CO., LTD.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHENZHEN CITY HONGJINTIAN BIOLOGY SCIENCE CO., LT

Free format text: FORMER OWNER: GUANGZHOU HONGJINTIAN BIOLOGICAL SCIENCE CO., LTD.

Effective date: 20071221

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20071221

Address after: Unit 8, unit 2, garden 301, Shekou Industrial seven road square, Shenzhen, Nanshan District

Patentee after: Shenzhen Hongjintian Biotechnology Technology Co., Ltd.

Address before: Guangzhou private science and Technology Park 863 industry promotion center two floor

Patentee before: Guangzhou Acer Jintian Biotechnology Co. Ltd.

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Expiration termination date: 20150311

Granted publication date: 20000426