CN1197568C - 用于控制广谱疟疾的双氢青蒿素制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于控制广谱疟疾感染的增强制剂，该制剂包括药学上有效量的双氢青蒿素和植物油，以及制造所述双氢青蒿素制剂的方法和用所述制剂治疗哺乳动物疟疾感染的方法。

Description

用于控制广谱疟疾的双氢青蒿素制剂及其制备方法
本发明涉及用于紧急处理及控制无并发症的、严重的和并发的脑型和耐多种药物的疟疾的青蒿素衍生物(双氢青蒿素)制剂。双氢青蒿素是青蒿素的乳醇衍生物，青蒿素是植物Artemisia annua的主要抗疟成分。
疟疾是由疟原虫属的血原虫引起的。四种感染人类的疟原虫为间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫。最后一种能引起严重的并发症和脑型疟疾，该种疾病能使患者陷入昏迷，最后导致死亡。在世界上许多地方出现的恶性疟原虫虫株对氯喹、甲氟喹、卤泛群、奎宁、复方磺胺多辛十乙胺嘧啶和复方磺胺林(sulfa methopyrazine)十乙胺嘧啶等优选的控制疟疾药物都有耐药性。同样，各国也再现间日疟原虫感染对氯喹有耐药性。患这种疾病的有二亿七千万人以上，每年有120-170万人死亡。5岁以下的儿童由于缺乏对这种疾病的免疫力而特别对此敏感，死亡率很高(Ziffer H；Highet RJ和Klayman DL；Artemisinin anendoperoxide antimalarial from A.annua.Progress in the chemistry of organic naturalproduct：Herz W(Ed.).Springer Wien New York.1997.P.121-214)。
有严重并发症的疟疾是威胁生命的疾病，且昏迷的脑型疟疾病例需要紧急的注射治疗。严重的恶性疟原虫感染在城乡中甚为常见，对这种疾病的治疗由于出现耐药性感染问题而变得十分困难。昏迷病例一般不能生存72小时以上，因而需要紧急的抗疟药治疗。各种抗疟药的栓剂制品可在农村中及在初级保健中心作为有效的急救药使用。这些制剂给药容易，甚至可由边远地区技术不熟练的保健人员使用。有几篇报导已经发表支持了青蒿素的直肠栓剂在临危病例及包括脑并发症的严重病例在降低其恶性疟寄生物血症方面有强效的观察(Vinh等(1997)Trans Roy Soc.Trop.Med.Hyg.91.465-467；Li等1985.J.Trad.Chinese Med.5，159-161)。
内过氧化物是属于有希望的一类抗疟药，它可以对付耐药性寄生虫以及重症疟疾的快速进展和并发症(这些疾病除非能采取紧急治疗否则能致死)的双重挑战。青蒿素是一种含内过氧物桥(c-o-o-c)的倍半萜烯内酯，在抗疟药中是独一无二的。双氢青蒿素(DHA)是还原的青蒿素乳醇衍生物，其半合成衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯及Artelinate)为乳醇的醚或酯。通常，内过氧化物在所有上述衍生物中存在，较现有的抗疟药有某些优点。这些衍生物对现有的抗疟药只有极少或没有交叉耐药性。内过氧化物作用快速，清除外周血管的寄生虫较其他可以得到的药物更为快速，尽管进行了广泛的临床试验，但尚未发生对内过氧化物的最后的抗药性(White N.J.，1994，Artemisinin Current Status：Trans R.Soc.Trop Med.Hyg.(88 Suppl)53-54)。这些药物(蒿乙醚、蒿甲醚)的诱人的特点是在临床处方剂量时尚未见有全身性神经毒性(Looaresuwan，S.等1997 Acta.Tropica. 67，197-205)。
双氢青蒿素(DHA)是药用植物Artemisia annua中主要抗疟成分青蒿素的最简单的半合成衍生物[Warburton，D.(1984)Hand book of Experimental Pharmacology，Ma Cmillan NY pp.471-495：Hoffman，S.L.，(1986).Clin Trop.Med.CommunicableDis. 1，171-274]。它具有相当程度的体内外活性，较青蒿素强，为其3.8至5倍(deVries，p.et al(1996)，Drugs  52 818-836，China Cooperative Research group onQinghaosu，(1982b)J.Trad.Chin.Med. 2，17-24)；Gu，H.M等(1984)Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg. 78，265-270]。对耐药性的恶性疟原虫培养物(W-2 Indo-China和D-6 Sierre Lone虫株)的体外生物测定表明DHA的直接抗疟能力高于蒿甲醚及蒿乙醚β(Lin，A.J等(1987)J.Med.Chem. 30，1247-1250]，但因其在水中溶解度差，因此DHA仅用于口服制剂(片剂)配方中[Li，Q.G等(1998)J.Pharm.Pharmaeol.50 173-182].DHA曾主要用于制造诸如溶于油的蒿甲醚(AM)和蒿乙醚(AE)以及水溶性青蒿琥酯(AS)等半合成衍生物[Luo，X.等，(1984)Helv.Chem.Acta. 67，1515-1522；Lin，A.J.et al.(1987)J.Med.Chem， 30，2147-2150；Brossi，A.等(1988)J.Med.Chem. 31，645-650]。
Zhao和Song(1994 Yao Hsuch Pao， 28，342-346)比较了口服双氢青蒿素(DHA)和青蒿素(QHS)片剂在志愿者体内的药代动力学，报导了DHA(口服片剂)与QHS(口服)相比有极高的生物利用度，QHS的血清水平仅为口服DHA制剂的1.62～10.8％。据报导口服DHA的杀血中裂殖体效果远比QHS为佳。Qi-Gui Li等(1998 J.Pharm.Pharmacol. 50，173-182)比较了大鼠中DHA与蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酸的口服生物利用度，结论为口服DHA的最高血浆浓度(769±218)，蒿甲醚(381±113)，蒿乙醚(324±10)和青蒿琥酸(208±25ng ml-1)。血浆浓度时间曲线下面积(ngh ml-1)以口服DHA为最高(615±56)，相比之下蒿甲醚(306±68)，蒿乙醚(298±68)和青蒿琥酸(217±34)。消除半衰期(h)以DHA为较长(4.94±0.73)，相比之下蒿甲醚(2.04±0.18)，蒿乙醚(1.79±0.47)及青蒿琥酸(1.34±0.26h)。据报导，DHA是诸如蒿甲醚(AM)、蒿乙醚(AE)、青蒿琥酸(AS)和Artelinic acid(AL)等青蒿素衍生物的活性代谢物。
Benakis等(1996)对六个无并发症的恶性疟病例予以口服双氢青蒿素片剂(60mg剂量，代表每日剂量之半)在四个病例中于1-2小时内记录到双氢青蒿素的血浆峰值(0.26～0.71微克/毫升)。随后，血浆水平迅速下降，至6小时全部排出。DHA的消除半衰期为0.71～1.45小时，2例对药物能完全耐受，4例有轻度头痛、噁心或呕吐。一例有胃肠道出血，给药(片剂)后30分钟出现昏呆。Benakis等(1996 J.Trop.Med.Hyg. 24，Suppl 1，7-11)建议开发DHA的缓释剂型可以克服药物片剂的不良反应。
Benakis等(1997)还报导在口服青蒿琥酯后，与母体化合物所记录到的峰值0.12±0.11微克/毫升相比，产生的双氢青蒿素的最高血浆浓度要高得多，为0.57±0.18微克/毫升。应强调的是，DHA水平与青蒿琥酯相比为其5倍，且DHA是青蒿琥酯给药后的主要抗疟成分。再者，对青蒿琥酯类型的抗疟药由于其半衰期很短，必需分剂量给药(每3小时一次)。但是，Bethell等(1997 Trans R.Soc.Trop.Med.Hyg. 91，195～198)在口服青蒿琥酯的越南恶性疟原虫病例中观察到DHA的血浆峰浓度变化很大(664ng DHA/ml，95/cl.387-9410，范围(79-1394))。
青蒿素栓剂对控制恶性疟原虫的研究开始于中国。从退热时间(15-39h)和寄生虫清除时间(35-52h)来看，栓剂治疗是令人满意的(Li等，1989，IV WorldCong.Clin，.Pharmecol.& Theraperitics，Munnich-Heidel-berge，Germany，July1989).Amold等(1990，Trans Roy Soc.Trop.Med.Hyg.85，499-502)报导在急性恶性疟原虫感染的病例中，青蒿素栓剂(含56小时内给药的总药量2800mg)可在41.8小时内产生完全的寄生虫清除，而接受奎宁口服剂量为每日1500mg×14天，则需68.1h达到寄生虫消除。
Hien等(1991 Trans，Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.84，499-502)曾报导青蒿素(600-2200mg)栓剂能快速清除儿童的无性恶性疟原虫，并证实该药的高复发率的问题。栓剂可以作为预期治疗以防止高寄性物血症。在研究中，10个儿童接受10-14mg/kg青蒿素需18.9±4.7小时以达到初始95％的寄生物血症清除率。
Looareesuwan等(1997，Am.J.Trop.Med，Hyg，57，348-53)对青蒿琥酯栓剂(1600mg剂量，给药3天以上)，Kyaw等1996则用(200mg×3天)进行评价。根据上述作者，青蒿琥酯栓剂与口服青蒿琥酯片剂一样以惊人的速度(16-36h)达到寄生物完全清除。有脑部症状和意识程度改变的患者通常对此有很好的应答和恢复。直肠栓剂能控制恶性疟病例的严重并发症，从昏迷病例中回复全部意识的时间显示优于肌注蒿甲醚。
青蒿素栓剂治疗的病例从昏迷到苏醒需时24(18-30)h，而蒿甲醚需时47h(31-63h)。根据Heim等(1992)报导直肠青蒿素栓剂的效果与静注青蒿琥酯相等，被认为它对昏迷病例治疗作用最快。直肠制剂的开发在快速吸收、高生物利用度及适于在血中发挥抗疟效力的有效的血浓度方面提供了口服治疗外另一种较好的给药方法。
快速的排泄速率证实了开始每4小时重复直肠给药以控制严重的并发感染不致子引起任何毒性。直肠栓剂给药容易，便于在室温贮藏且给药时不需要任何特殊仪器，在与疟病有关的死亡率高的发展中国家的农村保健中心可作为急诊药物给予。
DHA的水溶性衍生物，称之为青蒿琥酯被发现在体外对抗疟疾很有效，且在体内外毒性很低(Yang，Q.等(1982)J.Trad.Chin Med. 3，99-103；Lin，A.J.等(1987)J.Med.Chem. 30，2147-2150]。虽然青蒿琥酯(AS)效力较青蒿素强3.2倍且其毒性低于蒿甲醚，但它在溶液中的稳定性有限(Zhou，Z.M.等(1987)J.Chromato  414，77-90；Panisko，M.D.和Keystone，J.S.(1990)Drugs， 39，160-189]。以及每剂量给药必须临用时配制。得自人、家兔和犬的药代动力学数据提示青蒿琥酯分布后被血浆酯酶水解成DHA，其在家兔的消除半衰期为2-4分钟，在犬为27分钟[Zhao，K.C.等(1986)Acta.Pharm.Sin. 21，736-739]。由于其快速并大量地转化成DHA，故青蒿琥酯可认为是DHA的前药(Titulaer，H.A.C.等，Iat.J.Pharm. 69，83-90，1991)。青蒿琥酯的药效学活性是由于其代谢物(DHA)而不是所投予的产品。
Karbwang.J.等(1998)(Ann.Trop.Med.and Parasitol， 92，31-36)在恶性疟病例中研究蒿甲醚(口服)的药代动力学及其向DHA转变，得出DHA确是治疗成功的决定因素的结论，揭示抗疟活性与血浆中DHA水平相关。患有敏感性恶性疟原虫感染的患者体内DHA代谢物的血浆水平高近3倍。蒿甲醚与DHA对从泰国分离得的恶性疟原虫的抑制活性平均比值在6-12小时内为1∶29。蒿甲醚的血浆水平降低很快，而DHA水平则一直很高。然而蒿甲醚和青蒿琥酯在室温下都易受湿度、光和酸性环境的破坏。青蒿琥酯钠的水溶液在pH7-8时在1小时内水解为DHA。
DHA是蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酸/青蒿琥酯在体内的主要代谢物[de Vriens，P.J.和Dien，T.K.(1996)Drugs， 52，811-836；Chi，H.T.等(1991)Biol Mass Spectrum20，609-628；Zhon，Z.M等(1987)J.Chromatog. 414，77-90；Li，Q.G.(1998)J.Pharm.Pharmacol. 50，173-182]。与其他青蒿素衍生物相关的疟疾的高复发率曾被阐述为至少一部份是由于血浆半衰期短所致。
据报导：蒿甲醚在健康成年人中的药效学活性是由于代谢物DHA而不是所给的原药。主要代谢物DHA对恶性疟原虫的抗疟活性约为其母体化合物的三倍[Teja-Isavadharm，P.等(1996)Br.J.Clin.Pharmacol. 42，599-604]。其他未经鉴定的有抗疟活性的代谢物据报导是微不足道的[Lee.I.S.和Heefford，C.D.(1990)Pharmacol Ther， 48，345]。
通过所有的三个途径(口服、肌肉注射及直肠)给药，对大鼠体内蒿乙醚(AE)、蒿甲醚(AM)和青蒿琥酯转化为DHA进行比较，转化速率最快的是AS，其次是AE和AM。高的AS至DHA的转化率可解释为AS和DHA对氯喹敏感性及耐氯喹的P.bergei虫株显示相同的体外抗疟强度。虽然在给予AM、AE和AS后得到的DHA水平比肌注DHA后少2.6％，但DHA的高抗疟活性可能在体内的总的抗疟活性中起了重要作用(Li，Q.G.等(1998)J.Pharm.Pharmacol. 50，173-182)。
健康受试者以肌注及直肠内途径给药所得的蒿甲醚的生物利用度显示其活性代谢物双氢青蒿素的血浆水平全貌。揭示直肠给药(ir)的途径可评定为在热带地区农村作为代替肌内注射途径的另一种途径(Teja Isavadharm等，1996.Br.J.Clin.Pharmacol.42，599-604)。青蒿琥酯转化为其活性代谢物双氢青蒿素由于其快速的清除率而在抗疟药理学中显出其独特之处(Benthell等1988，Br.J.Clin Pharmacol.45，123-129)。
AM和AE的肌注生物利用度很低，说明在肌注给药后至少在第一个8小时内吸收不完全。另一方面，DHA的生物利用度是介于其他油溶性药物和水溶性药物之间。关于蒿甲醚的肌注和口服两种制剂生物利用度相当低及不完全的问题。在作为治疗严重的和并发的恶性间日疟的第一线药物时是应考虑到的。患有严重疟疾(脑型疟(CM))并伴有呼吸窘迫症的儿童对蒿甲醚肌注的吸收据报导是无规律的，在一次研究中5名脑型疟疾病例没有测得血浆DHA(Murphy，S.A.等(1997)Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg. 91，332-334)。鉴于儿童对蒿甲醚吸收的减弱，对儿童开发一种有效的抗疟药是迫切需要的。曾有报导在恶性疟病例中口服蒿甲醚由于吸收不当而致复发(Bangchang，K.N.A.等(1994)J.Chem.Pharmac. 37，249-253)。因此，临床研究者在治疗儿童严重疟疾时提倡用静注青蒿琥酯制剂代替蒿甲醚(Murphy，S.A.等(1997)Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg. 91，332-334)。
肌注给药DHA的血浆水平可维持在30小时以上，与口服或直肠途径相比，杀寄生虫效果可维持更长时间(肌注给药的DHA活性，AUC 3445n mol-1h，与之相比口服途径为3855n mol-1h)，但由于DHA活性延长至30h以上，而口服剂量提供有效水平达10h(Teja Isavadharm，P.等(1996)Br.J.Clin.Pharmacol. 42，599-604)。
早期的工作对青蒿素、蒿乙醚、artelinate、青蒿琥酯用肌注制剂给药以及蒿乙醚和DHA用口服途径给药在动物模型和抗恶性疟原虫方面都有良好的杀配子体作用。这些药物具有阻断疟疾传播的潜力(Dutta.G.P.等(1989)Chemotherapy(Bansal) 35，2000-2007；Tripathi，R等(1990)，Amer.J.Trop.Med.Hyg. 43，571-575，ibid，(1985) 54，652-654)。
决定抗疟药的使用中，费用是一个关键性因素，由青蒿素衍生的药物现在在少数国家供应，但由于价格高而受到限制，如口服的青蒿琥酯目前每次治疗约化费5-6美元，与之相比，甲氟喹为1.85美元，而诸如氯喹类药物则为7美分。与奎宁注射液每次治疗低于2.0美元相比。青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚的注射剂型化费更大。
毫无疑问，在治疗多重耐药性和严重的并发的脑型疟疾方面，以青蒿素或其半合成衍生物为基础的在吸收、生物利用度、长时间保持高血浆药物浓度方面都有改善的、价廉、效果良好的新抗疟药是真正十分需要的。
本发明的主要目的是开发一种广谱抗疟的双氢青蒿素制剂。
本发明的另一个目的是开发改进的安全的制剂，其价格较低，用以控制无并发症的疟疾和对多种药物有耐药性的疟疾以及用于严重的并发的脑型病感染的紧急治疗。
本发明的再一个目的是开发一种制剂，该制剂能阻止儿童与成人中与疟疾有关的死亡率。
本发明开发一种改良的青蒿素衍生物制剂，用于无并发症的疟疾和紧急治疗严重并发的和脑型疟疾病例以及治疗对多种药物有耐药性的疟疾。该制剂包括制备于无菌的、中性的精制油中的青蒿琥酯衍生物制剂，它在成人和儿童中具有快速作用的血中杀裂殖体活性且有长的货架寿命(贮藏期)。不同途径给药的(直肠、肌内和口服)本制剂的抗疟情况已经证实是高活性的。
在本发明中，我们选择开发双氢青蒿素有以下理由：本产品在药效方面优于原来的青蒿素分子，双氢青蒿素是最简单的一步，高得率和经济的半合成青蒿素衍生物。已知双氢青蒿素是具有抗疟活性的药物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酸和Artelinic酸的活性代谢物(Lee，Q.G.等(1998)J.Pharm.Pharmaiol. 50，173-182)。
该化合物以口服途径给药的抗疟情况已被双氢青蒿素制剂的高活性所证实。在农村中和在城市中口服给药是一种重要的治疗方法。对MDR P.yoeliinigeriensis疟疾来说，口服制剂有100％的治愈率，其效力优于早期工作中用异常高剂量达到50-90％有效率的青蒿素(QHS)及其其他衍生物。用安全和低剂量的DHA其抗疟效力可与剂量高达5.0g治愈率为55％的青蒿素、剂量达700mg治愈率为90％的蒿甲醚以及750mg治愈率为70-90％的青蒿琥酯相比较。DHA制剂的安全性优于蒿甲醚和青蒿琥酯。
在紧急治疗严重的并发/脑型疟时，给药途径十分重要(Shen等1989，Antimalarial Drug Development in China 31-45；Hein，T和White NJ(1993)Lancet34，603-608)。DHA直肠制剂给药简单、易于贮藏且给药时不需要特殊的设备。为了达到较高的疗效，开始时本药物每4-6小时重复直肠给药，以控制严重并发感染而不会产生任何毒性。
肌注DHA制剂对控制有严重并发症的恶性疟原虫感染有效。这种肌注制剂不需要任何静脉滴注装置。不像静脉注射的青蒿琥酯以一个冻干安瓿和一个溶剂安瓿形式在使用前混合那样。肌注DHA是易于使用的。配制好的青蒿琥酯溶液在贮藏时不太稳定，注射必需迅速进行。而且肌注时意外超量的危险性肯定低于静注制剂。
根据Li等报导(1998，J.Pharm.Pharmacol. 50，173-182)，大鼠肌注DHA的最大血浆浓度比蒿乙醚和蒿甲醚高得多(DHA 1579±443；AM 692±234和AE160±12.4)，从药代动力学观点来看，DHA的半衰期较其他青蒿素衍生物为长(DHA 4.44±0.27h，AE3.62±0.9h，AM 1.78±0.80h)。青蒿素和双氢青蒿素的细胞毒性与双氢青蒿素的醚及酯比较，可见双氢青蒿素的细胞毒性显著低于蒿甲醚。蒿乙醚、Artelinic酸和Sodium artelinate(Woerdenbag等J.Nat.Prod. 56，846-56，1993)。DHA在8小时内的吸收(％)为85.4±12.1，较AM(54.2±25.9)和AE(34.0±9.6)高得多。
大鼠单次肌注剂量DHA、AM、AE和AS的主要药代动力学参数比较
参数              DHA               AM              AE            AS
                  双氢青蒿素        蒿甲醚          蒿乙醚        青蒿琥酯
1.最高血浆浓度    1579±443         692±234        160.7±12.4   1650±446
(ng ML-1)
2.最高血浆浓度    17.5±2.89        28.8±11.1      41.4±14.7    15.0±4.1
时间(分钟)
3.血浆浓度下面积  2719±38.5        1007±48.1      285.7±80.5   773±398
(h ml-1)
4.分布半衰期(h)   0.73±0.13        0.23±0.04      0.34±0.07    0.15±0.06
5.消除半衰期(h)   4.44±0.27        1.78±0.80      3.62±0.09    0.54±0.14
6.平均吸收时间(h) 0.21±0.04        0.14±0.04      0.25±0.06    0.11±0.07
7.0-8h吸收率(％)  85.4±12.1        54.3±25.9      34.0±9.6     104.7±
与上述青蒿素衍生物相对照，双氢青蒿素由于有最高的血浆浓度、最高的红细胞结合能力、最长的消除半衰期和最低的毒性而可能成为优良的抗疟候选药物。DHA的8小时内吸收与其他药物相比非常高。DHA是所有上述药物的主要代谢物，而这些药物的抗疟效力来自主要代谢物DHA。与蒿甲醚和蒿乙醚相比，DHA显示低的复发率。因此，合成了双氢青蒿素和制备了提高生物利用度的稳定制剂以控制和紧急治疗无并发症/有严重并发症/脑型疟疾和耐多种药物的疟疾感染。
鉴于上述，本发明提供了用于控制广谱疟疾的双氢青蒿素制剂，它包括(a)用已知方法从青蒿素制备双氢青蒿素；(b)将双氢青蒿素于70-90℃加热2-4分钟，使其在无菌的中性精制油中溶解，再在室温中冷却以得到所需的制剂。
本发明还提供了一种制剂。该制剂没有如双氢青蒿素片剂治疗时出现的不良的胃部反应和出血等付反应。
本发明还提供一种制剂，与选自蒿甲醚及蒿乙醚的其他青蒿素衍生物比较，该制剂具有最高的生物利用度。
本发明进一步提供一种制剂，该制剂具有在8小时内高于80％的化合物吸收率，远高于其他青蒿素衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚)。
本发明的一个实施方案是双氢青蒿素与植物油的配比为0.022-0.033∶1(重量/重量)。
本发明的另一个实施方案中，制剂所用的精制油选自落花生油、芝麻油和茶油等。
本发明另一实施方案中，制剂中所用的双氢青蒿素为α和β互变异构物的混合物的形式，其α和β比例在氯仿中为(1∶1)，甲醇中为(2∶1)。
本发明中另一实施方案是制剂中所用的双氢青蒿素具有下列性质：熔点(153-154℃)，分子量284，分子式：C15H24O5。
本发明提供一种制剂，该制剂具有粘稠性，色泽为淡黄色。
本发明还提供一种制剂，它安全、耐受良好，其安全性优于蒿甲醚和青蒿琥酯。
本发明还提供一种制剂，其货架寿命至少为二年；
本发明还提供一种制剂，在感染了疟疾的红细胞中的积累程度比正常红细胞高200-300倍，表示该制剂有很高的抗疟能力。
本发明还提供一种制剂，其作用快速、具有血中杀裂殖体效力并用于治疗无并发症/有严重并发症/脑型的以及耐多种药物的疟疾感染。
本发明还提供一种制剂，能有效地对抗对多种药物有耐药性的Plasmodiumyoeli nigerienses寄生虫，该寄生虫对高口服剂量的氯喹、阿莫地喹、米帕林、甲氟喹、奎宁和卤泛群具有耐药性。
本发明还提供一种制剂，它是伯氨喹的安全代用品，并能用于阻断恶性疟原虫及其他疟疾感染的传播。
本发明还提供一种制剂，可通过口服、直肠内和肌内途径给药，和降低杀配子体(gamatocidal)效力。
本发明还提供一种制剂，它没有已知与服用伯氨喹有关的不良的簇血红蛋白(mat hemoglobin)类型的毒性。
本发明还提供一种制剂，能有效地对抗血中无性期和有性期的恶性疟原虫和间日疟原虫。
本发明还提供一种制剂，能通过口服途径控制无并发症的恶性疟原虫和间日疟原虫的感染。
本发明还提供一种制剂，能通过口服途径控制耐氯喹和耐卤泛群的间日疟。
本发明还提供一种制剂，能通过口服途径控制由氯喹、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹和卤泛群引起的耐多种药物的恶性疟原虫感染。
本发明还提供一种制剂，可通过口服途径对三日疟原虫和卵形疟原虫感染进行治疗控制。
本发明还提供一种通过口服途径每日分三个剂量(每8小时)给药以治疗疟疾的方法来降低疟疾的复发率。
本发明还提供一种制剂，它能通过直肠内途径用于紧急治疗并控制无并发症的、有严重并发症的/脑型的以及耐多种药物的疟疾感染。
本发明还提供一种制剂，它是通过直肠途径使用的快速作用的直肠栓剂。
本发明还提供一种制剂，它能通过直肠途径使用于紧急治疗严重的、有并发症的和昏迷的脑型疟感染以阻止该疾病的发展。
本发明还提供一种制剂，能通过直肠内给药途径用于治疗儿童的有严重并发症的疟疾并防止死亡及病程的严重发展。
本发明还提供一种制剂，能通过直肠途径给药用于严重昏迷和脑型疟疾病例的紧急抢救治疗。
本发明还提供一种治疗疟疾的方法，能通过直肠内给药，以8-12小时间隔每日将制剂剂量分2-3次给予以控制疟疾感染。
本发明还提供一种制剂，能通过肌注途径用于严重并发症及脑型疟疾的紧急抢救治疗。
本发明还提供一种制剂，能通过肌注途径使昏迷患者迅速恢复。
本发明还提供一种制剂，能通过肌注途径给药使无并发症、有严重并发症/脑型疟疾和耐多种药物的疟疾感染得以完全治愈。
本发明还提供一种制剂，可通过肌注途径使用以防止和阻断疟疾的传播和终止患者对多种药物的耐药性。
本发明还提供一种通过肌内途径治疗疟疾的方法，对成人连续五天每日分二次剂量注射本制剂。对儿童和婴儿剂量可酌减。
本发明提供了一种对哺乳动物治疗疟疾的方法，包括对患者给予治疗有效量的所述的双氢青蒿素和植物油制剂。
在一个实施方案中，所述制剂通过口服途径给药，以控制无并发症的恶性疟原虫和间日疟原虫的感染。
在另一个实施方案中，所述制剂通过口服途径给药以控制耐氯喹和耐卤泛群药物的间日疟原虫疟疾。
在另一实施方案中，所述制剂通过口服途径以控制由氯喹、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹和卤泛群引起的耐多种药物的恶性疟原虫感染。
在另一实施方案中，所述制剂通过口服途径给药以控制和治疗三日疟及卵形疟原虫的感染。
在另一实施方案中，所述制剂通过口服途径给药，包括每日剂量分三次剂量，每8小时给药，以降低疟疾的复发率。
在又一个实施方案中，所述制剂通过直肠内途径给药以紧急治疗和控制无并发症的、有严重并发症的/脑型和耐多种药物的疟疾感染。
在又一个实施方案中，所述制剂通过直肠内途径作为快速作用的直肠栓剂给药。
在另一实施方案中，所述制剂通过直肠内途径给药，用以紧急治疗严重的、并发的和昏迷的脑型疟疾感染以防止该疾病的进展。
在另一实施方案中，所述制剂通过直肠内途径给药，用以治疗儿童的严重并发的疟疾病例并防止死亡和疾病严重性的发展。
在又一实施方案中，所述制剂通过直肠内途径给药，用于紧急治疗和抢救治疗严重昏迷及脑型疟疾病例。
在另一实施方案中，所述制剂通过直肠内途径给药，包括日剂量分为二或三次剂量以8-12小时间隔给药用以控制疟疾感染。
在另一实施方案中，所述制剂通过肌注途径给药，对严重并发及脑型疟疾病例进行紧急抢救治疗。
在又一实施方案中，所述制剂通过肌注途径给药，使昏迷患者迅速恢复。
在另一实施方案中，所述制剂通过肌注途径给药，以使无并发症的、有严重并发症的/脑型疟疾和耐多种药物的疟疾感染得到完全治愈。
在又一实施方案中，所述制剂通过肌注途径给药，包括在连续五天内每日注射量分为二次剂量对成人给药，儿童和婴儿的日剂量酌减。
在下列实施例中对本发明进行详述。但不应解释为对本发明范围的限制。
实施例
双氢青蒿素(DHA)的化学、制剂及抗疟性评估：
a)从青蒿素制备双氢青蒿素：
在250ml甲醇中的青蒿素(10g)，于冰浴中冷却至0℃，于30分钟内边搅拌边在该溶液中加入4g NaBH4。在NaBH4加毕后继续搅拌反应混合物1小时。反应混合物中加入碎冰立即产生沉淀。将该白色沉淀过滤并以冷水洗涤。沉淀溶于CH2Cl2(250ml)并以无水硫酸钠干燥。在真空下蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯-己烷(1∶3)溶剂重结晶，得熔点为151-153℃的纯结晶物9.1g。该双氢青蒿素MF：C15H24O5；MW284.为一种半缩醛，且以α和β异构体混合物存在。其比例按溶剂而定。当双氢青蒿素为结晶时，羟基在β-位置，但当其在溶液中时则形成差向异构体的混合物。双氢青蒿素在13CNMR中α与β异构体的比例为：在CDCl3中为(1∶1)，在CD3OD溶剂中为(2∶1)。(Pathak等Ind.J.Chem. 34B，992-93(1995))。该物质以光谱法鉴别(IR，1HNMR，13CNMR和质谱)并验证样品。
b)双氢青蒿素(DHA)的制剂：
双氢青蒿素(DHA)置于无菌的精制中性(10ml)花生油中，在80-90℃缓缓加热使溶解，并在室温下冷却该溶液。该制剂贮藏于室温直至使用，发现室温贮藏数月是稳定的。
c)抗疟效力：
测试寄生虫：对多种药物有耐药性的疟原虫Plasmodium yoeli nigerienses(啮齿动物疟疾株)。这种疟原虫对高口服剂量的氯喹(128mg/kg×4)、阿莫地喹(128mg/kg×4)、米帕林(128mg/kg×4)、甲氟喹(128mg/kg×4)、奎宁(400mg/kg×4)和卤泛群(32mg/kg×4)都有耐药性。这种寄生虫对20-25g的Swiss小鼠引起100％的死亡率，并对小鼠有高致病力。由于其产生的急性感染具有广谱的耐药性，类似于已报导的恶性疟原虫分离株的耐药谱，因此是抗疟评估中理想的寄生虫。
(I)双氢青蒿素直肠给药制剂的抗疟(血中杀裂殖体)活性：
DHA制剂在Swiss小鼠(20g)体内作评估。小鼠用寄生虫(P.yoelii nigeriensis的耐多种药物虫株)作腹腔内感染，感染的小鼠给予中性花生油制成的DHA制剂治疗，剂量为每鼠(0.2-0.3ml油剂直肠给药)，治疗连续5-7天(从0天算起)。高剂量(15和20mg/kg)经直肠途径分次剂量给予。定期对小鼠尾部血涂片作吉姆隆染色后原虫测定直至感染后30天。DHA直肠给药制剂对耐多种药物的啮齿动物感染和严重的/强致病力的/致死性的疟疾感染治愈效果用观察30天而完全没有寄生物血症来表示。
表1.直肠给药双氢青蒿素对Swiss小鼠(20±1g)耐多种药物P.yoalii nigeriensis感染的血中杀裂殖体活性
处理         剂量mg/kg           寄生物血症％             治愈率
             ×无数           第5天        第7天          第30天(％)
HDA(在油中)  5mg/kg×7        0.83±1.31   1.12±1.55     25
(直肠途径)                    (8)4-ve      (8)4-ve
剂量5-20mg
             20mg/kg×7       0.0          0.0            87
                              (8)          (8)
对照                          6±2.92      68.87±14.57
                              (8)          (8)
注：括号中为给药小鼠数
药物溶于无菌的花生油中给药
(ii)肌内途径给药的双氢青蒿素制剂的抗疟(血中杀裂殖体)活性：
DHA制剂在Swiss小鼠(20±1g)以及幼鼠(12±1g)体内评估。小鼠以寄生虫(P.yoelii nigeriensis的耐多种药物虫株)作腹腔内感染，感染的小鼠以0.2ml油注射剂的DHA制剂肌内注射，连续治疗五天(0，+1，+2，+3，+4)，定期对小鼠尾部血涂片以吉姆隆染色后测定原虫直至感染后30天。DHA制剂对耐多种药物啮齿动物感染的治愈效果用观察30天寄生物血症完全消失来表示。(表2)
肌内注射途径的DHA制剂能完全控制对Swiss小鼠致死率高的耐多种药物的P.yoelii nigeriensis疟疾。HDA药物对20-25g的成年小鼠以及幼鼠(12±1g)的严重的/致病力强的/致死性疟疾感染也有效。
表2.Swiss小鼠(20±1g)和幼鼠(12±1g)肌内注射双氢青蒿素对耐多种药物的P.yoelii nigeriensis虫株的血中杀裂殖体活性
处理             宿主        剂量                   治愈率
                             (mg/kg×天数)          (％)
实验1.           (20±1g)    5mg/kg×5              100％(8/8)
DHA
(im，在油中)
剂量5-30mg/lcg
实验2.
DHA             (20±1g)     5mg/kg×5              100％(8/8)
(im，在油中)                 10mg/kg×5             100％(8/8)
剂量5-10mg/lcg
实验3.
DHA             (20±1g幼鼠) 5mg/kg×5              100％(9/9)
(im，在油中)
剂量5mg/lcg
对照            (20±1g)     赋形剂(油)             0(0/20)
在健康小鼠      20±1g小鼠   30mg/kg DHA×5         安全8/8
的安全性
药物治疗在第0天开始(即感染日)。小鼠在30天内显示血除片阴性则考虑为治愈。
(iii)口服途径给药的双氢青蒿素制剂的抗疟(血中杀裂殖体)活性：
DHA制剂在Swiss小鼠(20～25g)体内评价，小鼠以寄生虫(P.yoeliini geriensis的耐多种药物虫株)作腹腔内感染，感染的小鼠用口服饲以剂量为0.25ml(在油中)的制剂，连续5天(从第0天开始)。DHA制剂以中性灭菌花生油制备。治疗的小鼠定期作血涂片以吉姆隆染色后测定记录寄生物血症％。口服的DHA制剂显示其对耐高剂量氯喹、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹、米帕林及卤泛群等的耐多种药物疟原虫有治愈效果。DHA口服制剂以30mg/kg剂量×5天，显示其对P.yoeliinigeriensis的MDR虫株有100％的治愈效果(表3)。
表3 Swiss小鼠(20±1)口服双氢青蒿素对耐多种药物的P.yoelii nigeriensis感染的血中杀裂殖体活性
治疗途径        剂量          小鼠体重            寄生物血症(％)       治愈率
                mg/kg×天数                       (平均值±SD)         (％)
                                        第6天     第7天     第9天     第30天
DHA             30mg/kg×5    25±1g    (12)      (12)      (12)      100
(口服，在油中)
对照1           赋形剂油      20±1g    -         68.87     75        0
                                                  ±14.57
                                                  (8)       (1)
2.              赋形剂油      25±1g   10.12      -         87.53     0
                                       ±3.09               ±3.53
                                       (8)                  (2)
括号中为给药的小鼠数
双氢青蒿素的制剂-本专利的主题物有若干优点：
1.作为油制剂的双氢青蒿素产品是作用快速的血中杀裂殖体制剂，该产品能控制无并发症的/有严重并发病的/脑型和耐多种药物的疟疾感染；
2.肌内注射和直肠给药的制剂可用于不具备相当于静注的青蒿琥酯用于静注给药的恒速滴注设施的农村地区。
3.直肠给药可由乡村中家庭成员通过针筒或导管重复给予，或由医务辅助人员作为预治疗以控制疟疾感染的严重性，并作为对昏迷疟疾病例的紧急治疗并防止累及大脑的并发病例的死亡；
4.制剂用不同途径给药可增加血浆药物浓度以有效地进行抗疟治疗，由于肌内给药制剂的高效力，可用于控制有并发症的病例以及脑型的/严重的/耐多种药物的病例；
5.DHA制剂在直肠给药后随即以肌内注射或口服可产生较高水平的抗疟活性。
6.口服制剂由于其抗MDR感染的高效能，可用于控制对氯喹敏感及耐药的间日疟原虫和三日疟原虫/卵形疟原虫感染，并能在无并发症的病例有效地控制血中阶段的寄生物血症；
7.DHA的油基口服制剂不会产生如所报导的DHA片剂那样的任何胃部不良反应；
8.在经济上，该制剂价格低于可比的非肠道给药制剂诸如蒿甲醚和青蒿琥酯(静注)；
9.基于LD50基，该化合物的安全性可与蒿乙醚相比，且较蒿甲醚和青蒿琥酯为佳；
10.本制剂在室温条件下长期稳定；
11.DHA制剂由于其较高的抗疟效力、生物利用度和血浆浓度，可以防止儿童和成人因疟疾并发症造成的死亡并阻断昏迷状况的发展。

Claims (23)

1.用于治疗和预防疟疾的制剂，其特征在于，该制剂包括药学上有效量的双氢青蒿素与选自落花生油、芝麻油和茶油的无菌中性精制植物油的增效组合，其中，所述双氢青蒿素和植物油的重量比以0.022-0.033∶1。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于制剂中所用的双氢青蒿素以α和β的互变体混合物的形式出现，其α与β的比例在溶剂氯仿中为1∶1，在甲醇中为2∶1。
3.一种用于广谱控制疟疾的制剂的制备方法，包括：(a)用已知方法从青蒿素制备双氢青蒿素，(b)70-90℃加热2-4分钟使双氢青蒿素溶解于选自落花生油、芝麻油和茶油的无菌中性精制植物油中，和(c)将溶液在室温下冷却以得到所需的制剂；其中，所述双氢青蒿素与所述植物油的重量比为0.022-0.033∶1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述双氢青蒿素包含在溶剂中的α和β互变体。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自氯仿和甲醇。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述双氢青蒿素的α和β互变体在氯仿溶剂中的比例为1∶1，在甲醇中的比例为2∶1。
7.权利要求1所述的制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗哺乳动物疟疾用的药剂。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂为口服剂型，以控制恶性疟原虫和间日疟原虫感染。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述制剂为治疗耐多种药物的P.yoeliinigerienses寄生虫感染的制剂。
10.如权利要求8所述的用途，其中，所述制剂为口服剂型，用于控制耐氯喹和耐卤泛群的间日疟。
11.如权利要求8所述的用途，其中，所述制剂为口服剂型，用于控制由氯喹、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹和卤泛群引起的对多种药物有耐药性的恶性疟原虫感染。
12.如权利要求8所述的用途，其中，所述制剂为口服剂型，用于控制及治疗P.yoelii nigerienses、三日疟原虫和/或卵形疟原虫的感染。
13.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂为口服剂型，每日剂量分三次剂量每8小时给予以降低疟疾的复发率。
14.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过直肠内途径给药以紧急治疗及控制无并发症的、有严重并发症的/脑型的和耐多种药物的疟疾感染。
15.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过直肠内途径作为直肠栓剂给药使作用快速。
16.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过直肠内途径给药，用于紧急治疗严重的、并发的和昏迷的脑型疟疾感染以预防疾病的发展。
17.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过直肠内途径给药，用于治疗儿童的有严重并发症的疟疾和防止死亡及疾病严重性的发展。
18.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过直肠内途径给药作为严重的昏迷和脑型疟疾病例的紧急及抢救治疗。
19.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过直肠内途径给药，每日以8-12小时间隔分二至三次剂量给予，以控制疟疾感染。
20.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过肌内注射给药，用以紧急抢救治疗严重的并发的脑型疟疾。
21.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过肌内注射给药以使昏迷患者迅速恢复。
22.如权利要求7所述的用途，其中，所述制剂通过肌内注射给药以使无并发症的、有严重并发症的/脑型疟疾和耐多种药物的疟疾感染完全治愈。
23.如权利要求22所述的用途，其中，所述制剂的肌内给药途径包括对成人每天分两次剂量注射，连续五天。
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