WO2016063848A1 - 抗マラリア剤 - Google Patents

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WO2016063848A1
WO2016063848A1 PCT/JP2015/079511 JP2015079511W WO2016063848A1 WO 2016063848 A1 WO2016063848 A1 WO 2016063848A1 JP 2015079511 W JP2015079511 W JP 2015079511W WO 2016063848 A1 WO2016063848 A1 WO 2016063848A1
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WO
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antimalarial
active ingredient
malaria
antimalarial agent
pharmaceutically acceptable
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PCT/JP2015/079511
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English (en)
French (fr)
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金　惠淑
綿矢　有佑
佐藤　聡
弘幸 土居
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国立大学法人 岡山大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an antimalarial agent that effectively acts against malaria caused by infection with a malaria parasite resistant to chloroquine and / or artemisinin. Furthermore, the present invention relates to an antimalarial agent that effectively maintains the efficacy of the active ingredient.
  • Malaria Plasmodium P. of the genus protozoa vivax (P. vivax), P. falciparum (P. falciparum), P. malariae (quartan malaria parasite), P. ovale (P. ovale) It is a disease caused by single or mixed infections such as peculiar fever attacks, anemia and splenomegaly. Infected through an mosquito, causing symptoms such as intermittent heat stroke, anemia, and splenomegaly.
  • the malaria parasite accumulates as sporozoite in the salivary glands of the vector animal Anopheles .
  • Female Anopheles sucks blood for egg laying, and saliva is injected into the host at that time, so that the sporozoite invades the blood.
  • Sporozoites that have entered the host's blood are taken up into hepatocytes in about 45 minutes, start dividing after a while, and destroy hepatocytes when the number of merozoites reaches several thousand. Released into the blood.
  • the merozoites invade red blood cells, follow the process of ring-shaped body (early nutrient body), nutrient body (late stage nutrient body or amoeba body), and mitotic body, and are released after breaking the red blood cell membrane into 8 to 32 divisions.
  • the merozoite invades new red blood cells and repeats the above cycle. This is the asexual reproduction cycle.
  • dormant protozoa that have been in a latent state for a long time in the liver cells are also formed. Will occur.
  • Red blood cells infected with P. falciparum display various protozoan-derived substances on the surface.
  • Plasmodium falciparum var genes and P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) binds with ICAM-1 (especially brain), CD36 (especially other than brain), etc.
  • PfEMP1 P. falciparum erythrocyte membrane protein 1
  • Chloroquine is used as an acute treatment for C. malaria, egg-shaped malaria, and C. malaria as a therapeutic and preventive agent.
  • sulfadoxine / pyrimethamine combination Fransidal
  • mefloquine Mefakin “SS”
  • primaquine is used as a radical treatment to kill dormant protozoa lurking in the liver after successful acute treatment.
  • P. falciparum malaria parasites are developing chloroquine resistance, so drugs other than chloroquine should be used.
  • parenteral administration of the drug is required, and quinine injection is standard, but recently, a combination based on Artemisinin and its derivatives (Artemisinin-based Combination Therapy) is used. .
  • Patent Document 1 An antimalarial agent containing 5-fluoroorotic acid or sulfamonomethoxine as an active ingredient and an antimalarial agent (Patent Documents 2 and 3) containing a peroxide derivative as an active ingredient has been promoted. And have been reported.
  • Patent Documents 2 and 3 an antimalarial agent containing 5-fluoroorotic acid or sulfamonomethoxine as an active ingredient
  • Patent Documents 2 and 3 an antimalarial agent containing a peroxide derivative as an active ingredient has been promoted. And have been reported.
  • the conventional administration form is difficult to cure completely with a single agent, and it is easy to relapse. Development of more effective drugs and administration methods is desired.
  • An object of the present invention is to provide an antimalarial agent that effectively acts on malaria caused by malaria parasite infection, in particular, malaria parasite resistant to chloroquine and / or artemisinin. Furthermore, it aims at providing the antimalarial agent which can sustain the medicinal effect of an active ingredient effectively.
  • an antimalarial agent containing a peroxide derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has been found that it also effectively acts against malaria caused by infection with a malaria parasite resistant to chloroquine and / or artemisinin.
  • the peroxide derivative or its pharmaceutically acceptable It has been found that the antimalarial agent of the present invention containing a salt as an active ingredient is effective for malaria by making it a percutaneous absorption preparation, and the present invention has been completed.
  • this invention consists of the following.
  • An antimalarial agent effective for malaria parasite resistant to chloroquine and / or artemisinin which contains a peroxide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • C represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon ring group
  • n represents an integer of 1 to 6
  • R represents a hydrogen atom or a hydroxyalkyl group.
  • An antimalarial agent comprising a percutaneously absorbable preparation comprising a peroxide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the active ingredient is administered transdermally in an effective amount .
  • C represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon ring group
  • n represents an integer of 1 to 6
  • R represents a hydrogen atom or a hydroxyalkyl group.
  • the antimalarial agent according to any one of items 1 to 3, wherein the peroxide derivative is an alicyclic hydrocarbon ring group that may have a lower alkyl group as a substituent in the general formula (I). 5. 5. 5.
  • the effective amount of a peroxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is an amount capable of maintaining a plasma concentration of 3 to 15 ng / mL for at least 12 hours, according to any one of the preceding items 3 to 6.
  • Agent. 10 It has at least one transdermal dosage form selected from the group consisting of ointments, solutions, emulsions, suspensions, creams, tapes, patches, microneedles, sprays and gels. 10.
  • Method. 13 13.
  • the active ingredient gradually moves into the blood, and the effective plasma concentration can be maintained for 12 hours or more.
  • a sufficient plasma concentration exhibiting a medicinal effect can be obtained by administering a peroxide derivative as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof at an interval of 10 to 150 mg / kg at 12-hour intervals ( 3-15 ng / mL) can be maintained.
  • It acts on malaria parasites with an infection rate of 1.5% by administration of a peroxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient at a dose of 10 to 150 mg / kg per day, once or twice for 1-3 days, Can treat malaria.
  • Example 3 It is a figure which shows the pharmacokinetic analysis result of N-251 when an antimalarial ointment (N-251) or an antimalarial agent (N-251) is each administered once percutaneously or orally.
  • Example 4 It is a figure which shows plasma concentration transition when an antimalarial ointment (N-251) is continuously applied.
  • Example 5 It is a figure which shows the result of having confirmed the malaria infection rate of the erythrocyte when an antimalarial ointment (N-251) is continuously applied.
  • Example 5 It is a figure which shows the pharmacokinetics analysis result of N-89 when an antimalarial ointment (N-89) is administered once percutaneously.
  • Example 9 It is a figure which shows the pharmacokinetics analysis result of N-89 when an antimalarial ointment (N-89) is each administered once percutaneously or orally. (Example 10) It is a figure which shows the result of having confirmed the malaria infection rate of the erythrocyte when an antimalarial ointment (N-89) is continuously applied. (Example 11)
  • the "malaria parasite” as used herein include, but are not limited particularly well if malaria parasite that causes the symptoms of malaria, for example, Plasmodium (Plasmodium) P. vivax (P. vivax) genus parasite, P. falciparum ( P. falciparum ), P. malariae ( P. malaria parasite), P. ovale (oval malaria parasite), etc.
  • malaria parasites resistant to chloroquine which are used for acute treatment of C. malaria, oval malaria, and C. malaria, have also appeared.
  • the antimalarial agent of the present invention is particularly effective against malaria parasite resistant to chloroquine and / or artemisinin.
  • Such malaria parasite resistant to chloroquine and / or artemisinin may be derived from any malaria parasite and is not limited.
  • resistant malaria parasites derived from S. falciparum malaria, egg-shaped malaria, and S. vivax malaria are listed.
  • the antimalarial agent of the present invention is an antimalarial agent comprising a peroxide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a peroxide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • C represents an alicyclic hydrocarbon ring group which may have a substituent
  • n represents an integer of 1 to 6
  • R represents a hydrogen atom or a hydroxyalkyl group.
  • examples of the alicyclic hydrocarbon ring group which may have a C substituent include, for example, cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, cyclo Monocyclic alicyclic hydrocarbon groups having 3 to 12 carbon atoms such as octylidene, cyclononylidene, cyclodecylidene, cycloundecylidene, cyclododecylidene; bicyclobutylidene, bicyclooctylidene, bicyclononylidene, norbornylidene , Norborenylidene, adamantylidene, a bridged ring such as a noradamantylidene group or a polycyclic alicyclic hydrocarbon group, and the like, preferably a monocyclic alicyclic
  • Examples of the substituent that the C alicyclic hydrocarbon ring group may have include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a linear or various branched pentyl group exemplified as: methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i Examples include linear or branched lower alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as linear or various branched pentyloxy groups exemplified as -butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, preferably A lower alkyl group, more preferably a tert-butyl group.
  • a preferable compound is a compound in which, in the general formula (1), C is an alicyclic hydrocarbon ring group which may have a lower alkyl group as a substituent, and more preferably C is 4 a tert-butylcyclohexylidene, cyclododecylidene or adamantylidene group, wherein n is 1 to 4;
  • R in the general formula (I) is a hydrogen atom or a hydroxyalkyl group.
  • the hydroxyalkyl group preferably has a hydroxy group bonded to the end of the alkyl chain.
  • the alkyl chain (alkylene group) is preferably a straight chain having 1 to 10 (preferably 1 to 6) carbon atoms, such as methylene group, ethylene group, propylene group, n-butylene group, n- Examples thereof include alkylene groups having 1 to 10 carbon atoms such as pentylene group, n-hexylene group, n-heptylene group, n-octylene group, n-nonylene group and n-decylene group.
  • R in the general formula (I) is a hydroxyalkyl group
  • the hydroxyalkyl group is ⁇ -position or ⁇ -position with respect to the peroxy group in the oxo ring, that is, 6 of 1,2,4,5-tetroxane ring. It is preferable to bond to the 7th or 7th position.
  • the compound represented by the general formula (I) having a hydroxyalkyl group bonded at this position has improved solubility in a solvent even if the number of members of the oxo ring is large.
  • the peroxide derivative represented by the general formula (I) can be produced by the method described in Patent Document 2 or 3. Specifically, the following method is used. [Wherein, C and n are the same as above.
  • X represents a halogen atom. ]
  • the halogen atom represented by X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • reaction step (i)> This reaction step is performed according to the method described in J. Org. Chem., 62, 4949 (1997). That is, the bishydroperoxide compound represented by (3) is obtained by reacting the known compound (2) with ozone in an appropriate solvent in the presence of hydrogen peroxide.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ether, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and ether is preferable. Hydrogen peroxide of 30-100% can be used.
  • reaction hydrogen peroxide is used in an amount of 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times, and ozone is 0.5 to 5 times, preferably 1 to 2 times the amount of compound (2). Use amount.
  • the reaction temperature is -70 to 20 ° C, and the reaction time is 5 to 30 minutes.
  • the obtained compound (3) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • the compound (3) obtained in the above reaction step (i) can be used in the reaction step (ii) without isolation or isolation.
  • the present invention represented by the general formula (I) is obtained by reacting the compounds represented by the compounds (3) and (4) obtained in the reaction step (i) in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • a compound is obtained.
  • the base used in this step include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and cesium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; and triethylamine and diisopropylethylamine.
  • tertiary amines are used, preferably cesium hydroxide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is a non-aqueous solvent, but a highly polar one such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide is particularly preferred. It is also possible to add crown ethers such as 18-crown-6 as reaction accelerators.
  • the compound (4) and the base are used in an amount of 1 to 3 moles per mole of the compound (3).
  • a reaction accelerator it is used in an amount of 1 to 10 moles relative to compound (3).
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C., and the reaction time is 1 to 48 hours.
  • the obtained compound (I) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • the peroxide derivative contained in the antimalarial agent of the present invention includes compounds shown in Table 1. These compounds can be produced by the method described in each example of Patent Document 3.
  • the peroxide derivative contained in the antimalarial agent of the present invention is most preferably a compound represented by the following formula (II) (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7,11] nonadecane) (this specification) Or a compound represented by the formula (III) (6- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7,11] nonadec-4-yl) (sometimes referred to as “N-89”) In this specification, it may be referred to as “N-251”).
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the peroxide derivative include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • it can use suitably for the objective of this invention.
  • the administration route includes transdermal, oral, subcutaneous injection, intravenous injection, Any of topical administration may be used, but transdermal administration is particularly preferred.
  • transdermal preparations powders, tablets, fine granules, pills, capsules, granules, which are usually produced using pharmaceutically acceptable carriers and excipients and other additives.
  • oral preparations such as eye drops, injections, and suppositories.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients, and other additives include glucose, lactose, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, corn starch, keratin, colloidal silica, and the like. Adjuvants such as extenders, colorants and fragrances may be included. Each of these preparations can be produced by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the amount of the peroxide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contained in the antimalarial agent of the present invention is preferably 0.1 to 100% by weight (w / w), more preferably 0.1 to 80% by weight ( w / w), and 0.1 to 50% by weight (w / w) is preferable.
  • the daily dose varies depending on the patient's symptom, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but usually 1 to 150 mg / kg, preferably 5 to 110 mg / kg of the present compound per day for an adult. More preferably, it can be 5 to 50 mg / kg.
  • the administration is preferably once or twice a day for 1 to 3 days.
  • the antimalarial agent of the present invention is a per se known antimalarial agent such as mefloquine, chloroquine, amodiaquine, quinine / quinidine, artemisinin / artesunate / artemeta, atovacon, funcidal, halophanthrin, or 5-fluoroorotic acid or sulphates.
  • the antimalarial agent of the present invention is a Plasmodium protozoan strain exhibiting resistance to chloroquine or artemisinin, such as chloroquine resistance. It has been shown to be effective against K1 as a strain and Art-R lab (produced by National University Corporation Okayama University) as an artemisinin-resistant strain.
  • the antimalarial agent of the present invention is particularly preferably administered transdermally in an effective amount.
  • the peroxide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the antimalarial agent of the present invention is considered to be suitable for transdermal administration because it has a molecular weight of 500 or less and an appropriate fat solubility.
  • the present invention also extends to a transdermal antimalarial agent comprising a peroxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the effective amount is transdermally administered.
  • a transdermal preparation is a form of an external composition designed to deliver an active ingredient through the skin to the systemic circulation when applied to the skin. For example, an ointment, a liquid (lotion), an emulsion, Examples include a transdermal dosage form selected from suspensions, creams, tapes, patches, microneedles, sprays, gels, and the like.
  • the “effective amount for transdermal administration” means that a peroxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has a plasma concentration of 3 to 15 ng / mL, preferably 3 to 10 ng / mL. It is desirable to maintain for 12 hours, preferably 36 hours, more preferably 72 hours.
  • the compound of the present invention per day for an adult can be 1 to 150 mg / kg, preferably 5 to 110 mg / kg, more preferably 5 to 50 mg / kg. Administration for 1 to 3 days, once or twice per day is preferred.
  • the antimalarial agent of the present invention is a “percutaneous absorption preparation”
  • a general base component that can be blended in a normal external preparation for skin is used as long as the effect of the present invention is not hindered. It can mix
  • bases examples include oleaginous bases (mineral: petroleum jelly, liquid paraffin, paraffin, silicon, plastibase, animal and vegetable properties: vegetable oils, waxes, etc.), water-soluble bases (macrogols), o / w type (hydrophilic) Cream), w / o type (purified lanolin, hydrolyzed lanolin, hydrophilic petrolatum, water-absorbing cream, etc.), hydrogel (hydrophilic polymer, bentonite, beegum, etc.), riogel (FAPG) and the like.
  • oleaginous bases mineral: petroleum jelly, liquid paraffin, paraffin, silicon, plastibase, animal and vegetable properties: vegetable oils, waxes, etc.
  • water-soluble bases microgols
  • o / w type hydrophilic) Cream
  • w / o type purified lanolin, hydrolyzed lanolin, hydrophilic petrolatum, water-absorbing cream, etc.
  • hydrogel hydrogel
  • water lower alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, various surfactants (anionic surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants, amphoteric surfactants), higher grades Alcohols, oils, thickeners, moisturizers, vitamins, amino acids, antioxidants, bactericides, fresheners, animal and plant extracts, flavors, and the like can be blended.
  • a penetration enhancer can be blended within a range that does not hinder the effects of the present invention.
  • amine oxide sodium dodecyl sulfate, polyoxyethylene (40 mol) hydrogenated castor oil, and the like are known.
  • hinokitiol, nicotinamide, vitamin B6, cephalanthin, biotin, pantothenic acid and the like are known as hair follicle cell activation components.
  • the present invention extends to a method for preventing and / or treating malaria caused by malaria parasite infection by administering an antimalarial agent specified in the present specification.
  • the peroxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient maintains a plasma concentration of 3 to 15 ng / mL, preferably 3 to 10 ng / mL for at least 12 hours.
  • the compound of the present invention per day for an adult can be 1 to 150 mg / kg, preferably 5 to 110 mg / kg, more preferably 5 to 50 mg / kg.
  • Administration for 1 to 3 days, once or twice per day is preferred.
  • Example 1 Preparation of antimalarial agent and antimalarial ointment
  • a peroxide derivative (6- (1,2) obtained by synthesis by the method described in Patent Document 2 (Patent No. 4289911) , 6,7-Tetraoxaspiro [7,11] nonadec-4-yl, “N-251”) or peroxide derivatives (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7,11] nonadecane, “N- 89 ”).
  • Example 2 Plasma concentration of N-251 and malaria infection rate of erythrocytes Antimalarial agent prepared in Example 1 for 5 healthy 5-week-old Crlj: CD1 (ICR) mice (Charles River Japan) (N-251) was orally administered 3 times a day for 3 days according to the schedule shown in FIG. 1 so that each N-251 would be 68 mg / kg, and the plasma concentration of N-251 at the time of continuous administration was measured. .
  • N-251 concentration in plasma was calculated by sampling blood, centrifuging, collecting only the upper plasma, deproteinizing, and then quantifying N-251 using LC-MS / MS. As a result, the plasma concentration of N-251 during the administration period was 10 to 1,000 ng / mL (FIG. 1).
  • Antimalarial efficacy was evaluated as follows. When the above mouse was intravenously infected with the P. berghei (NK 65) strain and the infection rate of the blood protozoa in the mouse reached 1%, the antimalarial agent (N-251) produced in Example 1 was According to the schedule shown in FIG. 1 such that N-251 is 68 mg / kg, it was orally administered 3 times a day for 3 days, and the antimalarial efficacy of N-251 at the time of continuous administration was evaluated. The infection rate was calculated by visually observing the infected red blood cells per 100,000 red blood cells under a microscope of the red blood cells of the mouse.
  • the transition of the infection rate was observed for 2 months from the start of the experiment, and it was confirmed that there was no relapse or that no malaria parasite was detected in the blood of the mouse.
  • the mice were completely cured after 2 months without relapse (the results show the results of monitoring up to the 65th day) (FIG. 2). From this example, it was confirmed that the plasma concentration of N-251 as an active ingredient is maintained at a certain level or more, thereby effectively acting on malaria.
  • Example 3 Antimalarial efficacy of N-251
  • the anti-malarial ointment (N-251) or antimalarial agent (N-251) prepared in Example 1 was administered to mice.
  • the antimalarial efficacy of N-251 was evaluated as a concentration that inhibits growth by 50% (Effective dose 50: ED 50 ).
  • mice Five groups of 5-week-old Crlj: CD1 (ICR) mice (Charles River Japan) shaved 12 cm 2 on the back were intravenously infected with the P. berghei (NK 65) strain. From the 2nd hour of infection, antimalarial ointment (N-251) was applied to each shaved area of the mouse according to the schedule shown in FIG. 3, and N-251 (30 to 150 mg / kg) was transdermally applied 1 Treated once a day for 4 days. As a comparative example, an antimalarial agent (N-251) was orally administered at 5 to 50 mg / kg according to the administration schedule of FIG. The results obtained for ED 50 from the infection rates 24 hours after the final administration are shown in Table 2.
  • N-251 pharmacokinetics analysis in Example 3 at a single dose healthy 5 week old dorsal 12cm 2 were shaved Crlj: CD1 (ICR) mice (Japan Charles River) group 5
  • the antimalarial ointment (N-251) prepared in Example 1 was applied to the mice.
  • the amount of N-251 applied was 150 mg / kg and was administered once.
  • an antimalarial agent (N-251) was orally administered at a single dose of 68 mg / kg. Plasma concentration and pharmacokinetic analysis were performed for each.
  • Example 5 Examination of transition of plasma concentration during continuous application of antimalarial ointment (N-251) As in Example 3, healthy Crlj: CD1 (ICR of 5 weeks old with the back shaved 12 cm 2 ) The antimalarial ointment (N-251) prepared in Example 1 was applied to a group of five mice (Nippon Charles River). The application was performed twice a day, two and a half days (total 5 times), and N-251 (150 mg / kg) was administered transdermally, and the plasma concentration of N-251 after repeated administration was measured. . As a result, it was confirmed that administration of N-251 at 12-hour intervals maintained a sufficient plasma concentration exhibiting an antimalarial effect (FIG. 5).
  • mice were completely cured by transdermal administration of N-251 in a model system for human malaria patients.
  • Mice similar to the above were intravenously infected with the P. berghei (NK 65) strain, and the antimalarial ointment (N-251) prepared in Example 1 was applied when the protozoan infection rate of the mice was 1.5%.
  • Application was carried out twice a day for 3 days (6 times in total), and N-251 (150 mg / kg) was administered transdermally to confirm the therapeutic effect and complete cure.
  • the therapeutic effect was confirmed by measuring the infection rate described in Example 2.
  • the malaria parasite disappeared from the blood of the mice 72 hours after N-251 administration from the infection rate of 1.5% at the start of N-251 administration. There was no relapse even after 60 days of follow-up, and the mice were completely cured from malaria (FIG. 6).
  • Example 6 Therapeutic effect of antimalarial agent (N-89) and antimalarial ointment (N-89) With antimalarial agent (N-89) containing N-89 as an active ingredient, plasma that can completely cure malaria Medium concentrations were greater than 3.1 ng / mL.
  • N-89 antimalarial agent
  • Example 3 5 groups of 5-week-old Crlj: CD1 (ICR) mice (Charles River Japan) shaved at 12 cm 2 on the back were intravenously infected with the P. berghei (NK 65) strain and immediately after infection. The antimalarial ointment (N-89) prepared in Example 1 was applied.
  • N-89 110 mg / kg
  • the plasma concentration after 12 hours when N-89 (110 mg / kg) was administered transdermally was 25 ng / mL or more.
  • N-89 is considered to be able to be cured completely after 72 hours by transdermal administration of 110 mg / kg, 2 times a day, 3 days (6 times in total). It was.
  • Example 7 Therapeutic effect of antimalarial agent (N-251) and antimalarial agent (N-89) The effect of an antimalarial agent containing N-251 or N-89 as an active ingredient was confirmed in vitro.
  • An artemisinin resistant strain (Art-R lab) having a 10-fold decrease in drug sensitivity compared to the FCR-3 strain was obtained.
  • K1 which is a chloroquine resistant strain, was added, and the effects of antimalarial agents of N-251 and N-89 against these three P.
  • Example 8 Preparation of antimalarial agent (N-89) and antimalarial ointment (N-89)
  • N-89 antimalarial agent
  • N-89 antimalarial ointment
  • Antimalarial agent A solution prepared by dissolving 120 mg of each “N-89” in 2 mL of olive oil was used as an “antimalarial agent (N-89)”. In the following examples, an antimalarial agent was given orally orally.
  • Antimalarial ointment Vaseline (N-89)
  • As a transdermal preparation 120 mg of “N-89” was dissolved in olive oil and then mixed with petrolatum, and used as “antimalarial ointment (petrol) (N-89)”. The concentration of N-89 in the ointment is 1.3% (w / w).
  • an antimalarial ointment was administered transdermally by applying it to the skin.
  • Antimalarial ointment (macrogol) (N-89) As another transdermal preparation, 120 mg of “N-89” dissolved in macrogol was prepared and used as “antimalarial ointment (macrogol) (N-89)”. The concentration of N-89 in the ointment is 1.3% (w / w).
  • an antimalarial ointment was administered transdermally by applying it to the skin.
  • Example 9 Pharmacokinetic analysis at the time of single administration of antimalarial ointment (N-89)
  • N-89 healthy 5-week-old Crlj: CD1 (ICR) mice with 12 cm 2 shaved back ( (Charles River Japan)
  • a group of 5 animals were each coated with the “antimalarial ointment (Vaseline) (N-89)” or “antimalarial ointment (macrogol) (N-89)” prepared in Example 8.
  • the amount of N-89 applied was 110 mg / kg and was administered once.
  • the plasma concentration and pharmacokinetic analysis were performed for each, and the results are shown in FIG.
  • Example 10 Plasma concentration at the time of single administration of antimalarial ointment (N-89)
  • N-89 Plasma concentration at the time of single administration of antimalarial ointment
  • a group of 5 animals were each coated with the “antimalarial ointment (Vaseline) (N-89)” or “antimalarial ointment (macrogol) (N-89)” prepared in Example 8.
  • the amount of N-89 applied was 110 mg / kg and was administered once.
  • an antimalarial agent (N-89) was orally administered at a single dose of 75 mg / kg. The plasma concentration was confirmed for each.
  • N-89 persists in the order of antimalarial ointment (macrogol) (N-89)> antimalarial ointment (Vaseline) (N-89)> antimalarial (N-89) It was confirmed that the percutaneous absorption preparation can maintain a higher blood concentration than the oral preparation.
  • Example 11 Therapeutic effect of antimalarial ointment (macrogol agent) (N-89)
  • healthy Crlj CD1 (ICR) mice of 5 weeks old with the back shaved by 12 cm 2 ( (Nippon Charles River) Intravenous infection of 5 mice per group with the P. berghei (NK 65) strain, and the antimalarial ointment (macrogol agent) produced in Example 8 when the protozoan infection rate in mice was 1.3% (N -89) was applied. After that, the therapeutic effect and complete cure were confirmed. The therapeutic effect was confirmed by measuring the infection rate (see Example 2). As a result, the infection rate dropped from 1.3% at the start of N-89 administration to about 0.05% after 50 hours of N-89 administration, confirming the therapeutic effect (FIG. 9).
  • an antimalarial agent that maintains a plasma concentration (3 to 15 ng / mL) of a sufficient active ingredient exhibiting medicinal effects for 12 hours, preferably 36 hours, more preferably 72 hours.
  • it can act on malaria parasites with an infection rate of 1.5% to treat malaria.
  • the peroxide derivative as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof slowly migrates into the blood by administration once or twice a day for 1 to 3 days. Effective plasma concentration can be sustained for 12 hours or more.
  • Such an antimalarial agent can completely cure malaria parasite infection with an infection rate of 1.5%.

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Abstract

マラリア原虫の感染、特にクロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫の感染に起因するマラリアに対して有効に作用する抗マラリア剤を提供する。さらには有効成分の薬効を効果的に持続可能な抗マラリア剤を提供する。一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む抗マラリア剤による。前記抗マラリア剤を経皮吸収型製剤とすることで、有効成分が緩やかに血中に移行し、有効血漿中濃度を１２時間以上持続可能であり、マラリアに対して有効に作用する。［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは０～６の整数を示す。］

Description

抗マラリア剤
　本発明は、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫の感染に起因するマラリア対して有効に作用する抗マラリア剤に関する。さらには有効成分の薬効を効果的に持続可能な抗マラリア剤に関する。
　本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願２０１４－２１４６０５号及び２０１４－２１４６０６号優先権を請求する。
　マラリアはプラスモジウム（Plasmodium）属原虫のP. vivax（三日熱マラリア原虫）、P. falciparum（熱帯熱マラリア原虫）、P. malariae（四日熱マラリア原虫）、P. ovale（卵形マラリア原虫）などの単独又は混合感染に起因する疾患であり、特有の熱発作、貧血及び脾腫を主徴とする。ハマダラ蚊を媒介として感染し、間欠的な熱発作、貧血、脾腫等の症状を示す。
　マラリア原虫は、媒介動物であるハマダラカ（Anopheles）の唾液腺にスポロゾイト（sporozoite）として集積している。メスのハマダラカは産卵のために吸血を行うが、その際に唾液を宿主に注入するので、その中のスポロゾイトが血中に侵入する。宿主の血中に入ったスポロゾイトは４５分程度で肝細胞内に取り込まれ、しばらくして分裂を開始し、分裂小体（メロゾイト: merozoite）が数千個になった段階で肝細胞を破壊して血中に放出される。メロゾイトは赤血球に侵入し、輪状体（早期栄養体）、栄養体（後期栄養体又はアメーバ体）、分裂体の経過をたどり、８～３２個に分裂した段階で赤血球膜を破壊して放出され、メロゾイトは新たな赤血球に侵入して上記のサイクルを繰り返す。これが無性生殖のサイクルである。三日熱マラリア原虫と卵形マラリア原虫の場合には、肝細胞内で長期間潜伏状態となる休眠原虫も形成され、これが後になって分裂を開始して血中に放出されると、再発を生ずることになる。
　熱帯熱マラリア原虫が感染した赤血球は、表面に種々の原虫由来物質を表出する。そのなかでPlasmodium falciparum var genes and P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) は、細小血管内皮細胞表面の接着分子であるICAM-1（特に脳）、CD36（特に脳以外）その他と結合する性質を有するが、これゆえに感染赤血球が脳血管などで分離症（sequestration）を生じ、脳症などを引き起こすものと考えられている。
　マラリアは世界で１００カ国以上にみられ、世界保健機関（ＷＨＯ）の推計によると、年間３～５億人の罹患者と６０万人の死亡者があるとされる。この大部分はサハラ以南アフリカにおける５歳未満の小児である。サハラ以南アフリカ以外にもアジア、特に東南アジアや南アジア、パプアニューギニアやソロモンなどの南太平洋諸島、中南米などにおいても多くの発生がみられる。全世界で、旅行者が帰国してから発症する例も年間３万人程度あるとされる。
　治療、予防剤として、三日熱マラリア、卵形マラリア、四日熱マラリアでの急性期治療としてはクロロキンが用いられる。しかしながら、クロロキン耐性のマラリア原虫も出現していることに注意を払う必要がある。他の薬剤としてはスルファドキシン／ピリメタミン合剤（ファンシダール）、メフロキン（メファキン「エスエス」）なども用いられる。三日熱マラリアと卵形マラリアの場合、急性期治療が成功した後、肝臓に潜む休眠原虫を殺滅する根治療法としてプリマキンを用いる。熱帯熱マラリアではマラリア原虫のクロロキン耐性が進行しているので、クロロキン以外の薬剤を用いるべきである。重症マラリアでは、薬剤の非経口的な投与が必要であり、キニーネ注射薬が標準的であるが、最近ではアーテミシニン（Artemisinin）及びその誘導体を基に合剤（Artemisinin-based Combination Therapy）が用いられる。
　抗マラリア薬として、毒性の強いものが多いことが問題となっており、抗マラリア活性が高くかつ安全性の高い新薬の開発が望まれている。そこで、5-フルオロオロチン酸やスルファモノメトキシンを有効成分とする抗マラリア剤（特許文献１）やペルオキシド誘導体を有効成分とする抗マラリア剤（特許文献２、３）の開発がすすめられており、報告されている。しかしながら、従来の投与形態では、単剤では完治が困難であり、再燃しやすいことが問題となっている。より効果的な薬剤と投与方法の開発が望まれている。
特開平8-59471号公報 特許第4289911号公報 特許第4382898号公報
　本発明は、マラリア原虫の感染、特にクロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫の感染に起因するマラリアに対して有効に作用する抗マラリア剤を提供することを課題とする。さらには有効成分の薬効を効果的に持続可能な抗マラリア剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む抗マラリア剤によれば、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫の感染に起因するマラリアに対しても有効に作用することを見出した。さらに、マラリアの完治に必要な抗マラリア作用を発揮しうる薬剤の濃度を確認し、当該薬剤の濃度を長期間維持するための手段を各種検討した結果、ペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする本発明の抗マラリア剤を経皮吸収型製剤とすることで、マラリアに対して有効に作用することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、以下よりなる。
１．以下の一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を有効成分として含む、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫に有効な抗マラリア剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示し、Ｒは水素原子又はヒドロキシアルキル基である。］
２．クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫が、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性のPlasmodium falciparumである、前項１に記載の抗マラリア剤。
３．以下の一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を有効成分として含み、当該有効成分が経皮的に有効量投与される経皮吸収型製剤からなる抗マラリア剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示し、Ｒは水素原子又はヒドロキシアルキル基である。］
４．ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが置換基として低級アルキル基を有しても良い脂環式炭化水素環基である、前項１～３のいずれかに記載の抗マラリア剤。
５．ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが4-tert-ブチルシクロヘキシリデン、シクロドデシリデン又はアダマンチリデン基であり、ｎが１～４である、前項４に記載に記載の抗．
６．ペルオキシド誘導体が、以下の式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物である、前項４に記載の抗マラリア剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
７．有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の有効量が、血漿中濃度が3～15 ng/mLを少なくとも１２時間維持しうる量である、前項３～６のいずれかに記載の抗マラリア剤。
８．有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の１回あたりの投与量が10～150 mg/kgである、前項３～７のいずれかに記載の抗マラリア剤。
９．有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の１回あたりの投与量として10～150 mg/kgを１日１回又は２回投与することによる、前項７又は８に記載の抗マラリア剤。
１０．軟膏剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、テープ剤、貼付剤、マイクロニードル剤、スプレー剤及びゲル剤からなる群から選択される少なくとも１種の経皮投与形態を有するものである、前項１～９のいずれかに記載の抗マラリア剤。
１１．前項３～６のいずれかに記載の抗マラリア剤を、有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の血漿中濃度が3～15 ng/mLを少なくとも１２時間維持しうる量を、経皮的に投与することを特徴とする、マラリア原虫の感染に起因するマラリアの予防及び／又は治療方法。
１２．有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を、10～150 mg/kgを１日１回又は２回投与することを特徴とする、前項１１に記載のマラリアの予防及び／又は治療方法。
１３．マラリア原虫が、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫である、前項１１又は１２に記載のマラリアの予防及び／又は治療方法。
　本発明の抗マラリア剤は、有効成分が緩やかに血中に移行し、有効血漿中濃度を１２時間以上持続可能である。例えば、経皮吸収型製剤で、有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を10～150 mg/kgの１２時間間隔で投与することで、薬効を示す十分な血漿中濃度（3～15 ng/mL）の維持が可能である。有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を１日当たり10～150 mg/kg、１回又は２回で１～３日間の投与で、感染率1.5 %のマラリア原虫に作用し、マラリアを治療することができる。
抗マラリア剤（N-251）をマウスに１日３回３日間経口投与したときのN-251の血漿中濃度を確認した結果を示す図である。（実施例２） 抗マラリア剤（N-251）をマウスに１日３回３日間経口投与したときの赤血球のマラリア感染率を確認した結果を示す図である。（実施例２） 抗マラリア軟膏剤（N-251）のマウスへの投与スケジュールを示す図である。（実施例３） 抗マラリア軟膏剤（N-251）又は抗マラリア剤（N-251）を経皮的又は経口で各々単回投与したときのN-251の体内動態解析結果を示す図である。（実施例４） 抗マラリア軟膏剤（N-251）を連続塗布した時の血漿中濃度推移を示す図である。（実施例５） 抗マラリア軟膏剤（N-251）を連続塗布した時の赤血球のマラリア感染率を確認した結果を示す図である。（実施例５） 抗マラリア軟膏剤（N-89）を経皮的に単回投与したときのN-89の体内動態解析結果を示す図である。（実施例９） 抗マラリア軟膏剤（N-89）を経皮的又は経口で各々単回投与したときのN-89の体内動態解析結果を示す図である。（実施例１０） 抗マラリア軟膏剤（N-89）を連続塗布した時の赤血球のマラリア感染率を確認した結果を示す図である。（実施例１１）
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本明細書において「マラリア原虫」とは、マラリアの症状を引き起こすマラリア原虫であればよく特に限定されないが、例えば、プラスモジウム（Plasmodium）属原虫のP. vivax（三日熱マラリア原虫）、P. falciparum（熱帯熱マラリア原虫）、P. malariae（四日熱マラリア原虫）、P. ovale（卵形マラリア原虫）等が挙げられる。近年では、三日熱マラリア、卵形マラリア、四日熱マラリアでの急性期治療に用いられるクロロキンに耐性のマラリア原虫も出現している。本発明の抗マラリア剤は、特にクロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫に有効である。かかるクロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫は、どのようなマラリア原虫由来であってもよく、限定されない。例えば、三日熱マラリア、卵形マラリア、四日熱マラリア由来の耐性マラリア原虫が挙げられる。
　本発明の抗マラリア剤は、以下の一般式（Ｉ）で示されるペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む抗マラリア剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｃは置換基を有しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示し、Ｒは水素原子又はヒドロキシアルキル基である。］
　上記一般式（Ｉ）において、Ｃの置換基を有してもよい脂環式炭化水素環基としては、例えばシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、シクロオクチリデン、シクロノニリデン、シクロデシリデン、シクロウンデシリデン、シクロドデシリデン基等の炭素数３～１２の単環の脂環式炭化水素基；ビシクロブチリデン、ビシクロオクチリデン、ビシクロノニリデン、ノルボルニリデン、ノルボレニリデン、アダマンチリデン、ノルアダマンチリデン基等の架橋環又は多環の脂環式炭化水素基等が挙げられ、好ましくは炭素数６～１２の単環の脂環式炭化水素基又はアダマンチリデン基であり、より好ましくはシクロヘキシリデン、シクロドデシリデン又はアダマンチリデン基である。また、Ｃの脂環式炭化水素環基が有してもよい置換基としては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルとして例示される直鎖又は各種分枝したペンチル基等の炭素数１～６の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシとして例示される直鎖又は各種分枝したペンチルオキシ基等の炭素数１～６の直鎖状又は分枝状の低級アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは低級アルキル基であり、より好ましくはtert-ブチル基である。本発明化合物のうち、好ましい化合物としては一般式（１）において、Ｃが置換基として低級アルキル基を有しても良い脂環式炭化水素環基である化合物であり、より好ましくはＣが4-tert-ブチルシクロヘキシリデン、シクロドデシリデン又はアダマンチリデン基であり、ｎが１～４の化合物である。
　また上記一般式（Ｉ）におけるＲは、水素原子又はヒドロキシアルキル基である。該ヒドロキシアルキル基としてはアルキル鎖の末端にヒドロキシ基が結合しているものが好ましい。また、そのアルキル鎖（アルキレン基）の炭素数が１～１０（好ましくは１～６）の直鎖状のものが好ましく、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｎ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、ｎ－ヘプチレン基、ｎ－オクチレン基、ｎ－ノニレン基、ｎ－デシレン基の炭素数１～１０のアルキレン基が例示される。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲがヒドロキシアルキル基である場合、ヒドロキシアルキル基はオキソ環中のペルオキシ基に対して、α位又はβ位、即ち、１，２，４，５－テトロキサン環の６位又は７位に結合するのが好ましい。この位置にヒドロキシアルキル基が結合した一般式（Ｉ）で表される化合物は、オキソ環の員環数が大きいものであっても溶媒に対する溶解性が向上される。
　上記一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体は、特許文献２又は３に記載の方法により製造することができる。
　具体的には、以下の方法による。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｃ及びｎは上記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］
上記反応工程式中、Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。
＜反応工程（ｉ）＞
　本反応工程は、J. Org. Chem., 62, 4949（1997）記載の方法に準じて行われる。すなわち、公知化合物（２）を、過酸化水素存在下、適当な溶媒中でオゾンと反応させることにより（３）で表されるビスヒドロペルオキシド化合物を得る。本工程で用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等を例示でき、好ましくはエーテルである。過酸化水素は30～100 %のものが使用できる。反応に際しては、化合物（２）に対して、過酸化水素を1～10倍モル量、好ましくは1～3倍モル量使用し、オゾンを0.5～5倍モル量、好ましくは1～2倍モル量使用する。反応温度は-70～20℃であり、反応時間は5～30分である。得られた化合物（３）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することが出来る。上記反応工程（ｉ）で得られた化合物（３）は単離又は単離することなく反応工程（ｉｉ）に使用できる。
＜反応工程（ｉｉ）＞
　上記反応工程（ｉ）で得られた化合物（３）と（４）で表される化合物を、塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を得る。本工程で使用される塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、またトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンが用いられ、好ましくは水酸化セシウムである。溶媒としては、非水溶媒であれば特に制限はないが、特にジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの様な極性の高いものが好まれる。また18-クラウン-6の様なクラウンエーテル類を反応促進剤として添加することも可能である。反応に際しては、化合物（３）に対して化合物（４）及び塩基をそれぞれ1～3倍モル使用する。反応促進剤を添加する場合には、化合物（３）に対して1～10モル量を使用する。反応温度は0～50℃、好ましくは10～30℃であり、反応時間は1～48時間である。得られた化合物（Ｉ）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することが出来る。
　本発明の抗マラリア剤に含まれるペルオキシド誘導体は、具体的には表１に示す化合物が挙げられる。これらの化合物は、特許文献３の各実施例に記載の方法により製造することができる。本発明の抗マラリア剤に含まれるペルオキシド誘導体は、最も好ましくは、以下の式（ＩＩ）で表される化合物（1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデカン）（本明細書において「N-89」と称することもある）又は式（ＩＩＩ）で表される化合物（6-(1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデシ-4-イル）（本明細書において「N-251」と称することもある）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　前記ペルオキシド誘導体の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、及びカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩を例示することができる。なお、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。
　本発明の前記ペルオキシド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を、マラリア原虫の感染に起因するマラリアの予防及び治療に使用する場合、投与経路としては、経皮、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよいが特に好適には経皮投与である。また、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤を用いて製造した経皮吸収型製剤、散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
　本発明の抗マラリア剤中に含まれる有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の配合量としては、0.1～100 % (w/w)が好ましく、さらに好ましくは0.1～80 % (w/w)であり、0.1～50 % (w/w)が好適である。また、１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り本発明化合物を1～150 mg/kg、好ましくは5～110 mg/kg、より好ましくは5～50 mg/kgとすることができる。投与は、１日１回又は２回で１～３日間の投与が好適である。
　本発明の抗マラリア剤は、自体公知の抗マラリア剤、例えば、メフロキン、クロロキン、アモディアキン、キニーネ/キニディーネ、アーテミシニン/アーテスネート/アーテメター、アトバコン、ファンシダール、ハロファントリン、又は5-フルオロオロチン酸やスルファモノメトキシンを有効成分とする抗マラリア剤（特許文献１）と共に使用してもよい。本発明の抗マラリア剤を自体公知の薬剤と併用することにより、従来効能が優れていても毒性が問題となっていた薬剤等の使用量を軽減化させることができる。また、熱帯熱マラリアではクロロキン耐性が進行しているので、クロロキン以外の薬剤を用いるべきであるところ、本発明の抗マラリア剤はクロロキンやアーテミシニンに対して耐性を示すPlasmodium属原虫株、例えばクロロキン耐性株としてK1や、アーテミシニン耐性株としてArt-R lab（国立大学法人岡山大学作製）に対しても、効果的に作用することが示されており、有用である。
　本発明の抗マラリア剤は、有効量を経皮的に投与するのが特に好適である。本発明の抗マラリア剤に含まれるペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩は、分子量が500以下であり、適度な脂溶性を有することより、経皮投与に適していると考えられる。本発明は、経皮投与有効量を経皮的に投与されることを特徴とする、ペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を有効成分として含む経皮吸収型製剤の抗マラリア剤にも及ぶ。経皮吸収型製剤とは、皮膚に適用したとき、有効成分が皮膚を通して全身循環血流に送達すべく設計された外用組成物の形態であり、例えば、軟膏剤、液剤（ローション）、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、テープ剤、貼付剤、マイクロニードル剤、スプレー剤及びゲル剤等から選択される経皮投与形態が挙げられる。
　本明細書において「経皮投与有効量」とは、有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩が、血漿中濃度3～15 ng/mL、好ましくは3～10 ng/mLを少なくとも１２時間維持好ましくは３６時間、より好ましくは７２時間維持されていることが望ましい。そのような経皮投与有効量として、成人１日当り本発明化合物を1～150 mg/kg、好ましくは5～110 mg/kg、より好ましくは5～50 mg/kgとすることができる。１日当たり１回又は２回で１～３日間の投与が好適である。
　本発明の抗マラリア剤が「経皮吸収型製剤」の場合には、本発明の効果を妨げない限り、通常の皮膚外用剤に配合され得る一般的な基剤成分を組成物の剤型や形態に応じて、適宜配合することができる。基剤として例えば、油脂性基剤（鉱物性：ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、シリコン、プラスチベース、動植物性：植物油、ろう類等）、水溶性基剤（マクロゴール類）、o/w型（親水クリーム）、w/o型（精製ラノリン、加水ラノリン、親水ワセリン、吸水クリーム等）、ヒドロゲル（親水性高分子、ベントナイト、ビーガム等）、リオゲル（FAPG）等が挙げられる。さらには水、エタノールやイソプロピルアルコールなどの低級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、各種界面活性剤（アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤）、高級アルコール、油分、増粘剤、保湿剤、ビタミン類、アミノ酸類、酸化防止剤、殺菌剤、清涼剤、動植物抽出エキス、香料等を配合することができる。また本発明の有効性を高めるために、本発明の効果を妨げない範囲で、浸透促進剤を配合することもできる。浸透促進剤としては、アミンオキシド、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（40モル）硬化ヒマシ油などが知られている。また毛包細胞活性化成分としては、ヒノキチオール、ニコチン酸アミド、ビタミンB6類、セファランチン、ビオチン、パントテン酸等が知られている。
　本発明は、本明細書で特定される抗マラリア剤を投与することによる、マラリア原虫の感染に起因するマラリアの予防及び／又は治療方法に及ぶ。前記マラリアの予防及び／又は治療方法は、有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩が、血漿中濃度3～15 ng/mL、好ましくは3～10 ng/mLを少なくとも１２時間維持好ましくは３６時間、より好ましくは７２時間維持されるように投与することによる。そのような経皮投与有効量として、成人１日当り本発明化合物を1～150 mg/kg、好ましくは5～110 mg/kg、より好ましくは5～50 mg/kgとすることができる。１日当たり１回又は２回で１～３日間の投与が好適である。
　以下に本発明の抗マラリア剤を投与した場合の効果について、実施例により説明するが、本発明はこれら実施例の記載のみに限定されるものでないことはいうまでもない。
（実施例１）抗マラリア剤及び抗マラリア軟膏剤の調製
　以下の実施例において、特許文献２（特許第4289911号公報）に記載の方法により合成して得たペルオキシド誘導体（6-(1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデシ-4-イル、「N-251」）又はペルオキシド誘導体（1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデカン、「N-89」）使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（１）抗マラリア剤
　「N-251」又は「N-89」各々を120 mgをオリーブオイル2 mLに溶解したものを「抗マラリア剤（N-251）」又は「抗マラリア剤（N-89）」として使用した。以下の実施例において、抗マラリア剤を経口的に与え、投与した。
（２）抗マラリア軟膏剤
　経皮吸収型製剤として、「N-251」又は「N-89」各々を120 mgをオリーブオイルに溶解し、ワセリンと混合したものを調製し、「抗マラリア軟膏剤（N-251）」又は「抗マラリア軟膏剤（N-89）」として使用した。軟膏剤中のN-251又はN-89の濃度は1.3 % (w/w)である。以下の実施例において、抗マラリア軟膏剤を皮膚に塗布することにより、経皮的に投与した。
（実施例２）N-251の血漿中濃度及び赤血球のマラリア感染率
　健康な５週齢のCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に、実施例１で作製した抗マラリア剤（N-251）を各N-251が68 mg/kgとなるように図１に示すスケジュールに従って、１日３回３日間経口投与し、連続投与時におけるN-251の血漿中濃度を測定した。血漿中のN-251濃度は、血液をサンプリングし、遠心後、上層の血漿のみ集め、除タンパク処理した後、LC-MS/MSを用いてN-251を定量し、算出した。その結果、投与期間中のN-251の血漿中濃度は10～1,000 ng/mL であった（図１）。
　抗マラリア薬効は下記のように評価した。
　P. berghei（NK 65）株を上記のマウスに静脈感染させ、マウスの血中原虫の感染率が1 %となったときに、実施例１で作製した抗マラリア剤（N-251）を、N-251が68 mg/kgとなるように図１に示すスケジュールに従って、１日３回３日間経口投与し、連続投与時におけるN-251の抗マラリア薬効を評価した。感染率は、マウスの赤血球を顕微鏡下、赤血球100,000個あたりの感染赤血球を目視的に観察し、算出した。実験開始から２ヶ月間感染率の推移を観察し、再燃有無やマウスの血中にマラリア原虫が検出されない事を確認した。その結果、マウスは再燃を起こすことなく２ヶ月後に完治した（結果は６５日目までモニターした結果を示す）（図２）。本実施例より、有効成分であるN-251の血漿中濃度を一定以上に維持することで、マラリアに対して有効に作用することが確認された。
（実施例３）N-251の抗マラリア薬効
　本実施例では、実施例１で作製した抗マラリア軟膏剤（N-251）又は抗マラリア剤（N-251）をマウスに投与したときの原虫の増殖を50 %抑制する濃度（Effective dose 50: ED50）としてN-251の抗マラリア薬効を評価した。
　背部を12cm2 剃毛した５週齢のCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に、P. berghei（NK 65）株を静脈感染させた。感染２時間目より、図３に示すスケジュールに従いマウスの剃毛した部位に抗マラリア軟膏剤（N-251）を各々塗布し、N-251（30～150 mg/kg）を経皮的に１日１回、４日間処理した。
　比較例として、抗マラリア剤（N-251）を図３の投与スケジュールに従い、経口にて5～50 mg/kg投与した。上記、各々最終投与から２４時間後の感染率よりED50を求めた結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（実施例４）N-251単回投与時の体内動態解析
　実施例３と同様に、背部を12cm2 剃毛した健康な５週齢のCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に実施例１で作製した抗マラリア軟膏剤（N-251）を塗布した。塗布したN-251量は150 mg/kgで、単回投与した。比較例として、抗マラリア剤（N-251）を経口にて68 mg/kg単回投与した。各々について血漿中濃度及び体内動態解析を行った。
　その結果、経皮的にN-251を投与した場合は、経口投与に比べて、AUC（血漿中濃度-時間曲線下面積）及びCmax（最高血漿中濃度）が低下した。そして、T1/2（消失半減期）及びTmax（最高血漿中濃度到達時間）及びMRT（平均滞留時間）が増加した。経皮投与により、N-251は緩やかに血中に移行し、投与１２時間後でも36 ng/mL の血漿中濃度を示した。この値はマラリア完治効果を示す血漿中濃度（4.5 ng/mL）より８倍高い濃度であった（図４、表３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
（実施例５）抗マラリア軟膏剤（N-251）の連続塗布時の血漿中濃度推移の検討
　実施例３と同様に、背部を12cm2 剃毛した５週齢の健康なCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に、実施例１で作製した抗マラリア軟膏剤（N-251）を塗布した。塗布は１日２回、２日半（計５回）行い、各々N-251（150 mg/kg）を経皮的に投与し、反復投与後のN-251の血漿中濃度推移を測定した。その結果、１２時間間隔でN-251を投与すると、抗マラリア効果を示す十分な血漿中濃度を維持することが確認された（図５）。
　この実験はヒトマラリア患者を想定したモデル系において、N-251の経皮的投与でマウスが完治するかどうかを評価する為に行った。上記と同様のマウスに、P. berghei（NK 65）株を静脈感染させ、マウスの原虫感染率が1.5 %のときに実施例１で作製した抗マラリア軟膏剤（N-251）を塗布した。塗布は１日２回、３日間（計６回）行い、各々N-251（150 mg/kg）を経皮的に投与し、治療効果と完治有無を確認した。治療効果は実施例２に記載の感染率を測定することにより確認した。その結果、N-251投与開始の感染率1.5 %からN-251投与７２時間後にはマウスの血中からマラリア原虫が消失した。６０日経過観察でも再燃がなく、マウスはマラリアから完治した（図６）。
（実施例６）抗マラリア剤（N-89）及び抗マラリア軟膏剤（N-89）の治療効果
　N-89を有効成分とする抗マラリア剤（N-89）では、マラリアを完治可能な血漿中濃度は3.1 ng/mL以上であった。実施例３と同様に背部を12cm2 剃毛した５週齢のCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に、P. berghei（NK 65）株を静脈感染させ、感染直後より実施例１で作製した抗マラリア軟膏剤（N-89）を塗布した。N-89（110 mg/kg）を経皮的に投与したときの１２時間後の血漿中濃度は25 ng/mL以上であった。これにより、N-89についても110 mg/kg、１日２回、３日間（計６回）を経皮的に投与することで、７２時間後には原虫が消失して完治しうるものと考えられた。
（実施例７）抗マラリア剤（N-251）及び抗マラリア剤（N-89）の治療効果
　N-251又はN-89を有効成分とする抗マラリア剤の効果をin vitroにて確認した。P. falciparum（FCR-3株）に低濃度のアルテミシニンを培地に加え、マラリア原虫の成長がコントロールのFCR-3株と傾きが同じになった時点で、アルテミシニン濃度を少し増量し、最終的にFCR-3株と比較して10倍薬剤感受性が低下したアーテミシニン耐性株（Art-R lab）を得た。また、クロロキン耐性株であるK1を加え、これらFCR-3株、K1株、及びArt-R labの３種類のP. falciparum 原虫株に対するN-251及びN-89の抗マラリア剤の効果を、EC50値を基準としてインデックスに換算し、確認した。その結果、クロロキン感受性株（FCR-3）に対するEC50値を１としたときの各々株に対する抗マラリア薬効を表４に示した。その結果、N-251及びN-89は、アーテミシニン耐性株やクロロキン耐性株に対しても、薬剤感受性がかわることなく抗マラリア効果を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
（実施例８）抗マラリア剤（N-89）及び抗マラリア軟膏剤（N-89）の調製
　以下の実施例において、特許文献２（特許第4289911号公報）に記載の方法により合成して得たペルオキシド誘導体（1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデカン、「N-89」）使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（１）抗マラリア剤（N-89）
　「N-89」各々を120 mgをオリーブオイル2 mLに溶解したものを「抗マラリア剤（N-89）」として使用した。以下の実施例において、抗マラリア剤を経口的に与え、投与した。
（２）抗マラリア軟膏剤（ワセリン）（N-89）
　経皮吸収型製剤として、「N-89」120 mgをオリーブオイルに溶解した後、ワセリンと混合したものを調製し、「抗マラリア軟膏剤（ワセリン）（N-89）」として使用した。軟膏剤中のN-89の濃度は1.3 % (w/w)である。以下の実施例において、抗マラリア軟膏剤を皮膚に塗布することにより、経皮的に投与した。
（３）抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）
　別の経皮吸収型製剤として、「N-89」120 mgをマクロゴールに溶解したものを調製し、「抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）」として使用した。軟膏剤中のN-89の濃度は1.3 % (w/w)である。以下の実施例において、抗マラリア軟膏剤を皮膚に塗布することにより、経皮的に投与した。
（実施例９）抗マラリア軟膏剤（N-89）単回投与時の体内動態解析
　実施例３と同様に、背部を12cm2 剃毛した健康な５週齢のCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に実施例８で作製した「抗マラリア軟膏剤（ワセリン）（N-89）」又は「抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）」を、各々塗布した。塗布したN-89量は110 mg/kgで、単回投与した。各々について血漿中濃度及び体内動態解析を行い、その結果を図７及び表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
（実施例１０）抗マラリア軟膏剤（N-89）単回投与時の血漿中濃度
　実施例９と同様に、背部を12cm2 剃毛した健康な５週齢のCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に実施例８で作製した「抗マラリア軟膏剤（ワセリン）（N-89）」又は「抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）」を、各々塗布した。塗布したN-89量は110 mg/kgで、単回投与した。比較例として、抗マラリア剤（N-89）を経口にて75 mg/kg単回投与した。各々について血漿中濃度を確認した。
　その結果を図８に示した。N-89の血中持続性は、抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）＞抗マラリア軟膏剤（ワセリン）（N-89）＞抗マラリア剤（N-89）の順で持続しており、経皮吸収型製剤の方が経口製剤よりも血中濃度が高く維持できることが確認された。
（実施例１１）抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）の治療効果
　実施例９と同様に、背部を12cm2 剃毛した５週齢の健康なCrlj:CD1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）一群５匹に、P. berghei（NK 65）株を静脈感染させ、マウスの原虫感染率が1.3 %のときに実施例８で作製した抗マラリア軟膏剤（マクロゴール剤）（N-89）を塗布した。その後、治療効果と完治有無を確認した。治療効果は感染率（実施例２参照）を測定することにより確認した。その結果、N-89投与開始時の感染率1.3 %からN-89投与５０時間後には感染率が0.05 %程度に低下し、治療効果が確認された（図９）。
　以上詳述したように、薬効を示す十分な有効成分の血漿中濃度（3～15 ng/mL）を１２時間維持好ましくは３６時間、より好ましくは７２時間維持されるような抗マラリア剤によれば、感染率1.5 %のマラリア原虫に作用し、マラリアを治療することができる。例えば経皮吸収型製剤によれば、１日当たり１回又は２回で１～３日間の投与により、有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩が緩やかに血中に移行し、有効血漿中濃度を１２時間以上持続可能である。このような抗マラリア剤により感染率1.5 %のマラリア原虫感染を完治することができる。
　経皮吸収型製剤とすることで、長時間安定した薬効を維持することができる。また、経口投与が困難な患者にも適用が可能であり、患者や看護する者の負担を軽減化することができる。

Claims (13)

  1. 以下の一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を有効成分として含む、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫に有効な抗マラリア剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示し、Ｒは水素原子又はヒドロキシアルキル基である。］
  2. クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫が、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性のPlasmodium falciparumである、請求項１に記載の抗マラリア剤。
  3. 以下の一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を有効成分として含み、当該有効成分が経皮的に有効量投与される経皮吸収型製剤からなる抗マラリア剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示し、Ｒは水素原子又はヒドロキシアルキル基である。］
  4. ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが置換基として低級アルキル基を有しても良い脂環式炭化水素環基である、請求項１～３のいずれかに記載の抗マラリア剤。
  5. ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが4-tert-ブチルシクロヘキシリデン、シクロドデシリデン又はアダマンチリデン基であり、ｎが１～４である、請求項４に記載に記載の抗マラリア剤。
  6. ペルオキシド誘導体が、以下の式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物である、請求項４に記載の抗マラリア剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  7. 有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の有効量が、血漿中濃度が3～15 ng/mLを少なくとも１２時間維持しうる量である、請求項３～６のいずれかに記載の抗マラリア剤。
  8. 有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の１回あたりの投与量が10～150 mg/kgである、請求項３～７のいずれかに記載の抗マラリア剤。
  9. 有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の１回あたりの投与量として10～150 mg/kgを１日１回又は２回投与することによる、請求項７又は８に記載の抗マラリア剤。
  10. 軟膏剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、テープ剤、貼付剤、マイクロニードル剤、スプレー剤及びゲル剤からなる群から選択される少なくとも１種の経皮投与形態を有するものである、請求項１～９のいずれかに記載の抗マラリア剤。
  11. 請求項３～６のいずれかに記載の抗マラリア剤を、有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩の血漿中濃度が3～15 ng/mLを少なくとも１２時間維持しうる量を、経皮的に投与することを特徴とする、マラリア原虫の感染に起因するマラリアの予防及び／又は治療方法。
  12. 有効成分としてのペルオキシド誘導体又はその薬学的許容される塩を、10～150 mg/kgを１日１回又は２回投与することを特徴とする、請求項１１に記載のマラリアの予防及び／又は治療方法。
  13. マラリア原虫が、クロロキン及び／又はアーテミシニンに対する耐性マラリア原虫である、請求項１１又は１２に記載のマラリアの予防及び／又は治療方法。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229965A (ja) * 1999-02-09 2000-08-22 Arisuke Wataya 抗マラリア活性を有するペルオキシド誘導体
JP2003335774A (ja) * 2002-03-11 2003-11-28 Japan Science & Technology Corp 新規な化合物及び抗マラリア剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229965A (ja) * 1999-02-09 2000-08-22 Arisuke Wataya 抗マラリア活性を有するペルオキシド誘導体
JP2003335774A (ja) * 2002-03-11 2003-11-28 Japan Science & Technology Corp 新規な化合物及び抗マラリア剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAGWA, S.M. ALY ET AL.: "Proteome analysis of new antimalarial endoperoxide against Plasmodium falciparum", PARASITOLOGY RESEARCH, vol. 100, no. 5, 2007, pages 1119 - 1124, XP019491994, ISSN: 0932-0113 *
SATO, AKIRA ET AL.: "Antimalarial activity of 6-(1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl) hexan-1-ol (N-251) and its carboxylic acid derivatives", PARASITOLOGY INTERNATIONAL, vol. 60, no. 4, 2011, pages 488 - 492, XP055167573, ISSN: 1383-5769 *
YUKA NAKAMURA ET AL.: "Keihi Kyushu-gata Maralia-yaku no Kaihatsu Kenkyu", ABSTRACTS OF ANNUAL MEETING OF PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 133 rd, 2013 *

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