JP2018044006A - 睡眠改善のための低用量ドキセピンの使用法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】不眠症治療において有益な効果を有することが知られている三環系抗うつ薬ドキセピンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも3mg、最大6mgの用量で含む、睡眠の8時間目の早期覚醒に特徴を有する睡眠維持不眠症を治療するための薬学的組成物であって、用量が睡眠期間の8時間目の早期覚醒を減少させることによって、睡眠維持不眠症を改善するのに有効であり、患者が、望まれる睡眠の所与の8時間の間に、その期間の最後の60分の間に早期の覚醒を経験する、睡眠障害を有している、薬学的組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、個人における睡眠効率および早期の覚醒を含む、睡眠を改善するための低用量ドキセピン(例えば、1〜6ミリグラム)の使用に関する。
睡眠は健康および生活の質のために必要不可欠である。不眠症は米国において増えつつある健康問題である。1000万〜1500万人以上が慢性不眠症を患っており、その上に毎年7000万人もが不眠症の何らかの形を患っていると考えられる。不眠症は寝つき(入眠)が困難、夜間にしばしば目覚める(分断された睡眠)、目覚めが早すぎる(早期の最終の覚醒)、および/または目覚めたときに元気回復していない感じによって特徴づけられる状態である。米国立睡眠財団(NSF)のSleep in America Poll 2005において、調査回答者の42%が夜間にしばしば目覚めると報告し、成人の22%が目覚めが早すぎ、再び寝つくことができないと報告し、38%が目覚めて元気回復していないと感じると報告した。
[請求項1001]
必要としている患者において早期の覚醒を軽減または防止する方法であって、以下の段階を含む方法:
望まれる睡眠の所与の8時間の期間に、患者がその期間の最後の60分の間に終わる睡眠期間を経験する、睡眠障害を有している患者を特定する段階;および
前記患者に、睡眠期間の前に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、睡眠期間を延長するために有効な0.5mgから6mgの間の用量で投与する段階。
[請求項1002]
患者が前記期間の最後の45分の間に終わる睡眠期間を経験するとして特定される、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
患者が前記期間の最後の30分の間に終わる睡眠期間を経験するとして特定される、請求項1001記載の方法。
[請求項1004]
睡眠期間が前記期間の7時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項1001記載の方法。
[請求項1005]
睡眠期間が前記期間の7.5時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項1001記載の方法。
[請求項1006]
患者が睡眠後の覚醒時間を減らす必要があるとしてさらに特定される、請求項1001記載の方法。
[請求項1007]
患者が慢性または非慢性不眠症を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1008]
患者が一過性不眠症を患っている、請求項1007記載の方法。
[請求項1009]
患者の睡眠期間の8時間目における分断された睡眠を減少させる方法であって、以下の段階を含む方法:
睡眠期間の8時間目の間に分断された睡眠を患っている患者を特定する段階;および
前記患者に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはプロドラッグを約0.5mgから6mgの間の用量で投与する段階。
[請求項1010]
ドキセピンの用量が約1mg、3mgまたは6mgである、請求項1009記載の方法。
[請求項1011]
ドキセピンの用量が約0.5mgである、請求項1010記載の方法。
[請求項1012]
ドキセピンの用量が約1mgである、請求項1010記載の方法。
[請求項1013]
ドキセピンの用量が約3mgである、請求項1010記載の方法。
[請求項1014]
ドキセピンの用量が約6mgである、請求項1010記載の方法。
[請求項1015]
患者が慢性または非慢性不眠症を患っている、請求項1009記載の方法。
[請求項1016]
患者が一過性不眠症を患っている、請求項1015記載の方法。
[請求項1017]
睡眠障害の治療法であって、以下の段階を含む方法:
LPS、WASO、TST、TWT、SE、第2段階の睡眠までの潜時、WTDS、またはWTASの一つまたは複数に関連する睡眠不足(sleep deficiency)を含む一過性不眠症を患っている患者を特定する段階;および
前記患者に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはプロドラッグを、約0.5mgから6mgの間の用量、または任意の適当な投与経路により標的血漿濃度特性を達成する用量で投与する段階。
[請求項1018]
ドキセピンの用量が約1mg、3mgまたは6mgである、請求項1017記載の方法。
[請求項1019]
ドキセピンの用量が約0.5mgである、請求項1017記載の方法。
[請求項1020]
ドキセピンの用量が約1mgである、請求項1017記載の方法。
[請求項1021]
ドキセピンの用量が約3mgである、請求項1017記載の方法。
[請求項1022]
ドキセピンの用量が約6mgである、請求項1017記載の方法。
[請求項1023]
望まれる睡眠の所与の8時間の期間に、患者が前記期間の最後の60分の間に終わる睡眠期間を経験する、睡眠障害を有している患者において早期の覚醒を軽減または防止する際に用いるための薬剤の調製における、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの0.5mgから6mgの間の用量での使用。
[請求項1024]
患者が前記期間の最後の45分の間に終わる睡眠期間を経験する、請求項1023記載の使用。
[請求項1025]
患者が前記期間の最後の30分の間に終わる睡眠期間を経験する、請求項1023記載の使用。
[請求項1026]
睡眠期間が前記期間の7時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項1023記載の使用。
[請求項1027]
睡眠期間が前記期間の7.5時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項1023記載の使用。
[請求項1028]
睡眠期間の8時間目の間の分断された睡眠を治療する際に用いるための薬剤の調製における、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの約0.5mgから6mgの間の用量での使用。
[請求項1029]
ドキセピンの用量が約1mg、3mgまたは6mgである、請求項1028記載の使用。
[請求項1030]
ドキセピンの用量が約0.5mgである、請求項1028記載の使用。
[請求項1031]
ドキセピンの用量が約1mgである、請求項1029記載の使用。
[請求項1032]
ドキセピンの用量が約3mgである、請求項1029記載の使用。
[請求項1033]
ドキセピンの用量が約6mgである、請求項1029記載の使用。
現在、多くの個人が不眠症などの睡眠障害を患っている。不眠症を有するこれらの個人の中には、早期の最終の覚醒のために総睡眠期間が短いものもある。同様に、これらの個人の中には、特にその睡眠期間の最後の1〜2時間に一時的覚醒を患っているものもある。睡眠の最後の時間における早期の最終の覚醒および一時的覚醒により、個人は疲労し、元気回復できず、その全体的な健康および生産性が低下しうる。したがって、睡眠効率および総睡眠時間を改善するために、そのような個人を治療する方法が必要とされている。
本明細書において用いられる「睡眠ポリグラフ」(PSG)なる用語は、睡眠中にいくつかの生理的変数を測定し、記録する、診断試験を意味する。脳の電気的活性、眼および顎の筋肉の動き、脚の筋肉の動き、空気流、呼吸努力(胸部および腹部可動域)、EKGならびに酸素飽和度を記録するために、生理的センサーの導線を患者に設置する。すべての導線から情報を集め、コンピューターに送り込み、一連の波形記録として出力し、これにより技術者は様々な波形を視覚化し、試験のための評点を割当て、診断プロセスを補助することができる。一次有効性変数、睡眠中の覚醒時間(WTDS)および様々な二次有効性変数はすべてPSGに基づき、以下のとおりに定義される。
加えて、ドキセピン代謝産物を調製し、用いることができる。例示のために、ドキセピンの代謝産物のいくつかの例には、デスメチルドキセピン、ヒドロキシドキセピン、ヒドロキシル-N-デスメチルドキセピン、ドキセピンN-オキシド、N-アセチル-N-デスメチルドキセピン、N-デスメチル-N-ホルミルドキセピン、4級アンモニウム連結グルクロニド、2-O-グルクロニルドキセピン、ジデスメチルドキセピン、3-O-グルクロニルドキセピン、またはN-アセチルジデスメチルドキセピンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ドキセピンの代謝産物は、ドキセピンについて前述した方法を含む、任意の適当な方法により入手または調製することができる。
前述のとおり、本明細書に記載の方法および他の態様はドキセピンの任意の適当な薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはドキセピン代謝産物の塩もしくはプロドラッグを用いることができる。したがって、塩およびプロドラッグを組み合わせての置換または使用は本明細書に記載の態様において具体的に企図される。薬学的に許容される塩およびプロドラッグは任意の適当な方法によって調製することができる。
「プロドラッグ」なる用語は、インビボで活性薬物に変換される薬剤を意味する。プロドラッグは、いくつかの状況において、活性薬物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物利用可能であり得るが、活性薬物はそうではない。プロドラッグは活性薬物よりも薬学的組成物中での溶解性が改善されている場合もある。プロドラッグの一例は、それに限定されるわけではないが、水溶性が移動に有害である場合に細胞膜を通過しての移動を容易にするためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで水溶性が有益である細胞内にいったん入ると、代謝により活性実体であるカルボン酸に加水分解される、本発明の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であり得、ここでペプチドは代謝されて活性部分を現す。プロドラッグ群の例は、例えば、T. Higuchi and V. Stella, in ''Pro-drugs as Novel Delivery Systems,'' Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975);H. Bundgaard, ''Design of Prodrugs,'' Elsevier Science, 1985;および''Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application,'' edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)において見いだすことができ、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様は、それを必要としている患者において早期の覚醒を軽減または防止するための方法に関する。方法は望まれる睡眠の所与の睡眠期間、例えば8時間の間に、その期間の最後の60分の前またはその間に終わる睡眠期間を経験する、睡眠障害を有している患者を特定する段階;およびその患者に、睡眠期間を延長するために有効である用量、好ましくは1から6mgの間のドキセピンを投与する段階を含みうる。いくつかの局面において、患者は最後の60分、45分、30分または15分以内に終わる睡眠期間を経験しうる。他の局面において、睡眠期間はさらに早く、例えば、最後の90分、最後の120分、またはそれよりも長い間に終わりうる。いくつかの局面において、睡眠期間は、8時間睡眠期間の7時間目の間またはその後(例えば、7.5時間目)に終わるように睡眠期間を延長するために、低用量のドキセピンを投与することにより長くしてもよい。また、患者は睡眠中(または後)の覚醒時間を減らす必要があるとして特定することができる。
方法を実施する際に、ドキセピン、ドキセピンの薬学的に許容される塩、またはドキセピンのプロドラッグを任意の適当な経路または送達法を用いて投与することができる。同様に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを組成物中に含んで投与することもできる。
前述のとおり、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、および/またはプロドラッグは単独、あるいは例えば他の不眠症もしくは睡眠薬剤などの他の物質との組み合わせ、または原疾患を治療する他の薬剤との組み合わせで用いることができる。単独または組み合わせでのドキセピンは組成物の一部として含まれることもできる。化合物および組成物は、本明細書においてさらに詳細に論じるとおり、薬学的送達に適した化合物の任意の形を含むことができる。
前述のとおり、いくつかの態様において、好ましい用量は約1mgから6mgの間であり得る。好ましくは、用量は約0.5mg、1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、または約6mgであり得る。いくつかの態様において、用量は約0.01mgから20mgの間、または約0.5mgから10mgの間であることに留意すべきである。さらに、用量は約7mg、約8mg、約9mg、または約10mgであり得る。
実施例1
ドキセピンを以下の方法により調製する。
デスメチルドキセピンの調製
デスメチルドキセピンを以下の方法に従って調製する。米国特許第3,509,175号のとおりに調製した無水臭化3-メチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩(1530g)を無水テトラヒドロフラン(4.5L)に懸濁し、ヘプタン中のブチルリチウム(6.0mol)を1時間で加える。さらに30分後、6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-11-オン(483g)を暗赤色溶液に加え、反応混合物を還流下で10時間維持する。水(500mL)を室温で加え、溶媒を減圧下で除去する。粗製残渣を10%塩酸で酸性(pH2)になるまで処理し、次いでベンゼン(1.5L)を加える。撹拌後、混合物は3相に分離する(不溶性塩酸塩生成物相、水相および有機相)。ベンゼン層をデカンテーションで除去し、残る混合物を10%水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ベンゼン(3×1500mL)で抽出する。ベンゼン抽出物を洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、デスメチルドキセピンの固体残渣を得る。
(E)-デスメチルドキセピンの調製
E)-デスメチルドキセピンを以下のとおりにドキセピン塩酸塩から調製する。ドキセピン塩酸塩(E/Z=85/15)(55.0g、0.174mol)をH2O(600mL)に溶解し、6M NaOHで塩基性にし、CHCl3(3×600mL)で抽出する。CHCl3抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた油状物をEtOH(250mL)に溶解し、次いでEtOH(100mL)に溶解したマレイン酸(21.15g、0.182mol)を撹拌しながらゆっくり加え、続いてEtOH(350mL)を追加する。得られた混濁溶液を澄明になるまで還流し、次いで室温で終夜放置する。得られた結晶を減圧ろ過により単離する。さらにEtOHから再結晶を行い、E/Z比が98/2の白色結晶性生成物((E)-ドキセピンマレイン酸塩)を得る。次いで、(E)-ドキセピンマレイン酸塩(2.50g、6.32mmol)をH2O(60mL)に部分溶解し、6M NaOHで塩基性にし、CHCl3(3×60mL)で抽出する。CHCl3抽出物を合わせ、食塩水(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた油状物をCHCl3(10mL)に再度溶解し、トリエチルアミン(1.8mL、13mmol)を加え、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(1.8mL、13mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で3.5時間撹拌する。次いで、完了した反応物をEt2O(140mL)で希釈し、0.5M HCl(2×140mL)、H2O(140mL)、および食塩水(140mL)で逐次洗浄し、次いでMgO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/Hex(20/80)で溶出してさらに精製し、所望の生成物(1.48g、3.36mmol)を澄明油状物で得る。次いで、N-保護(E)-デスメチルドキセピン中間体(1.44g、3.27mmol)をTHF(12mL)に溶解し、亜鉛末(2.88g)を加え、1Mリン酸ナトリウム(pH=5.5、2.3mL)を加え、反応物を17時間撹拌する。反応混合物を減圧ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、THF/MeOH/NH4OH(85/15/0.4)で、次いでTHF/MeOH/NH4OH(75/25/0.4)で溶出して精製し、所望の生成物(744mg、2.80mmol)を淡黄色固体で得る。
(Z)-デスメチルドキセピンの調製
Z)-デスメチルドキセピンを以下のとおりにドキセピン塩酸塩から調製する。ドキセピン塩酸塩(E/Z=85/15)(100g、0.317mol)をH2O(800mL)に溶解し、6M NaOHで塩基性にし、CHCl3(3×800mL)で抽出する。CHCl3抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた油状物をEtOH(700mL)に溶解し、次いでEtOH(600mL)に溶解したマレイン酸(36.7g、0.317mol)を撹拌しながらゆっくり加える。得られた混濁溶液を澄明になるまで還流し、次いで室温で終夜放置する。結晶を減圧ろ過により単離し、母液を取っておく。結晶を前述のとおりにさらに2回再結晶し、3回分の母液を取っておいて合わせ、溶媒を減圧下で除去する。母液材料を還流EtOHから再結晶して、最終的に組成物中65%Z異性体である母液生成物(24g)を得る。この材料をEtOH(450mL)から再結晶して、80%Z異性体である結晶(9.1g)を得る。この材料をCHCl3/CCl4(50/50)(170mL)から4℃で再結晶して、組成物中87%Z異性体である結晶材料(7.65g)を得る。CHCl3/CCl4からさらに3回再結晶を行って、最終的にE/Z比が4/96の所望の生成物((Z)-ドキセピンマレイン酸塩)(5.12g、12.9mmol)を得る;融点:162〜163℃。次いで、(Z)-ドキセピンマレイン酸塩(1.00g、2.53mmol)をH2O(35mL)に部分溶解し、6M NaOHで塩基性にし、CHCl3(3×35mL)で抽出する。CHCl3抽出物を合わせ、食塩水(35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた油状物をCHCl3(4mL)に再度溶解し、トリエチルアミン(0.65mL、4.7mmol)を加え、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(0.65mL、4.7mmol)を加え、反応物をN2雰囲気下で3.5時間撹拌する。次いで、完了した反応混合物をEt2O(50mL)で希釈し、0.5M HCl(2×50mL)、H2O(50mL)、および食塩水(50mL)で逐次洗浄し、次いでMgO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAc/Hex(20/80)で溶出してさらに精製し、所望の生成物(710mg、1.61mmol)を澄明油状物で得る。次いで、N-保護(Z)-デスメチルドキセピン(679mg、1.54mmol)をTHF(5.7mL)に溶解し、亜鉛末(1.36g)を加え、1Mリン酸ナトリウム(pH=5.5、1.1mL)を加え、反応物を17時間撹拌する。反応混合物を減圧ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、THF/MeOH/NH4OH(85/15/0.4)で、次いでTHF/MeOH/NH4OH(82/18/0.4)で溶出して精製し、所望の生成物(364mg、1.37mmol)を淡黄色固体で得る。
(Z)-2-ヒドロキシ-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b.e]オキセピンの調製
2-メトキシ-11-(3-ジメチルアミノプロピル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン(165mg、0.005mol)と氷酢酸(0.2mL)およびヨウ化水素酸(0.2mL、57%)との混合物を撹拌し、90℃で5時間加熱した。次いで、生成物を抽出し、氷水(25mL)に注いで精製し、水酸化ナトリウム(2N)でアルカリ性とし、エーテル(2×10mL)で抽出した。次いで、水層を塩酸(6N)でpH6.8に調節した。混合物に炭酸水素ナトリウム溶液(5%)を加えてpH7とし、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、帯黄色固体を得た。粗製反応生成物を調製用TLC(クロロホルム/トルエン/メタノール/アンモニア、4:3:2:1、v/v)で精製した。
(E)-2-ヒドロキシ-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンの調製
(Z)-2-ヒドロキシ-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン(2.5mg、8.5×10-6mol)の混合物を塩酸(1mL)およびメタノール(9mL)の混合物に溶解し、140℃(油浴)で4時間加熱した。生成物をHPLCおよび溶媒の蒸発により単離した。
(Z)-2-ヒドロキシ-11-(3-メチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンの調製
2-メトキシ-11-(3-メチルアミノプロピル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン(0.005mol)と氷酢酸(0.2mL)およびヨウ化水素酸(0.2mL、57%)との混合物を撹拌し、90℃で5時間加熱する。次いで、生成物を抽出し、氷水(25mL)に注いで精製し、水酸化ナトリウム(2N)でアルカリ性とし、エーテル(2×10mL)で抽出する。次いで、水層を塩酸(6N)でpH6.8に調節する。混合物に炭酸水素ナトリウム溶液(5%)を加えてpH7とし、クロロホルム(2×10mL)で抽出する。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、帯黄色固体を得る。粗製反応生成物を調製用TLC(クロロホルム/トルエン/メタノール/アンモニア、4:3:2:1、v/v)で精製する。
(E)-2-ヒドロキシ-11-(3-メチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンの調製
(Z)-2-ヒドロキシ-11-(3-メチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン(2.5mg)の混合物を塩酸(1mL)およびメタノール(9mL)の混合物に溶解し、140℃(油浴)で4時間加熱する。生成物をHPLCおよび溶媒の蒸発により単離する。
ドキセピン-N-オキシドの調製
ドキセピン塩酸塩の水溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解して、過剰の30%過酸化水素で5日間処理した。クロマトグラフィ試験により、ドキセピンがより極性の高い物質に完全に変わっていることが示され、その質量分析からN-オキシドであることが判明した。
(Z)ドキセピン- N-オキシドの調製
精製した(Z)-ドキセピン塩酸塩の水溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解して、過剰の30%過酸化水素で5日間処理する。クロマトグラフィ試験により、ドキセピンがより極性の高い物質に完全に変わっていることが示され、その質量分析からドキセピンの(Z)異性体のN-オキシドであることが判明する。
(E)-ドキセピン-N-オキシドの調製
精製した(E)-ドキセピン塩酸塩の水溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解して、過剰の30%過酸化水素で5日間処理する。クロマトグラフィ試験により、ドキセピンがより極性の高い物質に完全に変わっていることが示され、その質量分析からドキセピンの(E)異性体のN-オキシドであることが判明する。
(E)-N-アセチル-N-デスメチルドキセピン、(E)-N-デスメチル-N-ホルミルドキセピン、および(E)-N-アセチルジデスメチルドキセピンの単離
(E)-N-アセチル-N-デスメチルドキセピン、(E)-N-デスメチル-N-ホルミルドキセピン、および(E)-N-アセチルジデスメチルドキセピンをクンニングアメラ-エレガンス(Cunninghamella elegans、C.elegans)からMoody et al. (Drug Metabolism and Disposition (1999) 27:1157-1164)の組み込まれた材料において記載のとおりに単離する。簡単に言うと、C. elegans ATCC 9245の培養物を125rpmで操作中の回転撹拌機により26℃で48時間インキュベートし、次いで滅菌生理食塩溶液(0.5mL)に溶解したドキセピン塩酸塩(E/Z比83:16%)(10mg)を加える。96時間インキュベートした後、各フラスコの内容物をガラスウールを通して分液漏斗にろ過し、同量の酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、34°、減圧下で蒸発乾固させる。HPLC分析のために、残渣をメタノールに溶解し、約100μLまで濃縮する。
(Z)-N-アセチル-N-デスメチルドキセピン、(Z)-N-デスメチル-N-ホルミルドキセピン、および(Z)-N-アセチルジデスメチルドキセピンの単離
(Z)-N-アセチル-N-デスメチルドキセピン、(Z)-N-デスメチル-N-ホルミルドキセピン、および(Z)-N-アセチルジデスメチルドキセピンをクンニングアメラ-エレガンス(C.elegans)から(E)異性体について実施例12で前述したとおりに単離する。しかし、実施例13とは異なり、培養物を最初にZ/E比が85:15よりも高いドキセピンのシス(Z)-異性体を多く含むドキセピンとインキュベートする。NMRおよび質量分析により(Z)-N-アセチル-N-デスメチルドキセピン、(Z)-N-デスメチル-N-ホルミルドキセピン、および(Z)-N-アセチルジデスメチルドキセピンの単離を確認する。
(E)-および(Z)-N-ジデスメチルドキセピンの単離
(E)-および(Z)-N-ジデスメチルドキセピンを、Deuschle et al. (Psychopharmacology (1997) 131:19-22)の組み込まれた材料において記載の方法に従い、ドキセピンで治療した患者の血清および脳脊髄液から単離する。簡単に言うと、血液および脳脊髄液をドキセピンで治療中の患者から採取する。遠心分離(15000gで5分間)後、試料100μlを、Lichrospher RP-8 DIOLを充填したクリーンアップカラム(10.0×4.0mm)に直接注入する。干渉血漿またはCSF成分を、5%アセトニトリルを含む水を用い、流速1.5mL/分で洗浄して廃棄する。5分後、流れを分析カラムに切り換え、対象となる薬物をメタノール:アセトニトリル:0.008Mリン酸緩衝液、pH6.4(188:578:235;V/V)を溶離に用いて分離する。NMRおよび質量分析により(E)-N-ジデスメチルドキセピンおよび(Z)-N-ジデスメチルドキセピンの単離を確認する。
(E)-2-O-グルクロニルドキセピンおよび(E)-3-O-グルクロニルドキセピンの単離
(E)-2-O-グルクロニルドキセピンおよび(E)-3-O-グルクロニルドキセピンを、Shu et al. (Drug Metabolism and Disposition (1990)18: 1096-1099)の組み込まれた材料において記載の方法に従い、ラット胆汁から単離する。簡単に言うと、ドキセピン塩酸塩(28mg/kg)の腹腔内注射後4時間の間にラットからラット胆汁の試料を採取する。試料を2つの溶媒送達ポンプ(Waters M045)、システムコントローラー(Waters Model 720)、UV吸収検出器(Waters Model 441)、および積分器(Hewlett 3390A)からなる勾配HPLCシステムでクロマトグラフィにかける。クロマトグラフィをSpherisorb nitrileを充填し、50℃に維持したカラム(3μm、0.46×15cm)で実施する。分析は95%溶媒A(水)および5%溶媒B(アセトニトリル/メタノール、75:25、v/v)による初期均一溶媒期間(1分間)で開始する。その後、1分から16分まで溶媒Bの割合を5%から100%に高めることにより直線勾配溶離を確立し、続いて100%溶媒Bによる均一溶媒溶離の最終期間(4分間)とする。流速は1.5mL/分で、254nmのUV吸収を0.005 AUFSの感度でモニターする。NMRおよび質量分析により(E)-2-O-グルクロニルドキセピンおよび(E)-3-O-グルクロニルドキセピンの単離を確認する。
(Z)-2-O-グルクロニルドキセピンおよび(Z)-3-O-グルクロニルドキセピンの単離
(Z)-2-O-グルクロニルドキセピンおよび(Z)-3-O-グルクロニルドキセピンを、ラットにZ/E比が85:15よりも高いドキセピンのシス(Z)-異性体を多く含むドキセピンを注射する以外は、実施例16で前述した方法に従ってラットから単離する。NMRおよび質量分析により(Z)-2-O-グルクロニルドキセピンおよび(Z)-3-O-グルクロニルドキセピンの単離を確認する。
(E)-および(Z)-ドキセピンN + -グルクロニドの調製
ドキセピンの4級アンモニウム連結グルクロニド(ドキセピンN+-グルクロニド)を、Luo et al. (Drug Metabolism and Disposition, (1991) 19:722-724)の組み込まれた材料に記載の有機合成により得る。簡単に言うと、合成法はドキセピンの市販試料のメチル(2,3.4-トリ-O-アセチル-1-ブロモ-1-デオキシ-α-D-グルコピラノシド)ウリナートの4級化と、続く水酸化ナトリウム処理による保護基の除去を含む。したがって、ドキセピンN+-グルクロニドの(Z)-異性体を調製するためには、(Z)-ドキセピンを出発原料として用いる。ドキセピンの(E)-異性体を調製するためには、(E)-ドキセピンを出発原料として用いる。
原発性不眠症の高齢患者においてドキセピン塩酸塩(HCl)の3つの用量レベルの睡眠維持効果をプラセボと比べて評価するための第II相試験
原発性睡眠維持不眠症の65歳以上の患者においてドキセピン(1mg、3mgおよび6mg)の効果をプラセボと比べて評価するために、第II相無作為多施設二重盲検プラセボ対照4期間交差用量反応試験を計画した。患者にPSGのスクリーニング期間の連続2夜にわたり一重盲検プラセボを投与し、4治療期間それぞれの連続2夜にわたり二重盲検試験薬を投与した。各試験薬投与後、患者は睡眠施設で連続8時間のPSGの記録を行った。各PSGの評価が完了した翌日には、患者を睡眠施設から退院させた。各PSGの評価来院の間に5または12日間の無試験薬期間を設けた。患者ごとの試験参加期間は約7から11週間であった。
一次
WTDSはPP解析集団のプラセボに比べてドキセピン1mg(p=0.0001)、3mg(p<0.0001)および6mg(p<0.0001)用量レベルで統計学的に有意な減少を示した。観察された平均値(±SD)は以下のとおりであった:プラセボ:86.0(38.15);ドキセピン1mg:70.1(32.78);ドキセピン3mg:66.4(31.56)およびドキセピン6mg:60.2(28.00)。ITT解析集団を用いての結果はPP解析集団からのものと一致していた。
二次PSGの有効性評価を表1にまとめている。WASOはプラセボに比べてドキセピン1mg(p<0.0001)、3mg(p<0.0001)、および6mg(p<0.0001)用量レベルで統計学的に有意な減少を示した。SEはプラセボに比べてドキセピンの3つの用量レベルすべて(1mg、p<0.0001;3mg、p<0.0001;6mg、p<0.0001)で統計学的に有意な上昇を示した。TSTはプラセボに比べてドキセピンの3つの用量レベルすべて(1mg、p<0.0001;3mg、p<0.0001;6mg、p<0.0001)で統計学的に有意な上昇を示した。WTASは、すべてプラセボに比べて、ドキセピン3mg(p=0.0264)および6mg(p=0.0008)用量レベルで統計学的に有意な減少を示し、ドキセピン1mg用量レベルで数値的に低下した。
[1]:第1夜および第2夜の測定値を平均した。一方の夜の値が欠側値であった場合、n非欠側値を用いた。
[2]:各活性治療薬とプラセボを比較したP値。
ドキセピン1mg、3mgおよび6mgは、原発性睡眠維持不眠症の高齢患者(65歳以上)において睡眠維持パラメーターに対する有効性を示し、これは用量に関連するようであった。すべてプラセボに比べて、ドキセピン3mgおよび6mg用量レベルでのWTASの統計学的に有意な低下ならびにドキセピン1mg用量レベルでの数値的低下によって証明されたとおり、早期の最終の覚醒の遅延における有効性もドキセピン1mg、3mgおよび6mgで示された。また、すべてプラセボに比べて、ドキセピン3mgおよび6mg用量レベルの7および8時間目でのSEの統計学的に有意な上昇、ならびに1mgでの数値的上昇によって証明されたとおり、ドキセピン1mg、3mg、および6mgについて7および8時間目の分断された睡眠の改善における有効性が示された。すべてのドキセピン用量はよく耐容され、プラセボと同様の有害作用特性を示した。翌日の残留鎮静については有意な作用はなかった。睡眠構築は概ね維持された。
原発性不眠症の成人患者においてドキセピン塩酸塩(HCl)の3つの用量レベルの睡眠維持効果をプラセボと比べて評価するための第II相試験
原発性睡眠維持不眠症の患者においてドキセピン(1mg、3mgおよび6mg)の効果をプラセボと比べて評価するために、第II相無作為多施設二重盲検プラセボ対照4期間交差用量反応試験を計画した。
一次
WTDSはプラセボに比べてドキセピン3mg(p<0.0001)および6mg(p=0.0002)用量レベルで統計学的に有意な減少を示した。ドキセピン1mg用量レベルではWTDSは数値的には減少したが、有意ではなかった。観察された平均値(±SD)は以下のとおりであった:プラセボ:51.9(42.25);ドキセピン1mg:43.2(28.21);ドキセピン3mg:33.4(21.87)およびドキセピン6mg:35.3(25.17)。
二次PSGの有効性評価を表3にまとめている。SEはプラセボに比べてドキセピンの3つの用量レベルすべて(1mg、p=0.0004;3mg、p<0.0001;6mg、p<0.0001)で統計学的に有意な上昇を示した。TSTはプラセボに比べてドキセピンの3つの用量レベルすべて(1mg、p=0.0004;3mg、p<0.0001;6mg、p<0.0001)で統計学的に有意な上昇を示した。WTASはプラセボに比べてドキセピン6mg用量レベル(p=0.0105)で統計学的に有意な減少を示した。プラセボに比べてドキセピン1mgおよび3mg用量レベルではWTASの数値的減少が見られたが、これらの差は有意ではなかった。WASOはプラセボに比べてドキセピン1mg(0.0130)、3mg(p<0.0001)、および6mg(p<0.0001)用量レベルで統計学的に有意な減少を示した。
[1]:第1夜および第2夜の測定値を平均した。一方の夜の値が欠側値であった場合、非欠側値を用いた。
[2]:各活性治療薬とプラセボを比較したP値。
ドキセピン1mg、3mgおよび6mgは、原発性睡眠維持不眠症の成人患者において睡眠維持パラメーターに対する有効性を示した。すべてプラセボに比べて、ドキセピン6mg用量レベルでのWTASの有意な低下ならびにドキセピン1mgおよび3mg用量レベルでの数値的低下によって証明されたとおり、ドキセピン1mg、3mgおよび6mgは早期の最終の覚醒の防止または遅延における有効性も示した。また、すべてプラセボに比べて、3つの用量すべての7および8時間目でのSEの有意な改善によって証明されたとおり、ドキセピン1mg、3mg、および6mgについて7および8時間目の分断された睡眠の改善における有効性が示された。すべてのドキセピン用量はよく耐容され、プラセボと同様の有害作用特性を示した。翌日の残留鎮静および睡眠構築において観察される臨床的に意味のある変化ついては有意な作用はなかった。
原発性不眠症の患者においてドキセピン塩酸塩(HCl)の睡眠維持効果をプラセボに比べて評価するための第III相試験
睡眠維持困難を有する原発性不眠症患者において3mgおよび6mgの2用量のドキセピンHClの有効性および安全性を評価するために、第III相無作為二重盲検プラセボ対照平行群多施設試験を実施した。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition Text Revision(DSM-IV-TR)で規定される原発性不眠症に従い、原発性不眠症の3ヶ月の既往歴を有する患者を登録した。
被験者は原発性不眠症(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revisionで規定されるとおり)の少なくとも3ヶ月の既往歴を有し、PSGのスクリーニング前の連続7夜のうち少なくとも4夜で入眠後の覚醒(WASO)≧60分、入眠までの潜時(LSO)≧20分、および総睡眠時間(TST)≦6.5時間を経験していると報告した、18歳から64歳までの女性および男性であった。
一次有効性変数:一次有効性変数は第1夜のWASOであった。
229名の無作為化した被験者のうち、203名(89%)が試験を完了し、26名(11%)が試験を中止した。早期停止率および基準線の特性は治療群をまたがって同等であった。試験集団は女性(73%)および男性(27%)であった。平均年齢は44.5歳であった。被験者は白人(48%)、黒人/アフリカ系アメリカ人(33%)、ラテンアメリカ系(16%)、アジア人(1%)、およびその他(2%)であった。
先験的ITT解析集団を用いての一次有効性変数(第1夜のWASO)。
示したデータは平均(SD)である。
各活性治療薬とプラセボを比較したp値は、ダネット検定を用い、治療および施設の主な効果を共変動としての基準線値と共に含む、ANCOVAモデルからもとめた。
1log変換データで行った解析。
全般の睡眠効率
全般の平均SEにおいて、プラセボに比べて第1夜のドキセピン群および第29夜の3mgおよび9mg群で、統計学的有意な上昇が見られた。加えて、プラセボに比べて各ドキセピン群で第1夜、第15夜、および第29夜の平均について全般の平均SEの統計学的有意な上昇が見られた。
1各活性治療薬とプラセボを比較したp値は、ダネット検定を用い、治療および施設の主な効果を共変動としての基準線値と共に含む、ANCOVAモデルからもとめた。
第1夜の夜の最後の3分の1における平均SE値において、プラセボに比べて3mgおよび6mgの各ドキセピン群で統計学的有意な改善が観察され、第15夜(3mgおよび6mg群)および第29夜(6mg群)まで持続した。
1各活性治療薬をプラセボと比較したp値は、ダネット検定を用い、治療および施設の主な効果を共変動としての基準線値と共に含む、ANCOVAモデルからもとめた。
ダネット検定を用いての複数の比較について調節した、第1夜の夜の時間毎の睡眠効率を図7に示す。
表8に示すとおり、ドキセピン3mgおよび6mgの8時間目の平均SEは、それぞれ87.8%および88.4%であるのに対し、プラセボ群では74.5%であった。
1各活性治療薬をプラセボと比較したp値は、ダネット検定を用い、治療および施設の主な効果を共変動としての基準線値と共に含む、ANCOVAモデルからもとめた。
[1]:各活性治療薬をプラセボと比較したp値
一過性不眠症の患者においてドキセピン塩酸塩(HCl)の睡眠維持効果をプラセボに比べて評価するための第III相試験
成人被験者における一過性不眠症治療のためのドキセピンHClの有効性および安全性を評価するために、第III相無作為二重盲検プラセボ対照平行群多施設試験を実施した。
被験者はスクリーニング時にEpworth Sleepiness Scaleの点が≦12で、3ヶ月の正常な夜間睡眠歴を有する、25歳から55歳までの健常女性および男性であった。同様に、適格性は無作為化前7日間に得た睡眠日記情報に基づき、プロトコル規定基準を用いて決定した。
一次有効性変数:一次有効性変数は第1夜の持続的睡眠までの潜時(LPS)であった。
565名の無作為化した被験者すべて(プラセボ群282名およびドキセピン6mg群283名)が試験を完了した。人口統計学および他の基準線の特性は2つの治療群の間でほぼ同等であった。試験者は女性(55%)および男性(45%)であった。平均年齢は35.5歳であった。被験者は白人(50%)、ラテンアメリカ系(32%)、黒人/アフリカ系アメリカ人(15%)、アジア人(1%)、ハワイ先住民または他の太平洋諸島民(≦1%)、およびその他(2%)であった。
一次および主要な二次客観的有効性変数
ドキセピン6mgの投与により、プラセボと比べて、第1夜のLPS(一次有効性変数)およびWASO(主要な二次有効性変数)の統計学的有意な改善が得られた。LPSおよびWASOの改善は性別および人種/民族性とは無関係であった。
ドキセピン6mgの投与後に、プラセボと比較して、TST、TWT、SE、第2段階の睡眠までの潜時、WTDS、およびWTASを含む客観的有効性変数の統計学的有意な改善が認められた。SEおよびTWTの夜の時間毎の解析は、すべての時点でプラセボに比べてドキセピン6mgで統計学的に有意であった。TWTの改善はドキセピン6mg群で夜のすべての時間をまたがって均等に分布していた。
ドキセピン6mgの投与は、プラセボと比較して、入眠、睡眠維持、および早朝覚醒の防止を評価するために本試験で用いた客観的尺度およびすべての主観的尺度において、統計学的有意かつ臨床上意味のある効果をもたらした。ドキセピン6mgは、1回用量投与後に安全でよく耐容され、有害作用特性はプラセボと同等であった。
全般の睡眠効率
全般の平均SEにおいて、プラセボに比べてドキセピン6mg群で統計学的有意な改善が見られた。最小二乗平均SEは、プラセボ群に比べてドキセピン6mg群で10.6%高かった(改善された)。SEの結果を表11に示す。
夜の最後の3分の1における平均SEにおいて、プラセボに比べてドキセピン6mg群で統計学的有意な改善が観察された。最小二乗平均SEは、プラセボ群に比べてドキセピン6mg群で9.5%高かった(改善された)。
ITT解析集団を用いての治療群毎の夜の最後の4分の1におけるSEの概要を表12に示す。
プラセボに比べてドキセピン6mg群の夜の時間毎の睡眠効率は、すべての時点で統計学的有意に改善された(p≦0.0003)。第1夜の夜の時間毎の睡眠効率を図6に示す。
Claims (33)
- 必要としている患者において早期の覚醒を軽減または防止する方法であって、以下の段階を含む方法:
望まれる睡眠の所与の8時間の期間に、患者がその期間の最後の60分の間に終わる睡眠期間を経験する、睡眠障害を有している患者を特定する段階;および
前記患者に、睡眠期間の前に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、睡眠期間を延長するために有効な0.5mgから6mgの間の用量で投与する段階。 - 患者が前記期間の最後の45分の間に終わる睡眠期間を経験するとして特定される、請求項1記載の方法。
- 患者が前記期間の最後の30分の間に終わる睡眠期間を経験するとして特定される、請求項1記載の方法。
- 睡眠期間が前記期間の7時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項1記載の方法。
- 睡眠期間が前記期間の7.5時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項1記載の方法。
- 患者が睡眠後の覚醒時間を減らす必要があるとしてさらに特定される、請求項1記載の方法。
- 患者が慢性または非慢性不眠症を患っている、請求項1記載の方法。
- 患者が一過性不眠症を患っている、請求項7記載の方法。
- 患者の睡眠期間の8時間目における分断された睡眠を減少させる方法であって、以下の段階を含む方法:
睡眠期間の8時間目の間に分断された睡眠を患っている患者を特定する段階;および
前記患者に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはプロドラッグを約0.5mgから6mgの間の用量で投与する段階。 - ドキセピンの用量が約1mg、3mgまたは6mgである、請求項9記載の方法。
- ドキセピンの用量が約0.5mgである、請求項10記載の方法。
- ドキセピンの用量が約1mgである、請求項10記載の方法。
- ドキセピンの用量が約3mgである、請求項10記載の方法。
- ドキセピンの用量が約6mgである、請求項10記載の方法。
- 患者が慢性または非慢性不眠症を患っている、請求項9記載の方法。
- 患者が一過性不眠症を患っている、請求項15記載の方法。
- 睡眠障害の治療法であって、以下の段階を含む方法:
LPS、WASO、TST、TWT、SE、第2段階の睡眠までの潜時、WTDS、またはWTASの一つまたは複数に関連する睡眠不足(sleep deficiency)を含む一過性不眠症を患っている患者を特定する段階;および
前記患者に、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはプロドラッグを、約0.5mgから6mgの間の用量、または任意の適当な投与経路により標的血漿濃度特性を達成する用量で投与する段階。 - ドキセピンの用量が約1mg、3mgまたは6mgである、請求項17記載の方法。
- ドキセピンの用量が約0.5mgである、請求項17記載の方法。
- ドキセピンの用量が約1mgである、請求項17記載の方法。
- ドキセピンの用量が約3mgである、請求項17記載の方法。
- ドキセピンの用量が約6mgである、請求項17記載の方法。
- 望まれる睡眠の所与の8時間の期間に、患者が前記期間の最後の60分の間に終わる睡眠期間を経験する、睡眠障害を有している患者において早期の覚醒を軽減または防止する際に用いるための薬剤の調製における、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの0.5mgから6mgの間の用量での使用。
- 患者が前記期間の最後の45分の間に終わる睡眠期間を経験する、請求項23記載の使用。
- 患者が前記期間の最後の30分の間に終わる睡眠期間を経験する、請求項23記載の使用。
- 睡眠期間が前記期間の7時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項23記載の使用。
- 睡眠期間が前記期間の7.5時間目の間またはその後に終わるように延長される、請求項23記載の使用。
- 睡眠期間の8時間目の間の分断された睡眠を治療する際に用いるための薬剤の調製における、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの約0.5mgから6mgの間の用量での使用。
- ドキセピンの用量が約1mg、3mgまたは6mgである、請求項28記載の使用。
- ドキセピンの用量が約0.5mgである、請求項28記載の使用。
- ドキセピンの用量が約1mgである、請求項29記載の使用。
- ドキセピンの用量が約3mgである、請求項29記載の使用。
- ドキセピンの用量が約6mgである、請求項29記載の使用。
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