CN1436084A - 变应性疾病治疗剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及变应性疾病的治疗剂及其制备方法。本发明提供的变应性疾病的治疗剂是将松科植物的新芽、水和糖混合后,使其次自然发酵得到的。上述的松科植物优选松属的植物。本发明的变应性疾病治疗剂,服用时间短、没有副作用,可治愈疾病,是变应性疾病,特别是哮喘和特异反应性皮炎的有效治疗剂。另外,本发明还提供了从变应性疾病治疗剂分离出的酵母。
Description
技术领域
本发明涉及变应性疾病,例如哮喘、特异反应性皮炎、结膜炎、鼻炎、食物变应性疾病的治疗剂及其制备方法。另外,本发明还涉及从上述治疗剂分离出的酵母。
背景技术
人体具有免疫系统,它是当细菌或病毒等异物侵入体内时,立即面对这些异物,用于保护身体的生物体防御机构。变应性疾病是由于该免疫系统过度地作用而引起。近年来,由于大气污染、饮食生活的变化、肉体或精神压力的增加、因居住环境变化引起的室内污染等环境的变化或人类体质的变化,使不明原因的变应性疾病的患病人数日益增加。
这种变应性疾病,有哮喘、特异反应性皮炎、变应性结膜炎、变应性鼻炎例如花粉症、食物变应性疾病等。
这些变应性疾病的消极的第一治疗是回避变态反应原。在家中的尘埃或螨虫是变态反应原的情况下,可清洁家中除去变态反应原;当花粉是变态反应原的情况下,在花粉飞扬的季节,可控制外出,或带面具以防止吸入变态反应原;当食物是变态反应原的情况下,不吃这种食物。但是,这种消极的治疗法不仅费功夫,而且要严格限制患者的行动。
另外,哮喘的治疗,有进行停止发作或预防发作的对症治疗,使用肾上腺素等的交感神经类的药物、副肾皮质类甾醇荷尔蒙剂、茶碱类等的药物。但是,哮喘是终生的疾病,至今还没有治愈的治疗方法。
特异反应性皮炎,在婴幼儿期不仅患者刺痒,而且使患者的父母烦恼,虽然多在成人前治疗,但延续到成人期时,面部及胸部、肘部及膝部的内侧等的皮肤变厚,引起剧烈的刺痒,使处于青春期的男女烦恼。这种病的治疗方法,主要是外用疗法,根据症状,使用副肾皮质荷尔蒙、抗组胺剂、其它的抗炎症剂。刺痒剧烈时,必须内服抗组胺剂。
但是,这些疗法是对症疗法,并不能完全治愈变应性疾病,而且,用药也有副作用等。
当变态反应原可确定时,有减敏治疗法,开始皮下注射该变态极少量反应原的浸取物,此后通过逐渐增加量提高抵抗力的方法。但是,这种疗法,由于1周定期注射1-2次,除花费时间长外,还对某些人没有效果,而对另一些人有时还可引起致人死亡的变应性休克。
而且,在哮喘及特异反应性皮炎的治疗中虽有许多民间偏方,但有时相反地使症状加重。
发明内容
针对如上上述的变应性疾病的治疗现状,本发明的目的在于提供一种没有副作用、服用期间短,能治愈变应性疾病的治疗剂及其制备方法。
本发明的变应性疾病治疗剂,是将松科植物的新芽、水和糖类混合,使其自然发酵得到的物质,是对哮喘及特异反应性皮炎之类的变应性疾病有效的治疗剂。上述的松科植物优选松属的植物,而上述的糖类优选砂糖。
而且,本发明的变应性疾病治疗剂,是将松叶的新芽、水和砂糖混合,使其自然发酵得到的物质,是对哮喘及特异反应性皮炎之类的变应性疾病有效的治疗剂。
再者,本发明包括上述变应性疾病治疗剂的制备方法,该变应性疾病治疗剂的制备方法包括:(1)将糖类溶于灭菌水中,制备溶解了糖类的溶液的步骤;和(2)将松科植物的新芽加入到上述的溶解了糖类的溶液中,使其自然发酵的步骤。上述的松科植物优选松属的植物,而上述的糖类优选砂糖。
而且,本发明的变应性疾病治疗剂的制备方法的特征是:(1)将砂糖溶于灭菌水中,制备溶解了砂糖的溶液的步骤;和(2)将松叶的新芽加入到上述溶解了砂糖的溶液中,使其自然发酵的步骤。
上述的自然发酵步骤,是在厌气条件下,于10-70℃,优选20-60℃进行3-9个月,优选4-8个月。
更具体的变应性疾病治疗剂的制备方法包括:(1)将砂糖溶解在热水中,冷却至环境温度制备砂糖水溶液的步骤;和(2)将水洗过的松叶新芽加入到上述砂糖的水溶液中,装入容器密封使其自然发酵的步骤;上述的自然发酵步骤优选将密封容器置于日光直射的地方进行直到初冬时分。
另外,本发明还企图将松科植物的新芽、水和糖类混合,使其自然发酵得到健康食品,这种健康食品是优选将松叶的新芽、水和砂糖混合,使其自然发酵得到的物质。
而且,本发明还包含上述经自然发酵的发酵产物,即包含从变应性疾病治疗剂分离出的新型酵母。这种酵母是在2001年3月12日寄存在独立行政法人产业技术综合研究所特许生物寄存中心,茨城县つくば市东1-1-1中央第6(旧名称:经济产业省技术综合研究所生命工学工业技术研究所,茨城县つくば市东1-1-3,于2001年4月1日变更名称),作为ハルイサンA-3寄存,以寄存号FERM BP-7499特定的酵母,另外,与这种寄存酵母具有同等菌体性质的一连串的酵母都包含在本发明中。而且,在本发明中,将使用上述酵母进行发酵得到的发酵生成物作为对象,作为该发酵生成物,例如,有变应性治疗剂之类的医药品、健康食品、健康饮料或化妆品的原料等。此处,所谓健康食品和健康饮料是指以改善体质,维特健康为目的使用的辅助食品和饮料。
附图说明
图1是表示从本发明的变应性疾病治疗剂(发酵产物)分离出的酵母子囊孢子的一例的显微照片(微分干涉,×2400)。培养基使用麦芽浸取物琼脂培养基。
图2是表示本发明的变应性疾病治疗剂的变异原性的筛选试验结果曲线图,示出了使用碱基对置换型菌株(TA100:□;TA1535:○;WP2u v r:△)时的结果。另外,在图中,A和B分别表示的是A:没有代谢活性化的情况(-S9);B:代谢活性化的情况(+S9)的结果。
图3是表示本发明的变应性疾病治疗剂的变异原性的筛选试验结果曲线图,示出了使用移码型菌株(TA98:□;TA1537:○)时的结果。另外,在图中,A和B分别表示的是A:没有代谢活性化的情况(-S9);B:代谢活性化的情况(+S9)的结果。
图4是表示本发明变应性疾病治疗剂药效的曲线图,示出了本发明的变应性疾病治疗剂适用在器官浴情况下,用蛋白的清蛋白(OVA)诱发(感作)的豚鼠的摘出器官的收缩率,对OVA的量的测定结果。在图中,A表示I群的结果;B表示II群的结果。另外,○为对照组(注射用水)的结果;●表示添加0.02%本发明的变应性疾病治疗剂的结果。而且,*表示在p<0.05时与对照组相比有意义。
图5是表示本发明的变应性疾病治疗剂药效的曲线图,示出了小鼠耳朵浮肿厚度测定试验的结果。在图中,I组是投服1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)和本发明的变应性疾病治疗剂(简记为HAR)的情况;II组是投服DNCB和注射用水(DW)的情况;III组是投服丙酮-橄榄油(4∶1)混合液和本发明的变应性疾病治疗剂的情况。在图中,**表示在p<0.01时对III组有意义和#表示在p<0.05时对II组有意义。
具体实施方式
本发明的变应性疾病治疗剂是将松科植物的新芽、水和糖类混合,使其自然发酵得到的物质。
在本发明中可使用的松科植物,可列举所谓的冷杉属、海参威冷杉、ォオシラビソ、青冷杉、白冷杉、冷杉;雪松属、千岛叶松、落叶松、欧洲云杉、赤暇夷松、云杉;云杉属、ヤツガタケト云杉、虎尾云杉、アイグロ松、黄松、タギヨウシヨウ、红松、大黄松、五须松、キタゴヨウ、高松、硬叶松、ストロ—ブ松、ヨ—ロツアカ松、火炬松、クロ松、日本黄杉、日本铁杉、铁杉属等。其中的松属植物,优选アイグロ松、黄松、タギヨウシヨウ、红松、大黄松、五须松、キタゴヨウ、高松、硬叶松、ストロ—ブ松、ヨ—ロツアカ松、火炬松、クロ松,特别是黄松、タギヨウシヨウ、红松、大黄松、高松、クロ松等一般育成的松,从可得到的容易性方面看是优选的。
本发明中使用的糖类,可列举食用糖、转化糖、麦芽糖之类的糖。其中从可得到的容易性看优选食用糖,但是所用的食用糖可使用白砂糖、黑砂糖、三温糖、甜菜糖、玉米砂糖等任意一种砂糖,优选使用白砂糖。
所使用的水,使用预先灭菌的水,优选防止杂菌的繁殖;灭菌方法可使用一般公知的方法,例如,煮沸等的方法。
本发明的变应性疾病治疗剂,在使用上述灭菌水溶解了糖类的溶液中,加入松科植物的新芽,通过使其自然发酵得到,但是,加入水溶液的松科植物的新芽,可以是从任何种类的松科植物采摘的新芽,特别优选从松属植物采摘的新芽。采摘的时期优选松科植物的花初开时期,此时采摘的新芽用作变应性疾病的治疗剂特别有效。假如是松的情况下,根据其地区的气候,通常在4月上旬-6月下旬,由于在枝的末端开放红色的雌花,新枝的周围开放黄色的雄花,所以优选在开放的这些花谢了后,采用位于枝末端的新芽。
发酵使用原液的制备,相对约1升水以约0.5公斤的比率溶解糖类,相对得到的溶液,按约25条的比率添加松科植物的新芽。此时,糖类没有必要完全溶解,即使在原液中存在未溶解的糖也无妨碍。另外,在发酵的原液中,如按上述比率含有松叶的新芽之类的松科植物新芽最好,但即使含新芽以外的叶或花也无妨碍。
自然发酵是在厌气的条件下进行,于10-70℃,优选20-60℃静置3-9个月,优选4-8个月进行发酵。作为厌气条件,例如采用装入密闭的遮光容器中等方法,将该密闭的容器静置于直射日光的地方直到初冬完成。经过自然发酵的这段期间后,开封容器,取出除去松科植物的新芽等固形物,得到本发明的变应性疾病治疗剂。另外,新芽的采摘时期,也就是与装入的时期兼顾,在制备的地方开花期是从4月中旬到5月上旬,若将开花结束采摘新芽的时期定为5月中旬到6月初,发酵结束期则定为初冬(11月中旬),上述的初冬之际,完全是一个目标,可以任意地变更。
本发明的变应性疾病治疗剂,对变应性疾病,特别是对哮喘及特异反应性皮炎有效,但是,当从作用机理考虑时,可以认为,除这些之外,对药物引起的变应性体克、变应性鼻炎、急性荨麻疹、花粉症、食物过敏等的变应性I型疾病、自身免疫性溶血性贫血、药物过敏引起的溶血或血小板减少等的变应性II型疾病、血清病、SEL、急性肾炎、多发性动脉炎等变应性III型疾病和接触性皮炎、变应性脑炎等的变应性IV型疾病的改善和治疗是有效的。
本发明的变应性疾病治疗剂,是通过将自然发酵得到的发酵产物原物使用的,但是,也可向其中加入甜味剂和香料,制备成易饮用的饮品,为了长期保存等,也可添加保存剂等各种添加剂。
本发明的变应性疾病治疗剂的用量,通常,对成人,1日服用2-3次,每次服用30-50毫升。而对非成人,服用成人量的一半。另外,本发明的变应性疾病治疗剂由于既无毒性、也无变异原性物质而是安全的,所以即使超过上述的服用量服用也没有任何问题。
本发明的通过自然发酵得到的发酵产物,不仅可作为变应性疾病的治疗剂,而且也可作为健康食品或健康饮料使用。所谓的健康食品或健康饮料不是以治疗作为主要目的,而是用于改善体质,保持健康状态。此时,考虑到消费者的嗜好,添加上述的甜味剂或香料等,制成易食、易饮且符合嗜好的食品或饮品。
而且,本发明还包含从上述发酵产物分离的酵母。这种酵母是如下分离的物质。
使用作为本发明的变应性疾病治疗剂的发酵的产物,通过GPLP琼脂平板培养法在平板上培养,提取在培养平板上具有生育优势的菌落,得到分离酵母。对分离酵母进行形态观察和性状试验,参考下述文献决定其在生物学上的所属。文献(Kurtzman,C.P.等,[The yeasts,A TaxonomicStudy]4版(1998);Elsevier Science B.V.;Bar nett,J.A.等,[yeasts:Characeristics and identification]3版(2000);Cambridge University Press;引用这些文献作为本申请说明书的一部分)。而且,发酵产物中的酵母数为1.4×105/克。分离酵母的性状试验结果示于表1,分离酵母的子囊孢子的一例示于图1。
表1分离酵母的性状试验项目 试验结果营养细胞的形态 卵形—椭圆形增殖形式 多头出芽液体培养 虽见到沉淀但未见形成皮膜
(25℃,3日)伪菌丝 形成(25℃,3日)子囊孢子 在独立的营养细胞间接合,形成1-4
个椭圆形的子囊孢子,但子囊未开裂
(参考图1)氮源的资化性硝酸盐 -乙胺 +在无维生素的培养基中生育 -在氯化钠存在下生育10% +12.5% +15% 微弱16% -在放线菌酮存在下生育0.1% -0.01% -在1%乙酸存在下生育 +37℃下生育 -尿素的分解 -DBB的显色 -发酵性葡萄糖 +半乳糖 -蔗糖 -麦芽糖 -乳糖 -棉籽糖 -海藻糖 -碳源的资化性葡萄糖 +半乳糖 -蔗糖 -麦芽糖 -维生素二糖 -海藻糖 -乳糖 -密二糖 -棉籽糖 -松三糖 -淀粉 -D-木糖 -L-阿拉伯糖 -D-核糖 -L-鼠李糖 -D-葡萄糖胺 -N-乙酰-D-葡萄糖胺 -乙醇 +丙三醇 +赤鲜醇四硝酸酯 -核(糖)醇 +D-甘露(糖)醇 +柠檬酸盐 -肌醇 -
按以上的结果,,分离酵母在形态上和性状上被判定为双孢接合酵母菌属(Zygosaccharomyces bispoms)。这种双孢接合酵母菌属是子囊菌酵母的一属,在各自独立的细胞间接合,形成1-4个球形—椭圆形的子囊孢子。另外,双孢接合酵母菌属是耐浸透压性的酵母,是从发酵食品、清凉饮料中分离出的酵母。
另一方面,对分离出的酵母和对照株进行DNA的相同性试验时,得到下面的结果。即按照江崎孝行等,《日本细菌学会志》,45卷,851页(1990)和高桥正明等,《东京农业大学同位素中心研究报告》,7号,69页(1993)(这些文献作为本申请的说明书一部分引入),使用双孢接合酵母菌属IFO 1131和拜列氏接合酵母菌属IFO 1098(Zygosaccharomyces bailii IFO 1098)作为对照株与得到的酵母,通过用微板的光生物素标记法进行DNA-DNA的杂交试验。而且,DNA的制备是按Jahnke,K.-D.等,《Trans.Br.mycol.Soc.》87卷,175-191页(1986)(该文献作为本申请说明书的一部分引入)制备。结果示于表2。
表2
分离酵母和对照株的DNA-DNA杂交相同性试验结果对照株 相同性(%)双孢接合酵母菌属IFO1131 72%拜列氏接合酵母菌属IFO1098 98%
根据上述与对照株相同性试验的结果,本发明的酵母无论形态上和性状上均判定为双孢接合酵母菌属,但是DNA序列本身与其说是双孢接合酵母菌属,不如说是近于拜列氏接合酵母菌属,因而可理解为与任何一个对照株不相同的新种菌株。申请人将推定属于接合酵母菌属的新种酵母命名为[ハルイサンA-3]。另外,这种新种酵母[ハルイサンA-3]不仅是新种株,而且是新种的种或属与否现在还没有定论。但是,申请人根据专利手续上的微生物寄存的国际承认的布达佩斯条约,将分离的命名为[ハルイサンA-3]的新种酵母,于2001年3月12日寄存于新名称为独立行政法人产业技术综合研究所特许生物寄存中心,日本国茨城县つくば市东1-1-1中央第6(旧名称:经济产业省技术综合研究所生命工学工业技术研究所,日本国茨城县つくば市东1-1-3),寄存号为FERM BP-7499。而且,上述的寄存单位,于2001年4月1日具有独立行政法人资格,由于改编成独立行政法人产业技术综合研究所,于2001年4月1日变更名称。
本发明分离的新种酵母,考虑其与松科植物的新芽一起作为变应性疾病的治疗剂具有明显的效果,是极其有用的酵母。
下面,举例详细说明本发明的变应性疾病治疗剂,但是,本发明不受以下实例的限制。
本发明的变应性疾病治疗剂例可按如下方法制备。
在松树开花结束之际(在福岛县为5月中旬-6月初),采摘长叶松、黄松、落叶松的松叶的新芽,采摘的松叶新芽用水洗净。将白砂糖加入到热水中使其溶解,将冷却至室温附近的砂糖水和经水洗净的松叶的新芽装入容器、例如塑料制的容器中密封,静置于日光直射的地方直到初冬(在福岛县为11月中旬),通过自然发酵制备。在初冬之际打开容器,取出并除去松叶,得到本发明的变应性疾病治疗剂。
使用的砂糖水,对约每2升水按约1公斤白砂糖的比率添加,松叶按50条比率添加。
如上所述,在约2升水中使用1公斤白砂糖、约50条松叶的新芽制备时,得到具有约1,2升(装入的砂糖水约60%)的白色混浊液状的变应性疾病治疗剂。对这种治疗剂分析所含的成分时,得到如表3所示的结果。
表3变应性疾病治疗剂的成分分析值
成分 含量 分析方法
水分 98.0% 食品卫生检验指南 常压加热干燥法
蛋白质 0.0% 食品卫生检验指南 氮定量换算法
脂质 0.4% 食品卫生检验指南 醚提取法
(斯库勒法)
灰分 0.1% 食品卫生检验指南 直接灰化法
糖类 1.5% 食品卫生检验指南 计算算出
粗纤维 0.0% 食品卫生检验指南实 亨内伯格氏小孔
(ヘンネベルゲスト—マン)改良法
食物纤维 2.4% 食品卫生检验指南プロスキ—法
钠 5.1毫克/100克 食品卫生检验指南
磷 <0.5毫克/100克*1 食品卫生检验指南
铁 0.11毫克/100克 食品卫生检验指南
钙 1.66毫克/100克 食品卫生检验指南
钾 18.3毫克/100克 食品卫生检验指南
一般活菌 2700个/克 食品卫生检验指南
大肠菌群 阴性 食品卫生检验指南
维生素B1 <0.01毫克/100克*1 HPLC法
维生素B2 <0.01毫克/100克*1 HPLC法
麦角甾醇 0.07毫克/100克 HPLC法
烟酸胺 0.04毫克/100克 微生物定量法*2
葡聚糖 0.03毫克/100克 酶法
*1小于检测范围
*2使用菌株:胚芽乳杆菌属ACTT8014
这种分析,仅对主要与一般食品相关的上述检查项目进行,在本发明的变应性疾病治疗剂中,有存在除上述成分之外的可能性。因此,哪种成分是作为变应性疾病治疗剂特别有效的成分,虽不能明确,但是作为变应性疾病治疗剂的药效是奏效的。
下面,对如上所述制备的多个本发明变应性疾病治疗剂,对治疗剂中所含的真菌数、酵母数、一般细菌数(活菌数)进行了研究。关于真菌数和酵母数,用GPLP琼脂平板培养法进行培养,关于一般细菌数(活菌数),用抗真菌剂添加SCDLP琼脂平板培养法进行培养,进行用酒石酸调节培养基的pH值为3.5,和未调节培养基的两种物质的试验测定。得到的结果示于表4.
表4变应性疾病治疗剂中含有的微生物数微生物 发酵产物1 发酵产物2 发酵产物3 发酵产物4真菌数个/0.1克 阴性 阴性 阴性 阴性酵母数个/克 1.3×102 3.3×105 1.6×105 3.3×104一般细菌数个/克 100以下 100以下 - -一般细菌数个/克 100以下 100以下 100以下 100以下pH值调节
根据上述结果可知,在本发明的变应性疾病治疗剂中,未见到真菌发生,而一般的细菌(活菌数)也极少。另外,可以见到,由于发酵产物组虽有一些标准离差,但酵母在发酵产物中仍以102-105个/克数量级级存在。在这种发酵产物中存在的酵母就是相当于寄存的新种酵母。
下面,对本发明的变应性疾病治疗剂的口服毒性进行了研究。使用本发明的变应性疾病治疗剂的原液和在原液中添加蜂蜜(10重量%)两种物质,对分别给药2000毫克/公斤体重的这些被验物质的组,和作为对照组给药注射用水的组(给药量0毫克/公斤),对一组雌雄各5只的SD系[Crj:CD(SD)IGS]大白鼠,使用装有鼻饲经口胃服入的一次性注射器(容量1毫升),强制经口给药,设定15日(含给药日)的观察期,对毒性反应和大概的致死量进行了研究。
通过试验期,包含对照组的本发明的变应性疾病治疗剂和向其中添加了蜂蜜的治疗剂给药2000毫克/公斤ouy的剂量组的雌雄鼠,未见到死亡。而且,一般情况下,在体重和剖检中,未见到源于给药被验物质的变化。根据上述的结果,可以得出结论:在本试验条件下,本发明的变应性疾病治疗剂对雌雄鼠的大概致死剂量在2000毫克/公斤体重以上。
下面,对本发明的变应性疾病治疗剂的变异原性进行了研究。关于本发明的变应性疾病治疗剂的变异原性,使用根据Ames等的变异方法(Maron,D.M.等[Revised methods for the Salmonella mutagenicity test],Mutation Res.,113卷,173-215页(1983),引入该文献作为本申请说明书的一部分)的平板法,鼠伤寒沙门菌的组胺酸要求性即TA98、TA100、TA1535、TA1537株和大肠菌的色胺酸的要求性即Wp2uvrA株分别进行处置,在代谢活性化情况下和没有代谢活性化情况下的两种情况下对变异原性进行了研究。
作为试验用量,按每板312.5、625、1250、2500和5000微克进行试验。其结果,各试验菌株的被验物质组的复原变异菌落数,无论有无代谢活性化的情况,都未见到用量的依存性和阴性对照组增加了2倍以上。另外,也没有见到生育障碍和被验物质的沉淀。结果示于图2和图3。图2示出了使用碱基对置换型菌株(TA100:□、TA1535:○、WP2uvrA:△)时的结果。在图中,分别表示的是:A是没有代谢活化性的情况、B是代谢活化性的情况、添加S9混合物情况的结果。图3示出了使用移码型菌株(TA98:□、TA1537:○)的情况的结果。在图中,分别表示的是:A是没有代谢活化性的情况、B是代谢活化性的情况、添加S9混合物情况的结果。而且,作为阴性对照物质,在制备被验物质时使用了作为容剂用的注射用蒸馏水。再者,作为阳性对照物质,使用2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基-)丙烯酰胺(AF-2)、2-氨基蒽(2-AA)、叠氮钠(SA)和9-氨基吖啶(9-AA)的各化合物。AF-2、9AA、2-AA用DMSO溶解,SA用注射用蒸馏水溶解,根据菌株和有无代谢活性化情况分别使用。
根据上述结果可以判定,这种试验条件下的本发明的变应性疾病治疗剂的变异原性为阴性。
下面对本发明的变应性疾病治疗剂的药理作用进行研究。作为研究抗变应性作用之一即抗哮喘作用的方法,是对用豚鼠摘出气管的平滑肌的收缩作用进行了研究。另外,作为研究特异反应性皮炎改善作用的方法,进行了作为变应性接触皮炎典型之一的小鼠耳浮肿厚度测定试验(earswelling test)。
1.使用豚鼠摘出气管的平滑肌收缩试验
购进5周龄的Hartley系雄豚鼠(活)22只,进行包含1周检疫期的预备饲养,在本试验中使用在该期间内未见异常的20只,进行如下的平滑肌肉收缩试验。
本发明的变应性疾病治疗剂,用注射用水稀释到预定的浓度使用。用生理盐水溶解作为变应性诱导物质使用的OVA。在豚鼠的诱发给药中,将OVA与弗罗因德氏完全佐剂(FCA)等量混合后作为给药检体。
I-1诱发法
设定如下所示的4组试验。
表5各组的构成
给药物质和给药量(给药容量)组 诱发给药 被验物质给药 只数
(皮下)(0.2毫升 (口服)(2毫升)I 0.5%OVA与等量的FCA 4%的本发酵产物 5
的混合物II 0.5%OVA与等量的FCA 注射用水 5
的混合物III 生理盐水 4%本发酵产物 5IV 无处置 无处置 5
用于诱发的OVA或生理盐水的给药,每周进行2次,进行2周,共计4次皮下给药。作为被验物质的本发明的变应性疾病治疗剂(发酵产物)或注射用水的给药从气管摘出日3日前直到前日的3日间经口服给药进行。
从最终诱发给药的11日后经过5日,从各组中取1只动物摘出气管,进行平滑肌收缩试验。而且,在气管摘出时开腹,由下大动脉采血得到血清,测定血清中的抗OVA IgG抗体值,确认诱发成立的同时,对口服给药本发明的变应性疾病治疗剂的影响进行研究。
I-2用摘出气管进行的平滑肌收缩试验
体重520.7-681.5克的动物,腹腔内给药30毫克/公斤体重戊巴比妥钠进行麻醉。开胸摘出气管,在克-汉(Krebs-Henseleit)液中制作连锁标本。在通入95%O2-5%CO2的混合气体的37℃克-汉液中,在负荷为0.5克时,用位移转换器(45347,日本电气三荣)等张性地测定气管标本的张力位移,用记录器(RECTI-HORIZ-8K,日本电气三荣)记录。开始时,用乙酰胆碱10-4M诱发收缩,将该收缩设定为100%。与经口服给药本发明的变应性疾病治疗剂对由OVA0.1-1000ng/ml、组胺10-8-10-3M和乙酰胆碱10-5-10-4诱发收缩的的影响进行比较。另外,将本发明的变应性疾病治疗剂在器官浴中直接使用(最终浓度:0.02%,孵化10分钟),对其影响进行研究。
I-3抗-OVA IgG抗体值的测定
使用用封闭剂(大日本制药(株))封闭的OVA固相化的微诊断板(NUNC)。
将血清用BPS-Tween稀释10、100、1000、10000倍,在N=2按每100微升将其均匀添加在池中。
于室温下反应2小时后,用BPS-Tween洗净。此后,向各池按每100微升均匀添加用封闭剂10倍稀释液(添加0.05%叠氮钠)稀释至1000倍的碱性磷酸酶标记抗豚鼠IgG,于室温反应2小时。
用BPS-Tween洗净后的磷酸酶基质盒(KLP)显色,用5N氢氧化钠水溶液停止反应,用自动板式记录器(Bio-Tek仪器公司)测定405nm的吸光度。
求出二池吸光度的平均值,将显示IV组的血清吸光度的平均值+3SD(标准偏差)以上的吸光度的结果判断为阳性。
I-4结果
使用豚鼠摘出气管的平滑肌进行收缩试验,动物在此过程中无死亡,没有见到可认为是起因于被验物质的给药所引起的一般状态的变化。
在诱发给药OVA,并给药本发明的变应性疾病治疗剂的I组和只用OVA诱发的II组之间,在摘出气管标本的OVA、组胺和乙酰胆碱诱发收缩方面没有见到差别。另外,没有用OVA诱发,给药本发明的变应性疾病治疗剂的III组与无处置组即IV组之间,在组胺和乙酰胆碱诱发收缩方面也没有见到差别。而且,在该III组与IV组中未见到OVA诱发收缩。
但是,在II组中的OVA诱发收缩,可认为是通过在器官浴(浴内浓度0.02%)中使用本发明的变应性疾病治疗剂有抑制倾向(OVA10ng/毫升、p<0.05,参照图4)。对组胺和乙酰胆碱诱发的收缩,在全部组中,本发明的变应性疾病治疗剂都显示出没有影响—有抑制倾向(例如,III组,组胺在10-6M时p<0.05)。
血清中的抗-OVA IgG抗体值,IV组的吸光度平均值+3SD(标准偏差)是0.243。对此,OVA诱发给药的I组和II组的104倍稀血清的平均吸光度分别为1.465和1.488,可确认OVA的诱发成立。I组和II组的吸光度没有明显差别,未见到因本发明的变应性疾病治疗剂给药的影响。
II.使用小鼠的耳浮肿厚度测定试验(ear swelling test)
购进6周龄的BALB/c系雄小鼠(BALB/c AnNCrj,SPF)18只,进行包含1周检疫期的预备饲育,在本试验中,使用在该期间未见异常的15只,进行下述的耳浮肿厚度测定试验(ear swelling test)。
作为被验物质的本发明的变应性疾病治疗剂以注射用水稀释至预定的浓度使用。作为变应性诱发物质使用的1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB),溶解在丙酮∶橄榄油=4∶1的混合液中使用。
II-1诱发法
设定下述所示的3组试验。
表6各组的构成
给药物质和给药量(给药容量)组 诱发给药 被验物质给药 只数
(涂布/皮下)(0.1毫升) (口服)(0.2毫升)I 0.1%DNCB/1%DNCB和 2%本发明的发酵产物 5
FCA的等量混合物II 0.1%DNCB/1%DNCB和 注射用水 5
FCA的等量混合物III 丙酮∶橄榄油混合液 2%的本发明酵产物 5
(4∶1)/橄榄油
连续涂布4日溶解在丙酮∶橄榄油混合液中的0.1%DNCB或者丙酮∶橄榄油混合液,该12日后,皮下给药溶解在橄榄油中的1%DNCB或者橄榄油。
在最终给药的13日后进行耳浮肿厚度测定试验。本发明的变应性疾病治疗剂(发酵产物)或注射用水的给药,是从引起目的3日前到前日的3日间口服给药进行。
II-2耳浮肿厚度测定试验
在诱发给药结束13日后,在动物的左耳涂布1%DNCB,右耳涂布20微升的丙酮·橄榄油而引起。24小时后和48小时后用ダイアルシツクネスゲ—ジ(三丰制作所)测定左右耳厚度各2次。求出2次测定的平均值,求出每个个体左右耳大厚度差。而且,求出每组的平均值和标准偏差,进行组间差的检定。
2次测定值的差在0.1毫米以上时进行复测,选择2个相近的值求出平均值。
II-3结果
使用BALB/c系小鼠的耳浮肿厚度测定试验,动物在试验过程中无死亡,未见到可认为是被验物质给药引起的一般状态的变化。
在DNCB引起后24小时的测定中用DNCB诱发,给药本发明的变应性疾病治疗剂的I组与只用DNCB诱发的II组相比,因DNCB引起的耳壳的肥厚反应明显被抑制(p<0.05,参照图5)。在DNCB引起后48小时的反应中,I组和II组之间未见差别。对照组即用丙酮·橄榄油诱发,给药本发明的变应性疾病治疗剂的III组,几乎未见到因DNCB引起的耳壳肥厚。
如上上述,在用豚鼠摘出气管的试验中,未见到因口服给药本发明的变应性疾病治疗剂的影响。另一方面,在器官浴中直接使用本发明的变应性疾病治疗剂的情况下,对OVA、组胺、乙酰胆碱全部的刺激都可见到收缩反应整个被抑制的倾向。根据该结果可以认为,本发明的变应性疾病治疗剂对细胞膜直接作用、具有使膜稳定的作用。
再者,在使用BALB/c系小鼠的耳浮肿测定试验中,在DNCB引起后24小时进行测定,本发明的变应性疾病治疗剂给药组的反应被明显地抑制。从本发明的变应性疾病治疗剂给药引起的3日前—前日的3日进行之后,这次见到的抑制,不是诱发成立的抑制,而可认为是通过引起的诱发淋巴球传达到炎症细胞的信号和炎症反应被抑制。
这样,可以看到,本发明的变应性疾病治疗剂,通过细胞膜的稳定作用等,可抑制组胺等炎症性物质的游离,显示出抗变应性的作用。
下面,描述使用本发明的变应性疾病治疗剂的、具体的治疗实例。
例1哮喘的治疗
7岁的哮喘男孩,早晚各一次服用约30-50毫升的本发明的变应性疾病治疗剂时,服用1个月后,与服用前相比症状减轻,经过3个月后,感觉非常良好。
例2哮喘的治疗
65岁因哮喘早晚咳嗽痛苦的男性患者,早晚各一次服用约30-50毫升的本发明的变应性疾病治疗剂,服用约2周后,早晚咳嗽消失。
例3特异反应性皮炎的治疗
患特异反应性皮炎的2位成人女性,早晚各一次服用约30-50毫升的本发明的变应性疾病治疗剂时,服用2周后,两人的症状都予改善。
例4特异反应性皮炎的治疗
由幼儿期起就因特异反应性皮炎而痛苦,在服用本治疗剂前,头、腕关节和膝内侧3处有炎症,21岁的女性患者,每日2-3次,每次各服用约30-50毫升的本发明的变应性疾病治疗剂,首先,膝内侧炎症痊愈,看见没化妆的皮肤,第3周头部的部分伤消失,随后左腕部分炎症痊愈,2个月后,右手腕部分炎症痊愈,可恢复美丽的皮肤。
这样,可以看到,许多人服用的结果,对变应性疾病的治疗具有效果。哮喘或特异反应性皮炎的情况下,从2周左右症状减轻,3个月症状消失,没有复发。
本发明的变应性疾病治疗剂,与现有的变应性疾病治疗剂相比,是可治愈变应性疾病、特别是哮喘和特异反应性皮炎的药物,服用期间短,没有副作用,是极其有用的变应性疾病治疗剂。
Claims (20)
1.一种变应性疾病治疗剂,其特征是,将松科植物的新芽、水和糖类混合,使其经自然发酵得到。
2.按权利要求1记载的变应性疾病治疗剂,其特征是,上述的松科植物是松属的植物。
3.按权利要求1记载的变应性疾病治疗剂,其特征是,上述的糖类是砂糖。
4.按权利要求1记载的变应性疾病治疗剂,其特征是,上述的变应性疾病是哮喘。
5.按权利要求1记载的变应性疾病治疗剂,其特征是,上述的变应性疾病是特异反应性皮炎。
6.一种变应性疾病治疗剂,其特征是,将松叶的新芽、水和砂糖混合,使其自然发酵得到。
7.一种变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,包含:将糖类溶于灭菌水中、制备溶解了糖类的溶液的步骤,和将松科植物的新芽加入到上述溶解了糖类的溶液中、使其自然发酵的步骤。
8.按权利要求7所记载的变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,上述的松科植物是松属植物。
9.按权利要求7所记载的变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,上述的糖类是砂糖。
10.按权利要求7所记载的变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,上述的自然发酵是在厌气的条件下于10-70℃进行3-9个月。
11.一种变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,包含:将砂糖溶于灭菌水中、制备溶解了砂糖的溶液的步骤,和将松叶的新芽加入到溶解了砂糖的溶液中、使其自然发酵的步骤。
12.按权利要求11所记载的变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,上述的自然发酵是在厌气的条件下,于10-70℃进行3-9个月。
13.一种变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,包含:将砂糖溶解在热水中、冷却至环境温度、制备砂糖水溶液的步骤,和将经水洗的松叶新芽加入到上述的砂糖水溶液中、装入容器内密封、使其自然发酵的步骤。
14.按权利要求13所记载的变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,上述的自然发酵是在10-70℃下进行3-9个月。
15.按权利要求13所记载的变应性疾病治疗剂的制备方法,其特征是,上述的自然发酵是将密封的容器在直射日光照射的地方进行到初冬。
16.一种健康食品,其特征是,将松科植物的新芽、水和糖类混合,使其自然发酵得到。
17.一种健康食品,其特征是,将松叶的新芽、水和砂糖混合,使其自然发酵得到。
18.一种酵母,其特征是,用寄存号FERM BP-7499寄存的酵母或与用寄存号FERM BP-7499寄存的酵母具有同等菌体性质的酵母。
19.使用权利要求18所记载的酵母使其发酵得到的发酵生成物。
20.按权利要求19记载的发酵生成物,其特征是,上述的发酵生成物是变应性疾病治疗剂、健康食品、健康饮料的任意一种。
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