NL8302579A - Farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

N.0. 31926

* V

Farmaceutisch preparaat

De uitvinding betreft een nieuw farmaceutisch preparaat» dat wordt gekenmerkt» doordat het als werkzame stof een mengsel van diaminodifenylsulfon (DDS) en 2ik-diamino-5-(k-broom-3,5-d.ime-thoxybenzyl)pyrimidine (Brodimoprim) bevat.

5 De uitvinding betreft verder de toepassing van een dergelijke combinatie van werkzame stoffen voor de behandeling van lepra en/of andere mycobacteriosen.

Het is bekend, DDS voor de behandeling van lepra te gebruiken. Verrassenderwijs werd gevonden, dat een mengsel van DDS en 1Q Brodimoprim ten opzichte van verwekkers van lepra een in vergelijking met de werking van de afzonderlijke componenten synergis-tisch verhoogde werking ontwikkelt.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm bevat het preparaat volgens de uitvinding de werkzame stoffen in de molverhouding 15 DDS : Brodimoprim =1:1 tot 1:10.

De uitgesproken synergistische werking van de combinatie volgens de uitvinding van DDS en Brodimoprim ten opzichte van verwekkers van lepra wordt uit de hieronder beschreven proeven duidelijk: 20 Een met 0,25 % (gewicht/volume) runderserumalbumine (frac tie V) gemodificeerde Dubos-Davis-voedingsoplossing werd met mycobacterium lufu van een schuin geplaatste Gottsacker-cultuur besmet.

Om een uniforme suspensie te verkrijgen werden de bacteriën in 25 5 nil medium gehomogeniseerd, de suspensie werd vervolgens met 15 ml medium verdund en gedurende k minuten bij 150 g gecentrifugeerd. Een deel van de bovenstaande vloeistof werd voor het elektronisch tellen gebruikt en de rest werd voor het beginnen van de culturen gebruikt. De suspensie werd verdund tot ongeveer

C

30 10^ cellen/ml en porties van 50 ml werden in Erlenmeyers van 300 ml als cultuurflessen gebracht, die een magnetische roerder bevatten. De remmende stof werd toegevoegd en de culturen werden bij 31°C gehouden. Voor het nemen van monsters voor het tellen werden de culturen gedurende 1 minuut krachtig magnetisch geroerd.

35 Het tellen werd uitgevoerd met een Coulter-Counter. Voor de bepaling van het totale kiemgetal werden cultuurmonsters met deeltjes-vrije keukenzout (0,85 gew.5é)-formaldehyd (0,2 gew.#)-oplossing 8302579 2 verdund, zodat een aantal van 500-20.000 organismen werden verkregen. Voor de bepaling van het levende kiemgetal werden van tijd tot tijd monsters van 0,5 ml genomen, in 50 ml verse voedingsop-lossing gebracht en bij 31°C geïncubeerd. De culturen werden na 5 8 dagen - zoals beschreven - met de Coulter-Counter geteld.

De verandering van de groeisnelheden van de culturen bij aanwezigheid van de afzonderlijke remmende stoffen werd bepaald. Daartoe werd de snelheidsconstante k&pp [sec. ] voor de waargenomen vermenigvuldigingssnelheid van de eerste orde, bij afwezig-10 heid en aanwezigheid van de remmende stoffen, uit de stijging van de groeikrommen volgens de vergelijking log N = k&pp t/2,303 + log Nq bepaald, waarbij N het aantal microorganismen in een gedefinieerd cultuurvolume, t de tijd in seconden en Nq het aantal kiemen op 15 het tijdstip t = 0 is.

De resultaten zijn in tabel A voor voor DDS-gevoelige en in tabel B voor ten opzichte van DDS resistente ( A ΙΟΟ^,ηΜ DDS) mycobacterien (M. lufu) samengevat. De constanten voor de waargenomen aanhoudende vermenigvuldigingssnelheid (steady state 20 generation rate) voor M. lufu bij 31°C bij aanwezigheid van verschillende inhibitoren worden bij verschillende concentraties aangegeven.

Tabel A

Inhibitor Proef 1 Proef 2 k [sec \l0 k [sec”\lo“^]

Controlewaa-rde 7 »69 8,98 DDS (0,2yUM/ml 5,76 6,22

Brodimoprim (10^uM/ml) 7,70 8,90 DDS (0,2^rUM/ml + 0 -0,50

Brodimoprim (totale kiemgetal) (levende kiemgetal)

Oo^uM/ml) 8302579 3 '

Tabel B

1 ^

Inhibitor k [sec .10 ]

Controlewaarde 7*73 DBS 50 yuM/znl 7 »22 100 » 7,61 200 » if, 88

Brodimoprim 5yuM/ml 7,77 10 » 7,83 DDS + Brodimoprim 10 + lOyUM/ml 2,55 50+5 " 1,27 100 + 5 » 0,7 100 + 10 « 0,24

Uit de waarden van de tabel blijkt, dat bij aanwezigheid van de werkzame stofcombinatie volgens de uitvinding geen groei van de microorganismen en zelfs een vermindering van het levende kiemgetal in de cultuur werd waargenomen, terwijl de groei van de 5 cultuur - zij het op vertraagde wijze - voorschrijdt, wanneer de werkzame stoffen afzonderlijk aanwezig waren. Ook ten opzichte van DDS resistente culturen werden door de combinatie van DDS en Brodimoprim in geschikte concentraties volledig geremd.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten 10 de genoemde werkzame stofcombinatie samen met een verdraagbare farmaceutische drager. Deze drager kan een voor de enterale, percutane of parenterale toediening geschikt organisch of anorganisch dragermateriaal zijn, zoals bijvoorbeeld water, gelatine, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plant-15 aardige oliën, polyalkyleenglycolen, vaseline en dergelijke. Bovendien kunnen de farmaceutische preparaten andere farmaceutisch waar-devolle stoffen bevatten, zoals koorts verlagende middelen, pijnstillende middelen, ontstekingsremmende middelen en dergelijke.

De farmaceutische preparaten kunnen oraal, bijvoorbeeld in de vorm 20 van tabletten, capsules, pillen, poeders, granulaten, oplossingen, siropen, suspensies, elixers en dergelijke worden toegediend. De toediening kan echter ook parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van steriele oplossingen, suspensies of emulsies of lokaal in de vorm van oplossingen, suspensies, zalven, poeders, aersolen en derge-25 lijke plaatsvinden. De farmaceutische preparaten kunnen gesteriliseerd zijn en/of bestanddelen bevatten, zoals conserveermiddelen, 8302579 \ stabiliseermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zouten om de osmotische druk ta variëren en bufferstoffen.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen worden toegepast voor de behandeling van lepra, ook ten opzichte van DDS resistente 5 lepra. De preparaten zijn in het bijzonder geschikt bij de niet door een arts gecontroleerde therapie van lepra en voor het vermijden van de ontwikkeling van resistentie bij de DDS-monotherapie.

Voor de therapeutische toepassing kunnen de preparaten volgens de uitvinding in dagelijkse doses van 50-100 mS DDS en een geschik-10 te hoeveelheid Brodimoprim bij volwassenen worden toegediend.

De dosis kan als afzonderlijke dosis of in verscheidene, over de dag verdeelde doses worden toegediend. Bij voorkeur wordt één tablet per dag toegediend.

4

Een voorbeeld van een typische doseringsvorm is de volgende: 15 Tablet: DDS 100 mg

Brodimoprim 200 PRIMOJEL (zetmeelderivaat) 6

Povidone K 30 (polyvinylpyrrolidon) 8 20 magnesiumstearaat 6

Totaal gewicht if20 mg 8302579

Claims (3)

5 s “·*

1. Farmaceutisch preparaat , gekenmerkt doordat dit diaminodifenylsulfoa en 2, i*·—diamino—5-( 4·—br oom—3 »5~dimetiioxy— benzyl)-pyrimidine, bevat·

2. Preparaat volgens conclusie 1 voor de behandeling van lepra en/of andere Mycobacteriosen.

3· Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de molverhouding diaminodifenylsulfon : 2,4-di-amino-5“(4-broom_3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine 1 : 1 tot 1 : 10 10 is. ****** 8302579 - — ^