JPS60222417A - 喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞増殖増大を低減せしめる方法ならびにアセチルシステインの利用 - Google Patents
喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞増殖増大を低減せしめる方法ならびにアセチルシステインの利用Info
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- JPS60222417A JPS60222417A JP59271683A JP27168384A JPS60222417A JP S60222417 A JPS60222417 A JP S60222417A JP 59271683 A JP59271683 A JP 59271683A JP 27168384 A JP27168384 A JP 27168384A JP S60222417 A JPS60222417 A JP S60222417A
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- cell
- cell proliferation
- bronchoepithelial
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はアセチルシスティンの新規用途ならびにそれを
用いた治療法に関する。
用いた治療法に関する。
より詳しくは、本発明は哺乳類での喫煙による気管上皮
細胞の基礎細胞増殖ならびに攪乱分化の増大を低減せし
める方法およびその目的にアセチルシスティンを利用す
ることに関する。
細胞の基礎細胞増殖ならびに攪乱分化の増大を低減せし
める方法およびその目的にアセチルシスティンを利用す
ることに関する。
（従来の技術）
アセチルシスティンは粘液様あるいは粘液腸性の粘稠気
管支分泌物に液化効果を及ぼすため急性気管支カタルお
よび慢性気管支カタルの悪化再発防止に粘液分解剤とし
て数年来用いられている。
管支分泌物に液化効果を及ぼすため急性気管支カタルお
よび慢性気管支カタルの悪化再発防止に粘液分解剤とし
て数年来用いられている。
また、肝細胞に吸収され、酸化により肝臓内で作られる
有毒代謝物を無毒化する作用があるため、アセタミドフ
ェン（パラセタモール）による偶発的あるいは自発的中
毒での解毒剤として大量投与されうろことも知られてい
る。この作用は直接的に発揮され、あるいはこのものが
システィンに変えられ、システィン自体による還元グル
タチオンの適量の回復により発揮せられるものである。
有毒代謝物を無毒化する作用があるため、アセタミドフ
ェン（パラセタモール）による偶発的あるいは自発的中
毒での解毒剤として大量投与されうろことも知られてい
る。この作用は直接的に発揮され、あるいはこのものが
システィンに変えられ、システィン自体による還元グル
タチオンの適量の回復により発揮せられるものである。
こういったアセチルシスティンの既知用途には細胞増殖
ならびに分化のメカニズムをさまたげうる能力に関する
ものは全く包含されていない。
ならびに分化のメカニズムをさまたげうる能力に関する
ものは全く包含されていない。
他方、喫煙が哺乳類での気管上皮細胞の基礎細胞増殖を
増大せしめることが知られている（アイヤー エムおよ
びシェフエリ−ピー ケー、１９８２ 気管支カタルに
おける細胞分裂ならびに分化、シー カミングおよびジ
ー ボンジグノールによる肺の細胞生態学、エトーレ
マジョラナ インターナショナル サイエンス シリー
ズ１０．３３；シェフエリ−ピー ケー 等；１９８２
、気管支粘膜細胞増殖のメカニズムならびに制御−チェ
スト８１、サブリメント２７ｓ）。
増大せしめることが知られている（アイヤー エムおよ
びシェフエリ−ピー ケー、１９８２ 気管支カタルに
おける細胞分裂ならびに分化、シー カミングおよびジ
ー ボンジグノールによる肺の細胞生態学、エトーレ
マジョラナ インターナショナル サイエンス シリー
ズ１０．３３；シェフエリ−ピー ケー 等；１９８２
、気管支粘膜細胞増殖のメカニズムならびに制御−チェ
スト８１、サブリメント２７ｓ）。
この度、驚くべきことにアセチルシスティンが哺乳類で
の喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞増殖の増大を低減
せしめることが見出された。
の喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞増殖の増大を低減
せしめることが見出された。
以下具体的に本発明を説明する。
雄の特殊病原フリー（Ｓ、Ｐ、Ｆ）スプラーグドウリー
白色ラッテを４群に分は層流キャビネッ１〜中に入れ肺
清浄を保持した。これらの各群に下記処置を行なった。
白色ラッテを４群に分は層流キャビネッ１〜中に入れ肺
清浄を保持した。これらの各群に下記処置を行なった。
ｉｔ １ＥＩＩ＊ｌ隨
ＴＳなし、薬物なし １４
ＴＳなし十ＮＡＣ１６
ＴＳ、薬物なし ２２
ＴＳ＋ＮＡＣ１９
（ＴＳ＝喫煙 ； ＮＡＣ＝アセチルシスティン）喫煙
時を除き、食餌（調整量４１Ｂ、ヘイゲート アンド
サンズ リミテッド、英国）および水道水は任意量を与
えた。撒水量はＮＡＣ投与量が計算されその揚水に及ぼ
す効果が算定されるようモニターされた。動物は定期的
に体重測定され、ラッチの全身状態が検査された。
時を除き、食餌（調整量４１Ｂ、ヘイゲート アンド
サンズ リミテッド、英国）および水道水は任意量を与
えた。撒水量はＮＡＣ投与量が計算されその揚水に及ぼ
す効果が算定されるようモニターされた。動物は定期的
に体重測定され、ラッチの全身状態が検査された。
ＮＡＣは飲料水中１％溶液の用量で径口投与された。動
物体重的２３５ｇの場合ＴＳ開始の２日前に投薬を始め
た。水は毎日変えたが１週末には２日後に変えた。実験
は２５日間行なわれ、ＮＡＣは１０日目にまたＴＳは１
２日目に投与された。
物体重的２３５ｇの場合ＴＳ開始の２日前に投薬を始め
た。水は毎日変えたが１週末には２日後に変えた。実験
は２５日間行なわれ、ＮＡＣは１０日目にまたＴＳは１
２日目に投与された。
ＮＡＣグループでは第１回投与後の揚水量は少なかった
が１２〜１６日目でプラトウに増大し、その際の揚水量
は平均２９ＩＩＩρ／動物／日になった。
が１２〜１６日目でプラトウに増大し、その際の揚水量
は平均２９ＩＩＩρ／動物／日になった。
平均体重２８０ｇのラッチに１％溶液として投与された
ＮＡＣの計算平均−日量は２９■／動物で、これは体重
１ｋｇ当り１０４０■に相当する。
ＮＡＣの計算平均−日量は２９■／動物で、これは体重
１ｋｇ当り１０４０■に相当する。
ＴＳにさらす方法はライトのシステム（動物実験用巻タ
バコ喫煙機、ラボラトリーズプラクティス２１．８８１
．１９７２）の改変法で、この場合、２５本の煙草の煙
をキャビネット群に入れ。
バコ喫煙機、ラボラトリーズプラクティス２１．８８１
．１９７２）の改変法で、この場合、２５本の煙草の煙
をキャビネット群に入れ。
この中に動物を１日４時間、１４日間入れる方法を用い
た。この時、６分間喫煙後、４分間空気呼吸するように
した。エコライザー４０００ （アナリシス オートメ
ーション リミテッド 英国）を用いキャビネット内の
一酸化炭素量を測定し、この量は４時間で７ ｐｐｍか
ら１２０ｐｐ＋１に上昇することが確認された。カルボ
キシヘモグロビン量をＩＬ １８２ Ｃｏ−オキシメー
ターを用いて測定したところ１時間後に１１．７％、４
時間後に１６．４％であった。この養生法では２週間内
に分泌細胞増殖をもたらすことが前より知られている（
シェフエリ−ピー ケー等［フェニル−メチル オキサ
ジオゾール（ＰＭＯ）を用いあるいは用いない場合の、
ラッテ気管支上皮細胞に及ぼすタバコの煙の効果：光学
ならびに電子顕微鏡的研究」、ジャーナル オブ パソ
ロジ−１３３゜３４１．１９８１）。使用した煙草はタ
ールおよびニコチン量の多い（各々２７■および２．４
■）ものであった。
た。この時、６分間喫煙後、４分間空気呼吸するように
した。エコライザー４０００ （アナリシス オートメ
ーション リミテッド 英国）を用いキャビネット内の
一酸化炭素量を測定し、この量は４時間で７ ｐｐｍか
ら１２０ｐｐ＋１に上昇することが確認された。カルボ
キシヘモグロビン量をＩＬ １８２ Ｃｏ−オキシメー
ターを用いて測定したところ１時間後に１１．７％、４
時間後に１６．４％であった。この養生法では２週間内
に分泌細胞増殖をもたらすことが前より知られている（
シェフエリ−ピー ケー等［フェニル−メチル オキサ
ジオゾール（ＰＭＯ）を用いあるいは用いない場合の、
ラッテ気管支上皮細胞に及ぼすタバコの煙の効果：光学
ならびに電子顕微鏡的研究」、ジャーナル オブ パソ
ロジ−１３３゜３４１．１９８１）。使用した煙草はタ
ールおよびニコチン量の多い（各々２７■および２．４
■）ものであった。
動物群を細胞増殖（Ａ群）と細胞分化（Ｂ群）算定のた
めさらに区分した。Ａ群の動物には死亡１時間前にチミ
ジン（３Ｈ−Ｔ）を与えた（体重Ｉｇｍ当り１μＣ１、
比活量１８〜２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。Ｂ群の動物には最
初だけ３Ｈ−Ｔのシングルパルス 群でも３Ｈ−Ｔが有効な間に細胞サイクルのＤＮＡ合成
（５）相に入り、それを不可逆的にＤＮＡに取り入れる
時およびその後の細胞をオートラジオグラフ法で見るこ
とができる。
めさらに区分した。Ａ群の動物には死亡１時間前にチミ
ジン（３Ｈ−Ｔ）を与えた（体重Ｉｇｍ当り１μＣ１、
比活量１８〜２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。Ｂ群の動物には最
初だけ３Ｈ−Ｔのシングルパルス 群でも３Ｈ−Ｔが有効な間に細胞サイクルのＤＮＡ合成
（５）相に入り、それを不可逆的にＤＮＡに取り入れる
時およびその後の細胞をオートラジオグラフ法で見るこ
とができる。
Ａ群の動物は実験中順番にナトリウムペンタバルビトン
（１２０■／体重１ｋｇ）で殺された（第１表）；それ
らの肺を３％ゲルタールアルデヒド（０．ＩＭＮａ力コ
ジレート バッファー、ｐＨ７．２中）でインフレート
させ、１％オスミウムテトロキサイド（０，ＩＭＮａ力
コジレートバッファー、ｐＨ７，２中）で固定し、次に
電子顕微鏡用エポキシ樹脂中に埋めた。
（１２０■／体重１ｋｇ）で殺された（第１表）；それ
らの肺を３％ゲルタールアルデヒド（０．ＩＭＮａ力コ
ジレート バッファー、ｐＨ７．２中）でインフレート
させ、１％オスミウムテトロキサイド（０，ＩＭＮａ力
コジレートバッファー、ｐＨ７，２中）で固定し、次に
電子顕微鏡用エポキシ樹脂中に埋めた。
第 １ 表
ＴＳ開始後の時間（日数）
動物数
Ａｍ Ｂ群
処置 ０ １ ３ ７１０１４ １４
コントロール ５００００５ ４
ＮＡＣのみ ０３３３０４ ３
ＴＳのみ ３３３３３４ ３
ＮＡＣ＋ＴＳ Ｏ３３３３４３
各動物から２０の異なった上皮細胞集団をサンプルする
ため気管支（左あるいは右）から２０Ｍｍ離れた２０の
ラムステップ セクションを切り取りオートラジオグラ
フィー用に調整した。これらのセクションをフォームラ
オー被覆スライド上に置き、イルフォード Ｋ５ ヌク
レアー エマルション（蒸留水で１＝２稀釈）に浸漬し
１次に１４日Ｉ４℃でインキュベートし、ボルネン等の
方法（細胞生態学における方法、８版、ディ エム プ
レスコツト、ニューヨーク アカデミツクプレス、２７
９〜２８８頁、１９７４年）で現像し次にトルイジンブ
ルーで染色した。
ため気管支（左あるいは右）から２０Ｍｍ離れた２０の
ラムステップ セクションを切り取りオートラジオグラ
フィー用に調整した。これらのセクションをフォームラ
オー被覆スライド上に置き、イルフォード Ｋ５ ヌク
レアー エマルション（蒸留水で１＝２稀釈）に浸漬し
１次に１４日Ｉ４℃でインキュベートし、ボルネン等の
方法（細胞生態学における方法、８版、ディ エム プ
レスコツト、ニューヨーク アカデミツクプレス、２７
９〜２８８頁、１９７４年）で現像し次にトルイジンブ
ルーで染色した。
観察者に各スライドが区別できるようこれらのスライド
にコード番号が付された。各スライドから、１０００倍
の拡大率で表面上皮細胞の１０ハイパワーフイールド（
ＨＰＦ’）がしらべられた。
にコード番号が付された。各スライドから、１０００倍
の拡大率で表面上皮細胞の１０ハイパワーフイールド（
ＨＰＦ’）がしらべられた。
存在する各セルタイプの数および３Ｈ−Ｔでラベルされ
た各セルタイプの数が数えられた。
た各セルタイプの数が数えられた。
かくして、ＮＡＣはラベル細胞の総数でのＴＳによる増
加に４つの効果をもつことが立証された。
加に４つの効果をもつことが立証された。
即ち、
一煙草の煙にさらされるときの最大増殖効果が１日〜３
日遅延せられる ー増殖増大巾が減少する ー増殖抑制が長時間にわたる 一増殖細胞の総数が減少せしめられる。
日遅延せられる ー増殖増大巾が減少する ー増殖抑制が長時間にわたる 一増殖細胞の総数が減少せしめられる。
こういった効果は基礎細胞で特に顕著であった。
コントロールの動物では、始めにラベルされる基礎細胞
集団を犠牲にして繊毛細胞と粘液細胞双方がラベルされ
た。
集団を犠牲にして繊毛細胞と粘液細胞双方がラベルされ
た。
ＮＡＣのみでは変化の様子は繊毛細胞と粘液細胞につき
同様であったが、但し基礎細胞ラベリングではなく血清
ラベリングが犠牲になった。
同様であったが、但し基礎細胞ラベリングではなく血清
ラベリングが犠牲になった。
ＴＳのみでは繊毛細胞ラベリングが増大し、それは１４
日でコントロールの場合より４倍も大であった。これは
基礎細胞の犠牲で行なわれた。
日でコントロールの場合より４倍も大であった。これは
基礎細胞の犠牲で行なわれた。
ＮＡＣはＴＳ単独でみられる繊毛細胞でのラベルの％増
加が半減し、分化模様がコントロールのものに復帰する
傾向があった。
加が半減し、分化模様がコントロールのものに復帰する
傾向があった。
これらの試験結果から、アセチルシスティンにより示さ
れる最も主要な効果は喫煙にさらされた後の基礎細胞の
増殖増大に対し抑制効果をもつ点であると結論づけるこ
とができる。ＮＡＣ処置を行なうとＴＳによる細胞分化
もコントロール模様にもどる傾向があった。
れる最も主要な効果は喫煙にさらされた後の基礎細胞の
増殖増大に対し抑制効果をもつ点であると結論づけるこ
とができる。ＮＡＣ処置を行なうとＴＳによる細胞分化
もコントロール模様にもどる傾向があった。
各種哺乳類での上述の型の効果を得るのに必要な用量は
、種類、年令、体重、投与ルート等により変化する衆知
の各種パラメーターを利用する相関法で容易に計算され
る。
、種類、年令、体重、投与ルート等により変化する衆知
の各種パラメーターを利用する相関法で容易に計算され
る。
かかるパラメーターの１例はエネルギー要求量である。
上記試験に用いられる場合のように生長ラッテでのエネ
ルギー要求量は約３８２カロリー／ｋｇ１日であり、ま
た成人男子では約４６カロリー／ｋｇ／日である。考慮
せられる別のパラメーターは処置動物でのカルボキシヘ
モグロビンの血中濃度である。他のパラメーターの例は
剤型による吸収速度および治療期間である。
ルギー要求量は約３８２カロリー／ｋｇ１日であり、ま
た成人男子では約４６カロリー／ｋｇ／日である。考慮
せられる別のパラメーターは処置動物でのカルボキシヘ
モグロビンの血中濃度である。他のパラメーターの例は
剤型による吸収速度および治療期間である。
用量は動物の状態を考慮し通常の試験により変更せられ
る。男子では通常１０〜２００■／ｋｇ／日である。ア
セチルシスティンは毒性を示さず望ましからざる作用も
ないので、治療を非常に長期にわたり続けることができ
、男子の場合通常少なくとも６ケ月続けることが可能で
、また投与は連続的でも、あるいは投与を２週間中止し
、次の２週間投与を続けるような間けつ的なものであっ
てもかまわない。
る。男子では通常１０〜２００■／ｋｇ／日である。ア
セチルシスティンは毒性を示さず望ましからざる作用も
ないので、治療を非常に長期にわたり続けることができ
、男子の場合通常少なくとも６ケ月続けることが可能で
、また投与は連続的でも、あるいは投与を２週間中止し
、次の２週間投与を続けるような間けつ的なものであっ
てもかまわない。
剤型は通常の型のものでアセチルシスティンを、有機あ
るいは無機の、固体あるいは液体助剤と共に含みうる。
るいは無機の、固体あるいは液体助剤と共に含みうる。
それらは常法で作られ、例えば錠剤、ピル、カプセル、
顆粒、座薬、キャンデルなどの固型剤あるいは注射液の
如く液状であることができる。それらは経口投与あるい
は注射による投与が可能である。
顆粒、座薬、キャンデルなどの固型剤あるいは注射液の
如く液状であることができる。それらは経口投与あるい
は注射による投与が可能である。
それらはまた投薬後、薬物の放出が徐々に行なわれるよ
うに調剤することもできる。
うに調剤することもできる。
それらにはまた防腐剤、安定剤、滲透圧を調整するため
の塩、バッファー、着色剤、芳香剤等を含有せしめるこ
ともできる。
の塩、バッファー、着色剤、芳香剤等を含有せしめるこ
ともできる。
それらにはまた他の治療薬を配合することもできる。
特許出願代理人
弁理士 伊藤武雄
手続補正書（方式）
％式％
２発明の名称 喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞増殖
増大を低減せしめる方法な らびにアセチルシスティンの利用 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 イタリア国 ３６１００ ビセンザ ビア力プチ
ニ、４０ 名称 ザンボン ニス ピー ニー 代表者 アルベルト ザンボン 国籍 イタリア国 ４代理人 〒５４０ 住所大阪府大阪市東区京橋３丁目５７番地６補正の対象
願書の発明者および出願人の欄明装置 ７補正の内容 願書：別紙の通り 明細書：願書に最初に添付した明 納置のタイプ印書による浄書・別 紙のとおり（内容に変更なし）
増大を低減せしめる方法な らびにアセチルシスティンの利用 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 イタリア国 ３６１００ ビセンザ ビア力プチ
ニ、４０ 名称 ザンボン ニス ピー ニー 代表者 アルベルト ザンボン 国籍 イタリア国 ４代理人 〒５４０ 住所大阪府大阪市東区京橋３丁目５７番地６補正の対象
願書の発明者および出願人の欄明装置 ７補正の内容 願書：別紙の通り 明細書：願書に最初に添付した明 納置のタイプ印書による浄書・別 紙のとおり（内容に変更なし）
Claims (3)
- （１）有効量のアセチルシスティンを投与することを特
徴とする哺乳類での喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞
増殖ならびに攪乱分化の増大を低減せしめる方法。 - （２）投与量が１０〜２００■／ｋｇ／日である特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - （３）アセチルシスティンの投与を少なくとも６ケ月継
続する特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24293/83A IT1170268B (it) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Uso dell'acetilcisteina per ridurre l'incremento della prolieferazione delle cellule basali dell'epitelio respiratoriotracheo-bronchiale indotto dal fumo di tabacco nei mammiferi |
| IT24293A/83 | 1983-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60222417A true JPS60222417A (ja) | 1985-11-07 |
Family
ID=11212991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59271683A Pending JPS60222417A (ja) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | 喫煙による気管上皮細胞の基礎細胞増殖増大を低減せしめる方法ならびにアセチルシステインの利用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60222417A (ja) |
| DE (1) | DE3447732A1 (ja) |
| IT (1) | IT1170268B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH666814A5 (it) * | 1986-07-24 | 1988-08-31 | Inpharzam Int Sa | Composizione farmaceutica idrosolubile contenente n-acetil-cisteina. |
| CH667590A5 (it) * | 1986-07-24 | 1988-10-31 | Inpharzam Int Sa | Composizione farmaceutica effervescente idrosolubile contenente n-acetil-cisteina. . |
| SE462779B (sv) * | 1988-10-10 | 1990-09-03 | Lejus Medical Ab | Farmaceutisk komposition innehaallande n-acetylcystein i en kaerna belagd med hydroxipropylmetylcellulosaftalat |
| DE4329857C2 (de) * | 1993-09-03 | 1995-08-24 | Deutsches Krebsforsch | Verbindung zur Stärkung des Immunsystems und von Immunreaktionen |
| SE518784C2 (sv) * | 2000-12-27 | 2002-11-19 | Nactilus Ab | "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier" |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
-
1983
- 1983-12-21 IT IT24293/83A patent/IT1170268B/it active
-
1984
- 1984-12-21 JP JP59271683A patent/JPS60222417A/ja active Pending
- 1984-12-21 DE DE19843447732 patent/DE3447732A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8324293A0 (it) | 1983-12-21 |
| IT8324293A1 (it) | 1985-06-21 |
| DE3447732A1 (de) | 1985-07-11 |
| IT1170268B (it) | 1987-06-03 |
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