BE1030299B1 - Application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité - Google Patents
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Abstract
La présente invention divulgue une application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité. Des tests sur des animaux ont montré que la 5'-méthylthioadénosine présente un effet d’inhibition significatif sur l'obésité et a bonnes perspectives d'application dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité.
Description
‚ ‚ BE2022/5706
APPLICATION DE LA $'-METHYLTHIOADENOSINE DANS
LA PRÉPARATION DE MÉDICAMENTS OU DE PRODUITS
DE SANTÉ ANTI-OBÉSITÉ
DOMAINE TECHNIQUE
[0001] La présente invention concerne une application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité, appartenant au domaine de technologie médicale.
CONTEXTE TECHNIQUE
[0002] L'obésité est une maladie métabolique chronique qui se présente par une accumulation anormale ou excessive de graisses dans le corps, qui est l’un des facteurs prédisposant pour de nombreuses autres maladies, et augmente la fréquence d’apparition du diabète de type II, de l'hypertension, du cancer et d'autres maladies. Avec le développement économique rapide et les changements dans les modes de vie des gens, la fréquence d’apparition de l'obésité a considérablement augmenté dans le monde, constituant un problème de santé mondial de plus en plus grave. Selon les statistiques de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en 2019, près de 2,3 milliards d'adultes et d'enfants étaient en surpoids (BMI>25kg/m2) dans le monde (Sung et al., CA: a cancer journal for clinicians, 2019, 69 (2): 88-112.). À l'heure actuelle, le mécanisme moléculaire et les cibles d'intervention de l’apparition et du développement de l'obésité sont inconnus, et 1l n'existe toujours pas de traitement efficace contre l'obésité, bien qu'il existe de nombreux médicaments qui agissent sur différentes cibles pour traiter l'obésité, par exemple les médicaments pour inhiber l’appétit tels que Phentermine, Amfebutamone et Pramlintide, les médicaments intervenant l'absorption des nutriments tels que Orlistat et Cetilistat, et les médicaments favorisant le métabolisme nutritionnel tels que Beloranib (Kheniser et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021 ; Idris et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009, 11( 2): 79-88; Velazquez et al. Annals of the New York Academy of Sciences, 2018, 1411(1): 106-119.), mais ces médicaments risquent de provoquer des effets secondaires tels que l'hypertension, les troubles de l'humeur et la cardiomyopathie, et provoquent souvent une reprise du poids corporel après l’arrêt de traitement (D’Antongiovanni et al. Frontiers in Pharmacology, 2021, 11: 2415.), qui ne peuvent pas BE2022/5708 satisfaire les besoins des patients obèses à l'heure actuelle. Par conséquent, la recherche de moyens de prévention de l'obésité sûres et efficaces et de nouveaux médicaments est devenue un point focal de recherche du monde.
[0003] La 5'-méthylthioadénosine (MTA) est un métabolite endogène de la méthionine (Met) qui est largement distribué dans le monde biologique, la MTA peut être produite par les cellules de mammifères, les procaryotes, les champignons et les cellules végétales via différents métabolismes, et sa fonction biologique principale est la participation dans la prolifération, la différenciation, l'apoptose cellulaire. Actuellement, il a été constaté que la MTA a une valeur médicinale potentielle dans la régulation immunitaire, la lutte contre les cancers et la neuroprotection, tels que :
[0004] 1) La 5'-méthylthioadénosine peut inhiber la production de gènes pro-inflammatoires et de cytokines tout en favorisant la production de cytokines anti-inflammatoires pour traiter les maladies auto-immunes du cerveau ; en outre, elle présente des effets de soulager la sclérose en plaques et certaines autres maladies auto-immunes (Moreno et al. Diss. Abstr. Int, C 2007, 68(1), 111 ; Ann Neurol 2006 ; 60 : 323-334). Par conséquent, le document US 4 454 122 (Bioresearch
S.r.1.) divulgue une valeur médicinale anti-inflammatoire, antipyrétique et analgique de la MTA ; le document WO 2006097547 divulgue une application de la MTA dans la prévention et le traitement des maladies immunitaires telles que la sclérose en plaques et le rejet de greffe.
[0005] 2) Le document WO 2004/074325 divulgue une application de composés inhibant les enzymes MTAP dans le traitement de cancers. Dans un modèle de cancer du foie induit chimiquement, on a observée une diminution du niveau de 5'-méthylthioadénosine et qu’un traitement avec la 5'-méthylthioadénosine exogène pouvait inhiber les lésions prénéoplasiques hépatiques et la synthèse d'ADN.
[0006] 3) La 5'-méthylthioadénosine peut partiellement inhiber l'augmentation de la réactivité des astrocytes due à la destruction des neurones (Zhongguo Shenjing Kexue Zazhi 1999, 15(4), 289-296 ; Yike Daxue Xuebao 1999, 26(5), 318-320). Le document CN 102573854 A divulgue une propriété de protection neurale de la MTA pour protéger les cellules stellaires et les neurones du cortex cérébral et d'autres neuroprotectrices dans un environnement anoxique ou de glucose.
[0007] À Theure actuelle, il n'existe aucun rapport pertinent sur l’application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité.
DIVULGATION DE L'INVENTION BE2022/5706
[0008] | L'invention a pour but de fournir une application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité, afin de pallier les inconvénients ci-dessus de techniques existantes.
[0009] Pour réaliser le but ci-dessus, la solution technique de la présente invention est comme suivante :
[0010] 1. Application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité.
[0011] La formule chimique de la 5'-méthylthioadénosine est comme suivante :
[0012]
NH»
NT ON
HO Y
X "ig 7 Sn
HO
[0013] De préférence, l'obésité est une obésité induite par l'accumulation de graisses dans les cellules HepG2 ou un régime alimentaire riche en graisses.
[0014] 2. Un médicament ou produit de santé anti-obésité, qui comprend la 5'-méthylthioadénosine comme principe actif.
[0015] La présente invention présente les effets bénéfiques suivants :
[0016] Pendant les études sur l'inhibition de l'obésité par les métabolites des bactéries intestinales, le demandeur a découvert de manière inattendue que la 5'-méthylthioadénosine pourrait inhiber de manière significative l'obésité induite par un régime riche en graisses chez les souris, inhiber la synthèse de la graisse hépatique et l’augmentation de la graisse sous-cutanée et de la graisse viscérale, tandis qu’améliorer la tolérance au glucose orale et la sensibilité à l'insuline chez les souris.
[0017] Des tests sur des animaux ont montré que la 5'-méthylthioadénosine présente un effet d’inhibition significatif sur l'obésité et a bonnes perspectives d'application dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité. Dans la présente invention, en comparant la 5'-méthylthioadénosine avec l'adénosine, les résultats des tests montrent que la 5'-méthylthioadénosine présente un meilleur effet d'inhibition de l'obésité.
[0018] La figure 1 montre une voie de synthèse de la MTA par microbiennes et des produits 1sotopiques de synthèse, où a est la voie de synthèse de la MTA par Bifidobacterium longum avec la méthionine ; b est le marqueur 13 C de la méthionine ; c est des informations de spectrométrie de masse du produit MTA synthétisé par Bifidobacterium longum avec la méthionine marqué par un isotope, la quantité de MTA synthétisée étant proportionnelle à la concentration de la méthionine, d est un chromatogramme de phase liquide, € est une vue agrandie partielle de c, f est une vue agrandie partielle de d ;
[0019] la figure 2 montre un effet d'inhibition de la 5'-méthylthioadénosine et de l'adénosine sur l'obésité induite par un régime riche en graisses chez les souris C57/BL ; où A est le poids corporel de la souris au moment de sacrifice ; B est le poids du foie de la souris ; C est le poids de la graisse sous-cutanée de la souris ; et D est le poids de la graisse viscérale de la souris ;
[0020] la figure 3 montre un effet d'inhibition de la 5'-méthylthioadénosine sur l'adipogenèse dans les cellules cancéreuses du foie HepG2 ;
[0021] la figure 4 montre un effet d'inhibition de la 5S'-méthylthioadénosine sur l'obésité induite par un régime riche en graisses chez les souris C57/BL ; où À est une conception de tests ; B est une courbe de croissance du poids corporel ; C est un gain de poids corporel ; D est le poids du foie ; E est une coloration H&E du tissu du foie ; F est le poids de la graisse sous-cutanée ; G est le poids de la graisse viscérale ; H est la tolérance au glucose orale ; et I est la résistance de l'ilôt de langerhans ; et
[0022] la figure 5 montre un effet d'inhibition de la MTA sur l'obésité induite par un régime riche en graisses chez les souris C57/BL ; où A est une courbe de croissance du poids corporel ; B est un gain de poids corporel ; C est le poids du foie ; D est le poids de la graisse sous-cutanée ; E est le poids de la graisse périphérique testiculaire ; F est le poids de la graisse paranéphrétique ; G est la tolérance au glucose orale ; H est la surface sous la courbe de tolérance au glucose orale ; I est la BE2022/5706 résistance de l'ilôt de langerhans ; et J est la surface sous la courbe de résistance de l'ilôt de langerhans.
[0023] Sur toutes les figures, Chow est le groupe en régime pauvre en graisses, HFD est le 5 groupe en régime riche en graisses, MTA est le groupe traité avec la 5'-méthylthioadénosme et
Adenosine est le groupe traité avec l'adénosine.
EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODE DE RÉALISATION
[0024] La présente invention apparaît plus clairement à la lecture de la description détaillée ci-dessous en référence à exemples de réalisation spécifiques. On comprendra que la description ci-dessous n’est qu’illustratif pour décrire la présente invention et ne constitue pas une limitation de la présente invention.
[0025] Synthèse de la MTA (Figure 1) :
[0026] La production de la 5'-méthylthioadénosine (MTA) par fermentation de bactéries 1ntestinales humaines (Bifidobactertum longum) consiste à moculer Bifidobacterium longum dans un fermenteur anaérobie, ajouter le milieu GMM contenant le méthionine à une certaine concentration, cultiver le milieu GMM pendant 24 heures, lyophiliser, puis extraire avec une solution aqueuse d'éthanol à 70 %, concentrer le sumageant puis centrifuger à une haute vitesse de 12 000 t/min, purifier avec un système de chromatographie liquide préparative pour obtenir la 5'-méthylthioadénosine à une pureté > 98 %.
[0027] La voie de synthèse par microbiennes et les produits isotopiques de synthèse sont illustrés à la figure 1.
[0028] 1. Comparaison entre la MTA et l'adénosine
[0029] Animaux de test : souris C57BL/6 âgées de 8 semaines ;
[0030] Alimentations et médicaments : Alimentations pauvres en graisses (10% de kcal sous forme de graisse, produit #D12450J, Research Diets), Alimentations riche en graisses (60 % de kcal sous forme de graisse, produit #D 12492, Research Diets), MTA (5'-méthylthioadénosme), Adénosine (Adenosine).
[0031] Comparaison entre la MTA et l'adénosine dans l'inhibition de l'obésité: à une concentration de 100 mg/kg/j alimenté par sonde, bien que l'adénosme a présenté un certain effet d’inhibition sur le poids corporel, le gain du foie et l'accumulation de graisses chez les souris, l’effet d'inhibrtion de la MTA était significativement meilleur que celle de l'adénosmne (Figure 2).
[0032] 2. Fffet d'inhibition de la 5'-méthylthioadénosine sur l'adipogenèse dans les cellules cancéreuses du foie HepG2
[0033] Synthétiser la graisse en induisant les cellules cancéreuses du foie HepG2 avec l'acide urique (120 ug/mL), à la fin de 24 heures, diviser les antmaux en deux groupes (un groupe modèle et un groupe traité avec le médicament), induire encore les cellules avec l'acide urique (120 pg/mL) pendant 24 heures chez le groupe modèle, traiter les cellules avec l'acide urique (120 ug/mL) + 5S'-méthylthioadénosine (0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0 ug/mL) pendant 24 heures chez le groupe traité avec le médicament, et déterminer la quantité de graisse synthétisée par les cellules par coloration à l'huile rouge, il a été constaté que la 5'-méthylthioadénosine pourrait inhiber de manière significative la synthèse de graisses induite par l'acide urique dans les cellules HepG2 avec un effet de gradient de concentration (Figure 3).
[0034] 3. Effet d'inhibition de la 5'-méthylthioadénosine sur l'obésité induite par un régime riche en graisses
[0035] Des souris C57BL/6 âgées de 8 semaines ont été divisées en trois groupes (un groupe témoin, un groupe modèle, et un groupe traité avec le médicament) (Figure 4, A), le groupe témoin a été alimenté en un régime pauvre en graisses, le groupe modèle a été alimenté en régime riche en graisses, avec une ingestion libre. Le groupe traité avec le médicament a reçu gavage avec une alimentation riche en graisses + 5'-méthylthioadénosine (100 mg/kg/j) pendant 9 semaines, pendant cette période, le poids corporel des souris a été enregistré, et la tolérance au glucose orale (OGTT) et la sensibilité (ITT) à l'insuline ont été déterminées et il a été constaté que la 5'-méthylthioadénosme pouvait inhiber de manière significative l'obésité induite par un régime riche en graisses (Fig. 4, B), tout en améliorant la tolérance au glucose orale et la sensibilité à l'insuline chez la souris (Fig. 4, H,
DD. Après le sacrifice, le foie, la graisse sous-cutanée et la graisse viscérale ont été pesés et 1l a été constaté que la 5'-méthylthioadénosine pouvait inhiber la synthèse de la graisse hépatique et l'augmentation de la graisse sous-cutanée et de la graisse viscérale (Figure 4, C-G).
[0036] Des souris C57BL/6 âgées de 8 semaines ont été divisées en trois groupes (un groupe témoin, un groupe modèle, et un groupe traité avec le médicament), le groupe témoin a été alimenté en un régime pauvre en graisses, le groupe modèle a été alimenté en régime riche en graisses, et le groupe traité avec le médicament a reçu gavage avec une alimentation riche en graisses + 5'-méthylthioadénosine (50mg/kg/j, 100mg/kg/j) pendant 11 semaines, pendant cette période, le poids corporel des souris a été enregistré, et la tolérance au glucose orale (OGTT) et la sensibilité (ITT) à l'insuline ont été détermmées. Il a été constaté que la 5'-méthylthioadénosme pouvait inhiber de manière significative l'obésité induite par un régime riche en graisses avec un effet de gradient de concentration (Fig. 5, A, B). En même temps, 1l a été constaté qu’il pouvait améliorer la tolérance au glucose orale et la sensibilité à l'insuline chez les souris (Fig. 5, G-J). Après le sacrifice, le foie, la graisse sous-cutanée, la graisse paranéphrétique et la graisse périphérique testiculaire ont été pesés et il a été constaté que la 5'-méthylthioadénosine pouvait inhiber la synthèse de la graisse hépatique et l'augmentation de la graisse sous-cutanée et de la graisse viscérale avec un effet de gradient de concentration (Figure 5, C-F).
[0037] Bien que la présente invention ait été décrite en plus détaillé par les modes de réalisations spécifiques, ils ne constituent pas une limitation de l'étendue de la protection de la présente invention.
Sur la base de la solution technique de la présente invention, l’homme de l’art comprendra que le toutes modifications ou variantes sans travail créatif doivent être inclus dans le cadre de la protection de la présente invention.
Claims (2)
1. Application de la 5'-méthylthioadénosine dans la préparation de médicaments ou de produits de santé anti-obésité.
2. Médicament ou produit de santé anti-obésité, caractérisé en ce qu'il comprend la 5S'-méthylthioadénosine comme principe actif.
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