NL8200022A - Farmaceutische samenstelling, die gamma-butyrobetaine bevat, voor de behandeling van door l-carnitine gebrek teweeggebrachte syndromen. - Google Patents

Description

- 1 - N.0. 30 731

Farmaceutische samenstelling, die gamma-butyrobetaine bevat, voor de "behandeling van door L-carnitine gebrek teweeggebrachte syndromen.

Be onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling, die gamma-butyrobetaine bevat en op een therapeutische methode gebaseerd op de toediening van gamma-butyrobetaine voor de behandeling van patiënten, die systemische en 5 musculaire L-carnitine gebrekssyndromen vertonen, die eenvoudig-heidshalve hierna zullen worden aangeduid als "carnitlne-gebreks-syndromen".

Gamma-butyrobetaine, (CH^^N-CHg-CHg-CHg-COOH, is eerder nooit als therapeutischmiddel beschreven.

10 Gamma-butyrobetaine is het voorprodukt van L-carnitine op de biosynthetische weg tot de laatstgenoemde verbinding. In feite hebben de gedurende de laatste jaren uitgevoerde onderzoekingen het mogelijk gemaakt definitief te bevestigen dat de biosynthetische weg tot carnitine verloopt volgens de figuur van het figurenblad.

15 Be chemische synthese van gamma-butyrobetaine is bekend. Een werkwijze voor de' bereiding van gamma-butyrobetaine is bijvoorbeeld beschreven in Can. J. Chem. 54 (1976) 3310-3311-

Be ontdekking dat L-carnitine gebrek de factor is, die tengrondslag ligt aan opvallend ernstige pathologische omstandigheden, 20 in het bijzonder bij jonge individuen, is vergelijkenderwijze recent. In feite wordt slechts in 1973 bij Engel en Angelini (Engel AG, Angelini Cs Carnitine deficiency of human skeletal muscle associated with liped storage myopathy: A new syndrome. Science 179 (1973) 899-902; Engel AG, Angelini C, Nelson AR: Identification 25 of carnitine deficiency as a cause of human lipid storage myopathy. In Milhorat AT (Editor): Exploratory concepts: II Control mechanisms in development and function of muscle. Amsterdam, Excerpta Hedica) een uiterst laag carnitine niveau in de skeletspieren en een in vitro verminderde oxidatie van vetzuren bij het spierweefsel 30 van een vrouw van 24 jaar aangetast door een ongebruikelijke variëteit van lipide opslag myopathy vermeld.

' In 1975> vermelden Karpati c.s. (Neurology 2jj, 16-24, januari 1975) een geval van een 11 jaar oude jongen aangetast door systemisch carnitinegebrek. Vanwege zijn onvoldoende spierontwikke- 82 0 0 0 2 2 - 2 - » ling kon de jongen slechts langzaam wandelen, was hij niet in-staat om normaal te rennen, te springen en te spelen. Zowel zijn lichaamsgewicht als lengte waren opmerkelijk beneden normale waarden.

Het spierweefsel werd met een electronenmicroscoop onderzocht en 5 twee populaties van spiercellen werden waargenomen, een normale en een abnormale. De laatste werd gekenmerkt door de aanwezigheid van een overmaat lipide druppels en door abnormaal overvloedige mitochondrische profielen. De jongen kreeg gedurende 5 maanden D,L-carnitine in een hoeveelheid van 2 gram per dag. De carnitine 10 niveau*s in het spierweefsel, de lever en het plasma van zowel de patiënt als zijn ouders zijn in de volgende tabel samengevat.

Camitine niveau's

Plasma Spier lever (nanomolen/ml (nanomolen/mg 15 van non-colla- geen proteïne)

Patient A 7,9 0,50 0,73 B 19,4 C 57,0 0,48 1,02 20 moeder 52,8 13,24 vader 33,4 18,35 A: op een normaal dieet. B: op een dieet met veel vlees en vis..

C: na vijf maanden toediening van carnitine.

Opgemerkt kan worden, dat voor de carnitine toediening het 25 spierweefsel van de patiënt slechts sporen carnitine bevatte·, ; terwijl in het plasma en de lever het camitine niveau verminderd was tot ongeveer 12% van de gemiddelde waarde.

Binnen twee weken vanaf het begin van de therapie met carnitine vertoonde de patiënt een gestadige verbetering van bewegingstole-30 rantie, spier-sterkte, algemeen welgevoelen en eetlust. Na vijf maanden van D,L-camitine toediening waren de voorafgaande parameters alle verder verbeterd en was de patiënt instaat het schoolbezoek volledig te hervatten, alsmede te spelen en sportactiviteiten uit te oefenen. Terwijl echter het carnitine-plasma-niveau tot 35 normaal was hersteld, waren de carnitine-niveau's in de spierweefsels en de lever ongewijzigd en zijn spiermassa was slechts gering tot middelmatig toegenomen.

De auteurs concluderen, na te hebben opgemerkt dat "de normale omzetting van gamma-butyrobetaine tot carnitine in vitro 40 door de lever van de patiënt een defect in de eindtrap van de bio- 8200022 _ » —— - 3 - synthese lijkt te hebben uitgeschakeld. Een storing in een van de eerste trappen van de biosynthetische weg echter zou nog mogelijk zijn ", dat "een primair biosynthetisch gebrek gekoppeld met een secondair gebrek bij de opslag of transport-capaciteit, al onze 5 bevindingen zou kunnen verklaren" (plasma en lever concentratie aanmerkelijk verminderd vóór toediening van carnitine; spierweefsel en lever concentratie niet toegenomen zelfs na 5 minuten toediening van carnitine en dit niet-tegenstaande de normalisering van het plasmaearnitine -niveau).

10 Tenslotte hypothetiseert zeer onlangs A.G. Engel iii"mogelijke oorzaak en invloeden van carnitine gebrek bij de mens'i Carnitine.' Biosynthesis, metabolism and function. R.A· Erenkel en J.D. Me.

Garry (ed.) Academic Press, N.Y. 1980, dat "wanneer bij de mens de nieren in principe verantwoordelijk waren voor gamma-butyro-15 betainesynthese en de belangrijkste rol van de lever was die van hydroxylering van deze verbinding tot carnitine, dan een onvolkomen cellulaire opname van gamma-butyrobetaine een systemisch carnitine gebrek zou kunnen veroorzaken". Ook op grond van de hypothese, door deze auteur gesteld, zou het niet waarschijnlijk 20 lijken, dat toediening van gamma-butyrobetaine de opname van deze verbinding zou kunnen verbeteren en de normalisatie van het carnitineniveau in het spierweefsel van patiënten, die carnitine-gebrekssyndromen vertonen, teweeg zou kunnen brengen.

Gevonden werd nu (en dit is de vooronderstelling van de 25 onderhavige uitvinding, dat de L-carnitinegebrekssyndromen teweeg worden gebracht door een onvolkomen biosynthese in skeletspieren en myocardium van gamma-butyrobetaine (het onmiddellijke voorprodukt van L-carnitine bij de biosynthese van deze laatsgenoemde verbinding)) en niet door de onvolkomen biosynthese van é-N-trimethyllysine 30 of trimethyl-5-hydroxylysine, verbindingen, die bij de voorafgaande biosynthese trappen uit lysine gevormd worden.

Eveneens werd verrassender^wijze gevonden, dat gamma-butyrobetaine toediening aan patiënten, die L-carnitinegebrekssyndromen vertonen (waarbij de lever en nieren zoals bekend het 35 vermogen behouden van omzetting van gamma-butyrobetaine tot L- carnitine) het mogelijk maakt tot normale, na een bepaalde behande-lingsperiode, niet alleen van de L-carnitineplasma-niveau's, maar ook de weefsel-niveau's, in het bijzonder die van de skeletspieren, terug te komen.

40 Het oogmerk van de onderhavige uitvinding is derhalve het 82 0 0 0 2 2 ♦ - 4 - gebruik van gamma-butyrobetaine als therapeutisch middel bij de behandeling van patiënten, die L-carnitine gebrekssyndromen vertonen.

Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een oraal of parenteraal toe te dienen farmaceutische 5 samenstelling voor de behandeling van patiënten, die L-carnitine gebrekssyndromen vertonen, gekenmerkt door een therapeutisch werkzame hoeveelheid gamma-butyrobetaine en een farmacologisch aanvaarbaar versnijdingsmiddel. Deze farmaceutische samenstelling zal, indien in eenheidsdoseringsvorm, ongeveer 25 tot' ongeveer 10 1000 mg gamma-butyrobetaine bevatten.

De onderhavige uitvinding omvat voorts een therapeutische methode voor de behandeling van patiënten, die L-carnitine gebreks-syndromen vertonen, gekenmerkt door de orale of parenterale toediening aan patiënten die behoefte hebben aan een therapeutisch 15 werkzame hoeveelheid gamma-butyrobetaine. Leze therapeutisch werkzame hoeveelheid gamma-butyrobetaine zal op een’ zodanige wijze gekozen worden, dat deze voldoende is om biosynthetisch bij de patiënten een hoeveelheid L-carnitine voort te brengen, die overeenkomt met normale plasma- en weefselniveau’s.

20 In de praktijk zullen ongeveer 2-20 mg gamma-butyrobetaine/kg lichaamsgewicht/dag oraal of parenteraal worden toegediend, hoewel kleinere of grotere doseringen, dan die hiervoor aangegeven, toegediend kunnen worden onder toepassing van gedegen professionele beoordeling met betrekking tot de leeftijd, het gewicht, de algemene 25 toestand en de pathologische status van de behandelde patiënt.

Ga.mma.-bntyrnbQta.ine wordt samengesteld tot elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die geschikt zijn voor orale of parenterale toedieding, die bereid worden volgens gebruikelijke methoden, die voor de deskundige op het gebied van de farmacologische 30 techniek bekend zijn. Tot deze vormen behoren orale eenheidsdose-ringsvormen, zowel vast als vloeibaar, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules, oplossingen, siropen en dergelijke en injecteerbare vormen, zoals bijvoorbeeld steriele oplossingen voor ampullen en flesjes.

35 Hét gebruik van gamma-butyrobetaine voor de behandeling van L-carnitine gebrekssyndromen leidt tot een verder, ecenomisch opmerkelijk voordeel ten opzichte van het gebruik van L-carnitine naast het hiervoor vermelde effect van het herstel tot normaal van de L-carnitineniveau's in het spierweefsel. In feite is de 40 industriële bereiding van gamma-butyrobetaine minder ingewikkeld en 82 0 0 0 2 2 * ft·,.. .t - 5 - goedkoper dan de 1-carnitine bereiding. De L-carnitine bereiding vereist de optische antipode splitsing van het racemische mengsel, dat onvermijdelijk verkregen wordt bij de chemische synthese van carnitine, terwijl de tot dusverre voorgestelde enzymprocessen 5 nog niet bevredigend zijn, in het bijzonder indien tóegepast op industriële schaal.

. «/ 8200022

Claims (4)

1. Oraal of parenteraal toe te dienen farmaceutische samenstelling voor de behandeling van patiënten, die L-carnitine gebreks-syndromen vertonen, gekenmerkt door een therapeutisch 5 werkzame hoeveelheid gamma-butyrobetaine en een farmaceutisch? aanvaardbaar versnijdingsmiddel.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 in een-heeidsdoseringsvorm, gekenmerkt door ongeveer 25 tot ongeveer 1000 mg gamma-butyrobetaine. 10

3· Therapeutische methode voor de behandeling van patiënten, die L-carnitine gebrekssyndromen vertonen, gekenmerkt door de orale of parenterale toediening aan dergelijke patiënten van een therapeutisch werkzame hoeveelheid gamma-butyrobetaine.

4* Therapeutische methode volgens conclusie 4? met het 15 k e n ffl e r k, dat de therapeutische werkzame hoeveelheid gamma-butyrobetaine voldoende is om biosynthetisch bij deze patiënten een L-carnitine hoeveelheid voort te brengen,, die overeenkomt met normale plasma- en weefselniveau's. Therapeutische werkwijze volgens conclusie 5> met 20 het kenmerk, dat men oraal of parenteraal aan dergelijke patiënten een gamma-butyrobetaine hoeveelheid toedient, die tussen ongeveer 2 en 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag bevat. 8200022