LU83869A1 - Procede de preparation d'une composition pharmaceutique comprenant de la gamma-butyrobetaine pour le traitement de syndromes provoques par une deficience en l-carmitine - Google Patents

Description

Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique comprenant de la gamma-butyrobétaxne pour le traitement de syndromes provoqués par une déficience en L-carnitine.

5 La présente invention concerne une composi tion pharmaceutique comprenant de la gamma-butyrobétaxne, ainsi qu’un procédé thérapeutique basé sur l’administration de la gamma-butyrobétaxne pour le - « traitement de patients manifestant des syndromes de y 10 déficiences systémique et musculaire en L-carnitine, ces syndromes étant plus simplement désignés ci—après par l'expression "syndromes de déficience en carniti-ne".

La gamma-butyrobétaxne ((CH^J^N-CH^-CH^-CH^-15 C00H) n’a jamais été utilisée antérieurement comme agent thérapeutique.

La gamma-butyrobétaïne est le précurseur de la L-carnitine dans le processus biosynthétique de ce dernier composé. En fait, les recherches effectuées 20 au cours des dernières années ont permis de déterminer effectivement que le processus biosynthétique de la carnitine était le suivant : nh+ * H N+-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-C00- Lysine (fixée aux * 25 protéines) S-adénosylméthionine Lysine-méthyl- y NH^ transférase (CH3)3N+-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-C00" 6-N-triméthyl- j, NH* lysine 30 (CHjoN+-CH„-CH„-CEL-CH-CH-C00“ Triméthyl-3-hy- 3 3 J* t Δ L j I OH droxy-lysine (CH3) 3N+-CH2-CH2-CH2-C00“ 4-triméthylarnino- butyrate (gamma-butyrobétaïne) 35 Hydroxylase lf (CH„) oN+-CH0-CH-CH<>-C00“ Carnitine 0 0 z I *·

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La synthèse chimique de la gamma-butyro-bétaïne est bien connue dans le domaine de la chimie.

Un procédé de préparation de gamma-butyrobétaïne est décrit, par exemple, dans "Can. J. Chem." 54, (1976) 5 3310-3311· Les enseignements donnés dans cet article sont mentionnés ici à titre de référence.

La découverte selon laquelle la déficience en L-carnitine est le facteur sous-jacent d'états , pathologiques étonnamment graves, en particulier, chez 10 les sujets jeunes, est relativement récente. En effet, ce n'est qu'en 1973 qu'Engel et Angelini (Engel AG, Angelini C : "Carnitine deficiency of human skeletal muscle associated with lipid storage myopathy : A new syndrome." Science 179 · 899-902, 1973 , Engel AG, 15 Angelini C, Nelson AR : "Identification of carnitine deficiency as a cause of human lipid storage myopathy." In Milhorat AT (éditeur) : Exploratory concepts : II Control mechanisms in development and function of muscle. Amsterdam, Excerpta Medica) mentionnent une te-20 neur extrêmement faible en carnitine dans les muscles squelettiques, ainsi qu'une oxydation réduite in vitro des acides gras par les tissus musculaires d'une femme de 24 ans atteinte d'une variété exceptionnelle de myopathie de conservation des lipides.

25 En 1975» Karpati et al. (Neurology 25 : 16-24, janvier 1975) font mention du cas d'un garçon de 11 ans atteint de déficience systémique en carnitine. En raison de son développement musculaire insuffisant, ce garçon ne pouvait marcher que lentement 30 et il était inapte à courir, sauter et jouer normalement. A la fois le poids du corps et la taille étaient nettement en dessous des valeurs normales. On a analysé les tissus musculaires au microscope électronique et l'on a observé deux populations de cellules muscu-35 laires, à savoir une population de cellules musculaires normales et une population de cellules musculaires r i % · 3 anormales. Ces dernières sont caractérisées par là présence d’un excès de gouttelettes de lipides et par des profils anormalement abondants de mitochondrie.

On a administré de la D,L-carnitine (2 g par jour) à 5 ce garçon pendant 5 mois. Les teneurs en carnitine des tissus musculaires, du foie et du plasma à la fois du patient et de ses parents sont reprises dans le tableau ci-dessous.

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Teneurs en carnitine i 10 Plasma Muscles Foie (nanomoles/ml) (nanomoles/mg de protéine non collagène) Patient A 7*9 0,50 0,73 B 19*4 15 C 57*0 0,48 1,02 Mère 32,8 13*24 Père 33*4 18,35 A ï en régime alimentaire normal · B : en régime alimentaire à haute teneur en viande et en poisson.

20 C : après administration de carnitine pendant 5 mois.

On peut observer qu’avant l’administration de carnitine, les tissus musculaires du patient ne contenaient que des traces de carnitine tandis que, dans le plasma et le foie, la teneur en carnitine ) 25 était réduite à environ 12$ de la valeur moyenne.

Dans les deux semaines qui ont suivi le début de la thérapie à la carnitine, le patient a manifesté une amélioration stationnaire de la tolérance aux exercices, de la force musculaire, du bien-30 être général et de l’appétit. Après administration de D,L-carnitine pendant 5 mois, les paramètres ci-dessus se sont tous améliorés davantage et le patient a été à même de reprendre ses activités scolaires à plein temps, de se livrer au jeu et à la pratique 35 des sports. Toutefois, alors que la teneur en carnitine du plasma a été rétablie à la valeur normale, ί 4 ♦ les teneurs en carnitine des tissus musculaires et du foie sont restées inchangées et la masse musculaire ne s * est développée que dans une mesure légère à modérée.

5 Faisant observer que · "la transformation normale de la gamma-butyrobétaïne en carnitine in vitro par le foie du patient semble avoir éliminé un défaut lors de l'étape finale de la biosynthèse· » Une défaillance dans l'une ou l'autre des premières 10 étapes du processus biosynthétique serait toujours toutefois possible", les auteurs concluent : "une anomalie biosynthétique primaire associée à une anomalie secondaire dans la capacité de conservation ou de transport pourrait expliquer toutes nos découvertes" 15 (concentration nettement réduite dans le plasma et le foie avant l'administration de la carnitine j la concentration dans les tissus musculaires et le foie n'a pas augmenté même après administration de carnitine pendant 5 mois et ce, en dépit de la normalisation 20 de la teneur en carnitine du plasma) .

Enfin, très récemment, dans "Possible cause and effects of Carnitine deficiency in man : Carnitine Biosynthesis, metabolism and funetion", R.A. Frenkel w r et J.D. Mc. Garry (éditeur) Academie Press, N.Y. 1980, 25 A.G. Engel émet l'hypothèse suivante : "si, chez l'homme, les reins étaient principalement responsables de la synthèse de la gamma-butyrobétaïne et si le rôle principal du foie était d'hydroxyler ce composé en carnitine, une absorption cellulaire déficien— 30 te de la gamma-butyrobétaïne pourrait provoquer une déficience systémique en carnitine". De même, sur la base de l'hypothèse émise par cet auteur, il ne semblerait pas probable que l'administration de gamma-butyrobétaïne puisse améliorer l'absorption de ce 35 composé en entraînant la normalisation de la teneur en carnitine dans les tissus musculaires des patients i 5 présentant des syndromes de déficience en carnitine.

A présent, on a trouvé (et c’est la présupposition de la présente invention) que les syndromes de déficience en L-carnitine étaient la résultante 5 d’une biosynthèse anormale de la gamma-butyrobétaïne (précurseur immédiat de la L-carnitine dans la biosynthèse de ce dernier composé) dans les muscles squelettiques et le myocarde et non la résultante d’une biosynthèse anormale de la 6-N-triméthyl-lysine

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t 10 ou de la triméthyl-3-hydroxy-lysine qui sont des composés se formant à partir de lysine au cours des étapes précédentes de biosynthèse.

De même, de façon étonnante, on a trouvé que l’administration de gamma-butyrobétaïne à des 15 patients présentant des syndromes de déficience en L-carnitine (dont le foie et les reins conservent, comme on le sait, l’aptitude à transformer la gamma-butyrobétaïne en L-carnitine) permettait de ramener, à la valeur normale et après une certaine période de 20 traitement, les teneurs en L-carnitine non seulement du plasma, mais également des tissus et, en particulier, celles des muscles squelettiques.

En conséquence, l’esprit de la présente invention réside dans l’utilisation de la gamma-butyro-* 25 bétaïne comme agent thérapeutique dans le traitement de patients présentant des syndromes de déficience en L-carnitine, » Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pouvant être 30 administrée par voie orale ou parentérale pour le traitement de patients présentant des syndromes de déficience en L-carnitine, cette composition comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de gamma-butyrobétaïne et un excipient pharmacologiquement 35 acceptable. Lorsqu’elle est sous une forme de dosage unitaire, cette composition pharmaceutique comprend 6 ψ il· environ 25 à environ 1,000 mg de gamma-butyrobétaïne,

La présente invention englobe également un procédé thérapeutique pour le traitement de patients présentant des syndromes de déficience en L-carnitine, 5 ce procédé consistant à administrer une quantité thérapeutiquement efficace de gamma-butyrobétaïne par voie orale ou parentérale à des patients présen-* « tant cette déficience. Cette quantité thérapeutique- * ment efficace de gamma-butyrobétaïne sera choisie de 10 telle sorte qu’elle soit suffisante pour produire, par biosynthèse chez ces patients, une quantité de L-carnitine correspondant aux teneurs normales du plasma et des tissus.

Dans la pratique, on administrera environ 15 2 à 20 mg de gamma-butyrobétaïne/kg du poids du corps/ jour par voie orale ou par voie parentérale, encore que des doses inférieures ou supérieures à celles indiquées puissent être administrées sur la base d’un jugement professionnel compétent compte tenu de l’âge, 20 du poids, de l'état général et de l'état pathologique du patient traité,

La gamma-butyrobétaïne est formulée sous l'une ou l’autre des formes pharmaceutiques habituel-} les appropriées pour une administration par voie 25 orale ou parentérale et que l'on prépare par des procédés classiques bien connus de l'homme de métier spécialisé dans les techniques pharmacologiques. Ces formes pharmaceutiques englobent les formes de dosages unitaires par voie orale, à la fois solides et liquides, 30 par exemple, les comprimés, les capsules, les solutions, les sirops et analogues, de même que les formes injectables, par exemple, les solutions stériles pour ampoules et fioles.

L'utilisation de la gamma-butyrobétaïne 35 pour le traitement des syndromes de déficience en L-carnitine offre un avantage supplémentaire remarqua- i* 7 ble du point de vue économique comparativement à l'utilisation de la L-carnitine et ce, en plus de l'effet précité qui consiste à ramener, aux valeurs normales, les teneurs en L-carnitine des tissus mus-5 culaires également. En effet,la préparation de la gamma-butyro- bétaïne à l'échelle industrielle est moins compliquée et moins coûteuse que la préparation de la L-carnitine. La préparation de la L-carnitine nécessite le dédouble- ¥ ½ j ment des antipodes optiques du mélange racémique que ; - 10 l'on obtient inévitablement dans la synthèse chimique de la carnitine, tandis que les procédés enzymatiques proposés jusqu'à présent ne sont pas encore satisfaisants, en particulier, lorsqu'ils sont appliqués à l'échelle industrielle.

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1· Composition pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale ou parentérale pour le traitement de patients présentant des syndromes de 5 déficience en L-carnitine, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace de gamma-butyrobétaïne et un excipient pharmacologiquement acceptable. - * » I

2. Composition pharmaceutique suivant la 10 revendication 1, sous forme de dosage unitaire, caractérisée en ce qu’elle comprend environ 25 à environ 1.000 mg de gamma-butyrobétaïne.

3· Procédé thérapeutique pour le traitement de patients présentant des syndromes de déficience en 15 L-carnitine, caractérisé en ce qu’il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace de gamma-butyrobétaïne à ces patients par voie orale ou par voie parentérale.

4· Procédé thérapeutique suivant la revendi-20 cation 4* caractérisé en ce que cette quantité thérapeutiquement efficace de gamma-butyrobétaïne est suffisante pour produire, par biosynthèse chez ces patients, une quantité de L-carnitine correspondant aux teneurs normales dans le plasma et lès tissus. | 25

5· Procédé thérapeutique suivant la reven dication 5} caractérisé en ce qu'il consiste à administrer,par voie orale ou parentérale à ces patients, une quantité de gamma-butyrobétaïne se situant entre environ 2 et environ 20 mg/kg du poids du corps/jour. 30