SE453569B - Gammabutyrobetain till anvendning for behandling av patienter som lider av l-karnitinbristsyndrom - Google Patents

Description

lmånader. Karnitinhalterna i muskelvävnaden, lever och plasma ,följande tabell. 453 569 n . 2 Den kemiska syntesen av gamma~butyrobetain är välkänd inom kemin.' Ett förfarande för framställning av gamma- butyrobetain beskrives t,ex. i Can. J. Chem äí (1976) 3310- 3311.

.Upptäckten att L-karnitinbrist utgör den bakomliggande faktorn vid höggradigt allvarliga patologiska tillstånd, i synnerhet hos unga individer, har gjorts jämförelsevis sent.

I själva verket rapporterar först år 1973 Engel och Angelini (Engel AG, Angelini C: Carnitine deficiency of human skeletal muscle associated with lipid storage myopathy: A new syndrome, Science 179: 899-902, 1973; Engel AG, Angelini C, Nelson AR: Identification of carnitine deficiency as a cause of human lipid storage myopathy. In Milhorat AT (Editor): Exploratory concepts: II Control mechanisms in development and function of muscle. Amsterdam, Excerpta Medica) om en extremt låg karnitinnivå i skelettmusklerna och om en in vitro minskad oxidation av fettsyror genom muskelvävnaden på en 24 år gam- mal kvinna, som angripits av en ovanlig mångfald av muskel- lidande med fettlagring. År 1975 rapporterar Karpati et al (Neurology 25: 16-24, januari 1975) om ett fall med en 11 år gammal pojke, som led av systemisk karnitinbrist. På grund av den otillräckliga muskelutvecklingen kunde pojken gå endast långsamt, han kunde inte springa, hoppa och leka normalt. Både hans kroppsvikt och längd var anmärkningsvärt under normala värden. Muskel- vävnaden underkastades elektronmikroskopering, varvid två populationer av muskelceller iakttogs - en normal och en onormal. Den senare kännetecknades av närvaron av ett över- skott av fettdroppar och av onormalt rikliga mitokondriska profiler; Man gav pojken D,L~karnitin (2 gram per dag) i 5 hos både patienten och hans föräldrar finns sammanställda i ioloilym lhad @ @ Karnitinhalter 3 _ Plasma Muskel Lever (nanomol/ml) (nanomol/mg av icke kollagent protein) Patient A 7,9 0,50 0,73 B _ 4 "' C 57,0 0,48» 1,02 Moder _ 32,8 13,24 ~ Fader _ A: på normal diet B: diet med mycket kött och fisk C: efter 5 mån administrering av karnitin.

Det skall noteras att före karnitinadministreringen patientens muskelvävnad innehöll endast spår av karnitin, medan karnitinhalten i plasma och lever minskat till ca 12% av medelvärdet. - Inom två veckor från det att terapin med karnitin bör- ïjadef visade patienten ständig förbättring av förmågan att i tåla kroppsövning, muskelstyrka, allmänt Välbefinnande och ¿aptit.;. Efter fem månaders administrering av D,L-karnitin _förbättrades de föregående parametrarna ytterligare och ipatienten kunde börja skolan på nytt på heltid och återupp- _ :taga lek- och sportaktiviteter. Medan karnitinplasmanivån rhlåterställts till det normala var dock karnitinhalterna i dfmuskelyävnaderna och levern oförändrade och patientens mus- t"1jrïp§a'çí;1¿1inar1g grad. änêfiakttagit att "den normala över- i4but robetain till karnitin in vitro genom aååfifökå lfliwß-hydroxi-lysin - föreningar som bildas ur lysin under de X tidigare biosyntesstegen. 453 569 _patientens lever syntes ha lett till en felaktighet i det slutliga steget av biosyntesen. Ett fel under något av de fiåtidigare stegen av biosyntesvägen skulle emellertid fortfa- <.rande vara möjligt", drar samma författare den slutsatsen, att "en primär biosyntetisk defekt - kopplad med en andra defekt i fråga om lagrings- och transportkapacitet - skulle kunna förklara allt det som framkommit (plasma- och lever- koncentration avsevärt minskad före karnitinadministreringen; koncentrationen i muskelvävnader och lever hade icke ökat ens efter 5 mån karnitinadministrering och detta trots norma- kïlisering av plasmakarnitinnivån). A Helt nyligen har A.G. Engel i en artikel “Possible cause and effects of Carnitine deficiency in man (möjlig orsak och effekter av karnitinbrist hos människor): Carnitine Bio- synthesis, metabolism and function. R.A. Frenkel och J.D. Mc.

Garry (ed.) Academic Press, N.Y. 1980, antagit, att, "om hos människan njurarna var väsentligen ansvariga för gamma-butyro- , betain-syntesen och leverns huvudroll var att hydroxylera fdenna förening till karnitin, en felaktig upptagning av gamma-butyrobetain av cellerna eventuellt skulle ge upphov till systemisk karnitinbrist". Icke heller på grund av de av denna författare gjorda antagandena skulle det synas tro- ligt att administrering av gamma-butyrobetain förbättrar upp- tagningen av denna förening och åstadkommer en normalisering av karnitinhalten i muskelvävnaden på patienter som lider av karnitinbristsyndrom.

Det har nu befunnits och detta utgör den grund på vilken uppfinningen befinner sig - att L-karnitinbristsyndrom åstad- kommes av en defekt biosyntes i skelettmuskler och myokardiet _avVgamma-butyrobetain (den omedelbara föregångaren till L- karnitin under biosyntesen av den senare föreningen) och icke genom felaktig biosyntes av 6-N-trimetyllysin eller trimetyl- vi I Det har också överraskande befunnits att administrering fav¿gamma-butyrobetain på patienter som lider av L-karnitin- rnbristsyndromx(Q¿rs lever och njurar - som känt är - har kvar förmågan att överföra gamma-butyrobetain till L-karnitin) gör det möjligt att efter en viss behandlingsperiod icke bara Aåterställa L-karnitinplasmahalterna till de normala, utan även vävnadsniväerna, särskilt halterna i skelettmusklerna.

Tanken bakom föreliggande uppfinning är därför användning av gamma-butyrobetain som terapeutiskt medel för behandling av patienter som lider av L-karnitinbristsyndrom. _ V Föreliggande uppfinning avser således gamma-butyrobetain till användning för behandling av patienter, som lider av L-karnitinbristsyndrom. Enligt uppfinningen föreligger gamma- butyrobetainet företrädesvis i form av en oralt eller parente- 'ralt administrerbar farmaceutisk komposition. Denna komposi- tion innehàller en terapeutiskt effektiv dos av gamma-butyro- betain och ett farmakologiskt fördragbart utdrygningsmedel. Den farmaceutiska kompositionen kan föreligga i form av en enhets- dos innehållande från ca.25 till ca 1000 mg gamma-butyrobetain.

Den terapeutiskt effektiva mängden gamma-butyrobetain väljes sá att den blir tillräcklig för att hos patienterna biosyntetiskt framställa en mängd L-karnitin, som svarar mot normala plasma- och vävnadshalter.

I praktiken kommer man att oralt eller parenteralt admi- nistrera ca 2-20 mg gamma-butyrobetain per kg kroppsvikt per dag, även om mindre eller större doser än de angivna kan admi- nistreras under användning av yrkesmässig bedömning vad avser ' ålder, vikt, allmänna villkor och patologiskt status hos den behandlade patienten§f¿ .Gamma-butvrobetain överföras till någon av de vanliga ifarmaceutiska beredningsformerna, som lämpar sig för oral _eller parenteral administrering och som framställes genom kon- V]'ventionella förfaranden, som är välkända för personer med normalknnskaper_på omrâdet för farmaceutisk teknik. Dessa beredningsformer innefattar både fasta och flytande orala gV_enhetsdosformer, t.ex,~tabletter, kapslar, lösningar, siruper Iiipoch liknande, injicerbara former såsom t.ex. sterila lösningar Váförfampnller och småflaskor} V -Framställningen av L-karnitin kräver optisk antipod-återupp- 455 569 . d Användning av gamma-butyrobetain för benandling av L~ karnitinbristsyndrom ger en ytterligare ekonomiskt anmärk- ningsvärd fördel jämfört med användning av L-karnitin utöver den tidigare angivna effekten att också återställa Lfkarnitin~ halten i muskelvävnaden till den normala. I själva verket är den tekniska framställningen av gamma-butyrobetain mindre komplicerad och dyrbar än framställningen av L-karnitin. lösning av den racemiska blandning som oundviklingen erhålles vid kemisk syntes av karnitin, medan de hittills föreslagna enzymatiska processerna ännn icke är tillfredsställande, sär- skilt icke vid tillämbfiihg 1 industriell skala.

Claims (3)

7 EQENTKRAV

1. Gammabutyrobetain till användning för behandling av patienter som lider av L-karnitinbristsyndrom.

2. Gammabutyrobetain enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a t a v att det föreligger i form av en oralt eller parenteralt administrerbar farmaceutisk komposition.

3. Gammabutyrobetain enligt krav 2, k ä n n e - At e c k n a t a v att kompositionen föreligger i form av en enhetsdos innehållande från ca 25 till 1000 mg gamma- butyrobetain.