DE3200016A1

DE3200016A1 - Oral oder parenteral berabreichbare arzneimittelzubereitung mit einem gehalt an (gamma)-butyrobetain zur behandlung von syndromen, hervorgerufen durch l-carnitinmangel

Info

Publication number: DE3200016A1
Application number: DE19823200016
Authority: DE
Inventors: Claudio 00144 Rom Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1981-01-06
Filing date: 1982-01-02
Publication date: 1982-08-12
Also published as: SE8200007L; DE3200016C2; JPH0424325B2; BE891639A; SE453569B; FR2497510B1; AU7908781A; IE52404B1; IE813099L; AU548787B2; GB2091101B; NL8200022A; IL64632A0; IT8147518A0; LU83869A1; GR75132B; IT1198434B; CH649218A5; US4382092A; JPS57136516A

Description

-2 -

Oral oder parenteral verabreichbare Arzneimittelzubereitung mit einem Gehalt an ■V'-Butyrobetain zur Behandlung von Syndromen, hervorgerufen durch L-Carnitinmangel

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. 47, Viale Shakespeare, Rom (Italien)

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die ■y'-Butyrobetain enthält, und ein therapeutisches Verfahren, basierend auf der Verabreichung von y-Butyrobetain für die Behandlung von Patienten mit körperlichen und muskulären L-Carnitinmangel-Syndromen, welche zur Vereinfachung abgekürzt nachfolgend als "Garnitinmangel-Syndrome" bezeichnet werden.

f-Butyrobetain (CH₃)₃N-CH₂-GH₂-UH₂-COOPI ist bisher als therapeutisches Mittel nicht verwendet worden.

V'-Butyrobetain ist der Vorläufer des L-Carnitins auf dem Biosyntheseweg der zuletzt genannten Verbindung. Forschungen, die in den letzten Jahren ausgeführt worden sind, haben ergeben, daß der Biosyntheseweg des Carnitine in den folgenden Stufen mit Gewißheit angenommen werden darf:

f3

H₃N⁺-CH₂-OH₂-OH₂-CH₂-CH-COo" Lysin (Protein-gebunden)

S-Adenosilmethionin I Lysinmethyltransferase

(CH₅)₃W -OH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH-COo 6-N-Trimethyllysin

(CH₅),N -CH₂-CH₂-Ch₂-CH-CH-COO" Trimethyl-3-hydroxylysin

(OH«),N-CHo-CH₉-CHo-COO 4-Trimethylaminobutyrat

-⁵^ d. d. c ^ ^-Butyrobetain)

Hydroxylase I

(CH,5,N⁺-CHp-CH-CH₂-COO" Carnitin OH

Die chemische Synthese von 'y-Butyrobetain ist dem Chemiker gut bekannt. Beispielsweise ist ein Verfahren zur Herstellung von

■^T-Butyrobetain in Can. J. Chem. 54, (1976), 3310-3311 beschrieben. Die Lehren, die in diesem Artikel offenbart sind, werden durch Referenz in die vorliegende Beschreibung mit aufgenommen.

Die Entdeckung, daß L-Carnitinmangel der zugrundeliegende Faktor von überraschenden, ernstlichen pathologischen Zuständen ist, besonders an jungen Personen, ist erst seit kurzem bekannt. So beschreiben 1973 Engel und Angelini (Engel AG, Angelini C: Carnitinmangel am humanen Skelettmuskel zusammen mit Lipidspeicherungs-Myopathie: Ein neues Syndrom. Science 179: 899-902, 1973; Engel AG, Angelini C, Nelson AR: Feststellung des Oarnitinmangels als Ursache der Human-Lipidspeicherungs-Myopathie. In Milhorat AT (Herausgeber): Forschungskonzepte: II Steuermechanismus in der Entwicklung und Funktion von Muskeln. (Amsterdam, Excerpta Medica] Bericht über einen extrem niedrigen Carnitinspiegel in den Skelettmuskeln und eine in vitro reduzierte Oxidation von Fettsäuren im Muskelgewebe einer 24 Jahre alten Frau, befallen von einer unüblichen Variation der Lipidspeicherungs-Myopathie.

1975, Karpati et al (Neurology 25: 16-24, Januar 1975) berichten über einen Fall eines 11 Jahre alten Knaben, befallen von einem körperlichen Carnitinmangel. Wegen seiner ungenügenden muskulären Entwicklung konnte der Knabe nur langsam gehen, er war nicht in der Lage zu rennen, springen und normal zu spielen. Körpergewicht und Körpergröße waren beide deutlich unterhalb der Normalwerte. Das Muskelgewebe wurde mittels Elektronenmiskroskopie geprüft und zwei Arten von Muskelzellen wurden festgestellt, nämlich eine normale und eine abnormale Muskelzellenart. Die letztere war charakterisiert durch die Anwesenheit eines Überschusses an Lipidtröpfchen und durch abnormale überschießende mitochondriale Querschnitte. Dem Jungen wurden 2 g D,L-Carnitin täglich fünf Monate lang verabreicht. Die Carnitinspiegel im Muskelgewebe, Leber und Plasma wurden sowohl beim Patienten, als auch bei seinen Eltern bestimmt und die Ergebnisse in der folgenden Tabelle zusammengefaßt wiedergegeben:

	A	Carnitinspiegel	• •	Muskel Nanomole/mg nem Protein)	Leber von nicht-kollage-
	B	Plasma (Nanomole/ml)	.0,50	0,73
Patient	C	7,9	-	-
		19,4	0,48	1,02
		57,0	13,24	-
Mutter		32,8	18,35	-
Vater		35,4		Diät. B: Bei hoher Fleisch- und Fisch-Diät.
A: Bei		der Carnitinverabreichung.
O: Nach


regulärer
5 Monaten

Es konnte festgestellt werden, daß vor der Carnitinverabreichung das Muskelgewebe des Patienten nur Spuren von Carnitin enthielt, während im Plasma und in der Leber der Carnitingehalt auf etwa 1290 des Durchschnittswertes herabgesetzt vorlag.

Innerhalb von 2 Wochen ab Therapiebeginn mit Carnitin besaß der Patient eine stetige Verbesserung der Übungstoleranz, der Muskelkraft, einen allgemein guten Zustand und Appetit. Nach 5-monatlicher Verabreichung von D,L-Carnitin waren die vorstehenden Parameter alle weiter verbessert und der Patient war in der Lage, die volle Zeit in der Schule sowie Spiel- und Sportaktivitäten wieder aufzunehmen. Jedoch, während die Carnitinplasmaspiegel sich in den Normalbereich eingestellt hatten, waren die Carnitinspiegel in den Muskelgeweben und in der Leber unverändert und seine Muskelgröße hatte sich nur gering bis mäßig vergrößert.

Die Autoren stellten dann fest, daß "die normale Überführung des /y-Butyrobetains in Carnitin in vitro durch die Leber des Patienten einen Defekt in der Endstufe des Biosynthese ausgelöst hatte. Ein Versagen in irgendeiner der ersten Stufen des Biosyntheseweges könnte noch möglich sein». Die Autoren folgerten, daß "ein primärer biosynthetischer Defekt, verbunden mit einem sekundären Defekt in der Lagerungs- oder Transportfähigkeit alle unsere Befunde erklären könnte" (Plasma- und Leberkonzentration vor der Carnitinverabreichung deutlich herabgesetzt; Muskelgewebe- und Leberkonzentration selbst nach

5-monatlicher Verabreichung von Carnitin nicht erhöht und dies trotz der Normalisierung der Plasmacarnitinspiegel).

Schließlich hat kürzlich A.G. Engel über mögliche Ursachen und Wirkungen des Carnitinmangels beim Menschen berichtet: Carnitin Biosynthese, Metabolismus und Punktion. R.A. Prankel und J. D. Mc. Gary (Herausgeber) Academic Press, N. Y. 1980, stellen die Hypothese auf:" Wenn im Menschen die Nieren hauptsächlich für die -^-Butyrobetainsynthese zuständig sind und die Hauptrolle der Leber in der Hydroxylierung dieser Verbindung zu Carnitin zufällt, dann kann eine mangelhafte zelluläre Aufnahme von 3^-Butyrobetain einen körperlichen Carnitinmangel bewirken," Basierend auf der Begründung der von diesem Autor entwickelten Hypothese würde man nicht vermuten, daß ^Butyrobetain-Verabreichung die Aufnahme dieser Verbindung verbessern würde und die Normalisierung des Carnitinspiegels im Muskelgewebe bei Patienten bewirken könnte, wenn diese Carnitinmangelsyndrome aufweisen.

Es ist nun gefunden worden (und dies ist eine Voraussetzung der vorliegenden Erfindung), daß die L-Carnitinmangelsyndrome auf einer unzulänglichen Biosynthese in den Skelettmuskeln und im Myocard von -y-Butyrobetain (dem unmittelbaren Vorläufer von L-Carnitin bei der Biosynthese dieser letzteren Verbindung) beruhen und nicht eine ungenügende Biosynthese von 6-N-Trimethyllysin oder Trimethyl-3-hydroxy-lysin, Verbindungen, die sich aus Lysin in den vorhergehenden Biosynthesestufen ableiten, der Grund ist.

In überraschender Weise wurde auch gefunden, daß \f-Butyrobetain-Verabreichung an Patienten mit L-Carnitinmangel-Syndromen (deren Leber und Nieren, wie schon erläutert, nicht die Fähigkeit besitzen, 4^-Butyrobetain in L-Carnitin umzuwandeln) nach einem gewissen Behandlungszeitabschnitt nicht nur die L-Carnitin-Plasmaspiegel, sondern auch die Gewebespiegel, besonders jene der Skelettmuskeln, in den Normalbereich zurückbringen.

Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwen-

dung von y^Butyrobetain als therapeutisches Mittel für die Behandlung von Patienten mit L-Carnitin-Mangelsyndromen.

Genauer beschrieben, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von. Patienten mit L-Carnitin-Mangelsyndromen, welche eine therapeutisch wirksame Menge an ^-Butyrobetain und pharmakologisch zulässige Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel aufweist. Diese pharmazeutische Zubereitung, wenn sie in einer Einheitsdosierungsform vorliegt, enthält etwa zwischen 25 bis etwa 1000 mg /^-Butyrobetain.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch eine therapeutische Methode für die Behandlung von Patienten mit L-Carnitin-Mangelsyndromen, bei der die orale oder parenterale Verabreichung an Patienten je nach Bedarf mit einer therapeutisch wirksamen Menge von'f-Butyrobetain erfolgt. Diese therapeutisch wirksame Menge aus ^-Butyrobetein wird in einer solchen Weise bestimmt, daß diese ausreichend ist, um durch Biosynthese in den behandelten Patienten eine solche Menge von L-Carnitin herzustellen, um dadurch normale Plasma- und Gewebespiegel zu erreichen.

In der Praxis werden etwa 2-20 mg y^Butyrobetain/pro kg Körpergewicht/täglich oral oder parenteral verabreicht, wobei auch kleinere oder größere Dosierungen als diese angezeigten Mengen verabreicht werden unter Verwendung gesicherter beruflicher Erfahrungen und der Berücksichtigung des Alters, Gewichtes, des allgemeinen Zustandes und des pathologischen Status des zu behandelnden Patienten.

•y-Butyrobetain wird nach einem der üblichen pharmazeutischen Arbeitsverfahren zu Darreichungsformen für die orale oder parenterale Verabreichung verarbeitet, wobei gut bekannte Verfahren der Arzneimitteltechnik Verwendung finden. Diese Formen umfassen orale Einheitsdosierungsformen, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dgl. sowie injizierbare Formen z.B. sterile Lösungen für Ampullen und Flaschen.

Die Verwendung von T-Butyrobetain bei der Behandlung von L-Carnitin-Mangelsyndromen bewirkt weiterhin einen bemerkenswerten wirtschaftlichen Vorteil - im Vergleich zu der Verwendung von Ir-Carnitin - daß zusätzlich die L-Carnitinspiegel auch in dem Muskelgewebe normalisiert sind. Im übrigen ist die industrielle Herstellung von Y"-Butyrobetain weniger kompliziert und billiger als die L-Carnitinherstellung. Me L-Carnitinherstellung erfordert die optische Antipodenabtrennung aus dem racemischen Gemisch, welches unvermeidlich bei der chemischen Synthese des Carnitine erhalten wird, während die Enzymverfahren, soweit sie bisher vorgeschlagen worden sind, noch nicht befriedigen, "besonders bei Anwendung im industriellen Maßstab.

Claims

- Dr.WalterNielsch 3200016 Patentanwalt Siriusweg 43,2000 Hamburg Fernruf: 504165 Patentansprüche:

1. Oral oder' parenteral verabreichbare Arzneimittelzubereitung für die Behandlung von Patienten mit L-Carnitinmangel-Syndromen, welche eine therapeutisch wirksame Menge an'V^L«-Butyrobetain und pharmakologische Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 in Einheitsdosierungsform, di< enthält.

form, die zwischen etwa 25 bis etwa 1OOO mg ^-Butyrobetain