DE3625459A1

DE3625459A1 - Ubichinon enthaltende pharmazeutische zusammensetzung fuer die orale verabreichung

Info

Publication number: DE3625459A1
Application number: DE19863625459
Authority: DE
Inventors: Pierre-Noel Brasey
Original assignee: Seuref AG
Current assignee: F.W. WIRTZ & CO GMBH, 42781 HAAN, DE
Priority date: 1985-08-06
Filing date: 1986-07-28
Publication date: 1987-02-19
Also published as: IT1213320B; NL8601978A; GB2178662B; FR2585953B1; GB8618590D0; CH666184A5; FR2585953A1; IT8621395A0; DE3625459C2; BE905209A; JPH0380771B2; GB2178662A; JPS6259208A

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Gewebestoffwechselaktivität für die orale Verabreichung, die ein Coenzym, ausgewählt aus der Ubichinon-Reihe (Coenzym Q₁ bis Coenzym Q₁₀), insbesondere Coenzym Q₁₀, sowie einen trockenen Brauereihefeextrakt enthalten.

Getrocknete und von den Bitterstoffen befreite Brauereihefe ist eine natürliche Quelle für die essentiellen Aminosäuren und Vitamine des B-Komplexes. Im allgemeinen enthält 1 g Hefe etwa 40% Proteine, 0,12 mg Thiaminhydrochlorid, 0,04 mg Riboflavin, 0,25 mg Nicotinsäure, Pyridoxin und Pantothensäure. Sie enthält auch eine Reihe von Enzymen (Zymase, Saccharase, Maltase und dgl.) und Nucleine, Pepton sowie auch viele Fettverbindungen, insbesondere Cerolin.

Ein Charakteristikum der Brauereihefe ist, daß sie die Hauptmenge der darin enthaltenen Vitaminkomplexe leicht nutzbar macht sowie eine Reihe von Enzymen liefert, die für die Intestinalbiochemie erforderlich sind. Die Anwesenheit von Enzymen und Vitaminen des B-Komplexes führt im Falle eines Mangels derselben zu einer Aktivierung von glycolytischen Prozessen und zu einer höheren Energiezufuhr zu den Zellen und Geweben.

Die ATP-Bildung basiert auf glycolytischen Prozessen und der oxidativen Phosphorylierung, es sollte aber auch in Erwägung gezogen werden, daß die Sauerstoffausnutzung sowie die Energieproduktion im Bereich der Mitochondrien von der Anwesenheit des Coenzyms Q₁₀ abhängen.

Das Coenzym Q₁₀ ist biochemisch bekanntlich eine Redoxkomponente der Atmungskette und der damit verwandten oxidativen Phosphorylierungsmechanismen. Das Coenzym Q₁₀ spielt eine wesentliche Rolle bei dem Mitochondrien- Elektronentransport zwischen Flavoprotein und den Cytochrom-Systemen bei der ATP-Bildung. Ein Mangel an Coenzym Q₁₀ sowie ein Mangel an den enzymatischen Systemen, die mit der Glycolyse und der oxidativen Phosphorylierung in Zusammenhang stehen, wie z. B. an solchen, die von den Vitaminen des B-Komplexes abhängen, wurde bei verschiedenen pathologischen Zuständen, hauptsächlich der energetischen Muskelsysteme nachgewiesen.

Diese Bedingungen treten hauptsächlich auf bei der Seneszenz, bei der Arteriosklerose, der Myocardinsuffizienz, einer schlechten Cerebralvascularisierung und im Falle eines erhöhten Energiebedarfs, wie z. B. während des Wachstums, bei Muskelbeanspruchungen und dgl.

Unter allen diesen Bedingungen hat sich eine exogene Zufuhr des natürlichen Vitamin B-Komplexes und des Coenzyms Q₁₀ als nützlich erwiesen (vgl. K. Folkers et al., "VI Int. Symp. on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q", München 1983), und dies wurde vor kurzem nachgewiesen (S. A. Mortensen et al., "Drugs Exptl. Clin. Res." 1984; K. Folkers et al., "Internat. J. Vit. Res.", 40-380-1970).

Während die therapeutische Verwendung des Vitamin B-Komplexes sowie der Hefe bekannt sind, wurden die heilende Wirkung des Coenzyms Q₁₀, insbesondere bei der Myocardinsuffizienz, der Hypertension, im Postinfarkt- Zustand und ihre Wirkung, die Muskelenergieleistungen zu fördern, erst kürzlich nachgewiesen (vgl. K. Folkers, G. Yamamura Editors, "Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q", Band 3, Elsevier/North Holland Biomedical Press 1981).

Brauereihefe kann abgesehen davon, daß sie in die obengenannten biochemischen Reaktionen eingreift, diejenigen Aminosäuren, Fettsubstanzen und Enzyme liefern, welche die Absorption des Coenzyms Q₁₀ durch den Intestinaltrakt und dessen Biosynthese fördern.

Die Fettlöslichkeit des Coenzyms Q₁₀ und die Rolle der Aminosäuren, wie Tyrosin, bei seiner Biosynthese sind bekannt ebenso wie die Schwierigkeiten zur Erzielung einer wirksamen Absorption des Coenzyms Q₁₀ auf oralem Wege.

Die Brauereihefe ist, abgesehen davon, daß sie unter den anderen Aminosäuren Tyrosin enthält, auch reich an Vitaminen und Fettsubstanzen.

Die Kombination aus dem Coenzym Q₁₀ und Hefeextrakt ergibt überraschenderweise einen synergistischen Effekt auf die Stoffwechsel- und energetischen Aktivitäten, die von dem Coenzym Q₁₀ ausgehen, sowie auf seine Absorption im Intestinum.

In der Tat wurde eine überraschende synergistische Aktivität zwischen dem Hefeextrakt und dem Coenzym Q₁₀ sowohl bei der Anpassung an eine längere Muskelanstrengung und beim Schützen des Myocardiums gegen toxische Effekte der Anoxie als auch bei der Erhöhung der Blut- und Gewebekonzentrationen des Coenzyms Q₁₀ nachgewiesen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Kombination aus dem Coenzym Q₁₀ und einem Hefeextrakt enthalten, erlauben daher die Erzielung überraschender pharmakologischer und therapeutischer Effekte, die auf eine synergistische Wirkung zurückzuführen sind, die auf der Basis der bisher bekannten Daten nicht vorhersehbar war noch irgendwie aus der einfachen Addition der Effekte der Einzelkomponenten errechnet werden konnte.

Es sei darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jedoch keineswegs davon abhängig ist, ob die vorstehend beschriebenen biologischen Mechanismen tatsächlich zutreffen.

Toxikologie und Pharmakologie

Die geringe Toxizität und gute Verträglichkeit des Coenzyms Q₁₀ und des trockenen Hefeextrakts sind bekannt.

In Tests, die durchgeführt wurden, um festzustellen, ob die LD₅₀ für das Coenzym Q₁₀ bei oraler Verabreichung beeinflußt wird durch die Verabreichung des Hefeextrakts und umgekehrt, wurde bestätigt, daß keine Änderungen auftreten, selbst wenn höhere Dosen als 5 g/kg einer 1:2-Mischung der beiden Verbindungen an Ratten und Mäusen oral verabreicht werden.

Auch chronische Toxizitätstests, die mit Ratten durchgeführt wurden durch orale Verabreichung von 1 g/kg einer Mischung der beiden Verbindungen in Verhältnissen von 1:1 - 1:20 - 1:100 für drei aufeinanderfolgende Monate ergaben weder einen toxischen Effekt noch Unverträglichkeitssymptome in bezug auf das Körpergewicht und die unterschiedlichen hämochromozytometrischen oder hämatochemischen Parameter.

Tests in bezug auf die orale Absorption des Coenzyms Q₁₀

In diesen Tests wurde die orale Absorption des Coenzyms Q₁₀ allein oder in Kombination mit einem trockenen Hefeextrakt gemessen. Diese Tests wurden mit männlichen Wistar- Ratten durchgeführt, die 12 h lang gefastet hatten, und die Messung der Coenzym Q₁₀-Konzentrationen wurde im Blut, im Herzen, in der Leber und in den Nieren zu Zeitpunkten, die von 0,5 bis 8 h nach der Verabreichung variierten, vorgenommen. Die Dosierung wurde durch Gaschromatographie nach K. Abe et al., "Proc. Int. Symp. Biomedical and Clinical of Coenzyme Q₁₀", Austin Gen. 1981, gemessen. Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ergebnisse zeigen, daß durch die Kombination von trockenem Brauereihefeextrakt und Coenzym Q₁₀ überraschenderweise die orale Absorption des Coenzyms Q₁₀ verbessert wird. Sowohl die Blut- als auch die Gewebekonzentrationen des Coenzyms Q₁₀ in der Gruppe der mit der erfindungsgemäßen Kombination behandelten Tiere waren überraschenderweise höher als diejenigen, die in der Gruppe der Tiere gemessen wurden, denen nur das Coenzym Q₁₀ verabreicht worden war.

Tests in bezug auf das Muskeltraining

Das Training der Muskelleistung und zur Erzielung einer höheren Widerstandsfähigkeit gegen Ermüdung stehen im Zusammenhang mit einer Erhöhung der enzymatischen Mitochondrien- Aktivität. Die Tests wurden mit einer Gruppe von männlichen Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt, von denen eine Gruppe die Kontrollgruppe war, während eine andere Gruppe einem 7- oder 30-tägigen Muskeltraining unterzogen wurde, und noch weitere Gruppen einem 7- oder 25-tägigen Muskeltraining unterworfen wurden zusammen mit einer täglichen oralen Behandlung mit 10 g/kg Coenzym Q₁₀ oder mit 2,5 g/kg trockener Hefe oder mit der erfindungsgemäßen Kombination in den gleichen Dosen. Das Muskeltraining wurde mittels einer Rotarod-Vorrichtung 120 min lang täglich mit 20 m/min durchgeführt. 7 oder 25 Tage danach wurden die Tiere getötet, ihr Gastrocnemius- Muskel wurde isoliert, homogenisiert und einer differentiellen Zentrifugierung unterworfen, um die enzymatische Mitochondrien-Aktivität im Spektrophotometer nach L. B. Oscai et al., "J. Biol. Chem.", 246-6968-1971, zu bestimmen.

Die Ergebnisse der weiter unten folgenden Tabelle II zeigen, daß die Behandlung mit dem Coenzym Q₁₀ und der Brauereihefe schon nach 7-tägigem Muskeltraining und noch mehr nach 30 Tagen zu einer überraschend höheren Zunahme der enzymatischen Mitochodrien-Aktivität führte als bei Verabreichung des Coenzyms Q₁₀ oder des trockenen Hefeextrakts allein oder als sie voraussehbar war durch die einfache Addition der beiden Effekte.

Tests in bezug auf die Myocard-Anoxie

In diesen Tests wurden Myocard-Anoxie-Zustände durch intravenöse Injektion von einer Einheit/kg Pitressin in eine Ratte induziert. Die durch Pitressin induzierten Coronarspasmen führten zu einer verminderten Myocard- Sauerstoffversorgung und zum Auftreten von typischen Asphyxie-T-Wellen in dem Elektrocardiogramm. Einer ausgewählten Gruppe von männlichen Wistar-Ratten wurde vorher oral 5 g/kg oder 1 g/kg Coenzym Q₁₀ täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Einer weiteren Gruppe wurden die beiden Verbindungen in Kombination verabreicht. Nach 7-tägiger Behandlung führte die Injektion von Pitressin zum Auftreten der Asphyxie-T-Wellen, die in der nur mit der Hefe behandelten Gruppe unverändert waren und um etwa 50% abnahmen in der mit Coenzym Q₁₀ allein behandelten Gruppe, während die Wellen in der mit der Kombination aus Coenzym Q₁₀ und Hefe behandelten Gruppe nahezu überhaupt nicht auftraten. So wurde in diesem Test ein starker synergistischer Effekt der beiden Komponenten der erfindungsgemäß verwendeten Kombination nachgewiesen.

Tabelle I

Blut- und Gewebekonzentrationen des Coenzyms Q₁₀ (100 mg/kg) bei oraler Verabreichung an eine Ratte allein oder in Kombination mit trockener Brauereihefe (2,5 g/kg) (die Werte sind ausgedrückt in μg/ml oder μg/g).
A = Coenzym Q₁₀, allein verabreicht
B = Coenzym Q₁₀, verabreicht zusammen mit einem trockenen Hefeextrakt.

Tabelle II

Ein Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung ist die prophylaktische und therapeutische Anwendung der Kombination aus dem Coenzym Q₁₀ und Hefe.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Coenzym Q, vorzugsweise das Coenzym Q₁₀, und Brauerei-Trockenhefe in einem Verhältnis innerhalb des Bereiches von 1:1 bis 1:10 000, gegebenenfalls versetzt mit Vitaminen der Gruppe B oder anderen Vitaminen oder Salzen, und konventionelle Hilfsstoffe bzw. Exzipienten enthalten.

Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die nach konventionellen pharmazeutischen Methoden formuliert werden, sind die folgenden, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.

Tabletten oder Kapseln, die enthalten:

Coenzym Q₁₀ 0,1 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 150 mg
Coenzym Q₁₀ 1 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 300 mg
Coenzym Q₁₀ 5 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 300 mg
Coenzym Q₁₀ 50 mg + Brauereuhefe-Trockenextrakt 300 mg
Coenzym Q₁₀ 100 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 300 mg

Phiolen von Sirup und/oder Granulat

Coenzym Q₁₀ 1 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 200 mg
+ Vit. B₁ 0,01 mg
Vit. B₂ 0,05 mg
Vit. B₆ 0,05 mg
Vit. B₁₂ 0,01 mg
Mineralsalze
oder Coenzym Q₁₀ 5 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 200 mg
+ Vit. B₁ 0,01 mg
Vit. B₂ 0,05 mg
Vit. B₆ 0,05 mg
Vit. B₁₂ 0,01 mg
oder Coenzym Q₁₀ 10 mg + Brauereihefe-Trockenextrakt 200 mg
+ Vit. B₁ 5 mg
Vit. B₂ 5 mg
Vit. B₆ 10 mg
Vit. B₁₂ 0,5 mg
Vit. A 500 U. I.
Vit. E 5 mg
Vit. C 100 U. I.
Vit. D 100 U. I.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Gewebestoffwechselaktivität für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthalten ein Coenzym, das ausgewählt wird aus der Ubichinon- Reihe (Coenzym Q₁ bis Coenzym Q₁₀) oder eine Mischung davon und einen trockenen Hefeextrakt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Ubichinon um Coenzym Q₁₀ handelt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Hefeextrakt ein von Bitterstoffen freier trockener Brauereihefeextrakt ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Coenzym Q₁₀ zu trockenem Hefeextrakt zwischen 1:1 und 1:10 000 liegt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen für die orale Verabreichung in der Human- und/oder Tiertherapie zur Verbesserung der oralen Absorption des Coenzyms Q₁₀ und seiner Stoffwechselaktivität im Falle der Muskelermüdung, der Gewebeanoxie, der Seneszenz und der Störungen, die mit einem beeinträchtigten Intestinalbiochemismus zusammenhängen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Kapseln, mit Zucker beschichteten Pillen, Tabletten, Granulaten, Sirupen oder oralen Phiolen vorliegen.

7. Verfahren zur Verbesserung der oralen Absorption des Coenzyms Q₁₀ und seiner Stoffwechselaktivität, dadurch gekennzeichnet, daß man das Coenzym Q₁₀ mit einem trockenen Hefeextrakt kombiniert.