<Desc/Clms Page number 1>
BESCHRIJVING behorende bij een
UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE ten name van :
SEUREF A. G., gevestigd te
Vaduz, Liechtenstein, voor : Farmaceutisch preparaat bevattend ubichinon, voor orale toediening
EMI1.1
----------------------- Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage No. 3363/85-3, ingediend in Zwitserland dd. 6 augustus 1985
<Desc/Clms Page number 2>
De onderhavige uitvinding betreft farmaceutische preparaten met werking op het weefselmetabolisme, voor orale toediening, die een coenzym bevatten gekozen uit de ubichinonreeks (Coenzym Q van 1-10), meer in het bijzonder Coenzym Vlo, en droog biergistextract.
Gedroogde en van bittere stoffen bevrijde biergist is een natuurlijke bron van essentiele aminozuren en vitaminen uit B-complex.
Over het algemeen bevat 1 g gist ca 40% proteinen, 0,12 mg thiamine-hydrochloride, 0,04 mg riboflavine, 0,25 mg nicotinezuur, pyridoxine en pantotheenzuur. De gist bevat ook een aantal enzymen (zymase, sucrase, maltase, enz. ) en nucleinen, pepton en vele vetachtige produkten, in het bijzonder ceroline.
Een kenmerk van brouwersgist is, dat deze de daarin aanwezige vitaminecomplexengemakkelijk bruikbaar maakt voor het lichaam, en tevens een reeks enzymen levert, die noodzakelijk zijn voor de intestinale biochemie. De aanwezigheid van enzymen en vitamine Bcomplex resulteert, in geval van een deficientie daarvan, in een desactivering van glycolytische processen en een grotere energie toevoer naar de cellen en weefsels.
ATP-vorming berust op glycolytische processen en oxydatieve fosforilering, maar tevens moet er rekening mee worden gehouden, dat de benutting van zuurstof alsook energielevering op het niveau van de mitochondria een functie is van de aanwezigheid van Coenzym Qir)'
Van Coenzym Q.-. is bekend, dat het biochemisch een redoxcomponent is van de ademhalingsketen en de daarmee verband houdende oxydatieve fosforileringsmechanismen. Coenzym Q10 speelt een essentiele rol bij het mitochondriale elektronentransport tussen flavoproteine-en cytochroomsystemen bij de ATP-vorming.
Een tekort aan Coenzym Vlo, alsook een deficiency bij de met glycolyse en oxydatieve fosforilering verband houdende enzymatische systemen, zoals die afhankelijk zijn van vitamine B-complex, bleek bij verschillende pathologische toestanden, in hoofdzaak bij energetische systemen van de spieren.
Deze toestanden komen hoofdzakelijk voor bij senescentie, atherosclerose, myocardiale insuffientie, slechte cerebrale doorbloeding en in het geval van vergrote energiebehoefte, zoals gedurende de groei, inspanning van de spieren, enz.
<Desc/Clms Page number 3>
Onder al deze omstandigheden bleek een exogene bijdrage van natuurlijk vitamine B-complex en Coenzym Q10 nuttig te zijn (Folkers K. et al., IV Int. Symp. on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Münich 1983), zoals in het recente verleden werd aangetoond (Mortensen S. A. et al., Drugs Exptl. Clin. Res. 1984 ; Folkers K. et al., Internat. J. Vit. Res. 40, 380- (1970)).
Terwijl therapeutische toepassingen van vitamine B-complex alsook van gist bekend zijn, kwam de genezende werking van Coenzym Q10' in het bijzonder bij myocardiale insufficientie, hypertensie, nainfarct optredende toestanden en zijn uit het gunstig beinvloeden van energieprestaties van de spieren bestaande werking, is pas onlangs aan het licht gekomen (Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme QFolkers K., Yamamura G. Editors, band 3, Elsevier/North Holland Biomedical Press 1981).
Behalve dat biergist een rol speelt bij de bovengenoemde biochemische interacties, kan deze die aminozuren, vetachtige materialen en enzymen leveren, die bevorderlijk zijn voor de absorptie van Coenzym Qlo door het darmkanaal en de biosynthese daarvan.
De oplosbaarheid van Coenzym Q10 in lipolden en de rol van aminozuren zoals tyrosine bij de biosynthese daarvan zijn inderdaad bekend, evenals de moeilijkheden voor het verkrijgen van efficiente absorptie van Coenzym Q10 langs orale weg.
Behalve dat biergist, naast de andere aminozuren, tyrosine bevat, is deze tevens rijk aan vitamine en vetachtige materialen.
De combinatie van Coenzym Q10 met gistextract vertoonde verrassenderwijs een synergetisch effect op metabolische en energetische activiteiten uitgeoefend door Coenzym Vlo, alsook op zijn absorptie in de darm.
Inderdaad bleek een verrassend synergetische activiteit te bestaan tussen gistextract enCoenzym Q10'zowel bij de aanpassing aan langdurige spierinspanning als bij de bescherming van het myocardium tegen de toxische uitwerking van anoxie, en bij het vergroten van de Coenzym Q10-concentraties in het bloed en weefsels.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding, die een combinatie van Coenzym Q10 en gistextract bevatten, maken het aldus
<Desc/Clms Page number 4>
mogelijk onverwachte farmacologische en therapeutische effecten te verkrijgen, dank zij een synergetische werking die niet kon worden voorzien op grond van de tot nu toe bekende gegevens, en die toch al niet konden worden verkregen door de eenvoudige opstelling van de uitwerking van de afzonderlijke componenten.
De geldigheid van de onderhavige uitvinding hangt hoe dan ook niet af van de nauwkeurigheid van de bovengenoemde biologische mechanismen.
Toxicologie en farmacologie.
De zwakke toxiciteit en goede verdraagbaarheid van Coenzym Q-,. en droog gistextract zijn bekend.
Bij proeven die werden uitgevoerd om te beoordelen of de LD50 voor Coenzym Q10 langs orale weg zal worden beinvloed door de toediening van gistextract en omgekeerd, konden geen veranderingen worden vastgesteld, zelfs bij orale toediening bij ratten en muizen van doseringen groter dan 5 g/kg van een mengsel van de twee verbindingen in een verhouding val : 2.
Ook bij proeven op chronische toxiciteit, uitgevoerd bij ratten, waarbij oraal 1 g/kg van een mengsel van de twee verbindingen in verhoudingen van 1 : 1 - 1 : 20 en 1 : 100 gedurende 3 achtereenvolgende maanden, werd toegediend, bleken geen toxische effecten, geen symptomen van intoleranties, geen invloed op het lichaamsgewicht en de verschillende hemochromocytometrische of hematochemische parameters.
Proeven betreffende de orale absorptie van Coenzym Q10
Bij deze proeven werd orale absorptie van Coenzym Q10 alleen of gecombineerd met droog gistextract gemeten. De proeven werden uitgevoerd bij mannetjes-Wistar ratten, die 12 uur hadden gevast, en de meting van Coenzym Q10-concentraties werd uitgevoerd in het bloed, het hart, de lever en nieren op tijdstippen variërend van 0,5-8 uur na toediening. De dosering werd gemeten door gaschromatografie volgens Abe K. et al. (Proc. Int. Symp. Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q10'Austin Gen. 1981). De in tabel 1 vermelde resultaten laten zien, dat de combinatie van droog biergistextract en Coenzym Q10 de orale absorptie van Coenzym Q.-. verrassend verbetert.
De Coenzym Q, - concentraties zowel in het bloed als in weefsels was bij de groep met de combinatie volgens de uitvinding behandelde dieren verrassend groter dan die werden gemeten bij de groep dieren die alleen Coenzym Q10
<Desc/Clms Page number 5>
ontvingen.
Proeven bij spierinspanning
Training voor spierinspanning en grotere weerstand tegen vermoeidheid houden verband met een toeneming van de mitochondriale enzymatische activiteit. De proeven werden uitgevoerd met groepen mannetjesSprague-Dawley ratten, waarvan een groep een vergelijkingsgroep was, terwijl een andere groep werd onderworpen aan spierinspanning gedurende 7 of 30 dagen, terwijl andere groepen werden onderworpen aan spierinspanning gedurende 7 of 25 dagen, gepaard met een dagelijkse orale behandeling met 10 g/kg Coenzym Qi, of met 2,5 g/kg droge gist of met de combinatie volgens de uitvinding, in dezelfde doseringen.
Spierinspanning geschiedde door middel van een Rotarod-inrichting, 20 m/min gedurende 120 minuten per dag. 7 cf 25 dagen later werden de dieren gedood, de gastrocnemius spier werd geïsoleerd, gehomogeniseerd en onderworpen aan differentiele centrifugering om de mitochondriale enzymatische activiteit te meten met een spectrofotometer, volgens Oscai L. B. et al. (J. Biol. Chem. 246,6968 (1971)).
Uit de resultaten in tabel 2 blijkt, dat de behandeling met Coenzym Qinen biergist reeds na 7 dagen spierinspanning en nog meer na 30 dagen, resulteert in een verrassend grotere toeneming van de mitochondriale enzymatische activiteit dan die bleek, wanneer alleen Coenzym Q. of droog gistextract werden toegediend, ofwel kon worden verwacht van de eenvoudige opstelling van het afzonderlijk effect van de twee materialen.
Proeven betreffende myocardiale anoxie
Bij deze proeven werden myocardiale anoxie toestanden teweeggebracht door intraveneuze injectie van 1 eenheid/kg pitressine bij ratten. De door pitressine teweeggebrachte coronaire spasme resulteert in een verminderde myocardiale oxygenering en op het optreden van typische asfyxie T golven in het elektrocardiogram. Een geselecteerde groep van mannetjes-Wistarratten kreeg vooraf een orale toediening van 5 g/kg of 1 g/kg Coenzym Qlo, en wel dagelijks gedurende 7 achtereenvolgende dagen. Een andere groep ontving de twee verbindingen in combinatie.
Na 7 dagen behandeling veroorzaakte injectie van pitressine het optreden van asfyxie T-golven, die onveranderd waren bij de met alleen gist behandelde groep, en met ca. 50% verminderd waren bij de groep
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
behandeld met CoenmQ. alleen, terwijl deze golven nagenoeg niet verschenen bij de groep behandeld met de combinatie van Coenzym Q. met gist. Een sterk synergetisch effect van de twee componenten van de combinatie werd aldus ook bij deze proeven aangetoond.
<Desc/Clms Page number 7>
TABEL 1 Coenzym Q10-concentraties in het bloed en weefsels (100 mg/kg), waarbij Coenzym Q. oraal was toegediend aan ratten, en wel alleen of gecombineerd met droge brouwersgist (2,5 g/kg).
De waarden zijn uitgedrukt in mcg/ml of mcg/g.
A= Coenzym Q. alleen toegediend B= Coenzym Q. tezamen met droog gistextract toegediend
EMI7.1
<tb>
<tb> Tijdsduur <SEP> vanaf <SEP> de <SEP> toediening <SEP> (in <SEP> min)
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 60 <SEP> 120 <SEP> 180 <SEP> 360
<tb> Plasma <SEP> A <SEP> 0,10 <SEP> 0,320 <SEP> 0,815 <SEP> 0,980 <SEP> 0,920
<tb> B-0, <SEP> 25 <SEP> 0,525 <SEP> 1,114 <SEP> 1,730 <SEP> 1,600
<tb> Nier <SEP> A <SEP> 14.80 <SEP> 18,63 <SEP> 18,85 <SEP> 19,15 <SEP> 15,70 <SEP> 15,90
<tb> B <SEP> 14,22 <SEP> 20,55 <SEP> 22,60 <SEP> 20,18 <SEP> 18,60 <SEP> 18,25
<tb> Lever <SEP> A <SEP> 10,40 <SEP> 11,60 <SEP> 13,15 <SEP> 20,65 <SEP> 22,85 <SEP> 20,15
<tb> B <SEP> 10,75 <SEP> 12,50 <SEP> 14,70 <SEP> 27,10 <SEP> 30,95 <SEP> 30,70
<tb> Hart <SEP> A <SEP> 12,15 <SEP> 14,22 <SEP> 14,85 <SEP> 13,40 <SEP> 12,75 <SEP> 12,50
<tb> B <SEP> 12,55 <SEP> 18,40 <SEP> 19,
62 <SEP> 16,85 <SEP> 14,29 <SEP> 13,22
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
TABEL 2
EMI8.1
<tb>
<tb> Behandeling <SEP> Aantal <SEP> dagen <SEP> (H) <SEP> Citraat <SEP> Isocitraat <SEP> Succinaat
<tb> inspanning <SEP> synthetase <SEP> dehydrogenase <SEP> dehydrogenase <SEP>
<tb> Vergelijkingsproeven <SEP> geen <SEP> inspan-2032+1, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 22+0, <SEP> 16 <SEP> 3, <SEP> 15+ <SEP> 0,19
<tb> ning
<tb> Vergelijkingsproeven <SEP> 7 <SEP> 21, <SEP> 4+1, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 40+0, <SEP> 19 <SEP> 3, <SEP> 56+0, <SEP> 13
<tb> Vergelijkingsproeven <SEP> 30 <SEP> 30, <SEP> 7+2, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 75+0, <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 05+0, <SEP> 20
<tb> Coenzym <SEP> Q10 <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> geen <SEP> inspanning <SEP> 22, <SEP> 4+2, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 70+0, <SEP> 15 <SEP> 3, <SEP> 80+0, <SEP> 17
<tb> Coenzym <SEP> Q10 <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 7 <SEP> 36,
<SEP> 4+3, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 55+0, <SEP> 21 <SEP> 5, <SEP> 15+0, <SEP> 21
<tb> Droog <SEP> gistextract <SEP> 2,40¯0, <SEP> 20 <SEP> 3, <SEP> 20+0, <SEP> 23
<tb> 500 <SEP> mg/kg <SEP> geen <SEP> inspanning <SEP> 19, <SEP> 9 <SEP> 3
<tb> Droog <SEP> gistextract
<tb> 500 <SEP> mg/kg <SEP> 7 <SEP> 21, <SEP> 7+1, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 90+0, <SEP> 18 <SEP> 3, <SEP> 85+0, <SEP> 22
<tb> Coenzym <SEP> Q10 <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> geen <SEP> inspanning <SEP> 27, <SEP> 2+1, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 90+0, <SEP> 23 <SEP> 3, <SEP> 90+0, <SEP> 20
<tb> droog <SEP> gistextract
<tb> 500 <SEP> mg/kg
<tb> Coenzym <SEP> Q10 <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 7 <SEP> 40, <SEP> 1+1, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 2+0, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 64+0, <SEP> 30
<tb> droog <SEP> gistextract
<tb> 500 <SEP> mg/kg
<tb>
(s)
Enzymatische activiteit wordt uitgedrukt in/um substraat gebruikt per minuut/g lichaamsgewicht.
<Desc/Clms Page number 9>
Een hoofdaspect van deze uitvinding betreft de profylactische en therapeutische toepassing van de combinatie van Coenzym Q10 met gist.
EMI9.1
De onderhavige uitvjndng betreft farmaceutische preparaten die Coenzym Q, bij voorkeur Coenzym droge biergist be- vatten in een verhouding van 1 : 1 tot 1 : 10.000, naar keuze onder toevoeging van vitaminen uit de groep B of andere vitaminen of zouten, en gebruikelijke excipientia.
Niet-beperkende voorbeelden van farmaceutische preparaten samengesteld volgens gebruikelijke farmaceutische technieken zijn als volgt : Tabletten of capsules bevattend : Coenzyme Q10 0,1 mg + droog biergistextract 150 mg
EMI9.2
Coenzym Q10 mg + droog biergistextract 300 mg Coenzym Qlo 5 mg + droog biergistextract 300 mg Coenzym Q10 50 mg + droog biergistextract 300 mg Coenzym Q10 100 mg + droog biergistextract 300 mg Flesjes met stroop en/of granulaat
EMI9.3
Coenzym Q10 1 mg + droog biergistextract 200 mg + 0, 01 mg vitamine-bs 0, 05 mg vitamine mg vitamine 0, mg
Minerale zouten of Coenzym Q10 5 mg + droog biergistextract 200 mg + vitamine-B1 0,01 mg
EMI9.4
vitamine BU 0, mg vitamine B6 0, 05 mg vitamine B12 0,
01 mg of Coenzym Q10 10 mg + droog biergistextract 200 mg
EMI9.5
+ 5 mg vitamine BU 5 mg vitamine B6 10 mg vitamine 0, 5 mg vitamine A 500 U. I. vitamine E 5 mg vitamine C 100 U. I. vitamine D 100 U. I.