CH649218A5 - Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina. - Google Patents
Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina. Download PDFInfo
- Publication number
- CH649218A5 CH649218A5 CH31/82A CH3182A CH649218A5 CH 649218 A5 CH649218 A5 CH 649218A5 CH 31/82 A CH31/82 A CH 31/82A CH 3182 A CH3182 A CH 3182A CH 649218 A5 CH649218 A5 CH 649218A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carnitine
- butyrrobetaine
- range
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 title description 5
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-O (S)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-O 0.000 title description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 36
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 claims description 11
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 20
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 208000029372 muscular lipidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LACYWEJXDNXHCK-NETXQHHPSA-N (2s)-6-amino-2-(dimethylamino)-3-hydroxy-2-methylhexanoic acid Chemical compound CN(C)[C@](C)(C(O)=O)C(O)CCCN LACYWEJXDNXHCK-NETXQHHPSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000000717 Lysine methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108050008120 Lysine methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per la cura di pazienti presentanti sindromi da carenze sistemiche e muscolari di L-carnitina, che in seguito verranno per semplicità indicate con il termine «sindromi da carenza di car-nitina».
La gamma butirrobetaina, (CH3)3N-CH2-CH2-CH2--COOH, non è mai stata precedentemente utilizzata quale agente terapeutico.
La gamma butirrobetaina è il precursore della L-carnitina nella biosintesi di quest'ultima. Infatti le ricerche condotte durante gli ultimi anni hanno consentito di accertare definitivamente che la via biosintetica della carnitina è la seguente:
H3N+-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-COO_ lisina (legata alle proteine)
lisina metil transferasi di carnitina estremamente basso nei muscoli dello scheletro ed una ridotta ossidazione in vitro degli acidi grassi da parte della muscolatura di una giovane donna (24 anni) affetta da una insoluta forma di miopatia da accumulo lipi-5 dico.
Nel 1975, Karpati et al (Neurology 25: 16-24, January 1975) descrivono il caso di un bambino undicenne affetto da carenza sistemica di carnitina. A causa di un insufficiente sviluppo muscolare, il bambino poteva camminare solo io lentamente, non era in grado di correre, di saltare o di giocare normalmente. Sia il peso che la statura erano nettamente inferiori alla norma. Il tessuto muscolare venne studiato al microscopio elettronico, rivelando due tipi di cellule muscolari, uno normale ed uno anormale. Quest'ultimo 15 era caratterizzato dalla presenza di un eccesso di inclusioni lipidiche e di mitocondri di forma irregolare. Il bambino venne sottoposto a somministrazione di DL-carnitina (2 grammi al giorno) per 5 mesi. I livelli di carnitina nel tessuto muscolare, nel fegato e nel plasma del paziente dei ge-20 nitori sono riassunti nella tabella che segue.
Livelli di carnitina
S-adenosilmetionina
25
30
Plasma
(nanomoli/ml)
Muscolo Fegato (nanomoli/mg di proteina non-collagena)
NHS
(CH3)3N+-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-COO- 6-N trimetilisina 35
Paziente
A
7,9
0,50
0,73
B
19,4
—
—
C
57,0
0,48
1,02
Madre
32,8
13,24
—
Padre
33,4
18,35
—
NH3+
(CH3)3N+-CH2-CH2-CH2-CH-CH-COO~ trimetil 3-idrossi-lisina
OH
(CH3)3N+-CH2-CH2-CH2-COO-idrossilasi
(CH3)3N+-CH2-CH-CH2-COO-
I
OH
4 trimetilammino bu-tirrato
(gamma butirrobetaina)
carnitina
La sintesi chimica della gamma butirrobetaina è ben nota.
Un metodo per produrre la gamma butirrobetaina è ad esempio descritto in Can. J. Chem. 54 (1976) 3310-3311. Gli insegnamenti di questo articolo sono incorporati nel presente contesto per riferimento.
La scoperta che la carenza di L-carnitina provoca, particolarmente in soggetti giovani, un quadro patologico di notevole gravità è relativamente recente. È infatti sono nel 1973 che Engel e Angelini (Engel AG, Angelini C: Carniti-ne deficiency of human skeletal muscle associated with lipid Storage myopathy: A new syndrome. Science 179: 899-902, 1973; Engel AG, Angelini C, Nelson AR: Identification of carnitine deficiency as a cause of human lipid Storage myopathy. In Milhorat AT (Editor): Exploratory concepts: II Control mechanisms in development and function of muscle. Amsterdam, Excerpta Medica) rilevano un livello
A: dopo dieta regolare. B: dopo dieta ad alto tenore di carne e pesce. C: dopo 5 mesi di somministrazione di carnitina.
40 Si rileva che prima della somministrazione di carnitina il tessuto muscolare del paziente conteneva solo tracce di carnitina, mentre nel plasma e nel fegato il livello di carnitina era ridotto a circa il 12% del valore medio.
Entro due settimane dall'inizio della terapia con carni-45 tina, il paziente mostrava dei miglioramenti nella resistenza agli esercizi fisici, forza muscolare, senso generale di benessere ed appetito. Dopo cinque mesi di terapia con D,L-carnitina i parametri precedenti risultavano tutti ulteriormente migliorati, e il paziente era stato in grado di riprendere 50 le normali attività scolastiche e ricreative. Tuttavia, mentre il livello plasmatico di carnitina era diventato normale, e i livelli di carnitina nel tessuto muscolare e nel fegato risultavano inalterati e la sua massa muscolare era solo leggermente aumentata.
55 Gli autori, dopo aver rilevato che «la normale conversione della gamma butirrobetaina in carnitina in vitro da parte del fegato del paziente sembra escludere un difetto nello stadio finale della biosintesi. Una insufficienza in uno qualsiasi degli stadi precedenti della biosintesi della carni-60 tina sarebbe tuttavia ancora possibile», concludono che «un difetto primario nella biosintesi accoppiato ad un difetto secondario nella capacità di immagazzinamento o trasporto, portebbe spiegare tutti i risultati dello studio» (concentrazione plasmatica e nel fegato marcamente ridotta prima del-65 la somministrazione di carnitina; concentrazione nel tessuto muscolare e nel fegato non aumentate anche dopo 5 mesi di somministrazione di carnitina e ciò nonostante la normalizzazione nel livello ematico di carnitina).
Infine, molto recentemente A. G. Engel in Possible cause and effects of Carnitine deficiency in man: Carnitine Bio-synthesis, metabolism and function. R. A. Frenkel and J. D. Me. Garry (ed.) Academic Press, N. Y, 1980, avanza l'ipotesi che «qualora nell'uomo i reni fossero principalmente responsabili della sintesi della gamma butirrobetaina e il ruolo principale del fegato fosse quello di idrossilare questo composto in carnitina, allora un difettoso uptake cellulare della gamma butirrobetaina potrebbe provocare una carenza sistemica di carnitina». Anche sulla base dell'ipotesi avanzata da questo autore non sembrerebbe che la somministrazione di gamma butirrobetaina potrebbe migliorare l'uptake di questa sostanza e provocare una normalizzazione del livello di carnitina nel tessuto muscolare in pazienti presentanti sindromi da carenza di carnitina.
È stato ora scoperto (e ciò costituisce il presupposto della presente invenzione) che le sindromi da carenza di L-carnitina sono provocate da una insufficiente biosintesi nei muscoli scheletrici e nel miocardio della gamma butirrobetaina (immediato precursore della L-carnitina nella biosintesi di quest'ultimo composto), non della 6-N trimetil--lisina o della trimetil 3-idrossilisina, composti che si formano dalla lisina negli stadi precedenti della biosintesi.
È stato inodtre sorprendentemente scoperto che la somministrazione di gamma butirrobetaina a pazienti presentanti sindrome da carenza di L-carnitina (il cui fegato e reni conservano, come noto, la capacità di convertire la gamma butirrobetaina in L-camitina) consente di riportare ai valori di norma dopo un certo periodo di trattamento non solo i livelli ematici di L-carnitina, ma anche i livelli tissutali, particolarmente quelli dei muscoli scheletrci.
L'essenza della presente invenzione è, pertanto, una forma d'impiego della gamma butirrobetaina quale agente terapeutico nel trattamento di pazienti presentanti sindromi da carenza di L-carnitina.
Più particolarmente, costituisce l'oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per il trattamento di pazienti presentanti sindromi da carenza di L-carnitina, comprendente una quantità terapeuticamente efficace di gamma butirrobetaina e un eccipiente farmacologicamente accettabile. Tale composizione farmaceutica comprenderà, quando in 5 forma di dosaggio unitario, da circa 25 a circa 1000 mg di gamma butirrobetaina.
Tale quantità terapeuticamente efficace di gamma butirrobetaina verrà scelta in modo da essere sufficiente a produrre biosinteticamente in detti pazienti una quantità di io L-carnitina corrispondente ai livelli ematici e tissutali di norma.
In pratica di somministreranno per via orale o parenterale circa 2-20 mg di gamma butirrobetaina / Kg di peso corporeo / giorno, sebbene dosi minori o maggiori di quel-15 le indicate potranno venir somministrate in base al discernimento del medico curante in base all'età, peso, condizioni generali e quadro patologico del paziente trattato.
La gamma butirrobetaina viene formulata in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche adatte alla somministra-20 zione orale o parenterale che vengono preparate mediante procedure convenzonali, ben noti agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili e forme iniettabili 25 quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale.
L'impiego della gamma butirrobetaina nel trattamento delle sindromi da carenza di L-carnitina presenta un ulteriore vantaggio, di notevole importanza economica, nei confronti della L-carnitina oltre al già menzionato effetto di ri-30 pristinare anche nel tessuto muscolare i valori di norma di L-carnitina. Infatti, la preparazione industriale della gamma butirrobetaina è meno complicata e costosa di quella della L-carnitina. La preparazione della L-carnitina richiede la risoluzione negli antipodi ottici della miscela racemica 35 che si ottiene inevitabilmente nella sintesi chimica della carnitina, mentre i procedimenti enzimatici finora proposti non sono ancora soddisfacenti, particolarmente quando applicati su scala industriale.
Claims (2)
1. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per il trattamento di pazienti presentanti sindromi di carenza di L-carnitina, comprendente una quantità terapeuticamente efficace di gamma butirrobetaina e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in forma di dosaggio unitario, comprendente da circa 25 a circa 1000 mg di gamma butirrobetaina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT47518/81A IT1198434B (it) | 1981-01-06 | 1981-01-06 | Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH649218A5 true CH649218A5 (it) | 1985-05-15 |
Family
ID=11260827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH31/82A CH649218A5 (it) | 1981-01-06 | 1982-01-05 | Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382092A (it) |
| JP (1) | JPS57136516A (it) |
| AU (1) | AU548787B2 (it) |
| BE (1) | BE891639A (it) |
| CH (1) | CH649218A5 (it) |
| DE (1) | DE3200016A1 (it) |
| FR (1) | FR2497510B1 (it) |
| GB (1) | GB2091101B (it) |
| GR (1) | GR75132B (it) |
| IE (1) | IE52404B1 (it) |
| IL (1) | IL64632A0 (it) |
| IT (1) | IT1198434B (it) |
| LU (1) | LU83869A1 (it) |
| NL (1) | NL8200022A (it) |
| SE (1) | SE453569B (it) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190280B (it) * | 1986-04-24 | 1988-02-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di gamma-butirrobetaina |
| US5030458A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-09 | Shug Austin L | Method for preventing diet-induced carnitine deficiency in domesticated dogs and cats |
| IT1219448B (it) * | 1988-02-12 | 1990-05-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Alimento per animali domestici carnivori, in particolare per cani integrato con l-carnitina |
| US5240961A (en) * | 1992-07-02 | 1993-08-31 | Shug Austin L | Method of treating reduced insulin-like growth factor and bone loss associated with aging |
| US20030170290A1 (en) * | 1993-06-16 | 2003-09-11 | Shug Austin L. | Delayed release carnitine |
| JP2553013B2 (ja) * | 1993-07-19 | 1996-11-13 | ヤマハ発動機株式会社 | 燃料噴射式エンジンの吸気装置 |
| US5569457A (en) * | 1994-11-18 | 1996-10-29 | Shug; Austin L. | Method of stimulating antibody formation |
| JP3119430B2 (ja) * | 1995-07-25 | 2000-12-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
| LV11727B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
| LV11728B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
| AUPO821097A0 (en) * | 1997-07-25 | 1997-08-14 | Cultor Ltd. | A prophylactic |
| KR100411275B1 (ko) * | 1999-09-15 | 2003-12-18 | 주식회사 포스코 | 언로더 코일 적치위치 제어장치 |
| DE19956772A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Basf Ag | Verwendung von y-Butyrobetain Salzen zur Herstellung von Zubereitungen für die menschliche und tierische Ernährung |
| US6476010B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-11-05 | Hill's Pet Nutrition | Method for increasing intestinal absorption of fat soluble vitamins in post-menopausal women and lower animals |
| LV12978B (en) * | 2001-09-07 | 2003-05-20 | Ivars Kalvins | Pharmaceutical composition |
| LV12979B (en) * | 2001-09-07 | 2003-05-20 | Ivars Kalvins | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
-
1981
- 1981-01-06 IT IT47518/81A patent/IT1198434B/it active
- 1981-12-21 US US06/332,562 patent/US4382092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-24 IL IL64632A patent/IL64632A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-28 BE BE0/206948A patent/BE891639A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 AU AU79087/81A patent/AU548787B2/en not_active Ceased
- 1981-12-31 IE IE3099/81A patent/IE52404B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-02 DE DE19823200016 patent/DE3200016A1/de active Granted
- 1982-01-04 SE SE8200007A patent/SE453569B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-04 GR GR66937A patent/GR75132B/el unknown
- 1982-01-04 GB GB8200054A patent/GB2091101B/en not_active Expired
- 1982-01-05 JP JP57000842A patent/JPS57136516A/ja active Granted
- 1982-01-05 CH CH31/82A patent/CH649218A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-01-06 NL NL8200022A patent/NL8200022A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-06 FR FR8200094A patent/FR2497510B1/fr not_active Expired
- 1982-01-06 LU LU83869A patent/LU83869A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR75132B (it) | 1984-07-13 |
| JPS57136516A (en) | 1982-08-23 |
| FR2497510B1 (fr) | 1986-04-25 |
| US4382092A (en) | 1983-05-03 |
| AU548787B2 (en) | 1986-01-02 |
| AU7908781A (en) | 1982-07-15 |
| DE3200016A1 (de) | 1982-08-12 |
| SE8200007L (sv) | 1982-07-07 |
| GB2091101A (en) | 1982-07-28 |
| NL8200022A (nl) | 1982-08-02 |
| IL64632A0 (en) | 1982-03-31 |
| DE3200016C2 (it) | 1992-12-03 |
| IT1198434B (it) | 1988-12-21 |
| IE813099L (en) | 1982-07-06 |
| BE891639A (fr) | 1982-04-16 |
| IT8147518A0 (it) | 1981-01-06 |
| FR2497510A1 (fr) | 1982-07-09 |
| GB2091101B (en) | 1985-02-20 |
| SE453569B (sv) | 1988-02-15 |
| JPH0424325B2 (it) | 1992-04-24 |
| LU83869A1 (fr) | 1982-05-07 |
| IE52404B1 (en) | 1987-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH649218A5 (it) | Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina. | |
| CN1227007C (zh) | 大麻素药物 | |
| FI86689B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en multipel-unit-doskomposition, som innehaoller l-dopa som farmaceutiskt aktiv substans. | |
| PT659408E (pt) | Utilizacao de acido r-(alfa-lipoico, acido r(-) - di-hidrolipoico e metabolitos para o tratamento da diabetes mellitus bem como das doencas secundarias | |
| US5025035A (en) | Method of treating depression | |
| Häggendal | The presence of conjugated adrenaline and noradrenaline in human blood plasma | |
| US4910224A (en) | Method of modifying the lipid structure and function of cell membranes and pharmaceutical compositions for use therein | |
| Cao et al. | Comparison of pharmacokinetics of L-carnitine, Acetyl-L-carnitine and Propionyl-Lcarnitine after single oral administration of L-carnitine in healthy volunteers | |
| WO2002009693A1 (en) | Method and compositions for prevention and/or treatment of diabetes and glucose modulation | |
| JPS63270626A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| JP2002544227A5 (it) | ||
| WO2024166059A1 (en) | Compositions comprising n,n-dimethyltryptamine, optionally in combination with n-acylethanolamines and uses thereof | |
| Neuvonen et al. | Activated charcoal in the treatment of hypercholesterolaemia: dose-response relationships and comparison with cholestyramine | |
| JPS5888312A (ja) | カルニチンまたは低級アシルカルニチンからなる静脈疾患治療剤 | |
| US6048540A (en) | Acetamenophen composition with reduced liver toxicity | |
| US3917832A (en) | Compositions comprising d-thyroxine and d-triiodothyronine | |
| Jia et al. | Impact on L‐carnitine homeostasis of short‐term treatment with the pivalate prodrug tenofovir dipivoxil | |
| Davison et al. | THE CLEARANCE OF NA 24 FROM THE NORMAL AND OSTEO-ARTHRITIC KNEE JOINT AND THE RESPONSE TO INTRA-ARTERIAL PRISCOLINE® | |
| Sweetman et al. | Altered excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid and glycine in patients with the Lesch-Nyhan disease | |
| Langdon et al. | Comparison of levodopa with carbidopa, and levodopa with domperidone in Parkinson's disease | |
| US11744814B2 (en) | Methods and pharmaceutical preparations for elevating blood hemoglobin and oxygen saturation levels with hydroxycitric acid | |
| JPH0374327A (ja) | アルコール代謝促進剤 | |
| WO2024171073A1 (en) | Compositions comprising 3,4-methylenedioxymethamphetamine, optionally in combination with n-acylethanolamines, and uses thereof | |
| Karimi et al. | The relationship between chronic lead acetate exposure and hypertension in rat | |
| PERRY et al. | 5-Hydroxytryptophan administration in phenylketonuria |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |