CN112292122A - 使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)前体和至少一种酮或酮前体的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组合物，该组合物可治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、以及与降低的谷胱甘肽水平相关的病症。该组合物含有有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。该组合物可以是经肠施用的组合物，诸如口服施用的食物产品或食物补充剂。
Description
背景技术
本公开整体上涉及能够治疗或预防氧化应激、与氧化应激相关联的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关联的病症、降低的氧化还原比NAD+/NADH、或与较低的氧化还原比NAD+/NADH相关联的病症的组合物和方法。另选地或除此之外，这些组合物和方法可改善运动能力和身体机能。
过去数十年间，肥胖患病率在全世界已经升高至流行性的比例。全世界约有10亿人超重或肥胖，这些病症增加了死亡率、流动成本和经济成本。当能量摄入大于能量消耗时发生肥胖，过量的能量主要作为脂肪贮存在脂肪组织中。可通过降低能量摄入或生物利用率、增加能量消耗和/或减少作为脂肪贮存，来实现体重减轻以及预防体重增加。
此外，人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于减少的出生率，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。
已衰老或衰老中的个体常常患有某种程度的认知受损，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知受损和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。
此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因子，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持大脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。
营养、教育、体育锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据支持降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，Nutrition Reviews68:S2-S5(2010))。
另一种不利地影响一些个体的病症是他们的身体组织对胰岛素未做出适当的响应。组织中的胰岛素受体不再充分地发挥作用，并且葡萄糖依赖性细胞无法识别胰岛素的存在。因此，胰腺需要分泌更多的胰岛素来帮助葡萄糖进入这些细胞。胰腺通过产生更多的胰岛素以设法跟得上对胰岛素需求的升高。这种现象被称为胰岛素抗性(也被称为低胰岛素敏感性)。许多患有胰岛素抗性的人在其血液中同时循环着高水平的葡萄糖和胰岛素。最终，胰腺无法跟上机体对胰岛素的需求，从而导致II型糖尿病。
胰岛素抗性和II型糖尿病与心脏病发作、中风、截肢、糖尿病视网膜病变和肾衰竭风险升高相关联。对于极端情况，四肢的循环受到影响，可能需要截肢。听觉、视觉和认知表现的丧失也与这些病症有关。
儿童和成人中胰岛素抗性的管理基本上都基于膳食和生活方式改变，包括更健康的膳食习惯和增加运动。这些措施在改善胰岛素敏感性和减缓疾病进展中可为非常有效的，但它们难以实施，而且大多数患者实际上没有遵守。II型糖尿病可用促进胰岛素敏感性的药物治疗，但它们在降低疾病进展速度方面的功效非常低。在该疾病的晚期需要胰岛素治疗。
已建议将含有n-3多不饱和脂肪酸、纤维、低聚糖和甚至益生菌的产品作为营养解决方案来改善胰岛素敏感性和降低胰岛素抗性。然而，这些营养干预的功效非常有限，甚至有争议，研究表明没有效应或甚至有有害的效应。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况的方法：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关联的病症、较低的氧化还原比NAD+/NADH，或与较低的氧化还原比NAD+/NADH相关联的病症。该方法包括向对其有需要的个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。
在一个实施方案中，该至少一种身体状况选自由以下项组成的组：衰老的有害效应、肌肉损失、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病、心血管疾病、神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)、抑郁症、焦虑、动机减少、认知功能受损、肌病(诸如他汀诱导的肌病)、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉(alcohol hangover)、听力受损、骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、外伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症、HIV感染、卒中、偏头痛和脑缺血。
在一个实施方案中，NAD+前体选自由以下项组成的组：色氨酸、烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖核苷(NR)、还原型烟酰胺核糖核苷(NRH)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷、以及它们的混合物。
在一个实施方案中，至少一种酮或酮前体选自由以下项组成的组：中链甘油三酯(MCT)、MCT衍生物、酮酯诸如单酯(例如，R-3-羟基丁基R-3-羟基丁酸酯)和乙酰乙酸二酯(例如，1,3-丁二醇乙酰乙酸二酯)、酮盐、BHB(β-羟基丁酸酯)、D-BHB盐、β-羟基戊酸酯、β-酮戊酸酯、乙酰乙酸酯(AcA)、以及它们的混合物。
在一个实施方案中，组合经由鼻胃管口服或经肠地施用。
在一个实施方案中，将该组合在选自由以下项组成的组的组合物中施用：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
在一个实施方案中，将NAD+前体的至少一部分在与至少一种酮或酮前体的至少一部分相同的组合物中施用。
在一个实施方案中，将NAD+前体的至少一部分在与至少一种酮或酮前体的至少一部分不同的组合物中施用。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种在健康中老年人中延迟代谢下降的发生、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法。该方法包括向该健康中老年人施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体的组合。健康中老年人可以是老年人。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种在患有肥胖症或糖尿病中的至少一者的个体中增强活性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种改善患有肌肉减少症的个体中的线粒体功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体的组合。患有肌肉减少症的个体可为在其他方面健康的。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种改善用于预防后期肥胖和/或糖尿病发展的胎儿代谢规划、妊娠期糖尿病中母亲和胎儿的健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体的组合。个体可具有认知功能受损或认知障碍中的至少一者，并且组合物可包含有效改善认知的量的该组合。个体可不具有认知功能受损或认知障碍，并且组合物可包含有效改善认知的量的该组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复中的至少一者的方法。该方法包括在选自由以下项组成的组的至少一个时间期间向进行运动的个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体的组合：运动前、运动期间和运动后。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物。所述组合物包含对以下项中的至少一者有效的量的所述组合：(i)治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关的病症，或(ii)改善用于预防后期肥胖和/或糖尿病发展的胎儿代谢规划、妊娠期糖尿病中母亲和胎儿的健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项。
在一个实施方案中，该组合的量有效治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：衰老的有害效应、肌肉损失、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病、心血管疾病、神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)、抑郁症、焦虑、动机减少/低动机、认知功能受损、肌病(诸如他汀诱导的肌病)、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉(alcohol hangover)、听力受损、骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、外伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症、HIV感染、卒中、偏头痛和脑缺血。
在一个实施方案中，该组合物选自由以下项组成的组：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
由本公开提供的一个或多个实施方案的优点是增强对氧化代谢的益处并防止DNA损伤。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是补充NAD+池，该NAD+池随着年龄而下降。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助发生与衰老相关联的代谢的减慢。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助增加脂肪酸代谢。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助身体代谢脂肪并增加瘦体重。
由本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是帮助维持心脏健康。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助支持血液中健康的LDL-胆固醇和脂肪酸的水平。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是以足够的量补充在衰老期间细胞中变得较少可用的关键氨基酸。
由本公开提供的一个或多个实施方案的优点是提高谷胱甘肽的产量，谷胱甘肽对于细胞功能是重要的。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助增加细胞内的谷胱甘肽水平。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是改善随着年龄而下降的谷胱甘肽水平的浓度。
由本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是帮助维持健康的肌肉量。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助减少对身体的氧化应激。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是经由谷胱甘肽调节来支持正常免疫系统。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1至图5各自示出了适用于本文所公开的组合物和方法的酮前体的非限制性示例的化学式。
图6示出了在Seahorse XF96仪器中针对含有和不含有NR的BHB(处于0,5mM或2mM)和BHP测量的人iPSC源性星形胶质细胞的氧消耗。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a，”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括”(“comprise，”“comprises”和“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include，”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由……组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“至少一种酮或酮前体”应解释为“酮”或“酮前体”或“酮和酮前体两者”。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物是纯的，即不含任何其他化合物。
“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者单位剂量的物理离散单位，每个单位与药物可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联的包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。其也可以是动物，特别是宠物。在人类的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年人”是指自出生起年龄为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善的”、“增加的”、“增强的”等是指本文所公开的组合物，即包含NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物相对于不具有该组合的组合物的效应。如本文所用，“促进”是指相对于施用本文所公开的组合物之前的水平增强或诱导。
“肌肉减少症”被定义为与年龄相关的肌肉质量和功能(包括肌肉力量和步行速度)的损失。如本文所用，“虚弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理系统中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性压力的能力受到损害。在没有确定的定量标准的情况下，Fried等人在操作上将虚弱定义为满足五个表型标准中的三个，这些标准表明能量受到损害：(1)无力(握力为基线群体的最低20％，根据性别和身体质量指数进行调整)，(2)耐力和精力不佳(自我报告的消耗与
最大值相关联)，(3)缓慢(基线群体的最低20％，基于步行15英尺的时间，根据性别和站立高度进行调整)，(4)身体活动量低(基线处每周消耗的千卡加权分数，对每个性别确定的身体活动量的最低五分位数；例如，男性小于383kcal/周，女性小于270kcal/周)和/或非故意的体重减轻(过去一年中减轻10磅)。Fried LP、Tangen CM、Walston J，等人，“Frailty in olderadults:evidence for a phenotype.”J.Gerontol.Biol.Sci.Med.Sci.56(3):M146-M156(2001)。存在这些标准中的一个或两个的虚弱前期阶段鉴定出进展到虚弱的高风险。
“恶病质”是严重的身体消耗病症，其特征在于显著体重减轻、厌食、无力和贫血。恶病质是多种疾病诸如癌症、脓毒病、慢性心力衰竭、类风湿性关节炎和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的常见特征。
“超重”被定义为人的体质指数(BMI)介于25kg/m2与30kg/m2之间。“肥胖”被定义为人的BMI为至少30kg/m2，例如30-39.9kg/m2。“体重减轻”是总体重的减少。例如，体重减轻可以指为了改善健康、结实度和/或外形中一者或多者而实现的身体总质量减轻。
“糖尿病”涵盖I型和II型两种形式的疾病。糖尿病风险因素的非限制性示例包括：男性腰围大于40英寸或女性腰围大于35英寸，血压为130/85mmHg或更高，甘油三酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl或男性高密度脂蛋白小于40mg/dl或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。
如本文所用，术语“代谢综合征”是指当一起发生时增加发展成心血管疾病和糖尿病的风险的医学障碍的组合。它影响美国五分之一的人，并且患病率随年龄增加而增加。一些研究表明，在美国患病率估计占人口的25％。根据国际糖尿病基金会全球共识定义(International Diabetes Foundation consensus worldwide definition)(2006)，代谢综合征是向心性肥胖加上以下项中的任何两项：
升高的甘油三酯：>150mg/dL(1.7mmol/L)，或针对该脂质异常的特异性治疗；
降低的HDL胆固醇：男性中<40mg/dL(1.03mmol/L)，女性中<50mg/dL(1.29mmol/L)，或针对该脂质异常的特异性治疗；
升高的血压：收缩BP>130mm Hg或舒张BP>85mm Hg，或对先前诊断的高血压的治疗；以及
升高的空腹血糖：(FPG)>100mg/dL(5.6mmol/L)，或先前诊断的2型糖尿病。
如本文所用，“神经退行性疾病”或“神经退行性障碍”是指涉及中枢神经系统中功能神经元的进行性丧失的任何病症。在一个实施方案中，神经退行性疾病与年龄相关的细胞死亡相关联。神经退行性疾病的非限制性示例包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(也称为ALS和卢伽雷氏病)、AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper's disease)、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易体痴呆、致死性家族性失眠症、额颞叶变性、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化症、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病(Refsum disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffuse myelinoclastic sclerosis)、脊髓小脑型共济失调、脊髓亚急性混合变性、脊髓痨、家族性黑蒙性痴呆(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆症候群(wobbly hedgehog syndrome)。本公开不限于神经退行性疾病的特定实施方案，并且神经退行性疾病可以是本领域技术人员已知的任何神经相关病症。
如本文所用，“认知功能”是指涉及符号运算，例如，感知、记忆、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习和推理，优选地至少记忆的任何心理过程(mentalprocess)。
用于测量认知功能的方法是众所周知的，并且可包括例如针对认知功能的任何方面的个别测试(individual test)或成套测试(battery test)。一种此类测试是由Margallo-Lana等人((2003)J.Intellect.Disability Res.47:488-492)提供的Prudhoe认知功能测试。另一种此类测试为简易精神状态量表(Mini Mental State Exam,MMSE)，其被设计为评定时间和地点定向能力(orientation to time and place)、即刻回忆(registration)、注意力和计算、延迟回忆(recall)、语言使用和理解、重复和复杂命令。Folstein et al.(1975)J.Psych.Res.12:189-198。此类测试可用于以客观方式评定认知功能，使得可测量和比较认知功能变化，例如响应于根据本文所公开的方法的治疗的认知功能变化。
如本文所用，“认知障碍”是指任何损害认知功能的病症。认知障碍的非限制性示例包括谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD)。
三甘油酯(也称为三酰基甘油或三酰基甘油酯)是来源于甘油和三种脂肪酸的酯。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。
中链三甘油酯(MCT)为其中所有三个脂肪酸结构部分为中链脂肪酸结构部分的三甘油酯。如本文所定义，中链脂肪酸(MCFA)为具有6至12个碳原子的脂肪酸。
实施方案
本公开提供了包含NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物。在一个实施方案中，NAD+前体选自由以下项组成的组：色氨酸、烟酸(Nicotinic Acid/Niacin)、烟酰胺(Nicotinamide/Niacinamide)、烟酰胺核糖核苷(NR)、还原型烟酰胺核糖核苷(NRH)、β-烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱(N-甲基烟酰胺)、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷、富含这些化合物中的至少一者的食物提取物，例如富含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的食物提取物、以及它们的混合物。如本文所用，“烟酰胺核糖核苷”包括烟酰胺核糖核苷的L-缬氨酸和L-苯丙氨酸酯。
在一个实施方案中，该至少一种酮或酮前体包括中链甘油三酯，其中残基R1、R2和R3独立地为含有7个碳、8个碳、9个碳或10个碳的脂族直链(图1)。在一个实施方案中，该至少一种酮或酮前体包括酮酯，其中R1、R2、R3为甲基残基，并且A1和A2独立地为CH2、CHOH或C＝O，并且*为R或S对映体，或两者(图2至图4)。
在一个实施方案中，该至少一种酮或酮前体选自由以下项组成的组：中链甘油三酯(MCT)；MCT衍生物；酮酯，诸如单酯(例如，(R)-3-羟基丁基-(R)-3-羟基丁酸酯(图5))和乙酰乙酸二酯(例如，R,S-1,3-丁二醇乙酰乙酸二酯；酮盐；BHB(β-羟基丁酸酯)及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；D-BHB及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-羟基戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；D-β-羟基戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-酮戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-羟基丁酸己酰乙酯；β-羟基丁酸辛酰乙酯；β-羟基丁酸己酰己酯；乙酰乙酸酯(AcA)及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；以及它们的混合物。MCT包含三个脂肪酸结构部分，每个脂肪酸结构部分独立地具有6-12个、6-11个、6-10个、7-12个、7-11个、7-10个、8-12个、8-11个或8-10个碳原子。
这些化合物中的每一者可与其他化合物同时施用(即，作为单个单元)或以一定时间间隔分开(即，以分开的单元)施用。本公开还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含例如在单独的容器中作为两种或更多种液体溶液或干燥粉末的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)，以用于混合以形成本文所公开的组合物中的一种或多种组合物和/或用于本文所公开的方法中的一种或多种方法中。在一些实施方案中，这些化合物中的一种或多种化合物可以是分离的化合物。
因此，本公开的一个方面是一种包含NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物，该组合物含有有效用于治疗或预防至少一种选自由以下项组成的组的病症的量的该组合：衰老的有害效应、肌肉损失(由于任何原因，包括至少肌肉减少症、HIV感染、衰老、恶病质、体重减轻的有害效应)、糖尿病(I型或II型)、糖尿病并发症(例如，糖尿病性血脂异常和/或糖尿病性微血管并发症，诸如肾病、视网膜病和/或神经病)、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病(例如非酒精性脂肪肝病，包括有或没有炎症的非酒精性脂肪肝病)、心血管疾病(例如，心力衰竭和/或心脏收缩功能受损)、神经退行性疾病(例如，来自衰老)、抑郁症、焦虑、动机减少/低动机、认知功能受损、肌病(诸如他汀诱导的肌病)、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉(alcohol hangover)、听力受损、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤(例如，来自烧伤或创伤)、外伤性脑损伤(包括震荡)、囊性纤维化、炎症、癌症、HIV感染卒中、偏头痛和脑缺血。
例如，衰老是可与以下项中的一者相关联的病症：氧化应激、降低的谷胱甘肽水平、较低的氧化还原比NAD+/NADH。本文所公开的组合物可治疗或预防衰老的这些有害效应。
作为其他示例，抑郁症与低谷胱甘肽相关，并且焦虑与氧化应激相关。本文所公开的组合物可治疗或预防这些病症。
本公开的另一方面是一种治疗这些病症中的至少一种病症的方法，该方法包括向个体施用包含治疗有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物。本公开的另一方面是一种预防这些病症中的至少一种病症的方法，该方法包括向处于该至少一种病症的风险中的个体施用包含预防有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物。
该组合物可在其他方面健康的个体中治疗或预防肌肉减少症、少肌性肥胖或恶病质(例如来自潜在医学病症诸如慢性疾病、HIV、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或衰老的恶病质)。
该组合物可治疗或预防由低GSH水平直接或间接引起的眼部病症，这些低GSH水平包括在已知富含谷胱甘肽的眼睛晶状体中的低水平。此类病症的非限制性示例包括白内障和/或青光眼、老花眼(近视随着衰老而减轻，需要阅读眼镜)和老年聋(听力随着衰老而丧失，需要助听器)。
在一个实施方案中，该组合物改善肌肉性能或肌肉恢复(诸如从肌肉应激，包括与运动相关联的肌肉应激恢复)中的至少一者。运动可以是任何类型的，包括例如有氧(“心肺有养(cardio)”)运动和/或负重训练。该组合物可在选自由以下项组成的组的至少一个时间期间施用：运动前(例如，运动前不到一小时)、运动期间，以及运动后(例如，运动后不到一小时)。
本公开的又一方面是一种在健康中老年人中延迟代谢下降的发生、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法。该方法包括向该健康中老年人施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合。
本公开的另一个方面是一种改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合。
本公开的又一个方面是一种在患有肥胖症或糖尿病中的至少一者的个体中增强活性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合。
本公开的另一个方面是一种改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能(优选地有益于代谢或力量中的至少一者)的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合。
本公开的又一方面是一种包含NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物，并且该组合物含有有效用于体重管理的量的该组合。成人(例如，从出生起至少十八岁)的“体重管理”意指个体在食用该组合物一周后，优选地在食用该组合物一个月后，更优选地在食用该组合物一年后具有相对于开始食用该组合物时的其体质指数(BMI)大致相同的BMI。较年轻个体的“体重管理”是指在食用该组合物一周后，优选地在食用该组合物一个月之后，更优选地在食用该组合物一年之后，关于对应年龄的个体的BMI为相对于开始食用该组合物时其BMI百分位数大致相同的百分位数。
在相关实施方案中，在个体中进行体重管理的方法包括向该个体施用包含有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合的组合物。
在另一个方面中，本公开提供了一种改善认知功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合。认知功能可选自由以下项组成的组：感知、记忆、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习、推理以及它们的组合。在一个实施方案中，个体不患有认知障碍；另选地，个体患有认知障碍。个体可为老年的和/或可具有与衰老相关联的认知下降。
本公开的又一个方面是一种改善用于预防后期肥胖和/或糖尿病发展的胎儿代谢规划、妊娠期糖尿病中母亲和胎儿的健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活(例如，手术后、败血症后、由于事故或身体攻击造成的钝性或穿透性创伤后的恢复和存活)、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD+前体和至少一种酮或酮前体(例如，酮酯)的组合。
在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
本文所公开的组合物可经肠(例如，口服地)或非肠道地施用给受试者。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉组合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。
这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。
实施例
以下非限制性实施例呈现了科学数据，这些科学数据发展并支持包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合的组合物用于细胞营养的概念。
方法
分化的人iPSC星形胶质细胞获自细胞动力学国际公司(CDI，美国威斯康星州麦迪逊市)(Cellular Dynamics International(CDI,Madison,WI,USA))。根据制造商的使用说明将细胞解冻。在补充有10％胎牛血清和N2补体的DMEM中培养iCell星形胶质细胞。
在Seahorse XF96仪器(海马生物科学公司，美国马萨诸塞州北比尔里卡，(Seahorse Bioscience,North Billerica,MA,USA))中测量人iPSC源性星形胶质细胞中的氧消耗。将星形胶质细胞以40,000个细胞/孔的密度直接接种到Seahorse 96孔组织培养板(XF96 FluxPaks编号102416-100；海马生物科学公司)中。在实验前，将细胞与0.5mM烟酰胺核糖核苷氯化物(NR)或新鲜培养基一起温育24小时。在接种后四天时，将细胞在KRBH 1mM葡萄糖中洗涤两次，并与所示浓度的酮体BHB(外消旋(D,L)BHB)或BHP(D BHP)一起温育1小时。在实验期间将细胞维持在37℃。每6分钟测定一次线粒体呼吸速率。将呼吸链抑制剂以下列最终浓度添加：复合物V抑制剂寡霉素(2.5μg/ml)、复合物I抑制剂鱼藤酮(Rot；1μM)、复合物III抑制剂抗霉素A(1μg/ml)和质子载体FCCP(1μM)。
结果汇总：
使用Seahorse仪器测量hiPSC源性星形胶质细胞中的氧消耗速率，以作为线粒体功能的指示。通过添加解偶联试剂FCCP，测定解偶联(＝最大)呼吸。
单独的酮体和NR治疗均不显著增加最大呼吸。然而，当两者组合时，最大呼吸具有非常显著的增加(图6)。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
Claims (19)
1.治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况的方法：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、以及与降低的谷胱甘肽水平相关的病症，所述方法包括向对其有需要的个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种身体状况选自由以下项组成的组：衰老的有害效应、肌肉损失、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病、心血管疾病、肌病诸如他汀诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉、听力受损、骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、外伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症、HIV感染、卒中、偏头痛和脑缺血。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述NAD+前体选自由以下项组成的组：色氨酸、烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖核苷(NR)、还原型烟酰胺核糖核苷(NRH)、β-烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷、以及它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种酮或酮前体选自由以下项组成的组：中链甘油三酯(MCT)、MCT衍生物、酮酯诸如单酯、乙酰乙酸二酯、酮盐、BHB(β-羟基丁酸酯)、D-BHB盐、β-羟基戊酸酯、β-酮戊酸酯、乙酰乙酸酯(AcA)以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合经肠施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合在选自由以下项组成的组的组合物中施用：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中将所述NAD+前体的至少一部分在与所述至少一种酮或酮前体的至少一部分相同的组合物中施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中将所述NAD+前体的至少一部分在与所述至少一种酮或酮前体的至少一部分不同的组合物中施用。
9.在健康中老年人中延迟代谢下降的发生(off-set)、维持肌肉量、减少氧化应激和/或维持免疫功能的方法，所述方法包括向所述健康中老年人施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述健康中老年人是老年人。
11.在患有肥胖症或糖尿病中的至少一者的个体中增强活性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。
12.改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患有肌肉减少症的个体在其他方面是健康的。
14.改善用于预防后期的肥胖和/或糖尿病发展的胎儿代谢规划、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法，所述方法包括向个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体不具有认知功能受损或认知障碍，并且所述组合物包含有效改善认知的量的所述组合。
16.改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复中的至少一者的方法，所述方法包括在选自由以下项组成的组的至少一个时间期间向进行所述运动的个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合：所述运动前、所述运动期间和所述运动后。
17.包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合的组合物，所述组合物包含对以下项中的至少一者有效的量的所述组合：(i)治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关的病症，或(ii)改善用于预防后期的肥胖和/或糖尿病发展的胎儿代谢规划、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合的量有效地治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：衰老的有害效应、肌肉损失、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病、心血管疾病、肌病诸如他汀诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉、听力受损、骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、外伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症和HIV感染。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述组合物选自由以下项组成的组：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
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